KR20050023422A - 인돌-3-황 유도체 - Google Patents

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KR20050023422A
KR20050023422A KR10-2005-7000706A KR20057000706A KR20050023422A KR 20050023422 A KR20050023422 A KR 20050023422A KR 20057000706 A KR20057000706 A KR 20057000706A KR 20050023422 A KR20050023422 A KR 20050023422A
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methyl
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마크 디킨슨
루크사나 라술
히테시 산가니
사이먼 티그
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 화합물로 유용한 치환된 인돌에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>

Description

인돌-3-황 유도체 {Indole-3-Sulphur Derivatives}
본 발명은 호흡 장애 치료용 제약 화합물로 유용한 치환된 인돌, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
EPA 1 170 594호는 고아 수용체 (orphan receptor) CRTh2의 리간드인 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 화합물의 확인 방법을 개시하고 있다. GB 1356834호는 항염 활성, 진통 활성 및 해열 활성을 갖는 것으로 알려진 일련의 화합물들을 개시하고 있다. 놀랍게도 특정 인돌 아세트산이 CRTh2 수용체에서 활성이라는 것을 본 발명에 와서야 알게 되었으며, 그 결과 천식 및 COPD를 비롯한 다양한 호흡 질환 치료에 유용할 것으로 예상된다.
따라서, 첫번째 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중,
n은 1 또는 2를 나타내고;
R1은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OR4, SR4, SOR 4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R 6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR 4, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체이며, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬은 할로겐, OR7, NR8 R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, COR4 또는 C1-7 알킬이며, C1-7 알킬은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원의 헤테로아릴 고리이고, 이들 각각은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR 5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR 9CO2R4, NR9COR4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C 6 알킬은 할로겐 원자, OR7, NR8R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, NR11R12, S(O)xR13 (여기서, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 아릴, OR13, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택되는 1 개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 고리 자체는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 원자, C(O)R9, (할로겐 원자, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 1 개 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는) C1-C6 알킬, (1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는) 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두는 1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R16은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬, C(O)YC1-C 4 알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)을 나타낸다.
본 명세서의 문맥상 달리 언급하지 않는 한, 치환기에서의 알킬 또는 알케닐기 또는 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형, 분지형 또는 고리형일 수 있다.
아릴은 페닐 및 나프틸이다.
R3이 헤테로아릴일 때, 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸 및 아줄렌을 들 수 있다.
R4가 헤테로아릴일 때, 이는 5 내지 7 원의 방향족 고리를 포함하고, 각각의 고리가 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 6,6- 또는 6,5-융합된 비시클릭 고리계일 수 있다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸 및 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 푸린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 퀴놀론을 들 수 있다.
R5 및 R6에서 정의된 헤테로시클릭 고리는 포화 헤테로사이클을 의미하며, 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 아제티딘, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
바람직하게는 n은 2이다.
바람직하게는 R1은 할로겐, 니트릴, C1-6 알킬, SO2R4, NO 2, NR9COR4, NR9SO2R4, 아릴 또는 NR5R6이다. 보다 바람직하게는 R1은 메틸, 니트릴, 클로로, SO2Me, SO2Et, NHCOR4, NHSO2R4, 페닐 또는 NH(알킬)이다.
R1기(들)은 인돌 고리 상의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 R1기(들)은 5 및(또는) 4-위치에 있다. 바람직하게는 수소가 아닌 치환체 R1의 수는 1 또는 2이다.
바람직하게는 R2는 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는 R3은 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 니트릴로 임의로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는 R3은 클로로, 메틸, 에틸, 시아노 또는 메톡시이다.
치환체는 R3기의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염;
4-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-메틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2-에틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산;
4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
3-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산;
5-플루오로-2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1H-인돌-1-아세트산; 및 이들의 제약학상 허용가능한 염을 들 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하위 분류인 하기 화학식 ⅠA의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, SO2C1-6 알킬 또는 CONR4R5 (여기서, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임)이고;
R3은 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 ⅠA의 화합물에 대해 바람직하게는 R1은 수소 또는 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는 R1은 메틸이다. R1기는 인돌 고리 상의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 R1기는 5-위치에 있다.
화학식 ⅠA의 화합물에 대해 바람직하게는 R2는 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
화학식 ⅠA의 화합물에 대해 바람직하게는 R3은 클로로로 치환된 페닐이다.
화학식 ⅠA의 바람직한 화합물로는 {3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일}아세트산 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 들 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 하위 분류인 하기 화학식 ⅠB의 화합물을 제공한다.
식 중,
n은 1 또는 2를 나타내고;
R1은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OR4, SR4, SO 2R4, SO2NR5R6 CONR5R6, NR5R6, NR7SO2R4, NR7CO2R4, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬이고, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬은 할로겐, -OR7, -NR8R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
p는 0 내지 4이고;
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, COR4 또는 C1-7 알킬이고, CONR5R6, COR4 또는 C1-7 알킬은 할로겐 원자, -OR7, -NR8R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 할로겐 원자, 아릴, -OR10 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, C1-6 알킬기 또는 페닐기는 할로겐 원자, 아릴, -OR13, -NR14R15, -CONR14 R15, -NR14COR15, -SO2NR14R15 및 NR14SO2R15로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S, NR16으로부터 선택되는 1 개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 자체는 C1-3 알킬, 할로겐으로 임의로 치환되고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R16은 수소, C1-4 알킬, -COC1-C4 알킬 또는 -COYC1-C 4 알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)이다.
화학식 ⅠB의 화합물에 대해 바람직하게는 R1은 할로겐, 니트릴, C1-6 알킬 또는 SO2R4이다. 보다 바람직하게는 R1은 메틸, 니트릴, 클로로, SO2 Me 또는 SO2Et이다. 바람직하게는 p는 1 또는 2이다.
R1기들은 인돌 고리 상의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는 R1기(들)은 5 및(또는) 4-위치에 있다.
화학식 ⅠB의 화합물에 대해 바람직하게는 R2는 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
화학식 ⅠB의 화합물에 대해 바람직하게는 R3은 할로겐, 보다 바람직하게는 클로로로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 ⅠB의 바람직한 화합물로는
{3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-일}아세트산,
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
나트륨 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세테이트, 및 이들의 제약학상 하용가능한 염을 들 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 CRTh2 억제가 이로운 질병 치료용 의약 제조를 위한, 하기 화학식 ⅠC의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 화합물의 용도를 제공한다.
식 중,
n은 1 또는 2를 나타내고;
R1은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OR4, SR4, SOR 4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R 6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR 4, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체이고, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬은 할로겐, OR7, NR8 R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, COR4 또는 C1-7 알킬이고, C1-7 알킬은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 각각 함유하는 5 내지 7 원의 또는 6,6- 또는 6,5-융합된 비시클릭 방향족 고리이고, 이들 각각은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR 4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R 6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR 4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C1-C 6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐 및 C1-C6 알킬은 할로겐 원자, OR7, NR8R9 및 S(O) xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, NR11R12, S(O)xR13 (여기서, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 아릴, OR13, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택되는 1 개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 고리 자체는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 원자, C(O)R9, (할로겐 원자, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 1 개 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는) C1-C6 알킬, (1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는) 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두는 1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고;
R16은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬 또는 C(O)YC1 -C4 알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)이다.
하기에서 사용되는 용어 "화학식 Ⅰ의 화합물"은 상기 화학식 Ⅰ, ⅠA, ⅠB 또는 ⅠC의 임의의 화합물을 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 이해될 것이다. 토오토머 및 이들의 혼합물 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염기성 부가염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인, 또는 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다. 바람직한 염으로는 나트륨염을 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 내 특정 관능기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 적합한 단계에서 1 개 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는, 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산화하거나, 또는
(b) 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계, 및 (a) 또는 (b) 단계 후 임의로
ㆍ 에스테르기 R17 또는 R18을 상응하는 산으로 가수분해하는 단계,
ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
ㆍ 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 임의의 순서로 수행하여 제조할 수 있다.
L-C(O)OR18
식 중,
R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이고, R17은 수소 또는 알킬이고, R18은 알킬기이며, L은 이탈기이다.
단계 (a)에서 적합한 산화제로는 MCPBA, H2O2 또는 옥손을 들 수 있다. R17이 알킬일 때, 에틸, 메틸 또는 3차-부틸기가 바람직하다. R17이 수소일 때, 화학식 Ⅰ의 화합물은 보호기를 임의로 제거하고, 적합한 염을 형성하여 직접 얻어진다.
R17이 알킬일 때, 상응하는 에스테르를 가수분해할 수 있다. 에스테르기 R17의 가수분해는 통상적인 방법, 예를 들어 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬 수용액과 함께 교반하거나, 또는 TFA와 같은 산과 함께 교반하고, 임의로 보호기를 제거하고 적합한 염을 형성하는 것으로 수행할 수 있다.
단계 (b)에서 반응은 적합한 용매, 예컨대 THF에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 등을 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 R18기로는 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 3차-부틸을 들 수 있다. 적합한 L은 이탈기, 예컨대 할로, 특히 브로모이다. 바람직하게는 화학식 Ⅳ의 화합물은 에틸 브로모아세테이트이다.
에스테르기 R18의 가수분해는 R17에 대해 상기에서 기재한 바와 같이 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 단계 (a)를 이용하여 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 산화제와 반응시키고, 이 후 임의로 임의의 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다.
바람직하게는 아세트산에서 가열하면서 상기 반응을 수행한다.
또는, 화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다.
화학식 Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅷ의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 잘 공지된 표준 화학을 이용하여 제조할 수 있다. 여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다. 바람직하게는 상기 반응은 염소화제, 예컨대 술포닐 클로라이드 또는 3차-부틸 히포클로라이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF에서 수행한다.
별법으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 하기 화학식 Ⅹ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다.
바람직하게는 상기 반응은 요오드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 DMF에서 수행한다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 하기 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 상기에서 요약한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 Ⅹ 및 ⅩⅠ의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 잘 공지된 표준 화학을 이용하여 제조할 수 있다. 여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다.
R1이 아릴인 화학식 Ⅱ의 화합물은 스즈키 커플링 조건을 이용하여, 바람직하게는 가열하면서 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중의 촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0)을 사용하여 R1이 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드인 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조한다.
R1이 NR9SO2R4인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 적합한 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 반응시켜 제조한다.
화학식 ⅩⅡ의 화합물은 하기 화학식 ⅩⅢ의 화합물로부터 제조한다.
화학식 ⅩⅢ의 화합물을 산성 조건에서 목탄 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소화한다. 이어서 상기 반응의 생성물을 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중의 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 술포닐 클로라이드와 반응시킨다.
화학식 ⅩⅢ의 화합물은 R1이 NO2인 화학식 Ⅱ의 화합물을 적합한 산화제와 반응시켜 제조한다 (단계 A).
R1이 NRCOR인 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기에서 화학식 ⅩⅡ의 화합물에 대해 요약한 바와 같이 R1이 니트로인 화학식 Ⅱ의 화합물의 수소화로 제조한다. 이어서 환원된 생성물을 염기의 존재하에 아실 클로라이드 [ClC(O)R4]로 처리하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 얻고, 후속적으로 이를 가수분해하고, 산화하여 (단계 a 및 b) 상기에서 요약한 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 의약, 특히 CRTh2 수용체 활성의 조절자로서의 활성을 가지며, PGD2 및 그의 대사물의 과도하거나 비조절된 생산에 의해 악화되거나 유발되는 인간 및 인간이 아닌 동물에게서의 질병/질환의 (치유적 또는 예방적) 치료에서 사용할 수 있다. 이러한 상태/질환의 예는 다음을 포함한다:
(1) (기도) 천식 (예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 분진 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 및 기도 과반응))을 비롯한 폐쇄성 기도 질환; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대 비가역적 COPD); 기관지염 (호산구성 기관지염 등); 급성 비염, 알러지성 비염, 위축성 비염 또는 만성 비염 (예컨대 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염), 약물성 비염, 막성 비염 (크루프성 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염 등), 선병성 비염, 다년성 알러지성 비염, 계절성 비염 (신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염 등); 비측 폴립증; 유육종증; 농부의 폐병 및 관련 질환; 폐 섬유증; 특발 간질성 폐렴; 낭포성 섬유증; 진해 활성; 염증과 관련이 있거나 의원성 유도된 만성 기침의 치료;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스 관절염, 감염성 관절염, 자가면역 관절염, 혈청음성 관절염을 비롯한 관절염, 척추관절증 (예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 만성 피부 궤양, 포도막염, 원형 탈모증성 궤양 및 춘계 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환; 창자와 무관한 영향을 갖는 식품-관련 알러지 (예컨대 편두통, 비염 및 습진);
(5) (중추 및 말초 신경계) 신경퇴행성 질환 및 치매 장애 (예컨대 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 기타 운동성 뉴런 질환, 크로이츠펠트-야콥병 및 기타 프리온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅톤병, 전두측두엽성 치매, 루이 소체 치매 및 혈관성 치매), 다발성 신경병증 (예컨대 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 다초점성 운동 신경병증), 신경총병증, CNS 탈수초화 (예컨대 다발성 경화증, 급성 산재성/출혈성 뇌척수염, 및 아급성 경화성 전뇌염), 근신경계 장애 (예컨대 근무력증 및 람버트-이튼 증후군), 척추 장애 (예컨대 열대 경련성 마비 및 근강직 증후군), 부신생물 증후군 (예컨대 소뇌 퇴행 및 뇌척수염), CNS 외상, 편두통 및 뇌졸중.
(6) (기타 조직 및 전신 질환) 아테롬성 동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 낭창; 전신성 홍반성 낭창; 하시모토 갑상선염, 제Ⅰ형 당뇨병증, 신증후군, 호산구증가증성 근막염, 과 IgE 증후군, 나종형 나병, 특발성 혈소판감소성 자반증; 수술후 유착, 패혈증 및 심장, 뇌, 사지 말단에서의 허혈/재관류 손상, 간염 (알콜성 간염, 지방성 간염 및 만성 바이러스성 간염), 사구체신염, 신기능장애, 만성 신부전증 및 다른 기관 질환.
(7) (동종이식 거부반응) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부, 각막의 이식 후 급성 및 만성 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) PGD2 또는 그의 대사물의 상승된 수준과 관련된 질환.
이와 같이, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 케모킨 수용체가 CRTh2 수용체 아족에 속하는 질환을 치료하는 데 사용한다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 특정 질병은 천식, 비염 및 PGD2 또는 그의 대사물의 수준이 상승되는 기타 질환이다. 본 발명의 화합물을 천식 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 천식 및 비염 치료에 사용되는 약물 (예컨대 흡입 및 경구 스테로이드, 흡입 β2-수용체 작용제 및 경구 류코트리엔 수용체 길항제)과 배합하여 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 CRTh2 수용체 활성의 조절이 이로운 인간 질환 또는 질병 치료용 의약의 제조에서의 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원의 문맥에서, 용어 "치료"에는 특별히 달리 명시하지 않는다면 "예방"도 포함된다. 용어 "치료상의" 및 "치료상으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 추가로 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타노이드가 그의 수용체 (특히 CRTh2 수용체)에 결합하는 PGD2 또는 그의 대사물에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 염증성 질환, 특히 건선을 앓고 있거나, 또는 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기한 치료 용도의 경우에, 투여 용량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 조치되는 장애에 따라 변화할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수 있지만, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 활성 성분을 바람직하게는 0.05 내지 99 %w (중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 및 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 %w 포함할 것이며, 모든 중량부는 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 본원에서 앞서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸제 및 건조 산제의 형태로 국소적으로 (예컨대 폐 및(또는) 기도 또는 피부에); 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 산제 또는 입제의 형태로 경구 투여, 또는 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌약 형태로 직장 투여, 또는 경피 투여로 전신적으로 투여할 수 있다.
이제 본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 달리 명시되어 있지 않다면
(i) 실시예 및 방법란에서의 표제 및 부제 화합물은 어드밴스드 케미컬 디벨럽먼트 인크사 (Advanced Chemical Development Inc, 캐나다 소재)의 ACD labs/네임 프로그램 (버전 6.0)을 사용하여 명명하였고,
(ii) 달리 명시되어 있지 않다면, 역상 정제용 HPLC는 시메트리 (Symmetry), 노바팩 (NovaPak) 또는 엑스-테라 (Ex-Terra) 역상 실리카 칼럼을 사용하여 실시하였고,
(iii) 플래시 칼럼 크로마토그래피는 정상 실리카 크로마토그래피를 의미하고,
(iv) 용매는 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시켰고,
(v) 증발은 진공에서 회전식 증발에 의해 실시하고, 후처리 공정은 건조제 등의 잔류 고형물을 여과로 제거한 후에 실시하였고,
(vi) 달리 명시되어 있지 않다면, 작업은 상온, 즉 18 내지 25 ℃의 범위에서 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 분위기 하에 실시하였고,
(vii) 수득량은 예시를 위해서만 제시되며 반드시 획득 가능한 최대치인 것은 아니고,
(viii) 화학식 Ⅰ의 최종 생성물의 구조를 핵 (일반적으로는 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인하였고 (양성자 자기 공명의 화학적 이동 수치는 델타 스케일로 측정하였고, 피크 다중도는 s, 단일피크; d, 2중피크; t, 3중피크; m, 다중피크; br, 넓음; q, 4중피크; quin, 5중피크로 표현하였음),
(ix) 중간체는 일반적으로 완전히 특성 분석하지는 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광측정법 (MS), 적외선 (IR) 또는 NMR 분석에 의해 측정하였고,
(x) 질량 스펙트럼 (MS)이 주어진다면, 일반적으로 어미 질량을 나타내는 이온만을 기록하였으며, 11H NMR 데이터는 특징적인 주요 양성자에 대한 델타 수치의 형태로 내부 표준 물질인 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 백만분의 1 (ppm)로 제시하고,
(xi) 하기 약어들이 사용되었다.
EtOAc 에틸아세테이트
DMF N,N-디메틸 포름아미드
NMP N-메틸피롤리딘
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
실시예 1
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
(a) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌
아세토니트릴 (100 ml) 중의 메틸페닐히드라진 (7 g) 용액에 1-[(4-클로로페닐)티오]아세톤 (8.84 g) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 부제 화합물 (6 g)을 얻었다 .
MS: APCI+ [M+H] 288
(b) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌
실시예 1 단계 (a)의 생성물 (1.85 g)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (20 ml)에 용해하고, 이 용액에 MCPBA (2.85 g)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물울 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 추출물을 MgSO4로 건조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (1.27 g)을 얻었다.
MS: ES+ [M+H] 320
(c) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물 (1.27 g)을 0 ℃에서 THF (20 ml)에 용해하고, NaH (0.115 g, 오일 중의 60% 분산액)를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이어서 에틸브로모아세테이트 (0.66 ml)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 용매를 제거하고, 생성물을 물로 세척 및 EtOAc로 추출하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (0.716 g)을 얻었다.
MS: ES+ [M+H] 406
(d) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 에탄올 (10 ml)에 용해하고, 10% NaOH (수용액) (10 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 HCl (수용액)로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 아세토니트릴 및 이어서 10% 아세트산/아세토니트릴로 용리하면서 NH2 흡착제 (2 g)를 사용하는 고체상 추출로 정제하여 표제 화합물 (0.301 g)을 얻었다.
실시예 2
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 5-클로로-3-[4(-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌
아세트산 (30 ml) 중의 (4-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (2 g)의 현탁액에 1-[(4-클로로페닐)티오]-아세톤 (2.24 g), 아세토니트릴 (20 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁하고, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 (20 ml)에 용해하고, 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, NaOH를 사용하여 염기화하고, 유기물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (2.2 g)을 얻었다.
b) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
THF (5 ml) 중의 단계 (a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 THF (0.65 ml) 중의 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 브로모-아세트산, 메틸 에스테르 (62 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF 중의 1.0M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 0.3 ml 및 메틸 브로모아세테이트 30 ㎕를 상기 혼합물에 더 첨가하고, 3 시간 더 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실리카 상에서 흡착하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 14% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (0.21 g)을 얻었다.
c) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (5 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (0.1 g) 용액에 MCPBA (121 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10 ml)으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 부제 화합물 (0.1 g)을 얻었다. 추가의 정제 및 특성화 없이 단계 (d)에서 사용하였다.
d) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
THF (5ml) 중의 단계 (c)의 생성물 (0.09 g)의 용액에 NaOH (수용액) 1.25M 용액 (0.25 ml)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, 현탁하였다. 묽은 HCl (수용액)을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 침전된 고체를 여과로 단리하고, 40 ℃에서 진공하 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 6-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
(3-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 2 단계 (a)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
b) 6-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
c) 6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 추가의 정제 또는 특성화 없이 단계 (d)에서 사용하였다.
d) 6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4
7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 7-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
(2-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 2 단계 (a)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
b) 7-클로로-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
c) 7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 추가의 정제 또는 특성화 없이 단계 (d)에서 사용하였다.
d) 7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-4-카르보니트릴
-78 ℃에서 건조 디클로로메탄 (150 ml) 중의 1-[(4-클로로페닐)티오]-아세톤 (6.14 g) 교반 용액을 술푸릴 클로라이드 (2.25 ml)로 처리하였다. 30 분 후, 건조 디클로로메탄 (80 ml) 중의 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (6.01 g) 및 5-아미노-2-클로로-벤조니트릴 (3.89 g)로 제조된 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 더 교반한 후, 트리에틸아민 (4.26 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고 물, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 증발시키고, 잔류물을 이소-헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1 g) 및 하기의 실시예 6에서 사용할 위치 이성질체 (600 mg)를 얻었다.
b) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-시아노-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
(c) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (b)의 생성물로부터 실시예 1 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
(d) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴
실시예 5 단계 (a)로부터 얻었다.
b) 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 2 단계 (d)의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 7
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중의 실시예 1 단계 a)의 생성물 (1.79 g) 용액에 MCPBA (1.07 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 mCPBA (53 mg)를 첨가하고, 30 분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 여과 후 부제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.68 g). 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b) 3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
NaH (0.13 g, 광유 중의 60% 분산액)를 0 ℃에서 THF 중의 단계 (a)의 생성물 (0.685 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 에틸 브로모아세테이트 (0.26 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 첨가하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 백색 고체 (761 mg)를 얻었다. 이 고체를 에탄올 (15 ml), NaOH (10% 용액, 5 ml)에 용해하고, 이어서 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화하고, EtOAC로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 생성물을 MeCN 및 이어서 MeCN 중의 5% 아세트산으로 용리하면서 아민 레진으로 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 얻었다.
실시예 8
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌
5-(에틸술포닐)-2-메톡시-벤젠아민으로부터 실시예 5 단계 (a) 방법으로 제조하였다.
b) 3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (b)의 방법으로 제조하였다.
c) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (c)의 방법으로 제조하였다.
MS: ES+ [M+H] 435
d) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (d)의 방법으로 제조하였다.
실시예 9
3-[(4-클로로페닐)술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌
-70 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (150 ml) 중의 4-아미노벤조니트릴 (5 g)의 교반 용액에 t-부틸 히포클로라이트 (4.6 g)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (20 ml) 중의 1-[(4-클로로페닐)티오]-2-프로파논 (8.49 g) 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 트리에틸아민 (5.9 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, HCl (수용액) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 메탄올로부터 재결정화로 정제하여 부제 화합물 (7.5 g)을 얻었다.
b) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
단계 (a)의 생성물 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 5 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 추가의 특성화 없이 생성물을 단계 (c)에서 사용하였다.
c) 3-[(4-클로로페닐)술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 메틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (200 mg)에 mCPBA (128 mg)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 부제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (170 mg).
d) 3-[(4-클로로페닐)]술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 1H-인돌-1-아세트산, 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1 아세트산, 메틸 에스테르
실시예 9 단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다.
b) 1H-인돌-1-아세트산, 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 5 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
나트륨 5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세테이트
수산화나트륨 (1M, 4.3 ml)을 THF (60 ml) 중의 실시예 1 단계 (c)의 생성물 (1.75 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 12
4-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 4-클로로-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
(3-클로로페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 2 단계 (a)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 생성물을 정제하였다.
b) 4-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌
단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)를 사용하여 생성물을 정제하였다.
c) 4-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)를 사용하여 생성물을 정제하였다.
d) 4-클로로-3-[4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 역상 정제용 HPLC (용리액 MeCN/NH3 (수용액))를 사용하여 생성물을 정제하였다.
실시예 13
3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
60% 수소화나트륨/오일 (0.64 g)을 DMF (15 ml) 중의 2,5-디메틸-1H-인돌 (2.0 g) 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.7 ml)를 빠르게 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1% 아세트산 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하고, 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 EtOH (20 ml)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (1M, 10 ml)을 첨가하였다. 1 시간 후, 염산 수용액 (1M, 약 10 ml)으로 용액의 pH를 6으로 조정하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올 농도구배)로 정제하였다. 부제 화합물을 적갈색 고체로서 얻었다 (1.3 g).
b) 3-[(4-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 4-메톡실벤젠티올 (0.25 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.27 g).
c) 3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 중의 실시예 13 단계 ii)의 생성물 (0.2 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.44 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (98 mg).
실시예 14
3-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(3-메톡시페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
DMF (5 ml) 중의 3-메톡실벤젠티올 (0.25 g) 및 실시예 13 단계 i)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.22 g).
b) 3-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 중의 실시예 14 단계 i)의 생성물 (0.18 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (70 mg).
실시예 15
3-[(2-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(2-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염
EtOH (5 ml) 중의 2-클로로벤젠티올 (0.13 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.15 g) 용액에 요오드 (0.22 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이어서 오일을 MeOH (10 ml)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (1M, 0.52 ml)으로 처리하고, 진공에서 증발시켜 나트륨염을 백색 고체로서 얻었다 (0.13 g).
b) 3-[(2-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (0.5 ml) 중의 실시예 15 단계 a)의 생성물 (0.07 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.14 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (11 mg).
실시예 16
3-[(3-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H 인돌-1-아세트산
a) 3-[(3-클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 나트륨염
EtOH (5 ml) 중의 3-클로로벤젠티올 (0.175 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.29 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이어서 오일을 MeOH (10 ml)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액 (1M, 0.52 ml)으로 처리하고, 진공에서 증발시켜 나트륨염을 백색 고체로서 얻었다 (0.19 g).
b) 3-[(3-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 및 물 (1 ml) 중의 실시예 16 단계 a)의 생성물 (0.16 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.32 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (65 mg).
실시예 17
3-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-시아노페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 4-시아노벤젠티올 (0.27 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.25 g).
b) 3-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 중의 실시예 17 단계 a)의 생성물 (0.21 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.44 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (58 mg).
실시예 18
3-[(2-메틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(2-메틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 2-메틸벤젠티올 (0.16 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.29 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.19 g).
b) 3-[(2-메틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 중의 실시예 18 단계 a)의 생성물 (0.14 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.32 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (65 mg).
실시예 19
3-[(2-에틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(2-에틸페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
DMF (5 ml) 중의 2-에틸벤젠티올 (0.32 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.44 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.18 g).
b) 3-[(2-에틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (4 ml) 중의 실시예 19 단계 a)의 생성물 (0.14 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.32 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (45 mg).
실시예 20
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌
-78 ℃로 냉각된 THF (700 ml) 중의 3-니트로아닐린 (8 g)의 교반 용액에 t-부틸 히포클로라이트 (6.3 g)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 20 분에 걸쳐 -65 ℃로 가온한 후, 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 1-[(4-클로로페닐)티오]-2-프로파논 (11.6 g) 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 트리에틸아민 (8.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 2M HCl (수용액)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중에 슬러리화하고, 침전된 고체를 여과로 단리하여 부제 화합물 (5.8 g)을 얻었다.
b) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
THF (100 ml) 중의 수소화나트륨 (광유 중의 60％ 분산액) (0.85 g)의 교반 용액에 THF (50 ml) 중의 단계 (a)로의 생성물 (5.6 g) 용액을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트 (2.3 ml)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후, 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 비등 에탄올로부터 재결정하여 부제 화합물 (5 g)을 얻었다.
c) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (0.2 g) 용액에 MCPBA (0.245 g)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 디클로로메탄 20 ml를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가의 특성화 없이 단계 (d)에서 사용하였다.
d) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 역상 정제용 HPLC (용리액 MeCN/NH3 (수용액))를 사용하여 생성물을 정제하였다.
실시예 21
4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
에탄올 (170 ml) 중의 실시예 20 단계 (b)의 생성물 (2.25 g)의 현탁액을 5％ Pt/C (0.5 g)의 존재하에 H2의 압력 2 bar하에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 14％ EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (1.4 g)을 얻었다.
3-[(4-클로로페닐)티오]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르를 또한 반응 생성물 (0.33 g)로서 단리하였다.
b) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-아세트산, 에틸 에스테르
디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 (a)의 생성물 (0.5 g) 용액에 트리에틸아민 (0.18 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.1 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실리카 겔 상에서 흡착하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (0.52 g)을 얻었다.
c) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 20 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 추가의 특성화 없이 단계 (d)에서 사용하였다.
d) 4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC (용리액 MeCN/NH3 (수용액))를 사용하여 정제하였다.
실시예 22
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
a) 4-아미노-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
빙초산 (50 ml) 중의 실시예 20 단계 (c)의 생성물 (1 g)의 현탁액을 5％ Pt/C (0.5 g)의 존재하에 H2의 압력 3 bar하에서 24 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (0.45 g)을 얻었다.
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르를 또한 반응 생성물로서 단리하였다.
b) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산, 에틸 에스테르
아세토니트릴 (10 ml) 중의 단계 (a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 트리에틸아민 (72 ㎕) 및 메탄 술포닐클로라이드 (41 ㎕)를 첨가하고, 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 흡착하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 33% EtOAc/헥산)로 정제하여 부제 화합물 (0.18 g)을 얻었다.
c) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산
단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 비등 에탄올 수용액으로부터 재결정하였다.
실시예 23
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 22 단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
실시예 24
3-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
a) 3-[(2,6-디클로로페닐)티오]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
DMF (5 ml) 중의 2,6-디클로로벤젠티올 (0.36 g) 및 실시예 13 단계 a)의 생성물 (0.2 g) 용액에 요오드 (0.51 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 용액을 역상 HPLC로 정제하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 오일상 잔류물을 에테르로 처리하여 고체를 얻었다. 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.22 g).
b) 3-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산
아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중의 실시예 24 단계 a)의 생성물 (0.18 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.34 g)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (40 mg).
실시예 25
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산
a) 4-브로모-3-[4(-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌
(3-브로모페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 2 단계 (a)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
b) 4-브로모-3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (a)의 생성물 및 t-부틸브로모아세테이트를 사용하여 실시예 20 단계 (b)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하였다.
c) 3-[(4-클로로페닐)티오]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
에탄올 (0.8 ml) 및 톨루엔 (3 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (0.5 g) 용액에 물 중의 2M 탄산나트륨 수용액 (1.4 ml), 페닐보론산 (0.131 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.2 g)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (0.4 g)을 얻었다.
d) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (c)의 생성물을 사용하여 실시예 20 단계 (c)의 방법으로 부제 화합물을 제조하였다. 추가의 특성화 없이 생성물을 단계 (e)에서 사용하였다.
e) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산
반응 혼합물을 20 분 동안 환류 가열했다는 것 외에는 실시예 2 단계 (d)의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC (용리액 MeCN/NH3 (수용액))를 사용하여 정제하였다.
실시예 26
3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
a) 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 (240 ml) 중의 5-플루오로-2-메틸인돌 (2.4 g), 탄산세슘 (16.6 g) 및 메틸 브로모아세테이트 (5.4 ml) 혼합물을 교반하고, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 용액을 건조하고, 고체로 농축하였다. 디클로로메탄:에틸아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 고체로서 얻었다 (2.9 g).
MS: APCI+ [M+H] 222
b) 5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
단계 a)의 생성물을 THF (30ml)에 용해하고, H2O (10 ml) 중의 LiOH.H2O (0.91 g) 용액을 첨가하였다. 24 시간 후 용매를 제거하고, 10% HCl (수용액) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조하고, 오일로 농축하였다. 디클로로메탄:에틸아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 분말로서 얻었다 (1.2 g).
MS: APCI [M-H]- 206
c) 3-[(4-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
NMP (5 ml) 중의 4-클로로벤젠티올 (0.55 g) 및 단계 b)의 생성물 (0.4 g) 용액에 요오드 (0.98 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 24 시간 동안 교반하고, 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.29 g).
d) 3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
아세토니트릴 (4 ml) 중의 단계 c)의 생성물 (0.19 g) 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.4 g)을 첨가하였다. 상기 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 티오술페이트 수용액 (5 ml)을 첨가하고, 15 분 더 교반하고, 10% HCl 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조하고, 고체로 농축하고, 이를 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.12 g).
실시예 27
3-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
a) 3-[(3-클로로페닐)티오]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산
실시예 26 단계 b)의 생성물 (0.55 g), 요오드 (0.98 g) 및 3-클로로벤젠티올을 사용하여 실시예 26 단계 c)의 방법으로 제조하여 부제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.25 g).
b) 3-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
실시예 27 단계 a)의 생성물 (0.15 g) 및 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.32 g)을 사용하여 실시예 26 단계 d)의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.09 g).
실시예 28
5-플루오로-2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
a) 5-플루오로-2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-1H-인돌-1-아세트산
실시예 26 단계 b)의 생성물 (0.55 g), 요오드 (0.98 g) 및 4-트리플루오로메틸벤젠티올 (0.67 g)을 사용하여 실시예 26 단계 c)의 방법으로 제조하여 부제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.25 g).
b) 5-플루오로-2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1H-인돌-1-아세트산, 암모늄염
실시예 28 단계 a)의 생성물 (0.17 g) 및 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.33 g)을 사용하여 실시예 26 단계 d)의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.11 g).
약리 데이타
리간드 결합 분석
비(比)활성이 100-210 Ci/mmol인 [3H]PGD2를 퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈사 (Perkin Elmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 다른 모든 화학물질은 분석 등급이었다.
rhCRTh2/Gα16을 발현하는 HEK 세포를, 10％ 우태아 혈청 (하이클론사 (HyClone)), 1 mg/ml 제네티신, 2mM L-글루타민 및 1％ 불필수 아미노산을 함유하는 DMEM에서 일상적인 절차로 유지하였다. 막 제조를 위해, 2 층 조직 배양기 (피셔사 (Fisher), 카탈로그 번호: TKT-170-070E)에서 형질감염된 점착성 HEK 세포를 전면 증식시켰다. 배양 기간 중 마지막 18 시간 동안, 500mM 나트륨 부티레이트를 첨가하여 최대 수준의 수용체 발현을 유도하였다. 점착성 세포를 인산염 완충 염수 (PBS, 세포 배양기 1 개 당 50 ml)로 1회 세척하고, 세포 배양기 1 개 당 50 ml의 빙냉 막 균질화 완충액 [20mM HEPES (pH 7.4), 0.1mM 디티오트레이톨, 1mM EDTA, 0.1mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 1OO ㎍/ml 바시트라신 (bacitracin)]을 첨가하여 세포를 떼어냈다. 4 ℃에서 220xg로 10 분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛이 되게 하고, 원래 부피의 절반에 해당하는 양의 신선한 막 균질화 완충액에 재현탁하고, 튜브를 항상 얼음에 유지하면서 폴리트론 (Polytron) 균질화기를 20 초씩 2 회 작동시켜 세포를 파쇄하였다. 4 ℃에서 220xg로 10 분 동안 원심분리하여 파쇄되지 않은 세포를 제거하고, 4 ℃에서 90000xg로 30 분 동안 원심분리하여 막 분획을 펠렛이 되게 하였다. 사용된 세포 배양기 1 개 당 막 균질화 완충액 4 ml에 최종 펠렛을 재현탁하고, 단백질 함량을 측정하였다. 막은 적당히 분취하여 -80 ℃에 보관하였다.
모든 분석은 코닝사 (Corning)의 투명 바닥 백색 96-웰 NBS 플레이트 (피셔사)에서 수행하였다. 분석하기 전에, CRTh2를 함유하는 HEK 세포막을 SPA PVT WGA 비드 (아머샴사 (Amersham))에 코팅하였다. 코팅을 위해, 비드 1 mg에 대해 막 단백질의 농도가 통상 25 ㎍이 되도록 막을 비드와 함께 인큐베이션하되, 이 과정은 4 ℃에서 밤새 일정하게 교반하면서 수행하였다 (최적 코팅 농도는 각각의 막 배치 (batch)에 대해 결정하였다). 비드를 원심분리 (4 ℃에서 800xg로 7 분 동안)로 펠렛이 되게 하고, 분석 완충액 (5mM 염화마그네슘을 함유하는 50mM HEPES, pH 7.4)으로 1 회 세척하고, 마지막으로 비드 농도가 10 mg/ml이 되도록 분석 완충액에 재현탁하였다.
각각의 분석물은 분석 완충액 중의 6.25nM [3H]PGD2 20 ㎕, 분석 완충액 중의 막 포화된 SPA 비드 20 ㎕, 및 화합물 용액 또는 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (DK-PGD2, 비-특이적 결합 측정용, 케이맨 케미칼사 (Cayman chemical company)) 10 ㎕를 함유하였다. 화합물 및 DK-PGD2를 DMSO에 용해하고, 동일한 용매 중에서 원하는 최종 농도의 100배로 희석하였다. 분석 완충액을 첨가하여 DMSO의 최종 농도를 10％가 되게 하고 (이 시점에서 화합물은 원하는 최종 농도의 10 배임), 이 용액을 분석용 플레이트에 첨가하였다. 분석용 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타 (Wallac Microbeta) 액체 섬광 계수기에서 계수하였다 (웰 1 개 당 1 분).
화학식 Ⅰ의 화합물의 IC50 값은 10 μM 미만이었다. 구체적으로, 실시예 2 화합물의 pIC50은 8.1이었고, 실시예 6 화합물의 pIC50은 7이었으며, 실시예 7 화합물의 pIC50은 6.6이었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    n은 1 또는 2를 나타내고;
    R1은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OR4, SR4, SOR 4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R 6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR 4, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체이며, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-6 알킬은 할로겐, OR7, NR8 R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, CN, SO2R4, CONR5R6, COR4 또는 C1-7 알킬이며, C1-7 알킬은 할로겐 원자, OR8, NR5R6 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3은 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7 원의 방향족 고리이고, 이들 각각은 할로겐, CN, 니트로, SO2R4, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5 R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9 CO2R4, NR9COR4, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬은 할로겐 원자, OR7, NR8R9 및 S(O)xR7 (여기서, x는 0, 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, OR10, NR11R12, S(O)xR13 (여기서, x는 0, 1 또는 2임), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐 원자, 아릴, OR13, NR14R15, CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15 , NR14SO2R15, CN 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 O, S(O)x (여기서, x는 0, 1 또는 2임), NR16으로부터 선택되는 1 개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 고리 자체는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되고;
    R7 및 R13은 독립적으로 C1-C6 알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 이들 모두는 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 원자, C(O)R9, (할로겐 원자, 아릴 또는 헤테로아릴기로 임의로 치환되고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한 1 개 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는) C1-C6 알킬, (1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는) 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R9, R10, R11, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 (이들 모두는 1 개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있음)를 나타내고;
    R16은 수소, C1-4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬, C(O)YC1-C 4 알킬 (여기서, Y는 O 또는 NR7임)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 니트릴, C1-6 알킬, SO2R4 , NO2, NR9COR4, NR9SO2R4, 아릴 또는 NR5R 6인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체(들)이 4- 및(또는) 5-위치에 있는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R3이 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    6-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    7-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-6-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술피닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸술포닐)-7-메톡시-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술피닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-시아노-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    5-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    4-클로로-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(3-메톡시페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(2-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(3-클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-시아노페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(2-메틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(2-에틸페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-아세트산,
    4-(아세틸아미노)-3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-[(메틸술포닐)아미노]-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-(에틸아미노)-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(2,6-디클로로페닐)술포닐]-2,5-디메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-4-페닐-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산,
    3-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-아세트산, 및
    5-플루오로-2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]-1H-인돌-1-아세트산으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약학상 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 치료 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 천식 또는 비염인 것인 방법.
  11. 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
  12. 프로스타글란딘 D2에 의해 매개되는 질환의 치료에서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 질환이 천식 또는 비염인 것인 용도.
  14. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산화하거나, 또는
    (b) 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시키는 단계, 및 (a) 또는 (b) 단계 후 임의로
    ㆍ 에스테르기 R17 또는 R18을 상응하는 산으로 가수분해하는 단계,
    ㆍ 임의의 보호기를 제거하는 단계,
    ㆍ 제약학상 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 임의의 순서로 수행하는 것을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅳ>
    R18-O(CO)CH2-L
    식 중,
    R1, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이고, R17은 수소 또는 알킬이고, R18은 알킬기이며, L은 이탈기이다.
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