CN103864661A - 一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺，以丙二腈、苯甲醛、氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过还原胺化、闭环、氨基衍生化、脱苄得到目标产物，该类化合物具有潜在的生物活性。

Description

一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺
技术领域
本发明涉及吡咯衍生物的新型制备方法，特别涉及2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的一种合成工艺。
技术背景
化合物2-氨基-3-氰基吡咯衍生物，结构式为：
Figure BDA0000485855600000011
其中，R为C1-8的烷基、C1-8的饱和环烷烃基、C1-8的不饱和环烷烃基、C1-8的芳香基、酰基。
吡咯衍生物广泛地存在于整个自然界。在生物体的发育、生长、能量贮存和转换、生物之间的各种信息传递和自身防御，乃至死亡腐烂等各个过程的化学作用物质中，几乎无不有吡咯衍生物的参与。可以说吡咯衍生物是生命过程的一个重要因素。吡咯本身是于1858年第一次从骨焦油中分馏出来的。天然存在的、具有生物活性的吡咯衍生物的数量也是非常庞大的。如烷基取代吡咯、卤代吡咯、吡咯醛、酮、酸及其酯，以及羟甲基、羟乙基吡咯等。这些化合物一般都是比较小的分子，但却具有很强的生物活性或由特殊作用，如有特殊的药效或可用做香料等。
近二十年来，人们在研究海洋生物过程中发现了各种卤代吡咯，其中绝大多数都具有抗菌作用，例如从海洋细菌中得到的溴代吡咯衍生物是具有抗真菌活性的化合物；从假单胞菌铜绿中得到的藤黄绿脓菌素也是一种有效的抗菌素。另外，在昆虫研究过程中同样发现了一些吡咯衍生物，例如切叶蚁激素。同样，人们在植物体内也发现一些吡咯衍生物，最重要的化合物是绿色植物光合作用催化剂——叶绿素。再者，人们在动物体内也发现了一些吡咯衍生物，最重要的化合物是动物血液中输送氧和二氧化碳的载体——血红蛋白。
由于许多吡咯化合物都具有生物活性，而且许多药物的分子结构中都含有吡咯环，因此吡咯化合物的应用非常广阔，研究其合成方法对于新药研发具有非常重要的作用。
发明内容
本发明公开了一类2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺，以丙二腈、苯甲醛、氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过还原胺化、闭环、氨基衍生化、脱苄得到目标产物，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
（1）以氨基乙醛缩二甲醇与苯甲醛为起始原料，经还原胺化反应得到4；
Figure BDA0000485855600000021
（2）把4与丙二腈发生闭环反应，得到2；
Figure BDA0000485855600000022
（3）把2与M反应得到5；
Figure BDA0000485855600000023
其中，M为C1-8的卤代烷、C1-8的饱和卤代环烷烃、C1-8的不饱和卤代环烷烃、C1-8的芳香族化合物、酯、酰氯、酰溴；R为C1-8的烷基、C1-8的饱和环烷烃基、C1-8的不饱和环烷烃基、C1-8的芳香基、酰基。
（4）把5与相应的脱苄基试剂进行反应，得到6。
在一优选的实施方式中，所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所用的还原试剂选自硼氢化钠；所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的催化剂选自硫酸；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应所用的碱选自氢氧化钠；所述的脱苄基反应所用的脱苄基试剂10%钯碳-氢气。
在一优选的实施方式中，所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所用的溶剂选自甲苯和甲醇；所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的脱苄基反应所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺的反应温度是室温至溶剂回流温度;所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯反应温度是室温；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应温度是室温；所述的脱苄基反应的反应温度是室温。
本发明涉及2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺的合成
把100g氨基乙醛缩二甲醇与146g苯甲醛加入到2.5L甲苯中，加热搅拌回流16小时,浓缩，把剩余物溶解到1.8L甲醇中，缓慢分批加入45g硼氢化钠，室温搅拌5小时，加入饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯进行萃取，分液、干燥、浓缩即得到162g N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺,粗品无需纯化直接用于下一步反应。
(2)1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯的合成
把160g N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺、72g丙二腈加入到1.5L四氢呋喃中，加入20ml硫酸，室温搅拌24小时，加入碳酸钾和水，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到138g1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯。
(3)1-苄基-2-（乙酰基）胺基-3-氰基吡咯的合成
135g1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯加入到1.4L二氯甲烷中，加入83g醋酸酐，室温搅拌过夜，停止反应，把反应液倒入到冰水中，萃取分液，收集有机相，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到149g1-苄基-2-（乙酰基）胺基-3-氰基吡咯。
(4)2-（乙酰基）胺基-3-氰基吡咯的合成
把145g1-苄基-2-（乙酰基）胺基-3-氰基吡咯加入到1L无水甲醇中，再加入10g10%钯碳，通入氢气，室温搅拌8小时，过滤，母液浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到46g2-（乙酰基）胺基-3-氰基吡咯。
H1-NMR(CDCl3,400M):9.85(1H,brs),6.45～6.43(1H,d),6.36～6.34(1H,d),5.68(1H,m),2.10(3H,m)。

Claims (6)

1.一种制备2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的方法，其特征是以丙二腈、苯甲醛、氨基乙醛缩二甲醇为起始原料，经过还原胺化、闭环、氨基衍生化、脱苄得到目标产物6，合成路线如下。
Figure FDA0000485855590000011
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
（1）以氨基乙醛缩二甲醇与苯甲醛为起始原料，经还原胺化反应得到4；
Figure FDA0000485855590000012
（2）把4与丙二腈发生闭环反应，得到2；
Figure FDA0000485855590000013
（3）把2与M反应得到5；
Figure FDA0000485855590000014
其中，M为C1-8的卤代烷、C1-8的饱和卤代环烷烃、C1-8的不饱和卤代环烷烃、C1-8的芳香族化合物、酯、酰氯、酰溴；R为C1-8的烷基、C1-8的饱和环烷烃基、C1-8的不饱和环烷烃基、C1-8的芳香基、酰基。
（4）把5与相应的脱苄基试剂进行反应，得到6。
Figure FDA0000485855590000015
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所用的还原试剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳-氢气中的一种或几种的混合物；所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的催化剂选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种或几种的混合物；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的脱苄基反应所用的脱苄基试剂5%钯碳-氢气、10%钯碳-氢气、氢氧化钯碳-氢气、锂、钠、钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的脱苄基反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺的反应温度是0℃～溶剂的回流温度;所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯反应温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应的温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的脱苄基反应的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺的反应温度是室温;所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯反应温度是室温至溶剂回流温度；所述的衍生化反应如氨基的烷基化、环烷基化、不饱和环烷基化、芳香基化、酰化反应温度是室温；所述的脱苄基反应的反应温度是室温。
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