EA030709B1 - Производное фенантролинфосфоновой кислоты и способ его получения и применения - Google Patents
Производное фенантролинфосфоновой кислоты и способ его получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA030709B1 EA030709B1 EA201692045A EA201692045A EA030709B1 EA 030709 B1 EA030709 B1 EA 030709B1 EA 201692045 A EA201692045 A EA 201692045A EA 201692045 A EA201692045 A EA 201692045A EA 030709 B1 EA030709 B1 EA 030709B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- -1 Phenanthroline phosphonic acid derivative Chemical class 0.000 title abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 claims 1
- 229940004296 formula 21 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 15
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 7
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical class OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical class C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(2-methoxyethyl)pyridine-2,4-dicarboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=NC(C(=O)NCCOC)=C1 JUCNGMPTCXPMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N succinyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-ITIYDSSPSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 8-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000005041 phenanthrolines Chemical class 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AXEFIGHWTZPXOH-DLGLCQKISA-N (+-)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo(2.2.1)heptane-1-methanesulfonic acid Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C AXEFIGHWTZPXOH-DLGLCQKISA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- BOXCECIYBIURBS-UHFFFAOYSA-N (7-oxo-10H-1,10-phenanthrolin-3-yl)phosphonic acid Chemical compound OC=1C2=CC=C3C=C(C=NC3=C2N=CC=1)P(O)(O)=O BOXCECIYBIURBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACMINWRAKUBOL-UHFFFAOYSA-N (8-nitroquinolin-3-yl)phosphonic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=CC(P(O)(=O)O)=CN=C21 OACMINWRAKUBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019931 (NH4)2Fe(SO4)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHQHEGIDVFTJD-LFUZPPSTSA-N 3-[(4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2lambda5-dioxaphosphinan-2-yl]quinolin-8-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)[C@H]1OP(OCC1)(=O)C=1C=NC2=C(C=CC=C2C=1)N KYHQHEGIDVFTJD-LFUZPPSTSA-N 0.000 description 1
- NDROWMOVSVLHDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinolin-8-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 NDROWMOVSVLHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWNGTZFEHJVFT-UHFFFAOYSA-N 5-(ethoxymethylidene)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC=C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O VRWNGTZFEHJVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001632578 Hyacinthus orientalis Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical class OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYZIZQEEZDUQY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)O[SiH3] Chemical class OP(=O)O[SiH3] IGYZIZQEEZDUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 101150030413 Timp gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229950011479 hyclate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MDZSDWBDIPJXKR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MDZSDWBDIPJXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N phosphane sulfane Chemical compound S.P[H] OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению фенантролинфосфоновой кислоты и его фармацевтической соли, а также к применению соединения и его фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролилгидроксилазы в получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилом.
Description
Изобретение относится к новому соединению фенантролинфосфоновой кислоты и его фармацевтической соли, а также к применению соединения и его фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролилгидроксилазы в получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилом.
030709 B1
030709
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, в частности к новому соединению фенантролинфосфоновой кислоты и к его фармацевтической соли, получению соединения, а также применению соединения и его фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролил-4гидроксилазы при получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилазой.
Предпосылки создания изобретения
Следующее описание предпосылок настоящего изобретения представлено для облегчения понимания настоящего изобретения, но не предназначено для представления или описания предшествующего уровня техники настоящего изобретения. Все приведенные публикации включены посредством ссылки во всей своей полноте.
В основе фиброза печени лежит синтез избыточного коллагена (в частности, коллагена I) (Clin. Sci. 1997, 92, 103) в печени, который откладывается на внеклеточном матриксе (ЕХМ). Биосинтез коллагена включает ряд посттрансляционных модификаций проколлагена. В данный процесс вовлечены пять ферментов: 3 коллагенгидроксилазы и 2 коллагенгликозилтрансферазы. В числе данных гидроксилаз пролил-4-гидроксилаза (Р4Н) представляет собой тетрамер 2 α-субъединиц (Р4На1, Р4На2) и 2 βсубъединиц. β-Субъединица представляет собой дисульфидизомеразу, и основные части, имеющие каталитический эффект, расположены в β-субъединице, а основная роль α-субъединицы состоит в определении активности фермента. Пролил-4-гидроксилаза представляет собой ограничивающий скорость фермент в синтезе 21 различного коллагена (Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 2010, 45, 106). P4H расположена в эндоплазматическом ретикулюме и катализирует образование 4гидроксипролина из остатка пролина в последовательности X-Pro-Gly в присутствии Fe2'. O2, 2оксоглутарата и аскорбата.
Р4Н гидроксилирует пролин до 4-гидроксипролина (4-HYP) в некоторых положениях проколлагена, усиливая, таким образом, стабильность коллагена путем образования тройных спиралей в физиологических условиях. С другой стороны, при меньшем содержании 4-HYP, коллаген не способен образовывать стабильную структуру тройных спиралей и разлагается (Matrix Biol. 2003, 22, 15). Следовательно, ингибирование активности Р4Н получило широкое признание в качестве действенного способа контроля синтеза избыточного коллагена (фиброза). (Hepatol. 1998, 28, 404). Подтверждено, что некоторые низкомолекулярные ингибиторы Р4Н являются эффективными в предотвращении синтеза коллагена in vitro и in vivo (J. Hepatol. 1997, 27, 185; Hepatol. 1996, 23, 755; Hepatol. 1998, 28, 404; Biochem. J. 1994, 300, 525; J. Hepatol. 1991, 13, S35). Например, ингибитор Р4Н HOE077 ингибирует экспрессию мРНК проколлагена и снижает пролиферацию звездчатых клеток печени (Hepatol. Res. 2002, 23, 1; J. Hepatol. 1997, 27, 185), а также ингибирует активацию звездчатых клеток печени (Hepatol. 1996, 23, 755). Ингибиторный эффект НОЕ077 относительно гена и белка проколлагена был дозозависимым, но не наблюдалось никакого эффекта относительно синтеза общего белка клетки. Ингибиторный эффект НОЕ077 возможно вызван ингибированием экспрессии гена TIMP для ускорения процесса разложения коллагена (J. Gastroenterol. 1999, 34, 376). Некоторые ингибиторы Р4Н продемонстрировали противофиброзный эффект в различных животных моделях фиброза печени (CCl4, TAA и т.д.). (Hepatol. 1998, 28, 404; Hepatol 1996, 23, 755; J. Hepatol 1997, 27, 185). Сообщалось, что другой ингибитор Р4Н FG-041 (1,4-дигидрофенантрол-4-он-3карбоновая кислота) предотвращает инфаркт миокарда в эксперименте на животных (Circulation 2001, 104, 2216). Также сообщалось, что ингибиторы Р4Н предотвращают закупорку мочевого пузыря (Urology 2012, 80, 1390).
Р4Н встречается по всему организму. Таким образом, ингибиторы Р4Н, которые направленно доставляются в пораженный болезнью орган, тогда как другой нормальный орган не подвергается воздействию, являются ключом к успешной разработке безопасных и эффективных ингибиторов Р4Н. В 1990-х в компании HOECHST (которая на данный момент представляет собой Sanofi, Франция) впервые был разработан НОЕ077 для лечения цирроза печени (Hepatol. 1996, 23, 755: J. Hepatol. 1997, 27, 185). Доклинические исследования продемонстрировали перспективные результаты, несмотря на то, что в клинических исследованиях наблюдались тяжелые побочные эффекты (катаракта). Сообщалось, что ингибирование синтеза коллагена может оказывать серьезное влияние на функцию органа, такого как глаза и почки (J. Biol. Chem. 2010, 285, 42023). Синтез коллагена широко распространен в клеточном матриксе, следовательно, подавление синтеза коллагена клеточного матрикса органа приводит к выделению макромолекул, что вызывает изменение функции органа. Таким образом, решением для разработки ингибиторов Р4Н, применяемых для лечения фиброза органа (такого как фиброз печени), является определение того, как доставить ингибиторы Р4Н в указанный орган. Пролекарства широко применялись в целевых терапевтических областях (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554). 1,3-Пропандиолы могут образовывать циклические сложные фосфонатные эфиры с фосфоновыми кислотами, которые, как сообщалось, нацеливаются на печень (J. Med. Chem. 2008, 51, 666). Система доставки пролекарства в печень, которая применяется в настоящем изобретении, состоит в модификации активного компонента лекарственного средства в неактивное пролекарство. Пролекарство может быть метаболизировано только под действием катализа спе- 1 030709
цифичных для печени ферментов, например, цитохрома Р450, для высвобождения активного компонента в печень, следовательно, активный компонент оказывает воздействие на печень.
Описание настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения фенантролинфосфоновой кислоты и его фармацевтической соли. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение получения соединения и его фармацевтической соли. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения и его фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролил-4-гидроксилазы при получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилазой.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I или формулы II и их фармацевтически приемлемые соли:
где в формуле I
X представляет собой -Cl или -OR3;
R3 представляет собой -Н, -С(О)-(С1-С6 алкил), -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2;
каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, -СН2ОСО-(С1-С6-алкила) и СН2ОСОО-(С1-С6-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулой
где Y представляет собой арил или гетероарил.
В одном аспекте X может быть выбран из -С1 и -OR3, R3 представляет собой -Н, -С(О)-(С1-С6алкил), -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2.
В другом аспекте каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, -СН2ОСО(С1-С6-алкила) и -СН2ОСОО-(С1-С6-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулой
где Y представляет собой арил, гетероарил; при этом в формуле II
Z представляет собой -Н или -СН2ОРО(ОН)2;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, -СН2ОСО-(С1-С6-алкила) и -СН2ОСОО(С1-С6-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулой
где Y представляет собой арил или гетероарил.
В одном аспекте Z может быть выбран из -Н и -СН2ОРО(ОН)2.
12
В другом аспекте каждый из R и R может быть независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, -СН2ОСО(С1-С6-алкила) и -СН2ОСОО-(С1-С6-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулой
где Y представляет собой арил, гетероарил.
В предпочтительном варианте осуществления соединение характеризуется формулой
- 2 030709
В другом предпочтительном варианте осуществления характеризуется формулой
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение характеризуется формулой
Второй аспект настоящего изобретения предусматривает способ получения соединения фенантролинфосфоновой кислоты и его фармацевтической соли.
Третий аспект настоящего изобретения предусматривает применение соединения фенантролинфосфоновой кислоты и его фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролил-4-гидроксилазы при получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилазой.
Настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы I или формулы II или их фармацевтической соли при получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилазой.
Настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы I или формулы II или их метаболита in vivo, или их фармацевтической соли в качестве ингибиторов коллагенпролил-4гидроксилазы.
Настоящее изобретение может сохранять функцию печени путем введения пациенту с хроническими поражениями печени терапевтически эффективного количества соединения формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение может обеспечивать предупреждение и лечение фиброза печени путем введения пациенту с хроническими поражениями печени терапевтически эффективного количества соединения формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение может обеспечивать предупреждение фиброза печени путем введения пациенту с риском развития диабета терапевтически эффективного количества соединения формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемой соли.
Описание фигур
Фиг. 1. IC50 соединения 9с в сравнении с ферментом Р4Н.
Фиг. 2. Кривая зависимости концентрации от времени соединения 16с в плазме после iv (внутривенного) дозированного введения 16с (3 мг/кг) и РО (перорального) дозированного введения 27 (39 мг/кг).
Фиг. 3. Окрашивание Н&Е печени крысы (группа SHAM).
Фиг. 4. Окрашивание Н&Е печени крысы (2 недели BDL).
Фиг. 5. Окрашивание Н&Е печени крысы (BDL, PO введение 27, 30 мг/кг, 2 недели).
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Определения терминов.
В соответствии с настоящим изобретением и как применяется в данном документе, следующие термины определены следующими значениями, если четко не указано иное.
Термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, в том числе к группам с прямой цепью, разветвленной цепью и к циклическим группам не более чем, причем включительно, с 20 атомами углерода. Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил и циклопро- 3 030709
пил. Алкил может быть необязательно замещен 1-3 заместителями.
Термин "арил" относится к ароматическим группам, которые содержат 5-14 кольцевых атомов и при этом по меньшей мере одно кольцо содержит сопряженную пи-электронную систему и включает карбоциклический арил, гетероциклический арил, конденсированный арил и биарильный арил, все из которых могут быть необязательно замещены. Арил может быть необязательно замещен 1-6 заместителями.
Гетероциклические арильные или гетероарильные группы представляют собой группы, которые содержат 5-14 кольцевых атомов, где 1-4 гетероатома являются кольцевыми атомами в ароматическом кольце и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу, азот и селен. Подходящие гетероарильные группы включают фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, N-низший алкил-пирролил, пиридил-Ы-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил и т.п., при этом все из них необязательно замещены.
Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" относится к группам, замещенным однимчетырьмя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего циклического алкила, низшего гетероциклоалкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкокси, низшего гетероарила, низшего гетероарилокси, низшего гетероарилалкила, низшего гетероаралкокси, азидо, амино, галогена, низшего алкилтио, оксо, низшего ацилалкила, низших сложных эфиров карбоновых кислот, карбоксила, карбоксамидо, нитро, низшего ацилокси, низшего аминоалкила, низшего алкиламиноарила, низшего алкиларила, низшего алкиламиноалкила, низшего алкоксиарила, низшего ариламино, низшего аралкиламино, сульфонила, низшего карбоксамидоалкиларила, низшего карбоксамидоарила, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкила, низшего алкиламиноалкилкарбокси, низшего аминокарбоксамидоалкила, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и низшего арилалкилоксиалкила.
"Замещенный арил" и "замещенный гетероарил" относятся к арилу и гетероарильным группам, замещенным 1-6 заместителями. Данные заместители выбраны из низшего алкила, низшего алкокси, низшего пергалогеналкила, галогена, гидрокси и амино.
Термин "галогенид" или "галоген" относится к -F, -Cl, -Br и -I.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или комбинации соединений, необходимое для улучшения, смягчения, устранения или предупреждения, модификации, замедления одного или более симптомов конкретного заболевания.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, образованным путем смешивания соединений формулы I или формулы II и их пролекарства с органическими или неорганическими кислотой или основанием. Подходящие кислоты включают уксусную кислоту, адипиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, (+)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-метансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, додецилсульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюкогептоновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, гиппуровую кислоту, гидрохлоридгемиэтаноловую кислоту, HBr, HCl, HI, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, метилбромидную кислоту, метилсерню кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, 4,4'метиленбис[3-гидрокси-2-нафталинкарбоновую кислоту], фосфорную кислоту, полигалактуроновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, сульфосалициловую кислоту, дубильную кислоту, виннокаменную кислоту, терфталовую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Соль, образованная путем смешивания с подходящим основанием, представляет собой соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль лития, соль цезия, соль аминокислоты.
Термин "пациент" относится к животному-млекопитающему мужского или женского пола, подвергающемуся лечению, такому как собака, кошка, корова, лошадь, овца и человек.
Термин "пролекарство", применяемый в данном документе, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему, образует биологически активное соединение в результате самопроизвольной химической реакции(реакций), катализируемой ферментом химической реакции(реакций) и/или метаболической химической реакции(реакций), или комбинации каждой из них. Стандартные пролекарства образованы с использованием групп, прикрепленных к функциональной группе, например, НО-, HS-, НООС-, R2N-, связанной с лекарственным средством, которое расщепляется in vivo. Стандартные пролекарства включают без ограничения карбоксилатные сложные эфиры, где группа представляет собой алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также ацил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, фосфат или сульфат, которые прикреплены к гидроксилу, тиолу и аминам. Приведенные группы являются иллюстративными, не являются исчерпывающими, и специалист в данной области может получить другие известные разновидности пролекарств. Такие пролекарства соединений формулы I и II входят в данный объем. Пролекарства должны подвергаться некоторой форме химической трансформации с получением соединения, которое является биологически активным или представляет собой предшественник биологически активного соединения. В некоторых случаях пролекарство является, как правило, менее биологически активным, чем само по себе лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности лекарственного средства посредством
- 4 030709
улучшенной биодоступности при пероральном приеме, фармакодинамического периода полувыведения и т.д. Пролекарственные формы соединений могут быть использованы, например, для улучшения биодоступности, улучшения переносимости субъектом путем скрытия или уменьшения нежелательных характеристик, таких как горький вкус или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменения растворимости для внутривенного применения, обеспеченного для длительного или непрерывного высвобождения или доставки, улучшения облегчения составления, или обеспечения специфичной для данного участка доставки соединения. Пролекарства описаны в The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp.352-401; Design of Prodrags, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrags and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.
Термин "процентный энантиомерный избыток (% ее)" относится к оптической чистоте. Его получают с помощью следующей формулы:
iRl-fSl
r L J Lr Jxl00=%R-%S
[R]+[S] ,
где [R] представляет собой количество R-изомера, a [S] представляет собой количество S-изомера. Данная формула обеспечивает % ее, если R является преобладающим изомером.
Термины "осуществление лечения" или "лечение" заболевания включают предупреждения возникновения заболевания (профилактическое лечение), ингибирование заболевания (замедление или прекращение его развития), обеспечивающее облегчение симптомов или побочных эффектов заболевания (в том числе паллиативное лечение), и ослабление заболевания (обеспечение регрессии заболевания).
Составы соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению вводят в общей суточной дозе от 0,01 до 2500 мг. В одном аспекте диапазон составляет от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг. Дозу можно вводить в виде разделенных на несколько частей доз, как будет удобно.
Соединения по настоящему изобретению при применении в комбинации с другими средствами можно вводить в виде суточной дозы или соответствующей части суточной дозы (например, дважды в сутки). Соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве части схемы комбинированного лекарственного лечения, также известной как комбинированная или "коктейльная" терапия, при этом несколько средств можно вводить совместно, можно вводить раздельно в одно и то же время или с различными интервалами, или вводить последовательно. Соединения по настоящему изобретению можно вводить после курса лечения другим средством, в течение курса лечения другим средством, вводить в виде части терапевтической схемы или можно вводить перед лечением другим средством в программе лечения.
Для достижения цели лечения соединения по настоящему изобретению можно вводить с помощью различных средств, в том числе перорально, парентерально, путем распыления ингаляционного раствора, местно или ректально в составах, содержащих фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и наполнители. Термин "парентеральный", применяемый в данном документе, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутриартериальные инъекции с различными методиками инфузий. Внутриартериальная и внутривенная инъекция, применяемая в данном документе, включает введение посредством катетеров. Внутривенное введение, как правило, является предпочтительным.
Фармацевтически приемлемые соли включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль лития, соль цезия, соль аминокислоты, ацетат, адипат, безилат, бромид, камсилат, гидрохлорид, цитрат, эдизилат, эстолат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкоранат, гиппурат, гиклат, бромид, хлорид, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малеат, мезилат, метилбромид, метилсульфат, напсилат, нитрат, олеат, пальмоат, фосфат, полигалактуронат, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, таннат, тартрат, терфталат, тозилат и трийодид.
Активный ингредиент лекарственного средства имеет различные формы для разных способов введения. Например, для перорального применения могут быть получены таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или настойки. Способ получения препарата для перорального применения может относиться к способу производства известного лекарственного препарата. С целью обеспечения привлекательного препарата препарат может содержать одно или более средств, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, которое пригодно для производства таблеток, являются приемлемыми. Данные вспомогательные средства могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и диспергирующие средства, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислоты; связывающие средства, такие как крахмал, желатин или камедь; и смазывающие средства, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть
- 5 030709
покрыты с использованием известных методик, в том числе с использованием микроинкапсулирования для замедления распада и поглощения в желудочно-кишечном тракте и обеспечения таким образом непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал для задержки во времени, такой как глицерил моностеарат или глицерил моностеарат отдельно или с воском.
Составы для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению также могут быть смешаны со вспомогательными средствами, подходящими для промышленного производства, с получением водных суспензий. Такие вспомогательные средства включают суспендирующие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие средства, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), продукты конденсации этиленоксидов с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, гептадецилэтиленоксиэтанол), продукты конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирных кислот и гекситангидридов (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этил или н-пропил пара-гидрокси-бензоат, красители, ароматизаторы и подсластители, такие как сахароза и сахарин.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как жидкий парафин). Суспензии для перорального применения также могут содержать загуститель (такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт). Для обеспечения привлекательного препарата для перорального применения можно добавлять подсластители, такие как средства, приведенные выше, и ароматизаторы. Данные композиции могут быть законсервированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы по настоящему изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обычно содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Подходящие диспергируемые или смачивающие средства и суспендирующие средства проиллюстрированы теми, которые раскрыты выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные средства, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть представлены в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло и арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгирующие средства включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, образованные из жирных кислот и гекситангидридов, таких как моноолеат сорбита, и продуктов конденсации данных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, таким как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и настойки могут быть составлены с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы также могут содержать смягчающее средства, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме стерильного препарата для инъекции, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекции. Данная суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые упоминались выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой раствор или суспензию, которая получена с помощью нетоксичного разбавителя или растворителя для инъекции, например, получения лиофилизированного порошка и растворения в 1,3-бутан-диоле. Приемлемые наполнители и растворители могут представлять собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно можно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате для инъекции подобным образом могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина, поддающегося лечению, и конкретного режима введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения людям, может содержать 20-2000 мкмоль (примерно 10-1000 мг) активного ингредиента и соответствующего материала носителя который может варьировать от прибли- 6 030709
зительно 5 до приблизительно 95% от общей композиции. Предпочтительно, чтобы была получена фармацевтическая композиция, которая обеспечивает легко измеряемые количества для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, должен содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мкмоль (примерно 0,025-25 мг) активного ингредиента на миллилитр раствора для того, чтобы была возможность инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/час.
Как указано выше, препарат для перорального применения может быть представлен в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальных капсул или таблеток, при этом каждая из них содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа "масло в воде" или в виде жидкой эмульсии типа "вода в масле". Активный ингредиент также можно вводить в виде болюсной инъекции, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем аппарате активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим средством (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим средством, инертным разбавителем, консервантом, разрыхлителем (например, натриевой солью гликолята крахмала, сшитым повидоном, сшитой карбоксиметилцеллюлозой натрия) поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты или отмечены при получении с целью обеспечения медленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента в нем с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в варьирующих пропорциях с обеспечением необходимого профиля высвобождения. Таблетки могут необязательно быть представлены с энтеросолюбильным покрытием с обеспечением высвобождения в отделах кишечника, отличных от желудка. Это особенно важно для соединений формулы I, если такие соединения подвержены кислотному гидролизу.
Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость включают пастилку, содержащую активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе, аравийской камеди или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин, глицерин, сахароза и аравийская камедь; и ополаскиватели для ротовой полости, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория, содержащего активное соединение в подходящей основе, содержащей масло какао или салицилат.
В составы, подходящие для вагинального введения, может быть добавлен активный ингредиент и известные подходящие носители в пессариях, тампонах, кремах, гелях, пастах, пенах или составе для распыления.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Составы могут быть представлены в герметичных контейнерах с единичной дозой или несколькими дозами, например, в ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из вида стерильных порошков, гранул и таблеток, описанного ранее.
Составы, подходящие для парентерального введения, можно вводить посредством способа непрерывной инфузии с помощью постоянно пребывающего насоса или с помощью инфузионного пакета. Инфузии можно осуществлять посредством катетера Хикмана или PICC или любого другого средства, подходящего для парентерального и i.v. введения.
Предпочтительные составы единичной дозы содержат суточную дозу или единицу, каждую дозу и суточную частоту.
Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозы для любого определенного пациента будет зависеть от различных факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивида, подвергающегося лечению; времени и способа введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести определенного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо известно специалистам в данной области техники.
Синтез соединений формулы I и формулы II.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством способов, описанных в следующих обсуждениях, а также соответствующих процедур, описанных в литературе, которые применяются специалистами в данной области техники. Следует понимать, что следующие обсуждения пред- 7 030709
ставлены исключительно с целью иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение, которое определено формулой изобретения. Как правило, синтез соединения формулы I включает следующие пять общих стадий (приведенных в обратном порядке): (1) получение пролекарства; (2) снятие защитных групп сложного фосфонатного эфира; (3) модификации присутствующего хинолина; (4) конструкция хинолина; и (5) получение ключевого предшественника. Соединения формулы II можно синтезировать с помощью соединений формулы I, вступающих в реакцию с подходящими группами. Защита и снятие защитных групп в схемах может осуществляться в соответствии с процедурами, в целом известными в данной области (например, "Protecting Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, Wiley, 1999).
Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению рассматриваются либо в смеси, либо в чистой или по сути чистой форме. Соединения по настоящему изобретению могут иметь стереогенные центры на атоме фосфора и на любом из атомов углерода, включая любые заместители R. Следовательно, соединения формулы I могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах или в их смесях. В способах получения в качестве исходных материалов могут применяться рацематы, энантиомеры или диастереомеры. Если получают энантиомерные или диастереомерные продукты, их можно разделить посредством обычных способов. Например, для разделения диастереомерных смесей можно использовать хроматографию или фракционную кристаллизацию, тогда как производные энантиомерных изомеров могут быть разделены посредством хроматографии.
1) Получение пролекарства.
Пролекарства можно вводить на разных стадиях синтеза. Чаще всего данные пролекарства вводят на поздней стадии синтеза в связи с неустойчивостью различных пролекарств, тогда как пролекарства также можно вводить на ранней стадии синтеза в связи с другими соображениями.
Соединения формулы I могут представлять собой фосфоновые кислоты, в которых как R1, так и R2 представляют собой Н, а также могут быть в соответствующим образом защищенной форме. Фосфоновые кислоты могут быть алкилированы с помощью электрофилов, таких как алкилгалогениды и алкилсульфонаты в условиях нуклеофильного замещения с получением сложных фосфонатных эфиров. Например, соединения формулы I, где R1 и R2 представляют собой ацилоксиалкильные группы, могут быть получены путем прямого алкилирования соединений формулы I, где как R1, так и R2 представляют собой Н с соответствующим ацилоксиалкилгалогенидом (например, Cl, Br, I; Phosphorus Sulfur 1990, 54, 143; Synthesis 1988, 62) в присутствии подходящего основания (например, пиридина, TEA, диизопропилэтиламина) в подходящих растворителях, таких как DMF (J. Med. Chem. 1994, 37, 1875). Карбоксилатный компонент данных ацилоксиалкильных галогенидов включает без ограничения ацетат, пропионат, изобутират, пивалат, бензоат, карбонат и другие карбоксилаты.
Реакционноспособные дихлорфосфонаты могут быть образованы из соответствующих фосфоновых кислот с хлорирующим средством (например, тионилхлоридом, J. Med. Chem. 1994, 1857; оксалилхлоридом, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3261; пентахлоридом фосфора, Synthesis 1974, 490). В качестве альтернативы, дихлорфосфонат может быть образован из его соответствующих дисилилфосфонатных сложных эфиров (Synth. Commun. 1987, 17, 1071) и диалкилфосфонатных сложных эфиров (Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405; Bull. Soc. Chim. 1993, 130, 485).
Циклические фосфонатные сложные эфиры замещенных 1,3-пропандиолов могут быть синтезированы посредством либо реакций соответствующего дихлорфосфоната с замещенным 1,3-пропандиолом, либо реакций сочетания с использованием подходящих связующих реагентов (например, DCC, EDCI, РуВОР; Synthesis 1988, 62).
В качестве альтернативы, данные циклические фосфонатные сложные эфиры замещенных 1,3пропандиолов получают из фосфоновых кислот путем связывания диолов в условиях реакции Мицунобу (Synthesis 1 (1981); J. Org. Chem. 52:6331 (1992)), и других кислотных связующих реагентов, включая без ограничения карбодиимиды (Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994); Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145 (1992); Tetrahedron Lett. 29:1189 (1988)), и РуВОР (Tetrahedron Lett. 34, 6743 (1993)).
Один аспект настоящего изобретения обеспечивает способы синтезирования и выделения отдельных изомеров пролекарств фосфоновых кислот формулы I. Поскольку фосфор представляет собой стереогенный атом, образование пролекарства с рацемическим замещенным 1,3-пропан-диолом будет обеспечивать смесь изомеров. Например, образование пролекарства с рацемическим 1-(У)-замещенным 1,3пропандиолом обеспечивает рацемическую смесь цис-пролекарств и рацемическую смесь транспролекарств. В другом аспекте применение обогащенного энантиомерами замещенного 1,3-пропандиола с R-конфигурапией обеспечивает обогащенные энантиомерами R-цис- и R-транс-пролекарства. Данные соединения могут быть разделены посредством комбинации колоночной хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Другая группа пролекарств может быть введена для обеспечения ожидаемых свойств. Соединения формулы I (Х=ОН) можно объединять с различными защитными группами на атоме О или атоме N гидроксипиридинового кольца. Например, соединения формулы I (R3 представляет собой карбоксильную группу) могут быть получены из соединения формулы I (R3 представляет собой Н) с соответствующим карбоксилгалогенидом в подходящих условиях реакции (J. Org. Chem. 1989, 54, 166); соединения формулы I (Х представляет собой Cl) могут быть образованы из соединения формулы I (Х представляет собой
- 8 030709
ОН) с различными хлорирующими реагентами (например, POCl3, J. Org. Chem. 1950, 15, 1224; CCl3CN, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 674) в соответствующих условиях.
2) Снятие защитных групп фосфонатного сложного эфира.
Соединения формулы I, где R1 представляет собой Н, могут быть получены из фосфонатных сложных эфиров с использованием известных условий расщепления фосфатного и фосфонатного сложного эфира. Силилгалогениды обычно применяют для расщепления различных фосфонатных сложных эфиров и последующий мягкий гидролиз полученных в результате силилфосфонатных сложных эфиров обеспечивает необходимые фосфоновые кислоты. При необходимости, кислотные акцепторы (например, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, 2,6-лутидин) можно применять для синтеза кислотно-неустойчивых соединений. Такие силилгалогениды включают хлортриметилсилан J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), и бромтриметилсилан (Tetrahedron Lett., 1977, 155), и йодтриметилсилан (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). В качестве альтернативы, фосфонатные сложные эфиры могут расщепляться в сильно кислотных условиях (например, HBr или HCl, Moffatt, et al., U.S. Patent 3,524,846, 1970). Данные сложные эфиры также могут расщепляться посредством дихлорфосфонатов, полученных путем обработки сложных эфиров галогенирующими средствами (например, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом, BBr3, Pelchowicz et al., J. Chem. Soc., 1961, 238) с последующим водным гидролизом с получением фосфоновых кислот. Арильные и бензильные фосфонатные сложные эфиры могут расщепляться в условиях гидрогенолиза (Lejczak, et al., Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley, et al., Nature, 1953, 171: 76) или в условиях восстановления металла (Shafer, et al., J. Am. Chem. Soc, 1977, 99: 5118). Электрохимические условия (Shono, et al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) и условия пиролиза (Gupta, et al., Synth. Commun., 1980, 10: 299) также применялись для расщепления различных фосфонатных сложных эфиров.
(3) Синтез содержащих фосфор фенантролинов.
Конструкцию фенантролинового ядра можно осуществлять с использование общепризнанных описанных в литературе способов. Например, принцип термической кристаллизации проиллюстрирован в следующей схеме.
9
Обработка ариламина 1 3-нитробензолсульфонатом натрия, серной кислотой и глицерином обеспечивала хинолин 2. Бромирование хинолина 2 с использованием NBS в уксусной кислоте обеспечивало соединение 3, которое восстанавливали с использованием железа с получением соединения 4. Фосфонилирование соединения 4 обеспечивало фосфонат 5, который обрабатывали соединением 17, а затем посредством реакции термической кристаллизации с получением фенантролина 7, где R представляет собой Н (соединения формулы I, где X представляет собой ОН, R1=R2=Et). Обработка соединения 7 гидроксидом натрия обеспечивала соединение 8, где R представляет собой Н (соединения формулы I, где X представляет собой ОН, Е'=Н, R2=Et); с другой стороны, обработка соединения 7 с помощью 48% HBr обеспечивала соединение 9, где R представляет собой Н (соединения формулы I, где X представляет собой ОН, Rx=R2=K). В некоторых случаях необходимые заместители не совместимы с последующими ре- 9 030709
акциями и, следовательно, предусмотрены модификации присутствующего фенантролина с использованием обычных химических способов (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).
Пролекарства зачастую вводят на поздней стадии синтеза, тогда как некоторые пролекарства также можно вводить на ранней стадии синтеза в связи с другими соображениями. Например, пролекарства на основе циклического фосфонатного сложного диэфира можно получать, как проиллюстрировано в следующей схеме.
Фосфонилирование соединения 3 обеспечивало фосфонат 10, который освобождали от защитной группы с использованием 48% HBr с получением фосфоновой кислоты 11. Обработка соединения 11 с помощью POCl3 обеспечивала реакционноспособные дихлорфосфонаты 12, которые сразу связывали с диолом 20 (J. Am. Chem. Soc. 2004, 5154) с получением соединения 13. Восстановление нитро-группы в соединении 13 с последующей реакцией с соединением 17, а затем термическим замыканием кольца с получением фенантролина 16, где R представляет собой Н (соединения формулы I, где X представляет собой ОН, R1 и R2 вместе образуют циклическую группу).
Другая группа пролекарств может быть введена для обеспечения ожидаемых свойств. Например, соединение 16с вступает в реакцию с хлорфосфатом при наличии подходящего основания (например, Et3N) и катализатора (например, 4-диметиламинопиридина) в подходящем растворителе (например, CH2Cl2) с получением фосфата 21. Снятие защитной группы диэтилфосфата можно осуществлять при использовании обычного реагента снятия защитной группы фосфата. Например, снятие защитной группы фосфата 21 с помощью триметилсилилбромида обеспечивало фосфорную кислоту 22, которая может быть преобразована в необходимую соль. Например, соединение 22, смешанное с бикарбонатом натрия в воде и метаноле, может обеспечивать динатриевую соль 23.
В другом примере другие типы пролекарств могут быть образованы для различных ожидаемых свойств. Например, ди-трет-бутилхлорметилфосфат вступал в реакцию с фенантролином 16с в присутст- 10 030709
вии подходящего основания (например, К2СО3) в подходящем растворителе (например, DMSO) с получением фосфатного сложного эфира 24 и 25. Обычный реагент снятия защитной группы трет-бутила можно применять для удаления ди-трет-бутильных групп. Например, снятие защитной группы 24 и 25 с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане обеспечивало фосфорную кислоту 26 и 27, соответственно.
Соединение 26 и 27 может быть дополнительно преобразовано в необходимые соли.
Примеры
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, и их получение будут более понятны с помощью примеров. Данные примеры, однако, не должны рассматриваться как конкретно ограничивающие настоящее изобретение, и считается, что вариации соединений, известные на данный момент или разработанные позже, входят в объем настоящего изобретения, как заявляется далее в данном документе.
Пример 1. Синтез соединений.
Получение 8-нитрохинолина (2с).
no2
2с
Получали смесь, в которую добавляли 47 г H2SO4, 20 мл Н2О, 23,4 г (0,104 моль) 3нитробензолсульфоната натрия и 22 мл глицерина в таком порядке. Ее аккуратно нагревали до образования раствора и добавляли частями 11 г 2-нитроанилина 1с (0,08 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в 600 мл Н2О на ледяной бане, регулировали до рН 6-7 с помощью водного раствора аммиака и фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Осадок высушивали и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1: 5). Желтое твердое вещество 2с 6,177 г получали в 44%.
1Н ЯМР (300 МГц, CDC1з) δ 9,09 (dd, J=1,8 Гц, 4,5 Гц, 1H), 8,28 (dd, J=1,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 8,05 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,66-7,55 (m, 2Н).
8-Нитрохинолин 2с 6,177 г (35,5 ммоль) добавляли к 110 мл уксусной кислоты, а затем добавляли 6,651 г NBS (35,5 ммоль). Смесь вступала в реакцию при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 600 мл Н2О, фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Осадок высушивали и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1:15) с получением желтого твердого вещества 3с 2,625 г в 29%.
'H ЯМР (300 МГц, CDC1з) δ 9,06 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (t, J=7,8 Гц, 1Н).
Получение 3-бромхинолин-8-амина (4с).
Соединение 3с (13,0 г, 51,6 ммоль) добавляли к EtOH (150 мл), а затем добавляли порошок железа (11,6 г, 206,4 ммоль), NH4Q (11,0 г, 206,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат
- 11 030709
выпаривали до сухости и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1:5). Желтое твердое вещество 4с 8,23 г получали в 72%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (d, J=2,1 Гц 1H), 8,21 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=1,2 Гц, 8,1 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=1,2 Гц, 7,5 Гц, 1H), 4,98 (s, 2H).
Получение фосфоната диэтил-8-аминохинолин-3-ила (5 с).
Соединение 4с (4,0 г, 17,9 ммоль) добавляли к EtOH (53 мл) в атмосфере N2, a затем добавляли HPO(OEt)2 (3,0 мл, 23,3 ммоль), TEA (3,7 мл, 26,9 ммоль), Ph3P (1,27 г, 4,8 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,8 г, 3,58 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и заполняли с помощью Н2О (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1:1). Желтое масло 5с 1,4 г получали в 25%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,98 (dd, J=1,8 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,59 (dd, J=2,1 Гц, 15,3 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,20-4,07 (m, 4Н), 1,35 (t, J=6,9 Гц, 6Н).
Получение фосфоната диэтил-8-((2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)метиламино)хинолин-3-ила (6с).
Соединение 5с (1,4 г, 5 ммоль) добавляли к EtOH (40 мл) в атмосфере N2, а затем добавляли соединение 17. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1:1). Желтое твердое вещество 6с 1,125 г получали в 52%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,8 (d, J=15 Гц, 1H), 9,20 (dd, J=1,8 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,91 (d, J=14,7 Гц, 1H), 8,74 (dd, J=1,8 Гц, 15,3 Гц 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,67 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,30-4,09 (m, 4Н), 1,81 (s, 6Н), 1,35 (t, J=6,9 Гц, 6Н).
Получение фосфоната диэтил-7-гидрокси-1,10-фенантролин-3-ила (7с).
Дифениловый эфир нагревали до кипения, быстро добавляли соединение 6с (1,1 г, 2,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 мин. При температуре флегмы. Смесь охлаждали до 100°C, выливали в РЕ (640 мл) при перемешивании, фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Осадок очищали посредством хроматографии (МеОН: DCM, J=1:20). Желтое твердое вещество 7с 650 мг получали в 77%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,8 (s, 1H), 9,31 (dd, J=1,8 Гц, 5,1 Гц, 1H), 8,72 (dd, J=1,8 Гц, 14,7 Гц, 1H), 8,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=9 Гц, 1H), 6,62 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,35-4,14 (m, 4Н), 1,39 (t, J=6,9 Гц, 6Н).
Получение 7-гидрокси-1,10-фенантролин-3-илфосфоновой кислоты (9с).
Соединение 7с (650 мг) добавляли к 48% водн. HBr. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель, перемешивали с небольшим количеством воды, фильтровали с помощью всасывающего фильтра и высушивали. Серое твердое вещество 9с 513 мг получали в 95%.
1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 8,99 (dd, J=4,5 Гц, 1,8 Гц, 1H), 8,30 (dd, J=12,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,62 (d,
- 12 030709
J=6,9 Гц, 1H), 740 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,19 (d, J=7,2 Гц, 1H). Получение фосфоната диэтил-8-нитрохинолин-3-ила (10c).
Соединение 3c (30 г), KOAc (23,4 г), HPO(OEt)2 (18,4 мл), толуол (300 мл) и Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (1 г) последовательно добавляли в колбу в атмосфере N2. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, разводили EtOAc, фильтровали через силикагель и концентрировали с получением 10с 46 г.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,28 (dd, J=1,8 Гц, 4,2 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=1,8 Гц, 15 Гц, 1H), 8,16 (t, J=6 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,74 (t, J=8,1 Гц, 1H), 4,33-4,11 (m, 4Н), 1,37 (t, J=6,9 Гц, 6Н).
Получение 8-нитрохинолин-3-илфосфоновой кислоты (11с).
Соединение 10с (44,5 г) добавляли к 48% водн. HBr (230 мл). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали, выпаривали до сухости. Твердое вещество промывали с помощью EtOH/EtOAc в течение 2 часов и фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Получали 31,5 г желтого твердого вещества 11с.
1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 9,18 (dd, J=1,8 Гц, 6 Гц, 1H), 8,98 (dd, J=1,8 Гц, 13,2 Гц, 1H), 8,54 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,81 (t, J=7,8 Гц, 1H).
Получение 8-нитрохинолин-3-илфосфинового дихлорида (12с).
Соединение 11с (50,3 г) добавляли к дихлорэтану (650 мл), а затем добавляли DMF (3,6 мл). Затем по капле добавляли (COCl)2 (42 мл) на ледяной бане. После завершения добавления полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали и выпаривали до сухости с получением 12с, которое сразу применяли в последующей реакции.
Получение (48)-4-(3-хлорфенил)-2-(8-нитрохинолин-3-ил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-она (13c).
(8)-1-(3-хлорфенил)пропан-1,3-диол (36,95 г) 20 добавляли к CH2Cl2 (540 мл). Затем по капле добавляли TiCl4 (22 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем перемешивали в течение 5 мин на ледяной бане. К смеси добавляли TEA (110 мл). Полученную в результате смесь по капле добавляли к раствору соединения 12с в дихлорметане. После завершения добавления обеспечивали реакцию полученной в результате смеси при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводили CH2Cl2 (700 мл), заполняли с помощью 10% виннокаменной кислоты (210 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Смесь фильтровали через целит, экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой высушивали над Na2SO4 и удаляли растворитель. Остаток перекристаллизовывали дважды из CH3CN. Желтое твердое вещество 13с 35,5 г получали в 44%. Масса/заряд: 405,1 [М+1];
Получение (4S)-4-(3-хлорфенил)-2-(8-аминохинолин-3-ил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-она (14с).
Соединение 13с (62,9 г) добавляли к EtOH (160 мл) и АсОН (160 мл). Затем добавляли Fe (43,6 г). Обеспечивали реакцию полученной в результате смеси при 40°C в течение 10 мин, охлаждали, регулиро- 13 030709
вали до рН 6 с помощью насыщ. раствора NaHCO3, экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой высушивали над Na2SO4 и выпаривали. Желтое твердое вещество 14с 50 г получали в 86%. Масса/заряд: 375,0 [М+1].
Получение ^)-4-(3-хлорфенил)-2-(8-((2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион)-5-метилен)амино хинолин-3 -ил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-она (15с).
Соединение 14с (49 г) добавляли к EtOH (320 мл), затем добавляли 5-(этоксиметилен)-2,2-диметил1,3-диоксан-4,6-дион 17 (31,4 г). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Желтое твердое вещество 15с 60 г получали в 87%. Масса/заряд: 529,0 [М+1], найденное значение 471,0.
Получение ^)-4-(3-хлорфенил)-2-(7-гидрокси-1,10-фенантролин-3-ил)-1,3,2-диоксафосфинан-2она (16с).
Дифениловый эфир нагревали до кипения, быстро добавляли соединение 15с (3 г). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 50 с. Смесь охлаждали до 100°C, выливали в петролейный эфир и фильтровали с помощью всасывающего фильтра. Осадок очищали посредством хроматографии (DCM:MeOH=30:1). Желтое твердое вещество 16с 1,676 г получали в 70%.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 12,53 (s, 1H), 9,34 (dd, J=2,1 Гц, 5,1 Гц, 1H), 9,15 (dd, J=1,8 Гц, 15,3 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,12-7,98 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 6,36 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,96 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,88-4,76 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H).
Получение метил-3-(3-хлорфенил)-3-оксопропаноата (18).
о
ci
.COOCH3
18
трет-Бутоксид калия (15 г) добавляли к THF (50 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. 1-(3-Хлорфенил)этанон (10 г) и диметилкарбонат (11 мл) медленно добавляли в колбу на водяной бане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь заполняли водой (40 мл) и концентрированной хлористоводородной кислотой (1,3 мл) и перемешивали в течение 15 мин.
Органические слои разделяли и водную фазу снова экстрагировали толуолом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали с помощью NaSO4, фильтровали и выпаривали до сухости. Коричневое масло 18 13,22 г получали в 96%.
Получение ^)-метил-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропаноата (19).
он
01 х^ЛхСООСНз
19
Триэтиламин (5,38 г) по капле медленно добавляли к муравьиной кислоте (9,8 г) в атмосфере азота на ледяной бане. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем обеспечивали реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Соединение 18 (11,3 г), DMF (45 мл) и (S,S)-TsDPEN-Ru-Cl-(пара-цимен) (68 мг) добавляли в колбу. Обеспечивали реакцию полученной в результате смеси при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, заполняли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, выпаривали до сухости и очищали посредством хроматографии (ЕА:РЕ=1:10). Гиацинтовое масло 10,434 г получали в 91%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 3H), 5,16 (t, J=6,9 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 2,76 (s, 1H).
- 14 030709
Получение (^)-1-(3-хлорфенил)пропан-1,3-диола (20).
он
20
Боргидрид натрия (1,84 г) и воду (0,62 мл) добавляли к 1-бутанолу (37,5 мл), а затем по капле добавляли раствор соединения 19 (10,4 г) в 1-бутаноле (3,8 мл) на ледяной бане. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 0,5 ч и обеспечивали реакцию при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, заполняли водным раствором карбоната калия (10%, 23 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Органические слои разделяли, промывали водным раствором карбоната калия (10 вес/об. %, 8 мл) и солевым раствором (8 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, выпаривали до сухости и очищали посредством хроматографии (DCM:CH3OH=30:1). Желтое масло 20 7,75 г получали в 85,5%.
JH ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 4,92 (q, J=4,5 Гц, 7,8 Гц, 1H), 3,90-3,79 (m, 2Н), 2,82 (s, 2Н), 2,03-1,85 (m, 2Н).
Получение 3-(4-4-(3-хлорфенил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10-фенантролин-7-ил фосфорной кислоты (22).
Соединение 16с (2 г) растворяли в дихлорметане (100 мл). Триэтиламин (2 мл) и 4диметиламинопиридин (57 мг) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь помещали на ледяную баню. Диэтилхлорфосфат (2 мл) в дихлорметане (20 мл) по капле медленно добавляли к реакционной смеси. Обеспечивали возможность реакции смеси в течение одного часа на ледяной бане, а затем 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор (200 мл). Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали в роторном испарителе до сухости и очищали посредством хроматографии (DCM: СН3ОН=100:1) с получением 21 1,7 г. 21 (1,7 г) растворяли в DCM (2 мл). Триметилсилилбромид (4 мл) добавляли за один раз к смеси на ледяной бане. После реакции в течение 1 ч на ледяной бане к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Полученную в результате смесь фильтровали. Осадок собирали, растворяли в метаноле (20 мл), и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривали в роторном испарителе до сухости и очищали посредством хроматографии (DCM:CH3OH:CH3COOH=20:1:0.05 ~DCM:CH3OH=4:1). Белое твердое вещество 22 600 мг получали с выходом 25%.
Масса/заряд: 507,0 [М+1];
JH ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 13,84 (m, 1H), 9,27 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,99 (dd, J=14,3, 1,8 Гц, 1H), 8,39 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,35 (dd, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H).
Получение динатрия 3-^-4-(3-хлорфенил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10-фенантролин-7ила фосфата (23).
Соединение 22 (500 мг) суспендировали в метаноле (10 мл), к смеси медленно добавляли 1 н. раствор NaHCO3 (2 мл) при комнатной температуре. Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 20 мин и выпаривали до сухости. Белое твердое вещество 23 540 мг получали с выходом 100%.
Масса/заряд:550,0 [М+1], найденное значение 507;
JH ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,27 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,99 (dd, J=14,3, 1,8 Гц, 1H), 8,39 (d, J=7,1 Гц, 1H), 8,30 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2Н), 6,85 (d, J=7,1 Гц, 1H), 5,35 (dd, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 4,11-3,98 (m, 2Н), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,50-2,34 (m, 1H).
Получение ди-трет-бутил-(3-(4S-4-(3-хлорфенил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10фенантролин-7-окси)-7-метилфосфата (24) и ди-трет-бутил-(3-^-4-(3-хлорфенил)-1,3,2диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10-фенантролин-7-он)-10(7Н)-метилфосфата (25).
- 15 030709
Соединение 16с (200 мг, 0,47 ммоль) растворяли в DMSO (2 мл). К реакционной смеси добавляли карбонат калия (195 мг, 1,41 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при 30°C. Ди-трет-бутилхлорметилфосфат (146 мг, 0,56 ммоль) добавляли к реакционной смеси и обеспечивали реакцию полученной в результате смеси при 30°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор (20 мл). Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические слои объединяли, высушивали над сульфатом натрия, выпаривали с помощью роторного испарителя до сухости и очищали посредством хроматографии (ЕА) с получением промежуточного соединения 24 и 25.
Масса/заряд: 649,2 [М+1].
Соединение 24:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,48 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 9,14 (dd, J=15,4, 1,9 Гц, 1H), 9,10 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,31 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,55-7,41 (m, 3H), 6,11-5,91 (m, 3H), 4,92-4,75 (m, 1H), 4,71-4,53 (m, 1H), 2,73-2,55 (m, 1H), 2,36-2,19 (m, 1H), 1,37 (s, 18H).
13C ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 158,59, 151,37, 150,71, 150,54, 147,15, 146,18, 142,12, 142,01, 141,71, 133,29, 130,57, 128,41, 126,26, 125,79, 124,59, 121,53, 120,83, 106,97, 87,59, 82,98, 77,56, 66,24, 33,30, 29,38.
Соединение 25:
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,39 (dd, J=4,6, 2,1 Гц, 1H), 9,19 (dd, J=15,6, 2,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,18-6,99 (m, 2Н), 6,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,98 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,93-4,72 (m, 1H), 4,69-4,49 (m, 1H), 2,72-2,52 (m, 1H), 2,34-2,19 (m, 1H), 1,21 (s,9H), 1,19 (s, 9H).
13С ЯМР (75 МГц, DMSO) δ 176,22,148,52, 147,50, 142,91, 141,99, 141,88, 136,23, 133,28, 130,54, 129,08, 128,91, 128,46, 125,72, 125,00, 124,60, 124,08, 121,52, 112,53, 82,30, 80,38, 77,54, 66,52, 33,21, 29,16.
(3-^-4-(3-Хлорфенил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10-фенантролин-7-окси)-7 метилфосфорная кислота (26).
Соединение 24 (50 мг, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). TFA (1 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали до сухости. К остатку добавляли метанол (1 мл) и смесь фильтровали с помощью всасывающего фильтра с получением соединения 26.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,46 (dd, J=5,0, 1,8 Гц, 1H), 9,23-9,05 (m, 2H), 8,37-8,21 (m, 2Н), 7,68 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,36 (m, 3H), 6,12-5,90 (m, 3H), 4,90-4,74 (m, 1H), 4,71-4,50 (m, 1H), 2,712,54 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H).
Получение (3 -(4S-4-(3 -хлорфенил)-1,3,2-диоксафосфинан-2-он-2-ил)-1,10-фенантролин-7-он)10(7Н)-метилфосфорной кислоты (27).
Соединение 25 (50 мг, 0,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). TFA (1 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали до сухости. К остатку добавляли метанол (1 мл) и смесь фильтровали с помощью всасывающего фильтра с получением соединения 27.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,38 (dd, J=4,5, 2,0 Гц, 1H), 9,13 (dd, J=15,6, 2,0 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,19 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54-7,35 (m, 3H), 7,04 (t, J=9,9 Гц, 1H), 6,91 (t, J=9,8 Гц, 1H), 6,43 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,95 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,88-4,76 (m, 1H), 4,69-4,45 (m, 1H), 2,74-2,56 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H).
- 16 030709
Пример 2. Экспрессия и очистка Р4Н.
Человеческая рекомбинантная Р4Н экспрессировалась в Е. coli. Вкратце, ДНК, кодирующую сигнальную последовательность Р4Н, клонировали в pET28_N-His_TEV, полученную в результате плазмиду pET28_N-His_TEV_P4HA1/PDI переносили в E.coli Origami2(DE3) для совместной экспрессии. Полученный фермент очищали с помощью ионообменной колонки MonoQ, TEV классифицировали и подтверждали путем MS, пропускали через колонку Histrap HP и наконец очищали с помощью колонки Hiload 16/60 Superdex 200.
Пример 3. Анализы ферментативной активности Р4Н и влияния соединения по настоящему изобретению на ферментативную активность.
Измерение ферментативной активности очищенного белкового фермента Р4Н и анали влияния соединения на ферментативную активность осуществляли в следующей системе ферментативной реакции сочетания: 100 мМ Tris (pH 7,0), 0,1 мМ (NH4)2Fe(SO4)2, 0,1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,2 мМ СоА, 0,2 мМ АТР, 0,5 мкмоль сукцинил-СоА-синтазы, 100 мкмоль 2-оксоглутарата, 100 мкмоль (Pro-ProО^Допептида, 50 нМ фермента Р4Н, 50 мкл в общем. Через 45 мин реакции при 25°C добавляли 10 мкл MLG R1 и обеспечивали реакцию в течение 10 мин, добавляли 10 мкл MLG R2 и обеспечивали реакцию в течение 20 мин. Р4Н катализирует 2-оксоглутаровую кислоту и полипептид посредством кофермента и подходящей среды для ферментативной реакции с получением продукта в виде янтарной кислоты. Полученная янтарная кислота затем обеспечивала образование сукцинил-СоА и фосфорную кислоту при воздействии сукцинил-СоА-синтазы. Уровень образованной фосфорной кислоты можно измерить с помощью MLG, который отображает уровень Р4Н. Образованный зеленый продукт (MG+)(H2PMo12O40) измеряли при OD 630 нм.
Оценку ингибирования соединения относительно фермента Р4Н осуществляли в 96-луночных планшетах. У каждой концентрации было два повторных образца (n=2). Соединение 9с добавляли к системе ферментативной реакции в следующих концентрациях (в последовательности и перед добавлением фермента Р4Н): 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 30, 10, 300 нМ. Анализ данных и статистические данные получали с помощью Prism. IC50 соединения 9с для фермента составляет 8,1 мкМ (фиг. 1). На фиг. 1 показано что ингибирование с помощью соединения 9с активности человеческого фермента Р4Н повышается с повышением концентрации 9с.
Пример 4. Исследования фармакокинетики in vivo.
Крыс Wistar (200±20 г) разделяли на 2 группы, по 6 особей в каждой, поровну самок и самцов в каждой группе, со свободным доступом к еде и воде. Первой группе в хвостовую вену вводили 3 мг-кг-1 соединения 16с. Второй группе перорально вводили динатриевую соль соединения 27 (39 мг-кг-1). Кровь (0,3 мл) собирали из ретроорбитальной вены в моменты времени 0, 0,08, 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 7 ч, помещали в охлажденные гепаринизированные пробирки Эппендорфа. Образцы центрифугировали при 4°C (15000 об/мин) в течение 5 мин. 100 мкл образцов плазмы переносили в морозильную камеру при -80°C для тестирования.
Способы количественного анализа LC-MS/MS соединения 9с и пролекарства 16с в плазме настраивали с использованием в качестве внутреннего стандарта диазепама и милдроната соответственно. (В плазме пролекарство 27 не было обнаружено в условии эксперимента.) Образец плазмы тестировали и анализировали (результат см. в табл. 1 и на фиг. 2).
Таблица 1
Концентрация соединения 16с в плазме после i.v. дозированного введения соединения 16с и РО дозированного введения соединения 27
Соединение | Способ введения | с * '-max (нг-мл'1) | tl/2** (ч.) | AUC0_t*** (мкг-ч.-л'1) | AUCo-oo**** (мкг-ч.-л'1) |
16с | IV | 1617,80 | 1,50 | 2064,58 | 2136,40 |
27 | РО | 1440 | 2,79 | 5235,70 | 6805,74 |
* Cmax относится к максимальной концентрации в плазме.
** t1/2 относится к периоду полувыведения лекарственного средства в плазме.
*** AUC0-t относится к области под кривой зависимости концентрации от времени до конечного времени теста.
**** AUC0-/ относится к области под кривой зависимости концентрации от времени до общего выведения лекарственного средства.
Биодоступность при пероральном приеме.
Биодоступность при пероральном приеме рассчитывали относительно соединения 16с в плазме.
- 17 030709
Область под кривой зависимости концентрации от времени (ЛИС) РО дозированного введения разделяли на ЛИС i.v. дозированного введения того же количества лекарственных средств и выражали в проценте поглощения: Биодоступность (Р)=ЛиСро-МЦ/ЛиСЦ-Мрох100%о. При этом Miv означает молярную концентрацию лекарственных средств при i.v. дозированном введении, а Мро означает молярную концентрацию лекарственных средств при РО дозированном введении. ЛИС04 соединения 16с в плазме.
После внутривенного введения соединения 16с (3 мг-кг-1) и перорального введения соединения 27 (39 мг-кг-1), ЛИСоч соединения 16с в плазме составляло 2064,58 г-ч/мл и 5235,70 г-ч/мл соответственно. Основываясь на концентрации соединения 16с в плазме, биодоступность (F) соединения 27 составляет 25,4% (т.е. 5235,70/(2064,58х10)х100%).
Концентрация соединения 16с и 9с в печени.
16 крыс Wistar (200±20 г) перед экспериментом случайным образом разделяли на 4 группы, поровну самок и самцов в каждой группе в каждой группе, со свободным доступом к еде и воде. После РО дозированного введения соединения 27 (39 мг-кг-1) крыс умерщвляли в каждый момент времени 15 мин, 45 мин, 8 ч, 24 ч. Образцы печени собирали, вымывали кровь и содержимое с помощью солевого раствора, нарезали на небольшие кусочки и равномерно перемешивали. Взвешивали 1 г. Добавляли 1 мл метанола/воды. После гомогенизации добавляли дополнительный 1 мл метанола/воды. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 15 с, центрифугировали (4500 об/мин) в течение 10 мин. Верхний прозрачный раствор тестировали с использованием способа БС-MS/MS с получением концентрации соединения 16с и 9с в печени в разные моменты времени после введения (табл. 2). Результаты указывают на то, что пролекарство 27 превращалось в соединение 16с у крысы после РО дозированного введения, а соединение 16с преобразовалось в соединение 9с в печени.
Таблица 2
Концентрация соединения 16с и 9с (нг-г-1) в печени в разные моменты времени после перорального введения соединения 27
0,25 ч. | 0,75 ч. | 8 ч. | 24 ч. | |
16с | 521,50 | 662,5 | 584,50 | 50,88 |
9с | 16,13 | 64,25 | 44,68 | 3,55 |
Пример 5. Исследование фармацевтической активности in vivo.
В данном эксперименте применяли перевязку желчных протоков для индуцирования модели фиброза печени у крыс. Исследовали лечение крыс с BDL при РО дозированном введении пролекарства 27.
Вкратце, крыс Wistar (200±20 г) разделяли на 3 группы, поровну самок и самцов в каждой группе.
Группа SHЛM: 6 крыс анестезировали, выбривали кожу на животе и стерилизовали обычным способ, общий желчный проток выделяли посредством верхнего брюшного срединного разреза при стерильной операции. На мышцы и кожу швы накладывали раздельно.
Группа модели фиброза печени: 12 крыс анестезировали, выбривали кожу на животе и стерилизовали обычным способом, общий желчный проток выделяли и перевязывали посредством верхнего брюшного срединного разреза при стерильной операции. На мышцы и кожу швы накладывали раздельно.
Группа дозированного введения: 12 крыс анестезировали, выбривали кожу на животе и стерилизовали обычным способом, общий желчный проток выделяли и перевязывали посредством верхнего брюшного срединного разреза при стерильной операции. На мышцы и кожу швы накладывали раздельно. После операции динатриевую соль соединения 27 (30 мг/кг) растворяли в воде и перорально дозированно вводили крысам один раз в сутки
Тестовые индексы.
Через 2 недели измеряли ЛLT и ЛST в сыворотке и гомогенате печени.
Через 2 недели крыс умерщвляли и проводили окрашивание печени НЕ окрашивание и окрашивание по Массону.
Влияние соединения 27, вводимого перорально, на ЛLT и ЛST в сыворотки и гомогенате печени крыс с BDL, имеющих фиброз печени.
ЛLT и ЛST в настоящее время представляют собой индекс функции печени в обычном клиническом применении. ЛLT в основном находится в цитозоле гепатоцита, ЛST в основном находится в митохондрии гепатоцита. Если гепатоцит поврежден, то уровень ЛLT и ЛST в сыворотке возрастает, что может отображать уровень повреждения гепатоцита. ЛLT и ЛST сыворотки и гомогената печени крыс в модельной группе с BDL значительно возрастали. После того, как соединения 27 вводили в течение 14 дней животных умерщвляли.
ЛLT и ЛST в сыворотки и гомогенате печени данных животных значительно снижались, что значительно отличалось от модельной группы (**Р<0,01, см. табл. 3 и 4). Указано, что соединение 27 снижало уровень повреждения функции печени с BDL и обладает защитным эффектом относительно поврежде- 18 030709
ния печени, образованного в результате регургитации желчи.
Таблица 3
Влияние соединения 27 на ALT (МЕ/л) в сыворотке крыс с BDL, имеющих фиброз печени
Группы | ALT в сыворотке | ALT в печени |
SHAM | 67,1+5,45 | 68,2+8,33 |
МОДЕЛЬНАЯ ГРУППА | 144,4+15,94 | 136,8+16,48 |
Соединение 27 (30 мг/кг) | 74,4+17,82** | 76,4+11,35** |
**Р<0,01, по сравнению с модельной группой.
Таблица 4
Влияние соединения 27 на AST (МЕ/л) сыворотки крыс с BDL, имеющих фиброз печени
Группы | AST в сыворотке | AST в печени |
SHAM | 67,7+4,67 | 67,40+5,28 |
МОДЕЛЬНАЯ ГРУППА | 207,2+30,96 | 198,75+27,70 |
Соединение 27 (30 мг/кг) | 87,2+12,51** | 91,42+8,79** |
**Р<0,01, по сравнению с модельной группой.
Влияние соединения 27, вводимого перорально, на окрашивание НЕ крыс с BDL, имеющих фиброз печени.
Результаты окрашивания Н&Е являются следующими.
Группа SHAM: как показано на фиг. 3, структура дольки печени является нормальной, гепатоциты сосредоточены в центральных венах и расходятся лучами во всех направлениях. Гепатоциты в дольке печени варьируют в порядках. Гепатоциты одинаковые по размеру. Дегенерация и некроз гепатоцитов отсутствует.
Модельная группа: как показано на фиг. 4, структура дольки печени является неупорядоченной. Набухание гепатоцитов. Цитоплазма гепатоцитов является проницаемой. Быстро распространяется соединительная ткань фиброза.
Группа дозирования: как показано на фиг. 5, в обработанной группе варьируют патологические изменения ткани печени.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемая сольгде X представляет собой -Cl или -OR3; где R3 выбран из -Н, -С(О)-(C1-C6-алкила), -РО(ОН)2 и -СН2ОРО(ОН)2;каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из Н, ^-^-алкила, -СН^СО-^^-алкила) и -СН2ОСОО-(C1-C6-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулойгде Y представляет собой необязательно замещенный 5-14-членный арил или необязательно заме- 19 030709щенный 5-14-членный гетероарил, содержащий 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы, азота и селена; при этом заместители арила и гетероарила независимо выбраны из галогена, гидрокси и амино;где Z выбран из -Н и -СН2ОРО(ОН)2;каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из Н, Сх-Сб-алкила, -СН2ОСО-(Сх-С6-алкила) и -СН2ОСОО-(Сх-Сб-алкила); или R1 и R2 соединены с образованием группы, характеризующейся формулойгде Y представляет собой необязательно замещенный 5-14-членный арил или необязательно замещенный 5-14-членный гетероарил, содержащий 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы, азота и селена; при этом заместители арила и гетероарила независимо выбраны из галогена, гидрокси и амино.
- 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X в формуле (I) представляет собой -ОН, -ОРО(ОН)2 или -ОСН2ОРО(ОН)2.
- 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 и R2 в формуле (I) представляют собой Н;в качестве альтернативы R1 и R2 в формуле (I) вместе образуют группу, характеризующуюся формулойгде Y представляет собой арил;в качестве альтернативы R1 и R2 в формуле (I) вместе образуют группу, характеризующуюся формулойгде Y представляет собой гетероарил.
- 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из:структурой- 20 030709
- 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение выбрано из:
- 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где соединение выбрано из:
- 10. Соединение по п.1, где R1 и R2 в формуле (II) представляют собой Н; в качестве альтернативы R1 и R2 в формуле (II) вместе образуют группу, характеризующуюся формулойγγ9где Y представляет собой арил;в качестве альтернативы R1 и R2 в формуле (II) вместе образуют группу, характеризующуюся формулой- 21 030709где Y представляет собой гетероарил.
- 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение характеризуется структурой
- 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где соединение выбрано из:
- 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в качестве ингибиторов коллагенпролил-4-гидроксилазы.
- 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в получении лекарственных средств для предупреждения или лечения заболевания, связанного с коллагенпролил-4-гидроксилазой.
- 15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в получении лекарственных средств для предупреждения или лечения фибропролиферативного заболевания.
- 16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в получении лекарственных средств для предупреждения или лечения фиброза печени.
- 17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в получении лекарственных средств для защиты функций печени.- 22 030709
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410142608.8A CN104974187A (zh) | 2014-04-10 | 2014-04-10 | 菲罗啉类衍生物及其制备方法和应用 |
PCT/CN2015/076273 WO2015154716A1 (zh) | 2014-04-10 | 2015-04-10 | 菲罗啉膦酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201692045A1 EA201692045A1 (ru) | 2017-05-31 |
EA030709B1 true EA030709B1 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=54271195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201692045A EA030709B1 (ru) | 2014-04-10 | 2015-04-10 | Производное фенантролинфосфоновой кислоты и способ его получения и применения |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10072035B2 (ru) |
EP (1) | EP3130593B1 (ru) |
JP (1) | JP6545254B2 (ru) |
KR (1) | KR102369908B1 (ru) |
CN (2) | CN104974187A (ru) |
CA (1) | CA2944805C (ru) |
EA (1) | EA030709B1 (ru) |
SG (1) | SG11201608422VA (ru) |
WO (1) | WO2015154716A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108863797B (zh) * | 2018-07-02 | 2021-01-15 | 吉首大学 | 一类3-(取代/非取代苯基)-3-羟基丙酰氧肟酸的制备方法 |
CN114958927A (zh) * | 2021-02-22 | 2022-08-30 | 尚科生物医药(上海)有限公司 | 一种制备(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的方法 |
CN113072585B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-11-10 | 厦门市博瑞来医药科技有限公司 | 手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1221346A (zh) * | 1996-06-17 | 1999-06-30 | 吉尔福特药业有限公司 | 用NAALADase抑制物治疗癌症的方法 |
WO2011125911A1 (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 国立大学法人金沢大学 | 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3524846A (en) | 1967-06-02 | 1970-08-18 | Syntex Corp | Process for the didealkylation of phosphonate esters |
WO1999021860A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Fibrogen, Inc. | Phenanthroline derivatives |
US5916898A (en) * | 1997-10-24 | 1999-06-29 | Zeneca Limited | Phenanthroline derivatives |
CN100503608C (zh) * | 2002-01-07 | 2009-06-24 | 卫材R&D管理株式会社 | 脱氮嘌呤及其用途 |
JP2008527030A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
JP5362999B2 (ja) * | 2008-01-30 | 2013-12-11 | 九州電力株式会社 | 有機el素子およびジベンゾホスホールオキシド誘導体 |
US9326991B2 (en) | 2012-09-14 | 2016-05-03 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds and use |
-
2014
- 2014-04-10 CN CN201410142608.8A patent/CN104974187A/zh active Pending
-
2015
- 2015-04-10 US US15/302,568 patent/US10072035B2/en active Active
- 2015-04-10 EA EA201692045A patent/EA030709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-10 JP JP2017504230A patent/JP6545254B2/ja active Active
- 2015-04-10 CA CA2944805A patent/CA2944805C/en active Active
- 2015-04-10 WO PCT/CN2015/076273 patent/WO2015154716A1/zh active Application Filing
- 2015-04-10 CN CN201580018088.2A patent/CN106661060B/zh active Active
- 2015-04-10 EP EP15777566.9A patent/EP3130593B1/en active Active
- 2015-04-10 KR KR1020167031228A patent/KR102369908B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 SG SG11201608422VA patent/SG11201608422VA/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1221346A (zh) * | 1996-06-17 | 1999-06-30 | 吉尔福特药业有限公司 | 用NAALADase抑制物治疗癌症的方法 |
WO2011125911A1 (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 国立大学法人金沢大学 | 金属錯体およびこれを有効成分として含有する抗がん剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MITROFANOV, A. et al. "Palladium-Catalyzed Synthesis of Mono- and Diphosphorylated 1,10-Phenanthrolines", SYNTHESIS, no. 44, 05 October 2012 (05.10.2012), 3805-3810 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2944805A1 (en) | 2015-10-15 |
CN106661060A (zh) | 2017-05-10 |
EA201692045A1 (ru) | 2017-05-31 |
EP3130593B1 (en) | 2020-09-23 |
US20170029452A1 (en) | 2017-02-02 |
JP2017513934A (ja) | 2017-06-01 |
US10072035B2 (en) | 2018-09-11 |
KR20160146791A (ko) | 2016-12-21 |
WO2015154716A1 (zh) | 2015-10-15 |
CA2944805C (en) | 2022-11-29 |
EP3130593A1 (en) | 2017-02-15 |
KR102369908B1 (ko) | 2022-03-02 |
CN104974187A (zh) | 2015-10-14 |
CN106661060B (zh) | 2019-04-19 |
SG11201608422VA (en) | 2016-11-29 |
EP3130593A4 (en) | 2017-11-01 |
JP6545254B2 (ja) | 2019-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6401771B2 (ja) | ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 | |
JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
CN101429198B (zh) | 去氢骆驼蓬碱衍生物及其应用 | |
WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
JP2011522843A (ja) | 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用 | |
WO2011135303A2 (en) | Ubiquitination modulators | |
WO2007043568A1 (ja) | S1p3受容体拮抗剤 | |
WO2017041701A1 (zh) | 可释放一氧化氮的前药分子 | |
JP2018508502A (ja) | 長時間作用型dpp−iv阻害剤とする置換のアミノ六員飽和ヘテロ脂環化合物 | |
JP2020073466A (ja) | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 | |
WO2023062575A1 (en) | Cyclic vinyl sulfone compounds as wrn inhibitors | |
EA030709B1 (ru) | Производное фенантролинфосфоновой кислоты и способ его получения и применения | |
KR20200108330A (ko) | 포스포르(포스포론)아미다타세탈 및 포스프(온)아탈세탈 화합물 | |
JP2017513934A5 (ru) | ||
JP4718461B2 (ja) | 新規な4,4’−ジチオビス−(3−アミノブタン−1−スルホン酸塩)の誘導体と、その誘導体を含む組成物 | |
WO2017030983A1 (en) | Compositions and methods for inhibition of cathepsins | |
TWI424843B (zh) | 新穎組胺酸衍生物 | |
JP2013544832A (ja) | スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターとしての新規オキサジアゾール誘導体 | |
CN114685472B (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
KR102437095B1 (ko) | 캐스파제 저해제의 프로드럭 | |
CN114671878B (zh) | 取代的含氮双环化合物及其用途 | |
KR20220105425A (ko) | 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 | |
WO2022135502A1 (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
TW202045486A (zh) | 同位素穩定化之特窗醯亞胺(tetronimide)化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ TJ |