JP2017513934A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、製薬分野に関するものであり、具体的に新しいリン含有フェナントロリン化合物及びその薬用塩、前記化合物の調製方法、前記化合物及びその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼに関する疾患を予防又は治療する薬物を調製する時に応用することに関するものである。
以下、本発明に関する背景紹介は本発明を理解するために用いられるが、本発明の先行技術であると見なされるべきではない。全ての引用刊行物は全文に参考される。
肝線維症の発症基礎は過剰なコラーゲン(特にI型コラーゲン、collagenI)が肝臓によって合成されそれが細胞外媒質(ECM)(Clin.Sci.1997,92,103)に沈着されるためである。コラーゲンの生物学的合成は一連のプロコラーゲン(procollagen)の翻訳後修飾を含み、その中において、細胞修飾過程は5種類の酵素の参与を必要として、3種類のコラーゲンヒドロキシラーゼと2種類のコラーゲングリコシルトランスフェラーゼを含む。これらのヒドロキシラーゼにおいて、プロリル−4−ヒドロキシラーゼ(P4H)は2つのαサブユニット(P4Hα1,P4Hα2)と2つのβサブユニット(P4Hβ1,P4Hβ2)を有する四量体である。βサブユニットはジスルフィドイソメラーゼであり、触媒作用を発揮する主要部位はβサブユニットに存在し、αサブユニットの主要作用は酵素活性を決定する。プロリル−4−ヒドロキシラーゼは全ての既知の21種類のコラーゲン合成過程で重要な役割を果たす酵素(Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology2010,45,106)であり、コラーゲンの合成における重要な律速酵素である。P4Hは細胞の小胞体に位置し、鉄イオン、酸素分子、α-ケトグルタル酸とアスコルビン酸の参与下で、触媒コラーゲンX-Pro−Gly配列のプロリン残基の水酸化によって、4-ヒドロキシプロリンを形成する。
P4Hはプロコラーゲンの特定部位のプロリンを水酸化することによって4-ヒドロキシプロリン(4−HYP)を生成するので、生理条件におけるコラーゲン三螺旋構造の安定性を増加する。これに反して、コラーゲン構造において4−HYPが減少すると、コラーゲンは正常に三螺旋に折り畳むことはできなく、機体生理温度で安定ではないので分解される(Matrix Biol.2003,22,15)。だから、P4H酵素活性に対する薬理学的介入は過剰のコラーゲン(即ち線維症である)を抑制する効果的な方法であると認識される(Hepatol.1998,28,404)。化学的に合成された小分子P4H阻害剤は体外と体内実験でコラーゲン合成を防止する作用があると確認した(j.Hepatol.1997,27,185;Hepatol.1996,23,755;Hepatol.1998,28,404;Biochem.j.1994,300,525;j.Hepatol.1991,13,S35)。例えば、P4H阻害剤HOE077はプロコラーゲンmRNA発現を阻害し且つ肝星状細胞の増殖を低減し(Hepatol.Res.2002,23,1;J.Hepatol.1997,27,185)、且つ肝星状細胞の活性化を阻害する(Hepatol.1996,23,755)。HOE077がコラーゲン遺伝子とタンパク質に対する阻害作用は用量関係を呈するが、細胞の総タンパク質合成に影響しない。HOE077の阻害作用はTIMP遺伝子の発現を阻害することによって、コラーゲン分解を促進するからであろう(j.Gastroenterol.1999,34,376)。様々なP4H阻害剤は幾つの種類の動物の肝硬変モデル(CCl4,TAAなどである)で肝線維症を阻害する作用がある(Hepatol.1998,28,404;Hepatol.1996,23,755;j.Hepatol.1997,27,185)。また、別のP4H阻害剤FG−041(1,4−ジヒドロフェナントロリン−4−ケトン−3−カルボン酸)は動物実験で心筋梗塞を阻害することができると報告された(Circulation2001,104,2216)。他の報告はP4H阻害剤が膀胱ブロックを阻害することができるなどを含むことを明らかにしている(Urology2012,80,1390)。
体内のどこにもP4Hがあるので、P4H阻害剤を疾患臓器へ標的送達するとともに他の正常臓器を影響しないことは、安全有効なP4H阻害剤を開発するキーポイントである。90年代にドイツのHoechstMarion Roussel会社(今はフランスのSANOFIである)が最初にHOE077を開発して肝硬変を治療し(Hepatol.1996,23,755;j.Hepatol.1997,27,185)、臨床実験で著しい効果があるが、臨床実験で白内障などの厳重な副作用が出現した。また、コラーゲン合成を阻害することは目、腎臓などの重要な臓器に大きく影響を与える可能性があるという文献報告がある(J.Biol.Chem.2010,285,42023)。コラーゲン合成は細胞マトリックスに広く存在するので、臓器細胞マトリックスのコラーゲン形成の抑制は、大分子の滲出を招き、従って臓器機能変化を引き起こす。したがって、P4H阻害剤をどのように指定された臓器に輸送することは臓器線維症(例えば、肝線維症である)を治療するために用いられるP4H阻害剤を開発するキーポイントになった。前薬物投与療法は標的治療方面に広く使用され(J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554)、1,3−グリコールとホスホン酸によって形成されたホスホン酸エステルで肝臓標的薬物送達を実現するという文献報告がある(J.Med.Chem.2008,51,666)。本発明が採用する肝臓前薬物投与は、薬物の有効成分を修飾して不活性な前薬物を形成する。上記前薬物は、肝臓特異的酵素(例えば、シトクロムP450,CYPである)の触媒作用によってのみ代謝され有効成分を肝臓に放出し、従って肝臓で薬物効果を発揮する。
本発明の目的は、新しいリン含有フェナントロリン化合物及びその薬用塩を提供する。本発明の別の目的は、前記化合物及びその薬用塩の調製方法を提供する。本発明のさらに別の目的は、前記化合物及びその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼに関する疾患を予防又は治療する薬物を調製する時の応用を提供する。
1つの態様において、本発明は式I又は式IIの化合物及びその薬用塩を提供し、
式Iにおいて、Xは塩素又はOR3基であり;R3は水素、−C(O)−(炭素数1〜6のアルキル)、−PO(OH)2又は−CH2OPO(OH)2であり;
R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
その中において、Yはアリール又はヘテロアリールであり、
一方で、Xは塩素及びOR3基から選択することができ、R3は水素、−C(O)−(炭素数1〜6のアルキル)、−PO(OH)2又は−CH2OPO(OH)2であり、
もう一方で、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択することができ、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
その中において、Yはアリール又はヘテロアリールであり、
式IIにおいて、Zは水素又は−CH2OPO(OH)2であり、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
その中において、Yはアリール又はヘテロアリールであり、
一方で、Zは水素又は−CH2OPO(OH)2から選択することができる。
もう一方で、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択することができ、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
その中において、Yはアリール又はヘテロアリールである。
R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
一方で、Xは塩素及びOR3基から選択することができ、R3は水素、−C(O)−(炭素数1〜6のアルキル)、−PO(OH)2又は−CH2OPO(OH)2であり、
もう一方で、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択することができ、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
式IIにおいて、Zは水素又は−CH2OPO(OH)2であり、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
一方で、Zは水素又は−CH2OPO(OH)2から選択することができる。
もう一方で、R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)と−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択することができ、R1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であることもでき、
第2態様において、本発明は上述したリン含有フェナントロリン化合物及びその薬用塩の調製方法を提供する。
第3態様において、本発明は上述したリン含有フェナントロリン化合物及びその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼに関する疾患を予防又は治療する薬物を調製する時の応用を提供する。
本発明は式I又は式IIの化合物又はその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼに関する疾患を予防又は治療する薬物を調製する時の応用を提供する。
本発明は式I又は式IIの化合物又はその体内代謝物又はその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての応用を提供する。
本発明において、治療上有効な用量の式I又は式IIの化合物又はその薬用塩を慢性肝臓損傷の患者に服用させて、肝機能を保護することができる。
本発明において、治療上有効な用量の式I又は式IIを有する化合物又はその薬用塩を慢性肝臓損傷の患者に服用させて、肝線維症を予防し且つ治療することができる。
本発明において、治療上有効な用量の式I又は式IIを有する化合物又はその薬用塩を糖尿病の危険がある患者に服用させて、肝線維症を防止することができる。
用語の定義
以下の用語を本発明に応用し、特殊な説明がない限り、以下の定義に従う。
以下の用語を本発明に応用し、特殊な説明がない限り、以下の定義に従う。
用語「アルキル」は20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、環状の飽和脂肪炭化水素基(hydrocarbon)を意味する。適切なアルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルなどが挙げられる。アルキルは1〜3個の置換基を有することができる。
用語「アリール」は5〜14個の環原子を含み、少なくとも1つの環が共役電子系を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリール、縮合アリール、ビアリールアリール結合したものを含み、置換基を有してもよい。アリールは1〜6個の置換基を有することができる。
ヘテロ芳香環は5〜14個の環原子を含む基であり、その中の1〜4個のヘテロ原子は芳香環の原子であり、残りの環原子は炭素原子である。適切なヘテロ原子は酸素、硫黄、窒素及びセレン原子が挙げられる。適切なヘテロ芳香環はフラン、チオフェン、ピリジン、ピロリジン、窒素に低炭素数アルキル置換基を有するピロリジン、ピリジン窒素酸化物、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール及び他の類似のヘテロ環が挙げられ、且つ全て置換基を有することができる。
用語「任意に置換される」又は「置換される」は基が1〜4個の異なる置換基を有することを意味し、別々に低炭素数アルキル、低炭素数アリール、低炭素数アラルキル、低炭素数環状アルキル、低炭素数ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低炭素数アルコキシ、低炭素数アリールオキシ、マルチハロゲンアルコキシ、アリールアルコキシ、低炭素数ヘテロアリール、低炭素数ヘテロアリールオキシ、低炭素数ヘテロアラルキル、低炭素数ヘテロアリールアルコキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、低炭素数アルキルチオ、オキシ、低炭素数アシルアルキル、低炭素数カルボキシレート、カルボン酸、アミド基、ニトロ基、低炭素数アシルオキシ、低炭素数アルキルアミン、低炭素数アルキルアリールアミン、低炭素数アルキルアリール、低炭素数アルキルアミンアルキル、低炭素数アルコキシアリール、低炭素数アリールアミノ、低炭素数アラルキルアミン、スルホニル、低炭素数アルキルアリールアミド、低炭素数アリールアミド、低炭素数ヒドロキシアルキル、低炭素数ハロゲンアルキル、低炭素数アルキルアミンアルキルカルボキシル、低炭素数アルキルウレア、シアノ、低炭素数アルコキシアルキル、低炭素数マルチハロゲンアルキル又は低炭素数アリールアルコキシアルキルであることができる。
用語「アリールを置換する」及び「ヘテロアリールを置換する」は芳香環又はヘテロ芳香環基に1〜6個の置換基を有することを意味する。これらの置換基は低炭素数アルキル、低炭素数アルコキシ、低炭素数マルチハロゲンアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであることができる。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「治療上有効な用量」という語句は特定の疾患状態の1つ又は複数の症状を改善、軽減、除去又は予防、改変、遅延することに必要とする1つの化合物又は組合物の用量を意味する。
用語「薬用塩」は式I又は式IIの化合物及びそのプロドラッグと有機酸又はアルカリ又は無機酸又はアルカリが混合して生成する塩である。適切な酸は、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、1,2−エタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコンギ酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、半グリコール酸塩酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチルボロン酸、硫酸モノメチルエステル、2−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パルミチン酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、p−フタル酸、p-トルエンスルホン酸を含み含む。適切なアルカリと混合して生成した塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、セシウム塩、アミノ酸塩を含む。
用語「患者」は治療を受ける雄性及び雌性の哺乳類動物を意味し、例えば、犬、猫、牛、馬、羊及び人である。
用語「プロドラッグ」は生物体に薬物を投与してから自発的化学反応、酵素触媒化学反応、代謝化学反応又はこれらの反応の総合作用によって生物活性化合物を釈放することができる物質を意味する。一般的なプロドラッグは特定の基と薬物分子の官能基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシル、アミノなどが連ねて形成され、これらが生物体内に接続すると切断される。一般的なプロドラッグはエステルを含むが、それに限定されるものではなく、その中の基はカルボキシルに結合したアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであることができ、ヒドロキシ、チオール、アミノに結合したアシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェート又は硫酸エステルであることもできる。前記した基はただ例を挙げただけで、全部ではなく、いかなる精通している人は全て他の既知の様々な種類のプロドラッグを調製することができる。式I及び式IIの化合物のプロドラッグもこの範囲内にある。プロドラッグは必ずある化学反応によって生物活性を有する化合物又は活性化合物の前駆体に変換される。ある場合、プロドラッグも生物活性を有するが、一般的に薬物自身の活性より弱く、このような場合、プロドラッグは経口生物学的利用度又は薬物動態学的半減期などの性質を高めることにより薬物の薬効や安全性を向上させる。プロドラッグは薬物の生物学的利用度を高めるために用いられ、さらに不快な特性(例えば、苦味又は胃腸刺激である)をカバーするか又は低減することにより薬物の受容性を向上し、溶解性を改変して静脈内注射に用いられ、釈放及び薬物送達を延長又は保留し、フォーミュラ難度を低減し、又は確定位置に薬物を投与する。プロドラッグは以下のいくつかの論文に詳細に記載されており、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,サンディエゴ学術出版社,Richard B.Silverman,1992.第8章:「Prodrugs and Drug delivery Systems」pp.352−401;Design of Prodrugs,H.Bundgaard,Elsevier Science,Amsterdam,1985;Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,ワシントン米国医薬協会E.B.Rocheが編集、1977;Drug Delivery Systems,オックスフォード市オックスフォード大学出版社R.L.Julianoが編集、1980。
用語「鏡像異性体過量百分率(%ee)」は光学純度を表示するために用いられる。%ee値は以下の式によって得る。
式中の[R]はR異性体の量を表し、[S]はS異性体の量を表す。上記の式によってR異性体が主要な異性体である時の%ee値を計算することができる。
用語疾患を「治療する」は以下の状況を含み、即ち疾患の発生を予防し(予防療法)、疾患を制止し(疾患の発展速度を落とす又は疾患の発展を停止する)、疾患の症状及び副作用を軽減し(保守療法)、疾患を軽減する(病気が快復する)。
本発明の化合物の製剤
本発明の化合物は毎日0.01〜2500mgの用量で服用することができる。一方で、この用量範囲は約5mg〜約500mgである。投与量は自由に分配することができる。
本発明の化合物は他の薬剤と共同に使用することができ、正常な用量を使用することができ、適切な比例を用いてもよい。本発明の化合物は併用療法の一部分とすることができ、連合投与又はHAART(highly active antiretroviral therapy)と呼ばれ、複数の薬剤は一緒に服用することができ、同時又は別々に単独に服用することもでき、又は順番に服用する。本発明の化合物は、他の薬剤を一定期間使用してから再び使用することができ、他の薬剤とともに1つの治療コース内に使用することができ、併用療法の一部分とすることができ、又は1つの治療過程において他の薬剤で治療する前に先ず服用することができる。
治療目的を実現するために、本発明の化合物は薬学的に適切な担体、アクセサリ及び媒質製剤とともにいろいろな経路によって薬物を投与することができ、経口、非経口、気道スプレー、局部又は直腸投与を含む。用語「非経口」は皮下注射、静脈注射、筋肉注射及び動脈注射などのいろいろな注射方式を含む。動脈注射と静脈注射は全てカテーテルを通して投与し、一般的に静脈注射が好ましい。
本発明の化合物の薬用塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、セシウム塩、アミノ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロピオン酸エチルラウリル硫酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒクラート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、p−フタル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びヨウ化トリエチルを含む。
薬物中の有効成分は異なる投与方式によって異なる状態がある。例えば、経口投与薬物は、錠剤、糖衣錠剤、菱形錠剤、水性懸濁液又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質カプセル又は軟質カプセル、シロップ及びエリキシル剤に調製することができる。経口製剤の調製方法は、既知薬物の調製プロセスを参照することができる。口当たりの良い調製物を提供するために、調製物に甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などの成分を添加することができる。便利に生産するために、錠剤に非毒性且つ薬物標準に符合する賦形剤を添加することができる。例えば、これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムの不活性希釈剤であることができ、コーンスターチ、アルギン酸などのような粉砕剤と顆粒剤であることができ、デンプン、ゼラチン、プラスチックなどのような架橋剤であることができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような潤滑剤であることもできる。錠剤は既知の方法で糖衣を被覆又は剥離することができ、マイクロカプセル化技術によって胃腸管における薬剤の化学分解、吸収時間を延長して、さらに長い作用時間を得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間延長剤は単独又はワックスと併用することができる。
経口製剤は有効成分を固体不活性希釈剤(例えば、リン酸カルシウム、カオリンである)と混合してから硬質ジェルカプセル内に封入することができ、有効成分を水又は油性媒体(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、オリーブ油である)と混合してから軟質ジェルカプセルに封入することもできる。
本発明の活性物質は工業生産に適した賦形剤と混合して水懸濁液に調製されることができる。このような賦形剤は、メチルカルボン酸ナトリウムセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、葉ゴム及びアラビアゴムのようなフロアブル剤を含み、天然リン脂質(例えば、レシチンである)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリエチレングリコールステアレートである)、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカンビニルオキシエタノールである)、エチレンオキシドと脂肪酸部分エステル化されたヘキシトールの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである)の分散剤及び湿潤剤である。水懸濁液の中にエチル又はp−プロピルp−ヒドロキシベンゾエートといった一種又は多種の防腐剤、着色剤、香味剤、ショ糖及びサッカリンといった甘味剤を含むことができる。
活性成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油である)又は鉱物油(例えば、流動パラフィンである)に加入して油性懸濁液製剤を調製する。経口懸濁液製剤は増粘剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコール)があることもできる。甘味剤(前記したものである)、香味剤も製剤に加入して服用し易いことにする。製剤にアスコルビン酸などの抗酸化剤を加入して保存することができる。
本発明の分散性粉末及び顆粒は水懸濁液を調製するために用いられることができ、活性成分を水に加入し、且つ分散剤、湿潤剤、フロアブル剤、防腐剤を加入する。上述の説明で適切な分散剤、湿潤剤及びフロアブル剤を公開した。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤を加入することもできる。
本発明の薬学成分は油−水エマルションの形式に調製することができる。油相は植物油(例えば、オリーブ油とラッカセイ油である)、鉱物油(例えば、流動パラフィンである)又は混合油であることができる。適切な乳化剤は天然ゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムである)、天然リン脂質(例えば、大豆レシチンである)、脂肪酸とヘキシトールの縮合エステル又は部分縮合エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、部分縮合エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである)を含む。乳化液に甘味剤及び香味剤を加入することもできる。
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤(グリセロール、ソルビトール、スクロース)とともに製剤を調製することができる。このような製剤に鎮痛剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むことができる。
本発明の薬剤形式は無菌水懸濁液又は油性懸濁液に調製することができ、無菌注射に応用される。現有の方法を応用して、上述した適切な分散剤、湿潤剤又はフロアブル剤を使用して懸濁液を調製する。無菌注射液は注射用の非毒性の希釈剤又は溶媒で調製した溶液又はて懸濁液であることができ、例えば、凍結乾燥粉末を調製して、1,3−ブタンジオールに溶解する。使用できる担体及び溶媒は水、リンガー溶液、生理食塩水である。無菌処理を行った油も溶媒又は懸濁媒質に用いられることができる。使用できるいかなるマイルドオイルは、合成モノグリセリド及びジグリセリドを含む。又、オレイン酸などの脂肪酸も注射製剤に用いられることができる。
担体と混合して調製された薬剤の活性成分の投与量は治療を受ける主体及び投与方式によって変化する。例えば、経口SRPは20〜2000マイクロモル(約10〜1000mgである)の活性成分及び適切な担体(総成分の5%〜95%を占める)を含む。精確な投与量を提供することができる製剤方式がさらに適合である。例えば、静脈注射用水溶液は一時間当たり30mlの注入量を満足するために、1ml当たり約0.05〜50マイクロモル(約0.025〜25mgである)の活性成分を含むことを必要とする。
上述したように、経口製剤は分離されたユニット、例えば、カプセル、偏平剤、錠剤に調製されることができ、ユニット毎は固定投与量の活性成分を含み;粉末又は顆粒に調製されることができ;水又は非水液体の溶液及び懸濁液に調製されることができ;水性エマルション又は油−水エマルションに調製されることができる。活性成分は大丸薬、薬糖剤及びペーストの形態で服用することもできる。
選択的に一種又は多種の付加成分と混合して、打錠と錠剤充填することにより錠剤を製作することができる。打錠は自由に流動する活性成分(粉末又は顆粒)を架橋剤(ポリエチレンピリジンケトン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、分解剤(デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリエチレンピリジンケトン、架橋セルロースメチルカルボン酸ナトリウム)、表面活性剤又は分散剤と選択的に混合してから適当な機械で圧密して作ることである。錠剤充填は粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿潤してから金型に充填して作ることである。錠剤を作っているところその有効成分の釈放速度を落とす又は制御するために着衣や刻紋を選択することができ、例えば、異なる比例のヒドロキシプロピルメチルセルロースは異なる釈放速度を提供することができる。錠剤は腸衣を加えることができ、それが胃ではなく腸で釈放することにする。式Iの化合物は酸中加水分解されることができるので、このような製剤方式は非常に大きい優勢がある。
口腔内局所投与に適した製剤は、活性成分を調味基(通常は、スクロース、アラビアゴム、又はトラガカントゴムである)に入れたトローチ、活性成分を不活性基(ゼラチン、グリセロール、スクロース及びアラビアゴムである)に入れたトローチ、活性成分を液体担体に適したマウスウォッシュに置いたものを含む。
直腸投与する製剤は、活性化合物を適切なベース(例えばココア、バター、サリチル酸塩)に置いた座薬であることができる。
膣内投与する製剤は、ペッサリー、止血タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーに活性成分及び他の公知の適切な担体を添加することができる。
注射投与する製剤は、水性無菌注射溶液又は非水性等浸透圧無菌注射溶剤を含み、その中に抗酸化剤、緩衝塩、殺菌剤、製剤とレシピエントの血液を等浸透圧させる溶質を含み、水性及び非水性無菌懸濁液の中に懸濁剤と粘稠剤を含むことができる。製剤は単位投与量で包装することができ、多投与量で包装することもでき、例えば、アンプルと小瓶、氷干貯蔵することができ、使用する前に無菌液体担体(例えば、注射用水である)を加入する。注射用溶液及び懸濁液は前述したように無菌粉末、顆粒及び錠剤で調製することができる。
注射用製剤は内部ポンプと薬袋を使用して連続注入方式で投与することができる。注入はHickman方法又はPICC方法又は注射及び静脈注射に適用するいかなる他の投与方式を採用することができる。
推薦薬剤単位用量は、毎日用量又は単位、毎回用量及び毎日投与回数を含む。
明確にしなければならないことは、いかなる単独患者の特定薬用量は多い要因によって決まれ、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別及び栄養状況;投与時間及び経路;排泄速度;その前に使用した他の薬物;疾患の厳重程度を含む。これはいかなる当業者が全て理解することができる。
式I及び式IIの化合物の合成方法
本発明の化合物は以下の手順によって調製することができ、経験豊富な人々によって公開文献の類似方法で合成することもできる。以下の方法は調製過程を説明するために用いられ、本発明の特許請求範囲はそれに限定されるものではない。式Iの代表的な合成方法は基本的な5つのステップに要約することができ(後から前の順番):(1)プロドラッグの調製;(2)ホスホン酸エステル脱保護;(3)キノリン環の修飾;(4)キノリン環の合成;(5)重要な中間体の合成である。式IIの化合物は式Iの化合物と適当な基が反応して得ることができる。保護と脱保護の具体的な操作は既知文献を参考することができる(例えば、“Protecting Groups in Organic Synthesis” 3rd Edition,Wiley,1999)。
本発明の化合物は以下の手順によって調製することができ、経験豊富な人々によって公開文献の類似方法で合成することもできる。以下の方法は調製過程を説明するために用いられ、本発明の特許請求範囲はそれに限定されるものではない。式Iの代表的な合成方法は基本的な5つのステップに要約することができ(後から前の順番):(1)プロドラッグの調製;(2)ホスホン酸エステル脱保護;(3)キノリン環の修飾;(4)キノリン環の合成;(5)重要な中間体の合成である。式IIの化合物は式Iの化合物と適当な基が反応して得ることができる。保護と脱保護の具体的な操作は既知文献を参考することができる(例えば、“Protecting Groups in Organic Synthesis” 3rd Edition,Wiley,1999)。
本発明に係わる化合物のあらゆる立体異性体は全て独特な作用を有し、混合物、大体純粋品、純粋品にかかわりない。本発明の化合物はリン原子及びいかなる炭素原子(いかなるR置換基を含む)の上にキラル中心を有することができる。だから、式Iの化合物は鏡像異性体又は非鏡像異性体の形式で存在することができ、又は二者の混合物である。調製過程で使用する開始剤はラセミ体、鏡像異性体又は非鏡像異性体であることができる。従来の方法で生成した鏡像異性体又は鏡像異性体を分離することができる。例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶(fractional crystallization)作用で非鏡像異性体を分離することができ、クロマトグラフィーで鏡像異性体の誘導体を分離することができる。
1)プロドラッグの調製
プロドラッグは合成の異なる段階に導入することができる。異なるプロドラッグの不安定性に起因して、一般的に合成の末期段階に導入するが、他の原因で合成の初期段階に導入する場合もある。
式Iの化合物はホスホン酸(R1及びR2は全て水素である)であることができ、適切に保護された状態であることもできる。ホスホン酸は、求電子剤(例えば、ハロゲン化アルキル及び硫酸アルキルエステルである)によって、求核反応条件でホスホン酸エステルに生成されることができる。例えば、R1及びR2がアシルオキシアルキルである場合、式Iの化合物はR1及びR2が水素である時の化合物と適切なアシルオキシアルキルハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素;Phosphorus Sulfur1990,54,143;Synthesis1988,62である)が適切なアルカリ(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである)の作用によって適切な溶剤(例えば、DMF,J.Med.Chem.1994,37,1875)の中で反応して調製される。アシルオキシアルキルハロゲンの中のカルボン酸エステルは酢酸メンチル、プロピオン酸エチル、イソ酪酸エチル、トリメチル酢酸エステル、安息香酸メチル、炭酸エステル及び他のカルボン酸エステルであることができるが、それに限定されるものではない。
活発なホスホン酸ジクロリドは対応するホスホン酸と塩素化試薬(例えば、塩化チオニル、J.Med.Chem.1994,1857;塩化オキサリル、Tetrahedron Lett.1990,31,3261;五塩化リン、Synthesis 1974,490)が反応して生成することができる。又、ホスホン酸ジクロリドは対応するジシリルホスホン酸エステル(Synth.Commu.1987,17,1071)及びジアルキルホスホン酸エステル(Tetrahedron Lett.1983,24,4405;Bull.Soc.Chim.1993,130,485)で調製することもできる。
環状のホスホン酸1,3−プロピレングリコールエステルは対応するホスホン酸ジクロリドと置換された1,3−プロピレングリコールが反応して生成することができ(J.Med.Chem.2008,51,666)、適切なカップリング試薬(例えば、DCC,EDCI,PyBOP;Synthesis1988,62)を使用してカップリング反応を行うこともできる。
環状のホスホン酸1,3−プロピレングリコールエステルはホスホン酸とグリコールが光延反応条件でカップリングして生成することができ(Synthesis 1981,1;J.Org.Chem.1992,52,6331)、他の酸カップリング試薬はカルボニルジイミン(Collect.Czech.Chem.Commun.1994,59,1853;Bioorg.Med.Chem.Lett.1992,2,145;Tetrahedron Lett.1988,29,1189)及びPyBOP(Tetrahedron Lett.1993,34,6473)を含むが、それに限定されるものではない。
一方で、本発明は式Iのホスホン酸プロドラッグモノマーを合成及び分離する方法を公開した。リン原子はキラル中心であるため、置換1,3−プロピレングリコールのラセミ体を使用して調製したプロドラッグは異性体の混合物である。例えば、ラセミ化1−Y置換の1,3−プロピレングリコールを使用するとラセミシスプロドラッグ混合物及びラセミ化トランス体プロドラッグ混合物を生成する。もう一方で、R鏡像異性体が豊富な置換1,3−プロピレングリコールを使用すると鏡像異性体豊富なR−シスプロドラッグ及びR−トランスプロドラッグを得る。これらの化合物はカラムクロマトグラフィー及び(又は)分別結晶(fractional crystallization)方式を使用して分離することができる。
第二プロドラッグ基を導入することにより所望の特性を得ることができる。式Iの化合物(XがOHである)はヒドロキシピリジン環の酸素原子又は窒素原子に異なる保護基を接続することができる。例えば、R3がアシルである場合、式Iの化合物は、R3が水素である時の化合物が適切な条件で適切なハロゲン化アシルと反応して得ることができ(J.Org.Chem.1989,54,166);Xが塩素である場合、式Iの化合物は、XがOHである時の化合物が適切な条件で適切な塩素化試薬と反応して得ることができる(例えば、オキシ塩化リン、J.Org.Chem.1950,15,1224;トリクロロアセトニトリル、Tetrahedron Lett.2012,53,674)。
ホスホン酸エステル脱保護
R1は水素である式Iの化合物は既知のホスフェートとホスホン酸エステルの切断条件を使用してホスホン酸エステルを反応調製することができる。ハロゲン化シランは常に異なるホスホン酸エステルを切断するために用いられ、獲得したシリコンホスホン酸エステルは穏やかな加水分解処理によって目標ホスホン酸を得ることができる。需要によって酸切断された化合物を合成する時に酸除去剤を使用することができる(例えば、ヘキサメチルジシラザン、2,6−ルチジンである)。これらのハロゲン化シランは、トリメチルクロロシラン(J.Org.Chen.1963,28,2975)、ブロモトリメチルシラン(Tetrahedron Lett.1977,155)、ヨードトリメチルシラン(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1978,870)を含む。又、ホスホン酸エステルは強酸条件で切断することもできる(例えば、臭化水素酸又は塩酸、U.S.Patent3,524,846, 1970)。これらのホスホン酸エステルはハロゲン化試薬(五塩化リン、塩化チオニル、三臭化ホウ素;J.Chem.Soc.1961,238)を使用することによりジクロロホスホネート(Phosphoryl dichloride)に転化されてから加水分解処理によってホスホン酸になる。アリール及びベンジルホスホン酸エステルは水素化分解条件(Synthesis1982,412;J.Med.Chem.1985,28,1208;Nature1953,171,76)又は金属還元条件(J.Am.Chem.Soc.1977,99,5118)で切断することもできる。電気化学(J.Org.Chem.1979,44,4508)及び高温熱分解(Synth.Commun.1980,10,299)条件も異なるホスホン酸エステルを切断するために用いられることができる。
3)リン含有フェナントロリンの合成
アリールアミン1は3−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、硫酸及びグリセリンの条件下でキノリン2を生成する。キノリン2は酢酸中でNBSに臭素化されて化合物3を獲得してから、水酸化鉄で還元して化合物4を獲得する。化合物4はホスホン酸化されてホスホン酸エステル5を獲得し、そして化合物17と反応してから熱環化反応によってRが水素であるフェナントロリン7(式Iにおいて、Xはヒドロキシであり、R1及びR2はエチルである)を獲得する。化合物7は水酸化ナトリウムと反応してRが水素である化合物8を獲得する(式Iにおいて、Xはヒドロキシであり、R1は水素であり、R2はエチルである)。又、化合物7は48%臭化水素酸と反応してRが水素である化合物9を獲得する(式Iにおいて、Xはヒドロキシであり、R1及びR2は水素である)。ある場合に所望の置換基は次の反応に適しなく、この時に既存のフェナントロリン環に対して既知化学で修飾を行う(Larock, Comprehensive organic transformations,VCH,New York,1989;Trost,Comprehensive organic synthesis; Pergamon press,New York,1991)
化合物3はホスホン酸化されてホスホン酸エステル10を獲得し、ホスホン酸エステル10は48%臭化水素酸で脱保護してからホスホン酸11を獲得する。ホスホン酸11はオキシ塩化リンと反応して活発なジクロロホスホネート12を獲得し、且つ迅速にジオール20とカップリングして(J.Am.Chem.Soc2004,5154)化合物13を獲得する。化合物13のナイトロは還元してから化合物17と反応し、それから熱環化反応によってRが水素であるフェナントロリン16(式Iにおいて、Xはヒドロキシであり、R1及びR2は一緒に環状グループを構成する)を獲得する。
第二プロドラッグ基を導入することにより所望の特性を得ることができる。例えば、化合物16cとクロロホスフェートが適切なアルカリ(例えば、トリエチルアミンである)及び触媒(4−ジメチルアミノピリジンである)の作用下で適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンである)の中で反応してホスフェート21を獲得する。リン酸ジエチルの脱保護は一般的なホスフェート脱保護試薬を使用して実現することができる。例えば、化合物21はブロモトリメチルシランの処理によってホスフェート22を得ることができ、その後にさらに所望の塩に転化することができる。例えば、化合物22は炭酸ナトリウムの水とメタノールの混合溶液の処理によってジナトリウム塩を得ることができる。
他の例において、他の類型のプロドラッグを導入することにより所望の特性を得ることができる。例えば、化合物16cは適切な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシドである)の中で適切なアルカリ(例えば、炭酸カリウムである)によって処理されてからジ-tert−ブチルリン酸クロロメチルと反応してホスフェート24、25を得ることができる。一般的なtert−ブチル脱保護試薬を使用してジ-tert−ブチル基の脱保護を実現することができる。例えば、化合物24及び25はジクロロメタンの中でトリフルオロ酢酸の処理によって別々にリン酸26及び27を得ることができ、その後にさらに所望の塩に転化される。
実施例
本発明の化合物及びその調製方法は以下の実施例でさらに明確に説明することができる。これらの実施例は本発明に対する限定であると見なされるべきではなく、現在に既知のもの又は将来に開発したこれらの化合物の変化体も本発明の保護範囲に属すべきだ。
実施例1、化合物の調製
8−ニトロキノリン(2c)の調製
20mlの水、47gの濃硫酸、23.4gの3−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム、22mlのグリセロールを順次に反応フラスコに加入する。溶液が形成されるまでゆっくり加熱し(85℃)、11gの2−ニトロアニリン1cを順次に加入する。還流して5時間反応し、室温に冷却し、氷浴条件で600mlの水にゆっくり注ぎ、アンモニアでpH6〜7に調整し、濾過し、フィルタケーキは乾燥してからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で6.177gの黄色固体2cを獲得し、収率は44%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J=1.8Hz,4.5Hz,1H),8.28(dd,J=1.8Hz,8.4Hz,1H),8.05(d,J=9Hz,2H),7.66−7.55(m,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J=1.8Hz,4.5Hz,1H),8.28(dd,J=1.8Hz,8.4Hz,1H),8.05(d,J=9Hz,2H),7.66−7.55(m,2H)。
3−ブロモ−8−ニトロキノリン(3c)の調製
6.177g(35.5mmol)の化合物2cを110mlの氷酢酸に加入してから、6.651gのN−ブロモスクシンイミド(35.5mmol)を加入する。50℃で2時間反応し、反応液を冷却してから撹拌しながら600mlの水に注ぎ、濾過し、フィルタケーキは乾燥してからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:15)で2.625gの黄色固体3cを獲得し、収率は29%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.67(t,J=7.8Hz,1H)。
3−ブロモキノリン−8−アミン(4c)の調製
13.0gの化合物3cを150mlのエタノールに加入してから、11.6gの鉄粉、11.0gの塩化アンモニウムを順次に加入し、還流して一晩反応する。反応液を冷却してから珪藻土で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させてからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:5)で8.23gの黄色固体4cを獲得し、収率は72%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.05(dd,J=1.2Hz,8.1Hz,1H),7.61(dd,J=1.2Hz,7.5Hz,1H),4.98(s,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.05(dd,J=1.2Hz,8.1Hz,1H),7.61(dd,J=1.2Hz,7.5Hz,1H),4.98(s,2H)。
8−アミノキノリン−3−ホスホン酸ジエチル(5c)の調製
窒素保護環境で4.0gの化合物4cを53mlのエタノールに加入してから、3.0mlの亜リン酸ジエチル、3.7mlのトリエチルアミン、1.27gのトリフェニルホスフィン、800mgの酢酸パラジウムを順次に加入する。還流して一晩反応し、反応液の温度を室温に降下してから100mlの水を加入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮してからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で1.4gの黄色油5cを獲得し、収率は25%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.59(dd,J=2.1Hz,15.3Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),4.20−4.07(m,4H),1.35(t,J=6.9Hz,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.59(dd,J=2.1Hz,15.3Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),4.20−4.07(m,4H),1.35(t,J=6.9Hz,6H)。
8−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオキソ)−5−メチレンアミノ)キノリン−3−ホスホン酸ジエチル(6c)の調製
窒素雰囲気で1.4gの化合物5cを40mlのエタノールに加入してから、1.3gの化合物17を加入する。還流して一晩反応し、反応液の温度を室温に降下し、溶剤を蒸留し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)で1.125gの黄色固体6cを獲得し、収率は52%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.8(d,J=15Hz,1H),9.20(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.91(d,J=14.7Hz,1H),8.74(dd,J=1.8Hz,15.3Hz,1H),7.80−7.76(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),4.30−4.09(m,4H),1.81(s,6H),1.35(t,J=6.9Hz,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.8(d,J=15Hz,1H),9.20(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.91(d,J=14.7Hz,1H),8.74(dd,J=1.8Hz,15.3Hz,1H),7.80−7.76(m,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),4.30−4.09(m,4H),1.81(s,6H),1.35(t,J=6.9Hz,6H)。
7−ヒドロキシ−1,10−フェナントロリン−3−ホスホン酸ジエチル(7c)の調製
1.1gの化合物6cを沸騰したジフェニルエーテルに迅速に加入し、還流して2分間撹拌し、反応液の温度を100℃に降下してから撹拌しながら640mlの石油エーテルに注ぎ、濾過し、フィルタケーキはカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で650mgの黄色固体7cを獲得し、収率は77%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.8(s,1H),9.31(dd,J=1.8Hz,5.1Hz,1H),8.72(dd,J=1.8Hz,14.7Hz,1H),8.49(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=9Hz,1H),6.62(d,J=7.5Hz,1H),4.35−4.14(m,4H),1.39(t,J=6.9Hz,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.8(s,1H),9.31(dd,J=1.8Hz,5.1Hz,1H),8.72(dd,J=1.8Hz,14.7Hz,1H),8.49(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=9Hz,1H),6.62(d,J=7.5Hz,1H),4.35−4.14(m,4H),1.39(t,J=6.9Hz,6H)。
7−ヒドロキシ−1,10−フェナントロリン−3−ホスホン酸(9c)の調製
650mgの化合物7cを48%臭化水素酸に加入し、還流して一晩反応する。反応液の温度を室温に降下し、溶媒を蒸発させ、少量の水を加えて攪拌し、濾過し、乾燥して513mgの灰色固体9cを獲得し、収率は95%である。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.99(dd,J=4.5Hz,1.8Hz,1H),8.30(dd,J=12.6Hz,1.8Hz,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),6.19(d,J=7.2Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.99(dd,J=4.5Hz,1.8Hz,1H),8.30(dd,J=12.6Hz,1.8Hz,1H),7.62(d,J=6.9Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),6.19(d,J=7.2Hz,1H)。
8−ニトロキノリン−3−ホスホン酸ジエチル(10c)の調製
N2雰囲気で反応フラスコに30gの化合物3c、23.4gの酢酸カリウム、18.4mlの亜リン酸ジエチル、300mlのメチルベンゼン、1gの[1,1’− ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン配位錯体を順次に加入し、還流して3時間反応し、酢酸エチルを加入して希釈し、シリカゲルで濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて46gの10cを獲得する。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.82(dd,J=1.8Hz,15Hz,1H),8.16(t,J=6Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.74(t,J=8.1Hz,1H),4.33−4.11(m,4H),1.37(t,J=6.9Hz,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(dd,J=1.8Hz,4.2Hz,1H),8.82(dd,J=1.8Hz,15Hz,1H),8.16(t,J=6Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.74(t,J=8.1Hz,1H),4.33−4.11(m,4H),1.37(t,J=6.9Hz,6H)。
8−ニトロキノリン−3−ホスホン酸(11c)の調製
44.5gの化合物10cを230mlの48%臭化水素酸に加入し、還流して4時間反応し、温度を降下して溶媒を蒸発させ、エタノールと酢酸エチルを混合して固体を2時間洗浄し、濾過し、31.5gの黄色固体11cを獲得し、収率は79%である(ツーステップ)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ9.18(dd,J=1.8Hz,6Hz,1H),8.98(dd,J=1.8Hz,13.2Hz,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ9.18(dd,J=1.8Hz,6Hz,1H),8.98(dd,J=1.8Hz,13.2Hz,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H)。
8−ニトロキノリン−3−ジクロロホスホネート(12c)の調製
50.3gの化合物11cを650mlのジクロロエタンに加入し、3.6mlのN,N−ジメチルホルムアミドを加入し、氷浴条件で42mlの塩化オキサリルを滴下してから、還流して一晩反応する。温度を降下してから蒸発させて、獲得した12cは直接に次の反応に用いられる。
(4S)−4−(3−クロロフェニル)−2−(8−ニトロキノリン−3−イル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オンの調製
36.95gの(s)−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1,3−ジオール20を540mlのジクロロメタンに加入し、−78℃温度で22mlの四塩化チタンを滴下してから5分間撹拌し、氷浴に移送して5分間撹拌し、110mlのトリエチルアミンを滴下する。前記溶液を化合物12cのジクロロメタン溶液に滴下してから、室温環境で一晩反応する。700mlのジクロロメタンを加入して希釈してから、210mlの10%酒石酸を加入して2分間撹拌する。珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させてからアセトニトリルで二回再結晶化して、35.5gの黄色固体13cを獲得し、収率は44%である。
m/z:405.1[M+1]
m/z:405.1[M+1]
(4S)−4−(3−クロロフェニル)−2−(8−アミノキノリン−3−イル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン(14c)の調製
62.9gの化合物13cを160ml/160mlのエタノール/氷酢酸に加入してから、43.6gの鉄粉を加入して、40℃で10分間反応し、温度を降下し、飽和炭酸ナトリウム溶液でPH6に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させてから50gの黄色固体14cを獲得し、収率は86%である。
m/z:375.0[M+1]
m/z:375.0[M+1]
(4S)−4−(3−クロロフェニル)−2−(8−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)−5−メチレン)アミノキノリン−3−イル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン(15c)の調製
49gの化合物14cを320mlのエタノールに加入してから、31.4gの化合物5−(エトキシメチレン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン17を加入し、還流して2時間反応し、温度を降下し、濾過し、60gの黄色固体15cを獲得し、収率は87%である.
m/z:529.0[M+1]、471を見つけた。
m/z:529.0[M+1]、471を見つけた。
(4S)−4−(3−クロロフェニル)−2−(7−ヒドロキシ−1,10−フェナントロリン−3−イル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン(16c)の調製
3gの化合物15cを沸騰したジフェニルエーテルに迅速に加入し、50秒還流し、100℃に降下してから500mlの石油エーテルに注ぎ、濾過し、フィルタケーキはカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で1.676gの黄色固体16cを獲得し、収率は70%である。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),9.34(dd,J=2.1Hz,5.1Hz,1H),9.15(dd,J=1.8Hz,15.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.12−7.98(m,2H),7.56(s,1H),7.47−7.43(m,3H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),5.96(d,J=11.1Hz,1H),4.88−4.76(m,1H),4.65−4.55(m,1H),2.68−2.54(m,1H),2.34−2.22(m,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),9.34(dd,J=2.1Hz,5.1Hz,1H),9.15(dd,J=1.8Hz,15.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.12−7.98(m,2H),7.56(s,1H),7.47−7.43(m,3H),6.36(d,J=7.2Hz,1H),5.96(d,J=11.1Hz,1H),4.88−4.76(m,1H),4.65−4.55(m,1H),2.68−2.54(m,1H),2.34−2.22(m,1H)。
3−(3−クロロフェニル)3−オキソプロピオン酸メチル(18)の調製
窒素雰囲気で15gのカリウムtert-ブトキシドを50mlのテトラヒドロフランに加入し、室温で15分間撹拌し、氷浴条件で10gの1−(3−クロロフェニル)エタノンと11mlの炭酸ジメチルを反応フラスコにゆっくり滴下し、室温で1.5時間撹拌する。反応液に40mlの水及び1.3mlの希塩酸溶液を加入して、15分間撹拌し、有機相を分離し、水相はメチルベンゼンで抽出し、有機相を合併し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて13.22gの褐色油18を獲得し、収率は96%である。
3−(3−クロロフェニル)3−ヒドロキシ−プロピオン酸3S−メチル(19)の調製
窒素雰囲気氷浴条件で5.38gのトリエチルアミンを9.8gのギ酸にゆっくり滴下してから20分間撹拌し、室温で1時間反応する。11.3gの化合物18、45mlのN,N−ジメチルホルムアミド及び68mgの(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン(ジイソプロピルベンゼン)塩化ルテニウム(II)を反応フラスコにに加入し、60℃で一晩反応する。室温に冷却し、100mlの水を加入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:10)で10.434gのオレンジ油19を獲得し、収率は91%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.37−7.27(m,3H),5.16(t,J=6.9Hz,1H),3.78(s,3H),2.78(d,J=1.8Hz,1H),2.76(s,1H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),7.37−7.27(m,3H),5.16(t,J=6.9Hz,1H),3.78(s,3H),2.78(d,J=1.8Hz,1H),2.76(s,1H)。
1S−1−(3−クロロフェニル)プロパン−1,3−ジオール(20)の調製
窒素雰囲気で1.84gのホウ素水素化ナトリウム及び0.62mlの水を37.5mlのブチルアルコールに加入し、氷浴条件で10.4gの化合物19のブチルアルコール溶液を滴下してから0.5時間撹拌し、それから90℃で4時間反応する。室温に冷却し、炭酸カリウム溶液(10%、23ml)を加入して10分間撹拌する。有機相を分離し、有機相を炭酸カリウム溶液(10%、8ml)で洗浄し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してから乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で7.75gの黄色油20を獲得し、収率は85.5%である。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.30−7.20(m,3H),4.92(q,J=4.5Hz,7.8Hz,1H),3.90−3.79(m,2H),2.82(s,2H),2.03−1.85(m,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.30−7.20(m,3H),4.92(q,J=4.5Hz,7.8Hz,1H),3.90−3.79(m,2H),2.82(s,2H),2.03−1.85(m,2H)。
3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−リン酸(22)の調製
2gの化合物16cを100mlのジクロロメタンに溶解してから、2mlのトリエチルアミン及び57mgの4−ジメチルアミノピリジンを反応液に加入し、反応液を氷浴に放置する。2mlのクロロリン酸ジエチルを20mlのジクロロメタンに溶解してから反応液にゆっくり滴下し、氷浴条件で1時間反応してから温度を室温に上げて2時間反応する。それから反応液を200mlの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相はジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライしてからカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1)で1.7gの21を獲得する。1.7gの21を2mlのジクロロメタンに溶解し、氷浴条件で4gの臭化トリメチルシリルを一度に加入し、氷浴条件を保持して1時間反応し、50mlのエーテルを反応フラスコに加入し、沈殿した固体を濾過し、フィルタケーキを収集し、フィルタケーキを20mlのメタノールに溶解して10分間撹拌する。反応液をスピンドライしてからカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=20:1:0.05〜ジクロロメタン:メタノール=4:1)で600mgの白色固体22を獲得し、収率は25%である。
m/z:507.0[M+1];
1H NMR(300MHz,dmso)δ13.84(m,1H),9.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.99(dd,J=14.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.35−7.25(m,2H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),5.35(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),2.68−2.55(m,1H),2.50−2.34(m,1H)。
m/z:507.0[M+1];
1H NMR(300MHz,dmso)δ13.84(m,1H),9.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.99(dd,J=14.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.35−7.25(m,2H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),5.35(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),2.68−2.55(m,1H),2.50−2.34(m,1H)。
3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−リン酸ジナトリウムの調製
500mgの化合物22を10mlのメタノールに懸濁し、室温で2mlの1N炭酸水素ナトリウム溶液を反応液にゆっくり滴下し、20分間撹拌してから反応液を減圧排水(温度を30℃以下に保持する)して、540mgの白色固体23を獲得し、収率は100%である。
m/z:550.0[M+1]、507を見つけた;
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.99(dd,J=14.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.35−7.25(m,2H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),5.35(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),2.68−2.55(m,1H),2.50−2.34(m,1H)。
m/z:550.0[M+1]、507を見つけた;
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.27(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.99(dd,J=14.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J=7.1Hz,1H),8.30(d,J=8.9Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.35−7.25(m,2H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),5.35(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),2.68−2.55(m,1H),2.50−2.34(m,1H)。
(3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−オキシ)−7−メチルリン酸ジ−tert−ブチル(24)と(3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−オン)−10(7H)−メチルリン酸ジ−tert−ブチル(25)の調製
化合物16c(200mg,0.47mmol)を2mlのジメチルスルホキシドに溶解してから、炭酸カリウム(195mg,1.41mmol)を反応液に加入し、反応液を30℃に加熱して15分間撹拌してから、ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート(146mg,0.56mmol)を反応液に加入し、30℃を保持して一晩反応する。それから反応液を20mlの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相はジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライしてからカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で中間体24及び25を獲得する。
m/z:649.2[M+1];
化合物24:
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.48(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),9.14(dd,J=15.4,1.9Hz,1H),9.10(d,J=5.3Hz,1H),8.31(d,J=9.1Hz,1H),7.63−7.58(m,2H),7.55−7.41(m,3H),6.11−5.91(m,3H),4.92−4.75(m,1H),4.71−4.53(m,1H),2.73−2.55(m,1H),2.36−2.19(m,1H),1.37(s,18H)。
13C NMR(75MHz,dmos)δ158.59,151.37,150.71,150.54,147.15,146.18,142.12,142.01,141.71,133.29,130.57,128.41,126.26,125.79,124.59,121.53,120.83,106.97,87.59,82.98,77.56,66.24,33.30,29.38。
化合物25:
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.39(dd,J=4.6,2.1Hz,1H),9.19(dd,J=15.6,2.0Hz,1H),8.43(d,J=8.7Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.50−7.44(m,3H),7.18−6.99(m,2H),6.49(d,J=7.9Hz,1H),5.98(d,J=11.2Hz,1H),4.93−4.72(m,1H),4.69−4.49(m,1H),2.72−2.52(m,1H),2.34−2.19(m,1H),1.21(s,9H),1.19(s,9H)。
13C NMR(75MHz,dmos)δ176.22,148.52,147.50,142.91,141.99,141.88,136.23,133.28,130.54,129.08,128.91,128.46,125.72,125.00,124.60,124.08,121.52,112.53,82.30,80.38,77.54,66.52,33.21,29.16。
m/z:649.2[M+1];
化合物24:
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.48(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),9.14(dd,J=15.4,1.9Hz,1H),9.10(d,J=5.3Hz,1H),8.31(d,J=9.1Hz,1H),7.63−7.58(m,2H),7.55−7.41(m,3H),6.11−5.91(m,3H),4.92−4.75(m,1H),4.71−4.53(m,1H),2.73−2.55(m,1H),2.36−2.19(m,1H),1.37(s,18H)。
13C NMR(75MHz,dmos)δ158.59,151.37,150.71,150.54,147.15,146.18,142.12,142.01,141.71,133.29,130.57,128.41,126.26,125.79,124.59,121.53,120.83,106.97,87.59,82.98,77.56,66.24,33.30,29.38。
化合物25:
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.39(dd,J=4.6,2.1Hz,1H),9.19(dd,J=15.6,2.0Hz,1H),8.43(d,J=8.7Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.50−7.44(m,3H),7.18−6.99(m,2H),6.49(d,J=7.9Hz,1H),5.98(d,J=11.2Hz,1H),4.93−4.72(m,1H),4.69−4.49(m,1H),2.72−2.52(m,1H),2.34−2.19(m,1H),1.21(s,9H),1.19(s,9H)。
13C NMR(75MHz,dmos)δ176.22,148.52,147.50,142.91,141.99,141.88,136.23,133.28,130.54,129.08,128.91,128.46,125.72,125.00,124.60,124.08,121.52,112.53,82.30,80.38,77.54,66.52,33.21,29.16。
(3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−オキシ)−7−メチルリン酸(26)の調製
化合物24(50mg,0.08mmol)を3mlのジクロロメタンに溶解してから、室温条件で反応液に1mlのトリフルオロ酢酸を加入し、室温で30分間撹拌し、反応液をスピンドライしてから、1mlのメタノールを加入し、濾過して化合物26を獲得する。
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.46(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),9.23−9.05(m,2H),8.37−8.21(m,2H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.51−7.36(m,3H),6.12−5.90(m,3H),4.90−4.74(m,1H),4.71−4.50(m,1H),2.71−2.54(m,1H),2.33−2.21(m,1H)。
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.46(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),9.23−9.05(m,2H),8.37−8.21(m,2H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.51−7.36(m,3H),6.12−5.90(m,3H),4.90−4.74(m,1H),4.71−4.50(m,1H),2.71−2.54(m,1H),2.33−2.21(m,1H)。
(3−(4S−4−(3−クロロフェニル)−1,3,2−ジオキサホスフィナン−2−オン−2−イル)−1,10−フェナントロリン−7−オン)−10(7H)−メチルリン酸(27)の調製
化合物25(50mg,0.08mmol)を3mlのジクロロメタンに溶解してから、室温条件で反応液に1mlのトリフルオロ酢酸を加入し、室温で30分間撹拌し、反応液をスピンドライしてから、1mlのメタノールを加入し、濾過して化合物27を獲得する。
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.38(dd,J=4.5,2.0Hz,1H),9.13(dd,J=15.6,2.0Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.54−7.35(m,3H),7.04(t,J=9.9Hz,1H),6.91(t,J=9.8Hz,1H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),5.95(d,J=10.8Hz,1H),4.88−4.76(m,1H),4.69−4.45(m,1H),2.74−2.56(m,1H),2.31−2.22(m,1H)。
1H NMR(300MHz,dmso)δ9.38(dd,J=4.5,2.0Hz,1H),9.13(dd,J=15.6,2.0Hz,1H),8.40(d,J=8.7Hz,1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.54−7.35(m,3H),7.04(t,J=9.9Hz,1H),6.91(t,J=9.8Hz,1H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),5.95(d,J=10.8Hz,1H),4.88−4.76(m,1H),4.69−4.45(m,1H),2.74−2.56(m,1H),2.31−2.22(m,1H)。
実施例2、P4Hの発現と精製
組換えヒトP4H発現は大腸桿菌発現系で完成する。エンコード全長P4Hタンパク質のヌクレオチド配列をpET28_N−His_TEVプラスミド発現システムにクローンして、pET28_N−His_TEV_P4HA1/PDIを獲得し、それから大腸桿菌Origami2(DE3)に転化して共発現を行う。MonoQイオン交換カラムで酵素タンパク質の精製を行ってから、TEVで消化及び質量スペクトル鑑定し、且つHistrapHP及びゲル濾過クロマトグラフィー(Hiload 16/60 superdex200)でさらに溶離精製鑑定する。
実施例3、P4H酵素活性鑑定及び本発明の化合物が酵素活性に対する影響
精製のP4H酵素タンパク質は以下のようなカップリング酵素反応系において酵素活性試験を行い且つ化合物が酵素活性に対する影響を鑑定し、100mM Tris(pH7.0)、0.1mM(NH4)2Fe(SO4)2、0.1mMアスコルビン酸、0.2mM CoA、0.2mM ATP、0.5uM スクシニルコエンザイムA合成酵素、100uM 2−ケトグルタル酸、100uM (Pro−Pro−Gly)10 ペプチド、50nM P4Hタンパク質、合計50ulである。25℃条件で45min反応し、10ulのMLG R1を加入して10min反応し、10ulのMLG R2を加入して20min反応する。P4Hはコエンザイム及び適切な酵素反応環境において2−ケトグルタル酸及びポリペプチドに対して触媒作用を行って琥珀酸を形成し、琥珀酸はスクシニルコエンザイム合成酵素の作用によってスクシニルコエンザイム及びリン酸(Pi)を生成する。リン酸を生成するレベルはMLGキットで測定して、P4Hのレベルを反映する。生成したグリーン産物(MG+)(H2PMO12O40)はOD630nmにおいて吸収ピーク鑑定を行う。
化合物がP4H酵素阻害に対する評価は96穴プレートで行う。濃度毎は2つのパラレルサンプル(n=2)を有する。化合物9cを以下の濃度で酵素反応系に加入し(P4H酵素タンパク質の前に順番に加入する)、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、30、100、300nMである。データ分析及び統計はPrismソフトウェアで行う。化合物9cが酵素に対する50%阻害濃度(IC50)は8.1μMである(図1を参照してください)。図1に示されたように、ヒトP4H酵素活性に対する化合物9cの阻害作用は化合物9c濃度の向上にしたがって増強する。
実施例4、体内薬物動力学の研究
体重は200±20gであるWistarラットを2組に分けて、各組は6匹であり、雌雄半々であり、自由に飲水飲食する。薬物投与量:第一組は化合物16cを3mg・kg−1で尾IV投与し、第二組は化合物27のジナトリウム塩を39mg・kg−1でIG投与する。薬物を投与する前(0h)及び薬物を投与してから0.08h、0.17h、0.33h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、5h、7hの後にポストグローバル静脈を介して(via post−global veins)0.3mLの全血を採集して予冷ヘパリン化EPチューブに放置し、4℃で5min遠心分離して、100μLのプラズマを分離し、すぐ−80℃で保存してテストを待つ。
別々にジアゼパムとMildronateを内部標準として、ラットの血漿中の化合物9c、プロドラッグ16cのLC−MS/MS定量分析法(プロドラッグ27は実験条件下で血漿から検出しなかった)を確立し、且つ血漿サンプルに対して試験分析を行う(結果は表1、表2を参照してください)。
経口吸収利用度:
経口吸収利用度は血液中の化合物16cで計算する。計算方法は、経口投与(po)してから血薬濃度−時間曲線下面積(area under concentration−time curve,AUC)と同じ用量のこの薬を静脈注射(iv)してから血薬濃度−時間曲線下面積(AUC)の比、即ち吸収パーセンテージで示し、生物利用度(F)=AUCpo・Miv/AUCiv・Mpo×100%。その中において、Mivは静脈注射した薬物のモル濃度を示し、Mpoは経口投与した薬物のモル濃度を示す。
化合物16cを静脈注射(3mg/kg)し且つ化合物27を経口投与(39mg/kg)してから血液中の化合物16cのAUC0−tは別々に2064.58g・h/mL及び5235.70g・h/mLである。だから、血液中の化合物16cに基づいて計算した化合物27の生物利用度(F)は25.4%(即ち5235.70/(2064.58×10)×100%)である。
経口吸収利用度は血液中の化合物16cで計算する。計算方法は、経口投与(po)してから血薬濃度−時間曲線下面積(area under concentration−time curve,AUC)と同じ用量のこの薬を静脈注射(iv)してから血薬濃度−時間曲線下面積(AUC)の比、即ち吸収パーセンテージで示し、生物利用度(F)=AUCpo・Miv/AUCiv・Mpo×100%。その中において、Mivは静脈注射した薬物のモル濃度を示し、Mpoは経口投与した薬物のモル濃度を示す。
化合物16cを静脈注射(3mg/kg)し且つ化合物27を経口投与(39mg/kg)してから血液中の化合物16cのAUC0−tは別々に2064.58g・h/mL及び5235.70g・h/mLである。だから、血液中の化合物16cに基づいて計算した化合物27の生物利用度(F)は25.4%(即ち5235.70/(2064.58×10)×100%)である。
肝臓中の化合物16c及び9cの濃度:
体重は200±20gである16匹のWistarラットを4組に分けて、雌雄半々であり、試験の前に自由に飲水飲食する。化合物27をIG投与(39mg・kg−1)し、投与した後の4つの時間点(15min,45min,8h,24h)に殺してから、すぐ解剖して肝臓組織を採集する。生理塩水で血液及び内容物を洗浄する。先ずハサミで組織を小片に切断し且つ均一に撹拌してから、1gを取って1mLのメタノール/水溶液を加入し、ホモジネートしてから再び1mLのメタノール/水溶液を加入し、15s超音波し、10min遠心分離(4500rpm)し、上の澄み液を取り、LC−MS/MS法を採用して、ラットに薬物投与してから異なる時間の後の肝臓組織中の化合物16c及び9cの薬物濃度を測定する(表2を参照してください)。結果に示されたように、経口投与したプロドラッグ27は体内で化合物16cに転化され、化合物16cは肝臓中で化合物9cに転化される。
体重は200±20gである16匹のWistarラットを4組に分けて、雌雄半々であり、試験の前に自由に飲水飲食する。化合物27をIG投与(39mg・kg−1)し、投与した後の4つの時間点(15min,45min,8h,24h)に殺してから、すぐ解剖して肝臓組織を採集する。生理塩水で血液及び内容物を洗浄する。先ずハサミで組織を小片に切断し且つ均一に撹拌してから、1gを取って1mLのメタノール/水溶液を加入し、ホモジネートしてから再び1mLのメタノール/水溶液を加入し、15s超音波し、10min遠心分離(4500rpm)し、上の澄み液を取り、LC−MS/MS法を採用して、ラットに薬物投与してから異なる時間の後の肝臓組織中の化合物16c及び9cの薬物濃度を測定する(表2を参照してください)。結果に示されたように、経口投与したプロドラッグ27は体内で化合物16cに転化され、化合物16cは肝臓中で化合物9cに転化される。
実施例5、体内薬効研究
本実験は胆管結紮(BDL)の方法でラットの肝線維症疾病モデルを誘導して、プロドラッグ化合物27の経口投与がBDL型肝線維症に対する治療作用を観察する。
体重は200±20gであるWistarラットを3組に分け、雌雄半々である。
偽手術組(SHAM組):6匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作により腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。
肝線維症モデル組(MODEL組):12匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作により腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し且つ結紮し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。
経口投与組:12匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作はにより腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し且つ結紮し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。手術してから篭に戻って化合物27のジナトリウム塩を投与し始め、30mg/kgであり、水に溶解して毎日に一回IG投与する。
偽手術組(SHAM組):6匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作により腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。
肝線維症モデル組(MODEL組):12匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作により腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し且つ結紮し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。
経口投与組:12匹のラットを麻酔し、腹部皮膚の毛を剃ってから日常消毒し、無菌操作はにより腹部正中線に沿って腹腔をカットし、胆管を遊離し且つ結紮し、筋肉と皮膚を別々に縫合する。手術してから篭に戻って化合物27のジナトリウム塩を投与し始め、30mg/kgであり、水に溶解して毎日に一回IG投与する。
検出指標:
BDL2週の後に血清及び肝臓ホモジェネート標本のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)を測定する
BDL2週の後にラットを殺して、肝臓組織をHE染色し、Masson染色する。
BDL2週の後に血清及び肝臓ホモジェネート標本のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)を測定する
BDL2週の後にラットを殺して、肝臓組織をHE染色し、Masson染色する。
経口投与した化合物27がBDL肝線維症ラットの血清及び肝臓ホモジェネート中のグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)に対する影響:
ALTとASTは現在臨床で最も常用する肝機能検出指標である。ALTは主に肝細胞質内に存在し、ASTは主に肝細胞ミトコンドリア内に存在する。肝細胞が損傷された場合、血清中のALT、ASTレベルが向上して、肝細胞の損傷程度を反映することができる。BDL後のモデル組のラットの血清及び肝臓ホモジェネートのALT、ASTレベルは大幅に増加するが、化合物27を投与してから14日の後に動物を殺すと、血清及び肝臓ホモジェネートのALT、ASTレベルは大幅に減少し、モデル組に比べて著しい差異があり(**P<0.01)、表3及び表4を参照してください。化合物27は、BDL後の肝機能の損傷程度を減少し、胆汁逆流による肝臓損傷に対して保護作用がある。
ALTとASTは現在臨床で最も常用する肝機能検出指標である。ALTは主に肝細胞質内に存在し、ASTは主に肝細胞ミトコンドリア内に存在する。肝細胞が損傷された場合、血清中のALT、ASTレベルが向上して、肝細胞の損傷程度を反映することができる。BDL後のモデル組のラットの血清及び肝臓ホモジェネートのALT、ASTレベルは大幅に増加するが、化合物27を投与してから14日の後に動物を殺すと、血清及び肝臓ホモジェネートのALT、ASTレベルは大幅に減少し、モデル組に比べて著しい差異があり(**P<0.01)、表3及び表4を参照してください。化合物27は、BDL後の肝機能の損傷程度を減少し、胆汁逆流による肝臓損傷に対して保護作用がある。
経口投与した化合物27がBDL肝線維症ラットのHE染色に対する影響:
HE染色:
sham組:図3を参照すると、肝小葉構造は正常であり、肝細胞は中央静脈を中心として放射状に配列され、小葉内の肝細胞索はきちんと配列され、肝細胞大きさは均一であり、変性及び壊死はない。
Model組:図4を参照すると、肝小葉構造は乱雑であり、肝細胞が腫脹し、細胞質はゆるく、繊維結合組織が増殖する。
経口投与組:図5を参照すると、治療組は肝組織の病理変化を変えた。
HE染色:
sham組:図3を参照すると、肝小葉構造は正常であり、肝細胞は中央静脈を中心として放射状に配列され、小葉内の肝細胞索はきちんと配列され、肝細胞大きさは均一であり、変性及び壊死はない。
Model組:図4を参照すると、肝小葉構造は乱雑であり、肝細胞が腫脹し、細胞質はゆるく、繊維結合組織が増殖する。
経口投与組:図5を参照すると、治療組は肝組織の病理変化を変えた。
Claims (18)
- 式(I)又は式(II)で示す化合物又はその薬用塩であり、
Xは塩素又はOR3であり、R3は水素、−C(O)−(炭素数1〜6のアルキル)、−PO(OH)2又は−CH2OPO(OH)2から選択され、
R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)又は−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、
又はR1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であり、
Zは水素又は−CH2OPO(OH)2から選択され、
R1、R2は別々に独立に水素、炭素数1〜6のアルキル、−CH2OCO−(炭素数1〜6のアルキル)又は−CH2OCOO−(炭素数1〜6のアルキル)から選択され、
又はR1、R2は以下の式のように一緒に接続された基であり、
- 式(I)において、Xは−OH、−OPO(OH) 2 又は−OCH 2 OPO(OH) 2 であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその薬用塩。
- 式(II)において、Zは−OCH2OPO(OH)2であことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物又はその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼ阻害剤とする使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物又はその薬用塩をコラーゲンプロリル−4−ヒドロキシラーゼに関する疾患を予防又は治療する薬物の調製における使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物又はその薬用塩の線維症を予防又は治療する薬物の調製における使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物又はその薬用塩の肝線維症を予防又は治療する薬物の調製における使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載された化合物又はその薬用塩の肝機能を保護する薬物の調製における使用。
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