MXPA04011876A - Nuevos indoles sustituidos. - Google Patents

Nuevos indoles sustituidos.

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MXPA04011876A
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Abstract

La presente invencion se refiere a indoles sustituidos de la formula, utiles como compuestos farmaceuticos para tratar trastornos respiratorios.

Description

NUEVOS INDOLES SUSTITUIDOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a Índoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para tratar trastornos respiratorios, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procesos para su preparación. La EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por prostaglandina D2, un ligando para el receptor CRTh2 huérfano. La GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Ahora de manera sorprendente se ha encontrado que ciertos ácidos indol-acéticos son activos en el receptor CRTh2, y como una consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluyendo asma y COPD. En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en la cual Ref . :1603¡ R1 es hidrógeno, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, S(0)xR4, S02 R5R6, CONR5R6, R5R6, arilo (opcionalmente sustituido por cloro o flúor) , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo o Cx-Cealquilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR8 y NR5RS, S(0)xR7 donde x es 0, 1 ó 2 ; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, S02R4 ó C0NR5Rs, CH2OH, CH20R4 o Ci-7alquilo este último grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, S02R4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, CONR5R6, NR5RS, NHCOR4, NHS02R4, NHC02R4, NR7S02R4, NR7C02R4, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, Ci-6alquilo, estos últimos tres grupos que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x = 0,1 ó 2 ; R4 representa arilo, heteroarilo o Ci-salquilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR^R12, SiO)^3 (donde x = 0,1 ó 2), CONR^R15, NR14COR15, SOzNR1^15, R^SOaR15, CN, nitro; R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-galquilo, o un arilo, o un heteroarilo, estos tres últimos de los . cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR1R15, CONR14R15, R14COR15, S02NR14R15, R1S02R15; CN, nitro o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S(0)x donde x = 0,1 ó 2, R16, y por sí mismo opcionalmente sustituido por Ci-C3alquilo; R7 y R13 representan independientemente un grupo Ci-Ce alquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0)R9, Ci~ C6alquilo (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) , un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno) ; cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, Ci-C6 alquilo, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno) , y R16 es hidrógeno, Ci-4alquilo, -C0Ci-C4alquilo, COYCi-C4alquilo donde Y es O ó NR7.
En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo o una porción alquilo o alquinilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico. Arilo es fenilo o naftilo. Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros o puede ser un bicíclico 6,6- ó 6, 5-fuszonado, cada anillo que contiene uno o más hetero tomos seleccionados de N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol , pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo [b] furano, benzo [b] tiofeno, IH-indazol, bencimidazol , benztiazol, 1,2-bencizotiazol , benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1 , 8-naftiridina, pteridina, quinolona. Los anillos heterociclicos como se define para R5 y Rs significan heterociclos saturados, los ejemplos que incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina. El término alquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena recta, ramificados o cíclicos. De manera preferente, R1 es hidrógeno, halógeno, nitro, NRR5, nitrilo, S02R4, S02NR5R6, OMe, arilo, C02R8 ó C -Ce alquilo que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR8R9, S(0)xR7 donde x = 0, 1 ó 2. Más de un sustituyente R1 puede estar presente y estos pueden ser los mismos o diferentes. De manera más preferente, R1 es arilo, hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, nitrilo, nitro, bromo, yodo, S02 e, S02Et, NRR5, S02N-alquil2 , alquilo (opcionalmente sustituido por átomos de flúor) . De manera más preferente, R1 es hidrógeno, metilo, fenilo, cloro, fluoro, yodo, nitrilo, S02Me, CF3, nitrilo. El grupo o grupos R1 pueden estar presentes en cualquier posición adecuada en el anillo de indol, de manera preferente los grupos R1 están en la posición 4 y/o 5. De manera preferente, el número de sustituyentes R1 diferente de hidrógeno es 1 y 2. De manera preferente, R2 es Ci-6alquilo, de manera más preferente metilo. De forma adecuada, R3 es fenilo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen sistemas de anillo, aromáticos, bicíclicos, 6,6- ó 6 , 5- fusionados que contienen opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinólina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo [b] furano, benzo [b] tiofeno, lH-indazol, bencimidazol, benztiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1 , 8-naftiridina, pteridina, indol, 1, 2-bencisotiazol y quinolona. De manera preferente, R3 es quinolilo, fenilo o tiazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se define anteriormente. De manera más preferente R3 es fenilo o quinolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido como se define anteriormente . El grupo R3 puede estar sustituido por uno o más sustituyentes de halógeno, metoxi, alquilo, CF3, S02alquilo, arilo o ciano. De manera más preferente, los sustituyentes en R3 son flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, S02Me, trifluorometilo o arilo. De manera preferente, los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada de un grupo R3. De manera más preferente, cuando R3 es fenilo, los sustituyentes están presentes en la posición 4. Cuando R3 es un heterociclo, pueden estar presentes heteroátomos en cualquier posición en el anillo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil-1H- indol-1-acético ,- ácido 3- [ (3-cloro-4-fluorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-IH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-netoxifenil) tio] -2, 5-ditnetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-fluorofenil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4-etilfenil)tio]-2/5-dimetíl-lH-indol-l-acético ácido 3- [ (2-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético,- ácido 3- [ (fluorofenil) tio] 2 , 5-dinetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-cloro-2-metilfenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) io] -4-ciano-2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -6-ciano-2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [ (dimetilamino) sulfonil] -7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5- (rrBtilsulfonil) -1H-indol-1-acético; ácido 2-metil-3- [ (4-raetilfenil) tio] -6- (iretilsulfonil) -1H-indol-1-acético ácido 4-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [4- [-(1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -1-piperazinil] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-roetil-4- (1-piperazinil) -1H-indol-l-acético; ácido 5-bromo-3- [ (4-clorofenil)tio] -2-inetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5-fenil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil)tio] -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-cianofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético, ácido 3- [ (3-metoxifenil)tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- t (4-metcxifenil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-etilfenil)tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2,5-dimetil-3- [ (metilfenil)tio] -lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-clorofenil) tio] -2,5-dirnetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-Fluorofenil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético, ácido 3- [ (2, 6-Diclorofenil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- (lH-Imidazol-2-iltio) -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2,5-dimetil-3- (lH-l,2,4-triazol-3-iltio) -lH-indol-1-acético, ácido 2,5~dimstil-3- [(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio] -IH-indol-l-acético; ácido 2,5-dimetil-3- [ (4-tnetil-2-oxazolil)tio] -lH-indol-1-acético; ácido 2, 5-dimetil-3- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] -lH-indol-1-acético; ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -1H-indol-1-acético, ácido 2, 5-Dimetil-3- (8-quinoliniltio) -lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-cianofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil 1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (2-clorofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil IH-indol-l-acético; ácido 5-fluoro-3- [ (2-metoxifenil) io] -2, -dimetil 1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-3- [ (2-etilfenil) tio] -2 , -dimetil-1H indol-1-acético ; ácido 5-fluoro-2, -dimetil-3- [ [2- (1 metiletil) fenil] tio] -1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2 , 4-dimetil-3- [ [2 (trifluorometil) fenil] tio] -IH-indol-l-acético; ácido 2 ,5-dimetil-4- (metilsulfonil) -3- [ (4-fenil -2 tiazolil-tio] -1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (3-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4 (metilsulfonil) -1H-indol-1-acético; ácido 3 - t (2-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4' (metilsulfonil) -1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5- (metoxicarbonil) -2 metil-??-indol-1-acético; ácido 5-carboxi-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-nitro-lH' indol-1-acético; ácido 4-amino-3- [ (clorofenil) tio] -2 -metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilamino) -2-metil-1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-iodo-2 -metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-fenil-lH-indol-1-acé ico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos . Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) anteriores se pueden convertir a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de manera preferente una sal de adición básica tal como amonio, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfanato o p-toluenosulfonato . Las sales preferidas incluyen sales de sodio y amonio .
Los compuestos de la fórmula (I) anteriores se pueden convertir a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales preferidas incluyen sales de sodio. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (H) en la cual R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (A) : L-CH2C02R17 (A) donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en la presencia de una base, y opcionalmente de forma posterior en cualquier orden: • remover cualquier grupo protector, • hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente . • formar una sal farmacéuticamente aceptable. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como THF usando una base tal como hidruro de sodio o similar. Los grupos R17r decuados incluyen grupos C3.-6 alquilo tal como metilo, etilo o ter-butilo. L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo. De manera preferente, el compuesto de la fórmula (A) es bromoacetato de etilo, metilo o ter-butilo. La hidrólisis del grupo éster R17 se puede llevar a cabo usando procedimientos de rutina, por ejemplo, al agitar con hidróxido de sodio acuoso ó ácido trifluoroacético . Se apreciará que ciertos grupos funcionales pueden necesitar estar protegidos usando grupos protectores normales. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe, por ejemplo en 'Protective Groups in Organic Chemistry' , editado por J. . F. McOmie, Plenum Press (1973), y Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene & P. G. . Wuts, Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : (??) (IV) (11) en las cuales R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) . De manera preferente, la reacción se lleva a cabo en ácido acético con calentamiento. O, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (IV) .
(V) (IV) (II) en la cual R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) . De manera preferente, la reacción se lleva acabo en un solvente adecuado, tal como diclorometano o THF, usando un agente de cloración tal como cloruro de sulfonilo o hipoclorito de ter-butilo. Los compuestos de las fórmulas (III) , (IV) y (V) están comercialmente disponibles y se pueden preparar usando química normal bien conocida en la técnica. O, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VI) . La reacción se lleva a cabo con un compuesto de la fórmula (B) en la presencia de un agente de halogenacion, tal como yodo, en un solvente orgánico adecuado tal como DMF.
(VI) (I) en las cuales R1, R2, R3 y R17 son como se definen en las formulas (I) y (A) o derivados protegidos de los mismos. El compuesto de la fórmula (I) se obtiene por hidrólisis usando condiciones normales como se resume de forma previa. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VII) por reacción con un compuesto de la fórmula (A) como se resume previamente .
Algunos compuestos de la fórmula (VII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VIII) por reacción con un compuesto de la fórmula (B) . La reacción se lleva a cabo en la presencia de un tiol, de manera preferente ácido tiosalicílico en ácido trifluoroacético .
(VIII) (VII) Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto (IX) , como se describe para la preparación de compuestos de la fórmula (II) previamente, en las cuales R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (II) o derivados protegidos de los mismos. R18 es Ci~C6 alquilo (por ejemplo, metilo, o equivalentes a R3.
(V) (IX) (VIH) O, los compuestos de la fórmula (VII) se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (I) por reacción con un compuesto de la fórmula (B) . La reacción se lleva a cabo en la presencia de yodo, en un solvente orgánico adecuado tal como DMF. Algunas veces, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base tal como yoduro de sodio, después de un periodo de agitación la mezcla de reacción se trata con un compuesto de la fórmula (A) y se hidroliza de forma subsiguiente. De manera alternativa, se puede aislar un compuesto intermedio de la fórmula (VIII) y luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (A) con hidrólisis subsiguiente .
(VII) (I) O, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (X) , por reacción con compuestos de la fórmula (XI) .
(X) (I) en la cual R1, R2, R3, R5 y R6 son como se define en la fórmula (I) , y R17 es como se define en la fórmula (A) o derivados protegidos de los mismos. Y es un halógeno, de manera preferente bromo o yodo. De manera preferente, la reacción se lleva acabo usando condiciones de reacción de Buchwald, usando catálisis de paladio. De manera más preferente, el catalizador usado es Pd2(dba)3 con BINAP como un ligando. La reacción se lleva a cabo en tolueno en la presencia de una base, tal como ter-butóxido de sodio a 110°C. El grupo éster R17 se hidroliza de manera subsiguiente como se resume de forma previa. O, los compuestos de la fórmula .(I). - se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (X) , por reacción con un compuesto de la fórmula (XII) . en las cuales R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) , y R17 es como se define en la fórmula (A) o derivados protegidos de los mismos. Y es un halógeno, de manera preferente bromo o yodo. De manera preferente, la reacción se lleva acabo usando condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki, usando catálisis de paladio, el catalizador usado es Pd(PPh3)4. La reacción se lleva a cabo en etanol y tolueno en la presencia de una base, tal como carbonato ácido de sodio al reflujo. El grupo éster R17 se hidroliza de manera subsiguiente como se resume de forma previa . Los compuestos de la fórmula (X) se preparan a partir de compuestos de la fórmula (II) por reacción con un compuesto de la fórmula (A) como se resume anteriormente. Los compuestos de la fórmula (XI) y (XII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Se cree que ciertos compuestos de las fórmulas (II) , (VI) , (VIII) y (X) son novedosos y forman un aspecto adicional de la invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) que es una sub-clase de la fórmula (I) : en la cual R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, CN, amino, nitro, Cx-galquilo, Ca-6alcoxi, S02Ci-6alquilo o CO R4R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o Ci_ 6alquilo; y R3 es fenilo o heteroarilo, cada uno de estos grupos que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, Ci-Salquilo, Ci-Salcoxi, S02Ci-salquilo, CN, amino, o C0NRR5 donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o Ci_6alquilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para el-uso en terapia. Los · compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en humanos y animales que se exacerban o provocan por producción excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos. Los ejemplos de estas condiciones/enfermedades incluyen: (1) (tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: asma (tal como asma bronqueal, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo, asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías aéreas) ) ; enfermedad pulmonar, obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) tal como COPD irreversible) ; bronquitis (incluyendo bronquitis eosinofílica) ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca) , rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (incluyendo rinitis crouposa, fibrinosa y pseudomembranosa) , rinitis de escrofulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis easonal (incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora); poliposis nasal, sarcoidosis ; enfermedades de pulmón de granjero y relacionadas; pulmón fibroide; pneumonía intersticio idiopática; fibrosis cística, actividad anti-tos; tratamiento de tos crónica asociada con inflamación o inducida iatrogénicamente; (2) (hueso y articulaciones) artritis incluyendo reumatoide, infecciosa, autoinmunitaria, seronegativa, espondiloartropatías (tal como espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcer, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica. (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, otras dermatitis eczmatosas, dermatitis seborroética, Lichen planus, Pénfigo, Pénfigo bufoso, Epidermolisis hulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, ulceras cutáneas crónicas, uveitis, úlcera areatacorneal por Alopecia y conjuntivitis vemal ; (4) (tracto gastrointestinal) Enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable alergias relacionadas a los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, (tal como migraña, rinitis y eczema) ; (5) (sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia (tal como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de las neuronas motrices, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades por prones, encefalopatía por HIV (complejo de demencia por SIDA) , enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal , demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular) , polineuropatías (tal como síndrome de Guillain-Barre, polirradioculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal) , flexopatías, desmielación del CNS (tal como esclerosis múltiple, encefalomielitis hemorrágica/diseminada aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda) , trastornos neuromusculares (tal como miastemia gravis y síndrome de Lambert-Eaton) , trastornos de la médula (tal como paraparesis espástica tropical, y síndrome de hombre rígido) , síndromes paraneoplásticos (tal como degeneración cerebelar y encefalomielitis) , trauma del CNS, migraña y ataque. (6) Enfermedades de otros tejidos y sistémicas) aterosclerosis , Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso; lupus sistémico, eritematoso; tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia fascitis, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, trombocitopenia pupura idiopática; adhesiones pos-operativas, sepsis y lesión isquémica/repercusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas, hepatitis (alcohólica, esteatohepatitis y viral crónica) , glomerulonefritis, daño renal, falla renal crónica y otros órganos. (7) (rechazo de haloinjerto) agudo y cónico después de, y por ejemplo transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica del injerto contra el huésped; (8) Enfermedades asociadas con niveles aumentados de PGD2 o sus metabolitos. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente para el uso en terapia. De manera preferente, los compuestos de la presente invención se usan para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina corresponde a la subfamilia del receptor CRTh2. Las condiciones particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las cuales existan niveles elevados de PGD2 o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar asma. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el uso en terapia en combinación con fármacos usados para tratar asma y rinitis (tal como esteroides inhalados u orales, agonistas del ß2 -receptor inhalados y agonistas orales del receptor de leucotrieno) . En un aspecto aun adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales se beneficia la modulación de la actividad del receptor de CRTh2. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas a lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben construir por consiguiente. La invención proporciona aun además un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en donde el prostanoide se une a su receptor (especialmente receptor CRTh2) , que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente.
La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre, o está en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. El compuesto de la fórmula (I) , profármacos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en sí mismos pero en general se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) que este en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de manera preferente de 0.05 a 99 % en peso (por ciento en peso), de manera más preferente desde 0.05 a 80 % en peso, de manera más preferente desde 0.10 a 70 % en peso, y de manera aun más preferente desde 0.10 a 50 % en peso del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso que se basan en la composición total . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma tópica (por ejemplo, al pulmón y/o vías aéreas o la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluproalcanos y formulaciones en polvo secas; o de forma sistémica, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o para administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios y de forma transdérmica . De manera preferente, el compuesto de la invención se administra de forma oral . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define posteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención ahora se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se señale de otro modo: (i) los compuestos del título y sub-título de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa ACD Ibas/nombre (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc. Canadá; (ii) a menos que se señale de otro modo, se llevó a cabo la HPLC preparativa de fase invertida usando una columna de sílice de fase invertida de Syrnmetry, NovaPak o Ex-Terra; (iii) cromatografía en columna Instantánea se refiere a cromatografía en sílice de fase normal (iv) los solventes se secaron con MgS0 ó Na2S04 (v) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales tal como agentes de secado por filtración. (vi) A menos que se señale de otro modo, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno; (vii) rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente lo máximo lograble; (vii) las estructuras de los productos finales de la fórmula (1) confirmaron con resonancia magnética nuclear (en general del protón) (RMN) y técnicas espectrales de masa; los valores de desplazamiento químico de resonancia magnética del protón se midieron en la escala de delta y multiplicidades pico se muestra como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin, quinteto; (ix) los compuestos intermedios en general no se caracterizaron y la pureza se valoró por cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) , cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés) , espectrometría de masas (MS, por sus siglas en inglés) , infrarrojo (IR, por sus siglas en inglés) o análisis por RMN; (x) los espectros de masa (MS) : en general sólo iones que indican la masa de origen se reportaron cuando se dan, los datos de RMN """H se citan en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como una norma interna; (xi) se usan las siguientes abreviaciones: EtOAc Acetato de etilo DMF N,N-Dimetil-formamida NMP N-metilpirrolidina THF tetrahidrofurano RT temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético . Ejemplo 1 Ácido 3 [ (4-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético i) Ester etílico del ácido 3- [ (4 -clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-IH-indol-l-acético A una solución agitada de 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol (300 mg) en ?,?-dimetilformamida seca (15 mi) se trató con hidruro de sodio (42 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) . Después 10 minutos, la reacción se trató con bromoacetato de etilo (116 µ?) y la agitación se continuó durante 24 horas. La reacción se vertió en agua destilada (200 mi) y se extrajo con éter dietílico (3x100 mi) . Los extractos se secaron (MgS04) , se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo al 10% en iso-hexano. El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento 130 mg) . R ¾ CDC13: d (1H, m) , 7.17-7.03 (4H, m) , 6.94 (2H, m) , 4.85 (2H, s) , 4.22 (2H, q) , 2.46 (3H, s) , 2.40 (3H, S) , 1.26 (3H, t) . ii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético Una solución del compuesto del paso (i) (120 mg) en etanol (5 mi) se trató con agua (5 mi) y solución de hidróxido de sodio 2.5 N (1 ral) . La suspensión resultante se agitó a 70 °C durante 1. ora- y el _e anol se removió in vacuo. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y el filtrado se precipitó completamente y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido completamente blanco (Rendimiento 102 mg) . RMN ^'de-DMSCb : d 13.12 (1H, br s) , 7.41 (1H, d) , 7.27 (1H, m) , 7.24 (1H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.01-6.94 (3H, m) , 5.08 (2H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.34 (3H, s) . P.f.. 219-221°C. Los ejemplos 2-10 son ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) y se prepararon por el siguiente método general : A una solución del aril-tiol apropiado en diclorometano (15 mi) se adicionó trietilamina (1 equivalente molar) seguido por 1-cloroacetona (1 equivalente molar) . La reacción se agitó durante 2 horas . La reacción se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. A este producto se adicionó clorhidrato de 1- (4-metilfenil) hidrazina (1 equivalente molar) y ácido acético (15 mi) . La reacción se calentó a 70 °C durante 5 horas. La evaporación del solvente y la purificación por HPLC de fase invertida (con un sistema de eluyente gradiente ( eCN/NH3(ac) al 2.5% (0.1%) a MeCN// H3(ac) al 95% (0.1%)) da los siguientes compuestos intermedios de la Tabla 1.
Tabla 1 Compuesto Nombre MS: ES ( -ve) (M-H) Intermedio (i) 3- [ (2-cloro-4- 304 fluorofenil) thin] -2 , 5- dimetil-1H-indol (ü) 3- [ (3-cloro-4- 304 fluorofenil) tio] -2 , 5-dimetil- 1H-indol (iü) 3- [ (2 -metoxifenil) tio] -2,5- 282 dimetil-1H-indol (iv) 3- [ (3 -fluorofenil) tio] -2,5- 270 dimetil-lH-indol (v) 3- [ (4-etilfenil) tio] -2,5- 280 dimetil-lH-indol (vi) 3- [ (2-chorofenil) tio] -2 , 5- 286 dimetil-lH-indol ( ii) 3- [ (2 , 5-diclorofenil) tio] - 320 2 , 5-dimetil-lH-indol (viii) 3- [ (4-fluorofenil) tio] -2,5- 270 dimetil-] H-indol (ix) 3- [ (4-cloro-2- 300 metilfenil) tio] -2 , 5-dimetil-l H-indol Estos compuestos intermedios entonces se N-alquilaron y el éster se hidrolizó de manera similar a aquella del ejemplo 1. Esto da los ejemplos 2-10 de la Tabla 2. Tabla 2 ?j emplo Nombre S: ES (-ve) (M-H) 2 ácido 3- [ (2-cloro-4- 362 fluorofenil) tio] -2 , 5-dimetil- lH-indol-1-acético 3 ácido 3- [ (3-cloro-4- 352 fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil- lH-indol-acético 4 ácido [ (2-metoxifenil) tio] -2, 5- 340 dimetil-lH-indol-1-acético 5 Ácido 3- [ (3 -fluorofenil) tio] - 328 2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético 6 ácido 3- [ (4-etilfenil) tio] -2, 5- 338 dimetil-lH-indol-1-acético 7 ácido 3- [ (2-clorofenil) tio] - 344 2, 5-diraetil-lH-indol-l-acético 8 ácido 3-[(2,5- 378 diclorofenil) tio] -2, 5-dimetil- IH-indol-l-acético 9 Ácido 3- [ (4-fluorofenil) tio] - 328 2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético 10 ácido 3 - [ (4-cloro-2- 358 metilfenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH- indol-1-acético Ejemplo 11 Ácido 3 [ (4-clorofenil) tio] -4 -ciano-2 , 5-dimetil-lH-indol-1-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-4-carbonitrilo Una solución agitada de 1- [ (4-clorofenil) tio] -acetona (6.14 g) en diclorometo (150 mi) a -78°C se trató con cloruro de sulfurilo (2.25 mi). Después de 30 minutos, se adicionó gota a gota durante 30 minutos una solución preparada de ?,?,?' ,?' -tetrametil-1, 8-naftalendiamina (6.01 g) y 5-amino-2-cloro-benzonitrilo (3.89 g) en diclorometano seco (80 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales, después de lo cual se adicionó trietilamina (4.26 mi) y la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mi) , se lavó con agua, HC1 1N y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con iso-hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del sub-título (1 g) . RM ¾ (CDC13) : d 12.52 (s 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 3.29 (s 3H) . También se obtuvo el regioisómero y 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-6-carbonitrilo (600 mg) . RM aH (CDCI3) : d S 8.68 (1H, s), 7.69 (1H, s) , 7.61 (1H, s) , 7.15 (2H, dt) , 6.91 (2H. dt) , 2.57 (3H, s) . ii) Ester metílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-ciano- 2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético A una solución agitada de hidruro de sodio (96.1 mg de dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano seco (15 mi) se adicionó 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-4-carbonitrilo (400 mg) en tetrahidrofurano seco (5 mi) . Después 30 minutos, la reacción se trató con bromoacetato de metilo (177 µ?) y la agitación continuó durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo, el residuo se re-disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo e iso-hexano. El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido amarillo (360 mg) . MN ¾ (CDC13) : 7.37 (1H, d) , 7.30 (1 H, d) , 7.18 -7.13 (2H, m) , 7.00 - 6.96 (2H, m) , 4.92 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 2.55 (3H, s) . iii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-ciano-2 , 5-dimetil-lH-indol-1-acético El producto del paso ii) 0.1 g, se disolvió en THF (5 mL) y NaOH (200 µ? , 125 M en solución) . Después de 3 horas, se adicionó NaOH adicional (200 µ? , solución 1.25 M) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua. La solución se acidificó con HCl diluido. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (86 mg) . RMN ¾ (DMSO) : d 7.99 (1H, -d) , 7.47 (1H, d) , 7.38 (2H. dt) , 7.3 (2H, dt) , 6.98 (2H, dt) , 5.25 (2H, s) , 2.49 (3H, s) . MS: APCI+ [M+H] 390 p.f. 237-238°C Ejemplo 12 Ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -6-ciano-2-metil-lH-indol-1-acético i) Ester metílico del ácido 5-cloro~3~ [ (4-cloro enil) tio] -6-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 1 parte ii) usando el producto del ejemplo 11, parte i) . ii) Ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -6-ciano-2-metil-lH-indol-1-acético El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 11, parte iii) usando el producto de la parte i) . RMN XH (DMSO): d 8.42 (1H, s) , 7.59 (1H, s) , 7.3 (2H. dt), 6.99 (2H, dt) , 5.24 (2H, s) , 2.46 (3H, s) .
Ejemplo 13 Ácido 3 [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-lH-indol-1-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte i) a partir de 3-amino-4-metoxifeniletil-sulfona R N ¾ (CDC13) : d 9.00 (1H, s) , 7.91 (1H, d) , 7.12 (2H. dd) , 6.86 (2H, m) , 6.73 (1H, d) , 204.05 (3H, s) , 4.05 (3H, s) , 3.46 (2H, q) , 2.46 (3H, s) y 1.16 (3H, t) . ii) Ester metílico del ácido [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte ii) , a partir del producto del paso i) . RMN ¾ (CDCI3) : d 7.92 (1H, d) , 7.13 (2H. dt) , 6.85 (2H, dt) , 6.73 (1H, d) , 5.27 (2H, s) , 3.98 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.48 (2H, q) , 2.38 (3H, s) y 1.18 (3H, t) . iii) 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2 -metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub- itulo se preparó por el método del ejemplo 11, parte iii) a partir del producto del paso ii) . - .RMN ¾ (DMSO) : d 7.72 (1 H, d) , 7.24 (2H, m) , 6.96 (1 H, d) , 6.86 (2H, dt), 5.29 (2H, s) , 5.27 (2H, s) , 3.97 (3H, s) , 3.41 (2H, q) , 2.34 (3H, s) y.01 (3H, t) . Ejemplo 14 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [ (dietilamino) sulfoni] -7-metoxi-2-metil-1H-indol-1-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -N,N-dietil-7-metoxi-2-metil-lH-indol-4-sulfonamida El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte i), a partir de 3~amino-N,N-dietil-4-metoxi-bencenosulfonamida . RMN ¾ (CDC13) : d 7.80 (1H, d) , 7.88 (1H, s) , 7.08(2H, d) , 6.85 (2H, d) , 6.66 (1H, d) , 4.04 (3H, s) , 3.25 (4H, q) , 3.79 (3H, s) , 2.43 (3H, s) y 0.98 (6H, t) . ii) Ester metílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [ (dietilamino) sulfoni] -7-metoxi-2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte ii) a partir del producto del paso i) , usado directamente y sin ninguna purificación adicional . iii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [ (dietilamino) sulfonil] -7-metoxi-2-metil-??-indol-1-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte iii) a partir del producto del paso ii) . p.f. 247-249°C R N XH (DMSO) : d 7.56 (1H, d) , 7.18 (2H, dt) , 6.85-6.79 (3H, m) , 5.13 (2H, s) , 3.94 (3H, 20 s) , 3.14 (4H, q),"2.29 (3H, s) y 0.88 (6H, t) . Ejemplo 15 Ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético i) 4-cloro-3- [4 (-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol A una suspensión de clorhidrato de (3 -clorofenil} -hidrazina (2 g) en ácido acético (30 mi) se adicionó l-[(4-clorofenil) tio] -acetona (2.24 g) , acetonitrilo (20 mi) y agua (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio, salmuera, se secó ( gS0) , y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido acético (20 mi) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se hizo básica usando NaOH y los productos orgánicos se extrajeron con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgS0,i) , y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 10%/hexano como eluyente) dio el compuesto del sub-título (0.816 g) . RMN ¾ (CDC13) : d 8.38 (s, 1 H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.14 - 7.07 (m, 4H) , 6.96 (dt, 2H) , 2.52 (s, 3H) . ii) Ester metílico del ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-1H-indol-1-acético A una solución del producto de la parte (i) (0.2 g) en THF (5 mi) se adicionó solución de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (0.65 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de que se adicionara bromoacetato de metilo (62 µ?) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron 0.3 mL adicionales de solución de bis (trimetilsilil) amida sódica 1.0 M en THF y 30 µ? de bromoacetato de metilo a la mezcla y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla entonces se purificó por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 14%/hexano como eluyente) para dar el compuesto del sub-título (0.21 g) . RM XH (CDC13) : d 7.17-7.11 (m, 5H) , 6.95 (dt, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . iii) Ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético A una solución del producto de la parte (ii) (0.11 g) en THF (5 mi) se adicionó una solución 1.25 M de NaOH (acuoso) (0.25 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HC1 diluido (acuoso) y los productos orgánicos se extrajeron en EtOAc, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por extracción en fase sólida usando el sorbente N¾ (2 g) , eluyendo con acetonitrilo seguido por ácido trifluoroacético al 10%/acetonitrilo para dar el compuesto del título (0.06 g) . RMN 1H (CDC13) : d 7.54 (dd, 1H) , 7.27 (dt, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 6.95 (dt, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) MS: APCI- [M-H] 364 P.f. 184-187°C Ejemplo 16 Ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético i) 5-cloro-3- [4 (-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (i) , usando clorhidrato de (4-clorofenil) -hidrazina . El producto purificado usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 20%/hexano como eluyente) . RMN XH (CDCI3) : d 8.31 (s 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.13 (m, 3H) , 6.93 (m, 2H) , 2.51 (s 3H) . ii) Ester metílico del ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (ii) usando el producto de la parte (i) . RMN 1H (CDCI3) : d 7.52 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.20-7.10 (m, 3H) , 6.97-6.89 (m, 2H) , 4.80 (d, 2H) , 3.79 (d, ' 3H) , 2.47 (d, 3H) . iii) Ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tío] -2-metil-lH-indol-l-acético A una solución del producto de la parte (ii) (0.11 g) en THF (5 mi) se adicionó una solución 1.25 M de NaOH (acuoso) (0.25 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HCl diluido (acuoso) y el sólido se precipitó se aisló por filtración y se secó bajo vacio a 40°C para dar el compuesto del título. RMN XH (CDCI3) : d 7.60 (d, 1H) , 7.32-7.26 (m, 3H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.98 (dt, 2H) , 5.15 (s 2H) , 2.42 (s 3H) . S: APCI- [M-H] 364 P.f. descompone >211°C. Ejemplo 17 Ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético i) 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15 parte (i) . RMN XH (CDCI3) : d 8.27 (s 2H) , 7.39 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H),,7.10 (m, 3H) , 6.92 (m, 2H) , 2.50 (s 3H) . ii) Ester metílico del ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (ii) usando el producto de la parte (i) . MN ¾ (CDC13) : d 7.43 (d, 1H) , 7.27-7.25 (m, 1H) , 7.14-7.09 (m, 3H) , 6.92 (dd, 2H) , 4.85 (s 2H) , 3.80 (d, 3H) , 2.46 (d, 3H) . iii) Ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 parte (iii) usando el producto de la parte (ü) · RMN ¾ (CDCI3) : d 7.71 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.26 (dt, 2H) , 7.09 (dd, 1H) , 6.96 (dt, 2H) , 5.08 (s 2H) , 2.40 (s 3H) . MS: APCI- [M-H] 364 P.f. descompone >189°C Ejemplo 18 Ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético i) 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) io] -2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (i) , usando clorhidrato de (2-clorofenil) -hidrazina. El producto purificado usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 14%/hexano como eluyente) . R N XR (CDCI3) : d 8.48 (s 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.13-7.11 (m, 2H) , 7.06 (t, 1H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 2.55 (s 3H) . ii) Ester metílico del ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (ii) usando el producto de la parte (i) . RMN ¾ (CDCI3) : d 7.44 (d, 1H) , 7.18-7.09 (m, 3H) , 7.03 (td, 1H) , 6.92 (dd, 2H) , 5.37 (2H, d) , 3.81 (3H, d) , 2.46 (3H, d) . iii) Ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 16 parte (iii) usando el producto de la parte (ii) · RMN ¾ DMSO: d 7.35 (dd, 1H) , 7.28 (dt, 2H) , 7.20 (dd, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.98 (dt, 2H) , 5.36 (s 2H) , 2.45 (s 3H) . MS-APC- [M-H] 364 P.f. descompone >207°C Ejemplo 19 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5- (metilsulfonil) -1H-indol-1-acético i) 3 [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5- (metilsulfonil) -lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, paso (i) a partir de clorhidrato de 4-metilsulfonil-anilina . R N XH (CDC13) : d 8.78 (1H, s) , 8.16 (lH,d), 7.74 (1H, dd) , 7.47 (1H, d) , 7.13 (2H, dt) , 6.92 (2H, dt) , 3.06 (3H, s) , 2.55 (3H, s) . ii) Ester metílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5- (metilsulfonil) -lH-indol-1-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, paso (ii) a partir del producto del paso i) . RMN ¾ (CDCI3) : d 8.20 (1H, d) , 7.79 (1H, dd) , 7.38 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 6.92 (2H, dd) , 4.96 (2H,s), 3.79 (3H, d) , 2.52 (3H, s) . iii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5- (metilsulfonil) -lH-indol-1-acético El producto de la parte ii) (190 mg) se trató con metanol (10 mi), LiOH (18.9 mg) y agua (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con HC1 para dar el compuesto del. título como un sólido blanco, 44 mg. RMN XH (CDCI3) : d 8.19 (1H, d) , 7.79 (1H, dd) , '7÷.39 (1 H, d) , 7.13 (1H, dd) , 6.91 (2H, dd) , 4.98 (2H,s), 3.04 (3H, s) , 2.53 (3H, s) . P.f. 185-187°C. Ejemplo 20 Acido 2 , 5-dimetil-3- [ (4- (metilsulfonil) fenil) tio] -1-H-indol-1-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4- (metilsulfonil) -lH-indol y 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-2- (metilsulfonil) -lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 19, parte (i) a partir de clorhidrato de 3- (metilsulfonil) anilina para dar la mezcla de 3- [(4-clorofenil) tio] -2-tnetil-6- (metilsulfonil) -IH-indol y 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4- (metilsulfonil) -lH-indol. Estos se purificaron por cromatografía en sílice instantánea con EtQAc al 50%/hexano como eluyente. Esto tiene el compuesto del título: RMN ¾ (CDCI3) : d 7.77 (2H, ddd) , 7.33 (2H, t) , 7.24 (2H, dt) , 6.87 (2H, dt) , 3.32 (3H, s) , 2.40 (3H, s) . Además, también se aisló 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-6- (metilsulfonil) -IH-indol . Este isómero se usó en el ejemplo 2, paso i. RMN XH DMSO: d 12.30(1 H, s) , 7.93(1H, d) , 7.50-7.59(2H, m) , 7.27(2H, dd) , 6.95-7. (2H,m) , 3.19(3H, s) , 2.52 (3H, s) . ii) Ácido 2.5-dimetil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -1H~ indol-1-acético Al producto del ejemplo 21, paso i (0.28 g) , disuelto en THF (5 mi) se adicionó NaH (63 mg, dispersión al 60% en aceite) y la reacción se dejó agitar durante 10 minutos. Se adicionó bromoacetato de etilo (0.13 mi) y la reacción se dejó agitar durante 3 horas. Se adicionaron EtOH (2 mL) y NaOH (2 mL, 10% acuoso) y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. La evaporación de EtOH seguido por adición de HCl (1M) da un precipitado blanco. Esto se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido (0.351 g) . RMN XH DMSO: d 13.33 (1H, s) , 8.02 (1H, dd) , 7.81 (1H, dd) , 7.40 (1H, t) , 7.24 (2H, dt) , 6.89 (2H, dt) , 5.29 (2H, s) , 3.32 (3H, s) , 2.39 (3H, s) S: APCI+ [M+DMSO] 488 Ejemplo 21 Ácido 2-metil-3 [ (4-metilfenil) tio] -6- (metilsulfonil) -1H-indol-l-acético i) éster etílico del ácido 2-metil-3- [ (4-metilfenil) tio] -6- (metilsulfonil) -??-indol-l-acético A una solución agitada de hidruro de sodio (45 mg de dispersión al 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano seco (10 mi) se adicionó 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-6-(metilsulfonil) -IH-indol (160mg) (el producto del ejemplo 20, paso i) . Después de 30 minutos, la reacción se trató con bromoacetato de etilo -{78 µ1)-? la agitación que se continuó durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente con etanol, el solvente se removió in vacuo, el residuo se re-disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (MgS04) , y se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo al 30% y mezcla de iso-hexano. El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido blanco (180 mg) . MS: ES+[M+H] 438. ii) Ácido 2-metil-3- [ (4-metilfenil) tio] -6- (metilsulfonil) -1H-indol-1-acético El producto del paso ii) (180 mg) , se disolvió en etanol (5 mi) y NaOH (1 mL de una solución al 10%) se adicionó. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua. La solución se acidificó con HCl acuoso (1 ) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) , y se evaporó in vacuo. El producto se purificó usando resina de NA2 (0.5 g) se cargó en MeCN y se liberó con ácido acético al 5%/MeCN, para dar 30 mg del producto como un sólido blanco. MN XH DMSO: d 8.11 (1H, s) , 7.50-7.62 (2H, m) , 7.24-7.29 (2H, m) , 6.98 (2H, dd) , 25 4.96 (2H, s) , 3.21 (3H, s) , 2.48 (3H, s) . MS: APCI+ [M+DMSO] 488.
Ejemplo 22 Ácido 4-bromo-3- [ (4-clorofeni1) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético i) -bromo-3- [4 ( -clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (i) usando clorhidrato de (3-bromofenil) -hidrazina . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 10%/hexano como eluyente) . RM ½ (CDC13) : d 7.31 (1H, s) , 7.30 (2H, d) , 7.13 (2H, dt) , 7.02 (1H, t) , 6.94 (2H, dt) , 2.52 35 (3H, s) . ii) Ester 1 , 1 , -dimetiletílico del ácido 4-bromo-3 -[ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte (ii) usando el producto de la parte (i) y t-butilbromoacetato . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc/10% hexano como eluyente) . RMN ¾ (CDCI3) : d 7.31 (dd, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 7.14 - 7.10 (m, 2H) , 7.05 (t, 1H) , 6.94-6.91 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) . iii) Ácido 4-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético A una solución del producto de la parte (ii) (0.09 g) en diclorometano (2 mi) se adicionó ácido trifluoroacetico (0.1 mi) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido que ha precipitado se aisló por filtración, se lavó con hexano y se secó durante la noche bajo vacío a 40°C para dar el compuesto del título (0.025 g) . RM ¾ D SO: d 7.59 (dd, 1H) , 7.29-7.25 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.94 (dt, 2H) , 5.16 (s 2H) , 2.43 (s 3H) . MS: APCI+ [M+H] 411 P.f. descompone >213°C. Ejemplo 23 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [4- [(1,1-dimetiletoxi) carbonil] -1-piperazinil] -2 -metil-lH-indol-1-acético A un matraz seco se cargó el producto del ejemplo 22, parte (ii) (1 g) , N-ter-butoxicarbonilpiperazina (0.48 g) , Pd2(dba)3 (3 mg) , 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil-Binap (10 mg) y tolueno (5 mi) . La reacción se calentó a 110°C durante 1 hora, luego se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía en columna Instantánea (eluyente EtOAc al 25%/Hexano luego EtOAc al 50%/Hexano/Ácido acético al 1%) . La purificación adicional usando HPLC preparativa de fase invertida (eluyente MeCN/NH3 (acuoso)) da el compuesto del título (0.021 g) . RMN XH DMSO: d 7.22 (dt, 2H) , 7.12 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 6.93 (dt, 2H) , 6.66 (d, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.33 (s, 4H) , 2.79 (S, 4?) , 2.36 (s, 3?) , 1.39 (s, 9?) . MS : APCI+ [M+H] 516 P.f. 173°C. Ejemplo 24 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 -metil-4- (1-piperazinil) -1H-indol-l-acético i) Ester 1 , 1 , -dimetiletílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [4- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -1-piperazinil] -2-metil-lH-indol-1-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 23. El producto se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente, EtOAc al 25%/hexano) . RMN ¾ DMSO: 90°C d 7.21-7.15 (m, 3H) , 7.08 (t, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.26 (s, 4H) , 2.81 (t, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.40 (s, 18H) . ii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4- (1-piperazinil) -1H-indol-l-acético A una solución del producto de la parte (i) (0.34 g) en diclorometano (5 mi) se adicionó HC1 4M en dioxano (1.3 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido que precipitó se aisló por filtración, se dispersó en diclorometano (20 mi) y se adicionó ácido trifluoroacético (6 mi) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales . La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter para dar un sólido. El sólido se secó durante la noche a 40°C bajo vacío para dar el compuesto del título (0.2 g) . RMN XH DMSO: 90°C d 7.28-7.20 (ra, 3H) , 7.12 (t, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 6.77 (d, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 3.08 (d, 4H) , 3.00 (d, 4H) , 2.42 (s, 3H) . MS: APCI- [M-H] 414 P.f. descompone >249 °C Ejemplo 25 Ácido 5-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético i) 5-bromo-3- [4 ( -clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 15, parte (i), usando clorhidrato de (4-bromofenil) -hidrazina. El producto se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyente EtOAc al 10%/hexano) . RMN XH (CDC13) : d 8.31 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.28 (dd, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.93 (dt, 2H) , 2.51 (s, 3H) . MS: APCI+ [M+H] 352 ii) Ester 1, 1-dimetiletílico del ácido 5-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por método del ejemplo 11, parte (ii) usando el producto de parte (i) y t-butilbromoacetato . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea. (EtOAc al 10%/hexano como eluyente) . RM XH DMSO: d 7.54 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.34-7.25 (m, 3H), 6.97 (m, 2H) , 5.15 (s 2H) , 2.41 (s 3H) , 1.41 (s 9H) . La adición de etanol al residuo después de la evaporación dio por resultado el sub-producto éster etílico del ácido 5-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético también habiéndose obtenido después de cromatografía. RMN ¾ DMSO: d 7.56 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.34-7.27 (m, 3H) , 6.97 (dd, 2H) , 5.27 (s 2H) , 4.17 (q, 2H) , 2.41 (s 3H) , 1.21 (t, 3H) . iii) Sal sódica del ácido 5~bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-me il-1H-indol-1-acético A una solución del sub-producto de la parte (ii) (0.2 g) en etanol (10 mi) se adicionó una solución 1 de NaOH (acuoso) (0.5 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se re-cristalizó a partir de agua en ebullición. El sólido se aisló por filtración, se secó durante la noche a 40°C bajo vacío para dar el compuesto del título (0.13 g) . RMN ¾ DMSO: d 7.39 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.97 (dt, 2H) , 4.47 (s 2H) , 2.38 (s 3H) .
Ejemplo 26 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5-fenil-lH-indol-1-acético i) Ester etílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5-fenil-lH-indol-1-acético A una solución del producto del ejemplo 25, parte (ii) (0.5 g) en etanol (0.8 mi) y tolueno (3 mi) se adicionó solución de carbonato de sodio 2M en agua (1.4 mi), ácido fenilborónico (0.131g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.2 g) . La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para dar el compuesto del sub-título (0.4 g) . Esto se usó en el paso (ii) sin caracterización adicional. ii) Acido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5-fenil-lH-indol-1-acético El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 26 parte (iii) . La purificación por HPLC preparativa de fase invertida da el compuesto del título. M XH (DMSO) : d 7.61-7.53 (4H, m) , 7.46-.38 (3H, m) , 7.31 - 7.22 (3H, m) , 7.01 (2H, dd) , 4.91 (2H, s) , 2.42 (3H, s) . MS: APCI- [M-H] 406 Ejemplo 27 Ácido 3 [ (4-clorofen.il) tio] -5-ciario-2 -metil-lH-indol-l-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -5-ciano-2-metil-lH-indol A una solución mezclada de 4-aminobenzonitrilo (5 g) en diclorometano (150 mi) enfriada a -70°C se adicionó hipoclorito de t-butilo (4.6 g) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos antes de que se adicionara 1- [4-clorofenil) tio] -2-propanona (8.49 g) como una solución en diclorometano (20 mi) . Después de 1 hora, se adicionó trietilamina (5.9 mi) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl (acuoso) , salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo para dar un sólido café. La purificación por re-cristalización a partir de metanol dio el compuesto del sub-titulo (7.5 g) . RM ¾ (CDC13) : d 8.61 (s 1H) , 7.84 (s 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.19-7.08 (m, 2H) , 6.93 (dd, 2H) , 2.56 (s 3H) . ii) Ester etílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tío] -5-ciano-2-metil-lH-indol-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte (ii) usando el producto de la parte (i) . Se usó sin caracterización adicional en la parte iii) Ácido 3- [ (4-clorof enil) tio] -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó usando el método del ejemplo 16, parte (iii) usando el producto de la parte (ii) . RM ¾ (DMSO) : d 13.34 (s 1H) , 7.82-7.77 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.29 (dt, 2H) , 7-02-6.98 (m, 2H) , 5.23 (s 2H) , 2.46 (s 3H) . MS: APCI-[M-H] 355 Ejemplo 28 Sal de amonio del ácido 3- [ (4-cianof enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-il- acético i) Ácido (2,5-dimetil-lH-indol-l-il}acético Se adicionó hidruro de sodio al 60%/aceite (0.64 g) a una solución de 2 , 5-dimetil-lH-indol (2.0 g) en DMF (15 mi) . Después de 15 minutos, se adicionó rápidamente bromoacetato de etilo (2.7 mi) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido acético acuoso al 1% (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) y se lavó con salmuera (2 x 50 mi) y salmuera (20 mi) . Los extractos se secaron (MgSO , se filtraron y evaporaron in vacuo para producir un sólido café. El sólido se disolvió en EtOH (20 mi) y se adicionó hidróxido de sodio acuoso (1M, 10 mi) . Después de 1 hora, la solución se ajustó a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso (1M, aproximadamente 10 mi) , y luego se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gradiente 1- 10% de metanol en diclorometano) . El compuesto del sub-título se obtuvo como un sólido rojo/café (1.3 g) . MS (APCI+)204 [M+H]+. RMN ¾ DMSO-d6: d 7.22-7.17 (2H, m) , 6.85 (1H, d) , 6.11 (1H, s) , 4.87 (2H, s) , 2.34 s (3H, s) , 2.30 (3H, s) ii) Sal de amonio del ácido {3- [ (4-cianof enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-il} acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 4-cianobencenotiol (0.27 g) y el producto del ejenplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.25 g) . MS: APCI- [ (M-N¾) -?G 334 RMN XH DMS0-d6: d 7.62 (2H, d) , 7.35 (1H, d) , 7.10 (1 H, s) , 7.08 (2H, d) , 6.97 (1H, d) , 4.80 (2H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.32 (3H, s) Ejemplo 29 Ácido 3 [ (3-metoxifenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 3-metoxilbencenotiol (0.25 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.22 g) . MS: APCI- [(M-H.]T 340 . . ----- - -- RMN ¾ DMSO-d6: d 7.40 (1H, d) , 7.16 (1H, s) , 7.11 (1H, t) , S.98 (1H, d) , 6.63 (1H, d) , 6.55 (1H, d) , 6.45 (1H, 5.08 (2H, s) , 3.61 (3H, s) , 2.39 (3H, · s) , 2.34 (3H, s) Ejemplo 30 Sal de amonio del ácido 3 [ (4-metoxifenil) tio] -2, 5-dimetil-IH-indol-1-acético Se adicionó el yodo (0.51 g) a una solución de 4-metoxilbencenotiol (0.25 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.27 g) . MS: APCI- [ (M-H] " 340 RMN ¾ DMSO-6: d 7.24 (1H, d) , 7.15 (1H, s) , 6.95 (2H, d) , 6.90 (1H, d) , 6.78 (2H, d) , 4.60 (2H, s) , 3.66 (3H, s) , 2.38 (3H, s) y 2.33 (3H, s) . Ejemplo 31 Sal de amonio del ácido 3- [ (3 -etilfenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.44 g) a una solución de 2-etilbencenotiol (0.32 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi). Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.18 g) . MS APCI) [(M-NH4)-H]~ 338 RM ¾ DMSO-d6: d (1H, d) , 7.16 (1H, d) , 7.08 (1H, s) , 7.01 - 6.85 (3H, m) , 6.48 (1H, d) , 4.57 (2H, s) , 2.83 (2H, q) , 2.34 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 1.31 (3H, t) Ejemplo 32 Ácido 2 , 5-dimetil-3- [ (2-metilfenil) tio] -lH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.29 g) a una solución de 2-metilbencenotiol (0.16 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con aceite para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.16 g) . MS: APCI- [ (M-H] " 324 RMN XH DMSO-6: d 7.24 (1H, d) , 7.15 (1H, d) , 7.07 (1H, s) , 6.97 - 6.86 (3H, m) , 6.47 (1H, d) , 4.49 (2H, s) , 2.42 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.31 (3H, s) Ejemplo 33 Sal sódica del ácido 3- [ (3-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-1-acético Se adicionó yodo (0.29 g) a una solución de 3-clorobencenotiol (0.175 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) .(0.2 g) en EtOH en (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo para producir el producto como un aceite incoloro. El aceite entonces se disolvió en metanol (10 mi) se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0.52 mi) y se evaporó in vacuo para producir la sal sódica como un sólido blanco (0.19 g) . MS APCI- [ ( -Na) -H] " 344 MN ?? DMSO-d6: d 7.28-7.15 (2H, m) , 7.13-7.06 (2H, m) , 6.97-6.88 (3H, m) , 4.42 (2H, s) , 2.36 (3 H, s) , 2.33 (3 H, s) Ejemplo 34 Sal sódica del ácido 3- [ (2-Fluoro enil) tiol -2 , 5-dimetil-1H-indol-1-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 2-fluorobencenotiol (0.26 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en D F (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo para producir el producto como un aceite incoloro.
El aceite entonces se disolvió en MeOH (10 mi) se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0.52 mi) y se evaporó in vacuo para producir la sal sódica como un sólido blanco (0.08 g) ¦ MS APCI- t (M-Na) -H] " 328 RMM ¾ DMSO-d6: d 7.24 (1H, d) , 7.18 (1H, m) , 7.10 (1H, s) , 7.09 (1H, m) , 6.91 (1H, d) , 6.56 {1H, m) , 6.56 (1H, m) , 4.42 (2H, S) , 2.35 (3H, s) , 2.33 (3H, s) Ejemplo 35 Ácido 3- [ (2, 6-Diclorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 2-fluorobencenotiol (0.26 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en D F (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.22 g) . MS APCI- [M-H] " 378 RM ¾ DMS0-d6: d 7.49 (2H, d) , 7.29 (1H, m) , 7.24 (1H, d) , 7.13 (1H, s) , 6.88 (1H, d) , 4.81 (2H, s) , 2.44 (3H, s) , 2.29 (3H, s) Ejemplo 36 Sal de amonio del ácido 3 - (lH-Imidazol-2-iltio) -2 , 5-dimetil-1H-indol-1-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 1H-imidazol-2 -tiol (0.20 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.23 g) . MS APCI- [?-?G300 RMN ¾í DMSO-d6: d 8.15 (1H, s) , 7.21 (1H, d) , 7.21 (2H, s) , 6.90 (1H, d) , 4.51 (2H, s) , 2.40 (3H, s) , 2.35 (3H, s) Ejemplo 37 Ácido 2,5-Dimetil-3- (1H-1 , 2 , 4-triazol-3-iltio) -IH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 1H- 1, 2 , 4-triazol-3 -tiol (0.20 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en D F (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.24 g) . MS APCI - [M-H] " 301 RMN ¾ DMSO-d6: d 8.15 (1H, s) , 7.21 (1H, d) , 7.20 (1H, s) , 6.90 (1H, d) , 4.49 (2H, s) , 2.40 (3H, s) , 2.35 (3H, s) Ejemplo 38 Ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ (4-metil-4H-l , 2 , -triazol-3-il) tio] -1H-indol-1-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol~3-tiol (0.20 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso, se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.21 g) . MS APCI- [M-H] " 315 RMN ¾ DMS0-d6: d 8.44 (1H, s) , 7.29 (1H, s) , 7.19 (1H, d) , 6.90 (1H, d) , 4.46 (2H, s) , 3.52 (3H, s) , 2.46 (3H, s) , 2.35 (3H, s) Ejemplo 39 Ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ (4-metil-2-oxazolil) tio] -lH-indol-1-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 4-metil-2-oxazoltiol (0.23 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.23 g) · MS APCI- [M-H] "315 RMN ¾ DMSO-d6: d 7.69 (1H, s) , 7.29 (1H, d) , 7.22 (1H, s) , 6.95 (1H, d) , 4.78 (2H, s) , 2.42 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 1.99 (3H, s) Ejemplo 40 Ácido 2, 5-Dimetil-3- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tioj -IH-indol- 1-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución de 1-metil-lH-imidazol-2-tiol (0.23 g) y el producto del ejemplo 23, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido. Se filtró completamente y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.21 g) - MS APCI- ( -H]~ 314 RM ½ DMSO-d6: d 7.37 (1H, s) , 7.29 (1H, d) , 7.15 (1H, s) , 6.93 (1H, d) , 6.84 (1H, s) , 4.97 (2H, s) , 3.60 (3H, s) , 2.49 (3H, s) , 2.36 (3H, s) Ejemplo 41 Sal de amonio del ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -IH-indol-l-acético i) 4- (Metilsulfonil) -benzenotiol Se disolvieron en DMF (10 mi) l-fluoro-4- (metilsulfonil) -benceno (1.74 g) e hidrosulfuro de sodio hidratada (0.67 g) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2M (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos combinados entonces se lavaron con agua (2 x 25 mi) y salmuera (20 mi) . La solución orgánica se secó (MgS0) , se filtró y evaporó in vacuo para producir el compuesto del sub-título como un sólido blanco (1.8 g) . MS: ESI +: [M+H] 188 RMN XH (CDCI3) : d (2H, d) , 7.27 (2H# d) , 3.05 (3H, s) . ii) Sal de amonio del ácido 2, 5-Dimetil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] -lH-indol-l-acético Se adicionó yodo (0.51 g) a una solución del producto del paso 41, paso i) (0.565 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.2 g) en DMF (5 mi). Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido, que se filtró y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.25 g) · MS: APCI- [M-H] 388 RMW ¾ DMSO-d6: d 7.69 (2H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.11 (1H, s) , 6.95 (1H, d) , 4.62 (2H, s) , 3.13 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.33 (3H, s) Ejemplo 42 Sal de hemi-amonio 2 , 5-dimetil-3 - (8-guiñoliniltio) -lH-indol- 1-acético Se adicionó yodo (0.25 g) a una solución de 8-quinolintiol (0.16 g) y el producto del ejemplo 28, paso i) (0.1 g) en DMF (5 mi) . Después de 1 hora, la solución se purificó por HPLC de fase invertida. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso se trató con éter para dar un sólido, que se filtró y se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.08 g) . MS: APCI - [M-H] 361 RMN XH DMSO-d6: d 8.97 (1H, s) , 8.37 (1H, d) , 7.62 (2H, m) , 7.32 (1H, d) , 7.27 (1H, t) , 7.08 (1H, s) , 6.94 (1H, d) , 6.71 (1H, d) , 4.69 (2H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.30 (3H, s) Ejemplo 43 Ácido 3- [ (4-Clorofenil) tío] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético i) 7-Cloro-5-fluoro-2 , -dimetil-3-metiltio-lH-indol Una solución agitada de 2-cloro-4-fluoro-5-metilanilina (1.65 g) en cloruro de metileno (100 mi) bajo nitrógeno se trató a -65°C con una solución de hipoclorito de t-butilo (1.13 g) en cloruro de metileno (5 mi), se agitó a -65°C durante 10 minutos, se trató a -65°C con una solución de metiltioacetona (1.080 g) en cloruro de metileno (5 mi) se agitó a -65°C durante 1 hora, se trató a -65°C con trietilamina (1.05 g) y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La solución se lavó, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando acetona al 25% en isohexano como eluyente para dar el compuesto del título (1.7).
MS: APCI - [M-H] 242 RMN 1H DMS0-d6: d 11.67 (1H, s8), 7.07 (1H, d) , 2.71 (3H, d) , 2.48 (3H, s) , 2.19 (3H, s) . ii) 7-cloro-5-fluoro-2 , -dimetil-lH-indol Una solución del producto de la parte i) (1.13 g) y ácido tiosalicxlico (1.43 g) en ácido trifluoroacético (50 mi) se agitó a 60°C durante 2 horas y se evaporó. El residuo se tomó en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa de hidroxxdo de sodio 1N seguido por agua, se secó (MgS0) , y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando acetato de etilo al 10% en isohexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.82 g) . MS: ESI 197 [M+H] RMN XH DMSO-d6: d 11.25 (1H, s) , 6.97 (1H, d) , 6.28 (1H, q) , 2.40 (3H, d) , 2.30 (3H, d) iii) 5-fluoro-2 , , -dimetil-lH-indol Una suspensión agitada de paladio al 10% en carbón (200 mg) en etanol (50 mi) se trató con una solución de formiato de amonio (2.3 g) en agua (2 mi), se agitó durante 1 minuto, se trató con una solución del producto de la parte ii) (721 mg) en etanol (10 mi) , se agitó durante 2 días, se trató con más paladio al 10% en carbón (500 mg) , se agitó a 40°C durante 2 horas y se filtró. Los sólidos se lavaron con etanol y los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se tomó en éter, se lavó, se secó ( gS04) , y se evaporó para dar el compuesto del título. MS: ESI + [M+H] 163 R N ¾ CDCI3 : d (1H, s) , 7.04 - 7.01 (1H, m) , 6.82 (1H, dd) , 6.21 - 6.21 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.40 - 2.40 (3H, m) . iv) 5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-il] acetato de metilo Una suspensión agitada del producto del paso iii) (2 g) y carbonato de cesio (4.8 g) en acetona (100 mi) se trató con bromoacetato de metilo (4.22 g) , se calentó bajo reflujo durante la noche, se trató con más carbonato de cesio (2.4 g) y bromoacetato de metilo (1.3 mi), calentado bajo reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se tomó en acetato de etilo, se lavó con salmuera (3 x) , se secó (MgS04) , y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando acetona al 20% en isohexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.57 g) . MS: APCI- [M-C] 253 BP 176°C. RMN ¾ DMSO-d6: d 6.92 - 6.83 (2H, m) , 6.30 (1H, s) , 4.76 (2H, s) , 3.74 (3H, s) , 2.40 - 2.39 (6H, m) . v) ácido 5-Fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-il] acético Se trató una solución agitada del producto del paso iv) (2.51 g) en THF (50 mi) con una solución de hidróxido de litio (894 mg) en agua (10 mi) , se agitó durante la noche y se concentró para remover la mayoría del THF. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto lavado y secado (MgS04) , se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.33 g) - R ¾ DMS0-d6: d 98 (1H, s) , 7.16 (1H, dd) , 6.83 (1H, dd) , 6.27 (1H, s) , 4.92 (2Hf 30 s) , 2.32 - 2.32 (6H, m) MS: APCI-[M-H] 220 vi) Ácido 3- [ (4-Clorofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético Una solución agitada del producto del paso v) (221 mg) y yodo (508 mg) en DMF (2 mi) se trató con una solución de 4-clorotiofenol (288 mg) y se agitó durante la noche. La solución se purificó por HPLC preparativa de fase invertida para dar el compuesto del título (50 mg) . MS: APCI- [M-H] 362 RMN XH DMSO-d6: d 7.30-7.25 (3H, m) , 6.97 - 6.89 (3Hf m) , 4.74 (2H, s) , 2.44 (3H, d) , 5 2.36 (3H, s) Ejemplo 44 Acido 3- [ (4-Cianofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49, paso v) (221 mg) , yodo (508 mg) y 4-tiobenzonitrilo (270 mg) por el método del ejemplo 49) , paso i) . MS: APCI- [MK-HJ 353. ,..·„ - . RMN ¾ DMS0-d6: d 7.68 - 7.63 (2H, ra), 7.33 - 7.29 (1H, m) , 7.12 - 7.08 (2H, m) , 6.98 - 6.92 (1H, m) , 4.78 (2H, s) , 2.40 (3H, d) , 2.35 (3H, s) Ejemplo 45 Ácido 3- [ (2-Clorofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético El compuesto del titulo se preparó a partir del producto del ejemplo 49, paso v) (221 mg) , yodo (508 mg) y 2-clorotiofenol (289 mg) por el método del ejemplo 49, paso vi) . MS: APCI- [M-H] 362 RMN aH DMS0-d6: d 7.45 - 7.42 (1H, m) , 7.25 - 7.21 (1H, m) , 7.13 - 7.06 (2H, m) , 6.94 - 6.87 (1H, m) , 6.53 -6.50 (1H, m) , 4.53 (2H, s) , 2.39 (3H, d) , 2.33 (3H, s) Ejemplo 46 Ácido 5-Fluoro-3- [ (2-metoxifenil) tio] -2 , 4-dimetil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49, paso v) , (221 mg) , yodo (508 mg) y 2-metoxitiofenol (280 mg) por el método del ejemplo 49, paso vi) . MS: APCI- [ -H] 358 RMN XH DMSO-dS: d 7.39-7.34 (1H, m) , 7.08-6.93 (3H, m) , 6.74-6.69 (1H, m) , 6.33 (1H, 30 dd) , 5.09 (2H, s) , 3.89 (3H, s) , 2.40 (3H, d) , 2.34 (3H, s) Ejemplo 47 Ácido 5-Fluoro-3- [ (2-etilfenil) tio] -2 , -dimetil-lH-indol-l-acético El compuesto del titulo se preparó a partir del producto del ejemplo 49, paso v) , (221 mg) , yodo (508 mg) y 2-etiltiofenol (276 mg) por el método del ejemplo 49) , paso vi) MS: APCI- [M-H] 356 RMN ¾ DMSO-d6: d 7.28-7.23 (1H, m) , 7.18 (1H, dd) , 7.03-6.87 (3H, m) , 6.47 (1H, dd) , 4.71 (2H, s) , 2.80 (2H, q) , 2.40 (3H, d) , 2.35 (3H, s) , 1.29 (3H, t) Ejemplo 48 Ácido 5-Fluoro-2, 4-dimetil-3- [ [2- (1-metiletil) fenil] tio] -1H-indol-l-acético El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 49) , paso v) , (221 mg) , yodo (508 mg) y 2-isopropiltiofenol (304 mg) por el método del ejemplo 49) , paso vi) MS: APCI- [M-H] 370 RMN ¾ DMS0-d6: d 7.29 - 7.25 (2H, m) , 7.03 (1H, td) , 6.95 - 6.88 (2H, m) , 6.47 (1H, dd) , 4.78 (2H, s) , 3.44 (1H, quinteto), 2.40 (3H, d) , 2.35 (3H, s) , 1.30 (6H, d) . Ejemplo 49 Ácido 5-fluoro-2 , 4-dimetil-3- [ [2- (trifluorometil) fenil] ío] -lH-indol-1-acético El compuesto del título se" preparó a partir del producto del ejemplo 49) , paso v) , (221 mg) , yodo (508 mg) y 2 -trifluorometiltiofenol (356 mg) por el método del ejemplo 49) , paso vi) . MS: APCI- [M-H] 396 RMN ?R DMSO-d6: d 7.70 (1H, d) , 7.38 (1H, t) , 7.27 - 7.23 (2H, m) , 6.91 (1H, t) , 6.76 (1H, d) , 4.57 (2H, s) , 2.38 (3H, d) y 2.35 (3H, s) .
Ejemplo 50 Ácido 2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -3- [ (4-fenil-2-tiazolil) tio] -lH-indol-l-acético i) 2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -3- (metiltio) -IH-indol El compuesto del título se hizo por el método del ejemplo 43), paso i), usando 4-metil-3- (metilsulfonil) -bencenamida. RMN XH DMSO-d6: d 4 (1H, s) , 7.49 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , 3.51 (3Hf s) , 2.69 (3H, s) , 2.55 (3H, s) , 2.19 (3H, d) b) 2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -lH-indol Una solución del producto de la parte a) (1.00 g) y ácido tiosalicílico (1.15 g) en ácido trifluoroacético (20 mi) se agitó a 60°C durante 2 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en cloruro de metileno, se lavó con solución acuosa de hidróxido de amonio 1N seguido por agua, se secó (MgS04) , y se evaporó para dar el compuesto del título (0.47 g) . RMN ¾ DMS0-d6: d 11.36 (1H, s) , 7.46 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.64 (1H, d) , 3.33 (3H, s) , 3.10 (3H, s) , 2.66 (3H, s) cj Ácido 2, 5-dimetil-4- (metilsulfonil-3- [ (4-fenil-2-tiazolil) tio] -lH-indol-l-acético Una solución agitada del producto del paso b) (200 mg) y yodo (210 mg) en DMF (2 mi) se trató con 2-tiazoletiol, 4-fenilo (300 mg) y se agitó durante 1 hora. La solución se trató con hidruro de sodio al 60% (4.0 equivalentes molares) y se agitó durante la noche . Se adicionó bromoacetato de metilo (0.30 g) seguido por 30 minutos de agitación por agua (2 mi), tetrahidrofurano (2 mi) e hidróxido de litio (0.20 g) . .Después de la agitación durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se acidificó (HC1 2M, 5 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (3 x 10 mi) , se secaron (MgS0) , y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase invertida para dar el compuesto del título (172 mg) . MS: APCI- [M-H] 471 R N XH DMS0-d6: d 7.94-.69 (4H, m) , 7.49-7.24 (3H, m) , 7.19 (1H, d) , 5.05 (2H, s) , 3.57 (3H, s) , 3.34 (3H, s) , 2.80 (3H, s) . Ejemplo 51 Ácido 3- [ (3-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -lH-indol-l-acético El compuesto del título se hizo por el procedimiento del ejemplo 50, paso iii) , usando el producto del paso ii) (200 mg) y 3-clorobenzenotiol (0.3 g) . El compuesto se purificó por HPLC preparativa de fase invertida para dar el compuesto del título (40 mg) . MS: APCI- [M-H] 422 RMN ¾ DMSO-d6: d 7.83 - 7.69 (1H, m) , 7.26 - 6.97 (3H, m) , 6.88 - 6.73 (2H, m) , 5.01 (2H, d) , 3.57 (3H, s) , 3.32 (3H, s) , 2.69 (3H, s) Ejemplo 52 Ácido 3- [ (2-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -1H-indol-l-acético El compuesto del título (55 mg) se preparó por el método del ejemplo 57, paso iii) , usando el producto del paso ii) (200 mg) y 2-clorobenzenotiol (0.3 g) .
S: APCI- [M-H] 422 R N XH DMSO-?ß: d 6 7.76 (1H, d) , 7.39 (1H, m) , 7.21 - 6.95 (3H, m) , 6.34 (1H, m) , 4.93 5 (2H, s) , 3.64 (3H, s) , 3.29 (3H, s) , 2.69 (3H, s) . Ejemplo 53 3- [ (4-clorofenil) tio] -5- (metoxicarbonil) -2-metil-lH-indol-l-acético (i) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-5-carboxilico A una solución del producto de la parte 27 (i) (2 g) en etanol (20 mi) se adicionó solución 12.5 M de hidróxido de sodio (5 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua y el peso se ajustó a 2 usando HC1 concentrado (acuoso) . El sólido que precipitó se aisló por filtración y luego se recristalizó a partir de etanol en ebullición para dar el compuesto del sub-título (2 g) . RMN ½ DMSO-d6: d 5 12.51 (1H, s) , 12.05 (1H, s) , 7.96 (1H, d) , 7.75 (1H, dd) , 7.46 (1H, dd) , 7.27 (2H, dd) , 6.97 (2H, dd) , 2.47 (3H, s) ii) Ester metílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-5-carboxílico A una solución en la suspensión del producto de la parte (i) (1 g) en etanol (50 mi) se adicionó cloruro de trimetilsililo (12.6 mi). Después la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del sub-título en rendimiento cuantitativo . RMN ¾ DMS0-d6: d 12.12 (1 H, s), 7.97 (1 H, d) , 7.77 (1H, dd) , 7.49 (1H, dd) , 7.27 (2H, dt) , 6.97 (2H( dt) , 3.80 (3H, s) , 2.47 (3H, s) . (iii) Ester 1 , 1-dimetiletílico del ácido 3-[(4-clorofenil) tio] -5- (metoxicarbonil) -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, parte (ii) , usando el producto de la parte (ii) y t-butilbromoacetato. El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 14%/hexano como eluyente) . RMN ¾ DMSO-d6: d 8.01 (1 H, d) , 7.82 (1H, dd) , 7.67 (1H, d) , 7.28 (2H, m) , 6.97 (2H, dt) , 5.20 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 1.42 (9H, s) . (iv) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5- (metoxicarbonil) -2-metil-IH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 22, parte (iii) usando el producto de la parte (iii) . RMN 2H DMS0-d6: d 13.28 (1H, s) , 8.01 (1H, d) , 7.81 (1H, dd) , 7.68 (1H, d) , 7.28 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 5.20 (2H, s) , 3.82 (3H, s) , 2.45 (3H, s) . MS : APCI- [M-H] 388 P.f. 221-223°C Ejemplo 54 Ácido 5-carboxi-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético (i) Ácido 5-carboxi-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético Una suspensión del producto del ejemplo 53 (0.5 g) en hidróxido de sodio 1 M (acuoso) (3 mi) se calentó en un tubo sellado a 100°C usando un microondas durante 10 minutos. La mezcla se vertió en agua y el pH se ajustó a 2 usando HCl 2M (acuoso) . El sólido que precipitó se aisló por filtración, se secó durante la noche bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título (0.1 g) . RMN aH DMS0-d6: d 7.99 (1H, d) , 7.79 (1H, dd) , 7.64 (1H, d) , 7.28 (2H, dd) , 6.99 (2H, ls, dt) , 5.19 (2H, s) , 2.45 (3H, s) MS: APCI- [M-H] 374 P.f. dec >302°C Ejemplo 55 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-acético i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-nitro-lH-indol A una solución agitada de 3-nitroanilina (8 g) en THF (700 mi) enfriado a -78 °C se adicionó hipoclorito de t-butilo (6.3 g) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar a -65°C durante 20 minutos antes de que se adicionara 1- [4-clorofenil) tio] -2-propanona (11.6 g) como una solución en tetrahidrofurano (20 mi) . Después de 2 horas, se adicionó trietilamina (8.1 mi) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionó HCl 2 (acuoso) a la mezcla de reacción antes de la concentración in vacuo. El residuo se convirtió en suspensión espesa en metanol y el sólido que precipitó se aisló por filtración para dar el compuesto del sub-titulo (5.8 g) . RMN XE DMSO-d6: d 12.55 (s, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.31-7.22 (m, 3H) , 6.91 (dd, 2H) , 2.47 (s, 3H) . ii) Ester etílico del ácido 3- [ (4-clorofenil) io] -2-metil-4-nitro-lH-indol-acético A una suspensión agitada de idruro de sodio, dispersión a 60% en aceite mineral, (0.85 g) en THF (100 mi) se adicionó el producto de la parte (i) (5.6 g) como una solución en THF (50 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó bromoacetato de etilo (2.3 mi) gota a gota durante 10 minutos . Después de 2 horas , la reacción se concentró in vacuo, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. La recristalización a partir de etanol en ebullición da el compuesto del sub-título (5 g) . RMN ¾ DMS0-d6: d 7.97 (dd, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.26 (dt, 2H) , 6.92 (dt, s2H) , 5.40 (s, 2H) , 4.19 (q, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) . iii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2 -metil-4-nitro-lH-indol-acético A una solución del producto de la parte (ii) (0.1 g) en THF (5 mi) se adicionó una solución 1 M de NaOH (acuoso) (0.25 mi). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HC1 diluido (acuoso) y el sólido que precipitó aisló por filtración, se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del titulo (0.07 g) . RM ½ D S0-d6: d 13.37 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.34 (t, 2H) , 7.25 (dt, 2H) , 6.92 (dt, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . MS: APCI- [M-H] 375 .pt. dec>198°C Ejemplo 56 i) Ester etílico del ácido 4-amino-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético Una suspensión del producto del ejemplo 55 (parte (ii) (2.25 g) en etanol (170 mi) se agitó en la presencia de Pt a 5%/C (0.5 g) bajo presión de 2 bar de H20. Después de la agitación durante la noche, el catalizador se removió por filtración y los filtrados se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (EtQAc al 14%/hexano como eluyente) da el cortpuesto del sub-título (1.4 g) . RMN ¾ DMS0-d6: d 7.30 (dd, 2H) , 7.00 (dt, 2H) , 6.85 (t, IH) , 6.68 (dd, IH) , 6.23 (dd, IH) , 5.33 (s, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.21 (t, 3H) . Ester etílico del ácido 3 - [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilamino) -2-metil-lH-indol-l-acético también se aisló como un sub-producto de la reacción (0.33 g) . RMN ¾ DMS0-d6: d 7.32 (dd, 2H) , 7.01 (dd, 2H) , 6.95 (t, IH) , 6.73 (d, IH) , 6.16 (d, IH) , 5.70 (t, IH) , 5.11 (s, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 3.05 (dt, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.21 (t, 3H) , 1.02 (t, 3H) . ii) Ácido 4-amino-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del título se preparó usando el método del ejemplo 1, parte (iii) (0.03 g) . RMN ¾ DMS0-d6: d 7.29 (dt, 2H) , 7.01 (dt, 2H) , 6.88 (t, IH), 6.76 (d, IH), 6.30 (d,lH), 4.99 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) . MS: APCI- [M-H] 345 P.f. dec > 235 °C Ejemplo 57 Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilamino) -2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto se preparó usando el método del ejemplo 55, parte (ii) usando el subproducto del ejemplo 2, parte (i) . La purificación por HPLC preparativa de fase invertid . RMN 1H DMSO-d6: d 7.29 (dt, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H) 6.64 (d, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 5.66 (t, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.04 (dt, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.01 (t, 3H) . MS : APCI+ [M+H] 375. Ejemplo 58 Ácido 3 [ (4-clorofenil) io] -4-iodo-2 -metil-lH-indol-l-acético (i) 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-iodo-2-metil-lH-indol El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 27, parte (i), usando 3 -yodoanilina . El producto se purificó usando cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 14%/hexano como eluyente) . RMN ¾ DMSO-d6: d 11.99 (1H, s) , 7.50 (1H, dd) , 7.44 (1H, dd) , 7.26 (2H, m) , 6.92-6.84 (3H, m) , 2.43 (3H, s) . (ii)Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-iodo-2-metil-lH-indol-l-acético El compuesto del sub-título se preparó por el método del ejemplo 11, partes (ii) y (iii) usando el producto de la parte (i) . RMN 4. DMSO-d6: d 7.52 (2H, d) , 7.25 (2H, dt) , 6.93 - 6.86 (3H, m) , 4.86 (2H, s) , 2.40 (3H, s) MS: APCI- [M-H] 456 Ejemplo 59 Ácido 3 [ (4-clorofen.il) tio] -2-metil-4-fenil-lH-indol-l-acético i) Ester 1 , 1-dimetiletílico del ácido 3 - [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-fenil-IH-indol-l-acético A una solución del producto del ejemplo 22, parte (ii) (0.5 g) en etanol (0.8 mi) y tolueno (3 mi) se adicionó solución de carbonato de sodio a 2 en agua (1.4 mi), ácido fenilborónico (0.131 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.2 g) . La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea para dar el compuesto del sub-titulo (0.4 g) . Esto se usó en el paso (ii) sin caracterización adicional. ii) Ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-fenil-lH-indol-1-acético A una solución del producto de la parte (i) (0.4 g) en dieloróme año (10 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (2 mi) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió/suspendió en agua. El pH se ajustó a 2 usando HC1 2 M (acuoso) y el sólido que precipitó se aisló por filtración. Esto se purificó usando HPLC preparativa de fase invertida (MeCH/ H3 (acuoso) como eluyente) para dar un sólido. El sólido se suspendió en agua y el pH se ajustó a 2 usando HCl 2 M (acuoso) , el sólido se aisló por filtración, se filtró con hexano y se secó durante la noche a 40°C bajo vacio para dar el compuesto del título (0.15 g) . RM ¾ DMS0-d6: d 7.55 (d, 1H) , 7.26- 7.07 (m, 8H) , 6.87 (d, 1H) , 6.56 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . MS: APCI+[M+H] 408 Datos Farmacológicos Ensayo de Unión a Ligando Se compró [3H] PGD2 de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad especifica de 100-210 Ci/mmol. Todos los otros productos químicos fueron de grado analítico. Células HEK que expresan rhCRTh2/2Gal6 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contiene Suero Bovino Fetal al 10% (HyClone) , 1 mg/mL de geneticina, L-glutamina 2 mM y II de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de las membranas, se cultivaron células HEK transfectadas, adherentes hasta confluencia en instalaciones de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E) . Se indujeron niveles máximos de expresión de receptor mediante la adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, al 50 mL por instalación de célula) y se desprendieron mediante la adición de 50 mL por instalación de célula de amortiguador de homogeneisación de membrana enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7.4), ditiotreitol 0.1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0.1 mM y 100 µg/mL de bacitracina] . Las células se sedimentaron por centrifugación a 220 xg durante 10 minutos a 4 °C, se re-dispersaron a la mitad del volumen original del amortiguador de homogeneización fresco de membrana y se trituraron usando un homcgeneizador Polytron durante ráfagas de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo en todo momento. Se removieron las células no fraccionadas por centrifugación a 220 xg durante 10 minutos a 4°C y la fracción de membrana sedimentada por centrifugación a 90000 xg durante 30 minutos a 4 °C . El sedimento final se re -dispersó en 4 mL de amortiguador de homogeni zación de membrana por fabrica de célula usado y el contenido proteico se determinó . Las membranas se almacenaron a - 80 °C en alícuotas adecuadas . Se reali zaron todos los ensayos en placas BS de 96 cavidades , blancas , de fondo claro , Corning (Fisher) . Antes del ensayo , las membranas de las células HE que contienen CRTh2 se revistieron en cuentas de SPA PVT GA (Amersham) . Para el revestimiento , las membranas se incubaron con cuentas a típicamente 25 g de proteína de membrana por mg de cuenta a 4°C con agitación constante durante la noche . (Las concentraciones óptimas de revestimiento se determinaron para cada lote de membrana) . Las cuentas se sedimentaron por centrifugación ( 800 xg durante 7 minutos a 4 °C) , se lavó una vez con amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7 . 4 que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y f inalmente se re -dispersaron en amortiguador de ensayo a una concentración de cuentas de 10 mg/mL .
Cada ensayo contuvo 20µ1 de [3H]PGD2, 6.25 nM, 20 µ? de cuentas de SPA saturadas con membrana tanto en el amortiguador del ensayo como en 10 µ? de la solución de compuesto o 13 , 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina D2(DK-PGD2, para determinación de unión no específica, compañía Cayman chemical. Se disolvieron los compuestos y DK-PGD2 en DMSO y se diluyeron en el mismo solvente a lOOx de la concentración final requerida. El amortiguador de ensayo se adicionó para dar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos ahora estuvieron a lOx de la concentración final reducida) y esto fue la solución adicionada a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y se contó en un contador de escintilación líquida allac Microbeta (1 minuto por pozo) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen un valor de IC50 de menos de (<) 10 µ?. Específicamente, el ejemplo 23 tiene un pIC50 = S.05, ejemplo 50 tiene un pIC50 = 7.2 y ejemplo 29 tiene un pIC50 = 8.35. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (D caracterizado porque: R1 es hidrógeno, CN, nitro, S02R4, OH, OR4, S(0)xR4, S02NR5Rs, CONR5Rs, NR5R6, arilo (opcionalmente sustituido por cloro o flúor) , C2-C3alquenilo, C2-C3alquinilo o Ci-C6alguilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CU, S02R4 ó CONRsR6, CH20H, CH2OR4 o Ci-7alquilo este último grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x es 0, 1 ó 2; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, halógeno, CN,. nitro, OH, S02 4, OR4, SR4, SOR4, S02NR5R6, C0NR5R6, R5R6, NHCOR4, NHS02R4, HC02R4, NR7S02R4, R7C02R4, C2-Csalquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-salquilo, estos últimos tres grupos que está opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(0)xR7 donde x = 0,1 ó 2; R4 representa arilo, heteroarilo o Ci-salquilo todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR1:LR12, S(0)xR13 (donde x = 0,1 ó 2), C0NR14R15, NR14COR15, S02NR14R15, NR1S02R15, CN, nitro; R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-ealquilo, o un arilo, o un heteroarilo, estos tres últimos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, arilo, OR8 y NR14R15, C0NR1R15, NR14C0R15, S02NR14R15, NR14S02R15 ; CN, nitro O R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados a partir de 0, S(0)x donde x = 0,1 ó 2, NR1S, y por sí mismo opcionalmente sustituido por Ca-C3alquilo; R7 y R13 representan independientemente un grupo Ci-C6 alquilo, arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(0)R9, Ci- C6alquilo (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) , un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno) ; cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, - 6 alquilo, un grupo arilo o heteroarilo; y R15 es hidrógeno, C1-4alquilo, -COCi-C4alquilo, COYCi-C4alquilo donde Y es 0 ó NR7. cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, Ci-C3 alquilo, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno) ; y R16 es hidrógeno, d-4alquilo, -COCi-C4alquilo, COYCi- C4alquilo donde Y es 0 ó NR7. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo o alquenilo o una porción alquilo o alquinilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo, hidrógeno, metilo, cloro, fluoro, nitrilo, nitro, bromo, yodo, S02Me, S02Et, NR R5, S02N-alquil2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es Ci_salquilo . 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es quinolilo, fenilo o tiazol, por uno o más grupos de flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, S02Me, trif luorometilo o arilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: ácido 3- [ (4-clorof enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-cloro-4-fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol- 1-acético; ácido 3- [ (2-metoxifenil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-etilfenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-clorof enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2 , 5-diclorof enil) tio] 2 , 5-dimetil-lH-indol - 1 - acético ; ácido 3- [ (fluorofenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-cloro-2-metilf enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil)tio] -4-ciano-2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -6-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil)tio] -4- (etilsulfonil) -7-metoxi-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [ (diraetilamino) sulfonil] -7-metoxi-2-ttBtil-IH-indol-1-acético; ácido 4-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 6-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-rretil-lH-indol-l-acético; ácido 7-cloro-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2~metil-5~ (rretilsulfonil) -1H-indol-l-acético; ácido 2-metil-3- [ (4-metilfenil)tio] -6- (netilsulfonil) -1H-indol-1-acético; ácido 4-bromo-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-roetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- [4- [ (1,1-dimetiletoxi) carbonil] -1-piperazinil] -2-metil-lH-indol-1-acético; - [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4- (1-piperazinil) -1H 5-bronno-3- [(4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-l acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-5-f enil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5-ciano-2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [(4-cianoferdl)tio]-2,5-dinetil-lH-indol-l--acético, ácido 3- [ (3-roetoxifenil) tio] -2 , 5-dimetil-m-indol-l-acético; ácido 3- [ (4-metoxifenil) tio] -2, 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-etilf enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 2, 5-dimetil-3- [ (mstilf enil) tio] -IH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-clorof enil) tio] -2,5-dimetil-lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (2-Fluorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol- 1-acético, ácido 3- [ (2 , 6-Diclorof enil) tio] -2 , 5-dimetil-lH-indol -1 -acético; ácido 3- (lH-Imidazol-2-iltio) -2 , 5-dimetil-lH-indol- 1-acético; ácido 2 , 5-dimetil-3- (1H-1, 2 , 4-triazol-3-iltio) -1H-indol-l-acético, ácido 2 , 5-dimetil-3- [ (4-metil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il) tio] -??-indol-l-acético; ácido 2 , 5-dimetil-3- [ (4-metil-2-oxazolil) tio] -1H indol-1-acé ico; ácido 2 , 5-dimetil-3- [ (l-metil-lH-imidazol-2 il) tio] -1H-indol-1-acético; ácido 2 , 5-Dimetil-3- [ [4- (metilsulfonil) fenil] tio] ¦ 1H-indol-1-acético, ácido 2,5-Dimetil-3- (8-quinoliniltio) -1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5-fluoro-2,4-dimetil-1H-indol
1-acético; ácido 3- [ (4-cianofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 3- [ (
2-clorofenil) tio] -5-fluoro-2 , 4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-
3 - [ (2-metoxifenil) tio] -2 ,
4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido
5-fluoro-3- [ (2-etilfenil) tio] -2 , 4-dimetil-1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2, 4-dimetil-3 - [ [2- (1-metiletil) fenil] tio] -1H-indol-1-acético; ácido 5-fluoro-2 , 4-dimetil-3- [ [2- (trifluorometil) fenil] tio] -??-indol-l-acético ; ácido 2 , 5-dimetil -4- (metilsulfonil) -3 - [ (4-fenil-2-tiazolil-tio] -lH-indol-l-acético; ácido 3- [ (3-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4- (metilsulfonil) -lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (2-clorofenil) tio] -2 , 5-dimetil-4~ (metilsulfonil) -lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -5- (metoxicarbonil) -2-metil-lH-indol-l-acético; ácido 5-carboxi-3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-nitro-lH-indol-l-acétice- ácido 4-amino-3- [ (clorofenil) tio] -2 -metil-lH-indol- 1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4- (etilamino) -2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -4-iodo-2-metil-lH-indol-1-acético; ácido 3- [ (4-clorofenil) tio] -2-metil-4-fenil-lH-indol-1-acético; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque es para uso en terapia. 7. Un método para tratar una enf rmedad mediada por prostaglandina D2 , caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones 1 a 6. 8. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad es asma o rinitis. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : en la cual R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) o sus derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (A) : L-C¾C02R17 (A) donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en la presencia de una base, y opcionalmente de forma posterior en cualquier orden: • remover cualquier grupo protector • hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente • formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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