JP2014522858A

JP2014522858A - アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法

Info

Publication number: JP2014522858A
Application number: JP2014520296A
Authority: JP
Inventors: ラローザ，マーサ，アリシアデ; ジョーンズ，ブライアン，アルビン; サマノ，ビセンテ; ベルトヒュイセン，エミール，ジョハン; ウェザーヘッド，ジェイソン
Original assignee: ヴィーブヘルスケアユーケーリミテッド
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2014-09-08
Anticipated expiration: 2032-07-12
Also published as: EP2731436A1; TW201317237A; ES2624984T3; US8609653B2; UY34201A; EP2731436B1; EP2731436A4; US20130018049A1; AR087184A1; WO2013012649A1; JP6055468B2

Abstract

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのレトロウイルスファミリーのウイルスのメンバーにより仲介されたウイルス感染を治療するための化合物及びその薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物、それらの調製方法、並びにそれらの使用が提供される。
【選択図】なし

Description

関連特許及び特許出願の相互参照
これは、特許協力条約出願であり、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる、2011年7月15日に出願された米国仮出願第61/508,197号の利益を主張する。

本発明は、置換アザインドール化合物、医薬組成物、及びこのような化合物を投与することによって、(i)HIVに感染した対象におけるHIV複製を阻害する又は(ii)HIVに感染した対象を治療するための、それらの使用方法に関する。

ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全症(AIDS)の罹病につながる。HIVの症例数は、上昇し続け、今や世界中で2,500万人を超える個人がウイルスに罹っている。現在、抗レトロウイルス剤によるウイルス複製の長期抑制が、HIV-1感染を治療するための唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、異なる阻害剤の6クラスにわたって25種の薬剤を認可しており、これらは、患者の生存及び生活の質を非常に高めることが示されている。しかしながら、望ましくない薬剤-薬剤相互作用;薬剤-食物相互作用;治療に対するノンアドヒアランス;及び酵素標的の突然変異による薬剤耐性のために、さらなる治療法が依然として必要とされている。

現在、HIV陽性患者のほとんどすべては、高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)と呼ばれる抗レトロウイルス配合製剤併用の治療レジメンによって治療されている。しかしながら、薬剤耐性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために異なる薬剤の併用が患者に毎日投与されなければならないことが多いので、HAART療法はしばしば複雑である。患者の生存率に対するHAARTのプラスの影響にもかかわらず、薬剤耐性は依然として起こり得る。多剤耐性HIV-1分離株の出現は、重大な臨床結果を有し、救済療法として知られる、新たな薬剤レジメンで抑制されなければならない。

現在のガイドラインは、救済療法が、少なくとも二つ、好ましくは三つの十分に活性な薬剤を含むことを推奨している。典型的には、一次療法は、ウイルス酵素逆転写酵素及び
タンパク質分解酵素を標的とする三から四つの薬剤を組み合わせる。救済療法のための選択肢の一つは、耐性分離株に対して活性なままである同じ機構クラスからの異なる組合せの薬剤を投与することである。しかしながら、耐性突然変異が、同じクラスの異なる薬剤に広範な交差耐性を与えることが多いので、この手法に対する選択肢は、しばしば制限される。代替療法戦略が、融合、侵入(entry)及びインテグラーゼ阻害剤の開発によって最近利用できるようになってきた。しかしながら、3種の新たな薬剤クラスのすべてに対する耐性が、実験室と患者の両方で既に報告されている。したがって、抗レトロウイルス剤によるHIV-1感染患者の持続した満足すべき治療は、新たな標的及び作用の機構による新たで改善された薬剤の継続した開発を必要としている。

例えば、この十年間にわたって、HIV阻害剤は、HIV-1インテグラーゼと水晶体上皮細胞由来成長因子/p75(「LEDGF」)との間のタンパク質-タンパク質相互作用を標的にすることが報告されている。LEDGFは、クロマチンへの組み込み前複合体を繋ぎ止めることによって、宿主細胞のゲノム中に逆転写されたウイルスcDNAのウイルス組み込みを促進するHIV-1インテグラーゼの細胞転写共同因子である。HIV複製の早期段階におけるその重大な役割のために、LEDGFとインテグラーゼとの間の相互作用は、HIV薬剤療法の別の魅力的な標的を示すものである。

本発明の一実施形態によれば、式I:

の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-、-C(O)NH-、及び

(ここで、R⁹及びR¹⁰基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよい)
からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₇)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰、-R¹⁰(R¹⁴)_q、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、-O-(C₃〜C₇)シクロアルキル及び-(C₃〜C₇)シクロアルキル(R¹⁰)からなる群から選択され;
R⁴は、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR⁴基は、R¹¹から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)_m、-OR⁹、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(C₅〜C₁₄)アリール、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-R¹⁰R¹⁵、及び-(C₅〜C₁₄)アリールR¹²から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環若しくは(C₅〜C₁₄)アリール環を形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環若しくは(C₃〜C₇)シクロアルキル環を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ブトキシカルボニル、オキソ、-R¹⁰OR¹⁰、ハロ、-R¹⁵、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。

また、薬学的に許容される担体又は賦形剤及び治療有効量の式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。

また、合成中間体、式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を調製するための方法、並びに治療用途のためのそれらの組成物も提供される。

一部の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、式I、式II若しくは式IIIのいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態において、ウイルス感染は、HIVウイルスによって仲介される。

別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法であって、治療有効量の式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVによる感染のリスクがある対象におけるHIV感染の進行を阻害する方法であって、治療有効量の式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む方法が供される。それらの及び他の実施形態は、以下に続く本文中でさらに記載される。

本出願を通して、化合物、組成物、及び方法に関連する様々な実施形態について言及される。記載される様々な実施形態は、様々な例証となる実施例を提供することが意味され、代替種の説明として解釈されるべきはでない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、重複する範囲のものであってもよいことが留意されるべきである。本明細書で検討される実施形態は、単に例証的なものであり、本発明の範囲を限定することは意味されない。

本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきある。以下に続く本明細書及び特許請求の範囲において、以下の意味を有するように定義されるものとするいくつかの用語について言及される。

特に断りのない限り、本明細書で使用される場合、「アルキル」は、1から14個の炭素原子、一部の実施形態では、1から6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(C_x〜C_y)アルキル」は、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語には、一例として、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH₃-)、エチル(CH₃CH₂-)、n-プロピル(CH₃CH₂CH₂-)、イソプロピル((CH₃)₂CH-)、n-ブチル(CH₃CH₂CH₂CH₂-)、イソブチル((CH₃)₂CHCH₂-)、sec-ブチル((CH₃)(CH₃CH₂)CH-)、t-ブチル((CH₃)₃C-)、n-ペンチル(CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-)、及びネオペンチル((CH₃)₃CCH₂-)が含まれる。

「アルキリデン」又は「アルキレン」は、1から10個の炭素原子、一部の実施形態では、1から6個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(C_u〜v)アルキレン」は、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデン及びアルキレン基は、分岐及び直鎖ヒドロカルビル基を含む。例えば、「分岐又は直鎖(C_1〜6)アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、メチルメチレン、ペンチレンなどを含むことが意味される。

「アルケニル」は、2から10個の炭素原子、一部の場合では、2から6個の炭素原子又は2から4個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1部位のビニル不飽和(>C=C<)を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。例えば、(C_x〜C_y)アルケニルは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むことが意味される。

「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む、直鎖の一価炭化水素基又は分岐の一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、一つの三重結合及び一つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことも意味される。例えば、(C₂〜C₆)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意味される。

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基-O-アルキルを指す。アルコキシには、一例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ及びn-ペントキシが含まれる。

「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-及びヘテロ環-C(O)-を指す。アシルは、「アセチル」基CH₃C(O)-を含む。

「アシルアミノ」は、基-NR²⁰C(O)アルキル、-NR²⁰C(O)シクロアルキル、-NR²⁰C(O)アルケニル、-NR²⁰C(O)アルキニル、-NR²⁰C(O)アリール、-NR²⁰C(O)ヘテロアリール及び-NR²⁰C(O)ヘテロ環(ここで、R²⁰は、水素又はアルキルである)を指す。

「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-及びヘテロ環-C(O)O-を指す。

「アミノ」は、R²¹及びR²²が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-SO₂-アルキル、-SO₂-アルケニル、-SO₂-シクロアルキル、-SO₂-アリール、-SO₂-ヘテロアリール及び-SO₂-ヘテロ環から独立して選択され、且つR²¹及びR²²が、それらに結合した窒素と場合によって一緒に連結されて、ヘテロ環式基を形成する、基-NR²¹R²²を指す。R²¹が水素であり、R²²がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書でアルキルアミノと呼ばれることもある。R²¹及びR²²がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書でジアルキルアミノと呼ばれることもある。一置換アミノに言及する場合、それは、R²¹又はR²²のいずれかが水素であるが、両方ともが水素ではないことが意味される。二置換アミノに言及する場合、それは、R²¹もR²²もともに水素でないことが意味される。

「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。

「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキル(ここで、アルキルは、本明細書で定義される)を指す。

「アミノカルボニル」は、R²⁶及びR²⁷が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ及びアシルアミノから独立して選択され、且つR²⁶及びR²⁷が、それらに結合した窒素と場合によって一緒に連結されて、ヘテロ環式基を形成する、基-C(O)NR²⁶R²⁷を指す。

「アリール」は、6から14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず且つ単環(例えば、フェニル)又は縮合した(condensed)(縮合(fused))多環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香環及び非芳香環を有する、縮合、架橋及びスピロ環系を含めて、多環系の場合、「アリール」又は「Ar」という用語は、結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位にある場合、アリール基である)。

「シアノ」又は「ニトリル」は、基-CNを指す。

「シクロアルキル」は、3から14個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず且つ単環、又は縮合、架橋及びスピロ環系を含む多環を有する、飽和又は部分飽和環式基を指す。環ヘテロ原子を有しない芳香及び非芳香環を有する多環系の場合、「シクロアルキル」という用語は、結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。「シクロアルキル」という用語は、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。ビシクロアルキル多環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。このようなビシクロアルキル多環構造の二つが以下に例示される:

ビシクロヘキシル、及び

ビシクロヘキシル。

「(C_u〜C_v)シクロアルキル」は、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。

「スピロシクロアルキル」は、波線で印された結合に結合したここに示される基がスピロシクロアルキル基で置換されている以下の構造:

で例示されるとおりに、環状環構造又は2から9個の炭素原子を有するアルキレン基における共通炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員の環状置換基を指す。

「縮合シクロアルキル」は、ここに示されるシクロアルキル基が、縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合している波線で印された結合を有する以下の構造:

で例示されるとおりに、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子で2個の水素原子の置き換えによって形成された3から10員の環式置換基を指す。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

「ハロアルコキシ」は、1から5個のハロ基によるアルコキシ基の置換(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)又は一部の実施形態では1から3個のハロ基によるアルコキシ基の置換(例えば、トリフルオロメトキシ)を指す。

「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。

「ヘテロアリール」は、1から14個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄から選択される1から6個のヘテロ原子との芳香族基を指し、単環(例えば、イミダゾリル)及び多環系(例えば、ベンズイミダゾール-2-イル及びベンズイミダゾール-6-イル)を含む。芳香及び非芳香環を有する縮合、架橋、及びスピロ環系を含めて多環系の場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が芳香族環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル及び5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び/又は硫黄環原子(単数又は複数)は、場合によって酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル又はスルホニル部分を与える。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、限定されるものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、及びフタルイミジルが含まれる。

「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、1から14個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン又は酸素から選択される1から6個のヘテロ原子とを有する飽和又は部分飽和環式基を指し、単環と、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む多環系とを含む。芳香及び/又は非芳香環を有する多環系の場合、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が、非芳香環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル及びデカヒドロキノリン-6-イル)。一実施形態において、ヘテロ環式基の窒素、リン及び/又は硫黄原子(単数又は複数)は、場合によって酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、スルホニル部分を与える。より具体的には、ヘテロシクリルには、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル及びピロリジニルが含まれる。炭素原子の数を示す接頭辞(例えば、C₃〜C₁₀)は、ヘテロ原子の数を除いてヘテロシクリル基の部分における炭素原子の合計数を指す。

ヘテロ環及びヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(別名チアモルホリン)、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニルが含まれる。

「縮合ヘテロ環」は、ここに示されるシクロアルキル基が、縮合ヘテロ環式基で置換されている炭素原子に結合している波線で印された結合を含む以下の構造:

で例示されるとおりに、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員の環式置換基を指す。

本明細書で使用される場合の「化合物(単数)(compound)」、「化合物(複数)(compounds)」、「化学物質(chemical entity)(単数)」及び「化学物質(chemical entities)(複数)」は、本明細書で開示される一般式、それらの一般式の任意の下位群、並びに化合物(単数)又は化合物(複数)のラセミ化合物、立体異性体及び互変異性体を含めて、一般式及び下位一般式内の化合物の任意の形態によって包含される化合物を指す。

「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、N(O){N⁺-O^-}などの窒素の任意の酸化形態、並びにS(O)及びS(O)₂などの硫黄の任意の酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。

「オキサゾリジノン」は、ヘテロ原子として1個の窒素及び1個の酸素を有する5員のヘテロ環式環を指し、2個の炭素も含み、且つここに示されるオキサゾリジノン基が親分子に結合している(これは、親分子への結合が波線で示される)以下の構造:

のいずれかで例示されるとおりに、カルボニル基により2個の炭素の一方において置換されている。

「ラセミ化合物」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明のある実施形態において、式I、式II若しくは式IIIの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部は、一方のエナンチオマーによってエナンチオマー豊富であり、言及されるキラル炭素のすべては、一方の立体配置にある。一般に、エナンチオマー豊富化合物又は塩への言及は、指定されたエナンチオマーが、化合物又は塩のすべてのエナンチオマーの全重量の50重量%超を含むことを示すことが意味される。式I、式II若しくは式III又は表1〜2の化合物が、その立体異性体の結合又は特定のエナンチオマーを示すために図示されている場合、このような図は、このような化合物の構造の図中に示された立体異性体結合が存在しない化合物のラセミ形態及び構造を暗示的に教示することが当業者によって理解される。

「立体異性体(単数)」又は「立体異性体(複数)」は、1以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

化合物の「溶媒和物(単数)」又は「溶媒和物(複数)」は、化学量論的又は非化学量論的量の溶媒に結合している、上に定義されたとおりの化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物の形態のすべての、溶媒和物を含む。ある種の実施形態において、溶媒は、揮発性、非毒性であり、及び/又は微量でヒトへの投与に許容される。適切な溶媒和物は水を含む。

「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互形態、例えば、エノール-ケト及びイミン-エナミン互変異性体、又はピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環の-NH-部分と環の=N-部分の両方ともに結合した環原子を有するヘテロアリール基の互変形態を指す。

「アトロプ異性体」という用語は、非対称の軸から生じる立体異性体を指す。これは、安定な非相互転換ジアステレオマー又はエナンチオマー種の完全な分離までの、及びそれを含む異性体種の区別を可能にするのに、回転障害が十分高い単結合の周りの束縛回転に起因し得る。当業者は、核に非対称R^xを導入後に、アトロプ異性体の形成が可能であることを理解する。さらに、アトロプ異性体を有する所与の分子に一旦第2のキラル中心が導入されると、二つのキラル要素は一緒になって、ジアステレオマー及びエナンチオマーの立体化学種を生成し得る。Cx軸の周りの置換に依存して、アトロプ異性体間の相互転換は、可能であってもなくてもよく、且つ温度に依存し得る。一部の場合では、アトロプ異性体は、室温で迅速に相互転換し得、且つ周囲条件下で分割し得ない。他の状況は、分割及び分離を許容してもよいが、相互転換は、秒から時間又はさらには日若しくは月の期間にわたって起こり得、その結果、光学純度は、時間とともに測定可能に低下する。さらに他の種は、周囲温度及び/又は高温下で相互転換から完全に束縛され得、その結果、分割及び分離が可能であり、安定種を生成する。知られている場合、分割されたアトロプ異性体は、らせん命名を用いて命名した。この命名の場合、軸の前方及び後方の最優先順位の二つのリガンドのみが考慮される。前方リガンド1から後方リガンド1への回転優先順位が、時計周りである場合、立体配置はPであり、反時計周りである場合、それはMである。

「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の様々な有機及び無機の対イオン由来の薬学的に許容される塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性官能基を有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩を含む。好適な塩には、P. Heinrich Stahl、 Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use;2002年に記載されたものが含まれる。

「患者(patient)」又は「対象(subject)」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。

患者における疾患の「治療(treating)」又は「治療(treatment)」は、1)疾患にかかりやすい若しくは疾患の症状をまだ示さない患者に疾患が起こることを予防すること;2)疾患を抑制すること若しくはその発症を阻止すること;又は3)疾患を改善すること若しくは回帰をもたらすことを指す。

破線が実線で示された単結合に隣接して生じる場合はどこであっても、その破線は、その位置における任意選択の二重結合を表す。同様に、破線円が実線又は実線円で示される環構造内に現れる場合はどこであっても、その破線円は、環が、当業者に知られるように環の周りに任意の任意選択の置換を有するかどうかを考慮に入れてそれらの適当な原子価に従って配置された一から三つの任意選択の二重結合を表す。例えば、以下の構造中の破線は、その位置における二重結合又はその位置における単結合を示すかのいずれかであり得るであろう:

同様に、以下の環Aは、二重結合のないシクロヘキシル環であり得るか、又はそれは、フェニル環について適当な原子価をなお示す任意の位置に配置された三つの二重結合を有するフェニル環でもあり得る。同様に、以下の環Bにおいて、X¹〜X⁵のいずれかは、C、CH又はCH₂、N又はNHから選択され、破線円は、環Bが、シクロヘキシル若しくはフェニル環、又は二重結合を有しないN-含有ヘテロ環若しくは適当な原子価をなお示す任意の位置に配置された一から三つの二重結合を有するN-含有ヘテロアリール環であり得ることを意味する:

芳香環を有する特定の化合物又は一般式、例えば、アリール又はヘテロアリール環が描かれる場合、それは、任意の二重結合の特定の芳香族位置が、それらが、化合物によって又は式によって異なる位置で描かれているとしても、等位置のブレンドであることが、当業者によって理解される。例えば、以下の二つのピリジン環(A及びB)において、二重結合は、異なった位置で描かれているが、それらは、同じ構造及び化合物であることが知れている:

特に断りのない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部分、続いて、結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(R^x)2」などの用語において、2個のR^x基が同じであり得るか、又はR^xが、可能なものが一つより多く存在すると定義される場合、それらは異なり得ると理解すべきである。さらに、ある種の置換基は、-R^xR^y(ここで、「-」は、親分子に隣接する結合を示し、R^yは、官能基の末端部分である)として描かれる。同様に、上記定義は、許されない置換パターン(例えば、5フルオロ基で置換されたメチル)を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換パターンは、当業者に周知である。

本発明の一実施形態によれば、式I:

本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合、-C(O)NH-、-SO₂-、メチレン、エチレン、及び

(ここで、R⁹及びR¹⁰基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、シクロプロピル環を形成してもよい)からなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが、結合である、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが、メチレンである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹が、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹がメチルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R²が、カルボキシル、ヒドロキシアミド、ヒドロキシメチルアミド、メチルスルホニルアミド、

からなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R²が、カルボキシルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R³が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びメチルシクロブトキシからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R³が、ブトキシである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R³が、tert-ブトキシである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロオキサジン、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、シクロヘキセニル、フラニル、ピラゾリル、及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、フェニル又はジヒドロオキサジンから選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、ジヒドロオキサジンである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、フェニルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、ジメチルアミド、シクロヘキシルオキシ、アセチル、及びフルオロメチルから選択される1から3個の基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される
本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びアセチルから選択される1から3個の基で場合によって置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、メチル、フルオロ、クロロから選択される1から2個の基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、メチル及びフルオロから選択される1から2個の基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、1から2個のメチル基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、1個のメチル基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、1又は2個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、1から2個のクロロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁴が、1から2個のメトキシ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵、R⁶及びR⁷が、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、及びジメチルイソオキサゾリルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、-H、メチル、ブチル、フェニル、ピリジニル、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、-OR⁹、-O(C₅〜C₁₄)アリール、及びベンゾジオキソリルからなる群から選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、ハロ、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、トリアゾリル及びブトキシカルボニルからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、フェニルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、1から3個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁷が、2個のフルオロ基で置換されている、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₅〜C₁₄)アリール環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、フェニル環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、シクロヘキシル環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₂〜C₉)ヘテロ環を形成する、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₂〜C₉)ヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環は、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよい、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環は、1個の窒素ヘテロ原子を含む、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、ピロリジニル環を形成してもよい、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁹が、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁹が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁹が、メチルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R⁹が、-Hである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹⁰が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹⁰が、メチルからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹¹、R¹²及びR¹³が、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R¹⁵、及びメチルメトキシからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹¹、R¹²及びR¹³が、-H、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹¹、R¹²及びR¹³が、独立して-H又はメチルである、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、R¹⁶が、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO₂N(メチル)₂、-C(O)NHメチル及び-C(O)R¹⁸からなる群から独立して選択される、式Iの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、式（I）:

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₁₄)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(C₃〜C₇)シクロアルキル(R¹⁰)からなる群から選択され;
R⁴は、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR⁴基は、R¹¹から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(C₅〜C₁₄)アリール、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-R¹⁰R¹⁵、及び-(C₅〜C₁₄)アリールR¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリールを形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。

本発明の別の実施形態によれば、式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₇)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(Z)R¹⁰からなる群から選択され;
R⁴は、-NR⁹(X)、テトラヒドロピリドキノリニル、

からなる群から選択され、ここで、破線円で示されるX、Y、Z、XY、XZ及びZZ環は、以下に定義されるとおりであり、XY、XZ、ZZ環はそれぞれ一緒になって、示された環からなる二環式縮合環系を形成し、且つX、Y及びZの個々の環はそれぞれ、示された環からなる単環式環を形成し;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、及び-(X)R¹⁵からなる群から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリールを形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく;
R⁹は、H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
Zは、(C₃〜C₇)シクロアルキルであり;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。

本発明の別の実施形態によれば、式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、-H、(C₁〜C₆)アルキル及び(C₃〜C₇)シクロアルキルからなる群から選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(C₃〜C₇)シクロアルキルR¹⁰からなる群から選択され;
R⁴は、

からなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、及び-(X)R¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール又は(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール又は(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。

本発明の別の実施形態によれば、式(II):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される
[式中:
Lは、直接結合、メチレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
Xは、フェニルであり;
R⁴は、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロオキサジン、ナフタレニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、及びジメチルイソオキサゾリルから独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、フェニル環若しくはシクロヘキシル環を形成してもよいか、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、フェニル若しくはシクロヘキシル環を形成してもよく;
R⁹は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から選択され;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R¹⁵及びメチルメトキシからなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、クロロ、フルオロ及びブロモからなる群から選択され;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO₂N(メチル)₂、-C(O)NHメチル、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹である]。

本発明の別の実施形態によれば、式(III):

からなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、-(X)(R¹⁴)_q、及び-(X)R¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、構造:

を有する環基を形成してもよく、又はLが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によって一緒に連結して、構造:

を有する環基を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数であり;
rは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数である]。

本発明の別の実施形態によれば、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-ベンジル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロフェネチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-ベンジル-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(6-クロロ-2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジクロロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-[1-シクロヘキシル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((1R、4R)-4-メチルシクロヘキシル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-ネオペンチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S(M))-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(7-フルオロクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(2M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(2M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((M)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(4,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロプロピル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロプロピル-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(p-トリル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロリジン-3-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-3,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブチル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、及び
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、化合物が、そのラセミ形態であり、個々の異性体としてではない、表1又は表2に定義されたとおりの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、化合物が、塩の形態である、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、構造:

を有する化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、構造:

を有する化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、構造:

を有する化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、ヒトにおけるウイルス感染の治療に使用される薬剤の製造における化合物又はその塩の使用である、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、化合物が、薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物の形態である、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの治療有効量の化合物が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与することを含む、方法が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与することを含み、前記ウイルスがHIVウイルスである、方法が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与することを含み、前記ウイルスがHIVウイルスであり、且つHIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与することをさらに含む、方法が提供される。

本発明の別の実施形態によれば、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの１種のウイルスによって少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断されたか又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II若しくは式IIIのいずれか、又は表1若しくは表2のいずれかに定義されたとおりの化合物を投与することを含み、前記ウイルスがHIVウイルスであり、且つHIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与することをさらに含み、前記HIVウイルスに対して活性な薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、結合及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法が提供される。

本発明のこのような化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在し得る。本発明は、シス-及びトランス-異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、(P)-及び(M)-アトロプ異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー豊富化混合物を含めて、このような化合物すべてを本発明の範囲内に入ると企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在し得る。このような異性体のすべて、並びにそれらの混合物、及びそれらのラセミ形態は、本発明に含まれることが意図される。

光学活性(R)-及び(S)-異性体並びにd及びl異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、不斉合成によってか、又はキラル補助基による誘導体化によって調製され得、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーを与える。代替として、分子が、アミノ基などの塩基性官能基、又はカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、ジアステレオマー塩が適当な光学活性酸又は塩基を有して形成され、その後にこのように形成されたジアステレオマーの当技術分野で知られた分別結晶又はクロマトグラフィー手段による分割、及びその後の純粋エナンチオマーの回収が続き得る。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、化学的誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの形成)と場合によって組み合わせて、キラルな固定相を用いるクロマトグラフィーを用いてしばしば行われる。

本発明の別の実施形態において、化合物又は化合物の塩が、ヒトにおけるウイルス感染の治療に使用される薬剤の製造で使用される、式I、式II又は式IIIの化合物が提供される。

本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式I、式II又は式IIIで定義されたとおりの化合物を含む医薬組成物が提供される。

一実施形態において、式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合した製剤である。別の実施形態において、該製剤は、長時間作用性非経口製剤である。さらなる実施形態において、該製剤は、ナノ粒子製剤である。

本発明の化合物及びそれらの塩、溶媒和物又はそれらの他の薬学的に許容される誘導体は、単独で又は他の治療剤と併用して用いられてもよい。本発明の化合物及び任意の他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)は、一緒に又は別個に投与されてよく、別個に投与される場合、投与は、同時に、又は任意の順で逐次的に行われてもよい。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)の量、並びに投与の相対時期は、所望の併用治療効果を得るために選択される。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は他の薬学的に許容される誘導体と他の治療剤との併用での投与は、(1)両方の化合物を含む単一医薬組成物;又は(2)それぞれ化合物の一方を含む別個の医薬組成物で同時に、投与することによる併用であってもよい。代替として、該併用は、一方の治療剤が最初に、他方が二番目に投与され、又は逆も同様である、逐次的仕方で別個に投与されてもよい。このような逐次投与は、時間が近くてもよく、又は時間が遠くてもよい。式I、式II若しくは式IIIの化合物(単数又は複数)又はその塩及び他の薬学的に活性な薬剤(単数又は複数)の量、並びに投与の相対時期は、所望の併用治療効果を得るために選択される。

したがって、本発明の化合物は、HIVの予防又は治療で有用な1種以上の薬剤と併用して使用されてもよい。

このような薬剤の例には以下が含まれる:
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び類似の薬剤;
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリデ、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761,TMC-278,TMC-125,エトラビリン、及び類似の薬剤;
プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び類似の薬剤;
侵入、結合及び融合阻害剤、例えば、エンフュービルタイド(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068、及びBMS-626529、5-Helix、並びに類似の薬剤;
インテグラーゼ阻害剤、例えば、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、及び類似の薬剤;
成熟阻害剤、例えば、PA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤;並びに
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えば、ビクリビロク(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK427、857)、TAK449に加えて、WO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、及びPCT/US03/39732に開示されたもの、並びに類似の薬剤。

本発明の化合物とHIV薬剤との併用の範囲は、上述のものに限定されないが、原則としてHIVの治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの併用も含む。述べたように、このような併用において、本発明の化合物と他のHIV薬剤とは、別個に又は併用して投与されてもよい。さらに、一つの薬剤は、他の薬剤(単数又は複数)の投与前、それと同時、又はその後であってもよい。

本発明は、HIVの予防又は治療のためのさらなる化合物の有無にかかわらず、加えて薬理学的エンハンサーとして有用な1種以上の薬剤と併用して使用されてもよい。このような薬理学的エンハンサー(又は薬物動態的ブースター(pharmakinetic booster))の例には、限定されるものではないが、リトナビル、GS-9350及びSPI-452が含まれる。

リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル(methyethyl))-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸, 5-チアゾリルメチルエステル, [5S-(5S^*,8R^*,10R^*,11R^*)]であり、ノルビルとしてAbbott park, IllinoisのAbbott Laboratoriesから入手できる。リトナビルは、HIV感染の治療のための他の抗レトロウイルス剤と適応されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルは、P-グリコプロテイン(Pgp)細胞輸送系に加えてP450仲介薬剤代謝も阻害し、それにより、生体内の活性化合物の濃度増加をもたらす。

GS-9350は、薬理学的エンハンサーとして、Foster City CaliforniaのGilead Sciencesにより開発されている化合物である。

SPI-452は、薬理学的エンハンサーとして、Gaithersburg, MarylandのSequoia Pharmaceuticalsにより開発されている化合物である。

本発明の一実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、リトナビルと併用して使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、リトナビルは、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたリトナビルを含むキットである。

本発明の別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、GS-9350と組み合わせて使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、GS-9350は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたGS-9350を含むキットである。

本発明の一実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、SPI-452と組み合わせて使用される。一実施形態において、この併用剤は、経口固定用量併用剤である。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、経口組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び経口組成物として製剤化されたSPI-452を含むキットである。別の実施形態において、式I、式II又は式IIIの化合物は、持続性非経口注射剤として製剤化され、SPI-452は、注射用組成物として製剤化される。一実施形態において、持続性非経口注射剤として製剤化された式I、式II又は式IIIの化合物及び注射用組成物として製剤化されたSPI-452を含むキットである。

上記の他の治療剤は、本明細書で記載される化学物質と併用して用いられる場合、例えば、Physician's Desk Reference (PDR)に示されるか、又はそうでなければ、当業者により決定される量で使用されてもよい。

本発明の別の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与することを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態において、レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種ウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与することを含み、前記ウイルスがHIVウイルスである方法が提供される。

本発明の別の実施形態においてレトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与することを含み、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与することをさらに含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態においてレトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスにより少なくとも部分的に仲介された、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、式I、式II又は式IIIの化合物を投与することを含み、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与することをさらに含み、前記HIVウイルスに対して活性な薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、結合及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤から選択される方法が提供される。

さらなる実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、表1に示される化合物から選択される。

表1の化合物は、以下に記載される合成方法、一般スキーム、及び実施例に従って合成された。

さらに他の実施形態において、本発明の化合物(単数又は複数)又はその薬学的に許容される塩は、以下の表2に示される化合物から選択される。

表2の化合物は、下記の合成方法、一般スキーム、及び実施例に従って合成されてもよい。

ある種の実施形態において、本発明の化合物(単数又は複数)又はその薬学的に許容される塩は、表1及び/又は表2に示される化合物から選択される。

合成方法
提供される化学物質のための合成方法は、以下の一般方法及び手順を用いて容易に入手できる出発物質を用いる。典型的な又は好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が示される場合;特に断りのない限り、他の工程条件も使用され得ることが理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物質又は溶媒によって変わり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により当業者によって決定され得る。

さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることを防止する保護基を用い得る。様々な官能基に適切な保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するのに適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene及びG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999年、及びその中に引用された参考文献に記載されている。

さらに、提供される化学物質は、一つ以上のキラル中心を含んでもよく、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー又は立体異性体豊富化混合物として調製又は分離され得る。このような立体異性体(及び豊富化混合物)のすべては、特に断りのない限り、本明細書の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(又は豊富化混合物)は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて調製され得る。代替として、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。

以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその明らかな修正によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、米国)、Bachem(Torrance、California、米国)、Ernka-Chemce or Sigma(St.Louis、Missouri、米国)から入手可能である。他は、標準参照テキスト、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1巻〜15巻(John Wiley and Sons、1991年)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1巻〜5巻及び追補(Elsevier Science Publishers、1989年)、Organic Reactions、第1巻〜40巻(John Wiley and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons、第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)に記載された手順、又はその明らかな修正によって調製され得る。

反対の規定がない限り、本明細書で記載される反応は、一般に-78℃から200℃の温度範囲内で、大気圧で行われる。さらに、実施例で用いられ場合か又は別に規定される場合を除いて、反応時間及び条件は、近似的である、例えば、約-78℃から約110℃の温度範囲内でおよそ大気圧において約1から約24時間にわたって行われ;反応は、平均約16時間の期間一晩中実行されるままとすることが意図される。

「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それらと関連して記載される反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(又はジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどが含まれる。

本明細書で記載される化学物質及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離又は精製操作、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの操作の組合せによって行われ得る。適切な分離及び単離操作の具体的な説明は、以下に本明細書での実施例への言及によって示され得る。しかしながら、他の同等の分離又は単離操作も使用され得る。

必要な場合、(R)-及び(S)-異性体は、当業者に知られた方法によって、ジアステレオ異性体塩若しくは錯体（例えば、結晶化などによって分離され得る）の形成によって;ジアステレオ異性体誘導体(例えば、結晶化、気-液若しくは液体クロマトグラフィー;エナンチオマーの一つとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化若しくは還元、それに続く修飾若しくは非修飾エナンチオマーの分離;又はキラル環境での、例えば、キラル担体(例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ)上若しくはキラル溶媒の存在下での気-液若しくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る)の形成を介して、分割され得る。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いて不斉合成によって、又は不斉変換により一つのエナンチオマーを他に変換することによって合成され得る。

以下の実施例は、上記した本発明の製造方法及び使用方法をより完全に記載するのに役立つ。これらの実施例は、いかなる場合も本発明の範囲を制限するように作用せず、むしろ、例示目的のために提示されることが理解される。下記の実施例及び上記合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、一般的に認められている意味を有する。

aq. = 水性の
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル濃度
NMR = 核磁気共鳴
boc = tert-ブトキシカルボニル
br = 幅広
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
d = 二重項
δ = 化学シフト
℃ = 摂氏度
DCM = ジクロロメタン
dd = 二重項の二重項
DMEM = ダルベッコ変法イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
g = グラム
h又はhr = 時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz = ヘルツ
IU = 国際単位
IC₅₀ = 50%抑制濃度
J = 結合定数(特に明記無い限り、Hzで示される)
m = 多重項
M = モル濃度
M+H⁺ = 質量スペクトル親ピークプラスH⁺
mg = ミリグラム
min = 分
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
MS = 質量スペクトル
nm = ナノモル濃度
ppm = 100万分の1
q.s. = 充分な量
s = 一重項
RT = 室温
sat. = 飽和
t = 三重項
TFA = トリフルオロ酢酸
[実施例]

[実施例1]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル2-(4-メチルベンジリデン)-3-オキソブタノエート

4-メチルベンズアルデヒド(0.981ml、8.32mmol)、メチルアセトアセテート(0.898ml、8.32mmol)、ピペリジン(0.041ml、0.416mmol)、及び酢酸(0.024ml、0.416mmol)のベンゼン(12.5ml)中溶液を、ディーンスターク装置を用いて1日間還流した。反応物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水、飽和NaHCO₃、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル2-(4-メチルベンジリデン)-3-オキソブタノエートのE/Z異性体の2:3混合物(1539.1mg、7.05mmol、収率84.7%)を黄色油状物として得た:E=¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.67 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H) LCMS (m/z) ES⁺= 219 (M+1). Z = ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.55 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 219 (M+1)。

ステップB
3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート

(E及びZ)メチル2-(4-メチルベンジリデン)-3-オキソブタノエート(887mg、4.06mmol)、エチル3,3-ジアミノアクリレート、塩酸塩(677mg、4.06mmol)、及びN-メチルモルホリン(447μl、4.06mmol)のイソプロパノール(7682μl)中混合物を、終夜還流した。次いで反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(1.1349g、3.44mmol、収率85%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.90 (br. s., 2 H), 5.64 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.23 (t, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 331 (M+1)。

ステップC
3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート

3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(2g、6.05mmol)のジクロロメタン(DCM)(30ml)中溶液を、DDQ(1.374g、6.05mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を飽和NaHCO₃で希釈し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(1.9145g、5.83mmol、収率96%)を茶褐色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.08 - 7.00 (m, 2 H), 6.05 (br. s., 2 H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 329 (M+1)。

ステップD
メチル6-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート

Red-Al(トルエン中65%)(3.55ml、11.63mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3.3ml)中氷冷溶液を、3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(1.91g、5.82mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(23ml)中溶液で滴下処理した。0℃で1時間撹拌した後、反応物を水でゆっくりクエンチし、次いでEtOAc(10mL)及び20%NaOH水溶液(2mL)で希釈した。混合物を室温で20分間撹拌し、濾過し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のメチル6-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート(1.4679g、5.13mmol、収率88%)を茶褐色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 287 (M+1)。

ステップE
メチル6-アミノ-5-ホルミル-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート

メチル6-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート(3.14g、10.97mmol)のジクロロメタン(DCM)(100ml)中懸濁液を、PCC(2.84g、13.16mmol)で処理し、室温で1日間撹拌した。混合物をCelite(商標)を通して濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル6-アミノ-5-ホルミル-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート(2.45g、8.62mmol、収率79%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.60 (s, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 285 (M+1)。

ステップF
メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル6-アミノ-5-ホルミル-2-メチル-4-(p-トリル)ニコチネート(2.45g、8.62mmol)及びCs₂CO₃(5.62g、17.23mmol)のメタノール(70ml)中溶液を、TMS-ジアゾメタン(ヘキサン中2M)(17.23ml、34.5mmol)で60℃にて滴下処理した。混合物を60℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(2.15g、7.67mmol、収率89%)を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.86 (br. s., 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 3 H), 6.43 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 281 (M+1)。

ステップG
メチル1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(2.15g、7.67mmol、収率89%)のアセトニトリル(70.0ml)中懸濁液を、Cs₂CO₃(7.5g、23.02mmol)及び4-フルオロベンジルブロミド(1.434ml、11.505mmol)で処理し、次いで70℃で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水及び1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(2.22g、5.72mmol、収率74.6%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.29 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.18 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.03 - 6.95 (m, 2 H), 6.37 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 389 (M+1)。

ステップH
1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド

メチル1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(2.2236g、5.72mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(48.7ml)中氷冷溶液を、LAH(THF中1M)(17.17ml、17.17mmol)でゆっくり処理し、次いで室温に終夜加温した。反応物を0℃に冷却し、H₂O(652uL)で、続いて20%NaOH水溶液652uL及びH₂O(3x652uL)でゆっくり処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、Et₂O及びEtOAcで洗浄し、次いで濃縮して、粗製の(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(2.1421g)を薄黄色固体として得た。中間体をジクロロメタン(DCM)(48.7ml)に懸濁し、PCC(1.851g、8.59mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。混合物をCelite(商標)を通して濾過し、DCM及びEtOAcで洗浄し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.68g、4.70mmol、収率82%)を灰白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.08 (s, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 4 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.04 - 6.97 (m, 2 H), 6.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 359 (M+1)。

ステップI
メチル2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.4982g、4.18mmol)のジクロロメタン(DCM)(41.8mL)中氷冷溶液を、ヨウ化亜鉛(2.67g、8.36mmol)で、続いてTMSCN(5.60mL、41.8mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル(1.91g)を黄色泡状物として得た。中間体をメタノール(24mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、H₂SO₄(8mL、150mmol)で処理した。反応物を18時間還流し、次いで真空下部分的に濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のメチル2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(1.68g、4.01mmol、収率96%)を薄茶褐色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 43 - 7.34 (m, 2 H), 7.32 - 7.20 (m, 4 H), 7.07 - 6.92 (m, 3 H), 6.16 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.52 - 5.40 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 2.66 (br. s., 3 H), 2.44 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 419 (M+1)。

ステップJ
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

メチル2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(54.6mg、0.130mmol、収率50.6%)のtert-ブチルアセテート(30mL、222mmol)中溶液を、過塩素酸(0.4mL、6.65mmol)で処理し、室温で40分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、中性になるまで1N NaOHで希釈し、塩基性になるまで50%NaOH水溶液で更に塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(45.7mg、0.096mmol、収率73.8%)を透明油状物として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.43 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 1 H), 7.29 (dt, J = 2.9, 6.1 Hz, 4 H), 7.04 - 6.93 (m, 3 H), 6.14 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475 (M+1)。

ステップK
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(44mg、0.093mmol)のメタノール(0.5mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(0.500mL)中溶液を、LiOH(0.278mL、0.556mmol)で処理し、60℃で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)で精製して、2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(30.8mg、0.066mmol、収率71.4%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.69 - 7.56 (m, 1 H), 7.43 - 7.30 (m, 3 H), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 6.91 (m, 3 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.65 - 5.38 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 461 (M+1)。

[実施例2]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例1をAgilent1100シリーズ(SantaClara、カリフォルニア州、米国)分取用ユニット上で、Regis Technologies(Morton Grove、イリノイ州、米国)製の(R,R)Whelk-O1カラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより精製することにより、標題化合物を単離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び5%イソプロパノールを含む95%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、236nmでの誘発コレクションを用いた;Rt=10.7分;¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.69 - 7.56 (m, 1 H), 7.43 - 7.30 (m, 3 H), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 6.91 (m, 3 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.65 - 5.38 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 461 (M+1)。

[実施例3]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップ1-8において4-クロロベンズアルデヒドを出発原料とし、3,4-フルオロベンジルブロミドを用いた以外は、実施例1と同様の方法で標題化合物を合成した。メタノール変性CO₂(20%MeOH、80%CO₂)を用い、40℃、120barで維持した超臨界条件下、Daicel OJHカラム(内径250x30mm、5um;Chiral Technologies、(West Chester、ペンシルバニア州))を用いて、エナンチオマーをステップ1-10で分離し、異性体をステップ1-11及び1-12を通して使用して、標題化合物(11mg)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.78 - 7.69 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.08 (s, 3 H), 7.05 - 6.98 (m, 1 H), 6.24 - 6.16 (m, 1 H), 5.43 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 0.99 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 499 (M+1)。

[実施例4]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

2-(ブロモメチル)ピリジンを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製して、白色固体を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δppm 0.90 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.70-5.75 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.20-7.65 (m, 8H); LCMS (m/z) ES+= 444 (M+1)。

[実施例5]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼンから実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、逆相HPLC後に、白色固体として単離した(28.2mg、23%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.68 - 7.59 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.29 (m, 2 H), 7.16 - 6.95 (m, 4 H), 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.54 - 5.46 (m, 1 H), 5.44 - 5.36 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 479 (M+1)。

[実施例6]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 7.09 - 7.00 (m, 1 H), 6.99 - 6.90 (m, 2 H), 6.27 - 6.23 (m, 1 H), 5.55 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 479 (M+1)。

[実施例7]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例6をAgilent1100シリーズ(SantaClara、カリフォルニア州、米国)分取用ユニット上で、Regis Technologies(Morton Grove、イリノイ州、米国)製の(R,R)Whelk-O1カラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより精製することにより、標題化合物を単離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び5%イソプロパノールを含む95%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、236nmでの誘発コレクションを用いた;Rt=8.9分;¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 7.09 - 7.00 (m, 1 H), 6.99 - 6.90 (m, 2 H), 6.27 - 6.23 (m, 1 H), 5.55 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 479 (M+1)。

[実施例8]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップGにおいて3,4,5-トリフルオロベンジルブロミドを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.69 - 7.58 (m, 1 H), 7.44 - 7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.29 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.94 - 6.81 (m, 2 H), 6.25 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.51 - 5.33 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例9]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例8をNovaSeP(商標)C20-30(Pompey、フランス)分取用ユニット上で株式会社ダイセル(Asai、日本)製のIC(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取SFCにより精製することにより、標題化合物を白色固体として単離した。移動相は85%CO₂及び15%イソプロパノールから成り、90g/分で操作し、Rt=5.5分であった;¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.03 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.59 (m, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.96 - 6.83 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.49 - 5.31 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例10]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例8をNovaSeP(商標)C20-30(Pompey、フランス)分取用ユニット上で株式会社ダイセル(Asai、日本)製のIC(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取SFCにより精製することにより、標題化合物を白色固体として単離した。移動相は85%CO₂及び15%イソプロパノールから成り、90g/分で操作し、Rt=4.0分であった;¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.99 (br. s., 1 H), 7.68 - 7.58 (m, 1 H), 7.46 - 7.37 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.96 - 6.83 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.49 - 5.31 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例11]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

クロマン-6-カルバルデヒド及び4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼンを用いた以外は、実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、逆相HPLC精製後に、白色固体として単離した(16mg、51%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.50 - 7.41 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.16 - 6.97 (m, 4 H), 6.96 - 6.89 (m, 1 H), 6.33 - 6.24 (m, 1 H), 5.62 - 5.38 (m, 3 H), 4.28 (br. s., 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.13 - 2.03 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H) LC/MS (m/z) ES+ = 521 (M+1)。

[実施例12]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(実施例1、ステップA-Hに記載した方法と同様の方法で調製した)(140mg、0.376mmol)をDCM(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ヨウ化亜鉛(100mg)及びTMSCN(1mL)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物をMeOH中飽和HCl溶液10mL(約15分間0℃でMeOHを通してHCl(ガス)を吹き込むことにより調製した)に溶解し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を水浴からの加熱が無い状態で減圧下に注意深く濃縮した。濃縮物を1N HCl(20mL)に懸濁し、90℃の油浴に浸漬した。35分間加熱した後、溶液を若干冷却し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。この単離物をtert-ブチルアセテート(24mL)に溶解し、70%過塩素酸(0.9mL)を加えた。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、50%及び1N NaOH溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶離)により精製して、白色固体を得た(79mg、3ステップで43%):¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.58 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.29 (m, 2 H), 7.20 - 7.09 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 6.24 - 6.08 (m, 1 H), 5.44 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.33 - 2.17 (m, 3 H), 0.93 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 489.42 (M+1)。

ステップB
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップKに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(79mg、0.162mmol)から標題化合物を調製し、逆相HPLCによる精製後に、標題化合物を白色固体として得た(39mg、41%):¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.79 - 7.55 (m, 1 H), 7.50 - 7.29 (m, 3 H), 7.19 - 6.72 (m, 4 H), 6.35 - 6.02 (m, 1 H), 5.69 - 5.28 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.55 - 2.39 (m, 3 H), 2.31 - 2.13 (m, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475.37 (M+1)。

[実施例13]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンから実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、逆相HPLC後に、白色固体として単離した(70mg):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.69 - 7.59 (m, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.30 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.14 - 7.06 (m, 2 H), 6.92 (td, J = 2.5, 8.3 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.61 - 5.49 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 495 (M+1)。

[実施例14、14.5、及び15]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
(R)-メチル1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(117mg、0.417mmol)(実施例1、ステップF)及びトリフェニルホスフィン(175mg、0.668mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3960μl)中懸濁液を、N₂下(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタノール(84μl、0.668mmol)で処理し、65℃に加熱し、DIAD(130μl、0.668mmol)で処理した。30分間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(R)-メチル1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(18.6mg、0.046mmol、収率11.07%)を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.32 - 7.18 (m, 4 H), 7.14 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.03 - 6.94 (m, 2 H), 6.40 - 6.28 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 403 (M+1)。

ステップB
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1ステップH-Kと同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLC(30-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA、12分)により精製して、R及びSエナンチオマーの両方を得た。

(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(1.6mg、3.17μmol、収率10.32%)を灰白色固体として。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 - 7.30 (m, 5 H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.08 - 7.01 (m, 2 H), 6.46 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475 (M+1)。

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(2.4mg、4.65μmol、収率15.16%)を灰白色固体として。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.65 - 7.56 (m, 1 H), 7.41 - 7.20 (m, 5 H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.03 - 6.94 (m, 2 H), 6.43 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475 (M+1)。

[実施例16]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップGにおいて3-フルオロ-4-クロロベンジルブロミドを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.68 - 7.59 (m, 1 H), 7.42 - 7.31 (m, 4 H), 7.10 - 6.99 (m, 3 H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.65 - 5.44 (m, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 495 (M+1)。

[実施例17]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例5をキラル分取HPLCにより精製することにより標題化合物を単離して、白色固体を得た(17.8mg、23%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.31 (m, 3 H), 7.21 - 7.06 (m, 3 H), 7.06 - 6.92 (m, 1 H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.70 - 5.57 (m, 1 H), 5.57 - 5.43 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 479 (M+1)。

[実施例18]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ラセミ体の実施例5をキラル分取HPLCにより精製することにより標題化合物を単離して、白色固体を得た(16mg、20%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.20 - 7.00 (m, 4 H), 6.37 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.73 - 5.62 (m, 1 H), 5.62 - 5.49 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 479 (M+1)。

[実施例19]
2-(1-ベンジル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及びベンジルブロミドから実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、逆相HPLC後に、白色固体として単離した(40mg、19%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 7 H), 7.08 - 7.04 (m, 1 H), 6.26 - 6.20 (m, 1 H), 5.63 - 5.57 (m, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 5.50 - 5.44 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 443 (M+1)。

[実施例20]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップFにおいてメチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(実施例1ステップF)を用い、ステップHにおいてMeCN中の5-クロロ-2-フルオロベンジルブロミド及びCs₂CO₃を70℃で用いた以外は、実施例27、ステップF-Hと同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)で精製して、標題化合物を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.09 - 6.98 (m, 1 H), 6.26 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.62 - 5.48 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 495 (M+1)。

[実施例21]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップFにおいてメチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(実施例1ステップF)を用い、ステップHにおいてMeCN中の2,3-ジフルオロベンジルブロミド及びCs₂CO₃を70℃で用いた以外は、実施例27、ステップF-Hと同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)で精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 3 H), 7.19 - 6.99 (m, 4 H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.76 - 5.66 (m, 1 H), 5.67 - 5.58 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 479 (M+1)。

[実施例22]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2-フルオロ-3-クロロベンゼンから実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、逆相HPLC精製後に、白色固体として単離した(35mg):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.67 - 7.61 (m, 1 H), 7.37 (m, 4 H), 7.14 (s, 2 H), 7.07 - 7.00 (m, 1 H), 6.28 - 6.24 (m, 1 H), 5.55 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES+ = 495 (M+1)。

[実施例23]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(300mg、1.070mmol)(実施例1ステップF)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10.700ml)に溶解した。炭酸セシウム(418mg、1.284mmol)及び4-クロロ-2-フルオロベンジルブロミド(263mg、1.177mmol)を溶液に加えた。反応物を65℃で終夜撹拌した。反応物をNH₄Clの飽和水溶液を、続いてEtOAcを加えることにより処理した。層を分離し、有機フラクションを水及びブラインで洗浄した。反応物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の油状物をシリカ(0-60%AcOEt/ヘキサン)上に通し、メチル1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(250mg、0.591mmol、収率55.2%)を黄色油状物として回収した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.46 - 7.39 (m, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35 - 7.26 (m, J = 7.9 Hz, 2 H),7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 7.07 - 7.00 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H) LCMS (m/z) ES⁺= 423.2 (M+1)。

ステップB
(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール及び(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール

メチル1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(250mg、0.591mmol)をTHF(2ml)に溶解した。LiAlH₄(2.53ml、2.53mmol)を0℃で混合物に加え、室温に加温した。反応物を室温で18時間撹拌した。水0.1mLを加えた後10分置き、次いで15%NaOH溶液(0.1mL)を加えた後10分置き、最後に水0.3mLを加えた後10分置くことにより、反応を停止した。この時点で、微細な紛体が生成し、これをフリット上でCelite(商標)を用いて濾別した。溶液を真空で濃縮した。塩素を還元により部分的に除去し、2種の化合物の混合物を次のステップに使用した。(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール及び1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(202mg、0.512mmol、収率47.8%)を共に黄色油状物として単離した。粗製の混合物を次のステップに使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.44 - 7.33 (m, 2 H), 7.32 - 7.19 (m, 3 H), 7.19 - 6.91 (m, 4 H),6.28 - 6.15 (m, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 2.81 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H) LCMS (m/z) ES⁺= 361 (M+1)及びLCMS (m/z) ES⁺= 395 (M+1)。

ステップC
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップH-Jと同様の方法でメチル-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートを調製し、2-フルオロ類縁体からシリカ上で分離した。実施例1、ステップKと同様の方法でエステル中間体を加水分解して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.69 - 7.57 (m, 1 H), 7.43 - 7.25 (m, 5 H), 7.19 - 7.04 (m, 3 H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.54 (m, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H). ES⁺ MS 495.4 (M+1)。

[実施例24]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンから実施例1に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.42 - 7.27 (m, 4 H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.94 - 6.76 (m, 2 H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.64 - 5.56 (m, 1 H), 5.55 - 5.44 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.16 - 0.78 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 479.4 (M+1)。

[実施例25]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

実施例11、ステップA(実施例1、ステップGのアルキル化ステップを除き)に記載した方法と同様の方法で、標題化合物を黄色泡状物として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 9.44 - 9.32 (m, 1 H), 7.56 - 7.43 (m, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 2 H), 7.22 - 7.17 (m, 1 H), 6.39 - 6.02 (m, 1 H), 5.49 - 5.24 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.55 - 2.35 (m, 3 H), 0.92 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 367.34 (M+1)。

ステップB
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(15mg、0.036mmol)をDMF(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.175mmol、7mg、油中60%分散液)を加え、続いて4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-メチルベンゼンを滴下添加した。反応物を周囲温度で15分撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(17mg、85%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 7.42 - 7.35 (m, 1 H), 7.34 - 7.26 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (td, J = 2.3, 5.3 Hz, 1 H), 7.02 - 6.92 (m, 2 H), 6.15 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.44 - 5.39 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.26 (d, J = 1.4 Hz, 3 H), 1.67 (s, 1 H), 0.93 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 489 (M+1)。

ステップC
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップKに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 - 7.33 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 2 H), 7.02 -6.94 (m, 1 H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.69 - 5.60 (m, 1 H), 5.54 - 5.47 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475 (M+1)。

[実施例26]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(ブロモメチル)-1,3,5-トリフルオロベンゼンから、標題化合物を白色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.78 - 6.69 (m, 2 H), 6.25 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.56 (m, 2 H), 5.53 (s, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例27]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
6-ヨードクロマン

クロマン-4-オン(10g、67.5mmol)の酢酸(20mL)中溶液を、亜鉛末(110g、1687mmol)の酢酸(150mL)中懸濁液に加えた。混合物を機械撹拌しながら100℃に終夜加熱した。1H NMRは、所望の生成物に完全に転化していることを示した。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、Celite(商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチル200mLとトルエン600mLとの混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾固して、粗製のクロマンを得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.82 (d, J = 12.3 Hz, 4 H), 4.29 - 4.09 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 6.5Hz, 2 H), 2.08 - 1.94 (m, 2 H), 2.08 - 1.94 (m, 2 H).粗製のクロマンのMeOH(200mL)中溶液を、AgNO₃(12.84g、76mmol)及びI₂(15.42g、60.7mmol)で処理した。1時間後、反応混合物をCelite(商標)を通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、飽和Na₂S₂O₃水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0%-30%EA-ヘキサン)上で精製して、6-ヨードカロマン(13.8g、53.1mmol、収率79%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.52 - 7.30 (m, 2 H), 6.65 - 6.51 (m, 1 H), 4.20 - 4.16 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.02 - 1.97 (m, 2 H)。

ステップB
メチル2-(クロマン-6-イルメチレン)-3-オキソブタノエート

6-ヨードクロマン(13.8g、53.1mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(143mL)中溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却し、次いでn-BuLi、ヘキサン中2.5M溶液(23.35mL、58.4mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(6.16mL、80mmol)で処理し、得られたものを周囲温度に加温し、10分間撹拌した。混合物を飽和NH₄Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のクロマン-6-カルバルデヒドを黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。LC/MS(m/z)ES⁺=163.22(M+1)。粗製のクロマン-6-カルバルデヒド、メチル3-オキソブタノエート、ピペリジン(0.263mL、2.66mmol)及びAcOH(0.152mL、2.66mmol)のベンゼン(113mL)中溶液を、終夜還流(DS-トラップ)した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-30%ヘキサン/酢酸エチル)上で精製して、メチル2-(クロマン-6-イルメチレン)-3-オキソブタノエート(E及びZ異性体の混合物、8.352g、32.08mmol、収率60.47%)を濃黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d, 主異性体)δppm 7.48 (s, 1 H), 7.22 - 7.12 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.27 - 4.18 (m, 2 H), 3.92 - 3.81 (m, 3 H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.06 - 1.99 (m, 2 H); ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d, 副異性体)δppm 7.58 (s, 1 H), 7.16 - 7.08 (m, 2 H), 6.79 - 6.71 (m, 1 H), 4.23 - 4.18 (m, 2 H), 3.84 - 3.78 (m, 3 H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.03 - 1.96 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺= 261.2 (M+1)。

ステップC
3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート

メチル2-(クロマン-6-イルメチレン)-3-オキソブタノエート(8.27g、31.8mmol)、エチル3,3-ジアミノアクリレート、塩酸塩(5.29g、31.8mmol)及び4-メチルモルホリン(3.49mL、31.8mmol)のイソプロパノール(76.0mL)中混合物を、90℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレートを得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.00 - 6.87 (m, 3 H), 6.64 - 6.58 (m, 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 4.83 - 4.77 (m, 1 H), 4.15 - 4.05 (m, 4 H), 3.71 - 3.63 (m, 3 H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.27 - 2.16 (m, 3 H), 1.99 - 1.93 (m, 2 H), 1.27 - 1.22 (m, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 373.3(M+1).粗製の3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレートのジクロロメタン(DCM)(216mL)中溶液を、DDQ(7.22g、31.8mmol)で処理し、次いで周囲温度で撹拌した(混合物は1分以内で暗色に変色した)。混合物をCelite(商標)上で濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-100%ヘキサン/EA)上で精製して、3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート(7.64g、20.63mmol、収率64.9%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.86 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.23 - 6.02 (m, 2 H), 4.17 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.99 - 3.77 (m, 2 H), 3.52 - 3.43 (m, 3 H), 2.73 (br. s., 2 H), 2.45 - 2.35 (m, 3 H), 1.98 (br. s., 2 H), 0.83 - 0.67 (m, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 371.3 (M+1)。

ステップD
メチル6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-ホルミル-2-メチルニコチネート

Red-Al、トルエン中65重量%溶液(12.58mL、41.3mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(188mL)中氷冷溶液を、3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート(7.64g、20.63mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(31.4mL)中溶液で処理し、混合物を0℃で5分間撹拌した。混合物を水(32mL)でクエンチし、次いで15%NaOH(16mL)を加えた。混合物を周囲温度に加温し、20分間撹拌した(固体が生成した)。混合物を濾過し、次いで濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、粗製のメチル6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルニコチネートを薄茶褐色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.87 - 6.72 (m, 3 H), 5.35 - 5.19 (m, 2 H), 4.50 - 4.41 (m, 2 H), 4.25 - 4.18 (m, 2 H), 3.50 - 3.45 (m, 3 H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.06 - 2.00 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 329.26 (M+1)。

粗製のメチル6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルニコチネートのジクロロメタン(DCM)(264mL)中混合物を、PCC(5.78g、26.8mmol)で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をCelite(商標)上で濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、メチル6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-ホルミル-2-メチルニコチネートを黄色固体として得た(4.5g、13.79mmol、収率66.8%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.66 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.26 - 4.23 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.08 - 2.02 (m, 2 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 327.25 (M+1)。

ステップE
メチル4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル6-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-5-ホルミル-2-メチルニコチネート(4.5g、13.79mmol)及び炭酸セシウム(8.99g、27.6mmol)のメタノール(180mL)中混合物を、55℃に加熱し、次いでTMSCHN₂、ヘキサン中2.0M溶液(27.6mL、55.2mmol)で処理した。LCMS及びTLCにより反応が完結していることを示すまで、混合物を60℃に数分間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(4.3g、13.34mmol、収率97%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.34 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 6.93 - 6.87 (m, 1 H), 6.48 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.30 - 4.25 (m, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 3 H), 2.90 - 2.83 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.12 - 2.05 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 323.24 (M+1)。

ステップF
4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド

メチル4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(519mg、90%、1.449mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中氷冷混合物を、LAH(4.35mL、4.35mmol)(2:00pm)で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した。水(160uL)を加え、次いで数分撹拌した。次いで、15%NaOH(160uL)を加え、数分撹拌した。最後に、水(480uL)を加え、5分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(商標)上で濾過し、濾液を濃縮して、粗製の(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールを得、これを更には精製せずに使用した:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.51 (br. s., 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 3 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.31 - 4.26 (m, 2 H), 2.91 - 2.83 (m, 5 H), 2.13 - 2.07 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 295.26 (M+1).￥。

(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールのジクロロメタン(DCM)(10mL)中混合物を、PCC(469mg、2.174mmol)で処理し、周囲温度で90分間撹拌した。反応はLCMSにより完結していると判断された。混合物をCelite上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物の半量をシリカゲルのショートカラム(7.5グラム、0-100%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、所望の生成物(159mg、0.544mmol、37.5%)を黄色固体として得た。残り、粗製のアルデヒド212mgを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.12 (s, 1 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.33 - 4.27 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 3 H), 2.88 (t, 2 H), 2.10 (五重線, J = 5.7 Hz, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 293.24 (M+1)。

ステップG
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(159mg、0.544mmol)のジクロロメタン(DCM)(5mL)中氷冷混合物を、ヨウ化亜鉛(347mg、1.088mmol)で、次いでトリメチルシリルシアニド(0.73mL、5.44mmol)で処理した。混合物を10分間撹拌し、DCMで希釈し、水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のTMS-シアノヒドリン生成物を黄色残留物として得、これをそのまま使用した。

粗製のTMS-シアノヒドリン生成物のメタノール(2.5mL)中混合物を0℃に冷却し、次いで硫酸(1.28mL、23.99mmol)で処理した。混合物を周囲温度に加温し、次いで終夜加熱還流(80℃)した。混合物を濃縮し、水を加えた。混合物を飽和NaHCO₃により中和し、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のメチル2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテートを黄色残留物として得た。LC/MS(m/z)ES⁺=353.26(M+1)。

粗製のメチル2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテートのt-BuOAc(22mL)中溶液を、過塩素酸(0.131mL、2.176mmol)で処理し、反応がほとんど完結(所望の生成物に70-90%転化)したことをLCMSにより示されるまで、周囲温度で30-60分間撹拌した。次いで混合物を氷浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-50%ヘキサン/EtOAc)上で精製して、所望の生成物を得た(75mg、0.184mmol、33.8%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 11.10 (d, 1 H), 7.29 - 7.16 (m, 3 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 4.36 - 4.23 (m, 2 H), 3.81 - 3.73 (m, 3 H), 2.96 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.72 (m, 3 H), 2.17 - 2.00 (m, 2 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 409.37 (M+1)。

ステップH
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(20mg、0.049mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中混合物を、炭酸セシウム(32mg、0.098mmol)で、続いて1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(13.88mg、0.073mmol)で処理し、混合物を80℃に80分間加熱し、その後反応はLCMS及びTLCにより完結していると判断された。混合物を濃縮し、更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS(m/z)ES⁺=517.41(M+1)。粗製のメチルエステルのMeOH/THF/水(2:2:1、0.5mL)中溶液を、LiOH(18mg、0.735mmol)で処理し、反応が完結していると判断されるまで、混合物を70℃で加熱した。混合物を濃縮し、水を加え、次いで1N HClでpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、精製した所望の生成物を得た(22.5mg、0.045mmol、91%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.23 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 - 6.98 (m, 3 H), 6.94 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 3.5, 10.7 Hz, 1 H), 5.66 - 5.54 (m, 2 H), 5.53 - 5.44 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.97 - 2.80 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.15 - 2.03 (m, 2 H), 1.05 - 0.87 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 503.32 (M+1)。

[実施例28]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

メチル4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(0.943g、2.93mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(6.0mL)中混合物を、炭酸セシウム(1.906g、5.85mmol)、次いで4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(0.561mL、4.39mmol)で処理し、混合物を80℃に75分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで水及びブラインで洗浄した。洗浄に使用した水を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-70%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、淡黄色残留物を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.25 - 7.17 (m, 2 H), 7.14 - 6.99 (m, 3 H), 6.96 (ddd, J = 2.0, 4.1, 6.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.30 - 4.20 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.14 - 1.96 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 449 (M+1)。

ステップB
(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール

メチル4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.019g、2.272mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中氷冷溶液を、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液)(6.82mL、6.82mmol)で処理し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(259uL)を加え、混合物を5分撹拌した。次いで15%NaOH(259uL)を加え、混合物を5分間撹拌した。最後に、水(777uL)を加え、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで10分撹拌した。混合物をCelite(商標)上で濾過し、濾液を濃縮して、灰白色残留物を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.24 - 7.15 (m, 2 H), 7.14 - 7.01 (m, 3 H), 6.98 (dt, J = 2.0, 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.74 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.35 - 4.21 (m, 2 H), 2.93 - 2.74 (m, 5 H), 2.18 - 1.96 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 421 (M+1)。

ステップC
4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド

(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(967mg、2.300mmol)のジクロロメタン(DCM)(24mL)中混合物を、PCC(644mg、2.99mmol)で処理し、混合物を周囲温度で90分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル(0-70%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.11 (s, 1 H), 7.22 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.04 (m, 4 H), 7.04 - 6.97 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 4.37 - 4.20 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.20 - 1.96 (m, 2 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 419 (M+1)。

ステップD
メチル2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(674mg、1.611mmol)のジクロロメタン(DCM)(16mL)中氷冷混合物を、ヨウ化亜鉛(1028mg、3.22mmol)で、続いてTMSCN(2.159mL、16.11mmol)で処理し、混合物を氷浴温度で40分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のTMS-シアノヒドリンを黄色残留物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。メタノール(6.0mL)中粗製のTMS-シアノヒドリンを0℃に冷却し、次いで硫酸(2.0mL)で処理した。混合物を85℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで水、続いてブラインで洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗色残留物を得、次のステップに粗製物で使用した。LC/MS(m/z)ES⁺=479(M+1)。

ステップE
メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

メチル2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(784mg、1.638mmol)のt-ブチルアセテート(36mL)中混合物を、過塩素酸(0.394mL、6.55mmol)で処理し、次いで周囲温度で40分間撹拌した。混合物を15%NaOHを加えることによりクエンチし、次いで10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色残留物を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.30 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 3 H), 7.06 - 6.95 (m, 2 H), 6.90 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J = 3.5, 10.0 Hz, 1 H), 5.52 - 5.34 (m, 3 H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 2.93 - 2.74 (m, 2 H), 2.71 (d, J = 2.7 Hz, 3 H), 2.15 - 1.96 (m, 2 H), 0.94 (d, J = 2.1 Hz, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 535 (M+1)。

ステップF
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(598mg、1.119mmol)及び水酸化リチウム(268mg、11.19mmol)のメタノール(6.0mL)、テトラヒドロフラン(THF)(6.00mL)及び水(3.0mL)中混合物を、70℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、次いで1N HClでpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ラセミ体生成物を淡黄色泡状物として得た。物質を更に精製し、Regis Technologies(Morton Grove、イリノイ州、米国)製のWhelk-Oカラム(内径250mmx20mm;5um)を用いる分取HPLC後に、淡黄色固体として得た(278mg)。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び20%イソプロパノールを含む80%ヘキサンから成り、20ml/分で操作し、290nmでの誘発コレクションを用いた(Rt=6.46分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.04 (br. s., 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 7.17 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 6.96 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 6.31 - 6.18 (m, 1 H), 5.64 - 5.55 (m, 1 H), 5.53 - 5.29 (m, 2 H), 4.35 - 4.15 (m, 2 H), 3.00 - 2.77 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.17 - 1.93 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 521 (M+1)。

[実施例29]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例28に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、Regis Technologies(Morton Grove、イリノイ州、米国)製のWhelk-Oカラム(内径250mmx20mm;5um)を用いる分取HPLC後に、無色残留物を得た(292mg)。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び20%イソプロパノールを含む80%ヘキサンから成り、20ml/分で操作し、290nmでの誘発コレクションを用いた(Rt=8.24分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.05 (br. s., 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.26 - 7.19 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 2 H), 7.06 - 6.96 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 5.5, 8.2 Hz, 1 H), 6.30 - 6.16 (m, 1 H), 5.64 - 5.55 (m, 1 H), 5.55 - 5.31 (m, 2 H), 4.39 - 4.19 (m, 2 H), 2.86 (dd, J = 5.7, 14.2 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.24 - 1.96 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 521 (M+1)。

[実施例30]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-メチルベンゼンから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.43 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 - 7.03 (m, 3 H), 7.00 - 6.90 (m, 2 H), 6.30 (dd, J = 3.3, 10.1 Hz, 1 H), 5.63 - 5.53 (m, 2 H), 5.49 - 5.38 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.97 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.14 - 2.04 (m, 2 H), 1.03 - 0.91 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 517.38 (M+1)。

[実施例31]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.43 (m, 1 H), 7.25 - 7.15 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 2 H), 6.97 - 6.88 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1 H), 5.70 - 5.63 (m, 1 H), 5.61 - 5.51 (m, 2 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 2.96 - 2.80 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.16 - 2.04 (m, 2 H), 1.02 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 537.33 (M+1)。

[実施例32]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)- 6-メチル-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3,4,5-トリフルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.43 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.07 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.97 - 6.87 (m, 3 H), 6.35 (dd, J = 3.3, 11.3 Hz, 1 H), 5.60 - 5.42 (m, 3 H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.92 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 - 2.07 (m, 2 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 539.34 (M+1)。

[実施例33]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2,5-ジフルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.06 (td, J = 4.5, 9.3 Hz, 1 H), 7.01 - 6.92 (m, 3 H), 6.32 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1 H), 5.64 - 5.53 (m, 3 H), 4.29 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.96 - 2.80 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.09 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.03 - 0.90 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 521.36 (M+1)。

[実施例34]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2,3-ジフルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.04 (m, 5 H), 6.94 (dd, J = 4.9, 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1 H), 5.75 - 5.53 (m, 3 H), 4.33 - 4.26 (m, 2 H), 3.00 - 2.81 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.17 - 2.07 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 521.33 (M+1)。

[実施例35]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3-フルオロ-4-メチルベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 1.9, 10.8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.99 - 6.89 (m, 3 H), 6.28 (dd, J = 3.5, 11.5 Hz, 1 H), 5.60 - 5.56 (m, 1 H), 5.56 - 5.39 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.09 (d, 2 H), 1.03 - 0.88 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 517.38 (M+1)。

[実施例36]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1に記載した方法と同様の方法で、メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンから標題化合物を調製したが、最後にChiral Technologies(West Chester、ペンシルバニア州、米国)製のICカラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより単離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び5%イソプロパノールを含む95%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、300nmでの誘発コレクションを用いた(Rt=6.44分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.65 - 7.60 (m, 1 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.35 - 7.28 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.79 (m, 2 H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.61 - 5.55 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.52 - 5.45 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺= 479.35 (M+1)。

[実施例37]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1に記載した方法と同様の方法で、メチル6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンから標題化合物を調製したが、最後にChiral Technologies(West Chester、ペンシルバニア州、米国)製のICカラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより単離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び5%イソプロパノールを含む95%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、300nmでの誘発コレクションを用いた(Rt=7.33分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.89 - 6.77 (m, 2 H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.63 - 5.56 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.52 - 5.45 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 0.99 - 0.89 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺= 479.38 (M+1)。

[実施例38]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-メトキシベンジルクロリドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.16 (m, 3 H), 7.03 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 6.1, 8.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.25 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1 H), 5.60 - 5.49 (m, 2 H), 5.47 - 5.38 (m, 1 H), 4.28 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.95 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.10 - 2.04 (m, 2 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 515.38 (M+1)。

[実施例39]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-フルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 - 7.17 (m, 3 H), 7.15 - 7.06 (m, 3 H), 6.93 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1 H), 5.67 - 5.51 (m, 3 H), 4.32 - 4.25 (m, 2 H), 2.98 - 2.81 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.13 - 2.06 (m, 2 H), 1.02 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ =503.51 (M+1)。

[実施例40]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.11 (m, 3 H), 7.06 - 7.00 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 4.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 3.5, 11.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.52 (m, 3 H), 4.33 - 4.26 (m, 2 H), 2.95 - 2.81 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.14 - 2.03 (m, 2 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 537.4 (M+1)。

[実施例41]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 2 H), 6.94 (dd, J = 4.0, 8.3 Hz, 1 H), 6.76 - 6.71 (m, 1 H), 6.46 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 3.5, 12.3 Hz, 1 H), 5.63 - 5.51 (m, 3 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 - 2.02 (m, 2 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =543.38 (M+1)。

[実施例42]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロフェネチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼンから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.07 (m, 3 H), 6.99 - 6.89 (m, 4 H), 6.31 (dd, J = 3.5, 7.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.82 - 4.73 (m, 1 H), 4.68 - 4.58 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.16 (tq, J = 7.0, 14.3 Hz, 2 H), 2.94 - 2.77 (m, 5 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 0.99 - 0.89 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 517.4 (M+1)。

[実施例43]
2-(1-ベンジル-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及びベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.39 - 7.28 (m, 5 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.06 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 6.0, 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.4, 11.6 Hz, 1 H), 5.66 - 5.48 (m, 3 H), 4.32 - 4.23 (m, 2 H), 2.97 - 2.81 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 485.37(M+1)。

[実施例44]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2,4,6-トリフルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.41 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 5.6, 8.3 Hz, 1 H), 6.71 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.23 - 6.16 (m, 1 H), 5.61 - 5.42 (m, 3 H), 4.31 - 4.24 (m, 2 H), 2.94 - 2.76 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.13 - 2.05 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 539.33 (M+1)。

[実施例45]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3-フルオロ-4-メトキシベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.41 (m, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 7.07 - 6.99 (m, 3 H), 6.97 - 6.88 (m, 2 H), 6.31 - 6.23 (m, 1 H), 5.63 - 5.56 (m, 1 H), 5.53 - 5.36 (m, 2 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 3.90 - 3.86 (m, 3 H), 2.96 - 2.80 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.14 - 2.04 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ =533.28 (M+1)。

[実施例46]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(ブロモメチル)-3,4-ジフルオロ-1-メトキシベンジルから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.2, 10.1 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 6.4, 11.9 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 509 (M+1)。

[実施例47]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、(R)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンから標題化合物を調製したが、最終的にPIC Preplab 200 SFCシステム(Avignon、フランス)上にて合わせた流速90g/分で供給したMeOH変性CO₂(25%イソプロパノール、75%CO₂)を用いて、40℃、140barで維持した超臨界条件下、ChiralPak ADHカラム(内径250x30mm、5um;Chiral Technologies、West Chester、ペンシルバニア州)上で精製した。誘発コレクションをKnauerの波長選択UV-Vis検出器を用いて230nmで生成した(Rt=3.67分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.25 - 7.15 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 2 H), 6.96 - 6.88 (m, 2 H), 6.30 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 1 H), 5.70 - 5.63 (m, 1 H), 5.61 - 5.51 (m, 2 H), 4.32 - 4.25 (m, 2 H), 2.95 - 2.79 (m, 2 H), 2.76 (d, J = 1.6 Hz, 3 H), 2.15 - 2.04 (m, 2 H), 1.07 - 0.87 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 537.31 (M+1)。

[実施例48]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップHに記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンから標題化合物を調製したが、PIC Preplab 200 SFCシステム(Avignon、フランス)上にて合わせた流速90g/分で供給したMeOH変性CO₂(25%イソプロパノール、75%CO₂)を用いて、40℃、140barで維持した超臨界条件下、ChiralPak ADHカラム(内径250x30mm、5um;Chiral Technologies、West Chester、ペンシルバニア州)上で精製した。誘発コレクションをKnauerの波長選択UV-Vis検出器を用いて230nmで行った(Rt=5.52分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.42 (m, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 2 H), 7.14 - 7.05 (m, 2 H), 6.97 - 6.88 (m, 2 H), 6.30 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1 H), 5.71 - 5.63 (m, 1 H), 5.61 - 5.52 (m, 2 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 2.96 - 2.79 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.08 (dd, J = 5.0, 9.5 Hz, 2 H), 1.03 - 0.90 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =537.30(M+1)。

[実施例49]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(6-クロロ-2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3,4-ジフルオロベンゼンから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.68 - 7.62 (m, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 7.12 (d, J =3.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.4, 10.5 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.64 - 5.52 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 513 (M+1)。

[実施例50]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジクロロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2,6-ジクロロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.37 (m, 3 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 6.91 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.83 - 6.78 (m, 1 H), 6.19 - 6.13 (m, 1 H), 5.83 - 5.68 (m, 2 H), 5.62 - 5.56 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.94 - 2.77 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.12 - 2.06 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 553.30 (M+1)。

[実施例51]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2,6-ジフルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.39 (m, 1 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.23 - 7.16 (m, 1 H), 7.11 - 7.06 (m, 1 H), 6.98 - 6.87 (m, 3 H), 6.22 - 6.16 (m, 1 H), 5.62 - 5.49 (m, 3 H), 4.31 - 4.24 (m, 2 H), 2.93 - 2.77 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.09 - 2.06 (m, 2 H), 1.00 - 0.93 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 521.36 (M+1)。

[実施例52]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.58 (s, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 2 H), 7.26 - 7.19 (m, 1 H), 7.04 - 7.00 (m, 1 H), 6.98 - 6.89 (m, 2 H), 6.27 - 6.20 (m, 1 H), 5.62 - 5.56 (m, 1 H), 5.53 - 5.44 (m, 1 H), 5.43 - 5.34 (m, 1 H), 4.32 - 4.24 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.96 - 2.79 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.15 - 2.06 (m, 2 H), 1.00 - 0.92 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 583.38 (M+1)。

[実施例53]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.26 - 7.17 (m, 2 H), 7.02 - 6.88 (m, 3 H), 6.20 - 6.12 (m, 1 H), 5.73 - 5.66 (m, 1 H), 5.66 - 5.55 (m, 2 H), 4.30 - 4.24 (m, 2 H), 2.92 - 2.78 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.12 - 2.06 (m, 2 H), 1.01 - 0.92 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 551.36 (M+1)。

[実施例54]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び5-フルオロ-2-メチルベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 7.18 - 7.12 (m, 1 H), 6.98 - 6.85 (m, 3 H), 6.66 (dt, J = 3.3, 9.5 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 3.5, 12.3 Hz, 1 H), 5.62 - 5.56 (m, 1 H), 5.47 - 5.34 (m, 2 H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.94 - 2.77 (m, 2 H), 2.73 - 2.66 (m, 3 H), 2.31 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.14 - 2.06 (m, 2 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 517.31 (M+1)。

[実施例55]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-フルオロ-6-メトキシベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 1 H), 7.26 - 7.17 (m, 1 H), 7.04 - 6.99 (m, 1 H), 6.90 (dd, J = 6.3, 8.3 Hz, 1 H), 6.78 - 6.69 (m, 2 H), 6.16 - 6.09 (m, 1 H), 5.62 - 5.55 (m, 2 H), 5.50 - 5.42 (m, 1 H), 4.30 - 4.24 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 1.8 Hz, 3 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 2.78 - 2.71 (m, 3 H), 2.07 - 2.03 (m, 2 H), 1.01 - 0.93 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 533.37 (M+1)。

[実施例56]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-クロロ-6-フルオロベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 2 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 7.10 - 7.03 (m, 1 H), 7.00 - 6.95 (m, 1 H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.21 - 6.14 (m, 1 H), 5.72 - 5.55 (m, 3 H), 4.31 - 4.24 (m, 2 H), 2.92 - 2.77 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 1.02 - 0.92 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 537.38 (M+1)。

[実施例57]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップGにおいて得られたラセミ体混合物をChiral Technologies(West Chester、ペンシルバニア州、米国)製のICカラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより精製した以外は、実施例27に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンから標題化合物を調製した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び20%イソプロパノールを含む80%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、280nmでの誘発コレクションを用いて(Rt=6.80分)、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸を得た。次いで(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸を実施例27、ステップHにおいてと同様に使用して、標題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 2 H), 7.05 - 6.97 (m, 2 H), 6.96 - 6.90 (m, 1 H), 6.28 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1 H), 5.69 - 5.62 (m, 1 H), 5.61 - 5.51 (m, 2 H), 4.32 - 4.25 (m, 2 H), 2.95 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.72 (m, 3 H), 2.14 - 2.04 (m, 2 H), 1.01 - 0.92 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ = 521.39 (M+1)。

[実施例58]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップGにおいて得られたラセミ体混合物をChiral Technologies(West Chester、ペンシルバニア州、米国)製のICカラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより精製した以外は、実施例27に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンから標題化合物を調製した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び20%イソプロパノールを含む80%ヘキサンから成り、42.5ml/分で操作し、280nmでの誘発コレクションを用いて(Rt=6.80分)、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸を得た。次いで(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸を実施例27、ステップHにおいてと同様に使用して、標題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.50 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.06 (td, J = 4.5, 9.3 Hz, 1 H), 7.01 - 6.92 (m, 3 H), 6.32 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1 H), 5.64 - 5.53 (m, 3 H), 4.29 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.96 - 2.80 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.09 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.03 - 0.90 (s, 9 H)。

[実施例59]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.41 (m, 1 H), 7.39 - 7.28 (m, 3 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 7.14 - 7.10 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1 H), 5.70 - 5.62 (m, 1 H), 5.62 - 5.52 (m, 2 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 2.96 - 2.77 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.16 - 2.03 (m, 2 H), 1.01 - 0.92 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =571 (M+1)。

[実施例60]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.52 - 7.42 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.12 (m, 4 H), 7.06 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.97 - 6.91 (m, 1 H), 6.30 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1 H), 5.63 - 5.46 (m, 3 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 2.97 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.70 (m, 3 H), 2.15 - 2.03 (m, 2 H), 1.03 - 0.88 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ =569.35 (M+1)。

[実施例61]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び3-メトキシベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.27 - 7.17 (m, 2 H), 7.09 - 7.04 (m, 1 H), 6.96 - 6.91 (m, 1 H), 6.89 - 6.81 (m, 3 H), 6.28 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1 H), 5.62 - 5.43 (m, 3 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 2.96 - 2.80 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.15 - 2.03 (m, 2 H), 1.02 - 0.91 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =515.38 (M+1)。

[実施例62]
2-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(4-(ブロモメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 8.61 (br. s., 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.52 - 7.39 (m, 3 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.12 (t, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 4.7, 8.4 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 3.5, 11.3 Hz, 1 H), 5.80 - 5.70 (m, 1 H), 5.64 - 5.52 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.96 - 2.77 (m, 5 H), 2.16 - 2.05 (m, 2 H), 1.05 - 0.91 (s, 9 H);LC/MS (m/z) ES⁺ =552.39 (M+1)。

[実施例63]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.69 - 7.63 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 - 7.32 (m, 5 H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.51 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 511 (M+1)。

[実施例64]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 2 H), 7.26 - 7.15 (m, 3 H), 7.06 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 1 H), 5.65 - 5.55 (m, 2 H), 5.53 - 5.43 (m, 1 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 2.95 - 2.81 (m, 2 H), 2.78 - 2.73 (m, 3 H), 2.14 - 2.05 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =569.19 (M+1)。

[実施例65]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及びシクロヘキシルメチルブロミドから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 2 H), 7.00 - 6.93 (m, 1 H), 6.37 (dd, J = 3.4, 7.3 Hz, 1 H), 5.52 (br. s., 1 H), 4.39 - 4.27 (m, 3 H), 4.25 - 4.14 (m, 1 H), 2.98 - 2.77 (m, 5 H), 2.17 - 2.04 (m, 2 H), 1.96 (td, J = 3.7, 7.2 Hz, 1 H), 1.78 - 1.56 (m, 5 H), 1.31 - 1.15 (m, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =491.47 (M+1)。

[実施例66]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及びtert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 - 7.08 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 4.9, 8.4 Hz, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 5.53 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.13 (dd, J = 7.0, 14.2 Hz, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 2.98 - 2.77 (m, 5 H), 2.67 (br. s., 2 H), 2.25 - 2.14 (m, 1 H), 2.14 - 2.02 (m, 2 H), 1.64 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.56 (br. s., 1 H), 1.50 - 1.42 (m, 10 H), 1.31 - 1.13 (m, 2 H), 0.99 - 0.89 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 592.32 (M+1)。

[実施例67]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピランから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.11 (m, 2 H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.45 - 6.39 (m, 1 H), 5.53 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.51 - 4.41 (m, 1 H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.24 (dd, J = 7.9, 14.5 Hz, 1 H), 4.03 - 3.93 (m, 2 H), 3.45 - 3.33 (m, 2 H), 2.97 - 2.82 (m, 5 H), 2.29 (br. s., 1 H), 2.17 - 2.07 (m, 2 H), 1.64 - 1.55 (m, 1 H), 1.54 - 1.33 (m, 3 H), 1.00 - 0.90 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =493.38 (M+1)。

[実施例68]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例27、ステップHに記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び(ブロモメチル)シクロブタンから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 - 6.93 (m, 1 H), 6.34 (dd, J = 3.5, 7.8 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.54 - 4.37 (m, 2 H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.96 - 2.80 (m, 6 H), 2.17 - 2.05 (m, 4 H), 1.99 - 1.79 (m, 4 H), 0.99 - 0.90 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =463.37 (M+1)。

[実施例69]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-(ブロモメチル)-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.67 - 7.58 (m, 2 H), 7.48 - 7.38 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.16 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.60 - 5.45 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 529 (M+1)。

[実施例70]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例25に記載した方法と同様の方法で、メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロ-2-メチルベンゼンから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.30 (m, 2 H), 7.03 (dd, J = 6.0, 8.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 3 H), 6.22 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.58 - 5.49 (m, 2 H), 5.44 - 5.37 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 475 (M+1)。

[実施例71及び72]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
4-(1-ブロモエチル)-1,2-ジフルオロベンゼン

氷冷したHBr(水中48重量%)(2mL、14.73mmol)を(R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタノール(316mg、2mmol)で処理し、室温で2時間激しく撹拌した。反応物をヘキサンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、4-(1-ブロモエチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(255mg、1.154mmol、収率57.7%)を無色液体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.32 - 7.22 (m, 1 H), 7.20 - 7.07 (m, 2 H), 5.14 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.02 (d, J = 6.9 Hz, 3 H)。

ステップB

最初のステップにおいてアセトニトリルを溶媒として用いた以外は、実施例27、ステップHと同様の方法で標題化合物を合成して、2組のジアステレオマーを得、これらを第二のステップで別々に加水分解した。逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA、12分)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。

ジアステレオマー混合物1(実施例71):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.38 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.12 - 7.03 (m, 2 H), 6.98 (br. s., 1 H), 6.95 - 6.89 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.34 - 6.24 (m, 1 H), 5.61 - 5.51 (m, 1 H), 4.34 - 4.20 (m, 2 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.13 - 2.02 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (d, J = 2.1 Hz, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 535 (M+1)。

ジアステレオマー混合物2(実施例72):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.41 (s, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 5 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.45 - 6.34 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.6, 13.0 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.20 (m, 2 H), 2.93 - 2.77 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.84 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 535 (M+1)。

[実施例73]
2-(tert-ブトキシ)-2-[1-シクロヘキシル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸

ステップA
3-エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート

3-エチル5-メチル2-アミノ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(5.0g、15.23mmol)(実施例1、ステップC)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(5.25g、76.15mmol)を、続いてHF-ピリジン(4.0mL、160mmol)を加えた。LCMSにより完結するまで、反応物を周囲温度で撹拌した。酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液を加え、沈殿した固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-30%ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(2.91g、58%):¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 2 H) 4.11 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 3.55- 3.60 (m, 3 H) 2.55 - 2.59 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 1.03 (t, J=7.12 Hz, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 332 (M+1)。

ステップB
3-エチル5-メチル2-(シクロヘキシルアミノ)-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート

エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(14mg、0.042mmol)をDCE(1mL)に溶解した。シクロヘキシルアミン(9.67ul、0.085mmol)及びトリエチルアミン(5.89ul、0.042mmol)を加え、反応物を18時間加熱還流した。混合物を濃縮し、酢酸エチル及びブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物(20mg)を得、これを更には精製せずに使用した:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 4.04 -4.19 (m, 1 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 1.96 - 2.17 (m, 2 H) 1.55 - 1.93 (m, 4 H) 1.36 - 1.53 (m, 2 H) 1.17 - 1.37 (m, 2 H) 0.56 - 0.71 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 411 (M+1)。

ステップC
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロヘキシル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップD-F、H、及び実施例11に記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル2-(シクロヘキシルアミノ)-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレートから、逆相HPLC(10-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製した後、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色固体として調製した:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.64 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 6.41 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 5.49 (br. s., 1 H) 4.93 - 5.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 2.88 - 2.94 (m, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 1.76 -1.98 (m, 3 H) 1.50 - 1.75 (m, 4 H) 1.16 - 1.33 (m, 1 H) 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 435 (M+1)。

[実施例74]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((1R,4R)-4-メチルシクロヘキシル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例73に記載した方法と同様の方法で、(1R,4R)-4-メチルシクロヘキサンアミン及び3-エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレートから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.30 (m, 4 H), 6.41 (d, J = 3.7 Hz,1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.02 - 4.89 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.18 (t, J = 13.9 Hz, 2 H), 1.87 (t, J = 12.8Hz, 2 H), 1.80 - 1.58 (m, 2 H), 1.54 - 1.39 (m, 1 H), 1.38 - 1.21 (m, 2 H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.94 (s, 9H); LCMS (m/z) ES⁺= 449 (M+1)。

[実施例75]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
3-エチル5-メチル2-((2-メトキシエチル)アミノ)-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート

3-エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレート(500mg、1.51mmol)(実施例73、ステップA)、2-メトキシエタンアミン(5当量、7.55mmol、0.65mL)、DIPEA(2当量、3.02mmol、0.53mL)及びDCE(5mL)を合わせ、マイクロ波反応器セット中140℃で1時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ステップAに対する標題化合物を得た(285mg、49%)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.49 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.03 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.44-3.40 (m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 0.67 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 387.33 (M+1)。

ステップB
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例73、ステップCに記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル2-((2-メトキシエチル)アミノ)-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレートから標題化合物を白色固体として合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.66-7.00 (m, 5H), 6.16 (m, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 4.46 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.60 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 411.47 (M+1)。

[実施例76]
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-ネオペンチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例75に記載した方法と同様の方法で、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン及び3-エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレートから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 8.32 (br. s., 1 H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.32 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J =3.5 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.03 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 423 (M+1)。

[実施例77]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLCにより精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄):δppm 0.90 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 6.30 (d, J=3.52 Hz, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.60 (d, 1H); LCMS (m/z) ES⁺= 477 (M+1)。

[実施例78]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLCにより精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.90 (s, 9 H), 2.47 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 5.46 (s, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 6.25 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.75-6.88 (m, 3 H), 7.32 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.36-7.45 (m, 3 H), 7.57-7.63 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 479 (M+1)。

[実施例79]
2-(1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸

実施例75に記載した方法と同様の方法で、2,2-2-(ベンジルオキシ)エタンアミン及び3-エチル5-メチル2-フルオロ-6-メチル-4-(p-トリル)ピリジン-3,5-ジカルボキシレートから標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 4 H), 7.32 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 6.27 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.74 - 4.64 (m, 1 H), 4.63 - 4.53 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.94 - 3.84 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.48 (s, 4 H), 1.29 - 1.25(m, 1 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 487 (M+1)。

[実施例80]
2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸

5-(ブロモメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを用いた以外は実施例1と同様の方法で標題化合物を合成し、逆相HPLCにより精製して、白色固体を得た:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.91-1.00 (m, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 2.84-2.94 (m, 3 H), 5.46-5.65 (m, 3 H), 5.96 (s, 2 H), 6.34 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.74-6.87 (m, 3 H), 7.10 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.30-7.43 (m, 3 H), 7.58-7.70 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 487 (M+1)。

[実施例81]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップAにおいて3-エチル5-メチル2-アミノ-4-(クロマン-6-イル)-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート(実施例27、ステップC)を用い、ステップBにおいて(R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミンをマイクロ波中140℃で110分間用いた以外は、実施例73と同様の方法で標題化合物を調製した。ステップCを精製して、標題化合物を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.50 - 7.34 (m, 2 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 6.89 (m, 3 H), 6.55 - 6.44 (m, 1 H), 6.38 - 6.28 (m, 1 H), 5.60 - 5.51 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 2.98 - 2.72 (m, 5 H), 2.16 - 1.99 (m, 2 H), 1.98 - 1.80 (m, 3 H), 0.96 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 517 (M+1)。

[実施例82]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例74に記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル4-(クロマン-6-イル)-2-フルオロ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート及び1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンアミンから、標題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.26 - 7.17 (m, 2 H), 7.11 - 7.04 (m, 2 H), 6.96 - 6.89 (m, 3 H), 6.27 - 6.20 (m, 1 H), 5.59 - 5.54 (m, 1 H), 4.32 - 4.26 (m, 2 H), 2.94 - 2.80 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.13 - 2.04 (m, 2 H), 1.80 - 1.73 (m, 2 H), 1.61 - 1.54 (m, 2 H), 1.00 - 0.92 (s, 9 H); LC/MS ES⁺ =529.40 (M+1)。

[実施例83]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例74に記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル4-(クロマン-6-イル)-2-フルオロ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩から、標題化合物を調製した。LC/MS ES⁺=517.41(M+1)。

[実施例84]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例74に記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル4-(クロマン-6-イル)-2-フルオロ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩から、標題化合物を調製したが、最終的に逆相HPLCにより単離した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.45 - 7.36 (m, 3 H), 7.19 - 7.12 (m, 2 H), 7.11 - 7.04 (m, 2 H), 6.98 - 6.93 (m, 1 H), 6.56 (q, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 3.7, 8.2 Hz, 1 H), 5.55 - 5.51 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.90 - 2.76 (m, 2 H), 2.16 - 2.02 (m, 2 H), 1.88 (dd, J = 2.7, 6.8 Hz, 3 H), 1.01 - 0.90 (s, 9 H); LC/MS ES⁺ = 517.41 (M+1)。

[実施例85]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例74に記載した方法と同様の方法で、3-エチル5-メチル4-(クロマン-6-イル)-2-フルオロ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボキシレート及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩から、標題化合物を調製したが、最終的に逆相HPLCにより単離した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.47 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.17 (m, 3 H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.03 - 6.96 (m, 2 H), 6.95 - 6.90 (m, 1 H), 6.46 - 6.37 (m, 1 H), 6.28 (dd, J = 3.6, 11.4 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.32 - 4.25 (m, 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.79 - 2.74 (m, 3 H), 2.14 - 2.03 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.01 - 0.91 (s, 9 H); LC/MS ES⁺ = 517.38 (M+1)。

[実施例86]
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例28に記載した方法と同様の方法で、メチル4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート及び1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンから、標題化合物を調製したが、最終的にRegis Technologies(Morton Grove、イリノイ州、米国)製の(R,R)Whelk-O1カラム(内径250mmx20mm;5um)を用いる分取HPLCにより単離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び20%エタノールを含む80%ヘキサンから成り、20ml/分で操作し、290nmでの誘発コレクションを用いた(Rt=6.89分):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H), 7.13 - 7.03 (m, 2 H), 7.03 - 6.88 (m, 3 H), 6.24 (dd, J = 3.5, 12.5 Hz, 1 H), 5.65 - 5.55 (m, 2 H), 5.54 - 5.45 (m, 1 H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.93 - 2.75 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.12 - 2.01 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =521.28 (M+1)。

[実施例87]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル

3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(38.8mL、352mmol)及び2,2-ジメトキシエタンアミン(38.3mL、352mmol)のベンゼン(450mL)中溶液を、ディーンスタークトラップを用いて3時間加熱還流(130℃)して水を分離した。混合物を濃縮し、残留物をEtOH(450mL)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(26.6g、704mmol)を少しずつ加えた。室温で18時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残留物をDCM(1000mL)に溶解し、マロノニトリル(46.5g、704mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸(242g、1407mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。トリエチルアミン(146mL、1056mmol)をゆっくり加え、混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO₃/水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(70g、273mmol、収率78%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δppm 3.66 - 3.83 (br s, 2 H), 4.87 - 4.95 (s, 2 H), 6.11 - 6.28 (m, 2 H), 6.75 - 7.00 ( m, 2 H), 7.00 - 7.35 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 234 (M+1)。

ステップB
エチル4-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル(20g、86mmol)及びトルエン(700mL)の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて加熱還流してトルエン30mLを除去し、次いで(E)-エチル3-エトキシブタ-2-エノエート(14.9g、94mmol)及び4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(1.6g、8.56mmol)を加えた。混合物をディーンスタークトラップを用いて155℃に1時間加熱して溶媒350mLを除去した。混合物を0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(41.6mL、111mmol、21重量%/EtOH)を滴下添加し、混合物をディーンスタークトラップを用いて1時間加熱還流(145℃)して、溶媒100mLを除去した。水を加え、続いて1M HCl/水を加えてpHを約9に調節した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル4-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートを得た(23.1g、66.8mmol、収率78%)。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.43 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.3 (br s, 2H), 6.5 (m, 2 H), 6.6 - 7.2 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 346 (M+1)。

ステップC
エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

エチル4-アミノ-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(6g、14.8mmol)の1,4-ジオキサン(16mL)中溶液に、0℃で硫酸(16mL、300mmol)の水(24mL)中冷溶液を滴下添加し、続いて亜硝酸ナトリウム(4.2g、60.5mmol)の水(12mL)中溶液を10分で滴下添加した。0℃で1時間、室温で3時間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、更に水(3mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.3g)を加えた。室温で2時間後冷水を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した。固体をMeOHに溶解し、固体のNaHCO₃を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO₃/水で洗浄し、有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(5.02g、13.8mmol、収率93%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.48 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.86 (s, 3 H) 4.49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.40 (br s, 2 H), 6.66 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 6.91-7.15 (m, 4 H), 12.82 (br s, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 347 (M+1)。

ステップD
エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(5.0g、13.7mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液に、ピリジン(1.3mL、15.77mmol)を加え、混合物を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.55mL、15.09mmol)を約10分で滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでヨウ化ナトリウム(10.28g、68.6mmol)を一度に仕込み、続いて塩酸(7.54mL、15.09mmol)(2M/水)を滴下添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。飽和NaHCO₃/水を注意深く加え、混合物を濃縮し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機相を飽和Na₂S₂O₃/水、飽和NaHCO₃/水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮して、エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(6.5g、12.68mmol、収率92%)を暗色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.46 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.39 (d, J = 3.71 Hz, 1 H), 6.86-7.14 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 3.71 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 457 (M+1)。

ステップE
(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール

エチル1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(6.5g、11.40mmol)の無水DCM(110mL)中溶液を-55℃に冷却し、次いでDIBAL-H(22.80mL、22.80mmol)(1M/トルエン)を約20分で滴下添加し、混合物を0℃に1時間で加温し、0℃で1時間保持した。更にDIBAL-H(12mL、12mmol)を加え、0℃で1時間撹拌を続けた。混合物を0℃に冷却し、水(1.4mL)を、続いて15%NaOH/水(1.4mL)及び水(3.5mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでセライトのパスに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、MeCNで共沸し、真空乾固して、(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(5.0g、9.66mmol、収率85%)をオレンジ色固体として得た。¹H NMR及びLCMSは、提案された構造と一致している。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.80 (br s, 1H), 2.83 (s, 3 H), 5.02 (d, J = 2.15 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.35 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 6.92-7.12 (m, 3 H), 7.13 (d, J = 3.51 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 415 (M+1)。

ステップF
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド

(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(5.0g、8.45mmol)のDCM(85mL)中溶液に0℃でPCC(3.64g、16.90mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(3.0g、6.19mmol、収率73.2%)を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.91 (s, 3 H), 5.45 (s, 2 H), 6.56 (d, J = 3.71 Hz, 1 H), 6.91-7.19 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), m10.40 (s, 1H); LCMS (m/z) ES⁺= 413 (M+1)。

ステップG
メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(3.05g、6.29mmol)のDCM(85mL)中溶液に、0℃でヨウ化亜鉛(4.02g、12.58mmol)を、続いてTMSCN(3.37mL、25.2mmol)を加え、混合物を0℃で5分間、次いで室温で30分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、冷水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮した。残留物を0℃に冷却し、MeOH(85mL)を加え、続いて硫酸(16.09mL、302mmol)を滴下添加した。混合物を80℃で26時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NaHCO₃/水を、続いて固体のNaHCO₃をゆっくり加えた。混合物をEtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(3.68g、6.23mmol、収率99%)を濃い黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.70 (s, 3 H), 3.47 (br s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 5.42-5.59 (m, 2H), 5.91 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.93-7.22 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 473 (M+1)。

ステップH
メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート

メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(3.68g、6.23mmol)のDCM(60mL)中溶液に、0℃でデス-マーチンペルヨージナン(3.17g、7.48mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和Na₂S₂O₃/水、飽和NaHCO₃/水(2回)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(3.0g、6.06mmol、収率97%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.63 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 5.45 (s, 2 H), 6.44 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 6.92 - 7.19 (m, 3 H), 7.23 (d, J=3.71 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 471 (M+1)。

ステップI
(S)-メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(845mg、1.528mmol)の無水トルエン(13mL)中溶液に、窒素雰囲気下(R)-CBS(0.382mL、0.382mmol)(1M/トルエン)を加え、混合物を-35℃(EtOH/ドライアイス)に冷却し、カテコールボラン(4.74mL、4.74mmol)(1M/THF)を1時間15分かけてゆっくり滴下添加し、次いで約30分で-10℃に加温し、この温度で1時間撹拌した。2M Na₂CO₃/水及びEtOAcを加え、混合物を室温で5分間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機相を2M Na₂CO₃、1M NaOH/水、飽和NH₄Cl、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(663mg、1.334mmol、収率87%)を黄色がかった泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.69 (s, 3 H), 3.46 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 5.40 - 5.62 (m, 2 H), 5.91 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 6.41 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.93 - 7.20 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 473 (M+1).キラルHPLC(ヘキサン中25%IPAを用いるWhelk O SS 4.6x250mmカラム。UVは215、254、及び280nmにて監視した。):94%ee。

ステップJ
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(S)-メチル2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(660mg、1.328mmol)のtert-ブチルアセテート(15mL、111mmol)中溶液に、過塩素酸(0.456mL、5.31mmol)(70%試薬)を約5分で滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO₃/水で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(551mg、1.032mmol、収率78%)を透明油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.27 (s, 9 H), 2.74 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 5.40 (d, J=2.15 Hz, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 6.36 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.92 - 7.17 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 529 (M+1)。

ステップK
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(550mg、1.041mmol)の無水DMF(9mL)中溶液に、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(353mg、1.145mmol)、炭酸カリウム(432mg、3.12mmol)及び水(1mL)を加えた。混合物を5分間脱気し、続いてテトラキス(150mg、0.130mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下70℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。5分間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、カラムにより精製して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(465mg、0.718mmol、収率68.9%)を泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.15 (s, 9 H), 1.57 (s, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 2 H), 2.66 - 2.97 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 4.36 (t, J=5.17 Hz, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 5.26 - 5.70 (m, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.92 - 7.21 (m, 5 H); LCMS (m/z) ES⁺= 584 (M+1)。

ステップL
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(460mg、0.789mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.550mL、3.94mmol)及び炭素担持水酸化パラジウム[20重量%、100mg、0.142mmol]を加え、混合物を60℃に加熱し、ギ酸(0.151mL、3.94mmol)を5分で滴下添加し、60℃で30分間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、Celite(商標)を通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、乾燥して、(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(433mg、0.710mmol、収率90%)を泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.13 (s, 9 H), 1.50- 1.70 (br m, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 3 H), 2.09 - 2.23 (m, 2 H), 2.61 - 2.98 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 4.24 (t, J=5.27 Hz, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 5.25 - 5.66 (m, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.67 - 7.24 (m, 6 H); LCMS (m/z) ES⁺= 549 (M+1)。

ステップM
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(430mg、0.784mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)/MeOH(4mL)/水(2mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(329mg、7.84mmol)を加え、混合物を50℃で15時間撹拌した。混合物を酢酸でpHを約3-4に酸性化し、次いで濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、PIC Preplab 200 SFCシステム(Avignon、フランス)上にて合わせた流速90g/分で供給したMeOH変性CO₂(25%イソプロパノール、75%CO₂)を用いて、40℃、140barで維持した超臨界条件下、ChiralPak ADHカラム(内径250x30mm、5um;Chiral Technologies、West Chester、ペンシルバニア州)上で精製した。誘発コレクションをKnauerの波長選択UV-Vis検出器を用いて230nmを生成して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(252mg、収率59.8%)を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.11 (s, 9 H), 1.56 (br s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.03 - 2.18 (m, 2 H), 2.58 - 2.92 (m, 2 H), 4.21 (t, J=5.08 Hz, 2 H), 5.19 - 5.65 (m, 3 H), 5.97 (br s, 1 H), 6.74 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.87 - 7.20 (m, 5 H); LCMS (m/z) ES⁺= 535 (M+1). キラルHPLC: 99% ee。

[実施例88]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例23と同様の方法で標題化合物を調製した。メチル2-(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテートをシリカ上で4-クロロ、2-フルオロ類縁体(実施例23、ステップC)から分離し、エステル中間体を加水分解し、エナンチオマー混合物を、Agilent1100シリーズ(Santa Clara、カリフォルニア州、米国)分取用ユニット上でChiral Technologies(West Chester、ペンシルバニア州、米国)製のDaicel ICキラルカラム(内径250mmx30mm;5um)を用いる分取HPLCにより分離した。移動相は0.1%ギ酸(容量/容量)及び5%イソプロパノールを含む95%ヘキサンから成っていた。(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(9.4mg、0.020mmol、収率13%)を白色固体として単離した。Rt=9.97分;¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1.05 H), 7.42 - 7.26 (m, 5.78 H), 7.16 - 7.06 (m, 3 H), 6.26 (d, J = 3.4 Hz, 0.97 H), 5.62 (q, J = 15.4 Hz, 2.02 H), 5.53 (s, 1 H), 2.79 (s, 3.01 H), 2.47 (s, 3 H), 1.27 - 1.22 (m, 2.64 H), 0.95 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 461 (M+1)。

[実施例89]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

メチル1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレートを1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼンを用いて実施例2に記載した通りに調製した以外は、実施例87と同様の方法で標題化合物を調製した。生成物を白色固体として単離し(179mg)、続いて逆相HPLCにより精製した:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.77 - 7.69 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 3 H), 6.96 - 6.87 (m, 1 H), 6.21 - 6.14 (m, 1 H), 5.68 - 5.47 (m, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 2.72 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 516 (M+1)。

[実施例90及び実施例91]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、

ステップA
エチル4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

4-フルオロベンズアルデヒドを出発原料としてスキーム5I、ステップA、B及びCにおいてと同様に調製したエチル1-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(192mg、0.56mmol)のDCM(6mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.17mL、1.22mmol)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.103mL、0.61mmol)を滴下添加し、0℃で1時間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、冷飽和NaHCO₃/水、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、トリフレートを暗色油状物として得た。この残留物を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(107mg、0.611mmol)、テトラキス(64.2mg、0.056mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.833mL、1.667mmol)(2M/水)を加え、混合物を窒素下110℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(216mg、0.465mmol、収率84%)を濃い黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δppm 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.80 (s, 3H), 4.14, (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.48-5.58 (m, 2H), 6.24 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 6.95-7.06 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.24-7.35 (m, 5 H); LCMS (m/z) ES⁺= 441 (M+1)。

ステップB
(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール

エチル4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(216mg、0.490mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液に、水素化アルミニウムリチウム(33.8mg、0.891mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。更に水素化アルミニウムリチウム(33.8mg、0.891mmol)を加え、混合物を50℃に1.5時間加熱した。水(0.2mL)を、続いて15%NaOH/水(0.2mL)及び水(0.6mL)を注意深く加え、混合物を5分間撹拌した。混合物をCelite(商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾固して、所望の(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールと対応する脱塩素化生成物(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(205mg)との2:1混合物を得た。この混合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z)ES⁺=401(M+1,69%)、365(M+1、26%)。

ステップC
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

前記ステップBにおいて得られた(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールと(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノールとの2:1混合物(205mg)を、スキーム5に記載したステップF、G、J、及びMに供し、続いてHPLC精製(RP C18 150x21.2mmカラム、20mL/分、MeCN/水10-90、0.05%TFA)を行って、2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(31mg、35%)及び2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(9mg、11%)を得た。

2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩に関するデータ:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δppm 1.05 (s, 9 H), 2.85 (s, 3 H), 5.32 (s, 1 H), 5.50 - 5.70 (m, 2 H), 6.17 (dd, J=3.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.0-7.05 (m, 2 H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.7 (t, J=8 Hz, 1H); LCMS (m/z) ES⁺= 499(M+1)。

2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩に関するデータ:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d):δppm 1.00 (s, 9 H), 2.90 (s, 3 H), 5.39 (s, 1 H), 5.54 - 5.70 (m, 2 H), 6.30 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 2 H), 7.12 (d,J=3.5 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 4 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.65-7.75 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 465 (M+1)。

[実施例92]
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例90に記載した通りに、(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ボロン酸から、標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.92-1.02 (m, 9 H), 2.37 (d, J=2.35 Hz, 6 H), 2.95 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.53 (s, 1 H), 5.74 (br. s., 2 H), 6.40 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.98-7.16 (m, 4 H), 7.29-7.45 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 505 (M+1)。

[実施例93]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例90に記載した通りに、(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸から、標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.94-1.12 (m, 9 H), 2.41-2.51 (m, 3 H), 2.74-2.96 (m, 3 H), 5.53-5.75 (m, 3 H), 6.03-6.22 (m, 1 H), 6.97-7.17 (m, 5 H), 7.21-7.37 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 479 (M+1)。

[実施例94]
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例90に記載した通りに、(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸から、標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.95-1.20 (m, 9 H), 1.96-2.16 (m, 3 H), 2.78-3.00 (m, 3 H), 5.12-5.32 (m, 1 H), 5.45-5.79 (m, 2 H), 5.98-6.12 (m, 1 H), 6.97-7.13 (m, 3 H), 7.27-7.61 (m, 5 H); LCMS (m/z) ES⁺= 495 (M+1)。

[実施例95]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから標題化合物を調製して、白色固体を得た(17.1mg、67%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 5.98 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.53 - 5.45 (m, 1 H), 5.45 - 5.37 (m, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 4.42 - 4.25 (m, 2 H), 2.85 - 2.65 (m, 5 H), 2.23 - 2.05 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.15 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 569 (M+1)。

[実施例96]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから標題化合物を調製して、白色固体を得た(8.9mg、62%):¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.19 - 7.08 (m, 2 H), 7.07 - 6.96 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.60 - 5.41 (m, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.72 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.15 (dd, J = 4.1, 6.3 Hz, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.14 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 553 (M+1)。

[実施例97]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

ステップA
4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノール

3-メチル-2-ニトロフェノール(6.26g、40.9mmol)の酢酸(20mL)中氷冷懸濁液を、シリンジポンプを用いて10分かけて臭素(1.895mL、36.8mmol)の酢酸(5.0mL)中溶液で処理した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を5%重炭酸ナトリウム(2x50mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/ジクロロメタン0-70%濃度勾配)上で精製して、鮮黄色固体を得た(6.66g、70%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 9.32 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 230 (M - 1)。

ステップB
2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルフェノール

4-ブロモ-3-メチル-2-ニトロフェノール(10g、43.1mmol)をメタノール(254ml)に溶解し、窒素でパージし、Pt/C(1.013g、10.13mmol)を仕込んだ。反応物を60psiの水素下5時間撹拌した。完結した時点で、反応物をCelite(商標)上で注意深く濾過した。最上部を更にCelite(商標)により覆い、酢酸エチル及びジクロロメタンでフラッシュし、少し乾燥した後更に加えた。有機物を濃縮し、2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルフェノール(8.6g、99%)を茶褐色固体として単離した:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 202 (M+1)。

ステップC
6-ブロモ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン

2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルフェノール(3.81g、18.86mmol)及び炭酸カリウム(10.42g、75mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中氷冷懸濁液を、ブロモアセチルブロミド(1.971mL、22.63mmol)を滴下添加することにより処理した。混合物を周囲温度に加温し、1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶性の固体があったので、全混合物をファインガラスフリットに通して、6-ブロモ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを灰白色固体として得た(1.20g、26%)。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、僅かに不純物を含む6-ブロモ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを赤茶褐色固体として得た(3.05g、67%):¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm 10.40 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 242 (M+1)。

ステップD
6-ブロモ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

6-ブロモ-5-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(3.05g、12.59mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)中氷冷混合物を、ボランテトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1.0M溶液(18.88mL、18.88mmol))で処理し、混合物を周囲温度で150分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで1N NaOH(30mL)でゆっくりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、濃暗茶褐色油状物とした。物質をシリカゲル(95:4:1ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム、濃度勾配)上で精製して、灰白色固体を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.31 - 4.15 (m, 2 H), 3.56 - 3.38 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 228 (M+1)。

ステップE
5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

6-ブロモ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.276g、9.98mmol)、酢酸カリウム(2.94g、29.9mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.80g、14.97mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中混合物を、窒素で脱気した。PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂付加物(1.630g、1.996mmol)を加え、次いでフラスコを90℃の油浴に浸漬し、1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、数日間置いた。混合物をCelite(商標)上で濾過して固体を除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-100%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、灰白色固体を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29 - 4.16 (m, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.53 - 3.39 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.33 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 276 (M+1)。

ステップF
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから標題化合物を調製し、黄色固体を得た(232mg):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.23 - 7.03 (m, 4 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.77 - 5.55 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 1.12 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 536 (M+1)。

[実施例98]
(2S(M))-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから標題化合物を調製して、白色固体を得た(32mg、58%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.17 - 6.98 (m, 5 H), 5.99 (s, 1 H), 5.66 - 5.51 (m, 4 H), 5.23 (s, 1 H), 4.40 - 4.28 (m, 2 H), 2.79 (s, 5 H), 2.19 - 2.09 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.15 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 570 (M+1)。

[実施例99]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから標題化合物を調製して、白色固体を得た(33mg、59%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.16 - 6.99 (m, 4 H), 6.96 - 6.87 (m, 1 H), 6.78 - 6.71 (m, 1 H), 6.01 - 5.96 (m, 1 H), 5.65 - 5.55 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 4.24 - 4.19 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.74 - 2.66 (m, 2 H), 2.15 - 2.07 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.11 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 535 (M+1)。

[実施例100]
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例97の鈴木カップリングから、標題化合物を少量の生成物として淡黄色残留物として単離した(2mg、3%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.21 - 7.07 (m, 2 H), 7.08 - 6.99 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.52 - 5.41 (m, 1 H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.58 (q, J = 3.6 Hz, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.03 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 536 (M+1)。

[実施例101]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(2,4-ジメチルフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.08-1.19 (m, 9 H), 2.02-2.16 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 5.17-5.62 (m, 3 H), 5.93 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 6.93-7.21 (m, 7 H); LCMS (m/z) ES⁺= 493 (M+1)。

[実施例102]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(4-フルオロフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.85-1.05 (s, 9 H), 2.73 (s, 3 H), 5.23-5.63 (m, 3 H), 6.18 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.73-7.26 (m, 6 H), 7.43-7.55 (m, 1 H), 7.77 (d, J=4.10 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 483 (M+1)。

[実施例103]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。(スキーム5)¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.80-1.08 (s, 9 H), 2.29 (d, J=6.06 Hz, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 3.92 (d, J=1.37 Hz, 3 H), 5.28-5.73 (m, 3 H), 6.24 (m, 1 H), 6.88-7.19 (m, 5 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.49-7.61 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 509 (M+1)。

[実施例104]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから標題化合物を調製して、薄茶褐色固体を得た(213mg、26%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.19 - 7.09 (m, 3 H), 7.09 - 7.01 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.09 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.75 - 5.60 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.53 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.11 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 536 (M+1)。

[実施例104(B)]
(実施例104の代替合成)
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
ジエチル2-(1-アミノエチリデン)マロネート

ジエチルマロネート(19.05mL、124mmol)及びアセトニトリル(6.46mL、124mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(80mL)中溶液に、窒素雰囲気下塩化錫(IV)(31.9mL、272mmol)を30分でゆっくり加え、次いで混合物を125℃に2.5時間加熱した。混合物を濃縮してペーストにし、次いでアセトン(350mL)に溶解し、ビーカーに移し、激しく撹拌し、飽和Na₂CO₃/水(250mL)を滴下添加してpHを約9-10にした。濾過を円滑にするためにCelite(商標)の表面を撹拌しながらセライトのベッドを通して、泥状物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン(4x200mL)で洗浄した。水相を濾液から分離し、有機相を乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、ジエチル2-(1-アミノエチリデン)マロネート(25.51g、120mmol、収率97%)を淡琥珀色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.29 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 4.06 - 4.32 (m, 4 H), 4.81 - 5.20 (m, 1 H), 8.72 - 9.18 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 202 (M+1)。

ステップB
1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピロリジン-2-オン

ピロリジン-2-オン(9.38mL、121mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(200mL)中溶液に、水素化ナトリウム(6.04g、151mmol)(60%/鉱油)を10分で少しずつ加え、混合物を窒素雰囲気下周囲温度で2時間撹拌し、次いで1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼン(15.37mL、121mmol)を15分かけて滴下添加し、混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。水(600mL)を加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を水(3回)、及びブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、アセトニトリルに溶解し、ヘキサン(2回)で洗浄した。アセトニトリル相を濃縮し、真空乾固して、1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピロリジン-2-オン(19.14g、86mmol、収率71.2%)を黄色がかった油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.03 (五重線, J=7.61 Hz, 2 H), 2.43 (t, J=8.10 Hz, 2 H), 3.34 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.99 - 7.17 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 212 (M+1)。

ステップC-D-E
エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

ステップC:1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピロリジン-2-オン(17.05mL、89mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(240mL)中溶液に、窒素雰囲気下POCl₃(12.39mL、133mmol)を15分で滴下添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いでジエチル2-(1-アミノエチリデン)マロネート(19.62g、97mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下40℃に22時間加熱した。飽和NaHCO₃/水を注意深く加え(400mL)、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、(E)-ジエチル2-(1-((1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)エチリデン)マロネート(36.48g、70.3mmol、収率79%)を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.07 - 1.36 (m, 6 H), 1.88 - 2.10 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 3 H), 2.35 - 2.61 (m, 2 H), 3.13 - 3.43 (m, 2 H), 3.98 - 4.30 (m, 4 H), 4.45 - 4.64 (m, 2 H), 6.94 - 7.20 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 395 (M+1)。

ステップD:(E)-ジエチル2-(1-((1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピロリジン-2-イリデン)アミノ)エチリデン)マロネート(36.3g、69.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(140mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(78mL、210mmol)(21重量%/EtOH)を加え、混合物を予め加熱した油浴中に100℃で置き、1時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷1N HCl/水(約150mL)中にゆっくり注ぎ入れ、次いで更に1N HCl/水を加えてpHを8-9にした。0℃で30分間撹拌した後、固体を濾過し、水で洗浄し、18時間真空乾固して、エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(10g、27.3mmol、収率39.0%)を薄黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.42 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.95 (t, J=8.68 Hz, 2 H), 3.53 (t, J=8.78 Hz, 2 H), 4.39 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 6.90 - 7.20 (m, 3 H), 11.94 (s, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 349 (M+1)。

ステップE:エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(9.9g、27.0mmol)のベンゼン(150mL)中溶液に、二酸化マンガン(13.81g、135mmol)(活性化85%、5ミクロン)を加え、混合物を窒素雰囲気下80℃に3.5時間加熱した。混合物をセライトを通して熱時濾過し、EtOAc(250mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、真空乾固して、エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(9.0g、23.39mmol、収率87%)を灰色がかった固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.47 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.64 (d, J=3.32 Hz, 1 H), 6.79 - 6.90 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 (q, J=8.32 Hz, 1 H), 12.78 (s, 1H); LCMS (m/z) ES⁺= 347 (M+1)。

ステップF-G-H
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド

ステップF:エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(9.0g、24.69mmol)のアセトニトリル(120mL)中溶液に、ピリジン(2.60mL、32.1mmol)を加え、混合物を0℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.42mL、32.1mmol)を約15分で滴下添加した。周囲温度で1.5時間撹拌した後、混合物に、ヨウ化ナトリウム(18.50g、123mmol)及び塩酸(10.70mL、32.1mmol)(3M/水)を仕込み、70℃に1.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで20%Na₂S₂O₃/水(350mL)を、続いて氷水を加え、混合物を30分間撹拌し、次いで濾過した。固体を水で洗浄し、18時間真空乾固して、エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(10g、19.73mmol、収率80%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.45 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.39 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 6.75 - 6.89 (m, 1 H), 6.97 (m, J=8.02, 8.02, 4.93, 1.66 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 7.22 (d, J=3.71 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 457 (M+1)。

ステップG:エチル1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(10g、21.92mmol)のジクロロメタン(DCM)(160mL)中溶液に、窒素雰囲気下-55℃でDIBAL-H(129mL、129mmol)(1M/トルエン)を約20分で滴下添加し、次いで混合物を0℃に1時間で加温し、0℃で1.5時間撹拌した。混合物を-20℃に冷却し、水(5.2mL)を、続いて15%NaOH/水(5.2mL)及び水(12.9ml)を滴下添加し、周囲温度で30分間撹拌を続けた。混合物をセライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾固して、(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(8.76g、19.67mmol、収率90%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.70 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 4.99 (d, J=6.05 Hz, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 6.32 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.07 (dd, J=9.67, 1.86 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=3.52 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 415 (M+1)。

ステップH:(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(8.75g、21.13mmol)のジクロロメタン(DCM)(200mL)中溶液に、0℃でPCC(9.11g、42.3mmol)及びシリカゲル(6.4g、PCC量の70重量%)を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルを通して濾過し、ジクロロメタン(1L)で洗浄した。濾液を濃縮して、1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(9.44g、19.93mmol、収率94%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.90 (s, 3 H), 5.56 (s, 2 H), 6.54 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 6.88 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 412 (M+1)。

ステップI-J
メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

ステップI-J:1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(9.40g、19.84mmol)のジクロロメタン(DCM)(250mL)中溶液に、0℃でTMSCN(10.64mL、79mmol)を、続いてヨウ化亜鉛(12.67g、39.7mmol)を加え、混合物を0℃で5分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固した。残留物を0℃に冷却し、メタノール(250mL)を加え、続いて硫酸(50.8mL、952mmol)を滴下添加し、混合物を75℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO₃/水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮して、メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(7.95g、14.65mmol、収率73.8%)を黄色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.62 (s, 3 H), 3.34 - 3.57 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.38 - 5.57 (m, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.01 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 (d, J=3.52 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 473 (M+1)。

ステップK-L
(S)-メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート

ステップK:メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(7.95g、14.65mmol)のジクロロメタン(DCM)(130mL)中溶液に、0℃でデス-マーチンペルヨージナン(6.83g、16.11mmol)を2回に分けて加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで20%Na₂S₂O₃/水を加え、周囲温度で20分間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相をNaHCO₃/水(2回)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン0-20%、次いで100%、20-60%で溶離した生成物)により精製して、メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(5.8g、11.10mmol、収率76%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.54 - 2.64 (m, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 5.53 (s, 2 H), 6.39 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 6.84 - 6.95 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H), 7.28 (d, J=3.52 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 471 (M+1)。

ステップL:メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(5.8g、12.33mmol)のトルエン(120mL)中溶液に、窒素雰囲気下(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール[(R)-CBS、0.855g、3.08mmol)(1M/トルエン)を加え、混合物を-35℃(EtOH/ドライアイス)に冷却し、次いでカテコールボラン(38.2mL、38.2mmol)(1M/THF)を約30分でゆっくり加えた。混合物を-35℃で30分保持し、次いで約2時間で0℃に加温した。2M Na₂CO₃/水を、続いてEtOAcを加え、混合物を周囲温度で5分間撹拌した。水を加え、有機相を1M NaOH/水(2回)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固して、(S)-メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.84g、12.31mmol、収率100%)を黄色がかった固体として得た。キラルHPLCは、約97:3の選択率であることを示した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 2.62 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.49 (d, J=15.24 Hz, 1 H), 5.52 (d, J= 15.24, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.20 (d, J=3.52 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 473 (M+1)。

ステップM-N
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

ステップM:(S)-メチル2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.8g、12.24mmol)のtert-ブチルアセテート(132mL、979mmol)中溶液に、5分で過塩素酸(4.21mL、49.0mmol)に滴下添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。飽和NaHCO₃/水をゆっくり加え、次いでEtOAcと飽和NaHCO₃/水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン100%、次いで100%EtOAc)により精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(5g、9.27mmol、収率76%)を濃い泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.24 (s, 9 H), 2.77 (br. s., 3 H), 3.67 (s, 3 H), 5.58 (br. s., 2 H), 5.73 (s, 1 H), 6.36 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.92 - 7.15 (m, 3 H), 7.20 (d, J=3.52 Hz, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 529 (M+1)。

ステップN:(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(5.0g、9.46mmol)、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.86g、10.41mmol)、炭酸カリウム(3.92g、28.4mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(85mL)及び水(8.50mL)の混合物を、窒素気流で5分間脱気し、次いでPd(PPh₃)₄(2.73g、2.366mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下70℃に1.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。水(約200mL)をゆっくり加え、混合物を30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、ジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0-60%)により精製して、(2S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(4.82g、8.33mmol、収率88%)を黄色泡状物として得た。HPLCによるジアステレオ選択性:24:1;¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.03 - 1.16 (m, 9 H), 1.73 (s, 3 H), 2.78 (br. s., 3 H), 3.48 - 3.71 (m, 5 H), 4.31 (d, J=3.32 Hz, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.45 (d, J=15 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=15 Hz, 1 H), 5.83 - 6.04 (m, 1 H), 6.41 - 6.54 (m, 1 H), 6.71 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.00 (br. s., 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 550 (M+1)。

ステップO
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((M)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(4.80g、8.73mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)/メタノール(40mL)/水(10mL)中溶液に、水酸化リチウム1水和物(3.66g、87mmol)を加え、混合物を53℃で18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで1N HCl/水(約82mL)をゆっくり加えてpHを約4-5にし、混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を乾燥(Mg₂SO₄)し、濃縮し、真空乾固し、キラルクロマトグラフィー(SFC、25%IPA/CO₂140bar40℃、90ml/分AD-Hカラム)により精製して、ジエチルエーテル/ヘキサンから標題化合物(3.4g、収率70%)を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.11 (s, 9 H), 1.84 (s, 3 H), 2.74 (br. s., 3 H), 3.51 - 3.62 (m, 2 H), 4.32 (t, J=4.19 Hz, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 5.56 (br. s., 2 H), 6.00 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 6.91 - 7.18 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 536 (M+1)。

[実施例105]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.91-1.08 (s, 9 H), 2.64-2.84 (m, 3 H), 5.28-5.61 (m, 3 H), 6.10-6.25 (m, 1 H), 6.94-7.18 (m, 4 H), 7.28-7.38 (m, 1 H), 7.52-7.92 (m, 2 H); LCMS (m/z) ES⁺= 517 (M+1)。

[実施例106]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.82-1.11 (s, 9 H), 2.71-2.72 (m, 3 H), 5.31-5.57 (m, 3 H), 6.07-6.28 (m, 1 H), 6.95-7.26 (m, 4 H), 7.30-7.71 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 517 (M+1)。

[実施例107及び実施例108]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(800mg、1.49mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、酢酸(3mL、52.4mmol)及びパールマン触媒(400mg、2.85mmol)を加え、混合物を水素雰囲気下60psiで30時間撹拌した。更にパールマン触媒(200mg)を加え、水素雰囲気下(60psi)18時間撹拌を続けた。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、HPLC(RP C18 150x21.2mmカラム、20mL/分、MeCN/水10-90、0.05%TFA)により精製し、ヘキサンで摩砕した後、(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩(588mg、0.886mmol、収率59.2%)を黄色がかった固体として得、及びヘキサンで摩砕した後、(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩(74mg、0.134mmol、収率8.96%)を灰白色固体として得た。

(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸トリフルオロ酢酸塩に関するデータ:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.10 (s, 9 H), 1.98 (s, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.50 - 2.76 (m, 7 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 7.05 - 7.30 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 537 (M+1)。

(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸に関するデータ:¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.11 (s, 9 H), 2.00 (s, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 4 H), 3.83 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=5.18 Hz, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 9.61 - 9.86 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 411 (M+1)。

[実施例109]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(7-フルオロクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
1-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン

3-フルオロフェノール(5.10g、45.5mmol)をDMF(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.55g、54.6mmol)を加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。ブロモプロパ-1-イン(5.05mL、45.5mmol)を加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、黄色油状物(7.27g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.30 - 7.23 (m, 1 H), 6.81 - 6.69 (m, 3 H), 4.70 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 2.56 (t, 1 H); LCMS (m/z) ES+= 151 (M+1)。

ステップB
7-フルオロ-2H-クロメン

(アセトニトリル)[2-ビフェニル)ジtertブチルホスフィン]金(I)ヘキサフルオロアンチモネート(0.211g、0.273mmol)を、1-フルオロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンゼン(7.27g、48.4mmol)の1,2-ジクロロエタン(DCE)(10.00mL)中溶液に加え、混合物を100℃に24時間加熱した。混合物をカラム上に直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィー(0-5%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶離)により精製して、黄色油状物を得た(4.17g)。7-フルオロ-2H-クロメンは主要な生成物であり、位置異性体の3:1混合物であった。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 6.92 - 6.87 (m, 1 H), 6.60 - 6.55 (m, 1 H), 6.53 - 6.48 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.74 - 5.68 (m, 1 H), 4.84 - 4.81 (m, 3 H); LCMS (m/z) ES+= 150 (M+)。

ステップC
7-フルオロクロマン

酢酸エチル(70mL)中の7-フルオロ-2H-クロメン(4.17g、27.8mmol)及びPd/C(500mg、10重量%)を水素下60psiで6時間撹拌した。反応物をCelite(商標)のパッドを通して濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を主要な位置異性体として位置異性体の3:1混合物で黄色油状物として得た。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.57 - 6.49 (m, 1 H), 4.21 - 4.16 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.05 -1.98 (m, 2 H); LCMS (m/z) ES+= 152 (M+)。

ステップD
6-ブロモ-7-フルオロクロマン

7-フルオロクロマン(4.42g、29.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液を、0℃にてNBS(5.16g、29mmol)で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、6-ブロモ-7-フルオロクロマンを主要な生成物として位置異性体の3:1混合物で無色油状物として得た(4.05g)。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.19 - 4.16 (m, 2 H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.04 - 1.95 (m, 2 H); LCMS (m/z) ES⁺= 230 (M-1)。

ステップE
2-(7-フルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

6-ブロモ-7-フルオロクロマン(4.05g、17.53mmol)、酢酸カリウム(5.99g、61mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.60g、26mmol)をDMF(40mL)に溶解し、混合物を脱気した。PdCl₂(dppf)(1:1DCM錯体)を加え、混合物を10分脱気した。反応物を95℃に5時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(商標)のパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶離)により精製して、標題化合物を主要な生成物として位置異性体の3:1混合物で無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.50 - 7.41 (m, 1 H), 6.63 - 6.45 (m, 1 H), 4.20 (t, 2 H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.04 - 1.96 (m, 2 H), 1.36 (s, 12 H); LCMS (m/z) ES⁺= 279 (M+1)。

ステップF
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(7-フルオロクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、2-(7-フルオロクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートから標題化合物を調製した。粗製の酸をイソプロパノール/水混合物から再結晶化して、標題化合物を単一異性体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.16 - 6.96 (m, 4 H), 6.68 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 6.16 (s., 1 H), 5.57 - 5.45(m, 2 H), 5.30 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.87 - 2.75 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.05 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 1.02 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 539 (M+1)。

[実施例110]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
メチル1,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

DMF中のヨードメタンを用いた以外は、実施例1、ステップGと同様の方法で標題化合物を合成して、黄色油状物を得た:1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.13 (d, J =3.5 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H)。

ステップB
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップMにおいて120℃で10分間マイクロ波により照射した以外は、実施例87、ステップE-J及びMと同様の方法で標題化合物を合成した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.68 - 7.60 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 367 (M+1)。

[実施例111]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した通りに、(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.12 (s, 9 H), 2.04 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.18-5.73 (m, 3 H), 6.02 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.71-7.21 (m, 7 H); LCMS (m/z) ES⁺= 509 (M+1)。

[実施例112]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(6-クロロベンゾフラン-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(370mg、0.700mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(4.5mL)中溶液に、2-(6-クロロベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(215mg、0.770mmol)(国際公開特許第2009/062285号参照)、炭酸カリウム(290mg、2.101mmol)及び水(0.5mL)を加えた。混合物を5分間脱気し、続いてPd(PPh₃)₄(101mg、0.088mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下70℃に1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水を加え、周囲温度で5分間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、シリカゲル(EtOAc/ヘキサン0-20%、次いで40%、40%で溶離した生成物)上で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-((R)-6-クロロベンゾフラン-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(349mg、0.631mmol、収率90%)を泡状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.73 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.16 - 7.07 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 5.34 - 5.28 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.09 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺=553.32(M+1)。

ステップB
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-((R)-6-クロロベンゾフラン-5-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(180mg、0.325mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(0.227mL、1.627mmol)及びギ酸(0.062mL、1.627mmol)のメタノール1mL中混合物を加えた。次いでフラスコに炭素担持ジヒドロキシパラジウム(45.7mg、0.065mmol)[炭素担持20重量%Pd(乾燥ベース)、含水[DegusaタイプE101NE/W]を仕込んだ。混合物を60℃に加熱し、30分間撹拌した。LCMSは、所望の生成物に完全に転化していることを示した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、Celite(商標)を通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、シリカゲル(0-20%、約40%EtOAc/ヘキサン)上で精製して、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(126mg、0.242mmol、収率74.4%)を粘着性泡状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.41 - 7.31 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 6.96 (m, 2 H), 6.89 (dd, J = 6.2, 7.9 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 3.5, 14.9 Hz, 1 H), 5.47 - 5.39 (m, 3 H), 4.66 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 3.9 Hz, 3 H), 3.34 - 3.24 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 0.93 (d, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺=521.35 (M+1)。

ステップC
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(126mg、0.242mmol)のMeOH/THF/水=2/2/1(10mL)中溶液を、LiOH(110mg、4.59mmol)で処理し、反応が完結していると判断されるまで、混合物を70℃に加熱した。混合物を濃縮し、水を加え、次いで1N HClでpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸を得た(105mg、0.207mmol、収率86%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.62 - 7.47 (m, 1 H), 7.39 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 - 7.05 (m, 2 H), 7.05 - 6.96 (m, 2 H), 6.92 (dd, J = 4.7, 8.2 Hz, 1 H), 6.30 - 6.16 (m, 1 H), 5.64 - 5.54 (m, 1 H), 5.51 - 5.43 (m, 1 H), 5.43 - 5.33 (m, 1 H), 4.67 (td, J = 4.2, 8.7 Hz, 2 H), 3.41 - 3.20 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 0.99 - 0.89 (s, 9 H); LC/MS ES⁺ =507.35 (M+1)。

[実施例113]
(2S)(2M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例87に記載した通りに、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.12 (s, 9 H), 2.94 (s, 3 H), 3.56 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 5.28-5.34 (m, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.58-5.71 (m, 1 H), 6.09-6.18 (m, 1 H), 6.34-6.52 (m, 1 H), 6.70-6.84 (m, 1 H),6.95-7.20 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 556 (M+1)。

[実施例114]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップKにおいて2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用い、ステップMにおいて120℃で20分間マイクロ波照射を用いた以外は、実施例87、ステップA-K及びMと同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA、12分)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.16 - 6.91 (m, 4 H), 6.44 - 6.28 (m, 1 H), 6.10 (br. s., 0.4 H), 5.89 (s, 0.4 H), 5.64 (br. s., 0.6 H), 5.54 - 5.33 (m, 2.6 H), 2.89 - 2.63 (m, 3.4 H), 2.63 - 2.44 (m, 0.6 H), 2.46 - 2.15 (m, 1 H), 2.15 - 1.94 (m, 2 H), 1.71 - 1.58 (m, 0.4 H), 1.58 - 1.46 (m, 1.6 H), 1.28 - 1.16 (m, 9 H), 1.16 - 0.99 (m, 6 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例115]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87(スキーム5)に記載した通りに、(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸から標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.98-1.09 (m, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 5.29-5.68 (m, 3 H), 6.09-6.26 (m, 1 H), 6.98-7.19 (m, 6 H), 7.52-7.63 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 497 (M+1)。

[実施例116]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(30mg、0.053mmol)及びホルムアルデヒド(5.09μL、0.068mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.6mg、0.106mmol)を加え、続いて酢酸(0.036mL、0.316mmol)を加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層をNaOH水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、エステル生成物を得た。粗製のエステル生成物及び水酸化リチウム(6.30mg、0.263mmol)のMeOH(4mL)、THF(4mL)及び水(2mL)中混合物を、70℃に終夜加熱した。混合物を濃縮し、次いで1N HClでpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮し、HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-4-(5-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩(19mg、0.028mmol、収率52.8%)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.11 (s, 9 H), 2.83-2.95 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.17-3.23 (m, 2 H), 4.22-4.29 (m, 2 H), 5.25-5.38 (m, 1 H), 5.44-5.85 (m, 2 H), 6.14 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 6.65-6.94 (m, 2 H), 6.97-7.21 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 570 (M+1)。

[実施例117]
(S)-2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例87(一般スキームI)に記載した通りに、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾールから標題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 0.94 (s, 9 H), 2.93 (s, 3 H), 5.37-5.48 (m, 1 H), 5.53-5.88 (m, 2 H), 6.20-6.34 (m, 1 H), 7.03-7.21 (m, 4 H), 7.58-8.48 (m, 3 H), 9.17-9.25 (m, 1 H); LCMS (m/z) ES⁺= 522 (M+1)。

[実施例118]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例107に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄褐色固体を得た(16.7mg、22%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.27 - 7.10 (m, 3 H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.13 - 4.98 (m, 1 H), 4.98 - 4.81 (m, 2 H), 4.31 (br. s., 2 H), 3.81 - 3.36 (m, 4 H), 2.83 - 2.47 (m, 5 H), 1.91 (s, 3 H), 1.12 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 538 (M+1)。

[実施例119]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例107に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た(24mg、22%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.33 (s, 1 H), 7.15 (dt, J = 5.1, 7.5 Hz, 2 H), 6.74 (s, 2 H), 5.15 - 4.96 (m, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.72 - 3.60 (m, 2 H), 2.78 - 2.53 (m, 8 H), 2.14 - 2.04 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 537 (M+1)。

[実施例120]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップKにおいてシクロヘキサ-1-エン-1-イルボロン酸を用い、ステップMにおいて120℃で20分間マイクロ波照射を用いた以外は、実施例87、ステップA-K及びMと同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA、12分)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.16 - 7.03 (m, 2 H), 7.04 - 6.92 (m, 2 H), 6.50 - 6.28 (m, 1 H), 6.17 (br. s., 0.4 H), 5.95 (br. s., 0.4 H), 5.71 (br. s., 0.6 H), 5.60 - 5.32 (m, 2.6 H), 2.83 - 2.60 (m, 3.4 H), 2.58 - 2.40 (m, 0.6 H), 2.39 - 2.07 (m, 3 H), 2.01 - 1.64 (m, 4 H), 1.32 - 1.10 (m, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 469 (M+1)。

[実施例121]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

2-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドを出発原料とした以外は、実施例87と同様の方法で標題化合物を調製した。(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸(33mg、0.060mmol、収率56.4%)を白色固体として単離した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 6.83 - 6.68 (m, 3 H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.86 - 5.58 (m, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.80 - 2.56 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.17 - 1.09 (m, 9H) LC-MS ESI M+1 548.4。

[実施例122]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアルデヒド)に代えて、5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(実施例97)及び(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートから、実施例87に記載した方法と同様の方法で、標題化合物を白色固体として合成した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 8.08 (br. s., 1 H), 7.01 - 6.82 (m, 5 H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.64 - 5.52 (m, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 4.38 (s., 2 H), 3.99 (s, 1 H), 3.65 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.10 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 532 (M+1)。

[実施例123]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(国際公開特許第2009/062285号)から標題化合物を調製し、逆相HPLCにより精製した後、標題化合物を得た(76mg、84%)。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, VT)δppm 7.49 - 7.19 (m, 5 H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 1 H), 5.42 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 5.31 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 2.66 - 2.59 (s, 3 H), 1.42 - 1.32 (br. s., 3 H), 1.27 (br. s., 3 H), 0.84 (s, 9 H); LC/MS ES⁺ = 535.52 (M+1)。

[実施例124]
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((M)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((R)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び(2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)ボロン酸から標題化合物を調製した。アトロプ異性体を逆相HPLCにより分離した。所望のアトロプ異性体を更にシリカゲルクロマトグラフィー(10-100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶離)により精製して、標題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 8.94 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.42 - 7.03 (m, 6 H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.64 - 5.52 (m, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44 - 3.39 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 572 (M+1)。

ステップB
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((M)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

実施例1、ステップKに記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((R)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテートから、標題化合物を黄色固体として調製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 9.84 (br. s., 1 H), 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.70 - 7.58 (m, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.04 (m, 3 H), 5.95 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.67 - 5.54 (m, 2 H), 5.11 - 5.05 (m, 1 H), 4.67 (td, J = 2.5, 5.8 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 0.94 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES+= 558 (M+1)。

[実施例125]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアルデヒド)を出発原料とした以外は、実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)から標題化合物を調製して、標題生成物を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm = 6.99 (m, 1 H), 6.94 - 6.77 (m, 4 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.42 (m, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 - 2.62 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.08 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 1.85 (s, 3H), 1.08 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 531 (M+1)。

[実施例126]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(4,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

ステップA
4,5-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(65.0mg、0.236mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(0.5mL)中氷冷混合物を、ヨードメタン(0.044mL、0.709mmol)で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル)上で精製して、淡黄色残留物を得た(40mg、59%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.20 - 4.14 (m, 2 H), 3.12 - 3.03 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 290 (M+1)。

ステップB
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(4,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

実施例87に記載した方法と同様の方法で、(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート及び4-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンから標題化合物を調製して、淡黄色残留物を得た(6.1mg、16%):¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.23 - 7.13 (m, 3 H), 7.13 - 7.05 (m, 1 H), 6.92 - 6.86 (m, 1 H), 6.85 - 6.78 (m, 1 H), 6.12 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.34 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ = 550 (M+1)。

[実施例127]
2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

ステップA
ジメチル1H-インドール-2,3-ジカルボキシレート

アニリン(3.91ml、43.0mmol)及びジメチルブタ-2-インジオエート(5.28ml、43.0mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMA)(194ml)/酢酸(64.8ml)中溶液を、O₂で5分間脱気し、Pd(OAc)₂(0.964g、4.30mmol)で処理した。反応混合物を115℃に加熱し、O₂の雰囲気下に置いた。18時間後、反応物を周囲温度に冷却し、Celite(商標)のパッドを通して濾過し、EtOAcで希釈し、H₂Oで洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、濃縮した。残留物をISCO(0-50%EtOAc-ヘキサン:SiO₂220g)により精製して、ジメチル1H-インドール-2,3-ジカルボキシレート(5.5g、23.58mmol、収率54.9%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 9.32 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.44 (m, 1 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 2.0 Hz, 6 H); LCMS (m/z) ES⁺= 234 (M+1)。

ステップB
3-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸

ジメチル1H-インドール-2,3-ジカルボキシレート(3g、12.86mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(31.5ml)中氷冷溶液を、NaH(0.617g、15.44mmol)及びヨウ化メチル(0.881ml、14.15mmol)で処理し、75℃に加温した。8時間後、反応混合物をEtOAcと飽和NH₄Cl水溶液との間で分配した。合わせた有機物を水(3回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、濃縮した。残留物を、KOH(8.66g、154mmol)のEtOH(200mL)中溶液で処理し、加熱還流した(95℃浴温)。8時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、層を分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、1M HClでpHを3に酸性化した。次いで水層をEtOAcで抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、1-メチル-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸(2.82g、12.87mmol、収率100%)を白色固体として得た。酸をDCM(30mL)に懸濁し、TFAA(4.39ml、32.2mmol)で滴下処理した。2時間後、反応混合物を真空で濃縮して、4-メチル-1H-フロ[3,4-b]インドール-1,3(4H)-ジオンを紫色固体として得た。無水物をMeOH(100mL)に懸濁し、周囲温度で撹拌した。18時間後、反応混合物を真空で濃縮して、3-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2.95g、12.65mmol、収率98%)を茶褐色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ= 8.00 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 6 H); LCMS (m/z) ES⁺= 234 (M+1)。

ステップC
メチル2-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート

3-(メトキシカルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.0g、4.29mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(40.5ml)中氷冷溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(1.016ml、4.72mmol)及びEt₃N(0.654ml、4.72mmol)で処理し、次いで周囲温度に加温した。2時間後、反応混合物をベンジルアルコール(0.713ml、6.86mmol)で処理し、80℃に加温した。3時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、1M HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をISCO(0-50%EtOAc-ヘキサン)により精製して、メチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(1.15g、3.40mmol、収率79%)及び黄色油状物を得た。残留物をMeOH(20mL)に溶解し、Pd/C(0.362g、0.34mmol)で処理し、次いでN₂で3回パージ/再充填し、50psiのH₂に加圧した。18時間後、反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、メチル2-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(426mg、2.086mmol、収率48.6%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ= 6.98 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 205 (M+1)。

ステップD
エチル4-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

メチル2-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート(426mg、2.1mmol)のトルエン(9039μl)中溶液を、pTsOH(39.7mg、0.209mmol)で処理し、ディーンスタークトラップを用いて加熱還流した。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(1012μl、2.71mmol)で処理し、引き続いて加熱還流した(135℃浴温)。18時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcと1M HClとの間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をISCO(0-35%EtOAc-ヘキサン)により精製して、エチル4-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(220mg、0.774mmol、収率37.1%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 12.94 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 285 (M+1)。

ステップE
エチル2,9-ジメチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

エチル4-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(210mg、0.739mmol)のジクロロメタン(DCM)(3.5mL)中氷冷混合物を、Et₃N(0.154mL、1.108mmol)及びTf₂O(0.137mL、0.812mmol)で処理し、次いで0℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-100%DCM/ヘキサン)で精製して、エチル2,9-ジメチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(286.8mg、0.689mmol、収率93%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.65 - 7.57 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 1 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 1.45 (t, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 417 (M+1)。

ステップF
エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

エチル2,9-ジメチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(286.8mg、0.689mmol、収率93%)、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(274mg、0.886mmol)、及びNa₂CO₃(235mg、2.216mmol)の1,4-ジオキサン(5.5mL)及び水(1.4mL)中混合物を、N₂で5分間脱気し、Pd(Ph₃P)₄(85mg、0.074mmol)で処理し、N₂で5分間脱気し、次いで90℃に2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(266.5mg、0.594mmol、収率80%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.04 (ddd, J = 1.7, 6.5, 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.45 - 4.26 (m, 2 H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.87 - 2.70 (m, 5 H), 2.26 - 2.06 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). ; LCMS (m/z) ES⁺= 449 (M+1)。

ステップG
2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルバルデヒド

エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-2,9-ジメチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(262mg、0.584mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中氷冷溶液を、LAH(THF中1M)(1.751mL、1.751mmol)でゆっくり処理し、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を更にLAH(2時間毎に1mLで2回)で処理し、0℃に冷却し、H₂O(163uL)で、続いて15%NaOH水溶液163uL及びH₂O(3x163uL)でゆっくりクエンチした。混合物を室温で2時間撹拌し、濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで濃縮して、クロル化及び脱クロル化アルコールの混合物を得た。中間体をメタノール(5.8mL)に溶解し、Et₃N(0.325mL、2.334mmol)、ギ酸(0.090mL、2.334mmol)、Pd/C(62.1mg、0.058mmol)で処理し、60℃で1時間撹拌した。反応物を更にPd/C(一匙)で処理し、60℃で終夜加熱した。MeOH(2mL)、Et₃N(330uL)、Pd/C(69mg)、ギ酸(100uL)を加え、1時間撹拌し、Pd/C(70mg)を加え、出発原料が残らなくなるまで更に1時間撹拌した。混合物をCelite(商標)を通して濾過し、EtOAc、DCM、及びMeOHで洗浄し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)メタノール(170mg、0.456mmol、収率78%)を淡黄色油状物として得た。中間体をジクロロメタン(DCM)(5.00mL)に懸濁し、PCC(189mg、0.875mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、Celite(商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルバルデヒド(122.5mg、0.331mmol、収率56.7%)を淡黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 10.01 (s, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 2 H), 7.06 (ddd, J = 2.2, 6.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36 - 4.21 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.81 - 2.69 (m, 2 H), 2.27 - 2.07 (m, 2 H), 1.89 (s, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 371 (M+1)。

ステップH
2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

実施例1、ステップI-Kと同様の方法で標題化合物を合成して、薄ベージュ色固体(ジアステレオマーの1:1混合物)を得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.59 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.45 (m, 1 H), 7.31 - 7.23 (m, 0.5 H), 7.17 - 7.08 (m, 1 H), 6.94 - 6.84 (m, 1.5 H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 0.5 H), 6.58 (d, J = 7.9 Hz, 0.5 H), 5.39 - 5.24 (m, 1 H), 4.37 - 4.25 (m, 2 H), 4.21 - 4.09 (m, 3 H), 2.93 - 2.82 (m, 3 H), 2.81 - 2.60 (m, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.11 (s, 5 H), 1.03 (s, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 473 (M+1)。

[実施例128]
2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

ステップA
2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボニトリル

2-ヒドロキシシクロヘキサノンダイマー(3g、13.14mmol)及びシクロプロピルアミン(1.821mL、26.3mmol)のトルエン(27mL)中懸濁液を、ディーンスタークトラップを用いて2.5時間還流(120-130℃)した。反応物を室温に冷却し、マロノニトリル(1.736g、26.3mmol)のトルエン(18mL)中溶液に100℃で滴下添加した。反応物を135℃に2.5時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3.39g、16.84mmol、収率64.1%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 4.23 - 4.07 (m, 2 H), 2.78 - 2.66 (m, 1 H), 2.53 - 2.45 (m, 2 H), 2.45 - 2.36 (m, 2 H), 1.84 - 1.64 (m, 4 H), 1.06 - 0.98 (m, 2 H), 0.94 - 0.84 (m, 2 H); LCMS (m/z) ES⁺= 202 (M+1)。

ステップB
メチル2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシレート

2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボニトリル(3g、14.91mmol)の無水酢酸(24ml、254mmol)中溶液を、室温で2.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ac₂Oで洗浄し、乾燥して、N-(3-シアノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)アセトアミド(2.5948g、10.66mmol、収率71.5%)を白色固体として得た。濾液を濃縮し、Et₂Oで懸濁し、撹拌し、濾過して、更に生成物(690mg、2.84mmol、収率19.03%)を薄茶褐色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 7.22 (br. s., 2 H), 2.98 - 2.86 (m, 1 H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.49 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.88 - 1.65 (m, 4 H), 1.01 - 0.89 (m, 2 H), 0.88 - 0.76 (m, 2 H)。

中間体(2.5948g、10.66mmol)のメタノール(39mL)中氷冷懸濁液を、H₂SO₄(13ml、244mmol)で処理し、90℃で4時間還流した。混合物を部分的に濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を廃棄し、水層を1N KOHで、続いて20%KOH水溶液でpHを10まで塩基性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(2.2947g、9.79mmol、収率92%)を灰白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ= 5.24 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.76 - 2.65 (m, 1 H), 2.64 - 2.53 (m, 2 H), 2.54 - 2.46 (m, 2 H), 1.82 - 1.63 (m, 4 H), 1.04 - 0.95 (m, 2 H), 0.95 - 0.84 (m, 2 H)。

ステップC
エチル9-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

メチル2-アミノ-1-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-3-カルボキシレート(2.29g、9.77mmol)のトルエン(46mL)中懸濁液を、エチル3-エトキシブタ-2-エノエート(3.09g、19.55mmol)及びpTsOH(0.093g、0.489mmol)で処理し、次いでディーン-スタークを用いて2.5時間加熱還流(135℃)した。混合物を室温に冷却し、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%)(4.38mL、11.73mmol)でゆっくり処理し、ディーン-スタークを用いて135℃で4時間還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。茶褐色残留物を、中性(pH約6)になるまで水及び1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物2.9568gを得た。水層はまだ多少の生成物を含んでいた。これを1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物203mgを得た。両方の生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル9-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(1.3474g、4.29mmol、収率43.8%)を白色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 12.48 (s, 1 H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.06 (五重線, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.94 - 2.85 (m, 2 H), 2.85 - 2.70 (m, 5 H), 1.96 - 1.75 (m, 4 H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.11 (d, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 315 (M+1)。

ステップD
エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-9-シクロプロピル-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

エチル9-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(1.362g、4.33mmol)のジクロロメタン(DCM)(20ml)中氷冷混合物を、Et₃N(0.906ml、6.50mmol)及びTf₂O(0.805ml、4.77mmol)で処理し、次いで0℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン、120gシリカゲル)で精製して、エチル9-シクロプロピル-2-メチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(1.8341g、4.11mmol、収率95%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17 - 2.98 (m, 1 H), 2.90 - 2.78 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 - 1.88 (m, 2 H), 1.88 - 1.76 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22 - 1.07 (m, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 447 (M+1)。

エチル9-シクロプロピル-2-メチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(500mg、1.120mmol)、2-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.415g、1.344mmol)、及びNa₂CO₃(0.356g、3.36mmol)の1,4-ジオキサン(8.8ml)及び水(2.2ml)中混合物を、N₂で5分間脱気し、Pd(Ph₃P)₄(0.129g、0.112mmol)で処理し、N₂で5分間脱気し、次いで90℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-9-シクロプロピル-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(510.8mg、1.066mmol、収率95%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.00 (s, 1 H), 4.33 - 4.23 (m, 2 H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.17 - 3.06 (m, 1 H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.74 - 2.61 (m, 5 H), 2.17 - 2.06 (m, 2 H), 1.91 - 1.70 (m, 7 H), 1.65 - 1.57 (m, 2 H), 1.20 - 1.06 (m, 4 H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 479 (M+1)。

ステップE
9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルバルデヒド

エチル4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-9-シクロプロピル-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(348mg、0.726mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(7mL)中氷冷溶液を、LAH(THF中1M)(2.179mL、2.179mmol)でゆっくり処理し、次いで室温で18時間撹拌した。LCMSは、クロル化及び脱クロル化生成物の混合物を示した。全ての塩素が減少するまで、LAH(1日かけて全11mL)を加え続けた。反応物を0℃に冷却し、H₂O(501uL)で、続いて15%NaOH水溶液501uL及びH₂O(3x501uL)でゆっくり処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで濃縮して、粗製のアルコールをベージュ色固体として得た。中間体をジクロロメタン(DCM)(7.00mL)に懸濁し、PCC(235mg、1.090mmol)で処理し、室温で4.5時間撹拌した。混合物を更にPCC(108mg)、Celite(商標)(350mg)、DCM(3mL)で処理し、週末にかけて撹拌した。混合物をCelite(商標)のショートパッドを通して濾過し、多量のEtOAcで洗浄し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルバルデヒド(112.5mg、0.281mmol、収率38.7%)を灰白色紛体として得た、LCMS(m/z)ES⁺=401(M+1)、NMRを混合した。

ステップF
2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

ステップJにおいてメチル2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)アセテートを精製せずに使用した以外は、実施例1、ステップI-Kと同様の方法で標題化合物を合成した。ステップKの精製により、2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸(22mg、0.043mmol、収率63.1%)を白色固体として得た。HPLCは、ジアステレオマーの約2:3混合物であることを示した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 0.5 H), 6.89 - 6.68 (m, 1.5 H), 5.28 - 5.13 (m, 1 H), 4.32 - 4.14 (m, 2 H), 3.45 - 3.27 (m, 1 H), 2.88 (br. s., 3 H), 2.83 - 2.56 (m, 4 H), 2.23 - 2.02 (m, 2 H), 2.00 - 1.15 (m, 13 H), 1.09 (s, 5 H), 1.01 (s, 4 H); LCMS (m/z) ES⁺= 503 (M+1)。

[実施例129及び130]
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

ステップA
エチル4-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート

ステップAにおいてメチルアミン(THF中2M)を用い、ステップBにおいてTHF中3当量のAc₂Oを用いた以外は、実施例128、ステップA-Cと同様の方法で標題化合物を合成した。ステップCの精製により、エチル4-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボキシレート(1.86g、6.45mmol、収率44.8%)を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 12.55 (s, 1 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.97 - 1.88 (m, 2 H), 1.88 - 1.78 (m, 2 H), 1.45 (t, 3 H); LCMS (m/z) ES⁺= 289 (M+1)。

ステップB
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸

ステップKにおいて5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを用いた以外は、実施例87、ステップD-K及びMと同様の方法で標題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン濃度勾配)で精製した後、P及びMアトロプ異性体を得た。マイクロ波下120℃で40分間エステル中間体を加水分解し、逆相HPLC(20-100%MeCN/H₂O-0.1%TFA)により精製して、標題化合物をTFA塩として得た。

[実施例129]
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩(9.8mg、0.016mmol、収率82%)、ベージュ色固体:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.93 - 6.86 (m, 1 H), 6.86 - 6.79 (m, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 4.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.60 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.78 - 2.53 (m, 2 H), 2.04 - 1.59 (m, 8 H), 1.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 1.04 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 478 (M+1)。

[実施例130]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩(40.7mg、0.067mmol、収率61.4%)、ベージュ色固体:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 - 3.51 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.72 - 2.58 (m, 2 H), 1.89 - 1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.67 (m, 5 H), 1.66 - 1.48 (m, 2 H), 1.16 - 1.03 (m, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 478 (M+1)。

[実施例131]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、トリフルオロ酢酸塩

ステップCにおいてN-メチルピロリジノンを出発原料とし、ステップNにおいて2-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、実施例104と同様の方法で標題化合物を合成した。逆相HPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た:¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δppm 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 6.11 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.82 - 2.60 (m, 2 H), 2.26 - 2.06 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H); LCMS (m/z) ES⁺= 441 (M+1)。

[実施例132]
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

ステップA
4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-2-ニトロフェノール

4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール(1.26g、6.15mmol)の酢酸(4mL)及びクロロホルム(2mL)中溶液に、濃硝酸(0.392mL、6.15mmol)を-10℃で加え、混合物を室温で18時間、次いで50℃で20分間撹拌した(約50%所望の生成物)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水及び飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、シリカゲル(0-15%酢酸エチル/n-ヘキサン)上で精製して、4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-2-ニトロフェノール(0.69g、2.76mmol、収率44.9%)を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.57 (d, 1 H), 2.54 (d, J = 1.2 Hz, 3 H); LC/MS (m/z) ES^-: 247.96 (M-1)。

ステップB
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェノール

4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-2-ニトロフェノール(0.69g、2.76mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、窒素でパージし、炭素担持10%白金(0.027g、0.014mmol)で処理し、次いで水素下(50psi)終夜撹拌した。混合物をCelite(メタノール及びジクロロメタンで洗浄)上で濾過し、濾液を濃縮して、2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェノール(647mg)を薄茶褐色固体として得、これを更には精製せずに直接使用した。¹H NMR (400MHz,DMSO-d₆) d = 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =219.98 (M+1)。

ステップC
6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン

2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチルフェノール(647mg)及び炭酸カリウム(1.526g、11.04mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中氷冷懸濁液を、2-ブロモアセチルブロミド(0.320mL、3.67mmol)を滴下添加することにより処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を水(10mL+10mL)でゆっくり処理し、次いで水(50mL)中に注ぎ入れ、撹拌して懸濁液を得、これをファインガラスフリットに通し、真空乾固して、粗生成物を黄色固体として得た。固体を冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾固して、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(510mg)を薄茶褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.83 (br. s., 1 H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H). LC/MS (m/z) ES⁺ =259.99 (M+1)。

ステップD
6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(510mg、1.961mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(8mL)中氷冷混合物を、THF中1Mボラン(2.94mL、2.94mmol)(1.5当量)で処理し、次いで周囲温度で150分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで1N NaOH(5mLx10)でゆっくりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、1N NaOHで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮して、6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(450mg)を薄茶褐色固体として得、これを更には精製せずに使用した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 6.77 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 3.77 (br. s., 1 H), 3.52 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =245.99 (M+1)。

ステップE
8-フルオロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン

6-ブロモ-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(450mg、1.829mmol)、酢酸カリウム(0.542g、5.52mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.701g、2.76mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中混合物を、窒素で脱気した。PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.068g、0.083mmol)を加え、次いでフラスコを90℃の油浴に浸漬し、1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で、次いでブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(0-50%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して、8-フルオロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(304mg、1.037mmol、4ステップで収率37.6%)を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 6.98 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.32 - 4.29 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 1 H), 3.52 - 3.49 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.33 (s, 12 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =294.17 (M+1)。

ステップF
(2S)(M)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-ヨード-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(97.8mg、0.185mmol)のDMF(2.7mL)中溶液に、8-フルオロ-5-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(59.7mg、0.204mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.555mmol)及び水(0.3mL)を加えた。混合物を5分間脱気し、続いてPd(PPh₃)₄(32.1mg、0.028mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下70℃に1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水を加えた。周囲温度で5分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル(ISCO EtOAc/ヘキサン0-20%、次いで40%、40%で溶離した生成物)上で精製して、標題化合物(93.9mg、0.165mmol)を泡状物として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.12 - 6.98 (m, 4 H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 5.63 - 5.56 (m, 1 H), 5.49 - 5.43 (m, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.42 - 4.35 (m, 2 H), 3.78 (br. s., 1 H), 3.62 - 3.57 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.13 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺=568.42(M+1)。

ステップG
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸

(S)-メチル2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)アセテート(93.9mg、0.165mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール/水2:2:1(5mL)中溶液を、水酸化リチウム(120mg、5.01mmol)で処理し、反応が完結していると判断されるまで、混合物を70℃に加熱した。混合物を濃縮し、水を加え、次いで1N HClでpHを2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製して、標題化合物(78mg、0.141mmol、2ステップで収率76%)を茶褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d = 7.12 - 7.05 (m, 2 H), 7.04 - 6.96 (m, 2 H), 6.41 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 4.37 (t, J = 4.1 Hz, 2 H), 3.58 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.12 (s, 9 H); LC/MS (m/z) ES⁺ =554.09(M+1)。

投与及び製剤
別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の式I、式II若しくは式IIIの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で供給され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から調製される塩を指す。したがって、「化合物又はその薬学的に許容される塩」の文脈における「又は」という語は、化合物若しくはその薬学的に許容される塩のいずれか(択一的な)か、又は化合物及びその薬学的に許容される塩(組み合わせて)を指すと理解される。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしに人及び動物の組織と接触して使用されるのに適している化合物、材料、組成物、及び剤形を指す。当業者は、式I、式II又は式IIIによる化合物の薬学的に許容される塩が、調製され得ることを理解する。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場(in situ)で、又はその遊離の酸若しくは遊離の塩基形態の精製化合物を、それぞれ適切な塩基又は酸と別個に反応させることによって調製され得る。

本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸塩は、以下の酸、例えば、限定することなく、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸(nitic acid)、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモン酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドリキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニン酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic acid)、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製され得る。好ましい薬学的に許容される塩には、塩酸及びトリフルオロ酢酸の塩が含まれる。

本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される無機塩基の塩には、金属イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などであって、且つそれらの通常の原子価であるものが含まれる。例示的な塩基塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が含まれる。他の例示的な塩基塩には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が含まれる。さらに他の例示的な塩基塩には、例えば、水酸化物、炭酸塩、ヒドリド及びアルコキシド、例えば、NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaH及びカリウム-t-ブトキシドが含まれる。

薬学的に許容される有機の非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、一部に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカイン;置換アミン、例えば、自然に存在する置換アミン;環状アミン;四級アンモニウムカチオン;及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。

上記塩のすべては、本発明の対応する化合物から従来の手段により当業者によって調製され得る。例えば、本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を、化学量論的量の適当な塩基又は酸と水中若しくは有機溶媒中又はこれら2種の混合物中で反応させることによって調製することができ;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩は、溶液から沈殿し、ろ過により収集され得るか又は溶媒の蒸発によって回収され得る。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変わり得る。好適な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、ペンシルベニア州、1985年、1418頁に見られ、その開示は、好適な塩の一覧に関してのみ参照により本明細書によって組み込まれる。

本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和形態の両方ともで存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容される溶媒和物には、水和物、及び結晶化の溶媒が、同位体的に置換されていてもよい他の溶媒和物、例えば、D₂O、d₆-アセトン、d₆-DMSOが含まれる。

1個以上の不斉炭素原子を有する、式I、式II又は式IIIの化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。式I、式II又は式IIIの化合物が、アルケニル若しくはアルケニレン基又はシクロアルキル基を有する場合、幾何学的シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を有する場合、互変異性の異性(tautomeric isomerism)(「互変異性(tautomerism)」)が起こり得る。それは、単一の化合物が1を超えるの型の異性を示し得るということになる。

特許請求される本発明の化合物の範囲内には、1を超えるの型の異性を示す化合物を含めて、式I、式II又は式IIIの化合物の立体異性体、幾何異性体及び互変異性型、並びにそれらの1以上の混合物のすべてが含まれる。酸付加塩又は塩基塩も含まれ、対イオンは、光学活性であるか(例えば、D-乳酸塩若しくはL-リジン塩)、又はラセミ体である(例えば、DL-酒石酸塩又はDL-アルギニン塩)。

シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶によって分離され得る。

個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術には、適切な光学純度の前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ化合物(又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。

代替として、ラセミ化合物(又はラセミ化合物の前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は式I、式II若しくは式IIIの化合物が酸性若しくは塩基性部分を有する場合は、酸若しくは塩基、例えば、酒石酸若しくは1-フェニルエチルアミンと反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶によって分離されてもよく、ジアステレオ異性体の一方又は両方が当業者に周知の手段によって対応する純粋エナンチオマー(単数又は複数)に変換されてもよい。

本発明のキラル化合物(及びそのキラル前駆体)は、不斉固定相を有する樹脂上で、0から50%のイソプロパノール(典型的には2から20%)、及び0から5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動層によって、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いてエナンチオマー豊富化形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、豊富化混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に知られた従来の技術によって分離され得る。[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994年)参照]。

本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物のすべてを含む。

本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば、²H及び³H、炭素の同位体、例えば、¹¹C、¹³C及び¹⁴C、塩素の同位体、例えば、³⁶Cl、フッ素の同位体、例えば、¹⁸F、ヨウ素の同位体、例えば、¹²³I及び¹²⁵I、窒素の同位体、例えば、¹³N及び¹⁵N、酸素の同位体、例えば、¹⁵O、¹⁷O及び¹⁸O、リンの同位体、例えば、³²P、並びに硫黄の同位体、例えば、³⁵Sが含まれる。

ある種の同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物、例えば、放射性同位体を取り入れているものは、薬剤及び/又は基質組織の分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、³H、及び炭素-14、すなわち、¹⁴Cは、それらの取り込みの容易さ及び検出のすぐ使える手段の点から見てこの目的に特に有用である。

より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、²Hによる置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある種の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要投与量の低減をもたらし得、したがって、一部の状況では好ましくあり得る。

同位体標識された式I、式II又は式IIIの化合物は、前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、一般に当業者に知られた従来の技術によって又は付随する実施例及び調製法に記載されるものに類似した方法によって調製され得る。

本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。したがって、それ自体は薬理学的活性をあまり又はまったく有し得ない、式I、式II又は式IIIの化合物のある種の誘導体は、身体中に又は身体上に投与される場合、例えば、加水分解開裂によって、所望の活性を有する、式I、式II又は式IIIの化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。

本明細書で記載される化学物質の投与は、同様の有用性を供する薬剤の投与の許容された様式、例えば、限定されるものではないが、経口で、舌下に、皮下に、静脈内に、鼻腔内に、局所的に、経皮的に、腹腔内に、筋内に、肺内に、経膣的に、直腸的に、又は眼内に、のいずれによることができる。一部の実施形態において、経口又は非経口投与が用いられる。

医薬組成物又は製剤には、固体、半固体、液体及びエアロゾルの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤などが含まれる。化学物質も、所定速度で長期及び/又は時間調節パルス化投与のために、デポー注射、浸透ポンプ、丸剤、経皮(電気輸送を含む)パッチなどを含めて、持続又は制御放出剤形で投与され得る。ある種の実施形態において、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で与えられる。

本明細書で記載される化学物質は、単独で又はより典型的には従来の医薬担体、賦形剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)と併用してのいずれかで投与され得る。必要に応じて、医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)も含有し得る。一般に、意図された投与様式に依存して、医薬組成物は、約0.005重量%から95重量%;ある種の実施形態では、約0.5重量%から50重量%の化学物質を含有する。このような剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、又は明らかであり;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、ペンシルベニア州を参照されたい。

ある種の実施形態において、組成物は、丸剤又は錠剤の形態を取り、したがって、組成物は、活性成分とともに、希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;及び結合剤、例えば、デンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有する。別の固体剤形において、粉末、マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中)が、ゼラチンカプセル内にカプセル化される。

液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも1種の化学物質と場合による薬学的アジュバントとを担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)に溶解、分散させるなどして、溶液又は懸濁液を形成することによって調製され得る。注射剤は、従来の形態で、液体の溶液若しくは懸濁液として、乳濁液として又は注射前における液体中への溶解若しくは懸濁に適した固体形態で調製され得る。このような非経口組成物中に含有される化学物質の割合は、その固有の性質、並びに化学物質の活性及び対象の必要性に非常に依存する。しかしながら、溶液中0.01%から10%の活性成分の割合が利用可能であり、組成物が上記割合にその後に希釈させる固体である場合はより高い。ある種の実施形態において、組成物は、溶液中に約0.2から2%の活性剤を含む。

本明細書で記載される化学物質の医薬組成物は、単独で又はラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、噴霧器用のエアロゾル若しくは溶液として、又は吸入用の微細粉末として呼吸器に投与されてもよい。このような場合、医薬組成物の粒子は、50ミクロン未満、ある種の実施形態では、10ミクロン未満の直径を有する。

一般に、提供される化学物質は、同様の有用性を供する薬剤のための許容された投与様式のいずれかによって治療有効量で投与される。化学物質、すなわち、活性成分の実際の量は、多くの要因、例えば、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化学物質の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因に依存する。薬剤は、1日1回より多く、例えば、1日1回又は2回投与され得る。

本明細書で記載される化学物質の治療有効量は、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり約0.01〜200mg/;例えば、約0.01〜100mg/kg/日、例えば、約0.1から50mg/kg/日の範囲であり得る。したがって、70kgの人に投与する場合、投与量範囲は、1日当たり約7〜3500mgであり得る。

一般に、化学物質は、以下の経路;経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤による)、又は非経口(例えば、筋内、静脈内又は皮下)投与のいずれか一つによって医薬組成物として投与される。ある種の実施形態において、苦痛の程度に応じて調整され得る便利な1日投与量レジメンによる経口投与が用いられ得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又は任意の他の適当な組成物の形態を取り得る。提供される化学物質を投与するための別の仕方は、吸入である。

製剤の選択は、薬剤投与の様式及び薬剤物質の生物学的利用能などの様々な要因に依存する。吸入による送達の場合、化学物質は、液体溶液剤、懸濁剤、エアロゾル推進剤又は乾燥散剤として製剤化され、投与のための適切な分注器中に充填され得る。いくつかの種類の医薬吸入装置-噴霧吸入器、定量吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)がある。噴霧装置は、治療剤(これは、液体形態で製剤化される)を患者の呼吸器中に運ばせるミストとして噴霧させる高速空気の流れを作る。MDIは、典型的には圧縮ガスで包装された製剤である。作動後、この装置は、圧縮ガスにより一定量の治療剤を排出し、したがって、設定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。DPIは、この装置によって呼吸の間に患者の吸気性気流中に分散され得る自由流動性粉末の形態の治療剤を分注する。自由流動性粉末を得るために、治療剤は、ラクトースなどの賦形剤と一緒に製剤化される。一定量の治療剤が、カプセル形態で保存され、それぞれの作動によって分注される。

最近、生物学的利用能が、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって増加させ得るという原理に基づいて、不十分な生物学的利用能を示す薬剤に対して医薬組成物が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている、10〜1,000nmの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕され、次いで、液体媒体中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造が記載されている。

組成物は、一般に、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は、非毒性の補助投与であり、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質の治療利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用できる任意の固体、液体、半固体又はエアロゾル組成物の場合には、気体の、賦形剤であってもよい。

固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び種々の油、例えば、石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択され得る。注射剤のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが含まれる。

圧縮ガスは、本明細書で記載される化学物質をエアロゾル形態で分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、E. W. Martinにより編集されたRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company、第18版、1990年)に記載されている。

組成物中の化学物質の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変わり得る。典型的には、組成物は、重量パーセント(重量%)基準で、全組成物に基づいて約0.01〜99.99重量%の少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を含有し、差引き残は、1種以上の適切な医薬賦形剤である。ある種の実施形態において、少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質は、約1〜80重量%のレベルで存在する。少なくとも1種の本明細書で記載される化学物質を含有する代表的な医薬組成物は、以下に記載される。

以下の実施例は、上記の発明を製造及び使用する仕方をより十分に説明するために役立つものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために決して役立つものでなく、むしろ例証目的のために提示されることが理解される。

生物学的実施例
[実施例147]
抗HIV活性
MT4アッセイ
表1からの本発明の化合物の抗ウイルスHIV活性及び細胞毒性値は、以前に記載された方法(Hazenら、「In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」、Antimicrob. Agents Chemother、2007年、51:3147〜3154頁;及びPauwelsら、「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」、J. of Virological Methods 1987年、16:171〜185頁)に基づいて、HTLV-1形質転換細胞系MT-4において平行して測定した。

ルシフェラーゼ活性は、96時間後にセルタイターグロ(Promega、Madison、ウィスコンシン州)の添加によって測定した。細胞保護の阻害パーセントのデータを、化合物なしの対照に対してプロットした。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、セルタイターGlo(商標)(Promega、Madison、ウィスコンシン州)を用いて決定した。IC₅₀は、それぞれの化合物について、>1000倍の濃度範囲にわたる、3〜4倍の一連の希釈を用いて10点用量応答曲線から決定した。

これらの値を、標準4パラメータロジスティック式:
y=((Vmax^*x^n) /(k^n + x^n))+Y2
(式中:
Y2=最小値y n=勾配因子
Vmax=最高値y x=化合物濃度[M]
K=EC₅₀)
を用いて、化合物のモル濃度に対してプロットした。

MT4アッセイにおいて試験する場合、表1のある種の化合物は、表2に列挙されたIC₅₀値を有することがわかった。

製剤実施例
以下は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する代表的医薬製剤である。

[実施例148]
錠剤製剤
以下の成分を密接に混合し、単一の分割錠に押圧する。

成分錠剤当たり量(mg)
化合物 400
トウモロコシデンプン 50
クロスカルメロースナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
[実施例149]
カプセル剤製剤
以下の成分を密接に混合し、ハードシェルゼラチンカプセル中に充填する。

成分カプセル剤当たり量(mg)
化合物 200
ラクトース、噴霧乾燥 148
ステアリン酸マグネシウム 2
[実施例150]
懸濁剤製剤
以下の成分を混合して、経口投与のための懸濁剤を形成する。

成分量
化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.0g
ソルビトール(70%溶液) 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
香味料 0.035mL
着色剤 0.5mg
蒸留水 100mLまで適量(十分な量)
[実施例151]
注射剤製剤
以下の成分を混合して、注射剤製剤を形成する。

成分量
化合物 0.2mg〜20mg
酢酸ナトリウム緩衝溶液 0.4M 2.0mL
HCl(1N)又はNaOH(1N) 適切なpHまで適量
水(滅菌蒸留水) 20mLまで適量
[実施例152]
坐剤製剤
合計重量2.5gの坐剤は、化合物をWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson, Inc.、New York)と混合することにより調製し、以下の組成を有する:
成分量
化合物 500mg
Witepsol(登録商標)H-15 差引き残
本発明を、一部の実施形態を参照して上記に示し、説明してきたが、当業者は、詳述された具体的実験が、本発明の単なる例証的なものであることを容易に理解する。本発明の精神から逸脱することなく様々な修正がなされ得ることが理解されるべきである。

例えば、特許請求の範囲の構成上、添付した特許請求の範囲は、その文字どおりの言葉より狭く解釈することは決して意図せず、したがって、本明細書の例示的実施形態を特許請求の範囲に読み取ることは意図するものではない。したがって、本発明を、例証として記載したのであって、「特許請求の範囲」の範囲に対する限定として記載したのではないことを理解すべきである。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。本出願に引用された刊行物、発行特許、特許出願、本及び雑誌論文のすべては、それぞれそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-、-C(O)NH-、及び

(ここで、R⁹及びR¹⁰基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよい)
からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₇)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰、-R¹⁰(R¹⁴)_q、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、-O-(C₃〜C₇)シクロアルキル及び-(C₃〜C₇)シクロアルキル(R¹⁰)からなる群から選択され;
R⁴は、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR⁴基は、R¹¹から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)_m、-OR⁹、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(C₅〜C₁₄)アリール、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-R¹⁰R¹⁵、及び-(C₅〜C₁₄)アリールR¹²から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環若しくは(C₅〜C₁₄)アリール環を形成してもよく、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環若しくは(C₃〜C₇)シクロアルキル環を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ブトキシカルボニル、オキソ、-R¹⁰OR¹⁰、ハロ、-R¹⁵、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
Lが、結合、-C(O)NH-、-SO₂-、メチレン、エチレン、及び

(ここで、R⁹及びR¹⁰基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、シクロプロピル環を形成してもよい)
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
Lが、結合、メチレン及びエチレンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
Lが、結合である、請求項1に記載の化合物。
Lが、メチレンである、請求項1に記載の化合物。
R¹が、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R¹が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
R²が、カルボキシル、ヒドロキシアミド、ヒドロキシメチルアミド、メチルスルホニルアミド、

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R²が、カルボキシルである、請求項1に記載の化合物。
R³が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニル、ジオキシニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びメチルシクロブトキシからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R³が、ブトキシである、請求項1に記載の化合物。
R³が、tert-ブトキシである、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールがそれぞれ、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロオキサジン、ナフタレニル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、シクロヘキセニル、フラニル、ピラゾリル、及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、フェニル又はジヒドロオキサジンから選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、ジヒドロオキサジンである、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、メチル、エチル、オキソ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル、ジメチルアミド、シクロヘキシルオキシ、アセチル、及びフルオロメチルから選択される1から3個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル及びアセチルから選択される1から3個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、メチル、フルオロ、クロロから選択される1から2個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、メチル及びフルオロから選択される1から2個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、1から2個のメチル基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、1個のメチル基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、1又は2個のフルオロ基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、1から2個のクロロ基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁴が、1から2個のメトキシ基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁵、R⁶及びR⁷が、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、及びジメチルイソオキサゾリルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁷が、-H、メチル、ブチル、フェニル、ピリジニル、フラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、-OR⁹、-O(C₅〜C₁₄)アリール、及びベンゾジオキソリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁷が、ハロ、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、トリアゾリル及びブトキシカルボニルからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R⁷が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択されるゼロから4個の置換基で置換されている、請求項29に記載の化合物。
R⁷が、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
R⁷が、1から3個のフルオロ基で置換されている、請求項31に記載の化合物。
R⁷が、2個のフルオロ基で置換されている、請求項31に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₅〜C₁₄)アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、フェニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₄〜C₇)シクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、シクロヘキシル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₂〜C₉)ヘテロ環を形成する、請求項1に記載の化合物。
R⁵及びR⁶が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₂〜C₉)ヘテロ環を形成し、ここで、ヘテロ環が、S、N又はOから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。
Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよい、請求項1に記載の化合物。
Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環が1個の窒素ヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。
Lが結合である場合、R⁶及びR⁷が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、ピロリジニル環を形成してもよい、請求項1に記載の化合物。
R⁹が、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁹が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R⁹が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
R⁹が、-Hである、請求項1に記載の化合物。
R¹⁰が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R¹⁰が、メチルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R¹¹、R¹²及びR¹³が、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R¹⁵、及びメチルメトキシからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R¹¹、R¹²及びR¹³が、-H、メチル、メトキシ、クロロ及びフルオロからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
R¹¹、R¹²及びR¹³が、独立して-H又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
R¹⁶が、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO₂N(メチル)₂、-C(O)NHメチル及び-C(O)R¹⁸からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₁₄)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(C₃〜C₇)シクロアルキル(R¹⁰)からなる群から選択され;
R⁴は、(C₅〜C₁₄)アリール、(C₃〜C₇)シクロアルキル、(C₂〜C₉)ヘテロ環及び(C₂〜C₉)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロ環及びヘテロアリールはそれぞれ、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を含み、且つそれぞれのR⁴基は、R¹¹から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(C₅〜C₁₄)アリール、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(C₅〜C₁₄)アリール、-R¹⁰R¹⁵、及び-(C₅〜C₁₄)アリールR¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリールを形成してもよく、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(C₅〜C₁₄)アリール(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、(C₁〜C₆)アルキル又は(C₃〜C₇)シクロアルキルから選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(Z)R¹⁰からなる群から選択され;
R⁴は、-NR⁹(X)、テトラヒドロピリドキノリニル、

からなる群から選択され、ここで、破線円で示されるX、Y、Z、XY、XZ及びZZ環は、以下に定義されるとおりであり、XY、XZ、ZZ環はそれぞれ一緒になって、示された環からなる二環式縮合環系を形成し、且つX、Y及びZの個々の環はそれぞれ、示された環からなる単環式環を形成し;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、及び-(X)R¹⁵からなる群から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリールを形成してもよく、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₃〜C₇)ヘテロ環を形成してもよく;
R⁹は、H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
Zは、(C₃〜C₇)シクロアルキルであり;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
pは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
式(I):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、-H、(C₁〜C₆)アルキル及び(C₃〜C₇)シクロアルキルからなる群から選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(C₃〜C₇)シクロアルキルR¹⁰からなる群から選択され;
R⁴は、

からなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、及び-(X)R¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール又は(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよく、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、(C₅〜C₁₄)アリール又は(C₃〜C₇)シクロアルキルを形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数である]。
式(II):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、メチレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
Xは、フェニルであり;
R⁴は、フェニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロオキサジン、ナフタレニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びテトラヒドロピリドキノリニルからなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシエトキシ、フルオロフェニルメトキシ、ジフルオロフェニルメトキシ、ピリジニルメトキシ、トリフルオロフェニルメトキシ、フルオロピリジニルメトキシ、メチルピリジニルメトキシ、フェニル、ジメチルオキサゾリルメトキシ、チオフェニルメトキシ、フルオロエトキシ、クロロチオフェニルメトキシ、メチルチオフェニルメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジフルオロメトキシ、ピロリジニルエトキシ、モルホリニルエトキシ、カルボキシルメトキシ、ジメチルスルファモイルオキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルフェニルメトキシ、クロロフェニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、トリフルオロメトキシフェニルメトキシ、クロロブロモフェニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルメチル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、エチルアミド、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニルメチル、メチルピリジニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ニトリル、アミノカルボニル、アミノメチル、モルホリニルメチル、ビス(ピリジニルメチル)アミノメチル、ペンチルピラゾリル、ピリジニルメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、エチルウレイドメチル、ピリジニル、カルボキシホルムアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、ジメチルアミノフェニル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル、メチルピロリル、メチルピラゾリル、メチルフラニル、フラニル、ジメチルピラゾリル、ピラゾリル、メトキシピリジニル、及びジメチルイソオキサゾリルから独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、フェニル環若しくはシクロヘキシル環を形成してもよく、又は代替として、Lが結合である場合、R⁶及びR⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、フェニル若しくはシクロヘキシル環を形成してもよく;
R⁹は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル及びセプチルからなる群から選択され;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、オキソ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、-C(O)メチル、-C(O)R¹⁵及びメチルメトキシからなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、クロロ、フルオロ及びブロモからなる群から選択され;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、メチル、エチル、ヒドロキシル、メチルスルホニル、-SO₂N(メチル)₂、-C(O)NHメチル、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹である]。
式(III):

の構造を含む化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中:
Lは、直接結合、分岐又は直鎖(C₁〜C₆)アルキレン、-SO₂-及び-C(O)NH-からなる群から選択されるリンカーであり;
R¹は、-H、(C₁〜C₆)アルキル及び(C₃〜C₇)シクロアルキルからなる群から選択され;
R²は、-CO₂R⁹、-C(O)R¹⁵、

からなる群から選択され;
R³は、(C₁〜C₆)アルキル、-OR¹⁰及び-(C₃〜C₇)シクロアルキルR¹⁰からなる群から選択され;
R⁴は、

からなる群から選択され;
R⁵、R⁶及びR⁷は、-H、-OH、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、ハロ、ニトリル、(C₃〜C₇)シクロアルキル、-OR¹⁰(X)、-OR¹⁰R¹⁴、-OR¹⁰(X)(R¹¹)_m、-R¹⁰(Y)(R¹²)_n、-OR¹⁰R¹⁷、-R¹⁰R¹⁷、-R¹⁷R¹⁵、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(Y)、-OR¹⁰R¹⁸、-OSO₂R¹⁵、-R¹⁵、-(X)、-(Y)、-(Y)(R¹²)_n、-C(O)(Y)、-C(O)R¹⁵、-R¹⁰(X)、-R¹⁰R¹⁵、-(X)(R¹⁴)_q、及び-(X)R¹⁵から独立して選択され、ここで、R⁵及びR⁶は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、構造:

を有する環基を形成してもよく、又はLが結合である場合、R6及びR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、一緒に連結して、構造:

を有する環基を形成してもよく;
R⁹は、-H及び(C₁〜C₆)アルキルからなる群から独立して選択され;
R¹⁰は、(C₁〜C₆)アルキルであり;
R¹¹、R¹²及びR¹³は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、(C₁〜C₆)アルコキシ、オキソ、ハロ、-R¹⁰(R¹⁴)_q、-OR¹⁰(R¹⁴)_q、-SO₂R¹⁰;-C(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁵及び-R¹⁰R¹⁷からなる群から独立して選択され;
R¹⁴は、ハロであり;
R¹⁵は、-N(R¹⁶)₂であり;
R¹⁶は、-H、(C₁〜C₆)アルキル、ヒドロキシル、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、-C(O)NHR¹⁰、-C(O)R¹⁸及び-(X)(R¹¹)からなる群から独立して選択され;
R¹⁷は、-OR⁹であり;
R¹⁸は、-CO₂R⁹であり;
Xは、(C₅〜C₁₄)アリールであり;
Yは、(C₂〜C₉)ヘテロ環又は(C₂〜C₉)ヘテロアリールから独立して選択され、それぞれは、S、N及びOから選択される1から3個のヘテロ原子を有し;
mは、ゼロか、又は1、2、3若しくは4から選択される整数であり;
nは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数であり;
qは、1、2、又は3から選択される整数であり;
rは、ゼロか、又は1、2若しくは3から選択される整数である]。
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-ベンジル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3,4,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-フルオロフェネチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-ベンジル-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(6-クロロ-2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジクロロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(p-トリル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-6-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-[1-シクロヘキシル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((1R、4R)-4-メチルシクロヘキシル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-ネオペンチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-クロロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(R)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(クロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S(M))-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-クロロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,4-ジメチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(7-フルオロクロマン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(2M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(2M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(5-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-((R)-1-(2,3-ジフルオロベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-((M)-2,3-ジヒドロピラノ[4,3,2-de]キノリン-7-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロ-2-メチルベンジル)-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-(4,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
2-(tert-ブトキシ)-2-(9-シクロプロピル-2-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(2S)(P)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2,9-ジメチル-4-(5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロプロピル-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-シクロプロピル-6-メチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-メチル-4-(p-トリル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]ピロリジン-3-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-3,6-ジメチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4-クロロフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-クロロ-9-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(p-トリル)-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(2-(tert-ブチル)-1-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1,6-ジメチル-4-(5-メチルクロマン-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(p-トリル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(8-フルオロ-5-メチルクロマン-6-イル)-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸、及び
(2S)(M)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-4-((R)-8-フルオロ-5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)酢酸
からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、そのラセミ形態であり、個々の異性体としてではない、表1又は表2に記載の化合物。
前記化合物が、塩の形態である、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、請求項61に記載の化合物。
構造:

を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、請求項63に記載の化合物。
構造:

を有する化合物及びその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、トリフルオロ酢酸塩の形態である、請求項65に記載の化合物。
ヒトにおけるウイルス感染の治療に使用される薬剤の製造における、請求項1から66のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
薬学的に許容される希釈剤及び治療有効量の請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
レトロウイルスファミリーのウイルスのうちの1種のウイルスにより少なくとも部分的に仲介された哺乳動物におけるウイルス感染を予防又は治療する方法であって、前記ウイルス感染と診断された又は前記ウイルス感染を発症するリスクがある哺乳動物に、請求項1から66のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
前記ウイルスが、HIVウイルスである、請求項69に記載の方法。
HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1種以上の薬剤を投与することをさらに含む、請求項70に記載の方法。
前記HIVウイルスに対して活性な薬剤が、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;プロテアーゼ阻害剤;侵入、結合及び融合阻害剤;インテグラーゼ阻害剤;成熟阻害剤;CXCR4阻害剤;及びCCR5阻害剤からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。