BR112019019982A2 - composto de pirrolopiridina, método para a preparação do mesmo e uso do mesmo - Google Patents
composto de pirrolopiridina, método para a preparação do mesmo e uso do mesmo Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019019982A2 BR112019019982A2 BR112019019982A BR112019019982A BR112019019982A2 BR 112019019982 A2 BR112019019982 A2 BR 112019019982A2 BR 112019019982 A BR112019019982 A BR 112019019982A BR 112019019982 A BR112019019982 A BR 112019019982A BR 112019019982 A2 BR112019019982 A2 BR 112019019982A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- chemical formula
- alkyl
- compound represented
- fact
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 pyrrolopyridine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 21
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 4
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C(C/C1=C(/C*)\CC(**)*CCC1*)Cc1nc(C)c2CC(O)=O)C(C)=C(C)c1c2-c(cc1)cc*1Cl Chemical compound CC(C(C/C1=C(/C*)\CC(**)*CCC1*)Cc1nc(C)c2CC(O)=O)C(C)=C(C)c1c2-c(cc1)cc*1Cl 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 2
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- QSXREDPBMQKKAY-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=C(CO)C=N1 QSXREDPBMQKKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical class ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700020129 Human immunodeficiency virus 1 p31 integrase Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical class ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
a presente invenção se refere a um novo composto de pirrolopiridina representado pela fórmula química i, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e a um método para a preparação do mesmo. um composto representado pela fórmula química i mostra alta seletividade e atividade antiviral contra vírus da imunodeficiência humana (hiv), com baixa toxicidade; portanto, ele é útil como um agente terapêutico para infecção viral, em particular, infecção por hiv.
Description
“COMPOSTO DE PIRROLOPIRIDINA, COMPOSIÇÃO ANTIVIRAL QUE COMPREEENDE O DITO COMPOSTO, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO E USO DO COMPOSTO PARA TRATAR HIV”
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a um composto antiviral, mais particularmente, um composto que exibe alta seletividade e atividade fisiológica contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a um método para a preparação do mesmo e ao uso do mesmo.
TÉCNICA ANTERIOR [002]A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é causada pela infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Existem dois tipos de HIVs, HIV-1 e HIV-2, e o tipo mais predominante globalmente é o HIV-1. Para o tratamento da AIDS, inibidores enzimáticos foram desenvolvidos de acordo com mecanismos de ação de HIV. Dependendo do ponto de ação, aqueles inibidores são classificados em inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI), inibidor da protease (PI), inibidor da fusão e Inibidor da integrase.
[003]Os inibidores da integrase são classificados em inibidores do sítio catalítico e inibidores do sítio não catalítico. A pesquisa nos inibidores da integrase do sítio catalítico tem sido conduzida ativamente até hoje e três tipos de fármacos foram desenvolvidos e são comercialmente disponíveis. Raltegravir, desenvolvido em 2008, é um fármaco representativo. Entretanto, o mecanismo de ação dos inibidores da integrase do sítio não catalítico foi introduzido por ZigerDebyser, et al. (Frauke Christ, ZegerDebyser et al., Nature Chemical Biology, 2010, Vol. 6, 442) e o desenvolvimento de inibidores para este mecanismo de ação foi ativamente processado.
[004]Além disso, uma variedade de estudos foi conduzida para desenvolver fármacos para o tratamento eficaz contra vírus resistentes. Tais agentes
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 8/29
2/18 quimioterapêuticos são administrados em combinação de dois ou quarto fármacos que inibem diferentes mecanismos de ação, que são referidos como terapias antiretrovirals altamente ativas (HAART), dessa forma, resultando em grandes efeitos de extensão da vida. Apesar de tais esforços, no entanto, a AIDS não foi completamente curada e devido à toxicidade do fármaco e expressão da resistência aos agentes terapêuticos atuais, o desenvolvimento de novos fármacos está sendo exigido continuamente.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO A SER SOLUCIONADO [005]Em um esforço para solucionar os problemas mencionados acima, os presentes inventores conduziram estudos intensivos para buscar novos agentes terapêuticos para AIDS e, como um resultado, descobriram que os compostos de pirrolopiridina tendo um novo esqueleto, têm efeitos inibitórios da proliferação de HIV. A presente invenção foi concluída com base em tais descobertas.
[006]Portanto, um objetivo da presente invenção é prover um novo composto de pirrolopiridina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que exibe efeitos inibitórios da proliferação do HIV-1 pela inibição da atividade das enzimas integrase do HIV-1 e também exibe excelentes resultados nos testes básicos de toxicidade e propriedade do fármaco.
[007]0utro objetivo da presente invenção é prover um método para a preparação do novo composto de pirrolopiridina como descrito acima e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008]Um objetivo adicional da presente invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo o composto mencionado acima como um ingrediente ativo.
SOLUÇÃO TÉCNICA
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 9/29
3/18 [009]Um primeiro aspecto da presente invenção provê um composto representado pela seguinte fórmula química I, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
FÓRMULA QUÍMICA I
em que,
Ri é selecionado do grupo que consiste em uma C1-6 alquila não substituída ou substituída com um átomo de halogênio, uma benzila não substituída ou substituída com C1-3 alquila ou halogênio, uma C1-3 alquiloximetila, um C1-3 alquil carbamato e uma sulfonila não substituída ou substituída com uma C1-3 alquila e
R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, uma C1-6 alquila ou um átomo de halogênio.
[010]Em uma modalidade, a presente invenção provê 0 composto onde R1 é uma C1-6 alquila, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011]Em outra modalidade, a presente invenção provê 0 composto onde R1 é metila e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, metila ou cloro, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012]Ainda em outra modalidade, a presente invenção provê 0 composto onde R1 é metila e ambos R2 e R3 são hidrogênio, um racemato de um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 10/29
4/18 [013]Especificamente, o átomo de halogênio se refere a um átomo de cloro, bromo ou flúor.
[014]Um segundo aspecto da presente invenção provê um método para a preparação do composto da fórmula química I de acordo com o esquema de reação abaixo:
ESQUEMA DE REAÇÃO 1
Cl [015]Especificamente, o método para a preparação do composto da fórmula química I,
FÓRMULA QUÍMICA I
, compreende:
1) primeira etapa de reação de um composto representado pela fórmula química II com um composto representado pela fórmula química III para preparar um composto representado pela fórmula química IV,
FÓRMULA QUÍMICA II
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 11/29
5/18
FÓRMULA QUÍMICA III
FÓRMULA QUÍMICA IV
2) segunda etapa de hidrólise do composto representado pela fórmula química IV, em que,
Ri é selecionado do grupo que consiste em uma C1-6 alquila não substituída ou substituída com um átomo de halogênio, uma benzila não substituída ou substituída com C1-3 alquila ou átomo de halogênio, uma C1-3 alquiloximetila, um C1-3 alquil carbamato e uma sulfonila não substituída ou substituída com uma C1-3 alquila,
R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, uma C1-6 alquila ou um átomo de halogênio,
R4 é uma C1-6 alquila e
X é halo, metanossulfonila, toluenossulfonila ou trifluorometanossulfonila.
[016]Especificamente, R4 pode ser metila ou etila e X pode ser cloro ou ptoluenossufonila.
[017]Na primeira etapa do método para a preparação do composto da fórmula química I, uma razão molar entre 0 composto da fórmula química II e 0 composto da fórmula química III é preferivelmente 1:2 a 1:5, mas não é limitado ao mesmo.
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 12/29
6/18 [018]Na primeira etapa, um solvente de reação pode ser diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou qualquer combinação do mesmo, mas não é limitado ao mesmo.
[019]A primeira etapa pode ser realizada por 2 horas a 18 horas, mas não é limitada ao mesmo.
[020]A primeira etapa pode ser realizada na presença de carbonato de césio e dimetilformamida é preferivelmente usada como um solvente.
[021 ]Na primeira etapa, carbonato de césio é usado em uma quantidade preferivelmente de 2 a 5 equivalentes em relação ao composto da fórmula química
II.
[022]Neste momento, mas não limitado ao mesmo, a temperatura da reação é preferivelmente 40°C a 100°C e um tempo de reação é preferivelmente 4 horas a 18 horas.
[023]Por exemplo, o composto representado pela fórmula química II, que é usado como uma matéria-prima para a preparação do composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção, pode ser preparado de acordo com o método descrito no exemplo de preparação do documento WO 2013/073875A1.
[024]Na segunda etapa, a hidrólise pode ser realizada com hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário ou hidróxido de potássio, mas não é limitado aos mesmos. Preferivelmente, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio pode ser usado.
[025]Na hidrólise, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio pode ser usado 3 a 8 equivalentes em relação ao composto da fórmula química IV, mas não é limitado ao mesmo.
[026]A hidrólise na segunda etapa pode ser realizada à temperatura ambiente ou alternativamente a 35°C a 50°C.
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 13/29
7/18 [027]Na hidrólise, água, metanol, tetra-hidrofurano ou qualquer combinação dos mesmos pode ser usada como um solvente, mas não limitado ao mesmo.
[028]Em uma modalidade, a hidrólise é realizada com hidróxido de lítio em um solvente misto, por exemplo, hidróxido de sódio/metanol 4N ou tetrahidrofurano/metanol/água.
[029]A hidrólise pode ser especificamente realizada por 6 horas a 18 horas, mas não é limitado ao mesmo.
[030]Um terceiro aspecto da presente invenção provê uma composição antiviral compreendendo o composto representado pela fórmula química I descrita acima, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[031 ]Em particular, a composição mencionada acima é uma composição para o antivírus da imunodeficiência humana (HIV).
[032]Na presente invenção, o exemplo específico do composto da fórmula química I pode ser ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1-((1metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético ou ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1 -((5-cloro-1,3-di metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-4-(4clorofenil)-2,3,6-trimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético.
[033]O composto da fórmula química I da presente invenção preparado como acima pode formar um sal, em particular, um sal farmaceuticamente aceitável. O sal farmaceuticamente aceitável adequado não é particularmente limitado visto que ele é um sal tipicamente usado na técnica, tal como um sal de adição de ácido (Consultar J. Pharm. Sei., 1977, 66, 1).
[034]O exemplo preferível de um ácido para o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável inclui um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfóricod, ácido ortofosfórico ou ácido sulfúrico; ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 14/29
8/18 toluenossulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico ou ácido acetilsalicílico.
[035]Um sal de metal farmaceuticamente aceitável também pode ser obtido de acordo com um método convencional com uma base. Por exemplo, um composto da fórmula química I pode ser dissolvido em uma quantidade em excesso de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, sal não dissolvido do composto pode ser filtrado e o filtrado pode ser então evaporado e seco, para obter um sal de metal farmaceuticamente aceitável do composto.
[036]Um sal ou solvato farmaceuticamente inaceitável do composto da fórmula química I pode ser usado como um intermediário na preparação do composto da fórmula química I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[037]O composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção inclui não somente sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, mas também solvatos e hidratos do mesmo que podem ser preparados deles. Os estereoisômeros do composto representado pela fórmula química I e intermediários do mesmo podem ser preparados de acordo com um método convencional.
[038]Além disso, o composto da fórmula química I de acordo com a presente invenção pode ser preparado em uma forma cristalina ou em uma forma não cristalina. Quando o composto da fórmula química I é preparado em uma forma cristalina, ele pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado.
[039]Ademais, a presente invenção provê uma composição antiviral compreendendo, como um ingrediente ativo, o composto da fórmula química I descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do mesmo. Naquele caso, a composição antiviral é particularmente uma composição para o antivírus da imunodeficiência humana (HIV).
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 15/29
9/18 [040]Nos exemplos experimentais da presente invenção, verificou-se que o composto representado pela fórmula química I é uma excelente substância, cuja citotoxicidade é baixa, o efeito de inbição de HIV é excelente e a atividade fisiológica é alta e que exibe segurança no resultado básico do teste de toxicidade e tem solubilidade adequada para propriedades do fármaco.
[041 ]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em uma administração oral ou uma forma de injeção. Por exemplo, uma formulação para a administração oral inclui um comprimido, uma cápsula e os similares e tal formulação contém um diluente (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e um agente de deslizamento (por exemplo, silica, talco, ácido esteárico ou um sal de magnésio ou cálcio de ácido esteárico ou polietileno glicol), além do ingrediente ativo. O comprimido também pode conter um aglutinante tal como silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio ou polivinil picolidina e, dependendo do caso, ele pode conter um agente de desintegração tal como amido, ágar, ácido algínico ou um sal de sódio do mesmo ou uma mistura em ebulição e/ou um absorvente, um colorante, um agente flavorizante e um agente adoçante. Uma formulação para injeção é preferivelmente uma solução ou suspensão aquosa isotônica.
[042]A composição mencionada acima pode ser esterilizada e/ou pode conter um adjuvante tal como um conservante, um estabilizante, um pó umectável ou um acelerador de emulsão, um sal para o ajuste da pressão osmótica e/ou um tampão e qualquer outra substância terapeuticamente útil.
[043]A formulação mencionada acima pode ser preparada por um método típico de mistura, granulação ou revestimento e pode conter um ingrediente ativo na faixa de aproximadamente 0,1 a 75% em peso e preferivelmente na faixa de aproximadamente 1 a 50% em peso. Uma formulação unitária para um mamífero de
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 16/29
10/18 aproximadamente 50 a 70 kg contém aproximadamente 10 a 200 mg de um ingrediente ativo.
[044]A dosagem preferível do composto da invenção varia dependendo da condição e do peso dos pacientes, do progresso das doenças, da forma dos fármacos, da via e do período de tempo de administração, mas pode ser selecionada apropriadamente por aqueles versados na técnica. A dose diária pode ser administrada por vias orais ou parenterais em doses únicas ou divididas.
[045]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um mamífero incluindo um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano e os similares, através de várias vias. Todas as vias de administração podem ser contempladas e elas podem ser administradas, por exemplo, por injeção oral, retal ou intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrauterina durai ou intracerebroventricular.
EFEITOS VANTAJOSOS [046]O composto representado pela fórmula química I de acordo com a presente invenção, um racemato ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato do mesmo mostra alta seletividade e atividade fisiológica contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com baixa toxicidade e, assim, é útil para o tratamento da infecção por vírus, em particular, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
DECRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES [047]A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos sehuintes exemplos de preparação e exemplos. No entanto, os seguintes exemplos de preparação e os exemplos são dados com propósitos ilustrativois somente e o escopo da presente invenção não é limitado a eles.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1: PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORIDRATO DE 4-(CLOROMETIL)-1-METIL-1H-PIRAZOL
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 17/29
11/18 [048]Diclorometano (1,8 ml_) e trietilamina (2 gotas) foram adicionados a (1metil-1 H-pirazol-4-il) metanol (380 mg, 3,39 mmols) preparado de acordo com um método conhecido (Frey, R. R,; et al, J. Med. Chem., 2008, 51, 3777-3787) e a seguir a mistura resultante foi resfriada até 0°C. Uma solução na qual o cloreto de tionila (0,62 mL) foi dissolvido em tolueno (1,8 mL) foi lentamenta adicionada a ele e a mistura foi agitada por 2 horas a 30QC. O solvente e a quantidade em excesso de cloreto de tionila foram removidos da solução de reação sob pressão reduzida para obter um composto alvo. O composto foi usado na reação seguinte sem purificação.
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: PREPARAÇÃO DE 4-(BROMOMETIL)-5CLORO-1,3-DIMETIL-1 H-PIRAZOL (5-Cloro-1,3-dimetil)-1 H-pirazol-4-il)metanol (937 mg, 5,8 mmols) preparado de acordo com um método conhecido (Attardo, G.; Tripthy, S., PCT Int. Appl. 2010, WO 2010-132999 A1) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e, a seguir, resfriado até 0°C. Uma solução na qual o tribrometo de fósforo (0,54 mL, 5,8 mmols) foi diluído com diclorometano (5 mL) foi lentamenta adicionada a ele e, a seguir, a mistura resultante foi agitada por 1,5 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido da solução de reação sob pressão reduzida para obter um composto alvo. O composto foi usado na reação seguinte sem purificação.
EXEMPLO 1: ÁCIDO (S)-2-(TERC-BUTOXI)-2-(4-(4-CLOROFENIL)-2,3,6TRIMETIL-1 -((1 -METIL)-1 H-PIRAZOL-4-IL)METIL)-1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5IL)ACÉTICO.
[049]Etaoa 1: O metil(S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato (700 mg, 1,69 mmol) foi dissolvido em
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 18/29
12/18 dimetilformamida (14 ml_) e, a seguir, carbonato de césio (2,75 g, 8,45 mmols) e 10 gotas de trietilamina foram adicionados a ele. Depois que a temperatura foi ajustada a 40°C, o composto obtido no Exemplo de Preparação 1 (560 mg, 3,39 mmols) foi adicionado em porções a ele durante 1 hora. A mistura resultante foi agitada por 18 horas na mesma temperatura para completar a reação. A solução de reação foi resfriada com um banho de água gelada e água (50 mL) foi adicionada a ela e a resultante foi agitada por 10 minutos. Os sólidos produzidos foram filtrados e lavados com água. Sem secar, o sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: etil acetato/n-hexano=1/2 e 1/1) para dar um composto alvo (430 mg, 50%).
1H-RMN (CDCh, 500 MHz) δ 1,01 (s, 9H), 1,49(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,75(s, 3H), 3,69(s, 3H), 3,83(s, 3H), 5,11(s, 1H), 5,32(s, 2H), 7,30(m, 2H), 7,44-7,47(m, 4H); MS(EI, m/e)= 509(M+).
[0501Etaoa 2: Depois que o composto (369 mg, 0,724 mmol) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5,5 mL), hidróxido de sódio 4N em metanol (0,98 mL) foi adicionado a ele e a mistura resultante foi agitada por 18 horas a 35°C. A solução de reação foi resfriada até 10°C e, a seguir, neutralizada pela adição de ácido clorídrico 4N. Depois que o solvente foi removido da solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: diclorometano/metanol=95/5 e 90/10) para dar um composto alvo (260 mg, 73%) em um sólido branco.
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,00(s, 9H), 1,52(s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,72(s, 3H), 3,80(s, 3H), 5,14(s, 1H), 5,37(bs, 2H), 7,34-7,53(m, 6H); MS(EI, m/e)= 495(M+).
EXEMPLO 2: ÁCIDO (S)-2-(TERC-BUTOXI)-2-(1-((5-CLORO-1,3-DIMETIL1 H-PIRAZOL-4-IL)METIL)-4-(4-CLOROFENIL)-2,3,6-TRIMETIL-1 H-PIRROLO[2,3B]PIRIDIN-5-il)ACÉTICO.
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 19/29
13/18
[051 ]Um composto alvo (30 mg, 44%) foi obtido pela reação de metil(S)-2(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato (200 mg, 0,48 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Preparação 2 (432 mg, 1,44 mmol) da mesma maneira que no Exemplo 1.
1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,00(s, 9H), 1,49(s, 3H), 1,90(s, 3H), 2,19(s, 3H), 2,68(s, 3H), 3,75(s, 3H), 5,20(s, 1H), 2,28(dd, J = 40,7, 15,8 Hz, 2H), 7,24(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47-7,39(m, 2H), 7,63(d, J = 7,4 Hz, 1H); MS(EI, m/e)= 544(M+).
EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: INVESTIGAÇÃO DE EFEITOS INIBITÓRIOS CONTRA HIV-1 (TIPO SELVAGEM/MUTANTE) E TESTE DE CITOTOXICIDADE DO COMPOSTO DA INVENÇÃO [052]A fim de examinar os efeitos inibitórios do HIV-1 (tipo selvagem/mutante) do composto da invenção, um teste para 0 efeito inibitório de HIV-1 (tipo selvagem/mutante) foi realizado in vitro como a seguir de acordo com um método conhecido (H. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1991,34, 349). As células MT-4 foram usadas como células hospedeiras e 0 grau do composto da presente invenção que inibe a citotoxicidade para as células MT-4 infectadas por vírus foi investigado.
[053]Primeiro, as células MT-4 foram dispersas em um meio de cultura em uma concentração de 1x104células/cavidade e 0 HIV-1 foi inoculado de modo que a concentração fosse 500 TCI50 (concentração na qual 50% das células são infectados)/cavidade. Imediatamente após a inoculação, a dispersão celular foi transferida em 100 pL cada para uma placa de microtitulação plana na qual uma amostra do composto da invenção foi colocada. A amostra foi incubada aproximadamente por 4 a 5 dias a 17°C e 0 efeito inibitório do vírus foi determinado
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 20/29
14/18 com um método MTT. Além disso, a viabilidade de células infectadas experimentalmente foi observada com o método MTT para determinar o grau de citotoxicidade. Como um composto comparativo, azidotimidina (AZT), Raltegravir, Dolutegravir e Elvitegravir foram usados. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo.
TABELA 1
| Compostos | HIV-1 tipo selvagem (IIIB) em células MT-4 |
| EC50 (nM)* ** | |
| Exemplo 1 | 3,23 |
| Exemplo 2 | 25,7 |
| Raltegravir | 5,85 |
| AZT | 2,24 |
ECõo: concentração de 50% de inibição da infecção por HIV
| TABE | LA 2 | |||||
| NL4-3 wt | 4736 2* | 4736 4* | 8070 Γ | 8070 2* | 1556 Γ | |
| IC50 (nM) | IC50 (nM) | IC50 (nM) | IC50 (nM) | IC50 (nM) | IC50 (nM) | |
| Exemplo 1 | 3,6 | 1,1 | 3,4 | 0,9 | 3,4 | 3,4 |
| AZT | 38,4 | 29,7 | 34,6 | 34,7 | 57,6 | 33,1 |
| Raltergravir | 4,6 | 351 | 351 | 4.322 | 3.844 | 3.757 |
| Dolutegravir | 3,2 | 3,5 | 3 | 8,5 | 4,4 | 3,2 |
| Elvitegravir | <0,10 | 410 | 320 | > 10.000 | N/A | 276 |
*Clone de HIV-1: mutantes com resistência a Raltegravir (4736_2/4736_4/8070_1 /8070_2/1556_1) ** IC50: A meia concentração inibitória máxima
EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: TESTE FARMACOCINÉTICO DO COMPOSTO DA INVENÇÃO
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 21/29
15/18 [054]Os experimentos foram realizados para detectar mudanças na cinética in vivo incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção in vivo para o composto do Exemplo 1 da presente invenção. Um tubo foi inserido na veia jugular e na veia femoral de um rato. Um fármaco foi administrado na veia femoral no caso de administração intravenosa e um fármaco foi administrado na cavidade oral no caso de administração oral. Sangue foi coletado da veia jugular em um tempo predeterminado.
[055]A concentração de dose foi de 1 mg/kg para a administração intravenosa e ela foi de 2 mg/kg para a administração oral. Após centrifugar o sangue para separar o plasma, as amostras de plasma e urina foram pré-tratadas com um solvente orgânico apropriado e, a seguir, a concentração do fármaco foi analisada com LC-MS/MS. A partir dos dados da concentração de fármaco no sangue em relação ao tempo que foram analisados após as administrações oral e intravenosa, o parâmetro farmacocinético não compartimental foi calculado com WinNonlin (Pharsight, USA).
TABELA 3
| Parâmetros farmacocinéticos em ratos machos | |||
| Composto | Parâmetros | IV, 1 mg/kg | PO, 2 mg/kg |
| Composto do Exemplo 1 | T max(h) | - | 3,2 |
| Cmax (nM) | - | 914 | |
| T1/2 (h) | 8,63 | 8,66 | |
| AUCt(h*nM) | 6,081 | 8,734 | |
| AUC~(h*nM) | 6,508 | 10,423 | |
| CL (L/kg/h) | 0,323 | - | |
| Vss (L/kg) | 1,77 | - | |
| F (%) | 71,8 |
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 22/29
16/18
EXEMPLO EXPERIMENTAL 3: TESTE DE ESTABILIDADE METABÓLICA IN VITRO DO COMPOSTO DA INVENÇÃO [056]O teste de estabilidade metabólica in vitro foi conduzido para o composto do Exemplo 1 da presente invenção. A fim de confirmar a estabilidade metabólica in vitro, a meia-vida microssômica do fígado do composto foi observada. Um composto farmacológico foi reagido com NADPH usando um microssoma do fígado específico da espécie (rato, cachorro, macaco e ser humano) contendo várias enzimas metabolizadoras e, a seguir, a meia-vida do fármaco foi determinada pela quantificação com LC-MS/MS em minutos. Verificou-se que o composto do Exemplo 1 foi um composto estável com uma meia-vida de 2 ou 3 horas ou mais.
TABELA 4
| Estabilidade microssômica do fígado (T1/2, Min) | ||||
| Compostos | Fígado do rato (T1/2, Min) | Fígado do cachorro (T1/2, Min) | Fígado do macaco (T1/2, Min) | Fígado humano (T1/2, Min) |
| Composto do Exemplo 1 | >145 | >145 | 133,3 | 135,9 |
| Controle (Testosterona) | 0,7 | 23,6 | 13,0 | 19,7 |
EXEMPLO EXPERIMENTAL 4: TESTE DE INIBIÇÃO DE CYP450 DO
COMPOSTO DA INVENÇÃO [057]O teste de inibição de CYP450 foi realizado para o composto da presente invenção. Aos microssomas do fígado humano (0,25 mg/ml), tampão de fosfato 0,1 M (pH 7,4) e coquetéis de fármaco de cinco enzimas metabolizadoras de fármaco (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e CYPC19) (Coquetel A: fenacetina 50 μΜ, S-mefenitoína 100 μΜ, dextrometorfano 5 nM, midazolam 2,5 μΜ, Coquetel B: tolbutamida 100 μΜ), o composto do Exemplo 1 foi adicionado em concentrações
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 23/29
17/18 de 0 e 10 μΜ, respectivamente e, a seguir, cultivado a 37QC por 15 minutos. Subsequentemente, a fim de terminar a reação, uma solução de acetonitrila contendo um padrão interno (clorpropamida) foi adicionada a ela e a mistura resultante foi centrifugada (14.000 rpm, 4QC) por 5 minutos. O sobrenadante foi, a seguir, injetado no sistema LC/MS/MS e os metabolites dos fármacos substratos foram analisados simultaneamente para, dessa forma, avaliar as atividades do composto de teste que inibe as enzimas metabolizadoras de fármaco. Avaliou-se que o composto do Exemplo 1 não inibe uma atividade inibitória contra tais cinco enzimas CYP.
TABELA: 5
| Inibição de CYP (% de atividade de controle) a 10 μΜ | |||||
| Composto | 1A2 | 2C9 | 2D6 | 3A4 | 2C19 |
| Composto do Exemplo 1 | 113,6 | 68,5 | 101,6 | 92,1 | 101,6 |
EXEMPLO EXPERIMENTAL 5: ENSAIO DE CANAL K+ HERG DO COMPOSTO DA INVENÇÃO [058]O ensaio de canal K+ hERG foi realizado para prever a cardiotoxicidade para o composto da invenção. A atividade de hERG do composto foi medida com HERG-HEK293 usando patch clamp planar automatizado [PatchXpress 7000A], Este método é o método mais bem-conhecido para o estudo do canal de ions, no qual o fluxo de íons através dos canais é diretamente medido com um grampo de voltagem. O valor de IC50 do canal K+ hERG para o composto do Exemplo 1 foi de 66,7 μΜ. O valor de IC50 sob 10 μΜ é um critério para o qual é determinado ser possível exibir cardiotoxicidade. Portanto, o composto do Exemplo 1, cujo valor foi mais do que tal critério, foi identificado como sendo seguro.
TABELA 6
Ensaio de canal K+ hERG (Método de Gravação de Patch Clamp)
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 24/29
18/18
| Compostos | ICõo(pM) |
| Composto do Exemplo 1 | 66,7 |
| Controle (Astemizol) | 0,079 |
Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 25/29
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula Química I, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:Fórmula Química I
em que,Ri é selecionado do grupo que consiste em uma C1-6 alquila não substituída ou substituída com um átomo de halogênio, uma benzila não substituída ou substituída com C1-3 alquila ou halogênio, uma C1-3 alquiloximetila, uma C1-3 alquila carbamato e uma sulfonila não substituída ou substituída com uma C1-3 alquila, eR2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, uma C1-6 alquila ou um átomo de halogênio.2. Composto, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma C1-6 alquila.3. Composto, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é metila e R2 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio, metila ou cloro.4. Composto, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1,Petição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 26/292/3CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela FórmulaQuímica I é:ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,6-trimetil-1 -((1 -metil)-1H pirazol-4-il)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético ou ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1 -((5-cloro-1,3-di meti 1-1 H-pirazol-4-il)metil)-4-(4 clorofenil)-2,3,6-trimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético.5. Método para a preparação de um composto representado pela FórmulaQuímica I,Fórmula Química I
CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:1) primeira etapa de reação de um composto representado pela FórmulaQuímica II com um composto representado pela Fórmula Química III para preparar um composto representado pela Fórmula Química IV,Fórmula Química IIFórmula Química IIIPetição 870190127479, de 03/12/2019, pág. 27/293/3Fórmula Química IV - 2) segunda etapa de hidrólise do composto representado pela FórmulaQuímica IV, em que,Ri, R2 e R3 são os mesmos como definido na reivindicação 1,R4 é uma C1-6 alquila eX é halo, metanossulfonila, toluenossulfonila ou trifluorometanossulfonila.6. Composição antiviral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende 0 composto representado pela Fórmula Química I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um racemato ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.7. Composição antiviral, de acordo com a reivindicação6,CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é para anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV).8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição para tratar 0 vírus da imunodeficiência humana (HIV) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2017/003194 WO2018174320A1 (ko) | 2017-03-24 | 2017-03-24 | 신규한 피롤로피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112019019982A2 true BR112019019982A2 (pt) | 2020-04-28 |
Family
ID=63584472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112019019982A BR112019019982A2 (pt) | 2017-03-24 | 2017-03-24 | composto de pirrolopiridina, método para a preparação do mesmo e uso do mesmo |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214570B2 (pt) |
| EP (1) | EP3604303B1 (pt) |
| JP (1) | JP6781848B2 (pt) |
| KR (1) | KR102148294B1 (pt) |
| CN (1) | CN110461837B (pt) |
| AU (1) | AU2017405244C9 (pt) |
| BR (1) | BR112019019982A2 (pt) |
| CA (1) | CA3057586C (pt) |
| DK (1) | DK3604303T3 (pt) |
| ES (1) | ES2938335T3 (pt) |
| HU (1) | HUE061404T2 (pt) |
| MX (1) | MX2019011220A (pt) |
| PL (1) | PL3604303T3 (pt) |
| PT (1) | PT3604303T (pt) |
| RU (1) | RU2733723C1 (pt) |
| WO (1) | WO2018174320A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201906848B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3519409A1 (en) | 2016-09-28 | 2019-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection |
| KR20220023187A (ko) * | 2020-08-20 | 2022-03-02 | 에스티팜 주식회사 | 피롤로피리딘 유도체 및 이들의 용도 |
| CN117015542A (zh) * | 2021-01-11 | 2023-11-07 | St制药株式会社 | 吡咯并吡啶衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007534739A (ja) * | 2004-04-26 | 2007-11-29 | ファイザー・インク | ピロロピリジン誘導体及びｈｉｖインテグラーゼ酵素阻害剤としてのその使用 |
| EA019259B1 (ru) * | 2007-11-16 | 2014-02-28 | Джилид Сайенсиз, Инк. | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека |
| AR076601A1 (es) | 2009-05-21 | 2011-06-22 | Chlorion Pharma Inc | Pirimidinas como agentes terapeuticos |
| US8609653B2 (en) * | 2011-07-15 | 2013-12-17 | Glaxosmithkline Llc | Azaindole compounds and methods for treating HIV |
| WO2013073875A1 (ko) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | 한국화학연구원 | 신규한 항바이러스성 피롤로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 |
| CA2876370A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Viiv Healthcare Uk Limited | Compounds and methods for treating hiv |
| CN104704127A (zh) | 2012-07-13 | 2015-06-10 | 莱雅公司 | 体外诊断受试者的薄皮状态的方法及相关应用 |
| KR101592370B1 (ko) * | 2014-06-09 | 2016-02-11 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도 |
-
2017
- 2017-03-24 DK DK17901680.3T patent/DK3604303T3/da active
- 2017-03-24 ES ES17901680T patent/ES2938335T3/es active Active
- 2017-03-24 PT PT179016803T patent/PT3604303T/pt unknown
- 2017-03-24 BR BR112019019982A patent/BR112019019982A2/pt active IP Right Grant
- 2017-03-24 MX MX2019011220A patent/MX2019011220A/es unknown
- 2017-03-24 PL PL17901680.3T patent/PL3604303T3/pl unknown
- 2017-03-24 JP JP2019551450A patent/JP6781848B2/ja active Active
- 2017-03-24 RU RU2019133665A patent/RU2733723C1/ru active
- 2017-03-24 WO PCT/KR2017/003194 patent/WO2018174320A1/ko unknown
- 2017-03-24 AU AU2017405244A patent/AU2017405244C9/en active Active
- 2017-03-24 US US16/497,255 patent/US11214570B2/en active Active
- 2017-03-24 EP EP17901680.3A patent/EP3604303B1/en active Active
- 2017-03-24 CN CN201780088818.5A patent/CN110461837B/zh active Active
- 2017-03-24 HU HUE17901680A patent/HUE061404T2/hu unknown
- 2017-03-24 CA CA3057586A patent/CA3057586C/en active Active
- 2017-03-24 KR KR1020197031007A patent/KR102148294B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-10-17 ZA ZA2019/06848A patent/ZA201906848B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018174320A1 (ko) | 2018-09-27 |
| MX2019011220A (es) | 2019-11-01 |
| CA3057586A1 (en) | 2018-09-27 |
| KR20190141152A (ko) | 2019-12-23 |
| PL3604303T3 (pl) | 2023-04-11 |
| CA3057586C (en) | 2022-05-03 |
| ZA201906848B (en) | 2021-06-30 |
| PT3604303T (pt) | 2023-02-14 |
| CN110461837A (zh) | 2019-11-15 |
| EP3604303A4 (en) | 2020-10-07 |
| DK3604303T3 (da) | 2023-02-06 |
| ES2938335T3 (es) | 2023-04-10 |
| AU2017405244C1 (en) | 2021-02-11 |
| HUE061404T2 (hu) | 2023-06-28 |
| US20200377498A1 (en) | 2020-12-03 |
| RU2733723C1 (ru) | 2020-10-06 |
| AU2017405244C9 (en) | 2021-03-04 |
| JP6781848B2 (ja) | 2020-11-04 |
| US11214570B2 (en) | 2022-01-04 |
| AU2017405244B9 (en) | 2020-10-22 |
| CN110461837B (zh) | 2022-06-17 |
| AU2017405244B2 (en) | 2020-10-01 |
| EP3604303B1 (en) | 2023-01-18 |
| AU2017405244A1 (en) | 2019-11-07 |
| KR102148294B1 (ko) | 2020-08-26 |
| EP3604303A1 (en) | 2020-02-05 |
| JP2020511482A (ja) | 2020-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3497086B1 (en) | Amino pyrimidine ssao inhibitors | |
| AU2016290987C1 (en) | Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors | |
| CN110603256B (zh) | 可用作wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮 | |
| BRPI0720196A2 (pt) | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica | |
| CN104936951A (zh) | 作为激酶抑制剂的新苯并咪唑衍生物 | |
| EA023998B1 (ru) | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ | |
| RU2770363C2 (ru) | Гетероароматические соединения, пригодные в терапии | |
| ES2955206T3 (es) | Derivados de espiroquinoxalina como inhibidores de la muerte celular regulada no apoptótica | |
| BR112019019982A2 (pt) | composto de pirrolopiridina, método para a preparação do mesmo e uso do mesmo | |
| US10435429B2 (en) | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds | |
| EP3217982A1 (en) | Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| BR112021000938A2 (pt) | composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto | |
| EP3819299A1 (en) | Hypoxanthine compound | |
| KR20160148679A (ko) | 나프티리딘디온 유도체 | |
| BRPI0718510A2 (pt) | Derivados de 3-amino piridina para o tratamento de desordens metabólicas | |
| EA007383B1 (ru) | 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра | |
| KR20180101416A (ko) | Cftr 조절제 및 이의 이용 방법 | |
| TW202214644A (zh) | 含氮雜環化合物的固體形式及其藥物組合物和用途 | |
| US20030186971A1 (en) | Heart muscular cell apoptosis inhibitors and remedies/preventives for heart diseases | |
| WO2023041905A1 (en) | Aminopyridines as activators of pi3 kinase | |
| TW201425309A (zh) | ３－（５－（４－（３－氟丙基）哌嗪－１－基）苯並咪唑－２－基）－１－氮雜薁－２－酮之單水合晶型及其製備方法與藥學組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/03/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |