RU2733723C1 - Новое пирролопиридиновое соединение, способ его получения и его применение - Google Patents

Новое пирролопиридиновое соединение, способ его получения и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2733723C1
RU2733723C1 RU2019133665A RU2019133665A RU2733723C1 RU 2733723 C1 RU2733723 C1 RU 2733723C1 RU 2019133665 A RU2019133665 A RU 2019133665A RU 2019133665 A RU2019133665 A RU 2019133665A RU 2733723 C1 RU2733723 C1 RU 2733723C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
chemical formula
acid
hiv
present
Prior art date
Application number
RU2019133665A
Other languages
English (en)
Inventor
Бон Джин КИМ
Иль Ён ЛИ
Джэ Хак КИМ
Хон Сок ШИН
Джон Чхан СОН
Чхон-Гё ЛИ
Гёнджин КИМ
Ук-ил КИМ
Хва Чон НАМ
Original Assignee
Ст Фарм Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ст Фарм Ко., Лтд. filed Critical Ст Фарм Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2733723C1 publication Critical patent/RU2733723C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению химической формулы I, в которой Rпредставляют собой Cалкил и Rи Rкаждый независимо представляют собой водород. Изобретение также относится к применению соединения. Технический результат: получено новое соединение химической формулы I, которое эффективно при лечении или ингибировании вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 9 пр.Химическая формула I

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к противовирусному соединению, более конкретно, соединению, проявляющему высокую селективность и физиологическую активность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), к способу его получения и к его применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Существует два типа ВИЧ, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и наиболее распространенным в мире является ВИЧ-1. Для лечения СПИДа были разработаны ингибиторы ферментов в соответствии с механизмами действия ВИЧ. В зависимости от точки действия эти ингибиторы классифицируются как нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NRTI), ингибитор протеазы (PI), ингибитор слияния и ингибитор интегразы.
Ингибиторы интегразы подразделены на ингибиторы каталитических центров и ингибиторы некаталитических центров. На сегодняшний день активно ведутся исследования ингибиторов каталитического центра интегразы, и были разработаны три вида лекарственных средств, которые являются коммерчески доступными. Ралтегравир, разработанный в 2008 году, является репрезентативным лекарственным средством. Между тем механизм действия ингибиторов некаталитического центра интегразы был предложен Ziger Debyser, et al. (Frauke Christ, Zeger Debyser et al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442), и разработка ингибиторов для этого механизма действия активно продолжалась.
Кроме того, проводились различные исследования для разработки лекарственных средств для эффективного лечения резистентных вирусов. Такие химиотерапевтические средства вводят в комбинации из двух или четырех лекарственных средств, которые ингибируют различные механизмы действия, которые называются высокоактивными антиретровирусными терапиями (HAART), что приводит к значительным эффектам продления жизни. Однако, несмотря на такие усилия, СПИД полностью не излечивается, и из-за токсичности лекарственного средства и проявления резистентности к существующим терапевтическим средствам постоянно требуется разработка новых лекарственных средств.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача, которая должна быть решена
В попытке решить вышеуказанные проблемы авторами настоящего изобретения были осуществлены глубокие исследования для поиска новых лекарственных средств против СПИДа, и в результате было обнаружено, что соединения пирролопиридина, имеющие новый скелет, оказывают ингибирующее действие на пролиферацию ВИЧ. Настоящее изобретение было создано на основании таких открытий.
Следовательно, одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новое пирролопиридиновое соединение и его фармацевтически приемлемую соль, которое проявляет ингибирующее действие на пролиферацию ВИЧ-1 путем ингибирования активности ферментов интегразы ВИЧ-1, а также демонстрирует превосходные результаты в испытаниях свойств и основной токсичности лекарственного средства.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения нового пирролопиридинового соединения, как описано выше, и его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, включающей указанное выше соединение в качестве активного ингредиента.
Техническое решение
Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение, представленное следующей химической формулой I, его рацемат или стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:
Химическая формула I
Figure 00000001
где,
R1 выбран из группы, состоящей из C1–6 алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, бензила, незамещенного или замещенного C1–3 алкилом или галогеном, C1–3 алкилоксиметила, C1–3 алкилкарбамата и сульфонила, незамещенного или замещенного C1–3 алкилом, и
R2 и R3 каждый независимо представляют собой водород, C1–6 алкил или атом галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, где R1 представляет собой C1–6 алкил, его рацемат или стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, где R1 представляет собой метил и R2 и R3 каждый независимо представляют собой водород, метил или хлор, его рацемат или стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, где R1 представляет собой метил и оба R2 и R3 представляют собой водород, его рацемат или стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
В частности, атом галогена относится к атому хлора, брома или фтора.
Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения Химической формулы I в соответствии со схемой реакции 1, представленной ниже:
Схема реакции 1
Figure 00000002
В частности, способ получения соединения химической формулы I,
Химическая формула I
Figure 00000003
включает:
1) первую стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой II, с соединением, представленным химической формулой III, с получением соединения, представленного химической формулой IV,
Химическая формула II
Figure 00000004
Химическая формула III
Figure 00000005
Химическая формула IV
Figure 00000006
и
2) вторую стадию гидролиза соединения, представленного химической формулой IV,
где
R1 выбран из группы, состоящей из C1–6 алкила, незамещенного или замещенного атомом галогена, бензила, незамещенного или замещенного C1–3 алкилом или атомом галогена, C1–3 алкилоксиметила, C1–3 алкилкарбамата и сульфонила, незамещенного или замещенного C1–3 алкилом,
R2 и R3 каждый независимо представляют собой водород, C1–6 алкил или атом галогена,
R4 представляет собой C1–6 алкил и
X представляет собой галоген, метансульфонил, толуолсульфонил или трифторметансульфонил.
В частности, R4 может представлять собой метил или этил, и X может представлять собой хлор или пара-толуолсульфонил.
На первой стадии способа получения соединения химической формулы I молярное соотношение между соединением химической формулы II и соединением химической формулы III предпочтительно составляет от 1:2 до 1:5, но не ограничивается этим.
На первой стадии растворитель реакции может представлять собой дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран или любую их комбинацию, но не ограничивается этим.
Первую стадию можно осуществлять в течение от 2 часов до 18 часов, но не ограничиваясь этим.
Первую стадию можно осуществлять в присутствии карбоната цезия, и диметилформамид предпочтительно используют в качестве растворителя.
На первой стадии карбонат цезия используют в количестве предпочтительно от 2 до 5 эквивалентов по отношению к соединению химической формулы II.
На данном этапе, но не ограничиваясь этим, температура реакции предпочтительно составляет от 40°С до 100°С, и время реакции предпочтительно составляет от 4 часов до 18 часов.
Например, соединение, представленное химической формулой II, которое используют в качестве исходного вещества для получения соединения химической формулы I в соответствии с настоящим изобретением, можно получить в соответствии со способом, раскрытым в примере получения заявки WO 2013/073875A1.
На второй стадии гидролиз можно осуществлять с использованием гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида бария или гидроксида калия, но не ограничиваясь ими. Предпочтительно, можно использовать гидроксид калия или гидроксид лития.
В гидролизе гидроксид калия или гидроксид лития можно использовать в количестве от 3 до 8 эквивалентов по отношению к соединению химической формулы IV, но не ограничиваясь этим.
Гидролиз на второй стадии можно осуществлять при комнатной температуре, или альтернативно при 35°С - 50°С.
В гидролизе в качестве растворителя можно использовать воду, метанол, тетрагидрофуран или любую их комбинацию, но не ограничиваясь этим.
В одном варианте осуществления гидролиз осуществляют с гидроксидом лития в смешанном растворителе, например, 4N гидроксид натрия/метанол или тетрагидрофуран/метанол/вода.
Гидролиз, в частности, можно осуществлять в течение 6 часов - 18 часов, но не ограничиваясь этим.
Третий аспект настоящего изобретения обеспечивает противовирусную композицию, включающую соединение, представленное химической формулой I, описанной выше, его рацемат или стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
В частности, вышеуказанная композиция представляет собой композицию против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
В настоящем изобретении конкретным примером соединения химической формулы I может быть (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусная кислота или
(S)-2-(трет-бутокси)-2-(1-((5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусная кислота.
Соединение химической формулы I, полученное, как указано выше, может образовывать соль, в частности, фармацевтически приемлемую соль. Подходящая фармацевтически приемлемая соль конкретно не ограничивается, при условии, что она является солью, обычно используемой в данной области, такой как кислотно-аддитивная соль (см., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1).
Предпочтительный пример кислоты для фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли включает неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, ортофосфорная кислота или серная кислота; или органическую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота или ацетилсалициловая кислота.
Фармацевтически приемлемую соль металла также можно получить в соответствии с обычным способом с использованием основания. Например, соединение химической формулы I можно растворить в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, нерастворенную соль соединения можно отфильтровать, а затем фильтрат можно выпарить и высушить с получением фармацевтически приемлемой металлической соли соединения.
Фармацевтически неприемлемую соль или сольват соединения химической формулы I можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение химической формулы I в соответствии с настоящим изобретением включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но также его сольваты и гидраты, которые могут быть получены из таких соединений. Стереоизомеры соединения, представленного химической формулой I, и его промежуточные соединения можно получить в соответствии с общепринятым способом.
Кроме того, соединение химической формулы I в соответствии с настоящим изобретением можно получить либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме. Когда соединение химической формулы I получают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидратировано или сольватировано.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает противовирусную композицию, включающую, в качестве активного ингредиента, описанное выше соединение химической формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В этом случае противовирусная представляет собой, в частности, композицию против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
В экспериментальных примерах настоящего изобретения было обнаружено, что соединение, представленное химической формулой I, является превосходным веществом с низкой цитотоксичностью, превосходным эффектом ингибирования ВИЧ и высокой физиологической активностью, и которое при этом демонстрирует безопасность в испытании на базовую токсичность и обладает подходящей растворимостью для свойств лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть сформулирована в форму для перорального введения или для инъекций. Например, лекарственная форма для перорального введения включает таблетку, капсулу и т.п., и такая лекарственная форма содержит разбавитель (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и глидант (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или магниевую или кальциевую соль стеариновой кислоты или полиэтиленгликоль) в дополнение к активному ингредиенту. Таблетка также может содержать связующее, такое как алюмосиликат магния и крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или поливинилпиколидин, и в зависимости от конкретного случая она может содержать разрыхлитель, такой как крахмал, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или кипящую смесь и/или абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель. Композиция для инъекций предпочтительно представляет собой изотонический водный раствор или суспензию.
Вышеуказанная композиция может быть стерилизована и/или может содержать адъювант, такой как консервант, стабилизатор, смачиваемый порошок или ускоритель эмульгирования, соль для регулирования осмотического давления и/или буфер, и любое другое терапевтически полезное вещество.
Вышеуказанную лекарственную форму можно получить обычным способом смешивания, гранулирования или нанесения покрытия и она может содержать активный ингредиент в диапазоне приблизительно от 0,1 до 75 масс.%, и предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1 до 50 масс.%. Стандартная лекарственная форма для млекопитающего с массой тела приблизительно от 50 до 70 кг содержит приблизительно от 10 до 200 мг активного ингредиента.
Предпочтительная дозировка соединения по изобретению варьируется в зависимости от состояния и массы тела пациентов, прогрессирования заболеваний, формы лекарственных средств, пути и времени введения, но ее могут правильно выбрать специалисты в данной области. Суточную дозу можно вводить пероральным или парентеральным путем в виде разовой или дробных доз.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающему, включая крысу, мышь, домашнее животное, человека и т.п., различными путями. Можно рассматривать все пути введения, и композицию можно вводить, например, перорально, ректально или путем внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутриматочной, дуральной или интрацеребровентрикулярной инъекции.
Полезные эффекты
Соединение, представленное химической формулой I в соответствии с настоящим изобретением, его рацемат или стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения демонстрируют высокую селективность и физиологическую активность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с низкой токсичностью и, таким образом, полезны для лечения вирусной инфекции, в частности, инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Подробное описание вариантов осуществления
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры получения и примеры. Однако следующие примеры получения и примеры приведены только для иллюстративных целей, и объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
Пример получения 1: Получение гидрохлоридной соли 4-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразола
Дихлорметан (1,8мл) и триэтиламин (2 капли) добавляли к (1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанолу (380 мг, 3,39 ммоль), полученному в соответствии с известным способом (Frey, R. R,; at al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777-3787), и затем полученную смесь охлаждали до 0°С. Раствор, в котором тионилхлорид (0,62 мл) был растворен в толуоле (1,8 мл), медленно добавляли к этой смеси и смесь перемешивали в течение 2 часов при 30°С. Растворитель и избыточное количество тионилхлорида удаляли из реакционного раствора при пониженном давлении с получением целевого соединения. Соединение использовали в следующей реакции без очистки.
Пример получения 2: Получение 4-(бромметил)-5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразола
(5-Хлор-1,3-диметил)-1H-пиразол-4-ил)метанол (937 мг, 5,8 ммоль), полученный в соответствии с известным способом (Attardo, G.; Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO 2010-132999 A1), растворяли в дихлорметане (40 мл) и затем охлаждали до 0°С. К этой смеси медленно добавляли раствор, в котором трибромид фосфора (0,54 мл, 5,8 ммоль) был разбавлен дихлорметаном (5 мл), и затем полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли из реакционного раствора при пониженном давлении с получением целевого соединения. Соединение использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 1: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1-((1-метил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусная кислота.
Figure 00000007
Стадия 1: Метил(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетат (700 мг, 1,69 ммоль) растворяли в диметилформамиде (14мл) и затем добавляли карбонат цезия (2,75 г, 8,45 ммоль) и 10 капель триэтиламина. После того, как температура достигала 40°С, соединение, полученное в Примере получения 1 (560 мг, 3,39 ммоль), добавляли порциями к этой смеси в течение 1 часа. Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при этой же температуре до завершения реакции. Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при этой же температуре для завершения реакции. Реакционный раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли к нему воду (50 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 10 минут. Полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали водой. Полученное твердое вещество, без сушки, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан=1/2 и 1/1) с получением целевого соединения (430 мг, 50%).
1H-ЯМР(CDCl3, 500 МГц) δ 1,01(с, 9H), 1,49(с, 3H), 2,30(с, 3H), 2,75(с, 3H), 3,69(с, 3H), 3,83(с, 3H), 5,11(с, 1H), 5,32(с, 2H), 7,30(м, 2H), 7,44-7,47(м, 4H); MS(EI, m/e)= 509(M+).
Стадия 2: Соединение (369 мг, 0,724 ммоль), полученное на Стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (5,5 мл), затем добавляли 4N гидроксид натрия в метаноле (0,98 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 35°С. Реакционный раствор охлаждали до 10°С и затем нейтрализовали путем добавления 4N хлористоводородной кислоты. Затем растворитель удаляли из реакционного раствора при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол=95/5 и 90/10) с получением целевого соединения (260 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР(CD3OD, 500 МГц) δ 1,00(с, 9H), 1,52(с, 3H), 2,31(с, 3H), 2,72(с, 3H), 3,80(с, 3H), 5,14(с, 1H), 5,37(шир.с, 2H), 7,34-7,53(м, 6H);
MS(EI, m/e)= 495(M+).
Пример 2: (S)-2-(трет-бутокси)-2-(1-((5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)уксусная кислота.
Figure 00000008
Целевое соединение (30 мг, 44%) получали путем взаимодействия метил(S)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,6-триметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)ацетата (200 мг, 0,48 ммоль) и соединения, полученного в примере получения 2 (432 мг, 1,44 ммоль), таким же способом, как в Примере 1.
1H-ЯМР(CD3OD, 500 МГц) δ 1,00(с, 9H), 1,49(с, 3H), 1,90(с, 3H), 2,19(с, 3H), 2,68(с, 3H), 3,75(с, 3H), 5,20(с, 1H), 2,28(дд, J=40,7, 15,8 Гц, 2H), 7,24(д, J=7,4 Гц, 1H), 7,47-7,39(м, 2H), 7,63(д, J=7,4 Гц, 1H);
MS(EI, m/e)= 544(M+).
Экспериментальный Пример 1: Исследование ингибиторных эффектов в отношении ВИЧ-1 (дикого/мутантного типа) и испытание на цитотоксичность соединения по настоящему изобретению
Для изучения ингибиторных эффектов соединения по настоящему изобретению в отношении ВИЧ-1 (дикого/мутантного типа) осуществляли испытание для определения эффекта ингибирования ВИЧ-1 (дикого/мутантного типа) in vitro следующим образом в соответствии с известным способом (H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 349). Клетки МТ-4 использовали в качестве клеток-хозяев, и исследовали степень ингибирования и цитотоксичности соединения по настоящему изобретению для инфицированных вирусом клеток МТ-4.
Сначала клетки МТ-4 диспергировали в культуральной среде в концентрации 1 × 104 клеток/лунка, и ВИЧ-1 инокулировали так, чтобы концентрация составляла 500 TCI50 (концентрация, при которой инфицировано 50% клеток)/лунка. Сразу после инокуляции клеточную дисперсию переносили по 100 мкл на плоскую микротитровальную пластинку, содержащую образец соединения по настоящему изобретению. Образец инкубировали приблизительно в течение 4-5 дней при 17°С и эффект ингибирования вируса определяли методом МТТ. Кроме того, жизнеспособность экспериментально инфицированных клеток наблюдали с использованием МТТ метода для определения степени цитотоксичности. В качестве сравнительного соединения использовали азидотимидин (AZT), Ралтегравир, Долутегравир И Элвитегравир. Результаты показаны в таблицах 1 и 2 ниже.
Таблица 1
Соединения Дикий тип ВИЧ-1(IIIB)в клетках MT-4
EC 50 (нМ) *
Пример 1 3,23
Пример 2 25,7
Ралтегравир 5,85
AZT 2,24
*EC50: концентрация 50% ингибирования ВИЧ-инфекции
Таблица 2
NL4-3 (дикий тип) 4736 2* 4736 4* 8070 1* 8070 2* 1556 1*
ИК50(нМ) ИК50(нМ) ИК50(нМ) ИК50(нМ) ИК50(нМ) ИК50(нМ)
Пример 1 3,6 1,1 3,4 0,9 3,4 3,4
AZT 38,4 29,7 34,6 34,7 57,6 33,1
Ралтегравир 4,6 351 351 4,322 3,844 3,757
Долутегравир 3,2 3,5 3 8,5 4,4 3,2
Элвитегравир <0,10 410 320 >10000 н.о. 276
*Клон ВИЧ-1: Ралтегравир-резистентные мутанты (4736_2/4736_4/8070_1/8070_2/1556_1)
** ИК50: полумаксимальная ингибирующая концентрация
Экспериментальный Пример 2: Фармакокинетическое испытание соединения по настоящему изобретению
Осуществляли эксперименты для определения изменений кинетики in vivo, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и экскрецию in vivo, соединения примера 1 по настоящему изобретению. Вставляли трубку в яремную вену и бедренную вену крысы. Лекарственное средство вводили в бедренную вену в случае внутривенного введения, и лекарственное средство вводили в полость рта в случае перорального введения. Кровь собирали из яремной вены в заранее установленное время.
Концентрация дозы составляла 1 мг/кг для внутривенного введения и 2 мг/кг для перорального введения. После центрифугирования крови для отделения плазмы образцы плазмы и мочи предварительно обрабатывали подходящим органическим растворителем, а затем концентрацию лекарственного средства анализировали при помощи ЖХ-МС/МС. На основании данных концентрации лекарственного средства в крови в зависимости от времени, которые анализировали после перорального и внутривенного введения, некомпартментный фармакокинетический параметр рассчитывали при помощи WinNonlin (Pharsight, США).
Таблица 3
Фармакокинетические параметры у самцов крыс
Соединение Параметры в/в, 1 мг/кг п/о, 2 мг/кг
Соединение Примера 1 Tmax (час) - 3,2
Cmax (нМ) - 914
T1/2 (час) 8,63 8,66
AUCt(час*нМ) 6,081 8,734
AUC∞(час*нМ) 6,508 10,423
Клиренс (л/кг/час) 0,323 -
Vss (л/кг) 1,77 -
F (%) 71,8
Экспериментальный Пример 3: Испытание метаболической стабильности соединения по настоящему изобретению in vitro
Испытание на метаболическую стабильность in vitro осуществляли для соединения Примера 1 по настоящему изобретению. Для подтверждения метаболической стабильности in vitro наблюдали период полужизни соединения в микросомах печени. Осуществляли взаимодействие лекарственного соединения с NADPH с использованием видоспецифической (крысы, собаки, обезьяны и человека) микросомы печени, содержащей различные метаболизирующие ферменты, и затем определяли период полужизни лекарственного средства путем количественного определения методом ЖХ–МС/МС в минутах. Было обнаружено, что соединение Примера 1 является стабильным соединением с периодом полужизни 2 или 3 часа или более.
Таблица 4
Стабильность в микросомах печени (T 1/2, мин.)
Соединения Печень крысы
(T1/2, мин.)		 Печень собаки
(T1/2, мин.)		 Печень обезьяны
(T1/2, мин.)		 Печень человека
(T1/2, мин.)
Соединение Примера 1 >145 >145 133,3 135,9
Контроль
(Тестостерон)		 0,7 23,6 13,0 19,7
Экспериментальный Пример 4: Испытание ингибирования CYP450 соединением по настоящему изобретению
Испытание ингибирования CYP450 осуществляли для соединения по настоящему изобретению. К микросомам печени человека (0,25 мг/мл), 0,1 M фосфатного буфера (pH 7,4) и коктейлям лекарственных средств из пяти ферментов, метаболизирующих лекарственные средства (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и CYPC19) (Коктейль A: Фенацетин 50 мкМ, S–мефенитоин 100 мкМ, декстрометорфан 5 нМ, мидазолам 2,5 мкМ, Коктейль B: толбутамид 100 мкМ) добавляли соединение Примера 1 в концентрации 0 и 10 мкМ, соответственно, и затем культивировали при 37°С в течение 15 минут. Затем для остановки реакции к смеси добавляли ацетонитрильный раствор, содержащий внутренний стандарт (хлорпропамид), и полученную смесь центрифугировали (14000 об/мин, 4°С) в течение 5 минут. Супернатант затем вводили в систему ЖХ/МС/МС и метаболиты субстратных лекарственных средств одновременно анализировали, чтобы таким образом оценить активность испытываемого соединения, ингибирующего ферменты, метаболизирующие лекарственные средства. Было определено, что соединение Примера 1 не проявляет ингибирующей активности против таких пяти CYP ферментов.
Таблица: 5
Ингибирование CYP (% от контрольной активности) при 10 мкМ
Соединение 1A2 2C9 2D6 3A4 2C19
Соединение Примера 1 113,6 68,5 101,6 92,1 101,6
Экспериментальный Пример 5: анализ hERG K+ канала для оценки соединения по настоящему изобретению
Анализ hERG K+ канала осуществляли для прогнозирования кардиотоксичности соединения по настоящему изобретению. hERG-активность соединения измеряли при помощи HERG-HEK293 с использованием автоматического планарного пэтч-кламп анализа [PatchXpress 7000A]. Этот метод является наиболее известным методом исследования ионного канала, в котором поток ионов через канал измеряют непосредственно при помощи фиксации потенциала. ИК50 значение в анализе hERG K+ канала для соединения Примера 1 составило 66,7 мкМ. Значение ИК50 ниже 10 мкМ является критерием, для которого определено, что возможно проявление кардиотоксичности. Поэтому соединение Примера 1, значение которого было больше такого критерия, идентифицировали как безопасное.
Таблица 6
Анализ hERG K+ канала (метод пэтч-кламп регистрации)
Соединения ИК50(мкМ)
Соединение Примера 1 66,7
Контроль (Астемизол) 0,079

Claims (9)

1. Соединение, представленное следующей химической формулой I:
Химическая формула I
Figure 00000009
,
где
R1 представляют собой C1–6 алкил и
R2 и R3 каждый независимо представляют собой водород.
2. Соединение по п. 1,
где R1 представляет собой метил.
3. Применение соединения по п. 1 или 2 для лечения или ингибирования вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
RU2019133665A 2017-03-24 2017-03-24 Новое пирролопиридиновое соединение, способ его получения и его применение RU2733723C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2017/003194 WO2018174320A1 (ko) 2017-03-24 2017-03-24 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2733723C1 true RU2733723C1 (ru) 2020-10-06

Family

ID=63584472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019133665A RU2733723C1 (ru) 2017-03-24 2017-03-24 Новое пирролопиридиновое соединение, способ его получения и его применение

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11214570B2 (ru)
EP (1) EP3604303B1 (ru)
JP (1) JP6781848B2 (ru)
KR (1) KR102148294B1 (ru)
CN (1) CN110461837B (ru)
AU (1) AU2017405244C9 (ru)
CA (1) CA3057586C (ru)
DK (1) DK3604303T3 (ru)
ES (1) ES2938335T3 (ru)
HU (1) HUE061404T2 (ru)
MX (1) MX2019011220A (ru)
PL (1) PL3604303T3 (ru)
PT (1) PT3604303T (ru)
RU (1) RU2733723C1 (ru)
WO (1) WO2018174320A1 (ru)
ZA (1) ZA201906848B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3519409A1 (en) 2016-09-28 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
KR20220023187A (ko) * 2020-08-20 2022-03-02 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도
KR20230123996A (ko) 2021-01-11 2023-08-24 에스티팜 주식회사 피롤로피리딘 유도체의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
EA201000777A1 (ru) * 2007-11-16 2010-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv
US20140249162A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same
KR20150141275A (ko) * 2014-06-09 2015-12-18 한국화학연구원 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201100411A (en) 2009-05-21 2011-01-01 Chlorion Pharma Inc Pyrimidines as novel therapeutic agents
WO2014009764A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 L'oreal S.A. Method of in vitro diagnosing a pellicular state in a subject and related applications

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
EA201000777A1 (ru) * 2007-11-16 2010-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2013012649A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Glaxosmithkline Llc Azaindole compounds and methods for treating hiv
US20140249162A1 (en) * 2011-11-15 2014-09-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel antiviral pyrrolopyridine derivatives and method for preparing the same
WO2014009794A1 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 Viiv Healthcare Uk Limited Compounds and methods for treating hiv
KR20150141275A (ko) * 2014-06-09 2015-12-18 한국화학연구원 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
ES2938335T3 (es) 2023-04-10
ZA201906848B (en) 2021-06-30
AU2017405244B9 (en) 2020-10-22
US11214570B2 (en) 2022-01-04
CN110461837B (zh) 2022-06-17
CN110461837A (zh) 2019-11-15
KR102148294B1 (ko) 2020-08-26
AU2017405244C1 (en) 2021-02-11
HUE061404T2 (hu) 2023-06-28
KR20190141152A (ko) 2019-12-23
US20200377498A1 (en) 2020-12-03
AU2017405244C9 (en) 2021-03-04
AU2017405244A1 (en) 2019-11-07
AU2017405244B2 (en) 2020-10-01
EP3604303B1 (en) 2023-01-18
WO2018174320A1 (ko) 2018-09-27
CA3057586A1 (en) 2018-09-27
BR112019019982A2 (pt) 2020-04-28
EP3604303A1 (en) 2020-02-05
CA3057586C (en) 2022-05-03
PL3604303T3 (pl) 2023-04-11
EP3604303A4 (en) 2020-10-07
DK3604303T3 (da) 2023-02-06
JP2020511482A (ja) 2020-04-16
MX2019011220A (es) 2019-11-01
JP6781848B2 (ja) 2020-11-04
PT3604303T (pt) 2023-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10150740B2 (en) 6,7-dihydropyrido[2,1-A]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US7449477B2 (en) 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
KR20190101406A (ko) Egfr 단백질분해 표적화 키메라 분자 및 관련 사용 방법
CA2948080A1 (en) Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR20210006407A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
KR20020080000A (ko) 치환된 베타-카볼린
KR101624675B1 (ko) 항바이러스제 부스터로서의 아미드 화합물
KR20110017845A (ko) Ｍｔｏｒ 억제자 염 형태
US20070088021A1 (en) 4-haloisoquinoline derivative and drug containing the same
WO2008013834A1 (en) Bisfuranyl protease inhibitors
RU2733723C1 (ru) Новое пирролопиридиновое соединение, способ его получения и его применение
KR20210034082A (ko) 2,6-디아미노 피리딘 화합물
EA023907B1 (ru) Макроциклические соединения и способы их получения
TW202229309A (zh) 用於冠狀病毒感染之治療之組合物及方法
US11447501B2 (en) Biphenyl-containing diarylpyrimido compounds, pharmaceutically-acceptable salts thereof, composition and preparation thereof
US7026327B2 (en) Pyrimidine derivatives useful as selective COX-2 inhibitors
WO2022134837A1 (zh) 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途
BR112019019982B1 (pt) Composto de pirrolopiridina, composição antiviral que compreeende o dito composto e uso do composto para o tratamento de hiv
WO2023117914A1 (en) Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
TWI609011B (zh) 作為激酶抑制劑的胺基－喹啉