JP2020511482A - 新規なピロロピリジン誘導体、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、C1−C3アルキルオキシメチル、C1−C3アルキルカルバメート、及びC1−C3アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはハロゲン原子である。
1)下記化学式IIで表される化合物を下記化学式IIIで表される化合物と反応させて、下記化学式で表される化合物を製造するステップ1、及び
2)上記化学式IVで表される化合物を加水分解させるステップ2。
R1は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、C1−C3アルキルオキシメチル、C1−C3アルキルカルバメート、及びC1−C3アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはハロゲン原子であり、
R4は、C1−6アルキルであり、
Xは、ハロゲン、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、またはトリフロロメタンスルホニルである。
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(1−((5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)酢酸である。
公知の方法(Frey, R. R,;at al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777−3787)により製造した(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(380mg、3.39mmol)をジクロロメタン(1.8mL)とトリエチルアミン(2滴)を加えて0℃に冷却した。ここに、塩化チオニル(0.62mL)をトルエン(1.8mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、30℃で2時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒と過剰量の塩化チオニルを除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
知られた方法(Attardo, G.;Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO2010−132999A1)により製造した(5−クロロ−1,3−ジメチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(937mg、5.8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ここに、フォスフォラストリブロミド(0.54mL、5.8mmol)をジクロロメタン(5mL)に希釈した溶液をゆっくり加え、その後常温で1.5時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
1H−NMR(CDCl3, 500MHz) δ 1.01(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.11(s, 1H), 5.32(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7.44−7.47(m, 4H): MS(EI, m/e)=509(M+).
1H−NMR(CD3OD, 500MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.14(s, 1H), 5.37(bs, 2H), 7.34−7.53(m, 6H):
MS(EI, m/e)=495(M+).
1H−NMR(CD3OD, 500MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.90(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.20(s, 1H), 2.28(dd, J=40.7, 15.8Hz, 2H), 7.24(d, J=7.4Hz, 1H), 7.47−7.39(m, 2H), 7.63(d, J=7.4Hz, 1H):
MS(EI, m/e)=544(M+).
本発明の化合物のHIV−1(野生/変異型)抑制効果を調べるために、公知の方法(H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349)で下記の通り試験管内HIV−1(野生/変異型)抑制効果試験を行った。宿主細胞としては、MT−4細胞を用いて、本発明の化合物がウイルスに感染したMT−4細胞の細胞毒性を阻害する程度を調べた。
本発明の実施例1の化合物に対する体内での吸収、分布、代謝、及び排泄など体内動態変化を確認する実験を行った。ラットの経静脈及び大腿静脈にチューブを挿入し、静脈投与の場合、大腿静脈に薬物を投与し、経口投与の場合、口腔に薬物を投与した後、経静脈から決まった時間に採血した。
本発明の実施例1の化合物に対する代謝安定性試験を行った。代謝安定性は、肝ミクロソームにおいて半減期を測定し、様々な代謝酵素を含んでいる種特異的な(ラット、犬、サル、ヒト)肝ミクロソームを用いて、NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)と反応させ、その後LC−MS/MSで分単位で定量し、薬物の半減期を測定して、薬物の安定性を試験した。実施例1の化合物は、半減期が2または3時間以上である安定した化合物であることが分かった。
本発明の実施例の化合物に対するCYP450抑制試験を行った。ヒト肝ミクロソーム(0.25mg/ml)と0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)、5種の薬物代謝酵素基質(CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYPC19)の薬物カクテル(カクテルA:フェナセチン50μM、S−メフェニトイン100μM、デキストロメトルファン5nM、ミダゾラム2.5μM:カクテルB:トルブタミド100μM)及び実施例1の化合物を、それぞれ0,10μMの濃度で加え、37℃で15分間培養した。以降、反応を終結させるために、内部標準物質(クロルプロパミド)が含まれたアセトニトリル溶液を加え、5分間遠心分離(14,000rpm、4℃)し、その後上澄液をLC/MS/MSシステムに注入し、基質薬物の代謝物を同時に分析することにより、試験物質による薬物代謝酵素阻害能を評価した。実施例1の化合物は、5つのCYP同酵素に対しては阻害活性を示さないものと評価された。
本発明の化合物に対する心臓毒性を予測可能なhERG K+チャネル活性試験を行った。オートメーティッドプラナーパッチクランプ[PatchXpress 7000A]を用いて、HERG−HEK293で化合物のhERG活性を測定した。この方法は、最も代表的なイオンチャネル研究方法であって、電圧クランプを用いてチャネルを介したイオンの流れを直接測定した。本実施例1の化合物に対するhERG K+チャネルのIC50値が66.7μMとなり、IC50値が10μM以下となると、心臓毒性を示す可能性があるものと判断する基準であるので、実施例1の化合物は、それ以上であって、安全な化合物であることが確認された。
知られた方法(Attardo, G.;Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO2010−132999A1)により製造した(5−クロロ−1,3−ジメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(937mg、5.8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ここに、フォスフォラストリブロミド(0.54mL、5.8mmol)をジクロロメタン(5mL)に希釈した溶液をゆっくり加え、その後常温で1.5時間の間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を除去し、目的化合物を得た。この物質は、精製することなく、次の反応に用いた。
1H−NMR(CD3OD, 500MHz) δ 1.00(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.90(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.20(s, 1H), 2.28(dd, J=40.7, 15.8Hz, 2H), 7.24(d, J=7.4Hz, 1H), 7.47−7.39(m, 2H), 7.63(d, J=7.4Hz, 1H):
MS(EI, m/e)=544(M+).
Claims (7)
- 下記化学式Iで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩:
上記式中、
R1は、ハロゲン原子で置換もしくは非置換されたC1−6アルキル、C1−3アルキル、またはハロゲンで置換もしくは非置換されたベンジル、C1−C3アルキルオキシメチル、C1−C3アルキルカルバメート、及びC1−C3アルキルで置換もしくは非置換されたスルホニルからなる群より選ばれ、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはハロゲン原子である。 - R1は、C1−6アルキルである請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
- R1は、メチルであり、
R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、メタル、またはクロロである請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 化学式Iで表される化合物は、
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(4−(4−クロロフェニル)−2,3,6−トリメチル−1−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)酢酸、または
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(1−((5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,6−トリメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)酢酸である請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。 - 下記ステップを含む下記化学式Iで表される化合物の製造方法:
1)下記化学式IIで表される化合物を下記化学式IIIで表される化合物と反応させて、下記化学式IVで表される化合物を製造するステップ1、及び
2)上記化学式IVで表される化合物を加水分解させるステップ2。
上記式中、
R1、R2及びR3は、上記請求項1に定義の通りであり、
R4は、C1−6アルキルであり、
Xは、ハロゲン、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、またはトリフロロメタンスルホニルである。 - 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化学式Iで表される化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む抗ウイルス用組成物。
- 前記組成物は、抗ヒト免疫不全ウイルス(HIV)用組成物である請求項6に記載の抗ウイルス用組成物。
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