JP2003522093A - フェナントロリン誘導体 - Google Patents

フェナントロリン誘導体

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JP2003522093A
JP2003522093A JP2000517970A JP2000517970A JP2003522093A JP 2003522093 A JP2003522093 A JP 2003522093A JP 2000517970 A JP2000517970 A JP 2000517970A JP 2000517970 A JP2000517970 A JP 2000517970A JP 2003522093 A JP2003522093 A JP 2003522093A
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oxo
dihydro
alkyl
carboxy
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ニール エドワーズ、フィリップ
スチュワート ラージ、マイケル
ジェームズ ヘイルズ、ニール
アール． マーティン、ジョージ
フアン、シンファン
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Syngenta Ltd
Fibrogen Inc
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Syngenta Ltd
Fibrogen Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体を提供する。 【化５】 ただし、例として、Ｒ1は、水素、カルボキシ、シアノ、ニトロ、 （１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイルであって、Ｒ2は、例として、水素、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカルバモイルであって、Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、例として、水素またはハロであって、Ｒ5は、例として、水素、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、またはハロであるフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明は更に、フェナントロリン誘導体を含む薬学的組成物、その製造方法、及び抗繊維増殖効果を与えるうえでの該組成物の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は１９９７年１０月２４日に出願された米国特許出願第０８／９５７
，４５０号の一部継続出願である。
【０００２】 （発明の分野） 本発明はプロリル４−ヒドロキシラーゼ酵素を阻害するフェナントロリン誘導
体に関し、これらの化合物及びその薬学的組成物を調製するための方法に関する
。本発明は更にこうした化合物の治療的使用に関する。より詳細には、本発明は
繊維症疾患の増殖に関連する疾患や繊維性細胞に対して正常細胞の再生が示され
る疾患におけるフェナントロリン誘導体の使用に関する。
【０００３】 （発明の背景） 繊維性組織の増殖を特徴とする多くの疾患が知られている。こうした疾患の例
には、例として、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、変形性関節症、肝繊維症、肝
硬変、肺繊維症、腎繊維症、心繊維症、動脈硬化腫瘍関連繊維症、及び怪我や手
術後の瘢痕組織の形成が含まれる。更なる例としては中枢神経系などの領域にお
ける連結組織の過増殖に関連する疾患が含まれる。すなわち、抗繊維症性を有す
る治療薬は１以上のこれらの疾患治療において有用である可能性がある。
【０００４】 プロリル４−ヒドロキシラーゼ酵素は膠原性タンパク質のプロリン残基のヒド
ロキシル化に関連しており、４−ヒドロキシプロリン残基は繊維性組織中に分泌
されるコラーゲンの特徴的な３重螺旋構造の形成に必要であることが知られてい
る。したがって、プロリル４−ヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、コ
ラーゲンの過剰生産によって特徴付けられる繊維増殖性疾患の治療において有用
である可能性がある。
【０００５】 各種の化学物質がプロリル４−ヒドロキシラーゼを阻害することが報告されて
おり、例として、２，２' −ジピリジル（W.Muller et al. ，FEBS Letters，９
０: ２１８ （１９７８））、ピリジン−２，４−ジカルボン酸（K. Majamaa e
t al. ，Eur.J.Biochem.，１３ ８: ２３９ （１９８４））、ピリジン−２，
４−ジカルボン酸誘導体及びピリジン−２，５−ジカルボキン酸誘導体（欧州特
許出願第２７８４５２号、同第２７８４５３号、同第２７８４５４号、並びに同
第２８１９４３号）、及び複素環式カルボニルグリシン（T.J. Franklin et al.
，Biochem. Soc. Trans.， １９: ８１２−８１５ （１９９１））がある。し
かしながら、これらの化合物がin vivo システムにおいてテストされていない程
度において、これらの化合物がコラーゲン生産を調節するうえで、または成長及
び増殖がコラーゲンの過剰生産によって阻害される細胞の再生を可能とするうえ
で有用であるかどうかはこれまで分かっていなかった。
【０００６】 これまでの努力にも関わらず、繊維増殖性の病気及び疾患の安全かつ効果的な
治療手段が求められている。 （発明の概要） 本発明は、プロリル４−ヒドロキシラーゼを阻害するうえで有用な特定のフェ
ナントロリン誘導体を提供するものである。
【０００７】 詳細には、本発明は式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体であって、
【化４】 ただし、Ｒ1は、水素、カルボキシ、またはそのエステル誘導体、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ
−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４
Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−（１
−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニル
スルフィニル、フェニルスルホニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルチオ、フ
ルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル
スルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ
，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、
ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニ
ル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、またはＮ−［ア
ミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、
カルボキシ、またはそのエステル誘導体、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（
１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）
アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ
、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル
、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキル
カルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル）カルバモイル、Ｎ−［（
１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ジ−
（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−シク
ロヘキシルカルバモイル、Ｎ−［シクロペンチル］カルバモイル、Ｎ−フェニル
カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（
１−４Ｃ）アルキルシクロペンチルカルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−
Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ−［フェニル
−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−［フ
ェニル−（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−｛フェニル−（１
−４Ｃ）アルキル）カルバモイル、Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモ
イル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］カルバモイル、Ｎ−［フルオ
ロ−（２−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキ
ル］−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−［ジフルオロ−（２−
６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノ
カルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（
１−４Ｃ）アルキル］チオカルバモイル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ
、またはＮ−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノであり、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（
２−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）ア
ルキル、またはピリジニルであるか、 または、Ｒ4はメトキシであって、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１
−４Ｃ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
キシ、フルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ
、ピペラジン−１−イル、またはモルホリノである式（Ｉ）のフェナントロリン
誘導体、 または薬学的に許容されるその塩を提供するものである。 更なる特徴としてＲ1は更にモルホリノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル
を含み、Ｒ3は、更にメトキシを含むことが可能である。
【０００８】 上記の置換基中のフェニル基は、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ
）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜
４の置換基によって置換することが可能であることは理解されよう。上記の置換
基中の複素環基である、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−
イル、及びモルホリノは任意の空位において（１−４Ｃ）アルキル及びベンジル
から選択される１〜４の置換基にて置換することが可能であることは理解されよ
う。
【０００９】 明細書中に用いられる「エステル誘導体」には、好ましくは代謝的に不安定な
エステル誘導体が含まれる。 明細書中に用いられる「アルキル」なる語は、直鎖、及び、分枝を有する鎖の
いずれをも含むものであるが、プロピルなどの個々の基についてふれる場合には
直鎖型のみを指すものである。「（１−４Ｃ）アルキル」なる語には、例として
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００１０】 明細書中に用いられる「ハロ」なる語には、例として、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、及びイオドが含まれる。 （１−４Ｃ）アルキルアミノなる語には、メチルアミノ、エチルアミノ、及び
プロピルアミノが含まれる。
【００１１】 ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノなる語には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及
びジプロピルアミノが含まれる。
【００１２】 （２−４Ｃ）アルカノイルなる語には、アセチル、プロピオニル、及びブチリ
ルが含まれる。 （１−６Ｃ）アルコキシカルボニルなる語には、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及びペ
ントキシカルボニルが含まれる。
【００１３】 Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイルなる語には、Ｎ−（３−
アミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、及
びＮ−（８−アミノオクチル）カルバモイルが含まれる。
【００１４】 （１−４Ｃ）アルコキシなる語には、メトキシエトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキ
シが含まれる。
【００１５】 ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルなる語には、ヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが含まれる
。
【００１６】 （１−４Ｃ）アルキルチオなる語には、メチルチオ、エチルチオ、及びプロピ
ルチオが含まれる。 （１−４Ｃ）アルキルスルフィニルなる語には、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、及びプロピルスルフィニルが含まれる。
【００１７】 （１−４Ｃ）アルキルスルホニルなる語には、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル、及びプロピルスルホニルが含まれる。 フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルチオなる語には、トリフルオロメチルチオ、
２，２，２−トリフルオロエチルチオ、及び３，３，３−トリフルオロプロピル
チオが含まれる。
【００１８】 フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルフィニルなる語には、トリフルオロメチ
ルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、及び３，３，
３−トリフルオロプロピルスルフィニルが含まれる。
【００１９】 フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニルなる語には、トリフルオロメチル
スルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、及び３，３，３−ト
リフルオロプロピルスルホニルが含まれる。
【００２０】 （１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニルなる語には、２
−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、及び３−メ
トキシプロポキシカルボニルが含まれる。
【００２１】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルなる語には、Ｎ−メチルカルバモイル
、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−ブチルカルバモイルが含まれる。 Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニルなる語には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−エトキシカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−
エトキシカルボニル、及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−プロポキシ
カルボニルが含まれる。
【００２２】 （１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニルなる語には
、２−（メチルアミノ）エトキシカルボニル、２−（エチルアミノ）エトキシカ
ルボニル、及び３−（メチルアミノ）プロピルカルボニルが含まれる。
【００２３】 ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニルなる語
には、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、２−（ジエチルアミノ）エ
トキシカルボニル、２−（Ｎ−エチル Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニル
、及び３−（ジメチルアミノ）プロポキシカルボニルが含まれる。
【００２４】 （１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ
カルボニルなる語には、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル、２
−（２−エトキシエトキシ）エトキシカルボニル、及び３−（２−メトキシエト
キシ）プロポキシカルボニルが含まれる。
【００２５】 （２−４）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルなる語には、アセトオ
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、２−アセトオ
キシエチル、及び３−アセトオキシプロピルが含まれる。
【００２６】 （２−４Ｃ）アルコキシなる語には、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及び、ｔｅｒｔ−ブトキシが含
まれる。
【００２７】 カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシなる語には、カルボキシメトキシ、２−
カルボキシエトキシ、及び３−カルボキシプロポキシが含まれる。 （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキシなる語には、メ
トキシカルボニルメトキシ、２−（メトキシカルボニル）エトキシ、及び２−（
エトキシカルボニル）エトキシが含まれる。
【００２８】 Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイルなる語には、Ｎ−メチルカルバモイル
、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイ
ル、及びＮ−オクチルカルバモイルが含まれる。
【００２９】 Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイルなる語には、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、及びＮ−エチル−Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイルが含まれる。
【００３０】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイルなる
語には、Ｎ−［メチルアミノメチル］カルバモイル、Ｎ−［エチルアミノメチル
］カルバモイル、Ｎ−［２−メチルアミノエチル］カルバモイル、Ｎ−［３−メ
チルアミノプロピル］カルバモイル、Ｎ−［６−メチルアミノヘキシル］カルバ
モイル、及びＮ−［８−メチルアミノオクチル］カルバモイルが含まれる。
【００３１】 Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイル
なる語には、Ｎ−［ジメチルアミノメチル］カルバモイル、Ｎ−［ジエチルアミ
ノメチル］カルバモイル、Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル］カルバ
モイル、Ｎ−［２−ジメチルアミノエチル］カルバモイル、Ｎ−［６−ジメチル
アミノヘキシル］カルバモイル、及びＮ−［８−ジメチルアミノオクチル］カル
バモイルが含まれる。
【００３２】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルなる語には、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
カルバモイル、及びＮ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルが含まれる
。
【００３３】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−シクロペンチルカルバモイルなる語には、Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチル
カルバモイル、及びＮ−プロピル−Ｎ−シクロペンチルカルバモイルが含まれる
。
【００３４】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイルなる語には、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、及び
Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルカルバモイルが含まれる。
【００３５】 Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルなる語には、Ｎ−ベン
ジルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル、及びＮ−（３−
フェニルプロピル）カルバモイルが含まれる。
【００３６】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバ
モイルなる語には、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−
ベンジルカルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）カルバモイル、及び、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）
カルバモイルが含まれる。
【００３７】 Ｎ，Ｎ−ジ−［フェニル−（１−４）アルキル］カルバモイルなる語には、Ｎ
，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−フェニルエチル）カルバモ
イル、及びＮ，Ｎ−ジ−（３−フェニルプロピル）カルバモイルが含まれる。
【００３８】 Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイルなる語には、Ｎ−アセチルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピオニルカルバモイル、及びＮ−ブチリルカルバモイルが
含まれる。
【００３９】 Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］カルバモイルなる語には、Ｎ−メト
キシカルボニルカルバモイル、Ｎ−エトキシカルボニルカルバモイル、及びＮ−
プロポキシカルボニルカルバモイルが含まれる。
【００４０】 Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］カルバモイルなる語には、Ｎ−［２
，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４
，４−ヘプタフルオロブチル］カルバモイル、及びＮ−［４，４，５，５，５−
ペンタフルオロペンチルカルバモイルが含まれる。
【００４１】 Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバ
モイルなる語には、Ｎ−［２，２，２−トリフルオロエチル］−Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］−Ｎ−
メチルカルバモイル、及びＮ−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
］−Ｎ−メチルカルバモイルが含まれる。
【００４２】 Ｎ，Ｎ−［ジフルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］カルバモイルなる語には、Ｎ
，Ｎ−ジ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］カルバモイ
ル、及びＮ，Ｎ−ジ−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル］カルバ
モイルが含まれる。
【００４３】 Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカルバモイルなる語には、Ｎ，Ｎ
−ジメチルチオカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル、及びＮ−メ
チル−Ｎ−エチルチオカルバモイルが含まれる。
【００４４】 Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノなる語には、Ｎ−アセチルアミノ−Ｎ−
プロピオニルアミノ、及びＮ−ブチリルアミノが含まれる。 Ｎ−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノなる語には、Ｎ−メトキシ
カルボニルアミノ、Ｎ−エトキシカルボニルアミノ、Ｎ−プロポキシカルボニル
アミノ、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００４５】 フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルなる語には、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、及び２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
チルが含まれる。
【００４６】 ピリジニルなる語には、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルが含ま
れる。 （１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシなる語には、２−メトキシ
エトキシ、２−エトキシエトキシ、及び３−メトキシプロポキシが含まれる。
【００４７】 フルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシなる語には、２，２，２−トリフルオロエ
トキシ、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペントキシ、及び２，２，３，３
，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシが含まれる。
【００４８】 モルホリノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニルなる語には、モルホリノエト
キシカルボニルが含まれる。 本発明の特定の新規な化合物としては、例として、パラグラフ（ａ）〜（ｍ）
において述べるような式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容
されるその塩、または、Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基で
ある場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体が含まれるが、特に断らない
限り、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5のそれぞれは、前記において、また本発明の
特定の化合物に関するこのセクションにおいて定義される意味のいずれをも有す
るものである。すなわち、 （ａ）Ｒ1は、水素、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１
−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アル
キルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルチオ、フェニル
スルフィニル、フェニルスルホニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルフィ
ニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カ
ルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ
−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２
−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
キシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモ
イルである。
【００４９】 （ｂ）Ｒ1は、水素、カルボキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、（１−６
Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｎ−［
アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキ
ルスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシ
カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）
アルコキシカルボニル、または（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）
アルキルである。
【００５０】 （ｃ）Ｒ1は、カルボキシ、シアノ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
ニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル
、または（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アル
コキシカルボニルである。
【００５１】 （ｄ）Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、（１−６Ｃ
）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ
、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−
８Ｃ）アルキル］−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモ
イル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェ
ニルカルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ
−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキ
ル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［フ
ェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイ
ル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ
−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイ
ル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１
−イルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカル
ボニル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルコ
キシカルボニル］アミノ、またはＮ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカ
ルバモイルである。
【００５２】 （ｅ）Ｒ2は、水素、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカル
バモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル
］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、ピペラジン−１
−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカルバモ
イルである。
【００５３】 （ｆ）Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ−（１−４Ｃ）ア
ルコキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル）
カルバモイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル）カ
ルバモイル、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル）
カルバモイル、Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイル、ピペラジン−
１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルア
ミノ、またはＮ−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノである。
【００５４】 （ｇ）Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、ハロ、ピリジニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、またはヒド
ロキシである。
【００５５】 （ｈ）Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、ハロ、またはピリジニルである。 （ｉ）Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、ハロ、またはニトロ
である。
【００５６】 （ｊ）Ｒ3はヒドロキシである。 （ｋ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、ジ−（１−４Ｃ）
アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ
−（２−４Ｃ）アルコキシ、またはフルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシである。
【００５７】 （ｌ）Ｒ5は、水素、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、またはハロである。 （ｍ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはピペラジン−１−イルである。 上記のパラグラフ（ａ），（ｂ），（ｄ）及び（ｅ）において述べた置換基中
のフェニル基は場合により、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、及び
トリフルオロメチルから選択される１または２の置換基にて置換される。また、
上記のパラグラフ（ｄ），（ｅ），（ｆ）及び（ｋ）において述べた置換基中の
、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、及びピペラジン−１−イル基は場合によ
り、（１−４Ｃ）アルキル及びベンジルから選択される１または２の置換基にて
置換される。
【００５８】 以下の化合物は式（Ｉ）の化合物の範囲から除外されることは理解されよう。
すなわち、３−カルボキシ−５，６−ジヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン；３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３，８−ジエトキシカルボニル
−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ン；３，８−ジカルボキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリン；３，８−ジエトキシカルボニル−７−ヒドロキシ
−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
３，８−ジカルボキシ−７−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，１０−フェナントロリン；５−ブチル−３，８−ジメトキシカルボ
ニル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリン；３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリン；７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン；塩酸７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン；７−ジメチルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−５−メチル−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、及び５−ヒドロキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン。
【００５９】 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学
的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシ
ル基である場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体を含む。ただし、 Ｒ1は、水素、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ブロモ、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルスル
ホニル、２−［２−メトキシエトキシ］エトキシカルボニル、１−ヒドロキシエ
チル、カルバモイル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｎ−（６−アミ
ノヘキシル）カルバモイル、２−メトキシエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメトキシカルボニル、またはプロピオニルオキシメチルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、アセチル、カルバモイル、メトキシ、カルボキシメト
キシ、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル
カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−シク
ロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル、Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル
、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４
，４−ヘプタフルオロブチル］カルバモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオロブチル］−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−［４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチル］−Ｎ−メチルカルバモイル、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボ
ニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルチオカルバモイル、Ｎ−アセチルアミノ、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノであり、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジン−４−イル、トリフルオロメチル、またはメチ
ルであり、 Ｒ5は、水素、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、クロロ、ブロモ、ヒドロキ
シ、ピロリジン−１−イル、メチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、または４，４，５，５，５−ペンタフルオロペントキ
シであり、 上記のＲ1及びＲ2置換基中のフェニル基はいずれもエトキシ、フル
オロ及びトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基にて置換可能で
あり、 上記のＲ2置換基中のピロリジン−１−イル、ピペリジノ、またはピペラジン
−１−イル基は、いずれも任意の空位において１個のメチルまたはベンジル置換
基にて置換可能である。
【００６０】 本発明の更なる好ましい化合物は、式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、また
は薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカル
ボキシル基である場合、代謝的に不安定なこれらの置換基のエステル誘導体を含
み、ただし、 Ｒ1は、水素、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチル
スルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルチオ、メ
チルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、２−［２−メトキシエトキ
シ］エトキシカルボニル、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、２−メト
キシエトキシカルボニル、２−（メチルアミノ）エトキシカルボニル、２−（ジ
メチルアミノ）エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシカ
ルボニル、またはプロピオニルオキシメチルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシメトキシ
、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル
−Ｎ−ペンチルカルバモイル、ピペラジン−１−イルカルボニル、Ｎ−［メチル
アミノメチル］カルバモイル、Ｎ−［ジメチルアミノメチル］カルバモイル、Ｎ
−アセチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−アセチルアミノ、または
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
、メチル、またはピリジン−４−イルであるか、またはＲ3はヒドロキシであっ
て、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはピペラジン−１−イルであり、 上記のＲ1及びＲ2置換基中のフェニル基はいずれもエトキシ、フルオロ及びト
リフルオロメチルから選択される１または２の置換基にて置換可能であり、 上記のＲ2置換基中のピペラジン−１−イル基は、いずれも任意の空位におい
て１個のメチルまたはベンジル置換基にて置換可能である。
【００６１】 本発明の更なる好ましい化合物は、式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、また
は薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカル
ボキシル基である場合、代謝的に不安定なこれらの置換基のエステル誘導体を含
み、ただし、 Ｒ1は、カルボキシ、シアノ、ニトロ、エトキシカルボニル、アセチル、２，
２，２−トリフルオロエチルスルホニル、または２−［２−メトキシエトキシ］
エトキシカルボニルであり、 Ｒ2は、水素、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−エチル
−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジルカ
ルバモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］カル
バモイル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、
４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルチオカ
ルバモイルであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、またはニトロで
あり、 Ｒ5は、水素、ジメチルアミノまたはクロロである。
【００６２】 本発明の更なる好ましい化合物としては、例として以下の式（Ｉ）のフェナン
トロリン誘導体が含まれる。 ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（
化合物１）；５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン（化合物２）；３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−
Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝−カルバモイル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物３）；３−シアノ−８−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
０−フェナントロリン（化合物４）；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルカルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
０−フェナントロリン（化合物５）；３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロ
ピルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
リン（化合物６）；３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物７）；３，８−ジカルボキシ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；８−カルボキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−ニトロ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−シアノ−５−
ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；５
−クロロ−３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリン；５−クロロ−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；３−アセチル−８−カルボキシ−７−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３，８−ジ
アセチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキ
シ−８−（４−メチルピペリジノカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
−フェナントロリン；８−アセチル−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−フェニルエチル｝カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−フルオロベンジル｝カルバモイ
ル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カル
ボキシ−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリン；８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−５−フルオロ−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリン；８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３，６−
ジニトロ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリン；８−エトキシカルボニル−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）
−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；
３−カルボキシ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン；８−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）−３−ニト
ロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；８−（Ｎ−
ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−メトキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；８−（Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチル
カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
；８−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；６−フルオロ−３−ニトロ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ
−８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン；８−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−カルボキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ− ｛
４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ
−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−７−ジメチルアミノ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−６−クロロ−８−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−エチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン；８−アミノ−７−ブロモ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−シアノ−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−
８−カルボキシメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナン
トロリン；８−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）−３−ニトロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的
に許容されるこれらの塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の代謝
的に不安定なエステル誘導体。
【００６３】 特に好ましい本発明の化合物としては、例として以下の式（Ｉ）のフェナント
ロリン誘導体が含まれる。 ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物８）；３−カルボキシ−
６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化
合物９）；３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１０）；３
−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリン（化合物１１）；８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル
）−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
リン；３，６−ジニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナン
トロリン；８−カルボキシ−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
１０−フェナントロリン；８−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル
）−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
；３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）
−Ｎ−メチルカルバモイル］−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバ
モイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；８−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−シアノ−５−フルオロ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；３−アセチル−７−ク
ロロ−８−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン；３−カルボキシ−５−フルオロ−８−（Ｎ−２，２，３，３，
４，４，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−８−（Ｎ−４−エトキシ
フェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナン
トロリン；３−カルボキシ−８−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；３−カルボキシ−４−オキソ−８−（１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン；３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル
）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１３
）；３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリン（化合物１４）；または、８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルカルバモイル）−７−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または薬学的の許容
されるこれらの塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の代謝的に不
安定なエステル誘導体。
【００６４】 （発明の詳細な説明） 上記において定義したような、式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬
学的に許容されるその塩、または置換基Ｒ1及びＲ2の一方または両方がカルボキ
シル基である場合、代謝的に不安定なこれらの置換基のエステル誘導体を有する
本発明の化合物は、構造的に関連した化合物の調製に適用可能であることが知ら
れている任意の方法によって調製することが可能である。こうした方法は本発明
の更なる特徴として提供され、この明細書に示される実施例によって説明される
。実施例においては、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記に
おいて定義した意味のいずれをも有し、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の
内にアミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシル基がある場合、必要な場合に従来
の手段によって除去することが可能な従来の保護基によってこれらの基を保護す
ることが可能である。更に窒素ヘテロ原子も必要な場合に従来の手段によって除
去することが可能な従来の保護基によって保護することが可能である。
【００６５】 アミノ基に対する適当な保護基としては、例として、アシル基、例としてアセ
チルなどのアルカノイル基、例としてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
や、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例として
ベンジルオキシカルボニルなどのアリルメトキシカルボニル基や、例としてベン
ゾイルなどのアロイル基がある。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択に
応じて必然的に異なる。 すなわち、例として、アルカノイルなどのアシル基ま
たはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例として、塩化リチウムや水
酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような適当な塩基による加水分解
によって除去することが可能である。また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の
ようなアシル基は、例として、塩酸、硫酸、リン酸やトリフルオロ酢酸などの適
当な酸による処理によって除去することが可能であり、ベンジルオキシカルボニ
ル基などのアリルメトキシカルボニル基は、例として、炭素に担持させたパラジ
ウムなどの触媒上での水素化や、例としてトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素な
どのルイス酸による処理によって除去することが可能である。
【００６６】 第１級アミノ基に対する適当な別の保護基としては、例としてジメチルアミノ
プロピルアミンなどのアルキルアミンやヒドラジンによる処理によって除去する
ことが可能なフタロイル基がある。
【００６７】 窒素ヘテロ原子に対する適当な保護基としては、例として、メタノールやエタ
ノールなどの適当な不活性溶媒または希釈液中での水酸化ナトリウムやアンモニ
アなどの塩基による加水分解によって除去することが可能な、ピバロイルオキシ
メチル基がある。
【００６８】 ヒドロキシ基に対する適当な保護基としては例として、アシル基、例としてア
セチルなどのアルカノイル基、例としてベンゾイルなどのアロイル基、または例
としてベンジルなどのアリルメチル基がある。上記の保護基の脱保護条件は、保
護基の選択に応じて必然的に異なる。すなわち、例として、アルカノイルなどの
アシル基またはアロイル基は、例として、塩化リチウムや水酸化ナトリウムなど
のアルカリ金属水酸化物のような適当な塩基による加水分解によって除去するこ
とが可能である。また、ベンジル基などのアリルメチル基は、例として、炭素に
担持させたパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することが可能であ
る。
【００６９】 カルボキシル基に対する適当な保護基としては、例としてエステル化基、例と
して水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去することが可能な
メチルまたはエチル基、例としてトリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸によ
る処理によって除去することが可能なｔｅｒｔ−ブチル基、または、例として炭
素に担持させたパラジウムなどの触媒上における水素化によって除去することが
可能なベンジル基がある。
【００７０】 反応（ａ）〜（ｆ）の方法を以下に説明する。 （ａ） ８−アミノキノリン誘導体と式（ＩＩ）の（１−４Ｃ）アルコキシメチ
レン化合物 Ｒ1−ＣＯ−Ｃ（Ｒ2）＝ＣＨ−（１−４Ｃ）アルコキシ （ＩＩ）
【００７１】 との反応に続く反応生成物の環化。ただし、Ｒ1は（１−４Ｃ）アルコキシまた
は（１−４Ｃ）アルキル基、Ｒ2は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
４Ｃ）アルキルスルホニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニルまたは
スルホニルフェニル基、または、Ｒ1とＲ２とは結合しており、Ｒ1が結合したカ
ルボニル炭素原子及び、Ｒ2が結合した炭素原子とともに、１，３−ジオキサン
−４，６−ジオン環を形成し（Ｒ1が結合したカルボニル炭素が４位となる）、
この環の２位は２個の（１−４Ｃ）アルキル基によって２置換される。
【００７２】 この反応は好ましくはエタノールなどの適当な溶媒の存在下で行われる。反応
はニート試薬を使用して行うことも可能である。反応は１０℃〜１００℃の範囲
の温度で好ましくは行われ、７５℃〜８０℃の温度で都合よく行われる。環化は
例としてジフェニルエーテルなどのエーテル溶媒の存在下で好ましくは行われる
。環化は１８０℃〜２７０℃の範囲の温度で好ましくは行われ、溶媒の還流温度
またはその近傍の温度において都合よく行われる。
【００７３】 開始物質としての８−アミノキノリン誘導体の調製については、明細書中の、
あくまで説明を目的とする非限定的な実施例において説明する。他の必要な８−
アミノキノリン誘導体は説明される方法と類似の方法によって、もしくはこれを
改変した、有機化学者にとっての一般的な技術の範囲である方法によって得るこ
とが可能である。好適な８−アミノキノリン誘導体は、３位において上記に定義
したＲ2置換基のいずれかによって、４位において上記に定義したＲ5置換基のい
ずれかによって、５位において上記に定義されたＲ4置換基のいずれかによって
、６位において上記に定義したＲ3置換基のいずれかによって置換される。
【００７４】 式（ＩＩ）の特定の開始物質の調製については、明細書中の実施例において説
明する。他の必要な式（ＩＩ）の開始物質は、説明される方法と類似の方法によ
って、もしくはこれを改変した、有機化学者にとっての一般的な技術の範囲であ
る方法によって得ることが可能である。他の必要な式（ＩＩ）の開始物質は、有
機化学者にとっての一般的な技術の範囲である有機化学の標準的な反応によって
得ることが可能である。
【００７５】 （ｂ） Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基である式（Ｉ）
の化合物の生成における、Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方が（１−６Ｃ）ア
ルコキシカルボニル 基である式（Ｉ）の化合物の加水分解
【００７６】 この加水分解は適当な酸または塩基の存在下で好ましくは行われる。この反応
はまた、好ましくは水性溶液中で１０℃〜１１０℃の範囲の温度において、都合
よくは８０℃〜１００℃の範囲の温度において行われる。適当な酸としては、例
として塩酸などの鉱酸がある。適当な塩基としては、例として、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリまたはアル
カリ土類金属の炭酸塩または水酸化物がある。
【００７７】 Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基で
ある式（Ｉ）の開始物質の調製については、明細書中の、あくまで説明を目的と
する非限定的な実施例において説明する。他の必要な開始物質は、説明される方
法と類似の方法によって、もしくはこれを改変した、有機化学者にとっての一般
的な技術の範囲である方法によって得ることが可能である。
【００７８】 （ｃ） ニトロ置換基を有する式（Ｉ）の化合物の生成における、適当なニト
ロ化剤を用いた式（Ｉ）の化合物のニトロ化 適当なニトロ化剤としては、例として、無水酢酸中の濃硝酸、氷酢酸中の濃硝
酸や、トリフルオロ酢酸中の硝酸アンモニウムなどの硝酸塩がある。
【００７９】 この反応はこのましくは１０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。 （ｄ） カルボキシ置換基を有する式（Ｉ）の化合物またはその反応性誘導体
と、アンモニア、第１級アミンまたは第２級アミンとの反応 この反応は、例として、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルスル
ホキシドなどの不活性溶媒または希釈剤中で、０℃〜１００℃の範囲の温度にお
いて好ましくは行われる。この反応はまた、例としてトリエチルアミンなどの適
当な有機アミン塩基の存在下で好ましく行われる。
【００８０】 式（Ｉ）の化合物が有するカルボキシ置換基の適当な反応性誘導体としては、
カルボキシ置換基と例として塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような酸塩化
物との反応によって形成される塩化アシルなどのハロゲン化アシル、カルボキシ
置換基とイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートとの反応によって
形成される無水物のような混合無水物、カルボキシ置換基と、ペンタフルオロフ
ェノールのようなフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸のよう
なエステル、または、Ｎ−ヒドロキシベンゾチアゾールのようなアルコールとの
反応によって形成されるエステルなどの活性エステル、カルボキシ置換基とジフ
ェニルホスホリルアジドのようなアジ化物との反応によって形成されるアジ化物
などのアジ化アシル、カルボキシ置換基とシアン化ジエチルホスホリルのような
シアン化物との反応によって形成されるシアン化物などのシアン化アシル、また
は、カルボキシ置換基とジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ドとの反応生成物がある。
【００８１】 （ｅ） Ｒ1が（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル
または（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
キシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物の生成における、３位にイミダゾル−
１−イルカルボニル基を有する式（Ｉ）の化合物と、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（２−４Ｃ）アルカノールまたは（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
キシ−（２−４Ｃ）アルカノールとの反応
【００８２】 この反応は、例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンやジメチルスルホキシドなどの活
性溶媒または希釈剤中で、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲の温度において、都
合よくは周囲温度またはその近傍の温度において行われる。この反応はまた、例
として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキ
シド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、アルコキシド、水酸化物ま
たは水素化物、または、例としてＮ−ブチル−リチウムや、リチウムジ−イソプ
ロピルアミドのようなジアルキルアミノ−リチウムなどのアルキル−リチウムな
どの有機金属塩基、または、例として、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンやジアザバイシ
クロ−［５. ４. ０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン塩基などの適当な塩
基の存在下で好ましく行われる。
【００８３】 ３位にイミダゾル−１−イルカルボニル基を有する式（Ｉ）の開始物質の調製
については明細書中の実施例において説明する。３位にイミダゾル−１−イルカ
ルボニル基を有する他の必要な式（Ｉ）の開始物質は、説明される方法と類似の
方法によって、もしくはこれを改変した、有機化学者にとっての一般的な技術の
範囲である方法によって得ることが可能である。
【００８４】 （１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルカノールとして適当なものには、
例として、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール及び３−メトキシ
プロパノールがある。（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２
−４Ｃ）アルカノールとして適当なものには、例として、２−（２−メトキシエ
トキシ）エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール及び３−（２−
メトキシエトキシ）プロパノールがある。
【００８５】 （Ｆ） Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がシアノ基である式（Ｉ）の化合
物の生成における、Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルバモイル基である
式（Ｉ）の化合物の適当な脱水剤を用いた脱水化
【００８６】 この脱水は、好ましくは０℃〜１００℃の範囲の温度において、都合よくは周
囲温度またはその近傍の温度において行われる。 適当な脱水剤としては、例として、トリフルオロ無水酢酸とピリジン、五塩化
リンまたはオキシ塩化リンとの混合物がある。
【００８７】 Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルバモイル基である式（Ｉ）の化合物
の調製については、例として、上記のセクション（ｄ）及び明細書中の実施例に
おいて説明されている。Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルバモイル基で
ある他の必要な式（Ｉ）の開始物質は、説明される方法と類似の方法によって、
もしくはこれを改変した、有機化学者にとっての一般的な技術の範囲である方法
によって得ることが可能である。
【００８８】 本発明のフェナントロリン誘導体は少なくとも１個の不斉炭素原子を有し（例
としてＲ1置換基が１−ヒドロキシエチル基である場合）、したがってラセミ形
態として光学的活性を有する形態で存在することが示される。本発明は、本発明
のフェナントロリン誘導体の任意のラセミ形態、任意の光学活性形態、またはプ
ロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有するそれらの混合物を含むことは理解
されなければならない。光学特異的な合成によって、あるいは異性体化合物の混
合物の分離によってこうした光学的活性を有する形態を得る方法は一般的に知ら
れるものである。
【００８９】 式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体は互変異性を示す場合があることも理解さ
れるべきである。詳細には、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン基は、例として４−ヒドロキシ−１，１０−フェナントロリン基の形
態または、例として４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ン基の形態をとりうることは認識されよう。本発明はプロリル４−ヒドロキシラ
ーゼ阻害活性を有する全ての互変異性体を含むものであり、いずれか１つの互変
異性体に限定されるものではないことは理解されるべきである。
【００９０】 特定の式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体は、溶媒和した形態、及び例として
水和した形態のような非溶媒和形態として存在しうることも理解されるべきであ
る。本発明はプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有するこうした溶媒和形
態の全てを包含するものであることは理解されるべきである。
【００９１】 本発明のフェナントロリン誘導体の薬学的に許容される好適な塩であって充分
な塩基性を有するものとしては、例として塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸やマレイン酸などの無機または有機酸を加えた酸添加
塩がある。また、本発明のフェナントロリン誘導体の薬学的に許容される好適な
塩であって充分な酸性を有するものとしては、例としてカルシウムまたはマグネ
シウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウムまたはテトラ−（２−ヒドロキシ
エチル）アンモニウム塩、または例としてメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペ
ラジン、リシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、トリエタノール
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウムの塩などの有機アミン類及び生理学的に許容さ
れるカチオンを生じる第４級塩基の塩がある。
【００９２】 Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基である場合の好適かつ代
謝的に不安定なエステル誘導体としては、インダノール、アダマントール、例と
してピバロイルオキシメチルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４
Ｃ）アルカノール、グリコールアミド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソル−４−イル）メチルアルコール、例として２−（メトキシカルボニル）
エチルアルコールのような（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）ア
ルカノール、及び、例として３−オキサペンタン−１，５−ジオールや３，６−
ジオキサオクタン−１，８−ジオールなどのオキサ−（１−８Ｃ）アルカンジオ
ールなどのアルコールから生成するエステルがある。
【００９３】 式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される塩が必要とされる場合、例として、
前記化合物を従来の方法を用いて適当な酸や塩基と反応させることにより、これ
を得ることが可能である。式（Ｉ）の化合物の光学活性形態が必要とされる場合
、光学活性を有する開始物質を用いて上述の方法の１つを行うか、または従来の
方法を用いて前記化合物のラセミ形態を分離することによりこれを得ることが可
能である。
【００９４】 Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基である代謝的に不安定な
エステル誘導体が必要な場合、例として従来の方法を用いて前記カルボキシル基
をエステル化することによりこれを得ることが可能である。
【００９５】 上述したように、本発明の化合物は繊維増殖性疾患の治療において潜在的に有
用であり、したがって本発明は更に、式（Ｉ）の範囲から除外される上述の誘導
体、または薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両
方がカルボキシル基である場合の代謝的に不安定なこれらの置換基のエステル誘
導体を含む式（Ｉ）の化合物の、繊維増殖性疾患を改善するために用いられる治
療薬の製造における使用に関するものである。その薬学的活性は、従来技術にお
いて知られるかまたは実施例において説明されるような標準的な検査方法の１以
上を用いることにより示される。
【００９６】 本発明のフェナントロリン誘導体は、それ自体活性を有するか、もしくはin v
ivo で活性化合物に変換される。 本発明は更に、上記に定義した式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体の１以上を
含む薬学的組成物を提供し、更に、有用な薬学的活性を有する、式（Ｉ）の範囲
から除外されるものとして上記に述べた化合物、または薬学的に許容されるその
塩、または代謝的に不安定なそのエステルを提供するものである。ヒトを含む温
血動物に投与することが可能な薬学的組成物としては、１以上のフェナントロリ
ン誘導体と薬学的に許容される希釈剤もしくは担体との組み合わせが含まれる。
【００９７】 好ましい薬学的組成物としては、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１２）、３−カルボキシ−５−メチ
ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−エトキ
シカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、
及び３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリンから選択されるフェナントロリン誘導体、または薬
学的に許容されるその塩、または３−カルボキシ置換基を有する場合には代謝的
に不安定なそのエステル誘導体と、薬学的に許容される希釈剤または担体との組
み合わせが含まれる。
【００９８】 更に好ましい薬学的組成物としては、フェナントロリン誘導体、３−カルボキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学
的に許容されるその塩、または代謝的に不安定な３−カルボキシ置換基のエステ
ル誘導体と薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせが含まれる。
【００９９】 薬学的組成物としては更に、上記の薬学的組成物のセクションにおいて定義し
た式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、また
は、Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基である場合には代謝的
に不安定なそのエステル誘導体、シクロデキストリン、及び場合に応じて薬学的
に許容される希釈剤または担体が含まれる。
【０１００】 好適なシクロデキストリンとしては、例としてα−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン、またはα−シクロデキストリンがある。別の好適なシクロ
デキストリンとしては、例として２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン、アルキル化されたシクロデキストリン、または分枝を有するシクロデキス
トリンなどのシクロデキストリン誘導体がある。好ましくはシクロデキストリン
はβ−シクロデキストリンである。
【０１０１】 本発明の組成物は、例として錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、
または乳濁液などの経口投与において適当な形態、例としてクリーム、軟膏、ゲ
ルまたは水性または油性溶液、または懸濁液などの局所的使用において適当な形
態、例として嗅ぎ薬、鼻腔スプレー、薬滴などの鼻に対する使用において適当な
形態、例として坐剤などの膣または直腸に対する使用において適当な形態、例と
して乾燥粉体のような微小粉体、微小結晶形態や液体エアロゾルなどの吸引によ
る投与において適当な形態、例として錠剤やカプセルなどの舌下や頬に対する使
用において適当な形態、例として滅菌された水性または油性溶液、乳濁液、また
は懸濁液などの非経口投与において適当な形態（静脈内投与、皮下投与、筋肉内
投与、血管内投与または輸液）をとることが可能である。
【０１０２】 また、本発明の組成物は、固体または液体の停留調合物、あるいは微粒子や微
粒子懸濁液のような連続放出組成物として構成することが可能である。一般に上
記の組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の方法で調製することが可能である。
本発明の薬学的組成物は、薬学的組成物に関する上記のセクションにおいて定義
されたような式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体のプロドラッグを含むことは理
解されるべきである。こうしたプロドラッグには、Ｒ1及びＲ2置換基の一方また
は両方がカルボキシル基である場合代謝的に不安定なそのエステル誘導体が含ま
れるがこれらに限定されるものではない。例としてヒドロキシル基などの他の置
換基によって、プロドラッグの生成のための好適な位置を与えることが可能であ
る。好適なプロドラッグの調製は薬化学の当業者の通常の技術の範囲である。
【０１０３】 上述したように、本発明は繊維増殖性疾患の治療における、本発明の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方が
カルボキシル基である場合、代謝的に不安定なこれらの置換基のエステル誘導体
の使用に関するものである。１以上の繊維増殖性疾患に対する活性を有する他の
薬剤が現在知られている。すなわち、例として、インドメタシン、アセチルサリ
チル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチン、ピロキシカムなどのシク
ロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症剤（NSAIA ）がリウマチ性関節炎の
治療に使用されている。また、例として、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草
酸ベタメタゾン、プレドニソロン、またはトリアムシノロンなどのコルチコステ
ロイド剤のような特定の抗炎症ステロイド剤がリウマチ性関節炎の治療に使用さ
れている。本発明のプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害剤と上記に定義したよう
なNSAIA またはステロイド誘導体とを同時投与することにより、治療効果を得る
うえで必要な後者の薬剤の投与量を低減することが可能である。本発明の更なる
特徴に基けば、薬学的組成物に関する上記のセクションにおいて定義されたよう
な式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、また
は、上記に定義したようなＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基
である場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体を含む薬学的組成物と、シ
クロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド系抗炎症剤または抗炎症ステロイド剤、及
び薬学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせまたは混合物が提供され
る。
【０１０４】 更に、例として、コルヒチンなどの特定のアルカロイド、及び、プロパノロー
ル、アテノロール、ラベトロール、及びメトプロロールなどのβ−アドレナリン
作動性リセプター阻害剤のような特定の薬剤が肝繊維症の治療において有用であ
る。本発明の４−プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と、コルヒチンまたはβ−ア
ドレナリン作動性リセプター阻害剤との同時投与により、治療効果が向上する。
本発明の更なる特徴に基けば、薬学的組成物に関する上記のセクションにおいて
定義されたような式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容され
るその塩、または上記に定義したようなＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカ
ルボキシル基である場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体を含む薬学的
組成物と、コルヒチンまたはβ−アドレナリン作動性リセプター阻害剤、及び薬
学的に許容される希釈剤または担体との組み合わせまたは混合物が提供される。
【０１０５】 フェナントロリン誘導体は通常、動物の体表面積１平方メートル当たり５~ ５
０００ｍｇ、すなわち、約１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の所定の単位量にて温血
動物に投与され、これにより通常、治療効果を奏する投与量が与えられる。錠剤
やカプセルなどの単位投与量形態は通常、例として１−２５０ｍｇの有効成分を
含有する。好ましくは０. １−５ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量が使用されるが、日
用量は治療されるホスト、特定の投与径路、及び治療される病気の重篤度に応じ
て必然的に異なる。したがって、最適投与量は特定の患者を治療する医師によっ
て決定される。
【０１０６】 本発明の更なる特徴に基づけば、ヒトまたは動物の身体の治療法において使用
される、薬学的組成物に関する上記のセクションにおいて定義されたような式（
Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、またはＲ1
及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基である場合には代謝的に不安
定なそのエステル誘導体が提供される。
【０１０７】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、ヒトまたは動物の身体の治療法におい
て使用されるフェナントロリン誘導体であって、３−カルボキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−５−メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−エトキシ
カルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、及
び、３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリンから選択されるフェナントロリン誘導体、または薬
学的に許容されるその塩、または３−カルボキシ置換基が存在する場合には代謝
的に不安定なそのエステル誘導体が提供される。
【０１０８】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、ヒトまたは動物の身体の治療法におい
て使用される、フェナントロリン誘導体としての３−カルボキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的に許容されるそ
の塩、または３−カルボキシ置換基の代謝的に不安定なエステル誘導体が提供さ
れる。
【０１０９】 本発明の更なる特徴に基けば、抗繊維増殖効果を与える治療を必要とするヒト
などの温血動物において抗繊維増殖効果を与える方法であって、前記動物に、薬
学的組成物に関する上記のセクションにおいて定義されたような式（Ｉ）のフェ
ナントロリン誘導体、または薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換
基の一方または両方がカルボキシル基である場合には代謝的に不安定なそのエス
テル誘導体の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１１０】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、抗繊維増殖効果を与える治療を必要と
するヒトなどの温血動物において抗繊維増殖効果を与える方法であって、前記動
物に、３−カルボキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
−フェナントロリン、３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−１，１０−フェナントロリン、３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−シアノ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−８−
（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カルバモイル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−８−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−３−カルボキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−シアノ−８−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン、３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカル
バモイル）４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−
カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェ
ナントロリン、３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−
６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３
−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−（２−｛モルホリノ｝エト
キシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ン、３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリン、及び、３−トリフルオロメチルスルホニル−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的に許容
されるその塩、または３−カルボキシ置換基を有する場合には代謝的に不安定な
そのエステル誘導体から選択されるフェナントロリン誘導体の有効量を投与する
ことを含む方法が提供される。
【０１１１】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、抗繊維増殖効果を与える治療を必要と
するヒトなどの温血動物において抗繊維増殖効果を与える方法であって、前記動
物に、フェナントロリン誘導体としての３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的に許容されるその塩、ま
たは代謝的に不安定な３−カルボキシ置換基のエステル誘導体の有効量を投与す
ることを含む方法が提供される。
【０１１２】 本発明は更に、ヒトなどの温血動物において抗繊維増殖効果を与えるために使
用される新規な薬剤の製造における、薬学的組成物に関する上記のセクションに
おいて定義されたような式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体、または薬学的に許
容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシル基で
ある場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体の使用法を提供する。
【０１１３】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、抗繊維増殖効果を与える治療を必要と
するヒトなどのホストにおいて抗繊維増殖効果を与えることにより細胞を再生す
るための方法であって、前記ホストに、薬学的組成物に関する上記のセクション
において定義されたような１以上の式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体の有効量
を投与することを含む方法が提供される。好ましくは、フェナントロリン誘導体
、及び薬学的に許容されるその塩、またはＲ1及びＲ2置換基の一方または両方が
カルボキシル基である場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体は、３−シ
アノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１
）、３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝
カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
（化合物３）、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン（化合物１２）、３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリン（化合物５）、５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物２）、３−シアノ−８−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリン（化合物４）、３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ
−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン（化合物６）、３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物７）、３−［２−（２−メ
トキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
１０−フェナントロリン（化合物８）、３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物９）、３−ニトロ
−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ−３４−ジヒ
ドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１０）、３−トリフルオロメチルス
ルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合
物１１）、３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物１３）、及び、３−エトキ
シカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェ
ナントロリン（化合物１４）から選択される。
【０１１４】 好ましくは、フェナントロリン誘導体は、３−カルボキシ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン及びその組成物である。 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、ヒトなどの温血動物において抗繊維増
殖効果（例として怪我や手術後の瘢痕を治療する）を与えるための新規な薬剤の
製造における、薬学的組成物に関する上記のセクションにおいて定義されたよう
な式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体の使用方法であって、３−シアノ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−８−
（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カルバモイル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ−８−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−３−カルボキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−シアノ−８−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン、３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカル
バモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３
−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン、３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カルボキシ
−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、
３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−トリフルオロメチルスル
ホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−カ
ルボキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリン、３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−エトキシカルボニル−４−オキ
ソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、３−エト
キシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
、及び、３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリンから好ましくは選択されるフェナントロリン誘
導体、または薬学的に許容されるその塩、または３−カルボキシ置換基を有する
場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体の使用方法が提供される。
【０１１５】 本発明の更なる好適な特徴に基づけば、ヒトなどの温血動物において抗繊維増
殖（例として怪我や手術後の瘢痕を治療する）効果を与えるための新規な薬剤の
製造における、フェナントロリン誘導体としての３−カルボキシ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的に許容されるそ
の塩、または３−カルボキシ置換基の代謝的に不安定なエステル誘導体の使用方
法が提供される。
【０１１６】 本発明を以下の実施例に基づいて説明するが、実施例中において特に断らない
限り本発明は実施例に限定されるものではない。 実施例 （ｉ）真空中で回転蒸発により蒸発を行い、濾過による残渣固形物の除去後に
仕上げ処理を行った。
【０１１７】 （ｉｉ）１８〜２０℃の範囲の周辺温度でアルゴンなどの不活性ガス雰囲気中
において操作を行った。 （ｉｉｉ）E. Merck社（ダルムシュタット、ドイツ）（Darmstadt 、 Germany
）から入手したMerck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）またはMerck Lichro
prep RP −１８逆相シリカ（Art. ９３０３）上でカラムフロマトグラフィ（フ
ラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）を行った。
【０１１８】 （ｉｖ）収率はあくまで説明のためのものであり、必ずしも可能な最大値を示
さない。 （ｖ）式（Ｉ）の最終生成物について充分な微小分析を行い、その構造をＮＭ
Ｒ及び質量スペクトル法［プロトン磁気共鳴スペクトルはJeol FX ９０Q または
Bruker AM ２００分光計を２００ＭＨｚの磁場強度にて動作させて求めた。化学
シフトは内部標準値（δ値）としてテトラメチルシランからの磁場減少方向への
シフトをｐｐｍにて表し、ピークの多重度を、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレ
ット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプ
レット）として示す。高速原子ボンバードメント（ＦＡＢ）質量スペクトルのデ
ータをVG Analytical M ５９分光計を用いて得た。キセノンガス及び必要に応じ
て陽イオンのデータまたは陰イオンのデータを集めた。］
【０１１９】 （ｖｉ）中間体は一般に完全には特徴付けされず、純度を薄層クロマトグラフ
ィ、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ分析にて評価した。 （ｖｉｉ）Mettler SP６２自動融点計、Koffier ホットプレート計または油槽
計を用いて求めた。
【０１２０】 （ｖｉｉｉ）以下の略号を用いた。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＦＡ
（トリフルオロ酢酸）。
【０１２１】 実施例Ｉ ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（化合物８） １，１' −カルボニルジイミダゾール（３０. ４ｇ）を３−カルボキシ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（１８ｇ）とＤＭＦ（
４００ｍｌ）との攪拌混合物に加えた。この混合物１００℃にて２. ５時間攪拌
し、周囲温度にまで冷却した。得られた固体を濾過し、３−（イミダゾル−１−
イルカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ンを９２％の収率で得た。
【０１２２】 水素化ナトリウム（３. １５ｇ，６０％）を、２−（２−メトキシエトキシ）
エタノール（１５ｍｌ）とＤＭＦ（２００ｍｌ）との混合物に少量づつ加えた。
この混合物を泡立ちがなくなるまで約３０分攪拌した。３−（イミダゾル−１−
イルカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ン（２１. ０５ｇ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。この混合物に酢酸を加
えてｐＨ５−６とし、減圧下にて乾燥状態にまで蒸発させた。水（５０ｍｌ）を
加えて混合物をジクロロメタンにて抽出した。有機相を塩水、乾燥（ＭｇＳＯ4
）にて洗い、減圧下にて乾燥状態にまで蒸発させた。残渣をシリカ上でジクロロ
メタン、これに続き、溶離液として、ジクロロメタン：メタノール : トリエチ
ルアミンの２４: １: ０. １混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィにより
精製した。このようにして得られた生成物を酢酸エチルにて砕き、融点１６４−
１６５℃の３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを６８％の全体の収率で
得た。
【０１２３】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ ＋ Ｄ４−ＨＯＡＣ）： ３．２２（ｓ
，３Ｈ）； ３．４５（ｍ，２Ｈ）； ３．５８（ｍ，２Ｈ）； ３．７（ｔ，
３Ｈ） ； ４．３ （ｔ，２Ｈ）； ７．７５（ｄｄ，２Ｈ）； ７．８（ｄ
，２Ｈ）； ８．２（ｄ，２Ｈ）； ８．４８（ｄｄ，２Ｈ）； ８．５５（ｓ
， １Ｈ）； ９．０５（ｄｄ， １Ｈ）
【０１２４】 開始物質として使用した３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
，１０−フェナントロリン（化合物１２）は以下のようにして得た。 エタノール（１００ｍｌ）中での８−アミノキノリン（１４. ４ｇ）とマロン
酸ジエチルエトキシメチレン（２６ｇ）との混合物を還流にて１８時間加熱した
。この混合物を冷却、濾過し、得られた固形物をエタノールで洗った。このよう
にして得られた固体を還流ジフェニルエーテル（１０００ｍｌ）に加え、得られ
た混合物を還流にて４５分攪拌した。この混合物を約６０℃に冷却し、ヘキサン
（５００ｍｌ）にて希釈した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、濾過して、
得られた固体をヘキサンにて洗って融点２４２−２４４℃の３−エトキシカルボ
ニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを８４％の
収率にて得た。
【０１２５】 ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン（２０ｇ）と５M 塩酸（１００ｍｌ）との混合物を還流にて２時間攪
拌した。この混合物を冷却、濾過した。このようにして得られた固体をＤＭＦか
ら再結晶化させ、必要な開始物質を９５％の収率で得た。
【０１２６】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ７．８８（ｍ，１Ｈ）； ８．０
（ｄ，１Ｈ）； ８．２５（ｄ，１Ｈ）； ８．６（ｍ，１Ｈ）； ８．７２（
ｍ，１Ｈ）； ９．１２（ｍ，１Ｈ）．
【０１２７】 実施例ＩＩ ８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−エトキシカルボニル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（１２ｇ）と２M 塩
酸 （３００ｍｌ）との混合物を還流にて２時間攪拌した。この混合物を周囲温
度にまで冷却し、濾過して得られた固体を水で洗った。このようにして得られた
固体をアセトニトリルから再結晶化し、融点２３６−２３７℃の８−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリンを７６％の収集率にて得た。
【０１２８】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ １００℃）： ０．８６（ｔ，３Ｈ）；
１．１８（ｔ，３Ｈ）； １．３０（ｑ，２Ｈ） １．６３（ｍ，２Ｈ）；
８．０８（ｄ，１Ｈ）； ８．３５（ｄ，１Ｈ）； ８．６０（ｄ，１Ｈ）；
８．８２（ｓ，１Ｈ）； ９．０８（ｄ，１Ｈ）
【０１２９】 開始物質として使用した８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−
エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
リンは以下のようにして得た。
【０１３０】 ２−ニトロアニリン（４１. ４ｇ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン （
６６ｍｌ）との混合物を蒸気槽にて２４時間加熱した。この高温反応混合物をエ
タノール（３００ｍｌ）にて処理し、冷却、濾過して融点１０４−１０５℃のマ
ロン酸ジエチル（２−ニトロアニリノ）メチレンを８８％の収率にて得た。
【０１３１】 マロン酸ジエチル（２−ニトロアニリノ）メチレン（４３ｇ）を還流ジフェニ
ルエーテル（６００ｍｌ）に加えた。この混合物を還流にて１. ５時間攪拌し、
周囲温度にまで冷却した。ジエチルエーテル（６００ｍｌ）を加えて混合物を濾
過した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルにて洗い、融点２４１
−２４３℃の３−エトキシカルボニル−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロキノリンを８５％の収率で得た。
【０１３２】 ３−エトキシカルボニル−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノ
リン（１２ｇ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）との混合物を還流に
て１時間攪拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、氷酢酸を加えてｐＨ５
とした。混合物を濾過し、このようにして得られた固体を水で洗って融点２６３
−２６５℃の３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノ
リンを９３％の収率で得た。
【０１３３】 ＤＭＦ（０. ２ｍｌ）を、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロキノリン（３０ｇ）と塩化チオニル（１５０ｍｌ）との混合物に加え
、この混合物を還流にて約２時間、透明な溶液が得られるまで攪拌した。この溶
液を減圧下で乾燥状態にまで蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、その溶液を減
圧下で乾燥状態にまで再び蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリルに溶かし
て攪拌し、氷で冷やした溶液に、Ｎ−エチルブチルアミン（１９. １ｍｌ，１４
. １４ｇ）、続いてトリエチルアミン（３０ｍｌ）を１滴づつ加えた。この混合
物を周囲温度にて１時間攪拌し、減圧下で乾燥状態にまで蒸発させた。残渣を水
と酢酸エチルとに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）にて洗い、減圧下で乾
燥状態にまで蒸発させた。この残渣を溶離液として酢酸エチル: クロロホルムの
１: １９混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィにてシリカ上で精製した
。これにより３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−４−クロロ−８−
ニトロ−キノリンを９３％の収率にて得た。
【０１３４】 ギ酸アンモニウム（２６. ５ｇ）を、３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモ
イル）−４−クロロ−８−ニトロ−キノリン（４０ｇ）、炭素（２０ｇ）上に担
持させた１０％パラジウム、及びエタノール（５００ｍｌ）の攪拌混合物に還流
にて少量づつ加えた。この混合物を還流にて１時間攪拌し、この高温混合物をセ
ライトのパッドを通じて濾過し、濾過物を乾燥状態にまで蒸発させた。この残渣
を水とクロロホルムとに分配し、有機相を乾燥し、減圧下で乾燥状態にまで蒸発
させた。これにより３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−８−アミノ
−キノリンを９９％の収率で得た。
【０１３５】 エタノール中の３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−８−アミノ−
キノリン（２５ｇ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（２３. ８ｇ）との混
合物を還流にて１８時間加熱した。この混合物を減圧下で乾燥状態にまで蒸発さ
せ、残渣を、クロロホルム、これに続きメタノール: クロロホルムの１: １９混
合物を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィにてシリカ上で精製し
た。この溶媒を蒸発させ、静置後に得られた残渣を還流ジフェニルエーテル（５
００ｍｌ）に加えた。この混合物を還流にて１. ５時間攪拌し、周囲温度にまで
冷却してヘキサンとエーテルとを攪拌した１: １混合物（５００ｍｌ）に加えた
。混合物を１８時間攪拌後、濾過し、このようにして得られた固体をジエチルエ
ーテルで洗って融点１２８−１２９℃の必要な開始物質を５５％の収率にて得た
。
【０１３６】 実施例ＩＩＩ 無水酢酸（１０ｍｌ）に濃硝酸（１ｍｌ）を加えた溶液を、４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０. ９８ｇ）と無水酢酸（１０ｍ
ｌ）との攪拌混合物に１滴づつ加えた。この混合物を周囲温度にて３時間攪拌し
、酢酸エチル（５０ｍｌ）にて希釈して濾過した。このようにして得られた固体
をＤＭＦと酢酸エチルとの混合物から再結晶化し、３，６−ジニトロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを５０％の収率で得た。
【０１３７】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ８．０８（ｄｄ，１Ｈ）； ８．９
２（ｓ，１Ｈ）； ８．９５（ｓ，１Ｈ）； ９．０６（ｄｄ， １Ｈ）； ９
．２３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１３８】 実施例ＩＶ ８−エトキシカルボニル−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
１０−フェナントロリン（０. ５５ｇ）と２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）
との混合物を還流にて２時間攪拌した。この高温懸濁液を氷酢酸にて中和し、冷
却して水で希釈した。この混合物を濾過して水で洗い、８−カルボキシ−３−ニ
トロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを９８％の
収率で得た。
【０１３９】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ８．１（ｄ，１Ｈ）； ８．３５（
ｄ，１Ｈ）； ８．９８（ｓ，１Ｈ）； ９．０６（ｄ，１Ｈ）； ９．５（ｄ
，１Ｈ）
【０１４０】 開始物質として使用した８−エトキシカルボニル−３−ニトロ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンは以下のようにして得た。 ３−エトキシカルボニル−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノ
リン（１０. ２ｇ）とオキシ塩化リン（１０ｍｌ）との混合物を還流にて２時間
攪拌した。この暖かい反応混合物を、氷で冷やした濃アンモニア水とクロロホル
ムとを勢いよく攪拌した混合物に注意深く加えた。有機相を分離し、水で洗って
乾燥し、乾燥状態にまで蒸発させた。この残渣を、クロロホルムを溶離液として
用いたフラッシュクロマトグラフィによりシリカ上で精製し、融点２５３−２５
４℃の４−クロロ−３−エトキシカルボニル−８−ニトロ−キノリンを７５％の
収率にて得た。
【０１４１】 ギ酸アンモニウムを、４−クロロ−３−エトキシカルボニル−８−ニトロ−キ
ノリン（５. ６ｇ）、エタノール（１０００ｍｌ）、及び、触媒として炭素（２
ｇ）上に担持させた１０％パラジウムを勢いよく攪拌した混合物に加えた。この
混合物を周囲温度にて１時間攪拌し、セライトのパッドを通じて濾過後、パッド
をジクロロメタンで洗った。濾過液と洗浄液とを合わせたものを乾燥状態にまで
蒸発させた。このようにして得られた残渣を、クロロホルムを溶離液として用い
たフラッシュクロマトグラフィによりシリカ上で精製し、融点９４−９６℃の３
−エトキシカルボニル−８−アミノ−キノリンを５８％の収率で得た。
【０１４２】 ３−エトキシカルボニル−８−アミノ−キノリン（９. ９ｇ）、２，２−ジメ
チル−５−メトキシメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Monats H
. Chem. ，９８: ５６４−７８ （１９６７））（１０. ３ｇ）、及びエタノー
ル（８０ｍｌ）の混合物を還流により２時間攪拌した。この混合物を冷却、濾過
した。このようにして得られた固体をエタノールで洗い、融点２２８−２３１℃
の８−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリ
デンアミノ）−３−エトキシカルボニルキノリンを８０％の収率で得た。
【０１４３】 この固体を、攪拌したジフェニルエーテルに、２６０℃で５分間かけて少量づ
つ加え、更に３０分間攪拌を続けた。この混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサン
（２００ｍｌ）で希釈した。この混合物を濾過して融点２５０−２５２℃の８−
エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
リンを固体として７３％の収率で得た。
【０１４４】 ８−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
ントロリン（０. ８ｇ）、硝酸アンモニウム（０. ２６ｇ）、及びトリフルオロ
酢酸（１０ｍｌ）の混合物を還流にて６時間攪拌した。更なる硝酸アンモニウム
（０. ２６ｇ）を還流にて２時間〜４時間後に加えた。この混合物を周囲温度に
まで冷却し、水（５０ｍｌ）を加えながら攪拌した。混合物を濾過し、得られた
固体をエタノール: クロロホルムの１: １混合物とともに攪拌した。この混合物
を濾過し、必要な開始物質を固体として６０％の収率で得た。
【０１４５】 実施例Ｖ ８−カルボキシ−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリン（２２８ｍｇ）、塩化チオニル（５ｍｌ）、及びＤＭＦ（０. １
ｍｌ）の混合物を還流にて３時間攪拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し
、乾燥状態にまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、こ
の溶液に、Ｎ−ベンジルピペラジン（１５８ｍｇ）とトリエチルアミン（１ｍｌ
）をジクロロメタンに加えた溶液を５分間にわたって加えつつ攪拌した。この混
合物を１時間攪拌し、水で洗った後に乾燥し、乾燥状態にまで蒸発を行った。残
渣をＤＭＳＯ（３ｍｌ）及び水（０. ５ｍｌ）に加えた溶液を１８時間９０℃に
加熱した。この溶液を周囲温度に冷却した後、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（
５ｍｌ）で処理し、混合物を濾過した。残渣をメタノールとクロロホルムの混合
物から再結晶化し、融点２１３−２１６℃の８−（４−ベンジルピペラジン−１
−イルカルボニル）−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリンを固体として４２％の収率で得た。
【０１４６】ＮＭＲ ＳｐｅＣｔＲｕｍ （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ２．５４（ｍ，４Ｈ）；
３．５５−３．７（ｍ，６Ｈ）； ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ） ８．０（ｄ
，１Ｈ）； ８．３５（ｄ，１Ｈ）； ８．５８（ｄ，１Ｈ）； ８．９７（ｓ
，１Ｈ）； ９．０８（ｄ，１Ｈ）
【０１４７】 実施例ＶＩ メトキシカルボニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−
エテニルアミノ］キノリン（４ｇ）をジフェニルエーテル（１００ｍｌ）に２６
０℃で攪拌しながら加え、攪拌を２時間続けた。この混合物を周囲温度にまで冷
却し、ヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過し、極性が徐々に増
大するメタノールとクロロホルムとの混合物を溶離液として用いたフラッシュク
ロマトグラフィにより残渣をシリカ上で精製した。このようにして得られた生成
物を酢酸から再結晶化し、融点２７２−２７４℃の３−（２，２，２−トリフル
オロエチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナン
トロリンを得た。
【０１４８】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ４．８７（ｑ，２Ｈ）； ８．０
（ｄｄ，１Ｈ）； ８．０３（ｄ，１Ｈ）； ８．２５（ｄ，１Ｈ）； ８．５
２（ｄ，１Ｈ）； ８．６４（ｍ，１Ｈ）； ９．１５（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４９】 開始物質として使用した８−［２−メトキシカルボニル−２−（２，２，２−
トリフルオロエチルスルホニル）エテニルアミノ］キノリンは以下のようにして
得た。
【０１５０】 酢酸メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルチオ）（J. Med Pharm.
Chem. ， ５: ４９１ （１９６２））（６ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ
）に加えて攪拌した溶液に３−クロロ過安息香酸（２２. ２ｇ， ６０％）を少
量づつ加えた。この混合物を周囲温度にて２４時間攪拌し、濾過した。濾過液を
亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水にて連続的に洗
い、乾燥し、乾燥状態にまで蒸発を行った。これにより融点５９−６０℃の酢酸
メチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）を８４％の収率にて
固体として得た。
【０１５１】 ８−アミノキノリン（１. ８７ｇ）、トリエチルオルトギ酸エステル（２. ４
ｍｌ）、及び酢酸メチル２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）（
２. ８６ｇ）の混合物を還流にて３０分攪拌した。この混合物を周囲温度にまで
冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を濾過し、融点２
２１−２２３℃の必要な開始物質を８６％の収率で得た。
【０１５２】 実施例ＶＩＩ ８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０. ３ｇ）、氷酢酸（５
ｍｌ）、及び濃硝酸（０. １５ｍｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。こ
の混合物を周囲温度にまで冷却し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）
を加えた。混合物を濾過し、これにより得られた固体をＤＭＦと酢酸エチルとの
混合物から再結晶化した。これにより融点２９４−２９６℃の８−［Ｎ−（４−
フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−３−ニトロ−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを２７％の収率で得た。
【０１５３】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ） ： ３．１２（ｓ，３Ｈ）； ４．７
（ｓ，２Ｈ）； ７．１５（ｍ，２Ｈ）； ７．４（ｍ，２Ｈ） ７．９８（ｄ
，１Ｈ）； ８．３６（ｄ，１Ｈ）； ８．６２（ｄ，１Ｈ）； ８．９８（ｓ
，１Ｈ）； ９．１２ （ｄ，１Ｈ）
【０１５４】 開始物質として使用された８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル
カルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
は以下のようにして得た。
【０１５５】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンをＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミンと反応させて融点１
３５−１３７℃の３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ル］−４−クロロ−８−ニトロキノリンを８９％の収率で得た。
【０１５６】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル
］−４−クロロ−８−ニトロキノリンを水素化して３−［Ｎ−（４−フルオロベ
ンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−８−アミノキノリンを９９％の収率で得
た。
【０１５７】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル
］−８−アミノキノリンをマロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応させ、融点
２０６−２０７℃の３−エトキシカルボニル−８−［Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリンを６４％の収率で得た。
【０１５８】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−エトキシカルボニル−８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）
−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェ
ナントロリンを加水分解した。これにより得られた生成物を酢酸から再結晶化し
て融点２４５−２４６℃の３−カルボキシ−８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル
）−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
ェナントロリンを得た。
【０１５９】 ３−カルボキシ−８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモ
イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０. ５
ｇ）をジフェニルエーテル（３ｍｌ）に加えた溶液を還流にて６時間攪拌した。
この混合物を冷却、濾過した。このようにして得られた固体をヘキサンで洗い、
極性が徐々に増大するメタノールと酢酸エチルとの混合物を溶離液として用いた
フラッシュクロマトグラフィによりシリカ上で精製した。これにより必要な開始
物質を得た。
【０１６０】 実施例ＶＩＩＩ 実施例２で説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニル−８
−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
０−フェナントロリンを加水分解した。このようにして得られた生成物をメタノ
ールとクロロホルムとの混合物から再結晶化して、３−カルボキシ−８−Ｎ，Ｎ
−ジエチルチオカルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェ
ナントロリンを得た。
【０１６１】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ １００℃）： ［回転異性体の混合物］
１．１−１．５（ｍ，６Ｈ）； ３．４−４．３（ｍ，４Ｈ）； ８．０４（
ｄ，１Ｈ）； ８．３５（ｄ，１Ｈ）； ８．４２（ｄ，１Ｈ）； ８．８２（
ｓ，１Ｈ）； ９．０（ｄ，１Ｈ）
【０１６２】 開始物質として使用した３−エトキシカルボニル−８−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオ
カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンは
以下のようにして得た。
【０１６３】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンを塩化チオニル及びジエチルアミンと反応させ、水素化して８−アミノ−
３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルキノリンを７１％の収率で得た。
【０１６４】 ８−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルキノリン（１. ２２ｇ）、ト
ルエン（１０ｍｌ）、及びLawesson's試薬（１. ２２ｇ）の混合物を還流にて２
時間攪拌した。この混合物を乾燥状態にまで蒸発させ、極性が徐々に増大するメ
タノールとクロロホルムとの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィにより
、残渣をシリカ上で精製した。これにより８−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルチ
オカルバモイルキノリンを１００％の収率で得た。
【０１６５】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイルキノリンを
マロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応させ、更にジフェニルエーテルととも
に還流して必要な開始物質を４７％の収率で得た。
【０１６６】 実施例ＩＸ ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−カルバモイル−４−ク
ロロ−５−フルオロ−１，１０−フェナントロリン（０. ３ｇ）をピリジン（３
ｍｌ）に加えて攪拌し、氷で冷やした混合物にトリフルオロ無水酢酸（０. ５ｍ
ｌ）を１適づつ加えた。この混合物を周囲温度にて１時間攪拌した。混合物を３
Ｍ塩酸にて酸性化し、周囲温度にて１８時間攪拌した。混合物を濾過し、これに
より得られた固体をメタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶化して融点２
６７−２６９℃の８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−シアノ
−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
を２４％の収率で得た。
【０１６７】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ １００℃）： ３．０５（ｓ，３Ｈ）；
４．７（ｓ，２Ｈ）； ７．３−７．５（ｍ，５Ｈ） ７．６５（ｄ，１Ｈ）
； ８．５（ｓ，１Ｈ）； ８．５５（ｄ，１Ｈ）； ９．０５（ｄ，１Ｈ）
【０１６８】 開始物質として使用した８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３
−カルバモイル−４−クロロ−５−フルオロ−１，１０−フェナントロリンは以
下のようにして得た。
【０１６９】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、４−フルオロ−２−ニトロアニリンとマロン酸ジエチルエトキシ
メチレンとを反応させ、更にジフェニルエーテル中で還流して融点２７８−２８
０℃の３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−８−ニトロ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロキノリンを４５％の収率で得た。
【０１７０】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−８−ニトロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロキノリンを加水分解し、融点２５４−２５６℃の３−カル
ボキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリンを
８４％の収率で得た。
【０１７１】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロキノリンを塩化チオニルと、次いでＮ−ベンジルメチルアミンと反
応させ、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−クロロ−６−フ
ルオロ−８−ニトロキノリンを６３％の収率で得た。
【０１７２】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル］−４−クロロ−
６−フルオロ−８−ニトロキノリンを水素化して８−アミノ−３［Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルカルバモイル］−６−フルオロ−キノリンを６３％の収率で得た。
【０１７３】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル］−
６−フルオロキノリンをマロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応させ、更にジ
フェニルエーテル中で還流した。このようにして得られた生成物を酢酸エチルと
ヘキサンとの混合物から再結晶化して融点２０１−２０３℃の３−エトキシカル
ボニル−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フルオロ−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを７０％の収率で得た
。
【０１７４】 実施例２において説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニ
ル−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フルオロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを水素化した。これにより
得られた生成物を酢酸から再結晶化して融点１６８−１７１℃の３−カルボキシ
−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フルオロ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを８１％の収率で得た。
【０１７５】 ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フル
オロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン（０. ７ｇ
）と塩化チオニルとの混合物を還流により３０分攪拌し、次いで乾燥状態にまで
蒸発させた。濃アンモニア（２ｍｌ）とトリエチルアミン（５ｍｌ）とをアセト
ニトリル（２５ｍｌ）に加えた溶液を残渣に加え、混合物を周囲温度にて１時間
攪拌した。この混合物を乾燥状態にまで蒸発させ、この残渣を水（１０ｍｌ）及
び酢酸エチル（１０ｍｌ）とで攪拌した。混合物を濾過し、これにより得られた
生成物をメタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶化した。これにより融点
１８０−１８３℃の必要な開始物質を６９％の収率で得た。
【０１７６】 実施例Ｘ ８−アミノ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリン（０. ３ｇ）とア
セト酢酸エチル２−エトキシメチレンとの混合物（Annalen ， １８９７， ２ ９７ ， １６， ０. ２５ｇ）を９０℃で２. ５時間加熱した。この混合物を室
温にまで冷却し、得られた固体に還流にてジフェニルエーテルを加えた。この混
合物を４５分間還流し、６０℃に冷却した。混合物を四塩化炭素（５０ｍｌ）に
て希釈し、攪拌して周囲温度にまで冷却した。混合物を濾過し、これにより得ら
れた固体を、極性が徐々に増大するメタノールとクロロホルムとの混合物を用い
たフラッシュクロマトグラフィによりシリカ上で精製した。これにより得られた
生成物をメタノールから再結晶化し、融点２８８−２９０℃の３−アセチル−７
−クロロ−８−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
−フェナントロリンを２９％の収率で得た。
【０１７７】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： １．４（ｔ，３Ｈ）； ２．６６（
ｓ，３Ｈ）； ４．５（ｑ，２Ｈ）； ８．２（ｄ，１Ｈ）； ８．４５（ｄ，
１Ｈ）； ８．５（ｄ，１Ｈ） ； ９．２７（ｓ，１Ｈ）
【０１７８】 開始物質として使用した８−アミノ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキ
ノリンは以下のようにして得た。 ４−クロロ−３−エトキシカルボニル−８−ニトロキノリン（１. ４ｇ）、エ
タノール（１０ｍｌ）、 トリエチルアミン（０. ７ｍｌ）、及び触媒として炭
素上に担持させた１０％パラジウム（０. ２ｇ）の混合物を水素雰囲気下で２.
５時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過液を乾燥状態にまで蒸発させた。こ
の残渣を、溶離液としてクロロホルムを用いたＭＰＬＣによりシリカ上で精製し
、融点１１０−１１２℃の必要な開始物質を２４％の収率で得た。
【０１７９】 実施例ＸＩ 実施例２において説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニ
ル−５−フルオロ−８−（Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブ
チル−カルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリンを加水分解して３−カルボキシ−５−フルオロ−８−（Ｎ−２，２，３，
３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを４６％の収率で得た。
【０１８０】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ４．２−４．４５（２Ｈ，ｍ）；
７．９（１Ｈ，ｄ）； ８．７６（１Ｈ，ｓ） ９．０（１Ｈ，ｄ）； ９．４
２（１Ｈ，ｄ）； ９．６５（１Ｈ，ｔ）
【０１８１】 開始物質として使用した３−エトキシカルボニル−５−フルオロ−８−（Ｎ−
２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンは以下のようにして得た。
【０１８２】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−４−オキソ−３，
４−ジヒドロキノリンを塩化チオニルと、次いで２，２，３，３，４，４，４−
ヘプタフルオロブチルアミンと反応させ、融点１５９−１６０℃の３−［Ｎ−２
，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル］−４−クロロ
−６−フルオロ−８−ニトロキノリンを３３％の収率で得た。
【０１８３】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−［Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル
カルバモイル］−４−クロロ−６−フルオロ−８−ニトロキノリンを水素化し、
融点２０２−２０４℃の８−アミノ−６−フルオロ−３−［Ｎ−２，２，３，３
，４，４，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル］キノリンを７３％の収率で
得た。
【０１８４】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−６−フルオロ−３−［Ｎ−２，２，３，３，４，４
，４−ヘプタフルオロブチルカルバモイル］キノリンをマロン酸ジエチルエトキ
シメチレンと反応させ、次いでジフェニルエーテル中で還流した。これにより融
点２８８−２９０℃の必要な開始物質を８７％の収率で得た。
【０１８５】 実施例ＸＩＩ 実施例２において説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニ
ル−８−（Ｎ−４−エトキシフェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，１０−フェナントロリンを加水分解した。これにより得られた生成
物をＤＭＦから再結晶化して、３−カルボキシ−８−（Ｎ−４−エトキシフェニ
ルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
ンを４１％の収率で得た。
【０１８６】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）： １．２７（３Ｈ，ｔ）； ４
．０（２Ｈ，ｍ）； ６．８５（２Ｈ，ｍ）； ７．６５（２Ｈ，ｍ）； ７．
９８（１Ｈ，ｄ）； ８．２８（１Ｈ，ｄ）； ８．７５（１Ｈ，ｓ）； ９．
０（１Ｈ，ｄ）； ９．４５（１Ｈ，ｄ）
【０１８７】 開始物質として使用した３−エトキシカルボニル−８−（Ｎ−４−エトキシフ
ェニルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリンは以下のようにして得た。
【０１８８】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンを塩化チオニルと、次いで４−エトキシアニリンと反応させ、融点２３２
−２３３℃の３−［Ｎ−４−エトキシフェニルカルバモイル］−４−クロロ−８
−ニトロキノリンを４３％の収率で得た。
【０１８９】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−［Ｎ−４−エトキシフェニルカルバモイル］−４−クロロ−
８−ニトロキノリンを水素化して融点１８７−１８９℃の８−アミノ−３−［Ｎ
−４−エトキシフェニルカルバモイル］キノリンを７４％の収率で得た。
【０１９０】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−３−［Ｎ−４−エトキシフェニルカルバモイル］キ
ノリンをマロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応させ、次いでジフェニルエー
テル中で還流した。これにより必要な開始物質を７０％の収率で得た。
【０１９１】 実施例ＶＩＩＩ 実施例２において説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニ
ル−８−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナント
ロリンを加水分解した。これにより得られた生成物をＤＭＦから再結晶化して３
−カルボキシ−８−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
フェナントロリンを９６％の収率で得た。
【０１９２】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： ７．９（幅広のｓ，１Ｈ）； ８．
１（ｄ，１Ｈ）； ８．２２（ｄ，１Ｈ）； ８．５（幅広のｓ，１Ｈ）； ８
．７５ （５，１Ｈ）； ９．０５（ｄ，１Ｈ）； ９．５（ｄ，１Ｈ）
【０１９３】 開始物質として使用した３−エトキシカルボニル−８−カルバモイル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンは以下のようにして得た
。
【０１９４】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンを塩化チオニルと、次いで濃アンモニア水と反応させた。これにより得ら
れた生成物をエタノールから再結晶化して、融点２７７−２７９℃の３−カルバ
モイル−４−クロロ−８−ニトロキノリンを７９％の収率で得た。
【０１９５】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルバモイル−４−クロロ−８−ニトロキノリンを水素化し
て、融点１６４−１６５℃の８−アミノ−３−カルバモイルキノリンを５４％の
収率で得た。
【０１９６】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−３−カルバモイルキノリンをマロン酸ジエチルエト
キシメチレンと反応させ、次いでジフェニルエーテル中で還流した。これにより
必要な開始物質を６４％の収率で得た。
【０１９７】 実施例ＸＩＶ 実施例２において説明した方法に類似の方法を用いて、３−エトキシカルボニ
ル−４−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンを加水分解した
。これにより得られた生成物をメタノールとクロロホルムとの混合物から再結晶
化して融点１７１−１８２℃の３−カルボキシ−４−オキソ−８−（１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−
１，１０−フェナントロリンを７２％の収率で得た。
【０１９８】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ １００℃） ２．９６（ｔ，２Ｈ）；
３．８２（ｔ，２Ｈ）； ４．８（ｓ，２Ｈ） ７．７（ｍ，４Ｈ）； ８．１
（ｄ，１Ｈ）； ８．４（ｄ，１Ｈ）； ８．７２（ｄ，１Ｈ）； ８．８５（
ｓ，１Ｈ）； ９．１８（ｄ，１Ｈ）
【０１９９】 開始物質として使用した３−エトキシカルボニル−４−オキソ−８−（１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−３，４−ジヒド
ロ−１，１０−フェナントロリンは以下のようにして得た。
【０２００】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンを塩化チオニルと、次いで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと
反応させ、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボ
ニル）−４−クロロ−８−ニトロ−キノリンを７１％の収率で得た。
【０２０１】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカ
ルボニル）−４−クロロ−８−ニトロ−キノリンを水素化して、８−アミノ−３
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）キノリ
ンを１００％の収率で得た。
【０２０２】 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、８−アミノ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イルカルボニル）キノリンをマロン酸ジエチルエトキシメチレンと反応さ
せ、次いでジフェニルエーテル中で還流した。これにより融点２３８−２４０℃
の必要な開始物質を５０％の収率で得た。
【０２０３】 実施例ＸＶ ８−アミノ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ジメチル
アミノキノリン（１. ２８ｇ）、マロン酸ジエチルエトキシメチレン（１ｇ）、
及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を還流して２時間加熱した。この混合物を乾
燥状態にまで蒸発させ、残渣をジフェニルエーテル（７０ｍｌ）に加えた溶液を
還流して１時間攪拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ジエチルエーテル:
ヘキサンの１: ２混合物 （２００ｍｌ）を加えつつ攪拌した。この混合物を濾
過し、これにより得られた固体を酢酸エチルから再結晶化した。これにより、融
点１６９−１７０℃の８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−７−ジ
メチルアミノ−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
１０−フェナントロリンを８０％の収率で得た。
【０２０４】ＮＭＲスペクトル （Ｄ６−ＤＭＳＯ）： １．３（ｍ，３Ｈ）； ２．８５−
３．３５（ｍ，９Ｈ）； ４．２５（ｍ，２Ｈ）； ４．３５−５．３（ｍ，２
Ｈ）； ７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）； ８．０（ｄ，１Ｈ）； ８．１５（ｍ
，１Ｈ）； ８．５（ｍ，１Ｈ）； ８．６２（ｓ，１Ｈ）
【０２０５】 開始物質として使用した８−アミノ−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバ
モイル）−４−ジメチルアミノ−キノリンは以下のようにして得た。 開始物質の調製に関連したセクションにおいて実施例２で説明した方法に類似
の方法により、３−カルボキシ−８−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキ
ノリンを塩化チオニルと、次いでＮ−ベンジルメチルアミンと反応させた。これ
により得られた生成物をエタノールから再結晶化して融点１２０−１２１℃の３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロ−８−ニトロキノリ
ンを８２％の収率で得た。
【０２０６】 ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロ−８−ニトロキ
ノリン（１. ４２ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）、及び、ジメチルアミンをエタ
ノールに加えて濃度を３３％とした溶液（５ｍｌ）の混合物を９０℃で６分間加
熱した。この混合物を乾燥状態にまで蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配し
た。この有機相を乾燥して、乾燥状態にまで蒸発を行った。残渣をエタノールに
溶かし、この溶液に、触媒として炭素上に担持させた１０％パラジウム（０. ３
ｇ）及びギ酸アンモニウム（１ｇ）を加えた。この混合物を２時間還流して攪拌
し、濾過した。この濾過液に蒸発を行って乾燥状態とし、残渣を水と酢酸エチル
とに分配させた。有機相に、乾燥、蒸発を行って乾燥状態とし、必要な開始物質
を９６％の収率で得た。これを更なる精製を行うことなく用いた。
【０２０７】 実施例ＸＶＩ 生物学的データ 本発明の化合物の酵素活性を評価するため、以下のアッセイ（ａ）〜（ｄ）を
行った。 （ａ）高い精製度にてプロリル４−ヒドロキシラーゼを調製する調製法を用い
て、無細胞系における試験化合物の阻害活性を評価するためのin vitro酵素アッ
セイシステム。N. Kedersha 及びR. Berg （Collagen Related Research ， １
: ３４５ （１９８１））によって述べられる方法を用いて酵素を調製し、C.J.
Cunliffe 、T.J. Franklin 及びR. Gaskell（Biochem. .J.， ２４０: ６１７ （１９８６））によって述べられる方法を用いて試験化合物の活性を測定した
。
【０２０８】 （ｂ）試験化合物の存在下で胚性ニワトリ腱細胞を培養し、コラーゲン中のプ
ロリル残基の４位におけるヒドロキシル化の阻害を測定するin vitroアッセイシ
ステム。胚性ニワトリ腱細胞は、P. Dehm 及びD. Prockop （Biochem. Biophys
Acta 、 ２４０: ３５８ （１９７１））の方法を用いて１７日目のニワトリ
胎児の脚の腱から調製した。この細胞を［14Ｃ］及び［3Ｈ］にて標識したＬ−
プロリンの存在下で培養し、コラーゲン中のプロリル残基の４トランス位におけ
るヒドロキシル化の度合いを、T.J. Franklin 及びM. Hitchen （Biochem. J．
， ２６１: １２７−１３０ （１９８９））によって述べられる方法を用いて
求めた。
【０２０９】 （Ｃ）試験化合物、及び、［14Ｃ］及び［3Ｈ］にて標識したＬ−プロリンの
存在下で３Ｔ６細胞カルチャーを培養し、T.J. Franklin 及びM. Hitchen （Bi
ochem. J．， ２６１: １２７−１３０ （１９８９））によって述べられる方
法を用いて利用可能なコラーゲン中のプロリル残基の４トランス位におけるヒド
ロキシル化の阻害を測定するin vitroアッセイ。
【０２１０】 （ｄ）未成熟（生後２０〜２１日目）雌ラットの子宮内に存在するコラーゲン
中のプロリル残基の、４トランス位におけるヒドロキシル化の、試験化合物によ
る阻害を測定するin vivo アッセイ。落花生１４油に安息香酸エストラジオール
を加えた溶液の皮下投与（連続した２日間のそれぞれで０. ５μｇづつ）により
子宮のコラーゲン合成を刺激したラットに、試験化合物を経口または腹腔内投与
した。このラットに５μキュリーの［14Ｃ］−１−プロリンを投与し、この、放
射性元素により標識したプロリンの投与２時間後に子宮を摘出して音波破砕した
。組織をオートクレーブ内で１２０℃にて１時間水で処理し、還流温度において
１８時間、６Ｎ塩酸で処理して加水分解してコラーゲンを抽出した。水: イソプ
ロパノール: トリフルオロ酢酸が体積比にして８９. １: １０: ０. １である混
合物に、重量／体積比にして０. ３％のドデシル硫酸ナトリウムを加えた溶液を
溶離液として用いた逆相Spherisorb S５０DSl カラムでカラムクロマトグラフィ
を行ってプロリンと４−ヒドロキシプロリン残基を分離した。プロリン分画及び
４−ヒドリキシプロリン分画のそれぞれの放射能の比を液体シンチレーション計
数法によって求め、試験化合物によるヒドロキシル化の阻害を測定した。
【０２１１】 実施例２において述べられる化合物は、試験（ａ）において０. ４μＭのＩＣ 50 値を、試験（ｂ）において１. ２μＭのＩＣ50値、試験（Ｃ）において５. ４
μＭのＩＣ50値を有し、試験（ｄ）では５０ｍｇ／ｋｇの経口投与（プロリン投
与の２時間前に化合物を投与した）において４６％の阻害を示した。
【０２１２】 （ｅ）肉芽組織における組織学的変化を測定するin vivo 創口チャンバモデル
。Schilling et al.，Surgery ４６（４）: ７０２−７１０（１９５９）、Hunt
et al. ，Am. J. Surgery １１４: ３０２−３０７ （１９６７）、及びGrot
endorst et al.，J. Clin Inves. ７６: ２３２３−２３２９ （１９８５）に
一般的に述べられる方法に基づいてラットにおいて試験化合物の試験を行った。
より詳細には、ラットの背中の皮下にステンレスワイアメッシュ製の円筒を移植
した（動物１頭当り２個のチャンバ）。次に本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし
たものを、０〜１４日目及び７〜１４日目のいずれかの期間において異なる濃度
にて毎日、各チャンバ内に注入した。１４日目にチャンバを回収し、チャンバ内
の肉芽組織を回収して生化学的（コラーゲン含量）または組織学的な評価を行っ
た。
【０２１３】 （Ｆ）特定の細胞または臓器に特異的な繊維性疾患の治療における本発明の化
合物の利用可能性を調べるための各種のin vivo 動物モデル。例として、Kondo
et al.，Cardiovascu. Res. ２１: ２４８−２５４ （１９８７）、及びBenjam
in et al. ，Circulation Res. ６５（３）: ６５７−６７０ （１９８９）に
一般的に述べられるような、ラットの心繊維症モデルを用いて、心繊維症の阻害
における本発明の化合物の有効性を測定し、繊維細胞の増殖が阻害された場合に
心細胞が再生することを示すことが可能である。同様に、Clowes et al. ，Lab
Invest. ４９: ３２７−３３ （１９８３）、Muller et al. ，Am. Col. Cardi
o.１９（２）: ４１８ （１９９２）、及びJackson ，Trends Cardiovasc. Med
４: １２２−１３０ （１９９４）に一般的に述べられるような左頚動脈傷害
モデルを用いて、血管再造形における本発明の化合物の有効性を調べることが可
能である。in vivo 脳傷害モデル（参照例、Berry et al.，Acto Neurochrurgic
a ，Suppl.，３２: ３１−５３ （１９９３）、Logan et al.， Brain Researc
h ５８７: ２１６−２５５（１９９２））、in vivo 腎繊維症モデル（参照例、
DiDonato et al. ，Nephron ７６（２）: １９２−２００（１９９７）、in viv
o 術後腹部接着モデル（参照例、Cohen et al.，J. Trauma ３０（１２）:S１４
９−１５４（１９９０）、Stein & Keiser，J. Surg. Res. １１: ２７７（１９
７１）、Diegelman et al.，J. Surg. Res. １９: ２３９−４３ （１９７５）
）などの他のモデルを用いて、脳、腎臓、腹、真皮に関連する繊維性疾患の治療
における本発明の化合物の有効性を調べ、他の主要な臓器の治療に関する情報を
得ることが可能である。
【０２１４】 実施例ＸＶＩＩ 以下は、ヒトにおいて治療的または予防的に使用される、薬学的組成物に関す
る上記のセクションにおいて定義されたような式（Ｉ）の化合物、または薬学的
に許容されるその塩、または、Ｒ1及びＲ2置換基の一方または両方がカルボキシ
ル基である場合には代謝的に不安定なそのエステル誘導体（以後化合物Ｘと称す
る）を含む代表的な薬学的投薬形態を示すものである。
【０２１５】 （ａ） 錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．１００ ラクトースPh.Eur．．．．．．．．．．１８２. ７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．１２. ０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）．．．２. ２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．３. ０ （ｂ） 錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．５０ ラクトースPh.Eur．．．．．．．．．．．２２３. ７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．６. ０ トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．１５. ０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）．．．．２. ２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．３. ０ （ｃ） 錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．１. ０ ラクトースPh.Eur．．．．．．．．．．．．９３. ２５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．４. ０ トウモロコシデンプンペースト（５％ ｗ／ｖ ペースト）．．．０. ７５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．１. ０ （ｄ） カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．１０ ラクトースPh.Eur．．．．．．．．．．．４８８. ５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．１. ５ （ｅ） 注射Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．５. ０％ｗ／ｖ １Ｍ 水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．１５. ０％ｖ／ｖ ０. １Ｍ 塩酸 （ｐＨを７. ６に調整するため） ポリエチレングリコール４００．．．．．．．４. ５％ｗ／ｖ 注射用の水により１００％とする。 （ｆ） 注射 ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．１. ０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムBP．．．．．．．．．．．．３. ６％ｗ／ｖ ０. １Ｍ 水酸化ナトリウム溶液．．．．．１５. ０％ｖ／ｖ 注射用の水により１００％とする。 （ｇ） 注射ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に調整） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．０. １％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムBP．．．．．．．．．．．．２. ２６％ｗ／ｖ クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．０. ３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００．．．．．．．３. ５％ｗ／ｖ 注射用の水により１００％とする。 （ｈ） エアロゾル Ｉ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．１０. ０ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．１３. ５ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．９１０. ０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．４９０. ０ （ｉ） エアロゾル ＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．０. ２ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．０. ２７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．７０. ０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．２８０. ０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．１０９４. ０ （ｊ） エアロゾルＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．２. ５ トリオレイン酸ソルビタン．．．．．．．．．３. ３８ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．６７. ５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．１０８６. ０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．１９１. ６ （ｋ） エアロゾル ＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．２. ５ 大豆レシチン．．．．．．．．．．．．．．．２. ７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．６７. ５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．１０８６. ０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．１９１. ６ （ｌ） 軟膏 ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．４０ｍｇ エタノール．．．．．．．．．．．．．３００μｌ 水．．．．．．．．．．．．．．．．．３００μｌ １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン．．．５０μｌ プロピレングリコール．．．．．．．．．〜１ｍｌ
【０２１６】 上記の調合物は、薬学の技術分野においてはよく知られる従来の方法によって
得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例として酢酸フタル酸セルロー
スなどの従来の手段によって腸内での使用に供するためにコーティングすること
が可能である。エアロゾル調合物（ｈ）〜（ｋ）は標準的な計量エアロゾルディ
スペンサと組み合わせて使用することが可能であり、懸濁剤としてのトリオレイ
ン酸ソルビタンや大豆レシチンは、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン
酸ソルビタン、ポリソルベート８０、オレイン酸ポリグリセロールやオレイン酸
などの別の懸濁剤に置き換えることが可能である。
【０２１７】 実施例ＸＶＩＩＩ 上述のin vivo 創口チャンバモデルに続き、本発明の化合物の内１４種類のも
のについて、創口チャンバ内へのコラーゲン蓄積を阻害するうえでの本発明の化
合物の有効性を調べるための試験を行った。これらの試験の結果を表１に示す。
【０２１８】
【表１】 化合物１２に関しては、アポトーシス性の細胞数も計数し、処理により投与量
に依存してアポトーシス性細胞の正の染色が増大することを示すデータを得た。
この化合物に関しては、投与量が大きい場合に、化合物の投与中断後に再びコラ
ーゲンが蓄積することが防止されることも示された。
【０２１９】 化合物１〜１４はここに述べられるような方法により、またはこの明細書及び
実施例において述べられるような方法に類似の方法、または有機化学者により知
られる方法を用いて調製した。
【０２２０】 実施例ＸＩＸ 本発明の化合物の内の１つのものに関し、心繊維症を阻害し、心細胞の再生を
可能とするうえでの有効性について上記に一般的に述べられた心繊維症モデルに
おいて試験を行った。より詳細には、ラットのイソプロテレノール誘発性心筋繊
維症モデル（４日間連続でラットに１ｍｇ／ｋｇのイソプロテレノールを皮下注
射した）において、コラーゲン蓄積を阻害し、心臓の心室機能を改善するうえで
の化合物の有効性を調べるために化合物１２について試験を行った。１％ＣＭＣ
に化合物を５０ｍｇ／ｋｇとなるように懸濁したものを４〜１１日目にかけて１
日２回、口から強制給餌し、１１日目に一般的な組織染色法（Ｈ＆Ｅ及びトリク
ローム）及び免疫組織化学的染色法により増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）につい
て組織学的なデータの評価を行った。６週目に左心室にカテーテルを挿入して弛
緩及び収縮圧を測定し、心機能（左心室機能）を測定した。
【０２２１】 この試験の組織学的な結果を図１に示す。図１に示されるように、遮断コラー
ゲン蓄積物により心繊維症が遮断される様子が見られる。図１に更に示されるよ
うに遮断コラーゲン蓄積物によって更に健康な心細胞の再生が起こる様子が見ら
れる。
【０２２２】 ６周目に測定した左心室機能に対する化合物の影響を表２に示した。
【０２２３】
【表２】 表２に示されるように、本発明のプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤によ
る経口治療により心モデルにおける瘢痕形成は大幅に低減し、正常な筋細胞の再
生／肥大が促進された。また瘢痕形成の遮断により新機能の低下が防止された。
【０２２４】 実施例ＸＸ ラットの再狭窄モデルにおいて求めたような血管再造形における化合物１２の
有効性を、上記に一般的に述べられるように左頚動脈損傷ラットモデルを用いて
求めた。より詳細には、全体で２０匹の雄ＳＤラット（体重２５０〜３００ｇ）
を用いた。全身麻酔を行い、ラットの右総頚動脈及び分岐部を正中切開により露
出した。２Ｆフォガーティカテーテル（バクスター社）（Baxter）を外部頚動脈
を通じて導入し胸大動脈内に進めた。バルーンを０. ３ｍｌの空気にて膨らませ
、総頚動脈を拡張した。この手順を３回繰返した時点で、血管内皮は完全に除去
され、総頚動脈全体を通じて平滑筋層に損傷を生じた。カテーテルの除去後、外
部頚動脈を結紮して傷口を閉鎖した。次に化合物１２を１％ＣＭＣに５０ｍｇ／
ｋｇとなるように懸濁し、０〜１４日目にかけて１日２回づつ毎日、経口的に強
制給餌してラットに与えた。手術後１４日目に総頚動脈を両方とも回収し（左が
コントロール）、ホルマリンで固定した。この実験の結果を図２及び３に示す。
これらの図に示されるように、化合物１２の経口投与により、バルーンによって
損傷した頚動脈における新血管内膜の形成は大幅に低減したが、このことは本発
明の化合物は血管再造形において有用な薬剤であることを示すものである。
【０２２５】 実施例ＸＸＩ 脳損傷後の瘢痕組織の形成を阻害するうえでの本発明の化合物の有効性に関し
て上述の脳損傷モデルを用いて試験を行った。詳細には、虹彩切除術用ナイフを
使用して深さ３ｍｍ、矢状縫合に平行な長さ４. ５ｍｍの損傷を、正中線から３
ｍｍ横方向で前頭頭頂骨縫合を横切るように与えた。０〜１４日目にかけて１日
２回づつ毎日、経口的に強制給餌して化合物１２（上述の実施例１９において調
製したような）を動物に経口投与した。損傷を与えてから１４日後に全ての動物
を殺した。
【０２２６】 免疫組織化学的染色法により、灌流固定した脳を一晩、１０％ショ糖を含む０
. １ホウ酸塩緩衝液に加えた４％ＰＦＡ中で４℃にて後固定した。この後、脳を
Tissue Tek ＯＣＴ化合物中において粉末状ドライアイス上で急速に凍結し、−
８０℃で保存した。凍結した断片（１０μｍ）をポリ−１−リシンにてコーティ
ングしたスライドグラス上に乗せ、空気乾燥して、I 型コラーゲン及びＧＦＡＰ
に対する染色を行うために−８０℃で保存した。この染色の結果を図４に示す。
図４に示されるように、化合物１２による経口治療により、瘢痕におけるコラー
ゲンの蓄積は大幅に低減し、アクトロサイトの活性化は低減した。本発明の化合
物は更に瘢痕によって形成される物理的な障壁を低減するようであるが、このこ
とは機能的な回復において改善が見られることを示している。
【０２２７】 実施例ＸＸＩＩ 腎繊維症の治療における本発明の化合物の有効性を、上記に一般的に述べたよ
うな腎繊維症ラットモデルを用いて求めた。より詳細には、体重約２００〜２２
５ｇの雄ＳＤラットに１日目と１５日目にアドリアマイシン（ファーマシア社、
マサチューセッツ州）（Pharmacia 社，ＭＬ）を静脈内注射した。薬剤の送達を
確実に行い、薬剤による血管周囲組織の破壊を防止するために、アドリアマイシ
ンは０. ５ｍｌ滅菌生理食塩水に溶かして尾の静脈にゆっくりと注入した。
【０２２８】 アドリアマイシンの注射後に３つの処理グループに分けた。ラットを、化合物
１２を１日２回強制給餌により与えるグループと、コントロール（１％ＣＭＣ）
とにランダムに振り分けた。各グループから５匹づつを６、８、及び１２週目に
殺した。
【０２２９】 組織学的な検査により、本発明の化合物による治療によって、コントロールと
比較して、アドリアマイシン注射後の腎繊維症の発生が予防され、腎性高血圧症
の発症が防止されることが分かった。１２週目において心機能の改善が見られ、
１２週目の平均体重及び骨密度により測定される長期的毒性は著明ではなかった
。
【０２３０】 実施例ＸＸＩＩＩ 皮膚の創口の治癒における本発明の化合物の有効性について、上記に述べたよ
うな２つの創口治癒モデル、すなわちラット穴開けモデル及びラット切開モデル
を用いて試験を行った。化合物１２及び化合物１４について行ったこれらの実験
の結果を図５，６及び７に示す。これらの図に示されるように、化合物の投与に
より、コントロールと比較して引張り強度及び治癒時間において改善が見られた
。
【図面の簡単な説明】
【図１】イソプロテレノール誘発心筋繊維症モデルにおける組織学的結果を
示す図。
【図２】ラットの再狭窄モデルにおいて、コントロールと比較した化合物１
２の結果を示す図。
【図３】再狭窄におけるプロリルヒドロキシラーゼの化合物１２による阻害
を示す図。
【図４】脳損傷モデルにおける化合物１２の経口治療を示す図。
【図５】皮膚穴開けモデルにおける化合物３による治療後の創口領域を示す
図。
【図６】化合物３及び化合物１２の経口治療後７日目の皮膚切開創の引張り
強度を示す図。
【図７】化合物１２の局所注射後の切開創の引張り強度を示す図。
【図８】本発明の特定の実施形態を示す図。
【図９】本発明の特定の実施形態を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エドワーズ、フィリップ ニール イギリス国 ＳＫ７ ２ＮＷ チェシャー ストックポート ブラムホール ブルッ クデール ロード 24 (72)発明者 ラージ、マイケル スチュワート イギリス国 ＳＴ８ ６ＱＵ スタッフォ ードシャー ストーク−オン−トレント ギロー ヒース ウェル レーン 75 (72)発明者 ヘイルズ、ニール ジェームズ イギリス国 ＳＫ11 ８ＤＢ チェシャー リッジビュー マックレスフィールド １ (72)発明者 マーティン、ジョージ アール． アメリカ合衆国 94301 カリフォルニア 州 パロ アルト エバレント アベニュ ー 377 (72)発明者 フアン、シンファン アメリカ合衆国 94025 カリフォルニア 州 メンロ パーク セミナリー ドライ ブ 150 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA19 BB09 CC09 DD02 EE02 HH08 JJ04 JJ06 KK01 KK02 KK08 LL01 LL02 LL03 PP03 PP15 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA75 ZA81 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 ZC41 【要約の続き】 −ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−（１− ４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニ ル、またはＮ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオ カルバモイルであって、Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかま たは異なり、例として、水素またはハロであって、Ｒ5 は、例として、水素、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミ ノ、またはハロであるフェナントロリン誘導体、または 薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明は更に、 フェナントロリン誘導体を含む薬学的組成物、その製造 方法、及び抗繊維増殖効果を与えるうえでの該組成物の 使用を提供する。

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、 【化１】 ただし、Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘
    導体、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
    ルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカル
    ボニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カル
    バモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ
    、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル；フェ
    ニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル、ただし前記フェ
    ニルは場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、シ
    アノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基によ
    り置換可能であり、；フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルチオ、フルオロ−（１−
    ４Ｃ）アルキルスルフィニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（
    １−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（
    １−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１
    −４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ−（１−４Ｃ
    ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキ
    シ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ
    ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイル
    であって、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、
    カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体、（１−４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキ
    シ、カルバモイル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１
    −８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモ
    イル、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−［シクロペンチル］カルバモイ
    ル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、またはＮ−（１−
    ４Ｃ）アルキルシクロペンチルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−
    （１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
    モイル、Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４
    Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、または
    Ｎ，Ｎ−ジ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、ただし前記フ
    ェニル基は場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    、シアノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基
    にて置換可能であり、；Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイル、Ｎ−
    ［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ
    −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−［ジ−フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル；ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノ
    カルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、またはモルホリノカルボニル、
    ただし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択され
    る１〜４の置換基により置換可能であり、；１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカ
    ルバモイル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、またはＮ−［（１−４）ア
    ルコキシカルボニル］アミノであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（
    ２−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）ア
    ルキル、またはピリジニルであって、 またはＲ4はメトキシであるか、またはＲ3はメトキシであり、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１
    −４Ｃ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
    キシ、またはフルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシ；ピロリジン−１−イル、ピペ
    リジノ、ピペラジン−１−イル、またはモルホリノ、ただし複素環は場合により
    （１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される１〜４の置換基によって置
    換可能である化合物；または、 薬学的に許容されるその塩であって、 ただし、 Ｒ1がカルボキシでありＲ3及びＲ4が水素である場合、Ｒ2及びＲ5が同時にＨ
    であることはなく、 Ｒ1がエトキシカルボニルである場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が同時にＨであ
    ることはなく、 Ｒ1がエトキシカルボニルでありＲ4がＦである場合、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時
    にＨであることはなく、 Ｒ1がカルボキシでありＲ3がＨまたはアルキルである場合、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5
    が同時にＨであることはなく、 Ｒ3がＯＨである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5が同時にＨであることはなく、 Ｒ5がＯＨであり、Ｒ3がＨまたはアルキルであり、Ｒ4がＨである場合、Ｒ1及
    びＲ2が同時に、エトキシカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、また
    はＨであることはなく、 Ｒ5が−Ｎ（ＣＨ3）2である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同時にＨであるこ
    とはない化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエ
    ステル誘導体、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
    アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカ
    ルボニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、ま
    たは（１−４Ｃ）アルキルスルホニル；フェニルチオ、フェニルスルフィニル、
    またはフェニルスルホニル、ただし前記フェニルは場合により、（１−４Ｃ）ア
    ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜２の
    置換基によって置換可能であり、；フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルフィニ
    ル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（
    ２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カル
    バモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−
    （２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−
    ４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキ
    シ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（
    １−４Ｃ）アルキル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエ
    ステル誘導体、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
    ニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−
    ４Ｃ）アルキルスルホニル、フェニルスルホニルただし該フェニルは場合により
    、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選
    択される１〜２の置換基によって置換可能であり、；Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ
    ）アルキル］カルバモイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１
    −４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１
    −４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
    ４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル、または（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルである請求
    項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1は、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘
    導体、シアノ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アル
    カノイル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、または（１−４Ｃ）ア
    ルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニルである
    請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシま
    たは代謝的に不安定なそのエステル誘導体、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル
    、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−４
    Ｃ）アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバ
    モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ−（１−４
    Ｃ）アルキル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモイル、
    Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−［フェニル−（１
    −４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル
    −（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジ−［フェニル−（１
    −４Ｃ）アルキル］カルバモイル、ただし前記フェニル基は、（１−４Ｃ）アル
    コキシ、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜２の置
    換基によって置換可能であり、；Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイ
    ル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、またはＮ−［フル
    オロ−（２−６Ｃ）アルキル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル；ピロ
    リジン−１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、またはピペラジン−１−
    イルカルボニル、ただし複素環は場合により（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジ
    ルから選択される１〜２の置換基によって置換可能であり；１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイル
    アミノ、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミノ、またはＮ，Ｎ
    −［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカルバモイルである請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエ
    ステル誘導体、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはＮ，
    Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモイルまたは
    Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモ
    イル、ただし前記フェニルは場合により、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ヒド
    ロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜２の置換基によって置換可
    能であり；Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、１，２，３
    ，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、ピペラジン−１−イル
    カルボニル、ただし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジル
    から選択される１〜２の置換基により置換可能であり；またはＮ，Ｎ−［ジ−（
    １−４Ｃ）アルキル］チオカルバモイルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、または代謝的に不
    安定なそのエステル誘導体、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、カルバモイ
    ル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−８Ｃ）アルキ
    ルカルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［
    （１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［ジ
    −（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［
    （２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイル、ピペラジン−１−イルカルボニルた
    だし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される
    １〜２の置換基により置換可能であり；モルホリノカルボニル、Ｎ−（２−４Ｃ
    ）アルカノイルアミノ、またはＮ−［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］アミ
    ノである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４
    Ｃ）アルキル、ハロ、ピリジニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、
    またはヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４
    Ｃ）アルキル、ハロ、またはピリジニルである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、ハロ、ま
    たはニトロである請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ3はヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ピロリジン−１−イルただし複
    素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される１〜２
    の置換基により置換可能である；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ
    ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、
    またはフルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシである請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ5は、水素、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、またはハ
    ロである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはピペラジン−１−イルた
    だしただし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択
    される１〜２の置換基により置換可能である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエ
    ステル誘導体、シアノ、ニトロ、アミノ、ブロモ、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２−［
    ２−メトキシエトキシ］エトキシカルボニル、１−ヒドロキシエチル、カルバモ
    イル、メチルスルホニル、フェニルスルホニルただし該フェニルは場合により、
    エトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜２の置換基に
    よって置換可能である；Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、２−メトキ
    シエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシカルボニル、ま
    たはプロピオニルオキシエチルであり、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、または代謝的に不
    安定なそのエステル誘導体、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
    ル、カルバモイル、メトキシ、カルボキシメトキシ、Ｎ−（６−アミノヘキシル
    ）カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
    バモイル、Ｎ−Ｎジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカ
    ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピ
    ルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ
    −ペンチルカルバモイル、またはＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル
    ；Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（
    ２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ
    −ベンジルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、またはＮ，
    Ｎ−ジベンジルカルバモイル、ただし前記フェニル基は場合により、エトキシ、
    フルオロ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜２の置換基によって置換
    可能である；Ｎ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］カル
    バモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］−Ｎ−
    メチルカルバモイル、Ｎ−［４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル］−
    Ｎ−メチルカルバモイル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−イルカルボニル；ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノカルボニル
    、またはピペラジン−１−イルカルボニルただし複素環は場合により、メチルま
    たはベンジルから選択される置換基により置換可能である；Ｎ，Ｎ−ジエチルチ
    オカルバモイル、Ｎ−アセチルアミノ、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
    ルアミノであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
    、ニトロ、ヒドロキシ、ピリジン−４−イル、トリフルオロメチル、またはメチ
    ルであって、 Ｒ5は、水素、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、クロロ、ブロモ、ヒドロキ
    シ、ピロリジン−１−イルただし複素環は場合によりメチルまたはベンジルによ
    り置換可能である；メチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２，２，２−トリフ
    ルオロエトキシ、または４，４，５，５，５−ペンタフルオロペントキシである
    請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエ
    ステル誘導体、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、２，２，２−ト
    リフルオロエチルスルホニル、または２，２，２−トリフルオロエチルスルフィ
    ニル；フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、またはフェニルチオただし
    前記フェニルは場合により、エトキシ、フルオロ、及びトリフルオロメチルから
    選択される１〜２の置換基によって置換可能である；メチルチオ、メチルスルフ
    ィニル、メチルスルホニル、２−［２−メトキシエトキシ］エトキシカルボニル
    、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイル、２−メトキシエトキシカルボニル
    、２−（メチルアミノ） エトキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エトキ
    シカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシカルボニル、またはプロ
    ピオニルオキシメチルであって、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステ
    ル誘導体、カルバモイル、カルボキシメトキシ、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カ
    ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、
    Ｎ−ブチルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅ
    ｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−
    Ｎ−ヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−エチ
    ル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、
    ピペラジン−１−イルカルボニルただし複素環は場合によりメチルまたはベンジ
    ルによって置換可能である；Ｎ−［メチルアミノメチル］カルバモイル、Ｎ−［
    ジメチルアミノメチル］カルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、モルホリノ
    カルボニル、Ｎ−アセチルアミノ、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
    ミノであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
    、メチル、またはピリジン−４−イルであるか、またはＲ3はヒドロキシであっ
    て、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、またはピペラジン−１−イルである請求項１に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒ1は、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル
    誘導体、シアノ、ニトロ、エトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフ
    ルオロエチルスルホニル、または２−［２−メトキシエトキシ］エトキシカルボ
    ニルであって、 Ｒ2は、水素、カルボキシ、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−エチル
    −Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−（４−エトキシフェニル）カルバモイル、Ｎ−
    メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジルカ
    ルバモイル、Ｎ−［２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル］カル
    バモイル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル、
    ４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジエチルチオカ
    ルバモイルであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、フルオロ、またはニトロで
    あって、 Ｒ5は、水素、ジメチルアミノ、またはクロロである請求項１５に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載の化合物であって、 ３，８−ジカルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナン
    トロリン； ８−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−シアノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ５−クロロ−３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
    ントロリン； ５−クロロ−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
    １０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−アセチル−８−カルボキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３，８−ジアセチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
    １０−フェナントロリン；または、 ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン、または薬学的に許容され
    るその塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の代謝的に不安定なエ
    ステル誘導体。
  19. 【請求項１９】請求項１に記載の化合物であって、 ３−カルボキシ−８−（４−メチルピペリジノカルボニル）−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フル
    オロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−アセチル−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
    フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−フェニルエチル｝カルバモイ
    ル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４
    −オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−７−ヒド
    ロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−フルオロベンジル｝カルバモ
    イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−オキソ−３，
    ４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または、 ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または、 薬学的に許容されるその塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の
    代謝的に不安定なエステル誘導体。
  20. 【請求項２０】請求項１に記載の化合物であって、 ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−フルオロ−３−ニトロ
    −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３，６−ジニトロ−５−メ
    チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−エトキシカルボニル−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，
    １０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
    フェナントロリン； ８−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−シアノ−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−
    フェナントロリン； ８−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オ
    キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または、 ８−（Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−ニトロ−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または、 薬学的に許容されるその塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の
    代謝的に不安定なエステル誘導体。
  21. 【請求項２１】請求項１に記載の化合物であって、 ６−フルオロ−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェ
    ナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−
    オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒド
    ロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−｛４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル
    ｝−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−７−ジメチ
    ルアミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オ
    キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）
    −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−アミノ−７−ブロモ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
    １，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−カルボキシメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
    １，１０−フェナントロリン；または薬学的に許容されるその塩、またはカルボ
    キシル基を有するこれらの化合物の代謝的に不安定なエステル誘導体。
  22. 【請求項２２】請求項１に記載の化合物であって、 ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−３−カルボキシ−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３，６−ジニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
    リン； ８−カルボキシ−３−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−１−イルカルボニル）−４−オ
    キソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−３−ニト
    ロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル−４−オキソ−３，
    ４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−３−シアノ−５−フルオロ
    −４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−アセチル−７−クロロ−８−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−５−フルオロ−８−（Ｎ−２，２，３，３，４，４，４−ヘ
    プタフルオロブチルカルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−４−エトキシフェニルカルバモイル）−４−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−カルバモイル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−８−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン
    ； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン；または、 ８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−７−ジメチルアミノ−３−
    エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロ
    リン；または、 薬学的に許容されるその塩、またはカルボキシル基を有するこれらの化合物の
    代謝的に不安定なエステル誘導体。
  23. 【請求項２３】１以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物であって、 【化２】 ただし、Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘導
    体、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
    キルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボ
    ニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カルバ
    モイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、
    （１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル；フェニ
    ルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル、ただし前記フェニ
    ルは場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、シア
    ノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基により
    置換可能であり、；フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルチオ、フルオロ−（１−４
    Ｃ）アルキルスルフィニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（１
    −４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１
    −４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
    ４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ−（１−４Ｃ）
    アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ
    −（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）
    アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルコ
    キシカルボニル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイルで
    あって、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、
    カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体、（１−４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキ
    シ、カルバモイル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１
    −８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモ
    イル、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−［シクロペンチル］カルバモイ
    ル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、またはＮ−（１−
    ４Ｃ）アルキルシクロペンチルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−
    （１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
    モイル、Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４
    Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、または
    Ｎ，Ｎ−ジ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、ただし前記フ
    ェニル基は場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    、シアノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基
    にて置換可能であり、；Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイル、Ｎ−
    ［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ
    −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−［ジ−フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル；ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノ
    カルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、またはモルホリノカルボニル、
    ただし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択され
    る１〜４の置換基により置換可能であり、；１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカ
    ルバモイル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、またはＮ−［（１−４）ア
    ルコキシカルボニル］アミノであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（
    ２−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）ア
    ルキル、またはピリジニルであって、 またはＲ4はメトキシであるか、またはＲ3はメトキシであり、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１
    −４Ｃ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
    キシ、またはフルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシ；ピロリジン−１−イル、ピペ
    リジノ、ピペラジン−１−イル、またはモルホリノ、ただし複素環は場合により
    （１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される１〜４の置換基によって置
    換可能である化合物、または、 薬学的に許容されるその塩、及び 薬学的に許容される希釈剤または担体。
  24. 【請求項２４】抗繊維増殖効果を与える治療を必要とするホストにおいて抗
    繊維増殖性効果を与えるための方法であって、請求項２３の組成物の有効量を投
    与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】前記組成物は、 ３−カルボキシ−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナ
    ントロリン； ３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン； ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン；または、 ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン；または、 薬学的に許容されるその塩、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体を含
    む請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】前記組成物は、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリンを含む請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】繊維増殖性の病気または疾患の治療を必要とするホストにお
    いて繊維増殖性の病気または疾患の症状を治療する方法であって、請求項２３の
    組成物の有効量を投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】前記組成物は、 ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ~ −１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン；または、 ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン；または、 薬学的に許容されるその塩、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体であ
    る請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】前記組成物は、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリンを含む請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】前記病気は、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、または変形性
    関節症である請求項２７に記載の方法。
  31. 【請求項３１】前記病気は肝硬変である請求項２７に記載の方法。
  32. 【請求項３２】前記病気は、肺繊維症、腎繊維症、心繊維症、動脈硬化、ま
    たは腫瘍に関連した繊維症である請求項２７に記載の方法。
  33. 【請求項３３】怪我や手術後の瘢痕組織の形成の治療を必要とするホストに
    おいて瘢痕組織の形成を治療する方法であって、有効量の請求項２３の組成物を
    投与することを含む方法。
  34. 【請求項３４】前記組成物は、 ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン；または、 ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン； または薬学的に許容されるその塩、または代謝的に不安定なそのエステル誘導
    体である請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】前記組成物は、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリンを含む請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】抗繊維増殖効果を与えることにより細胞を再生する治療を必
    要とするホストにおいて細胞を再生するための方法であって、有効量の請求項２
    ３の組成物を投与することを含む方法。
  37. 【請求項３７】前記組成物は、 ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリン；または、 ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン；または、 薬学的に許容されるその塩、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体を含
    む請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】前記組成物は、３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリンを含む請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】１以上の式（Ｉ）のフェナントロリン誘導体の使用であって
    、 【化３】 ただし、Ｒ1は、水素、カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘
    導体、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
    ルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカル
    ボニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カル
    バモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、（１−４Ｃ）アルキルチオ
    、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル；フェ
    ニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニル、ただし前記フェ
    ニルは場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、シ
    アノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基によ
    り置換可能であり、；フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルチオ、フルオロ−（１−
    ４Ｃ）アルキルスルフィニル、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（
    １−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（
    １−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１
    −４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ジ−（１−４Ｃ
    ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキ
    シ−（２−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ
    ）アルカノイルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（２−４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、またはＮ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル］カルバモイル
    であって、 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、
    カルボキシ、または代謝的に不安定なそのエステル誘導体、（１−４Ｃ）アルキ
    ルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ−（１−
    ４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルコキ
    シ、カルバモイル、Ｎ−（１−８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１
    −８Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ−［アミノ−（２−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル］カルバモ
    イル、Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−８Ｃ）アルキル）カルバ
    モイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−［シクロペンチル］カルバモイ
    ル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルシクロヘキシルカルバモイル、またはＮ−（１−
    ４Ｃ）アルキルシクロペンチルカルバモイル；Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−
    （１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバ
    モイル、Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１−４
    Ｃ）アルキル−Ｎ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、または
    Ｎ，Ｎ−ジ−［フェニル−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、ただし前記フ
    ェニル基は場合により、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル
    、シアノ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから選択される１〜４の置換基
    にて置換可能であり、；Ｎ−［（２−４Ｃ）アルカノイル］カルバモイル、Ｎ−
    ［（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−［フルオロ−（２−６Ｃ）アルキル］−Ｎ
    −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−［ジ−フルオロ−（２−
    ６Ｃ）アルキル］カルバモイル；ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジノ
    カルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、またはモルホリノカルボニル、
    ただし複素環は場合により、（１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択され
    る１〜４の置換基により置換可能であり、；１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］チオカ
    ルバモイル、Ｎ−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、またはＮ−［（１−４）ア
    ルコキシカルボニル］アミノであって、 Ｒ3及びＲ4は、互いに同じかまたは異なり、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（
    ２−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）ア
    ルキル、またはピリジニルであって、 またはＲ4はメトキシであるか、またはＲ3はメトキシであり、 Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１
    −４Ｃ）アルキルアミノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコ
    キシ、またはフルオロ−（１−６Ｃ）アルコキシ；ピロリジン−１−イル、ピペ
    リジノ、ピペラジン−１−イル、またはモルホリノ、ただし複素環は場合により
    （１−４Ｃ）アルキル、及びベンジルから選択される１〜４の置換基によって置
    換可能である化合物の、抗繊維増殖効果を与えるために使用される薬剤の製造に
    おける使用。
  40. 【請求項４０】請求項３９に記載の、 ３−シアノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛２，４−ジフルオロベンジル｝カ
    ルバモイル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリ
    ン； ３−カルボキシ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−５−メチ
    ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ５−クロロ−３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−シアノ−８−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−ニトロ−８−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル）−４−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０
    −フェナントロリン； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシカルボニル］−４−オキソ−３
    ，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン； ３−カルボキシ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１０−フ
    ェナントロリン； ３−ニトロ−８−（４−ベンジルピペラジン−イルカルボニル）−４−オキソ
    −３，４−ジヒドロ−１，１０−フェナントロリン；または、 ３−トリフルオロメチルスルホニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，１
    ０−フェナントロリン； ３−（２−｛モルホリノ｝エトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
    ドロ−１，１０−フェナントロリン；または ３−エトキシカルボニル−４−オキソ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１
    ，１０−フェナントロリンの使用。
  41. 【請求項４１】請求項４０に記載の３−カルボキシ−４−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−１，１０−フェナントロリンの使用。
  42. 【請求項４２】抗繊維増殖効果を与えることにより細胞を再生させるための
    薬剤の製造における、請求項３９乃至４１に記載のフェナントロリン誘導体の使
    用。
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