CN107573273A - 一种三取代3‑氰基吡咯类衍生物的制备方法 - Google Patents

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陈文腾
唐湃
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Abstract

本发明提供一种三取代3‑氰基吡咯类衍生物的制备方法，即由易化学合成的环氧乙烷类衍生物、胺类化合物、丙二腈以及碳酸钾在加热条件下生成的。本发明提供的制备方法设计合理、原料易得、无需金属参与、操作简单方便。所述的三取代3‑氰基吡咯类衍生物的通式如下：

Description

一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法
技术领域
本发明属化合物合成，主要涉及一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法。
背景技术
多取代吡咯类衍生物是精细化工的重要中间体，在医药、日用品化学、印染、高分子材料中都有重要的应用。它广泛存在于非甾体抗炎药、他汀类药物、驱虫药等。扑蛲灵、托麦汀、阿伐他汀是吡咯类衍生物中已报道的一些代表上市药物。因此，这类多取代吡咯类衍生物是药物化学中必不可少的一类五元杂环化合物。
据报道，多取代吡咯类衍生物的合成方法有很多，如Knorr吡咯合成法、Paal-Knorr吡咯合成法以及Barton-Zard吡咯合成法等。它们是由起始原料，如羰基化合物、胺类、烯烃、异腈等，通过一系列催化、缩合得到目标化合物，但是在这些合成方法中，或是原料难获得、反应条件苛刻、需借助金属催化亦或是选择性受限，以上因素都急需开发一类新的合成多取代吡咯的方法。本发明中所提供的是一类简单、快速、多元化的构建多取代吡咯的方法，即将环氧乙烷类衍生物，胺类化合物，丙二腈以及碳酸钾在甲醇中进行加热反应，无需其他催化剂。反应原料简单易得，反应条件简单，反应时间短。
发明内容
本发明的目的是提供一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法，将环氧乙烷类衍生物，胺类化合物，丙二腈以及碳酸钾在加热条件下生成，三取代3-氰基吡咯类衍生物结构通式如下：
具体通过以下步骤实现：
将环氧乙烷类衍生物A、胺类化合物B、丙二腈C以及碳酸钾在甲醇中进行加热反应，得到目标化合物I，加热温度为60℃，所得目标化合物通过硅胶色谱柱层析的方法纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，反应式为：
其中：
R1为单取代芳环(其中取代基可为卤素、烷基)；
R2为甲基或乙基；
R3为丙基、异丙基、异丁基或单取代芳环(其中取代基可为卤素、烷基，甲氧基)。
本发明式I所示的三取代3-氰基吡咯类衍生物为如下任一化合物：
2-氨基-4-甲基-1,5-二苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例1)
2-氨基-4-甲基-1,5-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例2)
2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-氰基(实施例3)
2-氨基-1-异丁基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例4)
2-氨基-4-甲基-5-苯基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基(实施例5)
2-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例6)
2-氨基-1-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例7)
2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-甲基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例8)
2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基(实施例9)
2-氨基-4-乙基-5-苯基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基(实施例10)
本发明提供一种2，3，4，5-四取代吡咯类衍生物的制备方法，以环氧乙烷类衍生物A，胺类化合物B，丙二腈C为起始原料，碳酸钾为碱在甲醇中进行加热反应，得到化合物I。本发明提供的制备方法设计合理，原料易得，不需要金属催化剂，是一种操作简单、快速、多元化的构建2，3，4，5-四取代吡咯类衍生物的方法，本发明的制备方法是未见报道的。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1：2-氨基-4-甲基-1,5-二苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷180mg(1mmol)，苯胺93mg(1mmol,1.0eq.)，丙二腈66mg(1mmol,1.0eq.)以及碳酸钾138mg(1mmol,1.0eq.)加至反应瓶中，再加入2mL甲醇，升温至60℃，反应3小时。待TLC板检测原料消失，冷却至室温。减压蒸出溶剂，粗产品经柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到红色固体，收率80％，熔点：186.3℃。
其结构式为：
实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.39-7.31(m,3H),7.19-7.05(m,5H),7.00–6.93(m,2H),5.65(s,2H),2.04(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ148.0,136.4,131.6,129.8,129.4,128.8,128.5,128.2,127.4,126.6,118.0,116.4,88.9,73.7,11.1.HRMS(ESI):m/z calcdfor(C18H15N3+H)+:274.1339；found:274.1340。
实施例2：2-氨基-4-甲基-1,5-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-甲基-2-硝基-3-对甲苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，对甲苯胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率75％，熔点：171.0℃。其结构式为：
实施例2
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.00-6.98(m,4H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),4.03(s,2H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.3,138.4,136.2,133.2,130.3,129.6,128.7,128.1,127.7,124.6,117.5,116.3,75.3,21.2,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C20H19N3+H)+:302.1652；found:302.1655。
实施例3：2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-甲基-2-硝基-3-对甲苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，对甲氧基苯胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得红色固体，收率70％，熔点：162.9℃。其结构式为：
实施例3
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.89–6.84(m,4H),4.02(s,2H),3.80(s,3H),2.27(s,3H),2.16(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ159.3,145.4,136.2,129.7,129.2,128.7,128.4,128.1,124.7,117.5,116.1,114.8,75.1,55.5,21.2,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C20H19N3O+H)+:318.1601；found:318.1605。
实施例4：2-氨基-1-异丁基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，异丁胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率91％，熔点：104.5℃。
其结构式为：
实施例4
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),5.93(s,2H),3.55(d,J＝7.6Hz,2H),1.89(s,2H),1.63-1.58(m,1H),0.54(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ148.2,132.3,130.4,128.9,127.3,123.8,118.6,115.2,72.4,49.6,28.0,19.8,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C16H19N3+H)+:254.1652；found:254.1657。
实施例5：2-氨基-4-甲基-5-苯基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，正丙胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率90％，熔点：90.8℃。其结构式为：
实施例5
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,2H),5.92(s,2H),3.65–3.58(m,2H),1.88(s,3H),1.37–1.26(m,2H),0.59(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ147.8,132.0,130.4,128.9,127.5,123.5,118.6,115.1,72.5,44.2,22.5,11.1,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C15H17N3+H)+:240.1495；found:240.1499。
实施例6：2-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，间溴苯胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得红色固体，收率50％，熔点：168.2℃。
其结构式为：
实施例6
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),7.12(m,2H),6.98(d,J＝7.3Hz,2H),5.84(s,2H),2.02(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ148.3,137.9,131.6,131.5,129.9,128.5,128.1,126.9,124.6,123.8,122.1,117.8,116.6,88.9,77.1,11.0.HRMS(ESI):m/z calcd for(C18H14BrN3+H)+:352.0444；found:352.0449。
实施例7：2-氨基-1-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，异丙胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率88％，熔点：126.8℃。
其结构式为：
实施例7
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),5.60(s,2H),4.17–4.07(m,1H),1.81(s,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.9,132.5,131.1,128.9,127.8,124.1,118.4,115.1,74.4,47.7,21.0,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C15H17N3+H)+:240.1495；found:240.1494。
实施例8：2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-甲基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-甲基-2-硝基-3-邻氯苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，对甲基苯胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率77％，熔点：114.8℃。
其结构式为：
实施例8
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.12-7.06(m,4H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),4.05(s,2H),2.29(s,3H),2.00(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ147.7,137.9,135.0,134.3,133.3,130.8,130.1,129.6,128.0,127.2,120.9,117.9,117.1,112.6,73.1,21.1,10.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C19H16ClN3+H)+:322.1106；found:322.1104。
实施例9：2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-甲基-2-硝基-3-对氟苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，正丙胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率86％，熔点：137.3℃。
其结构式为：
实施例9
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.39–7.21(m,4H),5.93(s,2H),3.65–3.53(m,2H),1.86(s,3H),1.31(d,J＝7.4Hz,2H),0.60(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ162.7,160.7,147.7,132.6,128.4,122.3,118.5,116.0,115.8,115.3,72.4,44.1,22.5,11.1,10.7.HRMS(ESI):m/z calcd for(C15H16FN3+H)+:258.1401；found:258.1404。
实施例10：2-氨基-4-乙基-5-苯基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基的制备
操作过程与实施例1同，只是用2-乙基-2-硝基-3-对氟苯基环氧乙烷代替2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷，对甲苯胺代替苯胺，反应经硅胶柱层析得黄色固体，收率65％，熔点：118.0℃。
其结构式为：
实施例10
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.21–7.11(m,5H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝7.3Hz,2H),5.58(s,2H),2.40-2.36(m,2H),2.27(s,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ148.3,137.8,133.7,131.6,130.3,130.0,129.9,128.5,126.9,123.5,122.6,122.2,118.1,72.0,21.1,18.9,15.8.HRMS(ESI):m/z calcd for(C20H19N3+H)+:302.1652；found:302.1654。

Claims (3)

1.一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
将环氧乙烷类衍生物A、胺类化合物B、丙二腈C以及碳酸钾在甲醇中进行加热反应，得到目标化合物I，加热温度为60℃，所得目标产物通过硅胶色谱柱层析的方法纯化，反应式为：
其中：
R1为单取代芳环，其中的取代基为卤素、烷基；
R2为甲基或乙基；
R3为丙基、异丙基、异丁基或单取代芳环，其中的取代基为卤素、烷基，甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法，其特征在于，硅胶色谱柱层析纯化洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝10：1。
3.根据权利要求1所述的一种三取代3-氰基吡咯类衍生物的制备方法，其特征在于，目标化合物I选自：
2-氨基-4-甲基-1,5-二苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-4-甲基-1,5-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-1-异丁基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-4-甲基-5-苯基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-1-异丙基-4-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-5-(2-氯苯基)-4-甲基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1-丙基-1H-吡咯-3-氰基
2-氨基-4-乙基-5-苯基-1-对甲苯基-1H-吡咯-3-氰基。
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