JP4485354B2 - 新規な置換インドール類 - Google Patents

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Description

本発明は、呼吸疾患を処置するための薬用化合物として有用な置換インドール類、それらを含有する薬用組成物、およびそれらの製造方法に関するものである。
EP A 1170594は、オーファンレセプターCRTh2のリガンドであるプロスタグランジンD2により仲介される病態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。GB 1356834は、抗炎症、鎮痛および解熱活性を有するとされる一連の化合物を開示している。驚くべき事に、この度或る種のインドール酢酸がCRTh2レセプターにおいて活性であることが判明し、その結果、これらは喘息やCOPDを包含する様々な呼吸疾患の処置に有用である可能性があると期待される。
故に第一の態様では、本発明は式(I)：
Figure 0004485354
 ［式中、
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、アリール（所望により塩素またはフッ素で置換されていてもよい）、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-6アルキル（後の3つの基は所望によりハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、xは0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1-7アルキル（後者の基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、xは0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R3は、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々は所望により水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-6アルキル（後の3つの基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、x=0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル（これらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13 (式中、x = 0、1または2である）、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
R5およびR6は、個別に水素原子、C1-6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリール（後の3つの基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表すか；
または、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と合して、所望によりO、S(O)x［式中、x = 0、1または2である］、NR16から選ばれる1またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3-8員環飽和ヘテロ環を形成でき、且つそれ自身所望によりC1-3アルキルで置換されていてもよく；
R7およびR13は個別にC1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらは全て所望によりハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
R8は、水素原子、C(O)R9、C1-C6アルキル（所望によりハロゲン原子またはアリールで置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール基（所望によりハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は個別に水素原子、C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらは全て所望によりハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；そして、
R16は、水素、C1-4アルキル、-COC1-C4アルキル、COYC1-C4アルキル［式中、YはOまたはNR7である］であり、
但し、R1が水素でありR2がメチルである時、R3は2-ニトロフェニルではない］
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
本明細書の文脈において、別途指摘の無い限り、アルキルもしくはアルケニル基または置換基中のアルキルもしくはアルケニル部分は、直鎖、分枝または環状であってよい。
アリールはフェニルまたはナフチルである。
ヘテロアリールは、5-7員環芳香環として定義し、または、各環がN、SおよびOから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む6,6-もしくは6,5-融合二環であってよい。例として、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、イミドリジン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、1H-インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、1,2-ベンズイソチアゾール、ベンズオキサゾール、プリン、4H-キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、プテリジン、キノロンがある。
R5およびR6に対して定義するヘテロ環は飽和ヘテロ環を意味し、その例はモルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを包含する。
アルキルという語は、単独であるか他の基の一部であるかに拘わらず、直鎖、分枝または環状アルキル基を包含する。
好ましくは、R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、NR4R5、ニトリル、SO2R4、SO2NR5R6、OMe、アリール、CO2R8またはC1-6アルキル（これは所望によりハロゲン原子、OR8およびNR8R9、S(O)xR7［式中、x = 0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）である。1以上のR1置換基が存在でき、これらは同じであっても異なっていてもよい。より好ましくは、R1は、アリール、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、ブロモ、ヨード、SO2Me、SO2Et、NR4R5、SO2N-アルキル2、アルキル（所望によりフッ素原子で置換されている）である。最も好ましくは、R1は水素、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトリル、SO2Me、CF3、ニトリルである。
R1基はインドール環上の任意の適当な位置に存在することができ、好ましくはR1基は4および（または）5位にある。好ましくは、水素以外の置換基R1の数は1または2である。
好ましくはR2はC1-6アルキル、より好ましくはメチルである。
R3はフェニルまたはヘテロアリールであるのが適当である。適当なヘテロアリール基は、所望により窒素、酸素または硫黄から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい6,6-または6,5-融合二環式芳香環系、または窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5ないし7員環ヘテロ環を包含する。
適当なヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、1H-インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、プリン、4H-キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、プテリジン、インドール、1,2-ベンズイソチアゾールおよびキノロンを包含する。
好ましくは、R3はキノリル、フェニルまたはチアゾールであり、これらの各々は上に定義したように置換されていてよい。より好ましくはR3はフェニルまたはキノリルであり、これらの各々は上に定義したように置換されていてよい。
R3基は、ハロゲン、メトキシ、アルキル、CF3、SO2アルキル、アリールまたはシアノから選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。より好ましくは、R3上の置換基は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、SO2Me、トリフルオロメチルまたはアリールである。好ましくは、置換基はR3基の任意の適当な位置に存在することができる。最も好ましくは、R3がフェニルである時、置換基は4位に存在する。
R3がヘテロ環である時、ヘテロ原子はこの環の任意の位置に存在することができる。
好ましい本発明化合物は、
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸;
5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸、
2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸、
2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸、
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸;
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
およびこれらの薬学上許容し得る塩を包含する。
式(I)で示される或る化合物は立体異性型で存在できる。本発明が、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ化合物を包含するそれらの混合物を包含するという事が理解できるであろう。互変異性体とその混合物もまた本発明の一態様を形成する。
上の式(I)の化合物は、薬学上許容し得るその塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカイン塩、または、酸付加塩、例えば塩化水素、臭化水素、燐酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、メタンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸塩に変換することができる。好ましい塩はナトリウムおよびアンモニウム塩を包含する。
上の式(I)の化合物は薬学上許容し得るその塩または溶媒和物に変換できる。好ましい塩はナトリウム塩を包含する。
さらなる態様では、本発明は、式(II)：
Figure 0004485354
 ［式中、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である］
で示される化合物を、塩基の存在下で式(A)：
Figure 0004485354
 ［式中、R17はエステル形成基であり、Lは脱離基である］
で示される化合物と反応させ、所望によりその後、任意の順序で、
●保護基があればそれを除去し、
●エステル基R17を対応する酸に加水分解し、
●薬学上許容し得る塩を形成させる、
事を含む、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
この反応は、THFのような適当な溶媒中、水素化ナトリウム等のような塩基を用いて実施できる。適当な基R17は、メチル、エチルまたは第三ブチルといったC1-6アルキル基を包含する。適当なLは、ハロ、特にブロモのような脱離基である。好ましくは式(A)の化合物はブロモ酢酸エチル、同メチルまたは同tert-ブチルである。
エステル基R17の加水分解は、常法を用いて、例えば水性水酸化ナトリウムまたはトリフルオロ酢酸と共に攪拌することにより実施できる。
或る種の官能基は標準的保護基を用いて保護する必要があるという事が理解できるであろう。官能基の保護と脱保護は、例えば ‘Protective Groups in Organic Chemistry’、J. W. F. McOmie編、Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’、第3版、T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999）に記載されている。
式(II)の化合物は、式(III)で示される化合物を式(IV)で示される化合物と反応させることによって製造できる：
Figure 0004485354
 ［式中、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである］。
好ましくはこの反応は酢酸中加熱しながら実施する。
または、式(II)の化合物は、式(V)で示される化合物を式(IV)で示される化合物と反応させることによって製造できる：
Figure 0004485354
 ［式中、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りである］。
好ましくは、この反応は適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはTHF中で、塩素化試薬、例えばスルホニルクロリドまたは次亜塩素酸tert-ブチルを用いて実施する。
式(III)、(IV)および(V)の化合物は商業的に入手できるか、または当分野で周知の標準化学を用いて製造できる。
または、式(I)の化合物は式(VI)で示される化合物から製造できる。この反応は、ヨウ素のようなハロゲン化剤の存在下に、DMFのような適当な有機溶媒中で式(B)の化合物と共に実施できる：
Figure 0004485354
 [式中、R1、R2、R3およびR17は式(I)および(A)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である］。 式(I)の化合物は前に略記したように標準条件を用いる加水分解によって取得する。
式(VI)の化合物は、前に略記したように、式(A)の化合物との反応により、式(VII)の化合物から製造できる。
Figure 0004485354
式(VII)で示される幾つかの化合物は商業的に入手できるか、または式(B)で示される化合物との反応により、式(VIII)で示される化合物から製造できる。この反応は、チオール、好ましくはチオサリチル酸の存在下にトリフルオロ酢酸中で実施する。
Figure 0004485354
式(VIII)の化合物は、式(II)の化合物の製造について先に記載したように、式(IV)の化合物と化合物(IX)の反応によって製造でき、ここで、R1、R2およびR3は式(II)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である。R18はC1-C6アルキル（例えばメチル）であるか、またはR3と同意義である。
Figure 0004485354
または、式(VII)の化合物は、式(B)の化合物との反応により式(I)の化合物に変換することができる。この反応は、ヨウ素の存在下にDMFのような適当な有機溶媒中で実施する。時にこの反応は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で実施し、一定時間攪拌した後、反応混合物を式(A)の化合物で処理し、その後加水分解する。別法として、式(VIII)で示される中間体を単離し、次いで式(A)の化合物と反応させ、その後加水分解することもできる。
Figure 0004485354
または、式(I)の化合物は、式(XI)で示される化合物との反応により、式(X)で示される化合物から製造することができる：
Figure 0004485354
［式中、R1、R2、R3、R5、およびR6は式(I)に定義の通りであり、そしてR17は式(A)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である］。Yはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である。好ましくはこの反応はパラジウム触媒を用いてBuchwald反応を使用して実施する。より好ましくは、使用する触媒は、リガンドとしてのBINAPを伴うPd2(dba)3である。この反応はトルエン中、ナトリウム第三ブトキシドのような塩基の存在下に110℃で実施する。続いて前に略記したようにエステル基R17を加水分解する。
または、式(I)の化合物は、式(XII)の化合物との反応により、式(X)の化合物から製造できる:
Figure 0004485354
 ［式中、R1、R2、R3、R5、およびR6は式(I)に定義の通りであり、そしてR17は式(A)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である］ 。Yはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である。好ましくはこの反応はパラジウム触媒を用いてSuzukiカップリング反応条件を使用して実施し、使用する触媒はPd(PPh3)4である。この反応は炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下にエタノールおよびトルエン中、還流下に実施する。その後エステル基R17を前に略記したように加水分解する。
式(X)の化合物は、上に略記したように式(A)の化合物との反応により、式(II)の化合物から製造する。
式(XI)および(XII)の化合物は商業的に入手できるか、または当分野で周知の方法によって製造できる。
式(II)、(VI) (VIII)および(X)の或る化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を形成すると考えられる。
さらなる態様では、本発明は、式(I)の下位クラスである式(IA)で示される化合物：
Figure 0004485354
 ［式中、R1およびR2は個別に水素、ハロゲン、CN、アミノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキルまたはCONR4R5［式中、R4およびR5は個別に水素またはC1-6アルキルである］であり；そして、
R3は、フェニルまたはヘテロアリール（これらの基の各々は、所望によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、SO2C1-6アルキル、CN、アミノ、またはCONR4R5［式中、R4およびR5は個別に水素またはC1-6アルキルである］から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）である］
およびその薬学上許容し得る塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療に使用するための、式(I)の化合物、そのプロドラッグ、薬学上許容し得る塩または溶媒和物の用途を提供する。
式(I)の化合物は、医薬、特にCRTh2レセプター活性の調節薬としての活性を有し、PGD2の過剰または無秩序な産生によって悪化しまたは惹起されるヒトおよび非ヒト動物の状態/疾患の処置（治療的または予防的）に使用することができる。このような状態/疾患の例は、
(1) (気道)
喘息（例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、後期喘息および気道過敏症))；
慢性閉塞性肺疾患（COPD)(例えば不可逆性COPD）；
気管支炎（好酸性気管支炎を包含する）；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎（例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎）、薬剤性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を包含する）、腺病性鼻炎、通年アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を包含する）；
鼻ポリープ症；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
肺線維症；
特発性間質性肺炎；
嚢胞性線維症；
鎮咳活動；
炎症に随伴するまたは医原性の慢性咳嗽の処置；
を包含する閉塞性気道疾患；
(2) （骨および関節）
関節リウマチ、感染性、自己免疫性、セロネガティブ、脊椎関節症を包含する関節炎（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病）、
ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(3) （皮膚および眼）
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、その他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍および春期結膜炎；
(4) （胃腸管）
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー（例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹）；
(5) （中枢および末梢神経系）
神経変性疾患および痴呆疾患（例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびその他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト-ヤコブ病およびその他のプリオン病、HIV脳症（AIDS痴呆複合疾患）、ハンチントン病、前頭側頭痴呆症、レヴィ小体痴呆症および血管性痴呆症）、
多発ニューロパシー（例えばギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多巣性運動性ニューロパシー）、
神経叢障害、CNS脱髄（例えば多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性汎脳炎）、
神経筋疾患（例えば重症筋無力症およびLambert-Eaton症候群）、
脊髄疾患（例えば熱帯性痙性不全対麻痺症および全身硬直症候群）、
新生物随伴症候群（例えば小脳変性症および脳脊髄炎）、
CNS損傷、片頭痛および卒中、
(6) (その他の組織および全身疾患）
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、エリテマトーデス；
全身性エリテマトーデス；
橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、
らい腫らい、特発性血小板減少性紫斑病、
手術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢四肢の虚血性/再潅流障害、
肝炎（アルコール性、脂肪肝炎および慢性ウイルス性）、
糸球体腎炎、腎障害、慢性腎不全およびその他の臓器、
(7) (同種移植拒絶）
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性；および
慢性移植片対宿主病；
(8) PGD2またはその代謝産物レベルの上昇に伴う疾患、
を包含する。
したがって本発明は、治療に使用するための、前記定義による式(I)の化合物、またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは本発明化合物を、ケモカインレセプターがCRTh2レセプターサブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
本発明化合物を用いて処置できる具体的な状態は、喘息、鼻炎およびPGD2またはその代謝産物のレベルが上昇するその他の疾患である。本発明化合物を喘息の処置に使用するのが好ましい。
さらなる態様では、本発明は、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の、治療に使用するための医薬の製造における用途を提供する。
さらなる態様では、本発明は、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の、喘息および鼻炎の処置に使用する薬物（例えば、吸入および経口ステロイド、吸入β2-レセプターアゴニストおよび経口ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト）と組み合わせた治療に使用するための医薬の製造における用途を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の、CRTh2レセプター活性の調節が有益となる人間の疾患または状態の処置のための医薬の製造における用途を提供する。
本明細書の文脈において、「治療」という語は、それに反する具体的な指示が無い限り、「予防」をも包含する。「治療上の」および「治療的に」という語はそれに倣って解釈すべきである。
本発明はさらに、PGD2またはその代謝産物が仲介する［ここで、このプロスタノイドはそのレセプター（特にCRTh2レセプター）に結合する］疾患を処置する方法であって、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、当該疾患に罹患している、またはその危険性のある患者の炎症性疾患、特に乾癬を処置する方法であって、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療用途のために、投与される用量は、無論、使用する化合物、投与方法、所望の処置および適応疾患と共に変わるであろう。
上記の治療用途のために、投与される用量は、無論、使用する化合物、投与方法、所望の処置および適応疾患と共に変わるであろう。
式(I)の化合物、そのプロドラッグならびに薬学上許容し得る塩および溶媒和物は単独で使用することもできるが、一般に、式(I)の化合物/塩/溶媒和物（活性成分）を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と合した薬用組成物の形態で投与する。投与方法に応じて、この薬用組成物は好ましくは0.05ないし99%w（重量パーセント）、より好ましくは0.05ないし80%w、さらに好ましくは0.10ないし70%w、そしてさらに好ましくは0.10ないし50%wの活性成分を含むであろう（重量パーセントは全て組成物総量を基準とする）。
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物、またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含む薬用組成物を提供する。
この薬用組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、肺および/または気道に、または皮膚に）投与でき；または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態での非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態もしくは経皮的直腸投与により、全身的に投与できる。好ましくは本発明化合物を経口投与する。
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物、またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含む薬用組成物を提供する。
ここに本発明を以下の非限定的実施例により説明するが、ここで別途記載の無い限り、
(i) 実施例および方法に記載の標題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, Canada由来のACD研究所/名称プログラム（バージョン6.0）を使用して命名し；
(ii) 別途記載の無い限り、逆相分取HPLCは、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用いて実施し；
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーとは順相シリカクロマトグラフィーを指し；
(iv) 溶媒はMgSO4またはNa2SO4で乾燥し；
(v) 蒸発はロータリーエバポレーションにより減圧で実施し、後処理は、乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後に実施し；
(vi) 別途記載の無い限り、操作は周囲温度、即ち18-25℃で、アルゴンまたは窒素のような不活性気体雰囲気下で実施し；
(vii) 収量は例示のために記載したに過ぎず、必ずしも到達可能な最大値である訳ではなく；
(viii) 式(I)の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（NMR）および質量分析技術によって確認し；プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は以下のように示し：s、一重線；d、二重線; t、三重線; m、多重線; br、広幅; q、四重線、quin、五重線;
(ix) 中間体は一般に完全に特性決定せず、純度は薄層クロマトグラフィー（TLC)、高速液体クロマトグラフィー (HPLC）、質量分析 (MS）、赤外 (IR）またはNMR分析によって評価し;
(x) 質量分析 (MS): 記載した場合一般に親質量を示すイオンのみを報告し、1H NMRデータは主要診断プロトンに対するδ値の形で示し、内部標準であるテトラメチルシラン(TMS) に対する百万分率（ppm）で示し;
(xi) 以下の略語を使用する：
Figure 0004485354
実施例1
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(15ml) 中の3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール (300mg) の攪拌溶液を水素化ナトリウム（鉱油中60%分散物42mg）で処理した。10分後、反応をブロモ酢酸エチル（116μl) で処理し、攪拌を24時間継続した。この反応を蒸留水（200ml) に注ぎ、ジエチルエーテル（3x100ml）で抽出した。抽出物を乾燥し (MgSO4）、減圧蒸発させ、残留物をイソヘキサン中10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色固体の副題化合物が得られた（収量130mg）。
1H NMR CDCl3 : δ(1H, m)、7.17-7.03(4H, m)、6.94(2H, m)、4.85(2H, s)、4.22(2H, q)、2.46(3H, s)、2.40(3H, s)、1.26(3H, t)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
工程(i)由来の化合物 (120mg) のエタノール (5ml) 溶液を水 (5ml) および2.5N水酸化ナトリウム溶液 (1ml）で処理した。得られた懸濁液を70℃で1時間攪拌し、エタノールを減圧除去した。水性残留物を2N塩酸で酸性化し、沈殿を濾去し、減圧濃縮するとオフホワイト色固体の標題化合物が得られた（収量 102mg）。
1H NMR d6-DMSO : δ13.12(1H, br s)、7.41(1H, d)、7.27(1H, m)、7.24(1H, m)、7.15(1H, m)、7.01-6.94(3H, m)、5.08(2H, s)、2.39(3H, s)、2.34(3H, s)。
M.pt. 219-221℃。
実施例2-10は式(I)の化合物の実施例であり、以下の一般法によって製造した：
適当なアリールチオール (1g) のジクロロメタン (15ml) 溶液に、トリエチルアミン (1モル当量) 、続いて1-クロロアセトン (1モル当量）を加えた。この反応を2時間攪拌した。反応を水洗し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させた。この生成物に1-(4-メチルフェニル)ヒドラジン ヒドロクロリド（1モル当量）および酢酸 (15ml）を加えた。反応を5時間70℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、逆相HPLC（勾配溶離系（25% MeCN/NH3(水性) (0.1%) ないし95% MeCN//NH3(水性) (0.1%)による) により精製すると、以下の表1に示す中間体化合物が得られた。
Figure 0004485354
次に実施例1と同様の方法でこれらの中間体化合物をN-アルキル化し、エステルを加水分解した。これにより表2に示す実施例2-10が得られた。
Figure 0004485354
実施例11
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル
-78℃の乾燥ジクロロメタン（150ml）に入れた1-[(4-クロロフェニル)チオ]-アセトン (6.14g) の攪拌溶液を塩化スルフリル（2.25ml）で処理した。30分後、乾燥ジクロロメタン（80ml）中に製造したN,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン (6.01g) および5-アミノ-2-クロロ-ベンゾニトリル (3.89g) の溶液を30分間かけて滴下した。この混合物をさらに2時間攪拌し、その後トリエチルアミン（4.26ml) を加え、反応を室温に到達させた。反応混合物をジクロロメタン（200ml）で希釈し、水、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させ、残留物をイソヘキサンと酢酸エチル（1:1）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、副題化合物（1g）が得られた。
1H NMR CDCl3: δ 12.52 (s,1H)、7.74 (d, 1H)、7.38 (dd, 1H)、7.29 (m, 2H)、6.97 (m, 2H)、3.29 (s, 3H)。
位置異性体 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-6-カルボニトリル (600mg) もまた取得した。
1H NMR CDCl3: δ 8.68 (1H, s)、7.69 (1H, s)、7.61 (1H, s)、7.15 (2H, dt)、6.91 (2H. dt)、2.57 (3H, s)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中60%分散物96.1mg）の攪拌溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル (400mg) を加えた。30分後、反応をブロモ酢酸メチル（177μl）で処理し、攪拌を4時間継続した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧蒸発させ、残留物を1:1の酢酸エチルおよびイソヘキサン混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色固体の副題化合物が得られた（360mg）。
1H NMR CDCl3 : δ 7.37 (1H, d)、7.30 (1H, d)、7.18-7.13 (2H, m)、7.00-6.96 (2H, m)、4.92 (2H, s)、3.80 (3H, s)、2.55 (3H, s)。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
工程ii) の生成物0.1gをTHF (5ml) およびNaOH (200μl、1.25M溶液）に溶解した。3時間後、さらなるNaOH（200μl、1.25M溶液）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解した。この溶液を希HClで酸性化した。得られた沈殿を濾過すると、白色固体の標題化合物が得られた（86mg）。
1H NMR DMSO : δ 7.99 (1H, d)、7.47 (1H, d)、7.38 (2H. dt)、7.3 (2H, dt)、6.98 (2H, dt)、5.25 (2H, s)、2.49 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+H] 390。
M.pt. 237-238℃。
実施例12
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例11のi)項の生成物を使用し、実施例11のii)項の方法によって副題化合物を製造した。
ii) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i)項の生成物を使用し、実施例11のiii)項の方法によって標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO: δ 8.42 (1H, s)、7.59 (1H, s)、7.3 (2H. dt)、6.99 (2H, dt)、5.24 (2H, s)、2.46 (3H, s)。
実施例13
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール
実施例11のi)項の方法により、3-アミノ-4-メトキシフェニルエチルスルホンから、副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 9.00 (1H, s)、7.91 (1H, d)、7.12 (2H. dd)、6.86 (2H, m)、6.73 (1H, d)、4.05 (3H, s)、4.05 (3H, s)、3.46 (2H, q)、2.46 (3H, s）および1.16 (3H, t)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例11のii)項の方法により、工程i)の生成物から副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, d)、7.13 (2H. dt)、6.85 (2H, dt)、6.73 (1H, d)、5.27 (2H, s)、3.98 (3H, s)、3.79 (3H, s)、3.48 (2H, q)、2.38 (3H, s) および1.18 (3H, t)。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例11のiii)項の方法により、工程ii)の生成物から副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO: δ 7.72 (1H, d)、7.24 (2H, m)、6.96 (1H, d)、6.86 (2H, dt)、5.29 (2H, s)、5.27 (2H, s)、3.97 (3H, s)、3.41 (2H, q)、2.34 (3H, s) および1.01 (3H, t)。
実施例14
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-N,N-ジエチル-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミド
実施例11のi)項の方法により、3-アミノ-N,N-ジエチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドから副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.80 (1H, d)、7.88 (1H, s)、7.08(2H, d)、6.85 (2H, d)、6.66 (1H, d)、4.04 (3H, s)、3.25 (4H, q)、3.79 (3H, s)、2.43 (3H, s) および0.98 (6H, t)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例11のii)項の方法により、工程i)の生成物をさらに精製することなく直接使用して、副題化合物を製造した。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例11のiii)項の方法により、工程ii)の生成物から副題化合物を製造した。
m.pt. 247-249℃。
1H NMR DMSO: δ 7.56 (1H, d)、7.18 (2H, dt)、6.85-6.79 (3H, m)、5.13 (2H, s)、3.94 (3H, s)、3.14 (4H, q)、2.29 (3H, s) および0.88 (6H, t)。
実施例15
4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
(3-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリド (2g) の酢酸 (30ml) 中懸濁液に、1-[(4-クロロフェニル)チオ]-アセトン (2.24g)、アセトニトリル (20ml) および水 (10ml)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAcに懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4) 、そして減圧濃縮した。残留物を酢酸（20ml) に溶解し、一夜80℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ、NaOHを用いて塩基性化し、有機物をEtOAc中に抽出した。このEtOAcをブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4) 減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（10%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると、副題化合物が得られた (0.816g)。
1H NMR CDCl3: δ 8.38 (s, 1H)、7.27-7.23 (m, 1H)、7.14-7.07 (m, 4H)、6.96 (dt, 2H)、2.52 (s, 3H)。
ii) 4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
(i)項由来の生成物 (0.2g) のTHF (5ml) 溶液に、1.0Mビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムのTHF (0.65ml）溶液を加えた。混合物を30分間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル (62μl) を加え、反応を室温で一夜攪拌した。この混合物にさらなる1.0Mビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムのTHF溶液（0.3ml）およびブロモ酢酸メチル30μlを加え、さらに3時間攪拌した。次いでこの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると副題化合物が得られた（0.21g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.17-7.11 (m, 5H)、6.95 (dt, 2H)、4.89 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、2.49 (s, 3H)。
iii) 4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(ii)項由来の生成物 (0.11g) のTHF (5ml) 溶液に、NaOHの1.25M溶液（水性)(0.25ml）を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl（水性）でpHを2に調節し、有機物をEtOAc中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。 残留物を、アセトニトリル、その後10%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルで溶離する、NH2吸着剤（2g）を用いる固相抽出で精製すると、標題化合物が得られた（0.06g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.54 (dd, 1H)、7.27 (dt, 2H)、7.14 (d, 1H)、7.08 (dd, 1H)、6.95 (dt, 2H)、5.16 (s, 2H)、2.43 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 184-187℃。
実施例16
5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(4-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを使用して副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (20%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR CDCl3: δ 8.31 (s, 1H)、7.48 (d, 1H)、7.26 (m, 2H)、7.13 (m, 3H)、6.93 (m, 2H)、2.51 (s, 3H)。
ii) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を使用して副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.52 (d,1H)、7.27 (d, 1H)、7.20-7.10(m, 3H)、6.97-6.89 (m, 2H)、4.80 (d, 2H)、3.79 (d, 3H)、2.47(d, 3H)。
iii) 5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(ii)項由来の生成物 (0.11g) のTHF (5ml) 溶液に、NaOHの1.25M溶液 (水性) (0.25ml）を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl（水性）を用いてpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離し、40℃で減圧乾燥すると、標題化合物が得られた。
1H NMR CDCl3: δ 7.60 (d, 1H)、7.327.26 (m, 3H)、7.19 (dd, 1H)、6.98 (dt, 2H)、5.15 (s, 2H)、2.42 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>211℃。
実施例17
6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (s, 2H)、7.39 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.10 (m, 3H)、6.92 (m, 2H)、2.50 (s, 3H)。
ii) 6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.43 (d, 1H)、7.27-7.25 (m, 1H)、7.14-7.09 (m, 3H)、6.92 (dd, 2H)、4.85 (s, 2H)、3.80 (d, 3H)、2.46 (d, 3H)。
iii) 6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.71 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.26 (dt. 2H)、7.09 (dd, 1H)、6.96 (dt, 2H)、5.08 (s, 2H)、2.40 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>189℃。
実施例18
7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、（2-クロロフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液）を用いて精製した。
1H NMR CDCl3: δ 8.48 (s 1H)、7.40 (d, 1H)、7.19 (m, 1H) 7.13-7.11 (m, 2H)、7.06 (t, 1H)、6.966.92 (m, 2H)、2.55 (s, 3H)。
ii) 7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例15の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.44 (d, 1H)、7.18-7.09 (m, 3H)、7.03 (td, 1H)、6.92 (dd, 2H)、5.37 (2H, d)、3.81 (3H, d)、2.46 (3H, d)。
iii) 7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO δ 7.35 (dd, 1H)、7.28 (dt, 2H)、7.20 (dd, 1H)、7.07 (t, 1H)、6.98 (dt, 2H)、5.36 (s, 2H)、2.45 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 364。
M.pt. 分解>207℃。
実施例19
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール
実施例11の工程i)の方法により、4-メチルスルホニル-アニリンヒドロクロリドから副題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.78 (1H, s)、8.16 (1H,d)、7.74 (1H, dd)、7.47 (1H, d)、7.13 (2H, dt)、6.92 (2H, dt)、3.06 (3H, s)、2.55 (3H, s)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸 メチルエステル
実施例11の工程ii)の方法により、工程i)由来の生成物から標題化合物を製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.20 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.38 (1H, d)、7.14 (1H, dd)、6.92 (2H, dd)、4.96 (2H,s)、3.79 (3H, d)、2.52 (3H, s)。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
ii)項の生成物 (190mg) をメタノール (10ml)、LiOH (18.9mg) および水 (2ml）で処理した。反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、HClで酸性化すると、白色固体の標題化合物44mgが得られた。
1H NMR CDCl3: δ 8.19 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.39 (1H, d)、7.13 (1H, dd)、6.91 (2H, dd)、4.98 (2H,s)、3.04 (3H, s)、2.53 (3H, s)。
M.pt. 185-187℃。
実施例20
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドールおよび3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール
実施例19のi)項の方法により3-(メチルスルホニル)アニリンヒドロクロリドから副題化合物を製造し、3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドールおよび3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドールの混合物を得た。これらを、50%EtOAc/ヘキサン溶離液を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。それにより標題生成物を得た：
1H NMR DMSO : δ 7.77 (2H, ddd)、7.33 (2H, t)、7.24 (2H, dt)、6.87 (2H, dt)、3.32 (3H, s)、2.40 (3H, s)。
さらに3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドールもまた単離した。この異性体は実施例2の工程iに使用した。
1H NMR DMSO: δ 12.30(1H, s)、7.93(1H, d)、7.50-7.59(2H, m)、7.27(2H, dd)、6.95-7. (2H,m)、3.19(3H, s)、2.52(3H, s)。
ii) 2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
THF (5ml) に溶解した実施例21の工程iの生成物（0.28g) にNaH (63mg、油中60%分散物) を加え、反応を10分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（0.13ml) を加え、反応を3時間攪拌した。EtOH (2ml) とNaOH (2ml、10%水性) を加え、反応を30分間攪拌した。EtOHを蒸発させ、続いてHCl (1M) を加えると、白色沈殿が生成した。これを濾過しジエチルエーテルで洗浄すると、固体の標題生成物が得られた（0.351g)。
1H NMR DMSO : δ 13.33 (1H, s)、8.02 (1H, dd)、7.81 (1H, dd)、7.40 (1H, t)、7.24 (2H, dt)、6.89 (2H, dt)、5.29 (2H, s)、3.32 (3H, s)、2.39 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+DMSO] 488。
実施例21
2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（10ml）に入れた水素化ナトリウム (鉱油中60%分散物45mg) の攪拌溶液に3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール (160mg) (実施例20の工程i)の生成物）を加えた。30分後、反応をブロモ酢酸エチル（78μl）で処理し、攪拌を1時間継続した。エタノールで反応停止させ、溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水洗し、乾燥し（MgSO4)、減圧蒸発させ、残留物を30%酢酸エチルとイソヘキサンの混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。白色固体の副題化合物が得られた（180mg)。
MS: ES+[M+H] 438。
ii) 2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
工程ii)の生成物 (180mg) をエタノール (5ml) に溶解し、NaOH (10%溶液1ml）を加えた。1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解した。この溶液を水性HCl（1M）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し（MgSO4)、減圧蒸発させた。NH2樹脂 (0.5g)を用いてこの生成物を精製し、MeCNにロードし、5%酢酸/MeCNで遊離させると、白色固体の生成物30mgが得られた。
1H NMR DMSO : δ 8.11 (1H, s)、7.50-7.62 (2H, m)、7.24-7.29 (2H, m)、6.98 (2H, dd)、4.96 (2H, s)、3.21 (3H, s)、2.48 (3H, s)。
MS: APCI+ [M+DMSO] 488。
実施例22
4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-ブロモ-3-[4(-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(3-ブロモフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR CDCl3 δ 7.31 (1H, s)、7.30 (2H, d)、7.13 (2H, dt)、7.02 (1H, t)、6.94 (2H, dt)、2.52 (3H, s)。
ii) 4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR CDCl3: δ 7.31 (dd, 1H)、7.21 (dd, 1H)、7.147.10 (m, 2H)、7.05 (t, 1H)、6.946.91 (m, 2H)、4.77 (s, 2H)、2.49 (s, 3H)、 1.43 (s, 9H)。
iii) 4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(ii)項由来の生成物 (0.09g) のジクロロメタン (2ml) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.1ml）を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.025g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.59 (dd, 1H)、7.297.25 (m, 3H)、7.08 (t, 1H)、6.94 (dt, 2H)、5.16 (s, 2H)、2.43 (s, 3H)。
MS: APCI+[M+H] 411。
M.pt. 分解>213℃。
実施例23
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
乾燥したフラスコに、実施例22の(ii)項由来の生成物 (1g)、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン (0.48g)、Pd2(dba)3 (3mg)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチルBinap (10mg) およびトルエン (5ml）を仕込んだ。この反応を1時間110℃に加熱し、次いで放冷した。混合物をEtOAcで希釈し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離液 25%EtOAc/ヘキサン、次いで50%EtOAc/ヘキサン/1%酢酸）で精製した。逆相分取HPLC (MeCN/NH3(水性)溶離液）でさらに精製すると、標題化合物（0.021g)が得られた。
1H NMR (DMSO) δ 7.22 (dt, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.02 (t, 1H)、6.93 (dt, 2H)、6.66 (d, 1H)、4.57 (s, 2H)、3.33 (s, 4H)、2.79 (s, 4H)、2.36 (s, 3H)、1.39 (s, 9H)。
MS: APCI+ [M+H] 516。
M.pt. 173℃。
実施例24
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例23の方法により副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (25%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR (DMSO) 90℃ δ 7.217.15 (m, 3H)、7.08 (t, 1H)、6.92 (d, 2H)、6.72 (d, 1H)、4.99 (s, 2H)、3.26 (s, 4H)、2.81 (t, 4H)、2.40 (s, 3H)、1.40 (s, 18H)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸
(i)項由来の生成物（0.34g）のジクロロメタン（5ml）溶液に、ジオキサン（1.3ml)中の4M HClを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタン（20ml) に懸濁し、トリフルオロ酢酸（6ml）を加え、この反応をさらに18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルで磨砕して固体を得た。この固体を40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.2g)。
1H NMR (DMSO) 90℃ δ 7.28-7.20 (m, 3H)、7.12 (t, 1H)、6.95 (d, 2H)、6.77 (d, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.08 (d, 4H)、3.00 (d, 4H)、2.42 (s, 3H)。
MS: APCI-[M-H] 414。
M.pt. 分解>249℃。
実施例25
5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール
実施例15の(i)項の方法により、(4-ブロモフェニル)-ヒドラジンヒドロクロリドを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (s, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.28 (dd, 2H)、7.22 (d, 2H)、7.13 (m, 2H)、6.93 (dt, 2H)、2.51 (s, 3H)。
MS: APCI+ [M+H] 352。
ii) 5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（10%EtOAc/ヘキサン溶離液）。
1H NMR (DMSO) δ 7.54 (d,1H)、7.45 (d, 1H)、7.34-7.25 (m, 3H)、6.97 (m, 2H)、5.15 (s, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.41 (s, 9H)。
蒸発後の残留物にエタノールを加えると、クロマトグラフィー後に副生成物の5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステルもまた得られた。
1H NMR (DMSO) δ 7.56 (d, 1H)、7.46 (d, 1H)、7.34-7.27 (m, 3H)、6.97 (dd, 2H)、5.27 (s, 2H)、4.17 (q, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)。
iii) 5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 ナトリウム塩
(ii)項由来の副生成物 (0.2g) のエタノール (10ml) 溶液に、NaOHの1M溶液 (水性)(0.5ml）を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を沸騰水から再結晶した。固体を濾過により単離し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.13g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.39 (d, 1H)、7.37 (d, 1H)、7.26 (d, 2H)、7.21 (dd, 1H)、6.97 (dt, 2H)、4.47 (s, 2H)、2.38 (s, 3H)。
実施例26
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
実施例25の(ii)項の生成物 (0.5g) のエタノール (0.8ml) およびトルエン (3ml) 溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.4ml)、フェニルボロン酸 (0.131g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.2g）を加えた。反応を2時間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると副題化合物 (0.4g）が得られた。これをさらに特性決定することなく、工程(ii)で使用した。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
実施例26の(iii)項の方法により標題化合物を製造した。逆相分取HPLCで精製すると標題化合物が得られた。
1H NMR (DMSO) δ 7.61-7.53 (4H, m,)、7.46- .38 (3H, m)、7.317.22 (3H, m)、7.01 (2H, dd)、4.91 (2H, s)、2.42 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 406。
実施例27
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール
-70℃に冷却したジクロロメタン（150ml）に入れた4-アミノベンゾニトリル（5g）の攪拌溶液に、次亜塩素酸t-ブチル（4.6g）を5分間かけて滴下した。反応を10分間攪拌した後、1-[4-クロロフェニル)チオ]-2-プロパノン（8.49g) をジクロロメタン (20ml）溶液として加えた。1時間後にトリエチルアミン (5.9ml) を加え、反応を室温まで温めた。反応をジクロロメタンで希釈し、HCl（水性）、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して茶色固体を得た。メタノールから再結晶することにより精製すると、副題化合物 (7.5g）が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.197.08 (m, 2H)、6.93 (dd, 2H)、2.56 (s, 3H)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-酢酸 エチルエステル
実施例11の(ii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。さらに特性決定することなく、(iii)項で使用した。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例16の(iii)項の方法により、(ii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO) δ 13.34 (s, 1H)、7.827.77 (m, 2H)、7.57 (dd, 1H)、7.29 (dt, 2H)、7.026.98 (m, 2H)、5.23 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)。
MS: APCI-[M-H] 355。
実施例28
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル-酢酸アンモニウム塩
i) (2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル}酢酸
2,5-ジメチル-1H-インドール (2.0g) のDMF (15ml）溶液に、60%水素化ナトリウム/油（0.64g）を加えた。15分後にブロモ酢酸エチル (2.7ml) を速やかに加え、反応を20分間攪拌した。反応混合物を1%水性酢酸（100ml）で反応停止させ、酢酸エチル（2x100ml) で抽出し、水 (2x50ml) とブライン (20ml）で洗浄した。抽出物を乾燥し (MgSO4)、濾過し減圧蒸発させると茶色固体が生成した。この固体をEtOH（20ml）に溶解し、水性水酸化ナトリウム（1M、10ml) を加えた。1時間後、この溶液を水性塩酸（1M、〜10ml）でpH6に調節し、次いで減圧蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン中1-10%メタノールの勾配）で精製した。赤/茶色固体の副題化合物が得られた（1.3g)。
MS (APCI+) 204 [M+H]+。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.22-7.17 (2H, m)、6.85 (1H, d)、6.11 (1H, s)、4.87 (2H, s)、2.34 (3H, s)、2.30 (3H, s)。
ii) {3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル}酢酸 アンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた4-シアノベンゼンチオール (0.27g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物（0.25g）が得られた。
MS: APCI- [(M-NH4)-H]- 334。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 (2H, d)、7.35 (1H, d)、7.10 (1H, s)、7.08 (2H, d)、6.97 (1H, d)、4.80 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.32 (3H, s)。
実施例29
3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた3-メトキシベンゼンチオール (0.25g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物（0.22g）が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 340。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.40 (1H, d)、7.16 (1H, s)、7.11 (1H, t)、6.98 (1H, d)、6.63 (1H, d)、6.55 (1H, d)、6.45 (1H, s)、5.08 (2H, s)、3.61 (3H, s)、2.39 (3H, s)、2.34 (3H, s)。
実施例30
3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた4-メトキシベンゼンチオール (0.25g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物（0.27g）が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 340。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.15 (1H, s)、6.95 (2H, d)、6.90 (1H, d)、6.78 (2H, d)、4.60 (2H, s)、3.66 (3H, s)、2.38 (3H, s) および2.33 (3H, s)。
実施例31
3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた2-エチルベンゼンチオール (0.32g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.44g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物（0.18g）が得られた。
MS APCI) [(M-NH4)-H]- 338。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.26 (1H, d)、7.16 (1H, d)、7.08 (1H, s)、7.01-6.85 (3H, m)、6.48 (1H, d)、4.57 (2H, s)、2.83 (2H, q)、2.34 (3H, s)、2.31 (3H, s)、1.31 (3H, t)。
実施例32
2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた2-メチルベンゼンチオール (0.16g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.29g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理すると固体が得られた。濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物（0.16g）が得られた。
MS: APCI- [(M-H]- 324。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.15 (1H, d)、7.07 (1H, s)、6.97-6.86 (3H, m)、6.47 (1H, d)、4.49 (2H, s)、2.42 (3H, s)、2.33 (3H, s)、2.31 (3H, s)。
実施例33
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 ナトリウム塩
EtOH（5ml）に入れた3-クロロベンゼンチオール (0.175g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.29g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させて無色油状物の生成物を得た。次いでこの油状物を、水性水酸化ナトリウム（1M、0.52ml）で処理したメタノール（10ml）に溶解し、減圧蒸発させると、白色固体のナトリウム塩（0.19g）が得られた。
MS APCI- [(M-Na)-H]- 344。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28-7.15 (2H, m)、7.13-7.06 (2H, m)、6.97-6.88 (3H, m)、4.42 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
実施例34
3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 ナトリウム塩
DMF（5ml）に入れた2-フルオロベンゼンチオール (0.26g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させて無色油状物の生成物を得た。次いでこの油状物を、水性水酸化ナトリウム（1M、0.52ml）で処理したMeOH（10ml）に溶解し、減圧蒸発させると、白色固体のナトリウム塩（0.08g）が得られた。
MS APCI- [(M-Na)-H]- 328。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.24 (1H, d)、7.18 (1H, m)、7.10 (1H, s)、7.09 (1H, m)、6.91 (1H, d)、6.56 (1H, m)、6.56 (1H, m)、4.42 (2H, s)、2.35 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
実施例35
3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた2,6-ジクロロベンゼンチオール (0.36g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.22g）。
MS APCI- [M-H]- 378。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.49 (2H, d)、7.29 (1H, m)、7.24 (1H, d)、7.13 (1H, s)、6.88 (1H, d)、4.81 (2H, s)、2.44 (3H, s)、2.29 (3H, s)。
実施例36
3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた1H-イミダゾール-2-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.23g）。
MS APCI- [M-H]- 300。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, s)、7.21 (1H, d)、7.21 (2H, s)、6.90 (1H, d)、4.51 (2H, s)、2.40 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
実施例37
2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.24g）。
MS APCI- [M-H]- 301。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, s)、7.21 (1H, d)、7.20 (1H, s)、6.90 (1H, d)、4.49 (2H, s)、2.40 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
実施例38
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (0.20g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.21g）。
MS APCI- [M-H]- 315。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.44 (1H, s)、7.29 (1H, s)、7.19 (1H, d)、6.90 (1H, d)、4.46 (2H, s)、3.52 (3H, s)、2.46 (3H, s)、2.35 (3H, s)。
実施例39
2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた4-メチル-2-オキサゾールチオール (0.23g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.23g）。
MS APCI- [M-H]- 315。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.69 (1H, s)、7.29 (1H, d)、7.22 (1H, s)、6.95 (1H, d)、4.78 (2H, s)、2.42 (3H, s)、2.36 (3H, s)、1.99 (3H, s)。
実施例40
2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF（5ml）に入れた1-メチル-1H-イミダゾール-2-チオール (0.23g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得た。これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.21g）。
MS APCI- [M-H]- 314。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.37 (1H, s)、7.29 (1H, d)、7.15 (1H, s)、6.93 (1H, d)、6.84 (1H, s)、4.97 (2H, s)、3.60 (3H, s)、2.49 (3H, s)、2.36 (3H, s)。
実施例41
2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
i) 4-(メチルスルホニル)-ベンゼンチオール
1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)-ベンゼン (1.74g) および水素化水硫化ナトリウム（0.67g) をDMF (10ml) に溶解し、室温で24時間攪拌した。水で反応停止させ、2M塩酸（20ml) で酸性化し、酢酸エチル (2x50ml）で抽出した。次に、合した抽出物を水（2x25ml) とブライン (20ml）で洗浄した。この有機溶液を乾燥し (MgSO4)、濾過し減圧蒸発させると、白色固体の副題化合物が得られた（1.8g)。
MS: ESI +: [M+H] 188。
1H NMR CDCl3: δ 7.99 (2H, d)、7.27 (2H, d)、3.05 (3H, s)。
ii) 2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸 アンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた実施例41の工程i)由来の生成物（0.565g）および実施例28の工程i)由来の生成物（0.2g）の溶液に、ヨウ素（0.51g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得、これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.25g）。
MS: APCI- [M-H] 388。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.69 (2H, d)、7.31 (1H, d)、7.15 (2H, d)、7.11 (1H, s)、6.95 (1H, d)、4.62 (2H, s)、3.13 (3H, s)、2.36 (3H, s)、2.33 (3H, s)。
実施例42
2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸 ヘミアンモニウム塩
DMF（5ml）に入れた8-キノリンチオール (0.16g) および実施例28の工程i)由来の生成物（0.1g）の溶液に、ヨウ素（0.25g）を加えた。1時間後、この溶液を逆相HPLCで精製した。溶媒を減圧蒸発させ、油性残留物をエーテルで処理して固体を得、これを濾過し乾燥すると、白色固体の標題化合物が得られた（0.08g）。
MS: APCI - [M-H] 361。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.97 (1H, s)、8.37 (1H, d)、7.62 (2H, m)、7.32 (1H, d)、7.27 (1H, t)、7.08 (1H, s)、6.94 (1H, d)、6.71 (1H, d)、4.69 (2H, s)、2.36 (3H, s)、2.30 (3H, s)。
実施例43
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 7-クロロ-5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-メチルチオ-1H-インドール
塩化メチレン（100ml）に入れた2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルアニリン (1.65g) の攪拌溶液を窒素雰囲気下で、次亜塩素酸t-ブチル（1.13g）の塩化メチレン（5ml）溶液で、-65℃で処理し、-65℃で10分間攪拌し、メチルチオアセトン（1.080g）の塩化メチレン（5ml）溶液で-65℃で処理し、-65℃で1時間攪拌し、トリエチルアミン（1.05g）で-65℃で処理し、周囲温度に到達させた。この溶液を洗浄し、乾燥し（MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中25%アセトン溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（1.7g)。
MS: APCI - [M-H] 242。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.67 (1H, s)、7.07 (1H, d)、2.71 (3H, d)、2.48 (3H, s)、2.19 (3H, s)。
ii) 7-クロロ-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール
i)項由来の生成物 (1.13g) とチオサリチル酸 (1.43g) のトリフルオロ酢酸 (50ml) 溶液を60℃で2時間攪拌し、蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥し（MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中10%酢酸エチル溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた（0.82g)。
MS: ESI 197 [M+H]。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.25 (1H, s)、6.97 (1H, d)、6.28 (1H, q)、2.40 (3H, d)、2.30 (3H, d)。
iii) 5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール
エタノール（50ml）に入れた炭素上10%パラジウム (200mg) の攪拌懸濁液を蟻酸アンモニウム（2.3g）水 (50 ml) 溶液で処理し、1分間攪拌し、ii)項由来の生成物（721mg）のエタノール（10ml）溶液で処理し、2日間攪拌し、さらなる炭素上10%パラジウム（500mg）で処理し、40℃で2時間攪拌し、濾過した。固体をエタノール洗浄し、合した濾液を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、洗浄し、乾燥し（MgSO4) 蒸発させると、標題化合物が得られた。
MS: ESI + [M+H] 163。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, s)、7.04-7.01 (1H, m)、6.82 (1H, dd)、6.21-6.21 (1H, m)、2.45 (3H, s)、2.40-2.40 (3H, m)。
iv) メチル 5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-イル]アセタート
アセトン（100ml）に入れた工程iii)由来の生成物（2g）と炭酸セシウム（4.8g）の攪拌懸濁液をブロモ酢酸メチル（4.22g）で処理し、一夜加熱還流し、さらなる炭酸セシウム（2.4g）およびブロモ酢酸メチル（1.3ml）で処理し、2時間加熱還流し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブライン（3x）で洗浄し、乾燥し（MgSO4) 、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中20%アセトン溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標題化合物が得られた（2.57g)。MS: APCI-[M-H] 253。
BP 176℃。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.92-6.83 (2H, m)、6.30 (1H, s)、4.76 (2H, s)、3.74 (3H, s)、2.40-2.39 (6H, m)。
v) 5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-イル]酢酸
THF（50ml）に入れた工程iv)由来の生成物（2.51g) の攪拌溶液を水酸化リチウム（894mg）の水（10ml）溶液で処理し、一夜攪拌し、濃縮して大半のTHFを除去した。残留物を1N塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。洗浄し乾燥（MgSO4) した抽出物を蒸発させると、白色固体の標題化合物が得られた（2.33g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.98 (1H, s)、7.16 (1H, dd)、6.83 (1H, dd)、6.27 (1H, s)、4.92 (2H, s)、2.32-2.32 (6H, m)。
MS: APCI-[M-H] 220。
vi) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
DMF（2ml）に入れた工程v)由来の生成物（221mg）およびヨウ素（508mg）の攪拌溶液を4-クロロチオフェノール (288mg) の溶液で処理し、一夜攪拌した。この溶液を逆相分取HPLCで精製すると、標題化合物が得られた（50mg）。
MS: APCI-[M-H] 362。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.30-7.25 (3H, m)、6.97-6.89 (3H, m)、4.74 (2H, s)、2.44 (3H, d)、2.36 (3H, s)。
実施例44
3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および4-チオベンゾニトリル（270mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 353。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.68-7.63 (2H, m)、7.33-7.29 (1H, m)、7.12-7.08 (2H, m)、6.98-6.92 (1H, m)、4.78 (2H, s)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)。
実施例45
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および2-クロロチオフェノール（289mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 362。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.45 - 7.42 (1H, m)、7.25-7.21 (1H, m)、7.13-7.06 (2H, m)、6.94-6.87 (1H, m)、6.53-6.50 (1H, m)、4.53 (2H, s)、2.39 (3H, d)、2.33 (3H, s)。
実施例46
5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
Figure 0004485354
 実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および2-メトキシチオフェノール（280mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 358。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.39-7.34 (1H, m)、7.08-6.93 (3H, m)、6.74-6.69 (1H, m)、6.33 (1H, dd)、5.09 (2H, s)、3.89 (3H, s)、2.40 (3H, d)、2.34 (3H, s)。
実施例47
5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および2-エチルチオフェノール（276mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 356。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28-7.23 (1H, m)、7.18 (1H, dd)、7.03-6.87 (3H, m)、6.47 (1H, dd)、4.71 (2H, s)、2.80 (2H, q)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)、1.29 (3H, t)。
実施例48
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および2-イソプロピルチオフェノール（304mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 370。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29-7.25 (2H, m)、7.03 (1H, td)、6.95-6.88 (2H, m)、6.47 (1H, dd)、4.78 (2H, s)、3.44 (1H, 五重線)、2.40 (3H, d)、2.35 (3H, s)、1.30 (6H, d)。
実施例49
5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸
実施例49、工程vi)の方法により、実施例49、工程v)の生成物（221mg）、ヨウ素（508mg）および2-トリフルオロメチルチオフェノール（356mg）から標題化合物を製造した。
MS: APCI-[M-H] 396。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d)、7.38 (1H, t)、7.27-7.23 (2H, m)、6.91 (1H, t)、6.76 (1H, d)、4.57 (2H, s)、2.38 (3H, d)および2.35 (3H, s)。
実施例50
2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
i) 2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-(メチルチオ)- 1H-インドール
実施例43、工程i)の方法により、4-メチル-3-(メチルスルホニル)-ベンゼンアミンを用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.94 (1H, s)、7.49 (1H, d)、7.01 (1H, d)、3.51 (3H, s)、2.69 (3H, s)、2.55 (3H, s)、2.19 (3H, d)。
b) 2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール
a)項由来の生成物（1.00g）およびチオサリチル酸（1.15g）のトリフルオロ酢酸（20ml）溶液を60℃で2時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄し、乾燥し（MgSO4) 、蒸発させると、標題化合物が得られた（0.47g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.36 (1H, s)、7.46 (1H, d)、6.99 (1H, d)、6.64 (1H, d)、3.33 (3H, s)、3.10 (3H, s)、2.66 (3H, s)。
c) 2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸
DMF（2ml）に入れた工程b)由来の生成物（200mg）とヨウ素（210mg）の攪拌溶液を2-チアゾールチオール, 4-フェニル- (300mg) で処理し、1時間攪拌した。この溶液を60%水素化ナトリウム（4.0モル当量）で処理し、一夜攪拌した。ブロモ酢酸メチル（0.30g）を加え、30分間攪拌後、水（2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）および水酸化リチウム（0.20g）を加えた。さらに30分間攪拌した後、反応混合物を酸性化し（2M HCl、5ml）、酢酸エチル（3x10ml）中に抽出した。合した有機物を飽和ブライン（3x10ml）で洗浄し、乾燥し(MgSO4) 蒸発させた。残留物を逆相分取HPLCで精製して、標題化合物を得た（172mg）。
MS: APCI-[M-H] 471。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94- .69 (4H, m)、7.49-7.24 (3H, m)、7.19 (1H, d)、5.05 (2H, s)、3.57 (3H, s)、3.34 (3H, s)、2.80 (3H, s)。
実施例51
3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
実施例50の工程iii)の方法により、工程ii)由来の生成物（200mg）と3-クロロベンゼンチオール（0.3g）を用いて標題化合物を製造した。この化合物を逆相分取HPLCで精製すると、標題化合物が得られた（40mg）。
MS: APCI-[M-H] 422。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.83-7.69 (1H, m)、7.26-6.97 (3H, m)、6.88-6.73 (2H, m)、5.01 (2H, d)、3.57 (3H, s)、3.32 (3H, s)、2.69 (3H, s)。
実施例52
3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸
実施例57の工程iii)の方法により、工程ii)由来の生成物（200mg）と2-クロロベンゼンチオール（0.3g）を用いて標題化合物を製造した（55mg）。
MS: APCI-[M-H] 422。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, d)、7.39 (1H, m)、7.21-6.95 (3H, m)、6.34 (1H, m)、4.93 (2H, s)、3.64 (3H, s)、3.29 (3H, s)、2.69 (3H, s)。
実施例53
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
27(i)項由来の生成物（2g）のエタノール（20ml）溶液に12.5M水酸化ナトリウム溶液（5ml）を加えた。混合物を4日間加熱還流した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、濃塩酸（水性）でpHを2に調節した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いで沸騰メタノールから再結晶すると、副題化合物が得られた（2g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.51 (1H, s)、12.05 (1H, s)、7.96 (1H, d)、7.75 (1H, dd)、7.46 (1H, dd)、7.27 (2H, dd)、6.97 (2H, dd)、2.47 (3H, s)。
(ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸 メチルエステル
メタノール（50ml）に入れた(i)項由来の生成物（1g）の溶液/懸濁液にトリメチルシリルクロリド（12.6ml）を加えた。室温で一夜攪拌した後、混合物を減圧濃縮すると、定量的収量の副題化合物が得られた。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.12 (1H, s)、7.97 (1H, d)、7.77 (1H, dd)、7.49 (1H, dd)、7.27 (2H, dt)、6.97 (2H, dt)、3.80 (3H, s)、2.47 (3H, s)。
(iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例11の(ii)項の方法により、(ii)項の生成物とブロモ酢酸t-ブチルを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01 (1H, d)、7.82 (1H, dd)、7.67 (1H, d)、7.28 (2H, m)、6.97 (2H, dt)、5.20 (2H, s)、3.81 (3H, s)、2.44 (3H, s)、1.42 (9H, s)。
(iv) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例22の(iii)項の方法により、(iii)項由来の生成物を用いて標題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.28 (1H, s)、8.01 (1H, d)、7.81 (1H, dd)、7.68 (1H, d)、7.28 (2H, d)、6.98 (2H, d)、5.20 (2H, s)、3.82 (3H, s)、2.45 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 388。
M.pt 221-223℃。
実施例54
5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
1M水酸化ナトリウム（水性)(3ml）に入れた実施例53由来の生成物（0.5g）の懸濁液を、マイクロ波を使用し封管中100℃で10分間加熱した。混合物を水に注ぎ、2M HCl（水性）でpHを2に調節した。沈殿した固体を濾過により単離し、50℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.1g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.99 (1H, d)、7.79 (1H, dd)、7.64 (1H, d)、7.28 (2H, dd)、6.99 (2H, dt)、5.19 (2H, s)、2.45 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 374。
M.pt 分解>302℃。
実施例55
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール
-78℃に冷却したTHF (700ml) に入れた3-ニトロアニリン (8g) の攪拌溶液に、次亜塩素酸t-ブチル (6.3g) を5分間かけて滴下した。反応を20分間かけて-65℃に温めた後、1-[4-クロロフェニル)チオ]-2-プロパノン (11.6g) をテトラヒドロフラン (20ml）溶液として加えた。2時間後、トリエチルアミン (8.1ml) を加え、反応を室温まで温めた。反応混合物に2M HCl（水性）を加え、減圧濃縮した。残留物をメタノール中でスラリー化し、沈殿した固体を濾過により単離すると、副題化合物が得られた（5.8g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.55 (s, 1H)、7.76 (dd, 1H)、7.63 (dd, 1H)、7.31-7.22 (m, 3H)、6.91 (dd, 2H)、2.47 (s, 3H)。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4ニトロ-1H-インドール-酢酸 エチルエステル
THF（100ml）に入れた水素化ナトリウム（鉱油中60%分散物)(0.85g）の攪拌懸濁液に、(i)項由来の生成物（5.6g）のTHF（50ml）溶液を加えた。室温で30分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（2.3ml）を10分間かけて滴下した。2時間後、反応を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4) 減圧濃縮した。沸騰エタノールから再結晶すると副題化合物が得られた（5g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.97 (dd, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.35 (t, 1H)、7.26 (dt, 2H)、6.92 (dt, 2H)、5.40 (s, 2H)、4.19 (q, 2H)、2.45 (s, 3H)、1.22 (t, 3H)。
iii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4ニトロ-1H-インドール-酢酸
(ii)項由来の生成物（0.1g）のTHF（5ml）溶液にNaOH（水性）の1M溶液（0.25ml）を加えた。反応を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。希HCl（水性）でpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離し、50℃で減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.07g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.37 (s, 1H)、7.97 (d, 1H)、7.64 (d, 1H)、7.34 (t, 1H)、7.25 (dt, 2H)、6.92 (dt, 2H)、5.28 (s, 2H)、2.45 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 375。
M.pt. 分解>198℃。
実施例56
4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
i) 4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステル
エタノール（170ml）に入れた実施例55の(ii)項由来の生成物（2.25g）の懸濁液を、圧力2バールのH2雰囲気下で5% Pt/C（0.5g）の存在下に攪拌した。一夜攪拌した後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液) で精製すると副題化合物が得られた（1.4g）。
1H NMR (DMSO) δ 7.30 (dd, 2H)、7.00 (dt, 2H)、6.85 (t, 1H)、6.68 (dd, 1H)、6.23 (dd, 1H)、5.33 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、4.16 (q, 2H)、2.33 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)。
この反応の副生成物として3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸 エチルエステルもまた単離された (0.33g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.32 (dd, 2H)、7.01 (dd, 2H)、6.95 (t, 1H)、6.73 (d, 1H)、6.16 (d, 1H)、5.70 (t, 1H)、5.11 (s, 2H)、4.16 (q, 2H)、3.05 (dt, 2H)、2.34 (s, 3H)、1.21 (t, 3H)、1.02 (t, 3H)。
ii) 4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例1の(iii)項の方法を用いて標題化合物を製造した（0.03g)。
1H NMR (DMSO) δ 7.29 (dt, 2H)、7.01 (dt, 2H)、6.88 (t, 1H)、6.76 (d, 1H)、6.30 (d,1H)、4.99 (s, 2H)、2.33 (s, 3H)。
MS: APCI- [M-H] 345。
M.pt. 分解>235℃。
実施例57
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例55の(ii)項の方法により、実施例2の(i)項由来の副生成物を用いてこの化合物を製造した。逆相分取HPLCで精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.29 (dt, 2H)、7.02 (m, 2H)、6.88 (t, 1H)、6.64 (d, 1H)、6.11 (d, 1H)、5.66 (t, 1H)、4.51 (s, 2H)、3.04 (dt, 2H)、2.31 (s, 3H)、1.01 (t, 3H)。
MS: APCI+ [M+H] 375。
実施例58
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
(i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール
実施例27の(i)項の方法により、3-ヨードアニリンを用いて副題化合物を製造した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (14%EtOAc/ヘキサン溶離液）で精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.99 (1H, s)、7.50 (1H, dd)、7.44 (1H, dd)、7.26 (2H, m)、6.92-6.84 (3H, m)、2.43 (3H, s)。
(ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸
実施例11の(ii)項および(iii)項の方法により、(i)項由来の生成物を用いて副題化合物を製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.52 (2H, d)、7.25 (2H, dt)、6.93-6.86 (3H, m)、4.86 (2H, s)、2.40 (3H, s)。
MS: APCI- [M-H] 456。
実施例59
3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
i) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸 1,1-ジメチルエチルエステル
エタノール（0.8ml）およびトルエン（3ml）に入れた実施例22の(ii)項の生成物（0.5g）の溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.4ml）、フェニルボロン酸（0.131g) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.2g）を加えた。反応を2時間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた（0.4g）。これをさらに特性決定することなく工程(ii)に使用した。
ii) 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸
(i)項由来の生成物（0.4g）のジクロロメタン（10ml）溶液にトリフルオロ酢酸 (2ml）を加え、反応を室温で一夜攪拌した。反応を減圧濃縮し、残留物を水に溶解/懸濁した。2M HCl（水性）でpHを2に調節し、沈殿した固体を濾過により単離した。これを逆相分取HPLC（MeCN/NH3(水性) 溶離液) で精製すると固体が得られた。この固体を水に懸濁し、2M HCl（水性）でpHを2に調節し、固体を濾過により単離し、ヘキサンで磨砕し、40℃で一夜減圧乾燥すると、標題化合物が得られた（0.15g）。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.55 (d, 1H)、7.267.07 (m, 8H)、6.87 (d, 1H)、6.56 (m, 2H)、5.18 (s, 2H)、2.40 (s, 3H)。
MS: APCI+[M+H] 408。
薬理学的データ
リガンド結合検定
[3H]PGD2 はPerkin Elmer Life Sciencesから、比活性100-210Ci/mmolのものを購入した。他の化学物質は全て分析等級であった。
rhCRTh2/Gα16を発現するHEK細胞を、10%牛胎児血清 (HyClone)、1mg/mlジェネティシン、2mM L-グルタミンおよび1%非必須アミノ酸を含有するDMEMに、常法により維持した。膜を調製するため、付着したトランスフェクトしたHEK細胞を、二層組織培養ファクトリー（Fisher、カタログ番号TKT-170-070E）で密集成長となるまで増殖させた。培養最後の18時間に500mM酪酸ナトリウムを添加することにより、最大レベルのレセプター発現を誘導した。付着した細胞を燐酸緩衝化生理食塩水（PBS、細胞ファクトリーあたり50ml）で1回洗浄し、セルファクトリーあたり50mlの氷冷膜ホモジナイズ緩衝液［20mM HEPES(pH7.4)、0.1mMジチオトレイトール、1mM EDTA、0.1mMフェニルメチルスルホニルフルオリドおよび100μg/mlバシトラシン］を添加することにより分離した。細胞を4℃、220xgで10分間遠心分離することによりペレット化し、元の半分の体積の新鮮な膜ホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、管を常に氷中に維持しながらPolytronホモジナイザーを用いて2x20秒間のバーストで細胞を破壊した。破砕されなかった細胞を、4℃、220xgで10分間遠心分離して除去し、膜画分を4℃、90000xgで30分間遠心分離することによりペレット化した。最終ペレットを、細胞ファクトリーあたり4mlの膜ホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、蛋白含有量を決定した。膜は適当なアリコートで-80℃で保存した。
全ての検定をCorning透明底白色96ウェルNBSプレート (Fisher）で実施した。検定に先立ち、CRTh2を含有するHEK細胞膜をSPA PVT WGAビーズ（Amersham）上に被覆した。被覆のために、膜をビーズと共に、ビーズ1mgあたり典型的には25μgの膜蛋白で、4℃、定速回転で一夜インキュベートした（膜の各バッチについて最適な被覆濃度を決定した）。このビーズを遠心分離してペレット化し（4℃、800xgで7分間）、検定緩衝液（5mM塩化マグネシウムを含有する50mM HEPES pH7.4）で1回洗浄し、最後に10mg/mlのビーズ濃度で検定緩衝液に再懸濁した。
各々の検定は、いずれも検定緩衝液に入れた、6.25nM [3H]PGD2 20μl、膜飽和SPAビーズ20μlおよび10μlの化合物溶液または13,14-ジヒドロ-15-ケト プロスタグランジンD2 (DK-PGD2。非特異結合の決定用。Cayman chemical company）を含んでいた。化合物とDK-PGD2をDMSOに溶解し、同溶媒で必要な最終濃度の100xまで希釈した。検定緩衝液を加えて10%DMSOの最終濃度とし（この時、化合物は、必要な最終濃度の10xとなった）、これを検定プレートに添加する溶液とした。検定プレートを室温で2時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンターで計数した（ウェルあたり1分間）。
式(I)の化合物は、10μMより低いIC50値を有する。
具体的には、実施例23はpIC50=6.05であり、実施例50はpIC50=7.2であり、そして実施例29はpIC50=8.35である。

Claims (8)

  1. 式(I)：
    Figure 0004485354
    ［式中、
    R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、アリール（所望により塩素またはフッ素で置換されていてもよい）、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC1-6アルキル（後の3つの基は所望によりハロゲン、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、xは0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
    R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1-7アルキル（後者の基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、xは0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
    R3は、アリールまたはヘテロアリール（これらの各々は所望により水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHCOR4、NHSO2R4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-6アルキル（後の3つの基は所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7［式中、x=0、1または2である］から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）から個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
    R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル（これらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13 (式中、x=0、1または2である）、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
    R5およびR6は、個別に水素原子、C1-6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリール（後の3つの基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから個別に選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表すか；
    または、
    R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と合して、所望によりO、S(O)x［式中、x=0、1または2である］、NR16から選ばれる1またはそれ以上の原子を含んでいてもよい3-8員環飽和ヘテロ環を形成でき、且つそれ自身所望によりC1-3アルキルで置換されていてもよく；
    R7およびR13は個別にC1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（これらは全て所望によりハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    R8は、水素原子、C(O)R9、C1-C6アルキル（所望によりハロゲン原子またはアリールで置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール基（所望によりハロゲンで置換されていてもよい）を表し；
    R9、R10、R11、R12、R14、R15の各々は個別に水素原子、C1-C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；そして、
    R16は、水素、C1-4アルキル、-COC1-C4アルキル、COYC1-C4アルキル［式中、YはOまたはNR7である］であり、
    但し、R1が水素でありR2がメチルである時、R3は2-ニトロフェニルではない］
    で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  2. R1がアリール、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、ブロモ、ヨード、SO2Me、SO2Et、NR4R5、SO2N-アルキル2である、請求項１に記載の化合物。
  3. R2がC1-6アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R3が、1またはそれ以上のフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、SO2Me、トリフルオロメチルまたはアリール基で置換されているキノリル、フェニルまたはチアゾールである、請求項３に記載の化合物。
  5. 3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2,5-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロ-2-メチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-シアノ-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-6-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルスルホニル)-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    4-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    6-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    7-クロロ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
    2-メチル-3-[(4-メチルフェニル)チオ]-6-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
    4-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-[4-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1-ピペラジニル]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-酢酸;
    5-ブロモ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-5-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-シアノ-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-シアノフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-エチルフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-[(2-メチルフェニル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-フルオロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2,6-ジクロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-[(4-メチル-2-オキサゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-3-(8-キノリニルチオ)-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-シアノフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-クロロフェニル)チオ]-5-フルオロ-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-フルオロ-3-[(2-メトキシフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-フルオロ-3-[(2-エチルフェニル)チオ]-2,4-ジメチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(1-メチルエチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    5-フルオロ-2,4-ジメチル-3-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-3-[(4-フェニル-2-チアゾリル)チオ]-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(3-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(2-クロロフェニル)チオ]-2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-5-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    5-カルボキシ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-1-酢酸;
    4-アミノ-3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-(エチルアミノ)-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-4-ヨード-2-メチル-1H-インドール-1-酢酸;
    3-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-メチル-4-フェニル-1H-インドール-1-酢酸;
    および薬学上許容し得るこれらの塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  6. 治療に使用するための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物。
  7. 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(I)で示される化合物、または薬学上許容し得るその塩を活性成分として含む、喘息または鼻炎の処置用医薬組成物。
  8. 式(II)：
    Figure 0004485354
    [式中、R1、R2およびR3は式(I)に定義の通りであるか、またはそれらの保護誘導体である]
    で示される化合物を、塩基の存在下で式(A)：
    Figure 0004485354
    ［式中、R17はエステル形成基であり、Lは脱離基である］
    で示される化合物と反応させ、所望によりその後、任意の順序で、
    ●保護基があればそれを除去し、
    ●エステル基R17を対応する酸に加水分解し、
    ●薬学上許容し得る塩を形成させる、
    事を含む、式(I)の化合物の製造方法。
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