JP5868855B2 - チロシンキナーゼ調節剤としての化合物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、制御及び／又は阻害することが可能な複数の芳香族成分を有する新規化合物に関する。本発明はまた、細胞増殖性疾患、代謝性疾患、血管増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及び免疫系疾患を含むがこれに限定されない、無秩序状態のチロシンキナーゼシグナル伝達が関与する疾患の予防及び／又は治療法にも関する。
タンパク質チロシンキナーゼ（「ＰＴＫ」）は、細胞増殖及び分化の制御において重要な役割を果たしている。ＰＴＫは、酵素活性を有する、広範囲かつ多岐にわたるクラスのタンパク質を含む。ＰＴＫは、受容体型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有するもの）又は非受容体型（完全に細胞内にあるもの）であり得る。例えば、受容体チロシンキナーゼ（「RTＫ」）が介在するシグナル伝達は、特異的な成長因子（即ちリガンド）との細胞外相互作用により開始され、続いて受容体の二量体化、内在タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激及びリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が生じ、適切な細胞反応（例えば、細胞分裂、代謝ホメオスタシス及び細胞外微小環境に対する応答）を促進する一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される。
RTＫの場合、チロシンリン酸化部位は、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインに対する高親和性結合部位として機能することも分かっている。ＲＴＫと会合する複数の細胞内基質タンパク質が同定され、主に２つの群、即ち（１）触媒性ドメインを有する基質；及び（２）触媒性ドメインを欠くが、アダプターとして働き、触媒活性のある分子と会合する基質に分類されている。受容体又はタンパク質とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化されるチロシン残基のすぐ近傍のアミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相違は、観察されるそれらの基質リン酸化プロファイルの相違と一致する。これらの知見から、各ＲＴＫの機能は、その発現パターン及びリガンド利用性だけでなく、特定の受容体により活性化される一連の下流のシグナル伝達経路にも依存することが示唆されている。このようにして、リン酸化によって、特異的な成長因子受容体ならびに分化因子受容体により確保されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な制御ステップがもたらされる。
ＲＴＫは、多岐にわたる生物学的活性を有する大きな膜貫通受容体ファミリーを含む。ＲＴＫの固有の機能は、リガンド結合時に活性化され、その結果、その受容体及び複数の細胞性基質のリン酸化が起こり、続いて様々な細胞応答が生じる。現在のところ、少なくとも１９種類の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれるあるＲＴＫサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４から構成されると考えられている。受容体のＨＥＲサブファミリーに対するリガンドとしては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−α、アンフィレギュリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベタセルリン及びヘレグリンが挙げられる。インスリンサブファミリーと呼ばれるＲＴＫの第二のサブファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲ−Ｒから構成される。第三のＲＴＫサブファミリーである「ＰＤＧＦ」ファミリーには、ＰＤＧＦα及びβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ及びＦＬＫ−ＩＩが含まれる。ＦＬＫファミリーとして同定されているＲＴＫの別のサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン−受容体胎児肝臓キナーゼ−１（ｆｅｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｋｉｎａｓｅ−１、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ４（ＦＬＫ−４）及びｆｍｓ−様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）から構成されると考えられている。これらの各受容体は、当初、造血成長因子に対する受容体であると考えられていた。ＲＴＫのその他の２種類のサブファミリーは、ＦＧＦ受容体ファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）及びＭｅｔサブファミリー（ｃ−ｍｅｔ及びＲｏｎ）と呼ばれている。ＰＤＧＦサブファミリーとＦＬＫサブファミリーの間には類似性があるので、この２種類のサブファミリーは、まとめて考えられることが多い。既知のＲＴＫサブファミリーは、参照により本明細書に組み込まれるＰｌｏｗｍａｎら、１９９４、ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９で同定されている。
非受容体チロシンキナーゼとは、細胞外及び膜貫通配列を欠く細胞性酵素の一群を表す。現在のところ、１１種類のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を含む、２４種類を超える別個の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。現在のところ、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最大数のＰＴＫから構成され、これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋが含まれる。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連付けられている。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察は、参照により本明細書に組み込まれるＢｏｌｅｎ、１９９３、Ｏｎｃｏｇｅｎ ８：２０２５−２０３１で提供される。
ＲＴＫ又は非受容体チロシンキナーゼであれ、多くのタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞シグナルカスケードに導く細胞シグナル伝達経路及び癌、乾癬及び過剰な免疫応答などの病態に関与することが分かっている。細胞増殖ならびに異常な細胞増殖と関連する疾患及び障害の調整、制御及び調節に対してＰＴＫが重要であるという観点から、突然変異体リガンド（米国特許第４，９６６，８４９号）、可溶性受容体及び抗体（Ｋｅｎｄａｌｌ及びＴｈｏｍａｓ，１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ９０：１０７０５−０９；Ｋｉｍら、１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８４１−８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：１０４５０−５６）；Ｔａｋａｎｏら、１９９３、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ ４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａら、１９９２、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９：５６−６２；Ｗｒｉｇｈｔら、１９９２、Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−５７）及びチロシンキナーゼ阻害剤（米国特許第５，３３０，９９２号；Ｍａｒｉａｎｉら、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３５：２２６８）の使用を含む多岐にわたるアプローチを用いて、受容体及び非受容体チロシンキナーゼ「阻害剤」を同定するために多くの試みがなされてきた．
最近、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する低分子を同定するための試みがなされた。例えば、一般には、ビス単環式、二環式又は複素環式アリール化合物（ＰＣＴ出願ＷＯ９２／２０６４２）、ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ出願９４／１４８０８）及び１−シクロプロピル−４−ピリジル−キノロン（米国特許第５，３３０，９９２号）がチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル−置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、ある種のキナゾリン誘導体（欧州特許出願第０ ５６６ ２６６ Ａ１号）、セレオインドール及びセレニド（ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０３４２７）、三環式ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ出願ＷＯ９２／２１６６０）及びベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／１５４９５）が、癌治療での用途のためにチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための化合物として記載されている。
さらに、米国特許第６，７６５，０１２号；同第６，５４１，５０４号；同第６，７４７，０２５号；同第５，７９２，７８３号；同第５，８３４，５０４号；同第５，８８３，１１３号；及び同第５，８８６，０２０号（全て、それらの全体において参照により組み込まれる。）で開示される化合物などのその他の低分子がチロシンキナーゼ阻害剤として研究された。
受容体及び非受容体チロシンの活性を調節することによってシグナル伝達を特異的に阻害する化合物の同定及び使用は、本発明の一局面である。
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、調節、制御及び／又は阻害することが可能な、式Ｉにより表される化合物及び疾患治療及び予防のためのその化合物及びその化合物を組み込む組成物の使用を開示する。
本発明の化合物は、一般式Ｉ：
（式中、
Ｘは、ＮＲ1、Ｏ及びＳ（Ｏ）nからなる群から選択され；
ｎは０又は１から２の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIは、水素、ハロゲン、Ｃ1からＣ8のアルキル、S(O)fR4, (CR5R6)dC(O)OR4, S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, O(CR5R6)dAr, S(O)f(CR5R6)dAr, (CR5R6)dS(O)fR4, NR4(CR5R6)dS(O)fR4, O(CR5R6)d S(O)fR4, S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, S(O)f(CR5R6)dOR4, (CR5 R6)dOSO2R4, S(O)f(CR5 R6)eOSO2R4, (CR5 R6)dP(O)(OR4)2, S(O)f(CR5 R6)eP(O)(OR4)2, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, S(O)f(CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4及び(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＲ5Ｒ6）dからなる群から独立に選択され、Ｎ（Ｒ4）2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３−７員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、３個以下のＲ5により場合によっては置換され得；ここでＲ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、ＣＲ5Ｒ6は、５から６個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、（ＣＲ5Ｒ6）d及び（ＣＲ5Ｒ6）eは、３−７員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、３個以下のヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得；
ａは、０又は１から３の整数であり；
ｄは、０又は１から５の整数であり；
ｅは、１から４の整数であり；
ｆは、０又は１から２の整数であり；
ＲIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ｂは、０又は１から２の整数であり；
Ｙは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8') -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9') -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10') -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11') -(CH2)g-(CH2)h-;
(12') -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13') -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14') -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15') -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16') -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17') -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び（１８’）単結合からなる群から選択され：
ここで、ｇは、０又は１から３の整数であり；
ｈは、０又は１から３の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、５−７員環を形成し得；
環Ａは：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される、１−５個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−６個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ａは、以下に限定されないが、次のもの：
で表すことができ、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
Ｚは、
(1') (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2') (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3') (CH2)iN(R7)C(O);
(4') C(O)N(R8)(CH2)j;
(5') (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6')S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され、
ここで、
ｉは０又は１であり；
ｊは０又は１であり；
Ｒ7及びＲ8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
環Ｂは：
(i')フェニル；
(ii')ナフチル；
(iii')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
(iv')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ｂは、以下に限定されないが、次のもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-ＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し、ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。）
で見出すことができる。
本発明のあるいくつかの実施態様は、次の段落に含まれる。
（１）何らかの互変異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体の形態、多形相、結晶形態、溶媒和物、水和物、代謝産物、医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ、異なる立体異性体の混合物及び異なる結晶形態の何らかの混合物を含む、式Ｉによる化合物。
（２）プロドラッグの形態の式Ｉの化合物。
（３）Ｚが（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）j、（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2及びＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）jからなる群から選択される、段落１による化合物。
(4)Ｙが、-(CH2)g-O-(CH2)h-; -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2NR2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g-CO-(CH2)h-;
-(CH2)g-C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g-NR2C(O)-(CH2)h-;
-(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-; 及び単結合からなる群から選択される、段落１から３による化合物。
（５）環Ａ及び環Ｂが、
からなる群から独立に選択される、段落１から４による化合物。
(6)Ｙが、-(CH2)g-(CH2)h-; -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
-(CH2)g-CCl2-(CH2)h-; -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-; -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-; 及び
-(CH2)g-C=C-(CH2)h-からなる群から選択される、段落１から５による化合物。
（７）ＸがＮＨである、段落１から６による化合物。
（８）（１’）［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸；
（２’）メチル［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート；
（３’）（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸；
（４’）メチル（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）アセテート；
（５’）５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（６’）メチル５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（７’）５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（８’）４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド；
（９）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１０）Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド；
（１１’）５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１２’）メチル５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（１３’）５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（１４’）Ｎ−エチル−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１５’）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１６’）５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１７’）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（１８’）Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド；
（１９’）５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（２０’）メチル５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２１’）２，３−ジヒドロキシプロピル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２２’）５−［４−（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（２３’）メチル５−［４−（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２４’）２−ヒドロキシエチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２５’）２−ヒドロキシエチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２６’）５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（２７’）メチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（２８’）５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（２９’）メチル５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（３０’）Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（３１’）Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド；
（３２’）５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
（３３’）メチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
（３４’）３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミド；
（３５’）メチル４−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
（３６’）２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド；及び
（３７’）３−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミド
からなる群から選択される化合物。
（９）Ｚが、(CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j又は(CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)jであり、ただし、環Ｂがピラゾールである場合、ＲIVがフェニル又は置換フェニルではない、段落１による化合物。
（１０）Ｙが、-(CH2)g-O-(CH2)h-; -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
-(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h
及び単結合からなる群から選択される、段落９による化合物。
（１１）Ｙが、−(CH2)g−(CH2)h−; −(CH2)g−CF2−(CH2)h−; −(CH2)g−CCl2−(CH2)h−; −(CH2)g−CHF−(CH2)h−; −(CH2)g−CH(OH)−(CH2)h−; −(CH2)g−CR2R3−(CH2)h−; 及び −(CH2)g−C＝C−(CH2)h−からなる群から選択される、段落９による化合物。
（１２）環Ａ及び環Ｂが、
からなる群から独立に選択される、段落９から１１による化合物。
（１３）ＸがＮＨである、段落９から１２による化合物。
（１４）ＸがＳである、段落９から１２による化合物。
（１５）ＲIが、水素、ハロゲン、Ｃ1からＣ8アルキル、(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4, 及び (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各Ｒ4が、水素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＲ5Ｒ6）dからなる群から独立に選択され、Ｎ（Ｒ4）2が、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３−７員環複素環を形成し得、この複素環が３個以下のＲ5により場合によっては置換され得；ここでＲ5及びＲ6が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、ＣＲ5Ｒ6が５から６個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは（ＣＲ5Ｒ6）d及び（ＣＲ5Ｒ6）eが３−７員環炭素環又は複素環を形成し得、この環が、３個以下のヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得る、段落９から１４による化合物。
（１６）式ＩＩの化合物：
（式中、
ＷはＣ又はＮであり；
Ｘは、ＮＲ1、Ｏ及びＳ（Ｏ）nからなる群から選択され；
ｎは０又は１から２の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され；
ＲIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ｂは、０又は１から２の整数であり；
Ｙは、
(1') -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2') -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5’) -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6’) -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7’) -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18')単結合からなる群から選択され；
ここで、
ｇは、０又は１から３の整数であり；
ｈは、０又は１から３の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、５−７員環を形成し得；
環Ａは、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−５個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−６個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ａは、以下に限定されないが、次のようなもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
Ｚは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6'）S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され；
ここで、
ｉは０又は１であり；
ｊは０又は１であり；
Ｒ7及びＲ8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
環Ｂは、
(i')フェニル；
(ii')ナフチル；
(iii')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
(iv')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ｂは、以下に限定されないが、次のもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-ＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。）
及び何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。
（１７）Ｚが、(CH2)iN(R7)C(O), C(O)N(R8)(CH2)j, (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j及び（ＣＨ2）iＮ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ8）（ＣＨ2）jからなる群から選択される、段落１６による化合物。
（１８）Ｙが-(CH2)g-O-(CH2)h-; -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
-(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-; -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
-(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-; -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
-(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
-(CH2)g-C≡C-(CH2)h-; -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h及び単結合からなる群から選択される、段落１６から１７による化合物。
（１９）環Ａ及び環Ｂが、
からなる群から独立に選択される、段落１６から１８による化合物。
（２０）ＷがＣである、段落１６から１９による化合物。
（２１）化合物が、チロシンキナーゼ調節物質として使用される、段落１から２０による化合物の使用方法。
（２２）医薬的に許容可能な担体とともに治療的有効量の段落１から２０による化合物を投与することを含む、無秩序のチロシンキナーゼ活性が関与する疾患又は状態の治療又は予防用の医薬品の調製における、段落１から２０による化合物の使用；
（２３）疾患又は状態が、細胞増殖及び代謝性疾患、血管増殖性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患及び免疫系疾患からなる群から選択される、段落２２の使用。
（２４）疾患又は状態が、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患からなる群から選択される、段落２２から２３の使用。
（２５）状態及び疾患が、創傷治癒であるか又は移植拒絶を軽減するためのものである、段落２２から２３の使用。
（２６）全身的、非経口、局所又は局部（ｌｏｃａｌ ｏｒ ｔｏｐｉｃａｌ）送達に適切である医薬的に許容可能な担体とともに治療的有効量の段落１から２０による化合物を含む医薬組成物。
（２７）錠剤、カプセル剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、局所注射剤、局部クリーム剤、ジェル剤及び軟膏、点眼薬、点眼剤、眼科用懸濁液剤、眼科用乳液剤、硝子体内注射剤、テノン嚢下注射剤、眼科用生体分解性埋め込み製剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｂｉｏｄｒｏｄｉｂｌｅ ｉｍｐｌａｎｔ）及び非生体分解性の眼科用挿入物（ｎｏｎ−ｂｉｏｅｏｒｄｉｂｌｅ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｉｎｓｅｒｔｓ）又はデポー製剤からなる群から選択される形態である、段落２６の医薬組成物。
（２８）段落２６及び２７による医薬的に許容可能な組成物を含有する、疾患及び状態の治療用の医薬品の調製における、段落１から２０の化合物の使用。
図１は、実施例７８の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。 図２は、実施例６９の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を示す。 図３は、実施例１２１、実施例８４ナトリウム、実施例８３、実施例７８、実施例７５ナトリウム、実施例６９及び実施例６６の蛍光眼底血管造影（血液−網膜関門崩壊）を示す。 図４は、実施例１２１、実施例８４ナトリウム、実施例８３、実施例７８、実施例７５ナトリウム、実施例６９及び実施例６６の眼底撮影像（網膜血管拡張及び血管蛇行）を示す。
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として有用な複数の芳香族成分を有する一連の化合物に関する。本発明の化合物は、無秩序のチロシンキナーゼシグナル伝達に関する疾患、例えば、癌、血管増殖性疾患、線維性障害及び神経変性疾患を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物は、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、移植拒絶、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患の治療に有用である。
１．本発明の化合物
本発明のある局面において、本発明の化合物は一般式Ｉ：
（式中、
Ｘは、ＮＲ1、Ｏ及びＳ（Ｏ）nからなる群から選択され；
ｎは０又は１から２の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIは、水素、ハロゲン、Ｃ1からＣ8のアルキル、S(O)fR4, (CR5R6)dC(O)OR4, S(O)f(CR5R6)dC(O)OR4, (CR5R6)dAr, NR4(CR5R6)dAr, O(CR5R6)dAr, S(O)f(CR5R6)dAr, (CR5R6)dS(O)fR4, NR4(CR5R6)dS(O)fR4, O(CR5R6)d S(O)fR4, S(O)f(CR5R6)eS(O)fR4, (CR5R6)dC(O)N(R4)2, NR4(CR5R6)dC(O)N(R4)2, O(CR5R6)dC(O)N(R4)2, S(O)f(CR5R6)eC(O)N(R4)2, (CR5 R6)dOR4, S(O)f(CR5R6)dOR4, (CR5 R6)dOSO2R4, S(O)f(CR5 R6)eOSO2R4, (CR5 R6)dP(O)(OR4)2, S(O)f(CR5 R6)eP(O)(OR4)2, OC(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5 R6, NR2C(O)(CR5R6)dN(R4)2, (CR5R6)dR5, S(O)f(CR5R6)dR5, HNC(O)R4, HN-C(O)OR4, (CR5R6)dN(R4)2, S(O)f (CR5R6)dN(R4)2, OC(O)OR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dR4, (CR5R6)dC(O)(CR5R6)dOR4及び(CR5R6)dC(O)(CR5R6)dN(R4)2からなる群から選択され、ここで各Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＲ5Ｒ6）dからなる群から独立に選択され、Ｎ（Ｒ4）2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３−７員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、３個以下のＲ5により場合によっては置換され得；ここでＲ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、ＣＲ5Ｒ6は、５から６個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、（ＣＲ5Ｒ6）d及び（ＣＲ5Ｒ6）eは、３−７員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、３個以下のヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得；
ａは、０又は１から３の整数であり；
ｄは、０又は１から５の整数であり；
ｅは、１から４の整数であり；
ｆは、０又は１から２の整数であり；
ＲIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ｂは、０又は１から２の整数であり；
Ｙは、
(1’) -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2’) -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3’) -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7') -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C=C-(CH2)h-;
及び(18')単結合からなる群から選択され：
ここで、ｇは、０又は１から３の整数であり；
ｈは、０又は１から３の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、５−７員環を形成し得；
環Ａは：
(i)フェニル；
(ii)ナフチル；
(iii)Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される、１−５個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
(iv)Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−６個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ａは、以下に限定されないが、次のもの：
で表すことができ、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
Ｚは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び(6’)Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）(CH2)jからなる群から選択され、
ここで、
ｉは０又は１であり；
ｊは０又は１であり；
Ｒ7及びＲ8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
環Ｂは：
(i')フェニル；
(ii')ナフチル；
(iii')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
(iv')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ｂは、以下に限定されないが、次のようなもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIVは、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-ＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し、ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。）により表すことができ；
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、一般式ＩＩ：
（式中、
ＷはＣ又はＮであり；
Ｘは、ＮＲ1、Ｏ及びＳ（Ｏ）nからなる群から選択され；
ｎは０又は１から２の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され；
ＲIIは、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ｂは、０又は１から２の整数であり；
Ｙは、
(1’) -(CH2)g-O-(CH2)h-;
(2’) -(CH2)g-NR1-(CH2)h-;
(3') -(CH2)g-S(O)n-(CH2)h-;
(4') -(CH2)g-SO2N R2-(CH2)h-;
(5') -(CH2)g-NR2SO2-(CH2)h-;
(6') -(CH2)g- CO-(CH2)h-;
(7’) -(CH2)g- C(O)NR2-(CH2)h-;
(8’) -(CH2)g- NR2C(O )-(CH2)h-;
(9’) -(CH2)g-C≡C-(CH2)h-;
(10’) -(CH2)g- NR2C(O)NR3-(CH2)h-;
(11’) -(CH2)g-(CH2)h-;
(12’) -(CH2)g-CF2-(CH2)h-;
(13’) -(CH2)g-CCl2-(CH2)h-;
(14’) -(CH2)g-CHF-(CH2)h-;
(15’) -(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-;
(16’) -(CH2)g-CR2R3-(CH2)h-;
(17’) -(CH2)g-C＝C-(CH2)h-;
及び（１８’）単結合からなる群から選択され；
ここで、
ｇは、０又は１から３の整数であり；
ｈは、０又は１から３の整数であり；
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
Ｒ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、５−７員環を形成し得；
環Ａは、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−５個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
（ｉｖ）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−６個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ａは、以下に限定されないが、次のようなもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
Ｚは、
(1’) (CH2)iN(R7)C(O)N(R8)(CH2)j;
(2’) (CH2)iN(R7)C(S)N(R8)(CH2)j;
(3’) (CH2)iN(R7)C(O);
(4’) C(O)N(R8)(CH2)j;
(5’) (CH2)iN(R7)S(O)2;
及び（6'）S(O)2N(R8)(CH2)jからなる群から選択され；
ここで、
ｉは０又は１であり；
ｊは０又は１であり；
Ｒ7及びＲ8は、水素及びアルキルからなる群から独立に選択され；
環Ｂは、
(i')フェニル；
(ii')ナフチル；
(iii')Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基；及び
（iv'）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する８から１０員環二環式ヘテロアリール基
からなる群から選択され；
環Ｂは、以下に限定されないが、次のようなもの：
で表され得、式中、
Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及び-ＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される。）により表すことができ；
何らかの医薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。
別段の断りがない限り、化合物に対する言及は、示される構造又は化学名の化学物質の、化合物、医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体、代替的な固体形態、結晶形態、多形相、水和物、溶媒和物、代謝産物、立体異性体の混合物、結晶形態の混合物、非共有結合複合体及びそれらの組み合わせを含むと広く解釈すべきものである。化学名とその構造図との間に不一致がある場合は必ず、構造図を使用して本発明の化合物を解釈するものとする。
医薬的に許容可能な塩は、動物又はヒトへの投与に適切である親化合物の何らかの塩である。医薬的に許容可能な塩はまた、酸、別の塩又は、酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果、インビボで形成され得る何らかの塩も指す。塩は、１以上の対応する対イオンと会合する、共役酸又は塩基など、化合物の１以上のイオン形態を含む。塩は、１以上の脱プロトン化酸性基（例えばカルボン酸）、１以上のプロトン化塩基性基（例えばアミン）又は両者（例えば双性イオン）から形成することができるか又はこれらを組み込み得る。
「プロドラッグ」は、対象（哺乳動物など）の身体に投与した際に対象の代謝経路で分解され、式Ｉの活性化合物を与える化合物である。より具体的には、プロドラッグは、加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用を通じて化学的に修飾されて、対象又は患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物になる、活性又は不活性の「マスクされた」化合物である。プロドラッグのある一般的形態は、マスクされたカルボン酸基である。マスク化カルボキシレート陰イオンの例としては、様々なエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、エステラーゼにより切断されてインビボで遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、１９８１年４月１１日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示する。例えば変換は、エステル基又はいくつかのその他の生体内で不安定な基の加水分解により起こり得る。プロドラッグ調製は当技術分野で周知である。例えばＲｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、第２版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２００４、ｐｐ．４９６−５５７の章「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」は、この主題における詳細を提供する。
互変異性体は、互いに迅速に平衡化状態に達する異性体である。例えば、互変異性体は、プロトン、水素原子又は水素化物イオンの移動によって関連付けることができる。立体化学が明確に及び疑いなく示されない限り、構造は、純粋な又は何らかの可能な混合状態の、全ての可能な立体異性体を含むものとする。
代替的な固体形態は、本明細書中に記載の手段を実施することにより得られ得るものとは異なる固体形態である。例えば、代替的固体形態は、非晶形、結晶形態、多形体及びそれらの混合物であり得る。
非共有結合複合体は、化合物と、化合物とさらなる化学種との間に共有結合を含まない、１以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。それらは、化合物とさらなる化学種との間に特異的な比率を有しても有さなくてもよい。例として、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体などを挙げることができる。
２．使用、処方及び投与
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ調節物質及び阻害剤としての化合物の使用にも関する。これらの化合物は、無秩序状態のチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患、例えば、様々な癌、血管増殖性疾患、線維性障害及び神経変性疾患を治療するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、ヒトにおける、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、移植拒絶、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患の治療及び／又は予防に有用である。
本開示の目的として、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患又は他の望ましくない状態の、診断、治療、緩和、処置又は予防を指す。
本発明はまた、チロシンキナーゼ受容体の異常な活性が関与する疾患及び状態の治療及び予防のための医薬品の調製にも関する。この医薬品は、医薬的に許容可能な担体とともに、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬的に許容可能な組成物を含有する。
この医薬的に許容可能な組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含有する。これらの組成物は、医薬品として使用することができ、それを必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することができる。様々なタイプの適切な投与形態及び医薬品が当技術分野で周知であり、限定されないが、全身的、非経口、局所及び局部送達など、本発明の化合物の送達のために容易に適応させることができる。この投与形態は、錠剤、カプセル剤、静脈注射剤、筋肉内注射剤、局所注射剤、局部クリーム剤、ジェル剤及び軟膏、点眼薬、点眼剤、眼科用懸濁液剤、眼科用乳液剤、硝子体内注射剤、テノン嚢下注射剤、眼科用生体分解性埋め込み製剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｂｉｏｄｒｏｄｉｂｌｅ ｉｍｐｌａｎｔ）及び非生体分解性の眼科用挿入物（ｎｏｎ−ｂｉｏｅｏｒｄｉｂｌｅ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｉｎｓｅｒｔｓ）又はデポー製剤、鼻腔噴霧剤及び軟膏、様々な直腸又は膣用製剤であり得る。
実施例
本発明の化合物の一部を表Ｉに列挙する。
表１：代表的な本発明の化合物
３．１ 化合物合成及び特性評価
メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．０５４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］2（０．０６７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物にシクロヘキサン（６０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、過剰量の水で洗浄し、ヘキサンで２回洗浄した。淡橙色の固体を回収し、５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た（６．９９ｇ、７０％収率）。
３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−安息香酸の調製
１０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２−ブロモ−４−クロロ−ピリジン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、メチル−３−ヒドロキシベンゾエート（１５８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を６６℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、蒸発させ、無色油状物質を得た。この油状物質をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で溶解させ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２０分間加熱し、５０ｍＬの水に注ぎ入れ、ｐＨ＝４になるまで酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を得た。回収率：１７０ｍｇ、５６％。
1H NMR (DMSO-d6) : 13.24 (br. s., 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 292 (M-H), 294
３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｍ−トリル−ベンズアミドの調製
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン（９３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２０分間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、灰白色固体として３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｍ−トリル−ベンズアミドを得た。回収率：１５０ｍｇ、６８％。
1H NMR (DMSO-d6) : 10.18 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 405 (M+Na+), 407
LR MS (ES-): 381 (M-H), 383
３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ベンズアミドの調製
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で９０分間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、灰白色固体として３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ベンズアミドを得た。回収率：２００ｍｇ、７４％。
（実施例１）
［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸を得た。回収率：１００ｍｇ、９３％。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.41 (br. s., 1H), 11.87 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES-): 505 (M-H)
（実施例２）
メチル［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート
実施例１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.95 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.14 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.86 (br. s., 1H), 3.91 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 521 (MH), 543 (M+Na+)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
４−（３−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジンの調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の３−アミノフェノール（３．７ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）混合物にＣｓ2ＣＯ3（３０．７ｇ、９４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２，４−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、暗色油状物質を得た。この油状物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、褐色固体として４−（３−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジン（６．６３ｇ、８９％）を得た。
メチル５−［４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
４−（３−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジン（４．０ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）、メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（６．８２ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚の反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（１３．５９ｍＬ）溶液、次いでＤＭＥ（７０ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を９２℃で１８時間撹拌した。この反応容器を室温まで冷却し、混合物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた暗色油状物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、メチル５−［４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．８５ｇ、５１％収率）を得た。
（実施例３）
（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 11.91 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.86 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 6.56 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
（実施例４）
メチル（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）アセテート
実施例３と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 475 (MH), 497 (M+Na+)
LR MS (ES-): 473 (M-H)
２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミンの調製
トルエン（７２ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（３．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（１．８２ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３９ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（８．１６ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）の脱気（１５分間、Ｎ2）懸濁液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０８４ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応チューブを密封し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。全生成物がろ液に洗い流されるまで、回収した橙色／黄色固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮し、明黄色固体として２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミンを得た。ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した後、前出のろ液の濃縮時に回収した固体からさらなる生成物を回収した。さらなる精製はしなかった。回収した生成物の全量は２．８５ｇ（９１％収率）であった。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロピリジン−４−イル（３−ニトロフェニル）カルバメートの調製
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミン（２．７０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６．３２ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（０．０１３５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ2Ｏ（２．８４ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温に温め、１８時間撹拌した。混合物の反応を氷で停止させ、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、食塩水及び水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。暗色油状物質を得て、これをシリカゲルのパッドに通し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。濃縮し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロピリジン−４−イル（３−ニトロフェニル）カルバメート（３．６５ｇ、９６．５％収率）を得た。
メチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロピリジン−４−イル（３−ニトロフェニル）カルバメート（３．６５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５．４８ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2ｄｂａ3（０．７２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を厚肉反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液（８．７６ｍＬ）を添加し、次いでジオキサン（６７ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。この反応容器を常温に冷却し、混合物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して暗色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、橙色油状物質としてメチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２．９８ｇ、６５％収率）を得た。
メチル５−（４−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
メチル５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をトルエン中で溶解し（３８ｍＬ）、ＳｉＯ2（９．０ｇ）を添加した。混合物を還流状態で２０時間撹拌した。混合物を常温になるまで冷却し、セライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を明橙色になるまで濃縮した。固体をヘキサン中で溶解し、ろ過した。次いで固体をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで洗浄し、明黄色固体としてメチル５−（４−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、４９％収率）を得た。
メチル５−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
メチル５−（４−（（３−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．３２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１：１；９０ｍＬ）中で溶解し、Ｎ2で一掃した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１４５ｇ）を添加し、混合物をＨ2雰囲気下で常温で１８時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再び溶解し、再びセライト上でろ過して、残存触媒を全て除去した。ろ液を再び濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で再溶解した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（１：２）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、黄褐色固体としてメチル５−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、９６％収率）を得た。
（実施例５）
５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を６０℃浴中で１６時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、淡褐色固体として５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：２ｍｇ。
（実施例６）
メチル５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−フロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いてメチル５−（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、灰白色固体としてメチル５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：１０ｍｇ、１５％。
1H NMR (DMSO-d6) : 13.60 (br. s., 1H), 12.37 (br. s., 1H), 10.14 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 417 (MH)
LR MS (ES-): 415 (M-H)
（実施例７）
５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.85 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (br. s., 1H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
（実施例８）
４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
実施例１と同様の手順。
LR MS (ES+): 533 (MH), 555 (M+Na+)
LR MS (ES-): 531 (M-H)
（実施例９）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 3H), 3.08 - 3.14 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 505 (MH), 527 (M+Na+)
LR MS (ES-): 503 (M-H)
（実施例１０）
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて（Ｓ）−３−ピロリジノール（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてＮ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミドを得た。回収率：４０ｍｇ、６９％。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.91 (br. s., 1H), 10.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 3H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.99 - 7.20 (m, 3H), 6.73 (dd, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 501 (MH), 523 (M+Na+)
LR MS (ES-): 499 (M-H)
（実施例１１）
５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 10.56 (br. s., 1H), 10.10 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 469 (M+Na+)
LR MS (ES-): 445 (M-H)
３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチルエステルの調製
窒素下、室温にて、４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中で溶解させた。水素化ナトリウム（６０％油分散、０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を分割して３０分間にわたり添加した。反応物を９０分間撹拌し、次に氷浴中で冷却した。２−クロロ−４−ニトロピリジン（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ５０分間にわたり添加した。この反応物を室温にて１７．５時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、褐色の小塊が形成されるまで混合物を撹拌した。傾斜させて水を捨て、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて、３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチルエステルを得た。回収率：３．１０ｇ。
３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸の調製
３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中で溶解させ、２Ｍ 水酸化リチウム（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と混合した。懸濁液を５時間撹拌した。反応物に水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて、３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸を得た。回収率：２．２２ｇ、８３％。
３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ベンズアミドの調製
ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸（２．２２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルアニリン（１．５６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．７８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２．００ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を９０oＣで２時間加熱した。溶媒を５０℃で真空蒸発させた。残渣に水を添加し、濃厚な油状物質を得た。容器を傾斜させて水を除去し、この油状物質をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、水、１Ｍ塩酸及び食塩水で２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、蒸発させて、粗製物６（３．３７ｇ）を得た。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を用いて摩砕することにより、白色固体として３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ベンズアミドを得た。回収率：１．７８８ｇ、５８％。
（実施例１２）
メチル５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
水（２．５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の３−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ベンズアミド（１．２１７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．６３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で数分間一掃した。テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を窒素下で密封し、１００℃で１５分間加熱した。冷却した反応物をジクロロメタンと混合し、セライトに通してろ過した。赤色の溶液を蒸発させた。得られた油状物質をジクロロメタン中で溶解させ、シリカゲル（８０ｇ）カラムに載せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、白色固体としてメチル５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：１．１６２ｇ、７７％。
（実施例１３）
５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１２と同様の方法
1H NMR (DMSO-d6) : 12.03 (br. s., 1H), 11.85 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 448 (M-H)
（実施例１４）
Ｎ−エチル−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１と同様の手順。
LR MS (ES+): 453 (M+Na+)
（実施例１５）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.74 (m, 2H), 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 - 6.96 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.61 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 3H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 499 (M+Na+)
LR MS (ES-): 475 (M-H)
（実施例１６）
５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES-): 401 (M-H)
（実施例１７）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例３１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 10.49 - 10.64 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 - 8.74 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.81 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.78 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES-): 417 (M-H)
（実施例１８）
Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド

実施例３１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.90 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.90 (br. s., 1H), 4.30 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (m, 2H)
LR MS (ES-): 471 (M-H)
（実施例１９）
５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：１２０ｍｇ、９２％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.03 (br. s., 1H), 11.89 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 1H), 7.30 - 7.54 (m, 4H), 6.97 - 7.23 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 454 (M+Na+)
LR MS (ES-): 430 (M-H)
（実施例２０）
５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚の反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（０．５ｍＬ）溶液を添加し、次いでＤＭＳＯ（８ｍＬ）を添加した。この反応容器を密封し、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて粗精製物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、５−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、５８％収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 12.14 (br. s., 1H), 10.11 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 468 (M+Na+)
LR MS (ES-): 444 (M-H)
（実施例２１）
実施例２５と同様の手順。
２，３−ジヒドロキシプロピル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
（実施例２２）
５−［４−（３−ｍ−トリルカルバモイル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１９と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.03 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.69 (m, 3H), 7.32 - 7.46 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
（実施例２３）
５−［４−（３−ｍ−トリルカルバモイル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例２０と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.14 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.68 (m, 3H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 450 (M+Na+)
LR MS (ES-): 426 (M-H)
（実施例２４）
２−ヒドロキシエチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例２５と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)
LR MS (ES+): 486 (M+Na+)
LR MS (ES-): 462 (M-H)
（実施例２５）
２−ヒドロキシエチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝９になるまでＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３から４％勾配のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体として２−ヒドロキシエチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：４０ｍｇ、５１％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 3H), 7.13 (br. s., 1H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 470 (M+Na+)
LR MS (ES-): 446 (M-H)
（実施例２６）
５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.04 (br. s., 1H), 11.87 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)
LR MS (ES+): 442 (M+Na+)
（実施例２７）
メチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例３３と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.12 (br. s., 1H), 10.10 (s, 1H), 8.35 - 8.45 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
LR MS (ES+): 456 (M+Na+)
LR MS (ES-): 432 (M-H)
（実施例２８）
５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を７２℃浴中で３時間加熱し、室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、薄灰色固体として５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：１９ｍｇ、１００％。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−Ｈ）
（実施例２９）
メチル５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例３３と同様の方法
1H NMR (d6-DMSO): 12.15 (br. s., 1H), 9.74 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 3H), 7.02 - 7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
LR MS (ES+): 458 (M+Na+)
LR MS (ES-): 434 (M-H)
（実施例３０）
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 10.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.99 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 501 (M+Na+)
LR MS (ES-): 477 (M-H)
（実施例３１）
Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて（Ｓ）−３−ピロリジノール（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４〜５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてＮ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミドを得た。回収率：４０ｍｇ、５６％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.95 (br. s., 1H), 10.21 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 7.35 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 1H), 3.66 - 3.88 (m, 2H), 3.42 - 3.60 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66 - 2.03 (m, 2H)
LR MS (ES+): 495 (M+Na+)
LR MS (ES-): 471 (M-H)
（実施例３２）
５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のメチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を６８℃浴中で８時間加熱し、室温まで冷却し、２００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝３になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：１．２０ｇ、９５％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.98 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.76 (m, 2H), 7.27 - 7.51 (m, 3H), 7.04 (br. s., 1H), 6.85 - 6.98 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES-): 402 (M-H)
（実施例３３）
メチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−フロン酸（４９０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いてメチル５−［４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４〜５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下して添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてメチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：１．３０ｇ、９６％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.15 (br. s., 1H), 10.22 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LR MS (ES+): 440 (M+Na+)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
（実施例３４）
３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−フロン酸（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて３−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体として３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミドを得た。回収率：５２ｍｇ、３６％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.46 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.35 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 360 (M+H)
LR MS (ES-): 358 (M-H)
（実施例３５）
メチル４−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例３３と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.18 (br. s., 1H), 10.19 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.72 (m, 3H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
LR MS (ES+): 440 (M+Na+)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
（実施例３６）
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド
実施例３７と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.44 (br. s., 1H), 10.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.27 (m, 4H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.06 - 6.15 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)
LR MS (ES+): 388 (M+H)
LR MS (ES-): 386 (M-H)
（実施例３７）
３−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−フロン酸（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、粗精製物を得て、これを５ｍＬの塩化メチレン中で溶解させ、続いてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。逆相クロマトグラフィーにより、１０−５０％勾配のアセトニトリル／水を用いて残渣を精製し、白色固体として３−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミドを得た。回収率：５６ｍｇ、３４％。
LR MS (ES+): 360 (M+H)
LR MS (ES-): 358 (M-H)
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アニリンの調製
無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の４−アミノフェノール（７４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素でフラッシュし、１Ｍ ＫＯＢｕt／ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて窒素下で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロピリジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡褐色固体として４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アニリンを得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に使用した。回収率：１．１５ｇ、７７％。
1H NMR (d6-DMSO): 8.21 (d, 1H), 6.77 - 6.91 (m, 4H), 6.54 - 6.68 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)
メチル５−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの調製
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アニリン（２．６ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）、メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（６．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．７２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を厚肉反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液（１７．６８ｍＬ）を添加し、次いでＤＭＥ（９０ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を９２℃で１８時間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して暗色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、メチル５−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た（２．４ｇ、６５％収率）。
（実施例３８）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 573 (MH)
（実施例３９）
５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.82 (br. s., 1H), 10.55 (br. s., 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.26 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 478 (M-H)
実施例４０
｛［（４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝酢酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル｛［（４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝アセテート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液（ｌ．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝３になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として｛［（４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝酢酸を得た。回収率：５０ｍｇ、８６％。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.61 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 2H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
（実施例４１）
メチル｛［（４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝アセテート
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いてグリシンメチルエステル塩酸塩（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４〜５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてメチル｛［（４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝アセテートを得た。回収率：９０ｍｇ、７８％。
1H NMR (DMSO-d6) : 9.17 (s, 1H), 9.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 2H), 8.37 - 8.42 (m, 2H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 3.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 557 (M+Na+)
メチル４−（４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製
４−（４−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジン（５．０ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）、メチル−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−カルボキシレート（９．７３ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５．２４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を厚肉反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液（１７．０ｍＬ）を添加し、続いてジオキサン（１２０ｍＬ）を添加した。この反応容器を密封し、混合物を９２℃で１８時間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた暗色油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、メチル４−（４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（６．１ｇ、８２％収率）を得た。
（実施例４２）
メチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（２５５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、２００ｍＬの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、灰白色固体としてメチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボキシレートを得た。回収率：５６０ｍｇ、７６％。
1H NMR (DMSO-d6) : 9.14 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 - 8.47 (m, 2H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 500 (M+Na+)
LR MS (ES-): 476 (M-H)
実施例４３
（４Ｓ）−５−（エチルアミノ）−４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸
５ｍＬの塩化メチレン中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−（エチルアミノ）−４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタノエート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で溶解させ、激しく撹拌しながらこれを１００ｍＬの水に滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として（４Ｓ）−５−（エチルアミノ）−４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸を得た。回収率：２０ｍｇ、７４％。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.12 - 7.29 (m, 5H), 6.99 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.97 - 3.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.25 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES-): 601 (M-H)
（実施例４４）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−（エチルアミノ）−４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタノエート

無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ溶液中の２Ｍエチルアミン（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下して添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−（エチルアミノ）−４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタノエートを得た。回収率：４０ｍｇ、４８％。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 7.04 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 681 (M+Na+)
LR MS (ES-): 657 (M-H)
（実施例４５）
（２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸

混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体として（２Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸を得た。回収率：１００ｍｇ、８５％。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.49 (br. s., 1H), 11.84 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 2.23 - 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.88 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)
LR MS (ES+): 654 (M+Na+)
LR MS (ES-): 630 (M-H)
（実施例４６）
（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いてＬ−グルタミン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルエステル塩酸塩（３３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、２００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、灰白色固体として（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエートを得た。回収率：３８０ｍｇ、５２％。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 1H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 5H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)
LR MS (ES+): 646 (MH), 668 (M+Na+)
LR MS (ES-): 644 (M-H)
（実施例４７）
ビス（２−ヒドロキシエチル）２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート
実施例１３１と同様の手順。
LR MS (ES+): 686 (M+Na+)
LR MS (ES-): 662 (M-H), 561
（実施例４８）
３−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.90 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
（実施例４９）
２−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタン二酸
1H NMR (DMSO-d6) : 12.43 (br. s., 2H), 11.89 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.11 - 7.31 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)
LR MS (ES-): 574 (M-H)
（実施例５０）
メチル１−（３−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 615 (MH), 637 (M+Na+)
LR MS (ES-): 613 (M-H)
（実施例５１）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド

実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 573 (MH), 595 (M+Na+)
LR MS (ES-): 571 (M-H)
（実施例５２）
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.70 - 11.82 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 1H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 3.19 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.72 (m, 2H)
LR MS (ES+): 619 (MH), 641 (M+Na+)
LR MS (ES-): 617 (M-H)
（実施例５３）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
LR MS (ES+): 637 (M+Na+)
LR MS (ES-): 613 (M-H)
（実施例５４）
Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−４−オキソブチル｝−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.77 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.09 - 3.19 (m, 3H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 605 (MH), 627 (M+Na+)
LR MS (ES-): 603 (M-H)
（実施例５５）
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソブチル）−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 9.20 (br. s., 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.2 Hz, 2H), 6.68 (br. s., 1H), 3.14 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 553 (M+Na+)
LR MS (ES-): 529 (M-H)
（実施例５６）
Ｎ−｛２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (dq, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.27 (m, 3H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 577 (MH), 599 (M+Na+)
LR MS (ES-): 575 (M-H)
（実施例５７）
５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）１−メチル２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート
実施例５８と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.86 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.04 - 7.21 (m, 4H), 6.78 (dt, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.35 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H)
LR MS (ES+): 664 (MH), 686 (M+Na+)
（実施例５８）
ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタン二酸（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、グリセロール（０．５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１０〜１５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、無色油状物質としてビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエートを得た。回収率：４０ｍｇ、５３％。
LR MS (ES+): 746 (M+Na+)
LR MS (ES-): 722 (M-H)
（実施例５９）
４−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.98 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 4.38 (ddd, J = 9.5, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, J = 14.0, 9.6, 7.0, 7.0 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 588 (M-H)
（実施例６０）
Ｎ−［４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル］−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.96 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 559 (MH), 581 (M+Na+)
LR MS (ES-): 557 (M-H)
（実施例６１）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−３−ピロリジノール（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４〜５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。回収率：４０ｍｇ、５９％。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.97 (br. s., 1H), 9.31 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 0H), 4.16 - 4.21 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.23- 2.27 (m, 1H), 2.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 2H)
LR MS (ES+): 601 (MH), 623 (M+Na+)
LR MS (ES-): 599 (M-H)
（実施例６２）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例６１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 10.33 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (quin, J = 7.3 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 547 (MH), 569 (M+Na+)
LR MS (ES-): 545 (M-H)
（実施例６３）
２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタン二酸
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 12.12 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (br. s., 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 9.7, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, J = 14.0, 9.8, 7.2, 7.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 574 (M-H)
（実施例６４）
ジメチル２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ペンタンジオエート
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.27 (br. s., 1H), 9.33 (br. s., 1H), 8.50 - 8.57 (m, 1H), 8.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (br. s., 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.43 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 1H)
LR MS (ES+): 626 (M+Na+)
LR MS (ES-): 602 (M-H)
（実施例６５）
１−［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３２と同様の方法
1H NMR (DMSO-d6) : 12.47 (br. s., 1H), 11.85 - 12.01 (m, 1H), 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.76 (m, 1H), 2.97 - 3.93 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 2.19 (m, 2H)
LR MS (ES+): 562 (MH), 584 (M+Na+)
LR MS (ES-): 560 (M-H)
（実施例６６）
４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
１０ｍＬのＴＨＦ中のエチル４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、灰色固体として４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸を得た。回収率：４０ｍｇ、９３％。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.99 (br. s., 1H), 11.82 (br. s., 1H), 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES-): 548 (M-H)
（実施例６７）
エチル４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタノエート
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.99 (br. s., 1H), 9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.76 - 6.82 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 - 3.21 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.04 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 578 (MH), 600 (M+Na+)
LR MS (ES-): 576 (M-H)
（実施例６８）
４−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.00 (br. s., 1H), 11.82 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 3.16 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 532 (MH), 554 (M+Na+)
LR MS (ES-): 530 (M-H)
（実施例６９）
３−｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.93 (br. s., 2H), 9.08 (br. s., 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 6.76 - 6.81 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 534 (M-H)
（実施例７０）
Ｎ−エチル−５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.98 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 474 (MH), 496 (M+Na+)
LR MS (ES-): 472 (M-H)
（実施例７１）
｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.84 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
（実施例７２）
メチル｛［（５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝アセテート
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
（実施例７３）
１−（２−フルオロ−４−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−（３−メチルフェニル）尿素

実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.87 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30 (br. s., 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.42 - 3.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72 - 1.97 (m, 2H)
LR MS (ES+): 516 (MH), 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
（実施例７４）
１−｛２−フルオロ−４−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.41 - 3.52 (m, 1H), 3.07 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.67 (td, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.43 (m, 2H)
LR MS (ES+): 530 (MH), 552 (M+Na+)
LR MS (ES-): 528 (M-H)
（実施例７５）
５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 11.87 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 2H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 469 (MH)
（実施例７６）
メチル５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３５と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.11 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.12 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 461 (MH), 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
実施例７７
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.92 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 7.11 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 12H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 622 (MH), 644 (M+Na+)
LR MS (ES-): 620 (M-H)
（実施例７８）
４−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.83 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (quin, J = 7.2 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 532 (MH)
LR MS (ES-): 530 (M-H)
（実施例７９）
エチル４−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝ブタノエート
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 560 (MH), 582 (M+Na+)
LR MS (ES-): 558 (M-H)
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニルアミンの調製
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（４．４４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を窒素で１０分間一掃した。４−アミノチオフェノール（３．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温にて１８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、スラリーを３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、室温にて真空乾燥させた。酢酸エチル（３５ｍＬ）から再結晶化し、熱時ろ過し、次いで冷却し、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニルアミンを得た（３．９４６ｇ、５６％回収率）。
１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニルアミン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（２１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体として１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素を得た。回収率：４１０ｍｇ、８３％。
1H NMR (DMSO-d6) : 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.89 - 8.01 (m, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
（実施例８０）
５−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル５−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６６℃浴中で７時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝３になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、淡褐色固体として５−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：７３ｍｇ、８８％。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.01 (br. s., 1H), 9.37 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 - 7.68 (m, 5H), 7.36 (br. s., 1H), 7.10 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES-): 461 (M-H)
実施例８１
３−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.12 (br. s., 1H), 11.81 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 7.13 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 3H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
（実施例８２）
４−｛Ｓ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ブタン酸
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル４−｛Ｓ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ブタノエート（５ｍｇ、０．００８７ｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、３０ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、灰白色固体として４−｛Ｓ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ブタン酸を得た。回収率：５ｍｇ、１００％。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６（ＭＨ），５９８（Ｍ＋Ｎａ+）
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ−）：５７４（Ｍ−Ｈ）
（実施例８３）
１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−カルボン酸
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.04 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.41 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 2.98 - 3.93 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.93 - 2.19 (m, 2H)
LR MS (ES+): 544 (MH), 566 (M+Na+)
LR MS (ES-): 542 (M-H)
（実施例８４）
｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例６６と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.42 (br. s., 1H), 11.85 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 - 8.03 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (br. s., 1H), 7.02 - 7.21 (m, 5H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 504 (MH), 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
（実施例８５）
メチル｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝アセテート
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.00 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.02 - 7.27 (m, 5H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 518 (MH), 540 (M+Na+)
LR MS (ES-): 516 (M-H)
（実施例８６）
１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−スルホン酸
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.41 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 2H), 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.45 (br. s., 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 4.29 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 2.48 - 2.56 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 616 (M+Na+)
LR MS (ES-): 592 (M-H)
（実施例８７）
メチル４−｛Ｓ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ブタノエート
実施例１０１と同様の手順。
LR MS (ES+): 590 (MH), 612 (M+Na+)
（実施例８８）
メチル５−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素（４１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メチル−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５３２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚の反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液（１．０ｍＬ）を添加し、続いてＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて粗精製物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、灰白色固体としてメチル５−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：１００ｍｇ、２０％回収率。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７（ＭＨ），４９９（Ｍ＋Ｎａ+）
（実施例８９）
Ｎ−メチル−５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (br. s., 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.08 (br. s., 1H), 6.71 - 6.80 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 442 (MH), 464 (M+Na+)
LR MS (ES-): 440 (M-H)
（実施例９０）
１−｛４−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 512 (MH), 534 (M+Na+)
LR MS (ES-): 510 (M-H)
（実施例９１）
１−｛４−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−３−（３−メチルフェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.88 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 - 7.39 (m, 8H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.67 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 520 (M+Na+)
（実施例９２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.86 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (br. s., 1H), 7.05 - 7.32 (m, 7H), 6.75 (dd, J = 17.7, 6.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.22 - 3.35 (m, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 524 (M+Na+)
（実施例９３）
Ｎ−エチル−５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.09 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.45 - 7.65 (m, 3H), 7.05 - 7.38 (m, 7H), 6.82 - 6.94 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 478 (M+Na+)
LR MS (ES-): 454 (M-H)
（実施例９４）
５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz) : 11.81 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.37 (br. s., 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 7.04 (br. s., 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 428 (MH), 450 (M+Na+)
LR MS (ES-): 426 (M-H)
（実施例９５）
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 11.98 (br. s., 1H), 10.62 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 - 7.46 (m, 8H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 444 (MH), 466 (M+Na+)
LR MS (ES-): 442 (M-H)
（実施例９６）
５−｛４−［３−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 12.04 (br. s., 1H), 11.88 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3H), 6.78 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 465 (MH), 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
（実施例９７）
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 11.82 (none, 1H), 11.83 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.35 (m, 4H), 7.08 - 7.20 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
（実施例９８）
２−ヒドロキシエチル５−｛４−［４−（｛［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz): 12.12 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.53 - 7.70 (m, 4 H), 7.48 (dd, J=3.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.83 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 ppm (m, 2 H)
LR MS (ES+): 583 (M+Na+), 585
LR MS (ES-): 559 (M-H), 561
（実施例９９）
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−｛４−［４−（｛［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO,300MHz) 11.83 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.37 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 4 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.67 (dd, J=5.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.37 ppm (s, 6 H)
LR MS (ES-): 590 (M-H)
（実施例１００）
メチ４−（Ｎ−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ブタノエート
実施例１０１と同様の手順。
LR MS (ES+): 630 (M+Na+)
LR MS (ES-): 606 (M-H)
（実施例１０１）
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、スルホンイミドイルジメタン（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２００ｍｇの４Åモレキュラーシーブス及び５ｍＬの無水１，４−ジオキサンの混合物を厚肉反応容器に添加し、Ｎ2で一掃した。反応容器を密封し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体としてＮ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを得た。回収率：３８ｍｇ、５４％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 7.05 - 7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 544 (M+Na+)
LR MS (ES-): 520 (M-H)
実施例１０２
メチル（２Ｓ）−１−（２−｛［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 623 (M+Na+)
LR MS (ES-): 599 (M-H)
実施例１０３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.97 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.25 (m, 4H), 7.01 (br. s., 1H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 1H), 3.26 - 3.64 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6H)
LR MS (ES+): 524 (M+Na+)
LR MS (ES-): 500 (M-H)
（実施例１０４）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.87 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 6.87 - 6.95 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 2.23 - 2.35 (m, 7H), 2.18 (s, 3H)
LR MS (ES+): 551 (M+Na+)
LR MS (ES-): 527 (M-H)
（実施例１０５）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.80 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.80 (dt, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.35 (m, 2H), 2.37 - 2.57 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H)
LR MS (ES+): 565 (M+Na+)
LR MS (ES-): 541 (M-H)
（実施例１０６）
１−［４−（｛２−［４−（アジリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.90 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.04 - 7.17 (m, 3H), 6.97 (br. s., 1H), 6.79 (ddd, J = 7.5, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.82 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 494 (M+Na+)
LR MS (ES-): 470 (M-H)
（実施例１０７）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.89 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 7.05 - 7.24 (m, 5H), 6.71 - 6.86 (m, 3H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 468 (M+Na+)
LR MS (ES-): 444 (M-H)
（実施例１０８）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.10 (br. s., 1H), 10.66 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 - 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.05 - 7.26 (m, 4H), 6.75 - 6.91 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 484 (M+Na+)
LR MS (ES-): 460 (M-H)
（実施例１０９）
１−［４−（｛２−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.67 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.02 - 7.23 (m, 5H), 6.86 (br. s., 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.28 (m, 2H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 486 (M+H)
LR MS (ES-): 484 (M-H)
（実施例１１０）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.78 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 5H), 6.78 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (quin, J = 6.7 Hz, 2H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
（実施例１１１）
２−（２−メトキシエトキシ）エチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 4H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 2H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 571 (M+Na+)
LR MS (ES-): 547 (M-H)
（実施例１１２）
Ｎ−エチル−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.93 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (br. s., 1H), 7.02 - 7.27 (m, 5H), 6.72 - 6.86 (m, 2H), 3.09 - 3.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LR MS (ES+): 496 (M+Na+)
LR MS (ES-): 472 (M-H)
（実施例１１３）
２−メトキシエチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 6.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 2H), 3.51 - 3.65 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 527 (M+Na+)
LR MS (ES-): 503 (M-H)
（実施例１１４）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.86 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 - 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 7.02 - 7.21 (m, 5H), 6.67 - 6.84 (m, 2H), 3.26 - 3.50 (m, 7H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 526 (M+Na+)
LR MS (ES-): 502 (M-H)
（実施例１１５）
５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.05 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES-): 427 (M-H)
（実施例１１６）
メチル５−｛４−［４−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３５と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 465 (M+Na+)
LR MS (ES-): 441 (M-H)
（実施例１１７）
５−｛４−［２−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.03 (br. s., 1H), 11.86 (br. s., 1H), 9.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 7.15 - 7.24 (m, 1H), 7.01 - 7.14 (m, 2H), 6.81 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 487 (M+Na+)
LR MS (ES-): 463 (M-H)
（実施例１１８）
メチル５−｛４−［２−フルオロ−４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３５と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.13 (br. s., 1H), 9.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.5, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 501 (M+Na+)
LR MS (ES-): 477 (M-H)
（実施例１１９）
５−（４−｛４−［（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.05 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.72 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.49 (m, 3H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H)
LR MS (ES-): 499 (M-H)
（実施例１２０）
メチル５−（４−｛４−［（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３５と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.01 - 7.09 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
LR MS (ES+): 537 (M+Na+)
LR MS (ES-): 513 (M-H)
（実施例１２１）
５−（４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
実施例１３４と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.08 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 - 7.72 (m, 4H), 7.27 - 7.47 (m, 2H), 7.00 - 7.23 (m, 3H), 6.69 (br. s., 1H)
LR MS (ES-): 515 (M-H)
（実施例１２２）
メチル５−（４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３５と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.69 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)
LR MS (ES+): 553 (M+Na+)
LR MS (ES-): 529 (M-H)
（実施例１２３）
４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のメチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を６６℃浴中で２時間加熱し、室温まで冷却し、２００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝５になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、灰白色固体として４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸を得た。回収率：５２０ｍｇ、９７％。
1H NMR (d6-DMSO): 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 3H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 462 (M-H)
（実施例１２４）
２−ヒドロキシエチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
実施例１３１と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 12.11 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 2H), 7.01 - 7.18 (m, 3H), 6.72 - 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 491 (MH), 513 (M+Na+)
LR MS (ES-): 489 (M-H)
（実施例１２５）
｛１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル｛１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、５０ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として｛１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸を得た。回収率：４７ｍｇ、９６％。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ−）：５７０（Ｍ−Ｈ）
（実施例１２６）
メチル｛１−［（５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.18 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 3.57 (s, 3H), 2.87 (br. s., 2H), 2.18 - 2.32 (m, 5H), 1.93 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 608 (M+Na+)
LR MS (ES-): 584 (M-H)
（実施例１２７）
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.81 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (td, J = 4.3, 2.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 3.23 - 3.36 (m, 3H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 542 (M+Na+)
LR MS (ES-): 518 (M-H)
（実施例１２８）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.79 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 - 7.21 (m, 5H), 6.79 (td, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.51 (m, 2H), 3.22 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 512 (M+Na+)
LR MS (ES-): 488 (M-H)
（実施例１２９）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（２−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素
実施例１３２と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.84 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.20 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.90 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.44 (m, 2H)
LR MS (ES+): 552 (M+Na+)
LR MS (ES-): 528 (M-H)
（実施例１３０）
２，３−ジヒドロキシプロピル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例１３１と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 4H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 1H), 3.97 - 4.09 (m, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 543 (M+Na+)
LR MS (ES-): 519 (M-H)
（実施例１３１）
２−ヒドロキシエチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３〜５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体として２−ヒドロキシエチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：３６ｍｇ、６７％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.12 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 4H), 6.75 - 6.86 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES+): 513 (M+Na+)
LR MS (ES-): 489 (M-H)
（実施例１３２）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−３−ピロリジノール（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４〜５になるまで２Ｍ ＨＣｌを滴下添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、白色固体として１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素を得た。回収率：４０ｍｇ、７１％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.90 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.02 - 7.19 (m, 4H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.22 - 4.38 (m, 1H), 3.69 - 3.87 (m, 1H), 3.43 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (br. s., 2H)
LR MS (ES+): 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
（実施例１３３）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
実施例１３２と同様の手順。
LR MS (ES+): 538 (M+Na+)
LR MS (ES-): 514 (M-H)
（実施例１３４）
５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のメチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．３８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を７２℃浴中で５時間加熱し、室温まで冷却し、２００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝３になるまで２Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、淡褐色固体として５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得た。回収率：１．２８ｇ、９６％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.04 (br. s., 1H), 11.88 (br. s., 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 7.01 - 7.21 (m, 4H), 6.81 (td, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
LR MS (ES-): 467 (M-H)
（実施例１３５）
メチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（４８８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、激しく撹拌しながら２００ｍＬの０．０２Ｍ ＨＣｌ溶液に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、白色固体としてメチル５−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを得た。回収率：１．３８ｇ、９３％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.14 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 6.77 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートと同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 - 6.33 (m, 2H), 5.32 (br. s., 2H), 3.72 - 3.85 (m, 3H), 1.53 (s, 9H)
LR MS (ES+): 432 (M+Na+)
（実施例１３６）
メチル４−｛４−［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥してＢｏｃ−保護中間体を褐色固体として得た。この中間体を５ｍＬの塩化メチレン中で溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。撹拌を２０分間継続した。混合物を蒸発乾固し、粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体としてメチル４−｛４−［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。回収率：６７ｍｇ、３９％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.18 (br. s., 1H), 9.23 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.25 - 7.47 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
（実施例１３７）
Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１０１と同様の手順。
LR MS (ES+): 544 (M+Na+)
LR MS (ES-): 520 (M-H)
（実施例１３８）
４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例１３７の合成時の副生成物として表題化合物を単離した。
LR MS (ES+): 474 (M+H)
LR MS (ES-): 472 (M-H
（実施例１３９）
４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて粗精製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出して、白色固体として４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得た。回収率：２１ｍｇ、４１％。
1H NMR (d6-DMSO): 11.69 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 5H), 6.79 (dt, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 482 (M+Na+)
LR MS (ES-): 458 (M-H)
４−（４−アミノフェノキシ）−６−クロロピリジン−２−アミンの調製
無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の４−アミノフェノール（３３５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素でフラッシュし、１Ｍ ＫＯＢｕt／ＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて窒素下で１０分間撹拌した。４，６−ジクロロピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８８℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗製生成物を得て、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりこれを精製し、淡褐色固体として４−（４−アミノフェノキシ）−６−クロロピリジン−２−アミンを得た。回収率：３５０ｍｇ、４９％。
（実施例１４０）
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛６−アミノ−４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート
実施例１４８と同様の手順。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ＋）：５９８（Ｍ＋Ｎａ+）
（実施例１４１）
１−（４−｛［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素
実施例１４８と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.02 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.97 (d, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 3H), 6.78 (br. s., 2H), 6.53 (br. s., 2H), 6.05 (br. s., 1H), 5.74 (br. s., 2H), 5.61 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES+): 418 (M+H)
LR MS (ES-): 416 (M-H)
（実施例１４２）
４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１０ｍＬ）中のメチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。ｐＨ＝４になるまで１Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を得た。回収率：２００ｍｇ、９４％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.38 (br. s., 1H), 12.04 (br. s., 1H), 9.14 - 9.23 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 3H), 6.73 - 6.84 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)
LR MS (ES-): 445 (M-H)
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートの調製
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アニリン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの１，４−ジオキサン及び３ｍＬの水を１００ｍＬフラスコに入れた。混合物を窒素でフラッシュし、７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、乾燥させて粗精製物を得て、これをさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、淡褐色油状物質として１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレートを得た。回収率：２４０ｍｇ、８６％。
（実施例１４３）
メチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて褐色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、薄緑色油状物質としてＢｏｃ−保護中間体を得て、５ｍＬの塩化メチレン中でこれを溶解させ、続いて３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温にて１０分間撹拌し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出し、白色固体としてメチル４−｛４−［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。回収率：１３５ｍｇ、５０％。
1H NMR (d6-DMSO): 12.17 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
LR MS (ES+): 483 (M+Na+)
LR MS (ES-): 459 (M-H)
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製
８ｍＬの１，４−ジオキサン中のＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）アニリン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で７２℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて褐色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２０〜５０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、無色油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを得た。回収率：１１０ｍｇ、７０％。
（実施例１４４）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、１００ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて褐色油状物質を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてこれを精製し、薄緑色油状物質としてＢｏｃ−保護中間体を得た。この油状物質を５ｍＬの塩化メチレン中で溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１０時間撹拌を継続し、混合物を蒸発乾固した。褐色の残渣をメタノール（５ｍＬ）中で溶解させた。次に、このメタノール溶液を１００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液に撹拌しながら滴下添加した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、薄灰色の固体として１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 11.43 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 6.67 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.05 - 6.13 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
（実施例１４５）
１−フェニル−３−｛４−［６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝尿素

実施例１４８と同様の手順。
1H NMR (DMSO-d6) : 11.46 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.77 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.11 - 6.16 (m, 1H)
（実施例１４６）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛３−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］フェニル｝尿素
実施例１４８と同様の手順。
ＬＲ ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ+）
（実施例１４７）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−４−イル］フェニル｝尿素
実施例１４８と同様の手順。
1H NMR (d6-DMSO): 11.72 (br. s., 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.84 (ddd, J = 7.8, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 3H)
LR MS (ES+): 387 (M+H)
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の（４−ｂｏｃ−アミノフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−ブロモピリジン（１６２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で７０℃に２時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。褐色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて粗製生成物としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメートを得た。
４−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル）アニリン
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2下で６０℃に３時間加熱し、室温まで冷却し、１００ｍＬの水に注いだ。沈殿物をろ過し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて精製し、淡黄色油状物質として中間体を得た。この中間体を１０ｍＬの塩化メチレン中で溶解させ、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、蒸発乾固し、淡褐色固体として４−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル）アニリンＴＦＡ塩を得た。回収率：２９０ｍｇ、１００％。
（実施例１４８）
１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］フェニル｝尿素
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル）アニリンＴＦＡ塩（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２−フルオロ−５−メチル−フェニルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いて精製し、灰白色固体として１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］フェニル｝尿素を得た。回収率：２８ｍｇ。
1H NMR (d6-DMSO): 11.49 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 - 8.04 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.82 (dt, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
LR MS (ES+): 409 (M+Na+)
LR MS (ES-): 385 (M-H)
３．２．生物学的試験
１以上の次のアッセイの使用により本発明の化合物に対する生物学的データを得た。
インビトロでのＶＥＧＦ刺激Ｃａ2+シグナル
自動ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞において、ＶＥＧＦ誘導性細胞内カルシウム濃度上昇の阻害剤に対するスクリーニングを行った。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を壁面が黒色の９６ウェルのフィブロネクチンコーティングプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ2下に一晩静置した。細胞にカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４を添加して３７℃で４５分間静置した。細胞を４回洗浄して（Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、細胞外の色素を除去した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように細胞に添加した。スクリーニングの場合は、１種類の濃度（１０μＭ）又は０．０１から１０．０μＭの範囲の濃度の試験薬剤とともに細胞を予め３０分間温置し、次いでＶＥＧＦ刺激（５ｎｇ／ｍＬ）を行った。冷却ＣＣＤカメラを用いて５１６ｎｍでの蛍光変化を全９６ウェルプレートで同時に測定した。非刺激、刺激及び薬物処理試料に対して最大−最小蛍光レベルを調べることによってデータを得た。阻害剤非存在下でのＶＥＧＦ刺激反応に対する％阻害から、試験化合物に対するＩＣ50値を計算した。
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
Ｈｉｓ遺伝子操作バキュロウイルスを用いた昆虫細胞の感染後、ヒトＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ−２）の細胞質ドメインをヒスチジンタグ付加融合タンパク質として発現させた。ニッケルレジンクロマトグラフィーを用いてＨｉｓ−ＶＥＧＦＲ−２を精製して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより調べて均質となるようにした。１０ｍＭリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．２−７．４中の３０μｇポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩コーティングした９６ウェルマイクロタイタープレート中でキナーゼアッセイを行った。このプレートを１％ＢＳＡとともに温置し、次いでＰＢＳで４回洗浄した後、反応を開始した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１ｍＭ ＭｎＣｌ2及び０．２ ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中３．６μＭ ＡＴＰを含有する１２０μＬの反応体積中で反応を行わせた。１００％ＤＭＳＯ中で試験化合物を再構成し、反応物に添加して、ＤＭＳＯの最終濃度を５％とした。０．５ｎｇの精製タンパク質を添加することによって、反応を開始させた。２５℃で１０分間温置した後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで反応物を４回洗浄した。１００μＬのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ標識をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０で１：１００００希釈し、ウェルに３０分間添加した。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、ペルオキシダーゼに対する発色基質として過酸化尿素水素を含有するリン酸−クエン酸緩衝液中の１００μＬのＯ−フェニレンジアミン二塩酸塩をウェルに７分間添加した。１００μＬの２．５Ｎ Ｈ2ＳＯ4を各ウェルに添加することによって、反応を停止させ、４９２ｎｍに設定したマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを用いて読み取りを行った。ブランク値を差し引いた後、化合物濃度に対する光学密度（任意単位）のグラフから、化合物阻害に対するＩＣ50値を直接計算した。本発明の化合物のＩＣ50値は、０．０１から５００ｎＭの範囲である。
モルモットにおけるＶＥＧＦ誘発皮膚血管外遊走（マイルスアッセイ）
雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００−６００ｇ）にイソフルオランで麻酔をかけ、剃毛し、薬物又は個々のビヒクルを単回投与した。これらのモルモットに対しては、表３で別段の断りがない限り経口投与を行った。薬物処置の１０分前に、モルモットにイソフルオランで麻酔をかけ、ＰＢＳ中０．５％エバンスブルー色素（ＥＢＤ）（ＥＢＤ １３−１５ｍｇ／ｋｇ用量）を静脈内注射した。５分後、１００μＬのＰＢＳ中１００ｎｇのｒｈＶＥＧＦ165及び１００μＬのＰＢＳ単独の皮内注射を３つ組みで脇腹に行った。２０分後、各動物をペントソールで安楽死させ、皮内注射部位のある皮膚を画像解析用に摘出した。
ＰＣに連結したアナログビデオカメラを用いて、光線を透過させた各皮膚試料の画像を捕捉し、ＩｍａｇｅＰｒｏ４を用いて、各注射部位の積分光学密度を測定した。各皮膚試料に対して、ＶＥＧＦ部位の平均光学密度とＰＢＳ部位の平均光学密度との差は、その動物のＶＥＧＦ−誘発性ＥＢＤ溢出の尺度である。これらの測定値については試験群ごとに平均値を算出し、各実験条件に対してＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤの平均溢出を調べ、次に、群平均を比較して、ビヒクル処置した対照に対する薬物処置群におけるＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出の阻害を評価した。
５０％阻害のために必要な用量（ＩＤ50）を調べるために、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェア内の「ベストフィット」分析を用いて、％阻害データを経口用量の関数としてプロットした。プロットしたデータを用いることによってＩＤ50値を視覚的に確認した（５０％ｙ値からの水平線とベストフィット線との交差点をｘ軸（用量）に対して垂直に降ろす。）。
ラットにおけるレーザー誘発性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）（ＣＮＶアッセイ）
ＣＮＶを誘発し、既に記載されているとおりこのモデルにおいて定量した（Ｅｄｅｌｍａｎ及びＣａｓｔｒｏ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０００；７１：５２３−５３３）。第０日に、１００ｍｇ／ｋｇケタミン及び１０ｍｇ／ｋｇキシラジンで雄Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット（２００−３００ｇ）に麻酔をかけ、１％トロピカミドにより瞳孔を拡張させた。Ｃｏｈｅｒｅｎｔ Ｎｏｖｕｓアルゴンレーザーの青−緑の設定を用いて、各眼の視神経頭周囲の網膜血管間に３回レーザービーム（０．１秒、９０ｍＷ；１００μｍ直径）を当てた。それらの指定のビヒクル中の試験化合物をラットに１日１回経口投与した。
第１０日に、１００％ＣＯ2によりラットを屠殺し、１０ｍｇ／ｍＬ ＦＩＴＣ−デキストラン（ＭＷ２ｘ１０6）を用いた注入固定法によって血管を標識した。スポットデジタルカメラ及びＰＣを連結した落射蛍光顕微鏡（２０ｘ）を用いて、各眼からのＲＰＥ−脈絡膜−強膜の平面状試料（ｆｌａｔ ｍｏｕｎｔｓ）から画像を得て、ＩｍａｇｅＰｒｏ ４ソフトウェアを用いて各レーザー障害内の過剰蛍光新生血管占有面積を測定した。
５０％阻害のために必要な用量（ＩＤ50）を調べるために、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ Ｅｘｃｅｌソフトウェア内の「ベストフィット」分析を用いて、％阻害データを経口用量の関数としてプロットした。プロットしたデータを用いることによってＩＤ50値を視覚的に確認した（５０％ｙ値からの水平線とベストフィット線との交差点をｘ軸（用量）に対して垂直に降ろす。）。
先述の記載は、本発明を実施するために使用することができるものであり、企図される最良の形態を表すものである。これは、その範囲全体を限定するものとして解釈すべきものではない。
ウサギの眼におけるＶＥＧＦ透過性モデル
使用したアッセイは、Ｊｅｆｆｒｅｙ ＥｄｅｌｍａｎらによりＥｘｐ．Ｅｙｅ．Ｒｅｓ．８０（２００５）、Ｐｇ ２４９−２５８で詳述されたものである。
インビトロでのＰＤＧＦ刺激Ｃａ2+シグナル
自動ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞において、ＰＤＧＦ誘導性細胞内カルシウム濃度上昇の阻害剤に対するスクリーニングを行った。ＮＨＤＦ−Ａｄ（正常ヒト皮膚繊維芽細胞）（Ｌｏｎｚａ）を壁面が黒色の３８４ウェルのフィブロネクチンコーティングプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ2下で一晩静置した。細胞にカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４を添加して３７℃で４５分間静置した。細胞を４回洗浄（ＥＬｘ４０５−ＣＷ、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ）して細胞外の色素を除去した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で再構成し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように細胞に添加した。スクリーニングの場合は、１種類の濃度（１０μＭ）又は０．００１ｎＭから１０μＭの範囲の濃度の試験薬剤とともに細胞を予め３０分間温置し、次いでＰＤＧＦ刺激（１０ｎｇ／ｍＬ）を行った。冷却ＣＣＤカメラを用いて５１５ｎｍでの蛍光変化を全３８４ウェルプレートで同時に測定した。非刺激、刺激及び薬物処理試料に対して最大−最小蛍光レベルを調べることによってデータを得た。阻害剤非存在下でのＰＤＧＦ刺激反応に対する％阻害から、試験化合物に対するＩＣ50値を計算した。
表ＩＩ及びＩＩＩは本発明の化合物の一部の生物学的データを与える。

Claims (11)

  1. 式Ｉにより表される化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩：
    式Ｉ
    （式中、
    Ｘは、ＮＲ1であり、；
    Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
    ＲIは、水素、 C(O)OR4, C(O)N(R4)2, C(O)(CR5R6)dN(R4)2, C(O)N=S(O)R5R6, C(O)(CR5R6)dR4及びC(O)(CR5R6)dOR4からなる群から選択され、ここで各Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＲ5Ｒ6）dからなる群から独立に選択され、Ｎ（Ｒ4）2は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、５−フルオロピロリジン、ピペリジン、６−フルオロピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、２，６−ジメチルモルホリン、チオモルホリンを含む３−７員環複素環を形成し得、ここで該複素環は、３個以下のＲ5により場合によっては置換され得；ここでＲ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル、スルホネートからなる群から独立に選択され、ＣＲ5Ｒ6は、５から６個の炭素の炭素環又は複素環を表し得るか又はあるいは、（ＣＲ5Ｒ6）d及び（ＣＲ5Ｒ6）eは、３−７員環炭素環又は複素環を形成し得、ここで該環は、３個以下のヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートにより場合によっては置換され得；
    ａは、０又は１から３の整数であり；
    ｄは、０又は１から５の整数であり；
    ｅは、１から４の整数であり；
    ｆは、０又は１から２の整数であり；
    ＲIIは、水素、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；
    あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
    ｂは、０又は１から２の整数であり；
    Ｙは、O、NH、 S 又は単結合であり；
    環Ａは：
    （ｉ）フェニルであり；
    ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
    Ｚは、CONH、NHCO又はNHCONHであり；
    環Ｂは：
    （ｉ’）フェニル；又は
    （ｉｉｉ’）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基であり；
    ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し、ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される）。
  2. ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ｂが、
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. （１’）［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸；
    （２’）メチル［（｛５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    （３’）（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸；
    （４’）メチル（｛［５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ）アセテート；
    （５’）５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （６’）メチル５−［４−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （７’）５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （８’）４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド；
    （９）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１０）Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（２−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド；
    （１１’）５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１２’）メチル５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （１３’）５−［４−（２−フルオロ−５−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （１４’）Ｎ−エチル−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１５’）Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１６’）５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１７’）Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （１８’）Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド；
    （１９’）５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （２０’）メチル５−［４−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２１’）２，３−ジヒドロキシプロピル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２２’）５−［４−（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （２３’）メチル５−［４−（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２４’）２−ヒドロキシエチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２５’）２−ヒドロキシエチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２６’）５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （２７’）メチル５−［４−（３−｛［（３−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （２８’）５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （２９’）メチル５−（４−｛４−フルオロ−３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （３０’）Ｎ−［ジメチル（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］−５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    （３１’）Ｎ−（３−｛［２−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−フラミド；
    （３２’）５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
    （３３’）メチル５−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート；
    （３４’）３−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミド；
    （３５’）メチル４−（４−｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
    （３６’）２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド；及び
    （３７’）３−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フラミドからなる群から選択される、化合物。

  5. からなる群から選択される化合物、又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
  6. 式ＩＩにより表される化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩：
    （式中、
    ＷはＣ又はＮであり；
    Ｘは、ＮＲ1であり；
    Ｒ1は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、ＣＦ3、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルキル（ＮＲ2Ｒ3）からなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
    Ｒ5及びＲ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アミド、アルキルアミド、アミドアルキル及びスルホネートからなる群から独立に選択され；
    ＲIIは、水素、（ＮＲ2Ｒ3）アルコキシ、（ＮＲ2Ｒ3）アルケニル、（ＮＲ2Ｒ3）アルキル、（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルケニル及び（ＮＲ2Ｒ3）カルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、ここでＲ2及びＲ3は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル及び複素環スルホニルからなる群から独立に選択され；
    あるいはＲ2及びＲ3は、一緒になって、Ｎとともに５−７員環の複素環を形成し得；
    ｂは、０又は１から２の整数であり；
    Ｙは、O、NH、 S 又は単結合であり；
    環Ａは、
    （ｉ）フェニルであり；
    ＲIIIは、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ5直鎖又は分岐鎖ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；
    Ｚは、CONH、NHCO又はNHCONHであり；
    環Ｂは、
    （ｉ’）フェニル；又は
    （ｉｉｉ’）Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立に選択される１−３個のヘテロ原子を有する５又は６員環単環式ヘテロアリール基であり；
    ＲIVは、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ及びＮＲ9Ｒ10からなる群から独立に選択される１−３個の置換基を場合によっては表し；ここでＲ9及びＲ10は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルからなる群から独立に選択される）。
  7. ＷがＣである、請求項６に記載の化合物。
  8. 環Ｂが、
    からなる群から独立に選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 請求項１〜8のいずれか１項に記載の化合物を含むチロシンキナーゼ阻害剤。
  10. 医薬組成物用の医薬的に許容可能な担体とともに治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  11. ヒトにおける、結腸直腸癌、肺癌、血液癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、眼内血管新生、網膜浮腫、網膜虚血、糖尿病性黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、静脈分枝閉塞症、前網膜の新血管形成、レーザー誘発性脈絡膜血管新生、角膜移植が関与する血管新生、緑内障及び眼の腫瘍、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患及び免疫系疾患からなる群から選択される疾患又は状態のうちの１つの治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
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