JP2020511482A - 新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途 - Google Patents

新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2020511482A
JP2020511482A JP2019551450A JP2019551450A JP2020511482A JP 2020511482 A JP2020511482 A JP 2020511482A JP 2019551450 A JP2019551450 A JP 2019551450A JP 2019551450 A JP2019551450 A JP 2019551450A JP 2020511482 A JP2020511482 A JP 2020511482A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
chemical formula
compound represented
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019551450A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6781848B2 (ja
Inventor
キム，ボンジン
イ，イルヨン
キム，ジェハク
シン，ホンソク
ソン，ジョンチャン
イ，チョンキョ
キム，キョンジン
キム，ウクイル
ナム，ファジョン
Original Assignee
エスティー ファーム カンパニー リミテッド
エスティー ファーム カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エスティー ファーム カンパニー リミテッド, エスティー ファーム カンパニー リミテッド filed Critical エスティー ファーム カンパニー リミテッド
Publication of JP2020511482A publication Critical patent/JP2020511482A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6781848B2 publication Critical patent/JP6781848B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、化学式Ｉで表される新規なピロロピリジン誘導体、そのラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、及びそれを製造する方法に関し、下記化学式Ｉで表される化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する選択度及び生理活性度が高く、毒性が低いので、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療剤として有用である。

Description

本発明は、抗ウイルス性化合物、特にヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）に対する選択度及び生理活性度の高い化合物、その製造方法及び用途に関する。
エイズ（Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｏ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染により引き起こされる。ＨＩＶは、ＨＩＶ−１とＨＩＶ−２の２つのタイプがあるが、全世界に蔓延しているタイプはＨＩＶ−１である。ＡＩＤＳの治療のため、ＨＩＶの作用機序に基づき酵素抑制剤が開発されており、その作用部位により、核酸系逆転写酵素阻害剤（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＰＩ）、融合阻害剤（Ｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、インテグラーゼ阻害剤（Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）に分類されている。
インテグラーゼ阻害剤では、その機序により、触媒部位（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ）阻害作用と非触媒部位（ｎｏｎ−ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｉｔｅ）阻害作用として作用部位を区分しており、触媒部位インテグラーゼ阻害剤についての研究は、その間、活発に進行され、３種の薬物が開発され、市中に販売されている。２００８年に開発されたラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）が代表的な薬物である。これに対して、非触媒部位インテグラーゼ阻害作用機序は、Ｚｉｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒ等により紹介され（Ｆｒａｕｋｅ Ｃｈｒｉｓｔ， Ｚｅｇｅｒ Ｄｅｂｙｓｅｒ ａｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２０１０， Ｖｏｌ．６，４４２）、この作用機序についての阻害剤の開発が活発に進行されてきた。
それ以外にも、耐性が発現されたウイルスを効果的に治療するための薬物を開発するため、様々な研究が進行されているが、これらの化学療法剤は、高活性抗レトロウイルス療法（Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ａｎｔｉ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ；ＨＡＡＲＴ）といい、異なる機序を阻害する２種乃至４種の薬物を併用投与して、寿命延長に大きな効果を示している。しかし、これらの努力にかかわらず、エイズが完治されず、その上に薬物の毒性問題と現在の治療剤に対する耐性発現のため、新たな治療剤の開発が持続的に求められている。
このような問題点を解決するための努力の一環として、新たなエイズ治療剤の開発のための研究を重ねた結果、新たな骨格であるピロロピリジン誘導体化合物がＨＩＶの増殖を抑制する効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、ＨＩＶ−１のインテグラーゼ酵素の活性を阻害することにより、ＨＩＶ−１の増殖を抑制する効果を有し、薬物性及び基礎毒性試験において優れた結果を示す新規なピロロピリジン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩を提供することを目的とする。
また、新規なピロロピリジン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供することを他の目的とする。
さらに、前記化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供することをまた他の目的とする。
本発明の第１態様は、下記化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルバメート、及びＣ１−Ｃ３アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子である。
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素、メタル、またはクロロである化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
また他の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２及びＲ３が共に水素である化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
具体的に、前記ハロゲン原子は、クロロ、プロモ、またはフルオロ原子を意味する。
本発明の第２態様は、下記反応式１による化学式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。
具体的に、化学式Ｉで表される化合物の製造方法は、下記ステップを含む：
１）下記化学式IIで表される化合物を下記化学式IIIで表される化合物と反応させて、下記化学式で表される化合物を製造するステップ１、及び
２）上記化学式IVで表される化合物を加水分解させるステップ２。
上記式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルバメート、及びＣ１−Ｃ３アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子であり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、ハロゲン、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、またはトリフロロメタンスルホニルである。
具体的に、前記において、Ｒ４は、メチルまたはエチルであってもよく、Ｘは、クロロまたはパラ−トルエンスルホニルであってもよい。
前記化学式Ｉの製造方法において、ステップ１は、化学式IIで表される化合物と、化学物IIIで表される化合物とのモル比は、これに制限されないが、具体的に１：２乃至１：５である。
前記ステップ１において、反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはその組合せを用いて行われてもよく、これに制限されるものではない。
前記ステップ１は、２時間乃至１８時間の間行われてもよいが、これに制限されるものではない。
前記ステップ１は、炭酸セシウムの存在下で行われてもよく、溶媒としては、ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。
前記ステップ１で用いられる炭酸セシウムのモル比は、化学式IIに対して２当量乃至５当量を用いることが好ましい。
このとき、これに制限されるものではないが、反応温度は、４０℃乃至１００℃で行われることが好ましく、反応時間は、４時間乃至１８時間の間行われることが好ましい。
一例として、本発明の化学式Ｉで表される化合物を製造するに当たって、出発物質として用いられる化学式IIで表される化合物は、国際特許（ＷＯ２０１３／０７３８７５Ａ１）の製造例で提示した方法により製造することができる。
前記ステップ２である加水分解段階は、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カリウムを用いてもよいが、これに制限されるものではなく、好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを用いてもよい。
前記加水分解段階で用いられる水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのモル比は、これに制限されるものではないが、具体的に、化学式IVに対して３当量乃至８当量を用いてもよい。
前記加水分解段階は、具体的に常温、より具体的には３５℃乃至５０℃で行われる。
前記加水分解段階の溶媒としては、水、メタノール、テトラヒドロフラン、またはその組合せを用いて行われてもよく、これに制限されるものではない。
一実施形態において、４Ｎ−水酸化ナトリウム／メタノールまたはテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合溶媒下で、水酸化リチウムを用いて加水分解を行う。
前記加水分解段階は、これに制限されるものではないが、具体的に６時間乃至１８時間の間行われる。
本発明の第３態様は、化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む抗ウイルス用組成物を提供する。
具体的に、前記組成物は、抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）用組成物である。
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、具体的に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸、または
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸である。
このように製造された本発明の化学式Ｉの化合物は、塩、特に、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される適合した塩は、酸付加塩のように、当該技術分野において通常用いられるものであって、特に制限されるものではない（文献［Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １］参照）。
好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸、または硫酸などの無機酸、または、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸などの有機酸が挙げられる。
また、塩基を用いて通常の方法で薬学的に許容される金属塩を得ることができる。例えば、前記化学式Ｉの化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、その後ろ液を蒸発、乾燥させることにより、薬学的に許容される金属塩を得ることができる。薬学的に許容されない化学式Ｉの化合物の塩もしくは溶媒化物は、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、または溶媒化物の製造において中間体として用いられてもよい。
本発明の前記化学式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩だけでなく、それから製造できる溶媒化物及び水和物を全て含む。前記化学式Ｉの化合物及び中間体の立体異性体は、通常の方法により製造されてもよい。
また、本発明による化学式Ｉの化合物は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、化学式Ｉの化合物が結晶形で製造される場合、任意で水和または溶媒化されてもよい。
また、本発明においては、前記化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒化物を有効成分とする抗ウイルス用組成物を提供する。このとき、前記抗ウイルス用組成物は、特に抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）用組成物である。
本発明の実験例において、前記化学式Ｉの化合物は、細胞毒性が低いとともに、ＨＩＶに対する抑制効果に優れ、生理活性度が高く、基礎毒性試験で安全な結果を示し、薬物適合性の溶解度を有する優れた物質であることが確認された。
本発明の薬学組成物は、経口または注射投与形態に剤形化することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤などがあるが、これらの剤形は、活性成分に加えて、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムカルシウム塩もしくはポリエチレングリコール）を含有する。錠剤はまた、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含有してもよく、場合によっては、でんぷん、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩などの崩壊剤もしくは沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤並びに甘味剤などを含有してもよい。注射用剤形としては、等張性水溶液または懸濁液が好ましい。
前記組成物は、滅菌され、かつ／または、防腐剤、安定化剤、水和剤もしくは乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／または緩衝剤などの補助剤並びにその他治療に有用な物質を含有してもよい。
前記剤形は、通常の混合、顆粒化またはコーティング法により製造されてもよく、活性成分を約０．１重量％乃至７５重量％、好ましくは約１重量％乃至５０重量％の範囲で含有してもよい。約５０ｋｇ乃至７０ｋｇの哺乳動物に対する単位剤形は、約１０ｍｇ乃至２００ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間により異なるが、当業者により適宜選択される。投与は、１日１回または分割して経口または非経口的経路で投与してもよい。
本発明の薬学組成物は、ラット、マウス、家畜及びヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与されてもよい。投与の全ての方式は予想され得るが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜もしくは脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与することができる。
本発明の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、立体異性体、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒化物は、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する選択度及び生理活性度が高く、毒性が低いので、ウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療に有用に用いられ得る。
以下、下記製造例及び実施例に基づき、本発明についてさらに詳述する。但し、下記製造例及び実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
製造例１：４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の製造
公知の方法（Ｆｒｅｙ， Ｒ． Ｒ，；ａｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００８， ５１， ３７７７−３７８７）により製造した（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（３８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）とトリエチルアミン（２滴）を加えて０℃に冷却した。ここに、塩化チオニル（０．６２ｍＬ）をトルエン（１．８ｍＬ）に溶解した溶液をゆっくり加え、３０℃で２時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒と過剰量の塩化チオニルを除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
製造例２：４−（プロモメチル）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
知られた方法（Ａｔｔａｒｄｏ， Ｇ．；Ｔｒｉｐｔｈｙ， Ｓ．， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ． ２０１０， ＷＯ２０１０−１３２９９９Ａ１）により製造した（５−クロロ−１，３−ジメチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（９３７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ここに、フォスフォラストリブロミド（０．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に希釈した溶液をゆっくり加え、その後常温で１．５時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸。
ステップ１：メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．７５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンの１０滴を加え、温度を４０℃に合わせてから、製造例１で得られた化合物（５６０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１時間にかけて分けて加えた。同温度で１８時間の間撹拌して反応を完了させた。反応液を氷水で冷却し、その後水（５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。生成した固体をろ過し、水で洗浄した。得られた個体を乾燥せず、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ノルマルヘキサン＝１／２及び１／１）で精製し、目的化合物（４３０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ＭＨｚ） δ １．０１（ｓ， ９Ｈ）， １．４９（ｓ， ３Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７５（ｓ， ３Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．８３（ｓ， ３Ｈ）， ５．１１（ｓ， １Ｈ）， ５．３２（ｓ， ２Ｈ）， ７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４７（ｍ， ４Ｈ）： ＭＳ（ＥＩ， ｍ／ｅ）＝５０９（Ｍ＋）．
ステップ２：ステップ１で得られた化合物（３６９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ−水酸化ナトリウム／メタノール溶液（０．９８ｍＬ）を加え、３５℃で１８時間の間撹拌した。反応液を１０℃に冷却し、その後４Ｎ−塩酸を加えて中和した。反応液を減圧下で溶媒を除去し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９５／５及び９０／１０）で精製し、白色個体の表題化合物（２６０ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ５００ＭＨｚ） δ １．００（ｓ， ９Ｈ）， １．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１（ｓ， ３Ｈ）， ２．７２（ｓ， ３Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ５．１４（ｓ， １Ｈ）， ５．３７（ｂｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．５３（ｍ， ６Ｈ）：
ＭＳ（ＥＩ， ｍ／ｅ）＝４９５（Ｍ＋）．
実施例２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸。
メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と製造例3で得られた化合物（４３２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ５００ＭＨｚ） δ １．００（ｓ， ９Ｈ）， １．４９（ｓ， ３Ｈ）， １．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．６８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ５．２０（ｓ， １Ｈ）， ２．２８（ｄｄ， Ｊ＝４０．７， １５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）：
ＭＳ（ＥＩ， ｍ／ｅ）＝５４４（Ｍ＋）．
実験例１：本発明の化合物のＨＩＶ−１（野生／変異型）抑制効果調査及び細胞毒性試験
本発明の化合物のＨＩＶ−１（野生／変異型）抑制効果を調べるために、公知の方法（Ｈ． Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ３４， ３４９）で下記の通り試験管内ＨＩＶ−１（野生／変異型）抑制効果試験を行った。宿主細胞としては、ＭＴ−４細胞を用いて、本発明の化合物がウイルスに感染したＭＴ−４細胞の細胞毒性を阻害する程度を調べた。
まず、培養培地にＭＴ−４細胞を１×１０４細胞／ウェルの濃度で分散させ、次いで５００ＴＣＩ５０（細胞の５０％が感染する濃度）／ウェルとなるようにＨＩＶ−１を接種した。接種直後に、本発明の化合物の試料が入った平らなマイクロタイタープレートに細胞分散液を１００μＬずつ分注し、約４日乃至５日間、１７℃で培養し、その後ＭＴＴ方法でウイルス抑制効果を判定した。また、実験的にウイルスを感染させた細胞の生存性をＭＴＴ方法で測定することにより細胞毒性度を判定した。比較化合物としては、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）、ドルテグラビル（Ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ）、及びエルビテグラビル（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）を用いた。その結果を、下記表１、表２に示す。
実験例２：本発明の化合物の薬物動力学的試験（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｔｅｓｔ）
本発明の実施例１の化合物に対する体内での吸収、分布、代謝、及び排泄など体内動態変化を確認する実験を行った。ラットの経静脈及び大腿静脈にチューブを挿入し、静脈投与の場合、大腿静脈に薬物を投与し、経口投与の場合、口腔に薬物を投与した後、経静脈から決まった時間に採血した。
投与濃度は、静脈投与は、１ｍｇ／ｋｇ、経口投与は、２ｍｇ／ｋｇとした。血液は、遠心分離して血漿を分離し、適正有機溶媒を用いて、血漿及び尿試料を前処理した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで濃度を分析した。経口及び静脈投与後、分析した薬物の血中濃度−時間データからＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ファーサイト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）、米国）を用いてノンコンパートメント解析により薬物動態パラメーターを算出した。
実験例３：本発明の化合物の代謝安定性試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）
本発明の実施例１の化合物に対する代謝安定性試験を行った。代謝安定性は、肝ミクロソームにおいて半減期を測定し、様々な代謝酵素を含んでいる種特異的な（ラット、犬、サル、ヒト）肝ミクロソームを用いて、ＮＡＤＰＨ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と反応させ、その後ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分単位で定量し、薬物の半減期を測定して、薬物の安定性を試験した。実施例１の化合物は、半減期が２または３時間以上である安定した化合物であることが分かった。
実験例４：本発明の化合物のＣＹＰ４５０（ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０）抑制試験
本発明の実施例の化合物に対するＣＹＰ４５０抑制試験を行った。ヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍｌ）と０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、５種の薬物代謝酵素基質（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰＣ１９）の薬物カクテル（カクテルＡ：フェナセチン５０μＭ、Ｓ−メフェニトイン１００μＭ、デキストロメトルファン５ｎＭ、ミダゾラム２．５μＭ：カクテルＢ：トルブタミド１００μＭ）及び実施例１の化合物を、それぞれ０,１０μＭの濃度で加え、３７℃で１５分間培養した。以降、反応を終結させるために、内部標準物質（クロルプロパミド）が含まれたアセトニトリル溶液を加え、５分間遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、４℃）し、その後上澄液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入し、基質薬物の代謝物を同時に分析することにより、試験物質による薬物代謝酵素阻害能を評価した。実施例１の化合物は、５つのＣＹＰ同酵素に対しては阻害活性を示さないものと評価された。
実験例５：本発明の化合物のｈＥＲＧ Ｋ＋チャネル活性試験
本発明の化合物に対する心臓毒性を予測可能なｈＥＲＧ Ｋ＋チャネル活性試験を行った。オートメーティッドプラナーパッチクランプ［ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ］を用いて、ＨＥＲＧ−ＨＥＫ２９３で化合物のｈＥＲＧ活性を測定した。この方法は、最も代表的なイオンチャネル研究方法であって、電圧クランプを用いてチャネルを介したイオンの流れを直接測定した。本実施例１の化合物に対するｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルのＩＣ５０値が６６．７μＭとなり、ＩＣ５０値が１０μＭ以下となると、心臓毒性を示す可能性があるものと判断する基準であるので、実施例１の化合物は、それ以上であって、安全な化合物であることが確認された。
本発明の薬学組成物は、経口または注射投与形態に剤形化することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤などがあるが、これらの剤形は、活性成分に加えて、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムもしくはカルシウム塩もしくはポリエチレングリコール）を含有する。錠剤はまた、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含有してもよく、場合によっては、でんぷん、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩などの崩壊剤もしくは沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤並びに甘味剤などを含有してもよい。注射用剤形としては、等張性水溶液または懸濁液が好ましい。
製造例２：４−（プロモメチル）−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
知られた方法（Ａｔｔａｒｄｏ， Ｇ．；Ｔｒｉｐｔｈｙ， Ｓ．， ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ． ２０１０， ＷＯ２０１０−１３２９９９Ａ１）により製造した（５−クロロ−１，３−ジメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（９３７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ここに、フォスフォラストリブロミド（０．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に希釈した溶液をゆっくり加え、その後常温で１．５時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
メチル（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と製造例２で得られた化合物（４３２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様に反応させ、表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ５００ＭＨｚ） δ １．００（ｓ， ９Ｈ）， １．４９（ｓ， ３Ｈ）， １．９０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．６８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７５（ｓ， ３Ｈ）， ５．２０（ｓ， １Ｈ）， ２．２８（ｄｄ， Ｊ＝４０．７， １５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ）：
ＭＳ（ＥＩ， ｍ／ｅ）＝５４４（Ｍ＋）．

Claims (7)

  1. 下記化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：

    上記式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルバメート、及びＣ１−Ｃ３アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン原子である。
  2. Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、メチルであり、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、メタル、またはクロロである請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 化学式Ｉで表される化合物は、
    （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸、または
    （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（１−（（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸である請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 下記ステップを含む下記化学式Ｉで表される化合物の製造方法：
    １）下記化学式IIで表される化合物を下記化学式IIIで表される化合物と反応させて、下記化学式IVで表される化合物を製造するステップ１、及び
    ２）上記化学式IVで表される化合物を加水分解させるステップ２。




    上記式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｘは、ハロゲン、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、またはトリフロロメタンスルホニルである。
  6. 請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む抗ウイルス用組成物。
  7. 前記組成物は、抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）用組成物である請求項６に記載の抗ウイルス用組成物。
JP2019551450A 2017-03-24 2017-03-24 新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途 Active JP6781848B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2017/003194 WO2018174320A1 (ko) 2017-03-24 2017-03-24 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020511482A true JP2020511482A (ja) 2020-04-16
JP6781848B2 JP6781848B2 (ja) 2020-11-04

Family

ID=63584472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019551450A Active JP6781848B2 (ja) 2017-03-24 2017-03-24 新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11214570B2 (ja)
EP (1) EP3604303B1 (ja)
JP (1) JP6781848B2 (ja)
KR (1) KR102148294B1 (ja)
CN (1) CN110461837B (ja)
AU (1) AU2017405244C9 (ja)
BR (1) BR112019019982A2 (ja)
CA (1) CA3057586C (ja)
DK (1) DK3604303T3 (ja)
ES (1) ES2938335T3 (ja)
HU (1) HUE061404T2 (ja)
MX (1) MX2019011220A (ja)
PL (1) PL3604303T3 (ja)
PT (1) PT3604303T (ja)
RU (1) RU2733723C1 (ja)
WO (1) WO2018174320A1 (ja)
ZA (1) ZA201906848B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
KR20220023187A (ko) * 2020-08-20 2022-03-02 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도
WO2022149638A1 (ko) 2021-01-11 2022-07-14 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007534739A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 ファイザー・インク ピロロピリジン誘導体及びｈｉｖインテグラーゼ酵素阻害剤としてのその使用
US20140249162A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same
JP2014522858A (ja) * 2011-07-15 2014-09-08 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法
JP2015522061A (ja) * 2012-07-12 2015-08-03 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド 化合物及びｈｉｖを治療するための方法
KR20150141275A (ko) * 2014-06-09 2015-12-18 한국화학연구원 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5285709B2 (ja) * 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
WO2010132999A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Chlorion Pharma, Inc. Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
WO2014009764A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 L'oreal S.A. Method of in vitro diagnosing a pellicular state in a subject and related applications

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007534739A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 ファイザー・インク ピロロピリジン誘導体及びｈｉｖインテグラーゼ酵素阻害剤としてのその使用
JP2014522858A (ja) * 2011-07-15 2014-09-08 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法
US20140249162A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same
JP2015522061A (ja) * 2012-07-12 2015-08-03 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド 化合物及びｈｉｖを治療するための方法
KR20150141275A (ko) * 2014-06-09 2015-12-18 한국화학연구원 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US20200377498A1 (en) 2020-12-03
EP3604303A4 (en) 2020-10-07
PT3604303T (pt) 2023-02-14
BR112019019982A2 (pt) 2020-04-28
AU2017405244B9 (en) 2020-10-22
ZA201906848B (en) 2021-06-30
ES2938335T3 (es) 2023-04-10
WO2018174320A1 (ko) 2018-09-27
AU2017405244B2 (en) 2020-10-01
CN110461837A (zh) 2019-11-15
PL3604303T3 (pl) 2023-04-11
AU2017405244C9 (en) 2021-03-04
CN110461837B (zh) 2022-06-17
CA3057586A1 (en) 2018-09-27
EP3604303A1 (en) 2020-02-05
AU2017405244A1 (en) 2019-11-07
JP6781848B2 (ja) 2020-11-04
KR20190141152A (ko) 2019-12-23
RU2733723C1 (ru) 2020-10-06
MX2019011220A (es) 2019-11-01
HUE061404T2 (hu) 2023-06-28
AU2017405244C1 (en) 2021-02-11
CA3057586C (en) 2022-05-03
EP3604303B1 (en) 2023-01-18
KR102148294B1 (ko) 2020-08-26
DK3604303T3 (da) 2023-02-06
US11214570B2 (en) 2022-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2632895B1 (en) Hiv protease inhibitors
KR102558308B1 (ko) 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
OA13235A (en) Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections.
US20070088021A1 (en) 4-haloisoquinoline derivative and drug containing the same
AU2015313782A1 (en) Compounds and compositions as RAF kinase inhibitors
WO2005120508A1 (en) Benzothiazole antiviral agents
JP6813720B1 (ja) ２、６−ジアミノピリジン化合物
EA019616B1 (ru) Амидные соединения в качестве активаторов противовирусных препаратов
JP2016509051A (ja) キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
JP6781848B2 (ja) 新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途
CN111511720A (zh) 用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物
WO2015197006A1 (zh) 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
US20190100551A1 (en) 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
TW202229309A (zh) 用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法
WO1999048371A1 (en) Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
US20210188887A1 (en) Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
CN114008049A (zh) 用于癌症治疗的egfr抑制剂
US10072035B2 (en) Phenanthroline phosphonic acid derivative and preparation method therefor and application thereof
EP2448584B1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2022245584A1 (en) Unnatural configuration nucleotide prodrug compounds
TWI570119B (zh) （２ｓ）－３－［（３ｓ，４ｓ）－３－［（１ｒ）－１－羥乙基］－４－（４－甲氧基－３－｛［１－（５－甲基吡啶－２－基）吖丁啶－３－基］氧基｝苯基）－３－甲基吡咯啶－１－基］－３－氧代丙烷－１，２－二醇結晶型及其用途
CN114746425A (zh) 作为lpa受体2抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物
RU2796403C2 (ru) Фосфор(n)амидатацетальные и фосф(он)атацетальные соединения
JP2017531631A (ja) 伝染性軟属腫ウイルスに対する抗ウイルス薬

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190918

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190918

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200609

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200819

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200923

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201016

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6781848

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R154 Certificate of patent or utility model (reissue)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250