NO169388B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO169388B NO169388B NO840698A NO840698A NO169388B NO 169388 B NO169388 B NO 169388B NO 840698 A NO840698 A NO 840698A NO 840698 A NO840698 A NO 840698A NO 169388 B NO169388 B NO 169388B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dithiol
- tetrahydro
- general formula
- product
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- QGSRKGWCQSATCL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3h-1,3-dithiol-2-one Chemical compound ClC=1SSC(=O)C=1Cl QGSRKGWCQSATCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRGJAPXKRFEBNA-UHFFFAOYSA-N 5-aminodithiol-3-one Chemical class NC1=CC(=O)SS1 IRGJAPXKRFEBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXLZJUPRTINRQQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1h-quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N(C)CCNC2=C1 SXLZJUPRTINRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJOOBXYPSYMHH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)dithiol-3-one Chemical compound S1SC(=O)C(Cl)=C1N1CC2=CC=CC=C2C1 IMJOOBXYPSYMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRYJTLKYACJFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)dithiol-3-one Chemical compound S1SC(=O)C(Cl)=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 KTRYJTLKYACJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKLHQUKKFPMNMA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)dithiol-3-one Chemical compound S1SC(=O)C(Cl)=C1N1C2=CC=CC=C2CCC1 OKLHQUKKFPMNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAHRFHPYACWOV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4-methyl-2,3-dihydroquinoxalin-1-yl)dithiol-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CCN1C=1SSC(=O)C=1Cl PQAHRFHPYACWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UERICKUBTCHDRE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[methyl(2-phenylethyl)amino]dithiol-3-one Chemical compound S1SC(=O)C(Cl)=C1N(C)CCC1=CC=CC=C1 UERICKUBTCHDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXZMDXQPIXJFY-UHFFFAOYSA-N 5-[benzyl(methyl)amino]-4-chlorodithiol-3-one Chemical compound S1SC(=O)C(Cl)=C1N(C)CC1=CC=CC=C1 XAXZMDXQPIXJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGXWTMPPXQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chlorodithiol-3-one Chemical compound NC=1SSC(=O)C=1Cl ZAGXWTMPPXQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater a 5-amino-l,2-ditiol-3-on med den generelle formel:
der
R betyr et kloratom; og
Ri og R2 sammen med nitrogenatomer hvortil de er bundet,
danner en 1,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin-, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-, 3,4-dihydro-1,4-2H-benzoksazin-, 2,3,44,5-tetrahydro-lH-benzazepin- eller isoinolinring, idet alle disse ringer
eventuelt kan bære en C^_4 alkylsubstituent; eller
R^ betyr en C^_4 alkylrest; og
R2 betyr en C^_4 alkylrest substituert med en fenylrest,
samt eventuelt deres addisjonssalter med syrer, deres metallsalter og deres addisjonssalter med nitrogenbaser.
Ifølge oppfinnelsen karakteriseres fremgangmåten for fremstilling av forbindelser med den ovenfor angitte formel ved at man for å fremstille et produkt med den generelle formel (I) der R betyr et kloratom og de andre symboler er som angitt ovenfor, omsetter et amin med den generelle formel: der Ri og R2 er som angitt ovenfor, med 4,5-diklor-l ,2-ditiol-3-on med formelen:
isolerer produktet og deretter eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, et metallsalt eller et addisjonssalt med en base, hvoretter man hvis ønskelig deklorerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Reaksjonen skjer generelt i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som metanol, eller i dimetylformamid i nærvær av et lett overskudd i forhold til den teoretiske mengde av en syreakseptor som et alkalikarbonat eller-bikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat eller -bikarbonat, eller en organisk base som nitrilo-tris-(2-propanol) ved en temperatur mellom 0 og 80°C og fortrinnsvis nær 20°C.
4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on-med formel (III) som fremstilles i henhold til F. Boberg i "Ann. Chem." 681» 169 (1965).
Aminene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved å anvende eller tilpasse kjente metoder i denne teknikk.
De nye produkter med den generelle formel (I) kan renses ved vanlige metoder som for eksempel ved krystallisering, kromatografering eller eventuelt suksessive ekstraheringer i surt og basisk miljø.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) der substituentene R^, R£ bærer en aminfunksjon, slik de er definert ovenfor kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer ved omsetning av en syre i et organisk oppløsnings-middel som en alkanol, et keton, en ester eller et klorert oppløsningsmiddel. Saltet felles ut, eventuelt etter konsentrering av oppløsningen; og saltet separeres ved filtrering eller dekantering.
På analog måte kan produkter med den generelle formel (I) der substituenten R^ og R2 bærer en syrefunksjon slik de er angitt ovenfor, eventuelt omdannes til metallsalter eller addisjonssalter med nitrogenbaser.
Det er klart at man for å gjennomføre oppfinnelsen kan være nødt til å innføre beskyttende grupper for de funksjoner som er tilstede i molekylet for å unngå sekundærreaksjoner i en reaksjon. De beskyttende grupper kan deretter beholdes eller fjernes. Når således det er en aminfunksjon tilstede i molekylet er det nødvendig å beskytte denne funksjon, for eksempel ved hjelp av en tgert.-butoksykarbonylrest for deretter å sette fri aminfunksjonen i surt miljø (for eksempel ved hjelp av en vandig oppløsning av saltsyre eller en bedre saltsur eddiksyreoppløsning). På den samme måte er det når det i molekylet er tilstede en hydroksyfunksjon (alkohol eller karboksylsyre), denne funksjon benyttes fortrinnsvis i form av en eter eller ester; den opprinnelige funksjon kan regenereres i henhold til vanlige teknikker.
Man kjenner allerede fra GB-PS 1.242.324 og 1.278.701 samt fra tilleggs-sertifikat nr. 94.485 til FR-PS 1.498.374 5-amino-4-klor-l,2-ditiol-3-on; ingen av disse dokumenter beskriver imidlertid produktene ifølge oppfinnelsen og foreslår heller ikke en terapautisk anvendelse for denne type produkter.
"FR-PS 2 346 928 beskriver beslektede produkter; det dreier seg imidlertid om ditioletioner og ikke om ditioloner. Videre er disse produkter aktive som antibilharziner, det vil si i et helt annet terapautisk område."
De nye produkter ifølge oppfinnelsen og deres salter, hvis disse foreligger, oppviser interessante farmakologiske egenskaper som gjør dem egnet til anvendelse ved behandling av reumatiske sykdommer. De har vist seg aktive i konsentra-sjoner nær 5 x 10"^ M i henhold til den prøve som måler makrofag-aktivering in vitro i henhold til J.Schnyder et M. Baggilini, "J.Exp.Med." 148, 1449, 1978.
Videre opppviser produktene med den generelle formel (I) en lav giftighet. DLsg-verdien er generelt over 900 mg/kg via oral vei hos mus ved en gangs administrering.
For medisinsk bruk kan man gjøre nytte av produktet ifølge oppfinnelsen slik det er, eller eventuelt i form av aksep-table farmasøytiske salter, det vil si salter som ikke er giftige ved den benyttede dose.
De følgende eksempler er gitt som illustrasjon.
Eksempel 1
En suspensjon av 5,5 g kaliumbikarbonat i en oppløsning av 9,35 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 8,14 g 1-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin i 75 cm<3> metanol omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm<5> metanol og deretter 5 ganger med tilsammen 100 cm<5> destillert vann, og tørkes i luft ved en temperatur nær 20° C. Etter omkrystallisering fra acetonitril oppnår man 10,3 g 4-klor-5-(4-metyl-l ,2,3 ,4-tetrahydro-l-kinoksalinyl )-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 132°C.
1-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av R.F.Smith, W.J.Rebel og T.H.Beach, "J.Org.Chem.", 24» 205, (1959).
Eksempel 2
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 9,35 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 7,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-kinolin oppnår man etter omkrystallisering fra acetonitril 8,9 g 4-klor-5(l,2,3,4-tetrahydrokinolyl)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 120°C.
Eksempel 3
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 11,2 g 4.5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 8,9 g 3,4-dihydro-1,4-2H-benzoksazin oppnår man etter omkrystallisering fra acetonitril 10,2 g 4-klor-5(3,4-dihydro-l,4-2H-benzoksazin-4-yl)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 143'C.
3,4-dihydro-l,4-2H-benzoksazin kn fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av H.Shirai, T.Hayazaki og H.Yasuo, "Chem.Abstr." 73 25378 g.
Eksempel 4
Ved å arbeide på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men ut fra 9,3 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 7,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin oppnår man etter omkrystallisering fra acetonitril 10,8 g 4-klor-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-linyl)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 114°C.
Eksempel 5
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 7,8 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 5 g isoindolin oppnår men etter omkrystallisering fra dioksan, 6,9 g 4-klor-5(2-isoindolinyl)-l,2-ditiol-3-on med smeltepunkt 194°C.
Isoindolin kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av J.Bornstein, S.C.Lashua og A.P.Boiselle, "J.Org.Chem." 22, 1255 (1957).
Eksempel 6
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 3,16 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 2,5 g 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benz[d]azepin, oppnår man etter omkrystallisering fra acetonitril 2,3 g 4-klor-5(l,2,4,5-tetrahydro-3H-benz[d]azepinyl)-l,2-ditiol-3-on i form av et okerfarvet pulver som smelter ved 141°C.
1,2,4,5-tetrahydro-3H-benz[d]azepin kan fremstilles ved den metode som er beskrevet av P.Ruggli, B.B. Bussemaker, W. Muller og Å. Staub, "Heiv.Chim.Acta," 18, 1388 (1935).
Eksempel 7
Til en oppløsning av 11,2 g 4,5-diklor-l ,2-ditiol-3-on i 350 cm5 metanol tilsettes 6 g kaliumbikarbonat og deretter en oppløsning av 8 g N-metylfenetylamin i 150 cm<5> metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C og filtreres deretter og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Resten oppløses i 210 cm<5> metylenklorid, og den oppnådde oppløsning vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm5 destilllert vann, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. De oppnådde krystaller omkrystalliseres fra en blanding av isopropyleter og etylacetat i et volumforhold på 75-25; man oppnår således 5,3 g 4-klor 5-[N-metyl N(2-fenyletyl)-amino]-1,2-ditiol-3-on i form av gule krystaller som smelter ved 75°C.
Eksempel 8
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 7, men ved å gå ut fra 11,7 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 7,6 g N-metylbenzyl-amin, oppnås 15,6 g av et brunt oljeaktig produkt.
Produktet oppløses i 50 cm<J> metylenklorid og oppløsningen som oppnås helles over 450 g silikagel i en kolonne med diameter 6 cm. Man eluerer deretter med 2,7 1 av cykloheksan: etylacetat i et volumforhold på 70:30, det tilsvarende eluat fjernes. Man eluerer deretter med 3,5 liter av den tidligere benyttede blanding, og det tilsvarende eluat konsentreres til tørr tilstand ved 0,13 kPa og 20°C. Man oppnår således 12,3 g 4-klor 5(N-benzyl N-metylamino)-l,2-ditiol-3-on i form av en gul olje med en [Rf = 0,36; ved cykloheksan:etylacetat i et volumforhold på 70:30].
På det humanterapautiske området er produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen spesielt brukbare ved grunn-behandling reumatiske sykdommer.
Dosene avhenger av den ønskede virkning og behandlingens varighet og ligger generelt mellom 50 og 1000 mg pr. dag via oral inngivelse for voksne, tatt i en eller flere doser.
Forsøksrapport
A - Beskrivelse av de benyttede prøver
1 - Måling av makrofagaktiviteten in vitro
I steriliserte Petriskåler for vanlig bruk for cellekulturer anbringes 2 . 10^ stimulerte museperetoneale makrofager. Etter adheres av cellene i ca 2 timer gjennomføres to vaskinger med en isotonisk fosfatbuffer for å fjerne ikke-adherende celler og deretter tilsettes 2 cm^ DUBLEC0 medium inneholdende 15% neonatalt kalveserum SVN.
Man tilsetter deretter produktet som skal undersøkes, oppløst i lOOjjl vann eller 5 pl dimetylformamid eller dimetylsulf-oksyd ( i henhold til produktets oppløselighet) slik at oppløsningsmiddelet utgjør 0,25$ reaksjonsmedium. Man lar det hele inkuberes ved 37 °C i 18 timer i en atmosfære inneholdende 10Sé C02.
Forbruket av glukose under aktiveringen via pentosefosfater ledsages av en frigjøring av 14C02 i mediet. 14C02 som er oppløst i mediet settes fri og fanges opp for måling av radioaktiviteten ved hjelp av en sccintillasjonsteller.
Man benytter fem Petriskåler pr. dose av produktene som skal studeres og bestemmer, i forhold til sammenligningskulturer gjennomført under de samme betingelser, prosent inhibering av aktiviteten ved pentoseveien for makrofagene i henhold til følgende formel:
der 1 % - prosentual inhibering
dpm = disintegreringer/minutt
X = middelverdi for prøvene av produktet som skal
studeres ved en gitt konsentrasjon
T = middelverdien for sammenligningsprøve
Z = middelverdien for prøver behandlet med kun zymosan
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-l,2-ditiol-3-on derivater med den generelle formel der R betyr et kloratom eller Ri og R2 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet,danner en 1,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin-, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-, 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-, 3,4-dihydro-1,4-2H-benzoksazin-, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin- eller isoinolinring, idet alle disse ringer eventuelt kan bære en Ci_4-alkylsubstituent; eller Ri betyr en <C>i_4-alkylrest; og R2 betyr en Ci_4-alkylrest substituert med en fenylrest,samt eventuelt deres addisjonssalter med syrer, deres metallsalter og deres addisjonssalter med nitrogen baser, karakterisert ved at man for å fremstille et produkt med den generelle formel (I) der R betyr et kloratom og de andre symboler er som angitt ovenfor, omsetter et amin med den generelle formel: der Ri og R2 er som angitt ovenfor, med 4,5-diklor-l ,2-ditiol-3-on med formelen:isolerer produktet og deretter eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, et \metallsalt eller et addisjonssalt med en base, hvoretter man hvis ønskelig deklorerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et addisjonssalt med en syre, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8303005A FR2541680B1 (fr) | 1983-02-24 | 1983-02-24 | Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840698L NO840698L (no) | 1984-08-27 |
| NO169388B true NO169388B (no) | 1992-03-09 |
| NO169388C NO169388C (no) | 1992-06-17 |
Family
ID=9286218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840698A NO169388C (no) | 1983-02-24 | 1984-02-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4576954A (no) |
| EP (1) | EP0119896B1 (no) |
| JP (1) | JPS59163383A (no) |
| KR (1) | KR900006745B1 (no) |
| AT (1) | ATE22690T1 (no) |
| AU (1) | AU567718B2 (no) |
| CA (1) | CA1227197A (no) |
| DE (1) | DE3460896D1 (no) |
| DK (1) | DK159111C (no) |
| ES (1) | ES8500939A1 (no) |
| FR (1) | FR2541680B1 (no) |
| GR (1) | GR81662B (no) |
| HU (1) | HU194863B (no) |
| IE (1) | IE56920B1 (no) |
| NO (1) | NO169388C (no) |
| NZ (1) | NZ207244A (no) |
| SU (1) | SU1318164A3 (no) |
| ZA (1) | ZA841274B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2015074064A2 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Bair Kenneth W | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
| EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
| AR115984A1 (es) | 2018-08-17 | 2021-03-17 | Pi Industries Ltd | Compuestos de 1,2-ditiolona y sus usos |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1498374A (fr) * | 1965-06-11 | 1967-10-20 | Agripat Sa | Produits fongicides et bactéricides, utilisables en agriculture |
| US3527867A (en) * | 1965-06-11 | 1970-09-08 | Geigy Chem Corp | Agents inhibiting fungus growth and method of controlling fungi therewith |
| US3772273A (en) * | 1969-01-17 | 1973-11-13 | Allied Chem | Derivatives of quinoxaline |
| US3984405A (en) * | 1971-06-28 | 1976-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-inflammatory agents |
| BE795970A (fr) * | 1972-02-29 | 1973-08-27 | Pfizer | Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant |
| JPS5819644B2 (ja) * | 1975-03-13 | 1983-04-19 | ウェルファイド株式会社 | スイチユウボウオザイ |
| FR2347928A1 (fr) * | 1976-04-15 | 1977-11-10 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du dithiole-1,2, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| SE444319B (sv) * | 1977-11-18 | 1986-04-07 | Roussel Uclaf | Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
| US4254118A (en) * | 1979-08-13 | 1981-03-03 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | 1-Oxo-5H-pyrimido[2,1-c][1,4]benzthiazine-2-carboxylic acid esters |
| US4273773A (en) * | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| US4477378A (en) * | 1980-02-05 | 1984-10-16 | Schering Corp. | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
-
1983
- 1983-02-24 FR FR8303005A patent/FR2541680B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-02-21 ZA ZA841274A patent/ZA841274B/xx unknown
- 1984-02-21 US US06/582,043 patent/US4576954A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-02-22 IE IE418/84A patent/IE56920B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 NZ NZ207244A patent/NZ207244A/en unknown
- 1984-02-22 GR GR73885A patent/GR81662B/el unknown
- 1984-02-23 ES ES529986A patent/ES8500939A1/es not_active Expired
- 1984-02-23 DE DE8484400368T patent/DE3460896D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 AU AU24855/84A patent/AU567718B2/en not_active Ceased
- 1984-02-23 CA CA000448088A patent/CA1227197A/fr not_active Expired
- 1984-02-23 HU HU84724A patent/HU194863B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 KR KR1019840000890A patent/KR900006745B1/ko active IP Right Grant
- 1984-02-23 NO NO840698A patent/NO169388C/no unknown
- 1984-02-23 JP JP59031542A patent/JPS59163383A/ja active Pending
- 1984-02-23 SU SU843703553A patent/SU1318164A3/ru active
- 1984-02-23 DK DK093984A patent/DK159111C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 EP EP84400368A patent/EP0119896B1/fr not_active Expired
- 1984-02-23 AT AT84400368T patent/ATE22690T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR81662B (no) | 1984-12-12 |
| EP0119896B1 (fr) | 1986-10-08 |
| ES529986A0 (es) | 1984-11-01 |
| CA1227197A (fr) | 1987-09-22 |
| KR840008025A (ko) | 1984-12-12 |
| HUT35663A (en) | 1985-07-29 |
| NZ207244A (en) | 1986-12-05 |
| AU567718B2 (en) | 1987-12-03 |
| AU2485584A (en) | 1984-08-30 |
| US4576954A (en) | 1986-03-18 |
| DE3460896D1 (en) | 1986-11-13 |
| FR2541680B1 (fr) | 1985-06-14 |
| ZA841274B (en) | 1984-09-26 |
| IE56920B1 (en) | 1992-01-29 |
| ATE22690T1 (de) | 1986-10-15 |
| DK159111C (da) | 1991-02-11 |
| IE840418L (en) | 1984-08-24 |
| NO169388C (no) | 1992-06-17 |
| KR900006745B1 (ko) | 1990-09-20 |
| DK93984D0 (da) | 1984-02-23 |
| HU194863B (en) | 1988-03-28 |
| EP0119896A1 (fr) | 1984-09-26 |
| ES8500939A1 (es) | 1984-11-01 |
| DK93984A (da) | 1984-08-25 |
| SU1318164A3 (ru) | 1987-06-15 |
| NO840698L (no) | 1984-08-27 |
| DK159111B (da) | 1990-09-03 |
| JPS59163383A (ja) | 1984-09-14 |
| FR2541680A1 (fr) | 1984-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| EP0513379B1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| FI68398C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrazolylalkoxikarbostyrilderivat | |
| ES2332588T3 (es) | Tieno(2,3-c)isoquinolinas para usar como inhibidores de parp. | |
| PL154875B1 (en) | Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives | |
| TW200413333A (en) | New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| KR102556482B1 (ko) | 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물, 이의 제조 방법, 테트라히드로이소퀴놀린계 화합물을 포함하는 약물 조성물 및 이의 용도 | |
| EP0008408B1 (en) | 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-ones, a process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH10114766A (ja) | 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA1084918A (en) | New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| NO169388B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater | |
| CA1246065A (en) | 5-(3,4-dihydrocarbostyril-6-yl)-3,6-dihydro-1,2,4- thiadiazin-2-one | |
| IE893332L (en) | Prodrugs of antiinflammatory¹3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0242230B1 (en) | Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives | |
| JPH0114235B2 (no) | ||
| SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| US3243442A (en) | 7-hydroxy coumarin deriv atives | |
| JPS5832882A (ja) | ６−〔（ヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸の新規エステルおよびその製造法 | |
| EP0386258A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| WO2000027851A1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| US4625032A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives |