CN112266349A - 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法 - Google Patents

一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑氨基‑4‑甲基‑1‑丙基‑1H‑吡咯‑3‑甲腈的方法，属于有机合成技术领域。本发明制备方法步骤如下：采用环氧丙烷与正丙胺为原料；保护氮原子上的氢后，经氧化、脱保护基，再与丙二腈成环制得2‑氨基‑4‑甲基‑1‑丙基‑1H‑吡咯‑3‑甲腈。本发明产品收率高、纯度高，并且原料易得，操作简单，有利于工业化生产。

Description

一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法。
背景技术
优克那非(Yonkenafil)是一种环磷酸鸟苷(Cyclic Guanosine monophosphate，cGMP)的五元并六元杂环酮类结构类似物，是我国科研工作者独立研发的具有自主知识产权的一种新型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)V抑制剂。前期药效学试验研究表明，该化合物对PDE V具有很好的选择性抑制作用，明显优于市场上现有的PDE V抑制剂类药物西地那非和伐地那非。药理学实验表明优克那非在动物体内的耐受剂量很高，安全性良好，毒副作用明显低于市场上现有药物，有望成为一种新的男性性功能障碍的治疗药物。
目前优克那非已经在中国和美国申请了专利保护(中国申请号：CN03142399.X；中国公开号：CN1552714；美国申请号：PCT/CN2004/000487；美国公开号：WO2004/108726)，同时也在国内进行新药的申报工作(优克那非属于化学药品1.1类)。临床前药效、药理、毒理、药代及毒代研究工作均已完成，现国家药品评审中心正对此品种进入临床研究进行技术审评。2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈是合成优克那非的关键中间体，结构式如下：
Figure BDA0002782080300000011
目前无相关文献报道制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法，仅有相似的结构被文献报道，相似的文献报道是以硝基环氧化物为原料制备苯取代2-氨基-3-氰基吡咯。[Indian Journal of Chemistry-Section B Organic and MedicinalChemistry,1990,vol.29,#1,p.47-52]中报道的合成路线如下：
Figure BDA0002782080300000012
目前无文献报道制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法，因此有必要开发一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的新方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法，采用如下所示的合成路线：
Figure BDA0002782080300000021
具体包括以下步骤：
步骤1：环氧丙烷与正丙胺在碱作用下于溶剂中反应制得如式(I)所示的化合物；
步骤2：将如式(I)所示的化合物与含保护基R试剂反应制得如式(II)所示的化合物；
步骤3：将如式(II)所示的化合物氧化制得如式(III)所示的化合物；
步骤4：将如式(III)所示的化合物脱保护基制得如式(IV)所示的化合物；
步骤5：将如式(IV)所示的化合物与丙二睛在碱的作用下于溶剂中成环制得如式(V)所示的2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈。
作为本发明再进一步的方案：步骤1中，所述碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、醋酸钾、醋酸钠等，优选三乙胺；所述溶剂可选用甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等其中一种或几种的混合溶剂，优选二氯甲烷；
作为本发明再进一步的方案：步骤2中，所述含保护基R试剂可选用氯甲酸苄酯、Boc酸酐等，优选Boc酸酐；
作为本发明再进一步的方案：步骤2中，所述含保护基R的试剂摩尔量与式(I)所示的化合物摩尔量之比可选(1～5)：1，优选1.5：1；反应温度可选-10～100℃，优选-5～5℃；
作为本发明再进一步的方案：步骤3中，所述氧化剂可选用浓硫酸、高锰酸钾、臭氧、高碘酸、双氧水、次氯酸钠、氯气、硝酸、高铁酸钠、氟气、间氯过氧苯甲酸、过氧化物等，优选次氯酸钠；
作为本发明再进一步的方案：步骤3中，所述氧化剂摩尔量与式(II)所示的化合物摩尔量之比可选(1～10)：1，优选3：1；反应温度可选-10～100℃，优选-10～0℃；
作为本发明再进一步的方案：步骤4中，所述脱保护基试剂可选用盐酸水溶液，盐酸乙酸乙酯溶液，盐酸甲醇溶液，盐酸乙醇溶液，盐酸二氧六环溶液，柠檬酸，TFA，MeSiI，氯化氢气体等，优选盐酸水溶液；
作为本发明再进一步的方案：步骤4中，所述脱保护试剂摩尔量与式(III)所示的化合物摩尔量之比可选(1～5)：1，优选2：1；反应温度可选-10～100℃，优选-10～0℃；
作为本发明再进一步的方案：步骤5中，所述碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、醋酸钾、醋酸钠等，优选碳酸钾；
作为本发明再进一步的方案：步骤5中，所述溶剂可选用苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、甲苯环己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二醇衍生物、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙腈、吡啶、苯酚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选乙醇。
作为本发明再进一步的方案：步骤5中，所述碱摩尔量与式(IV)所示的化合物摩尔量之比可选(1～10)：1，优选3.5：1。
本发明的有益效果为：
选用环氧丙烷与正丙胺作为原料，原料易得，操作简单，并且产品收率高、纯度高，有利于工业化生产。
附图说明
图1为实例1制备的2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的核磁谱图。
图2为实例1制备的2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。下述中，次氯酸钠溶液是指质量百分含量为10％的次氯酸钠水溶液。
所述制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法，采用如下的合成路线：
Figure BDA0002782080300000041
实施例1
步骤1：在500ml三口瓶中加入环氧丙烷30g(0.516mol)，二氯甲烷160ml搅拌10min，冰水浴冷却。控温0～10℃，滴加三乙胺0.5g(5mmol)。搅拌30min，控温0～10℃，滴加正丙胺32.06g(0.542mol)。控温反应3h。浓缩干，减压蒸馏。得到55g式(I)所示的化合物，摩尔收率90.8％；
步骤2：在500ml三口瓶中加入式(I)所示的化合物20g(0.170mol)，甲醇200ml，控温-10-0℃，滴加Boc酸酐74.5g(0.341mol)，滴完继续搅拌6h。浓缩干，减压蒸馏。得到35g式(II)所示的化合物，摩尔收率94.0％。
步骤3：在500ml三口瓶中加入式(II)所示的化合物5.45g(0.025mol)，二氯甲烷50ml，控制温度回流，滴加30％双氧水11.3g(0.1mol)。滴完回流8h。冰水浴冷却，滴加10％亚硫酸钠溶液。分层，水层萃取有机相，合并有机相。浓缩，减压蒸馏。得到4.9g式(III)所示的化合物，摩尔收率90.5％；
步骤4：在100ml三口瓶中加入式(III)所示的化合物5.58g(0.025mol)，二氯甲烷50ml，搅拌10min。控制温度5～15℃，滴加盐酸水溶液。保温1h。分层，水萃取二氯甲烷层一次。合并水层。旋蒸，得到3.7g式(IV)所示的化合物，摩尔收率94.1％。
步骤5：在100ml三口瓶中加入式(IV)所示的化合物2g(0.013mol)，乙醇20ml，丙二腈0.871g(0.013mol)，回流反应5h。加入碳酸钠4.13g(0.039mol)。保温10h，降至室温，过滤，浓缩，加入二氯甲烷10ml和水5ml，搅拌10min，分层，干燥，浓缩，柱层析，得到的产品加入乙醇10ml，控制0～10℃，滴加1mol/L盐酸溶液，pH＝2～3。浓缩干得到2.35g式(V)所示的化合物，摩尔收率91.0％。纯度99.7％，1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm5.95-5.96(CH),3.83(NH2),3.62-3.65(CH2),2.10-2.11(CH3),1.72-1.79(CH2),0.95-0.99(CH3)。
实施例2
步骤1：在500ml三口瓶中加入环氧丙烷30g(0.516mol)，四氢呋喃200ml搅拌10min，控温10～20℃，滴加正丙胺59.09g(1mol)。控温反应3h。浓缩干，减压蒸馏。得到55.6g式(I)所示的化合物，摩尔收率91.8％；
步骤2：在500ml三口瓶中加入式(I)所示的化合物13g(0.111mol)，乙醇130ml，控温20～30℃，滴加Boc酸酐72.6g(0.333mol)，滴完继续搅拌8h。滴加碳酸氢钠饱和溶液，浓缩，减压蒸馏。得到22.1g式(II)所示的化合物，摩尔收率91.7％。
步骤3：在500ml三口瓶中加入式(II)所示的化合物5.45g(0.025mol)，二氯甲烷50ml，饱和碳酸氢钠溶液50ml，冰水浴下，滴加10％次氯酸钠74.4g(0.1mol)。保温2h。冰水浴下，滴加10％亚硫酸钠溶液。分层，水层萃取有机相，合并有机相。浓缩，减压蒸馏。得到4.97g式(III)所示的化合物，摩尔收率92％；
步骤4：在100ml三口瓶中加入式(III)所示的化合物5.58g(0.025mol)，二氯甲烷50ml，搅拌10min。控制温度5-15℃，滴加盐酸二氧六环溶液。保温1h。分层，水萃取二氯甲烷层一次。合并水层。旋蒸，得到3.6g式(IV)所示的化合物，摩尔收率91.6％。
步骤5：在100ml三口瓶中加入式(IV)所示的化合物8g(0.052mol)，甲醇80ml，丙二腈0.871g(0.013mol)，回流反应8h。加入碳酸钾14.37g(0.104mol)。保温8h，降至室温，过滤，浓缩，加入二氯甲烷40ml和水40ml，搅拌10min，分层，干燥，浓缩，柱层析，得到的产品加入甲醇10ml，控制0～10℃，滴加1mol/L盐酸溶液，pH＝2-3。浓缩干得到9.37g式(V)所示的化合物，摩尔收率90.6％。
实施例3
步骤1：在500ml三口瓶中加入环氧丙烷64g(1.1mol)，四氢呋喃400ml搅拌10min，控温10～20℃，滴加正丙胺130g(2.2mol)。控温反应3h。浓缩干，减压蒸馏。得到220.4g式(I)所示的化合物，摩尔收率90.9％；
步骤2：在500ml三口瓶中加入式(I)所示的化合物26g(0.222mol)，乙醇260ml，控温20～30℃，滴加Boc酸酐145.2g(0.666mol)，滴完继续搅拌8h。滴加碳酸氢钠饱和溶液，浓缩，减压蒸馏。得到44.6g式(II)所示的化合物，摩尔收率92.5％。
步骤3：在500ml三口瓶中加入式(II)所示的化合物10.9g(0.05mol)，二氯甲烷100ml，饱和碳酸氢钠溶液100ml，冰水浴下，滴加10％次氯酸钠148.8g(0.2mol)。保温2h。冰水浴下，滴加10％亚硫酸钠溶液。分层，水层萃取有机相，合并有机相。浓缩，减压蒸馏。得到10.1g式(III)所示的化合物，摩尔收率93.5％；
步骤4：在100ml三口瓶中加入式(III)所示的化合物11.16g(0.05mol)，二氯甲烷100ml，搅拌10min。控制温度5-15℃，滴加盐酸水溶液。保温1h。分层，水萃取二氯甲烷层一次。合并水层。旋蒸，得到7.3g式(IV)所示的化合物，摩尔收率92.9％。
步骤5：在100ml三口瓶中加入式(IV)所示的化合物16g(0.106mol)，甲醇160ml，丙二腈1.742g(0.026mol)，回流反应8h。加入碳酸钾28.74g(0.208mol)。保温8h，降至室温，过滤，浓缩，加入二氯甲烷80ml和水80ml，搅拌10min，分层，干燥，浓缩，柱层析，得到的产品加入甲醇20ml，控制0～10℃，滴加1mol/L盐酸溶液，pH＝2～3。浓缩干得到18.8g式(V)所示的化合物，摩尔收率91.7％。

Claims (10)

1.一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈的方法，其特征在于，采用如下合成路线：
Figure FDA0002782080290000011
所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：环氧丙烷与正丙胺在碱作用下于溶剂中反应制得如式(I)所示的化合物；
步骤(2)：将如式(I)所示的化合物与含保护基R试剂反应制得如式(II)所示的化合物；
步骤(3)：将如式(II)所示的化合物与氧化剂反应制得如式(III)所示的化合物；
步骤(4)：将如式(III)所示的化合物脱保护基制得如式(IV)所示的化合物；
步骤(5)：将如式(IV)所示的化合物与丙二睛在碱的作用下于溶剂中成环制得如式(V)所示的2-氨基-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-甲腈。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、醋酸钾、醋酸钠等，优选三乙胺；所述溶剂可选用甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等其中一种或几种的混合溶剂，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中含保护基R试剂可选用氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯等，优选二碳酸二叔丁酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中含保护基R的试剂摩尔量与式(I)所示的化合物摩尔量之比可选(1～5)：1，优选1.5：1；反应温度可选-10～100℃，优选-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中氧化剂可选用浓硫酸、高锰酸钾、臭氧、高碘酸、双氧水、次氯酸钠、氯气、硝酸、高铁酸钠、氟气、间氯过氧苯甲酸、过氧化物等，优选次氯酸钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中氧化剂摩尔量与式(II)所示的化合物摩尔量之比可选(1～10)：1，优选3：1；反应温度可选-10～100℃，优选-10～0℃。
7.根据权利要求1所述的脱保护试剂，其特征在于，所述步骤(4)中脱保护基试剂可选用氯化氢水溶液，氯化氢乙酸乙酯溶液，氯化氢甲醇溶液，氯化氢乙醇溶液，氯化氢二氧六环溶液，柠檬酸，TFA，MeSiI，氯化氢气体等，优选氯化氢水溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中脱保护试剂摩尔量与式(III)所示的化合物摩尔量之比可选(1～5)：1，优选2：1；反应温度可选-10～100℃，优选-10～0℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中碱可选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、醋酸钾、醋酸钠等，优选碳酸钾；所述碱摩尔量与式(IV)所示的化合物摩尔量之比可选(1～10)：1，优选3.5：1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中的溶剂可选用苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、辛烷、环己烷、环己酮、甲苯环己酮、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二醇衍生物、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、乙腈、吡啶、苯酚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选乙醇。
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