SU1318164A3

SU1318164A3 - Способ получени производных 5-амино-1,2-дитиол-3-она

Info

Publication number: SU1318164A3
Application number: SU843703553A
Authority: SU
Inventors: Бурзат Жан-Доминик; Котрель Клод; Фарж Даниель; Пари Жан-Марк; Торан Жерар
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1983-02-24
Filing date: 1984-02-23
Publication date: 1987-06-15
Also published as: DK93984A; KR840008025A; DE3460896D1; IE840418L; ES8500939A1; EP0119896A1; DK93984D0; AU2485584A; DK159111C; NO840698L; US4576954A; HU194863B; ES529986A0; NZ207244A; NO169388B; IE56920B1; JPS59163383A; EP0119896B1; GR81662B; ATE22690T1

Abstract

Изобретение касаетс замещенных серосодержащих гетероциклических соединений , в частности производных 5-амино-1у5-дитиол-3-она (ДТ)общей формулы: S-S-C(0)-CC1- ,, где R, - бензил, фенэтил или R, и R,j с азотом - гетероцикл: 1,2 ,3,4-Тетрагидрохиноксалиновьй, или его 4-метилзаме1ценный; 1 ,2,3,4-тетра- гидроизохолиновый; 1,2,4,5-тетрагид- ро-ЗН-бензазепиновый или изоиндоли- ловый, которые оказывают вли ние на ревматические заболевани . Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Получение AT ведут из 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и соответствующего амина в присутствии бикарбоната кали в среде метанола с последующим вьщелением целевого продукта . Испытани AT показывают, что они нетоксичны и эффективны при лечении остаточных влений ревматических заболеваний. 2 табл. ю О) со эо Од N СМ

Description

1 ,

Изобретение относитс к органичекому синтезу биологически-активн1)х соединений, а именно производных 5-амино-1,2-дитиол-3 она общей формулы

R/

сг

где R, - метил;

.-N S

л-ч

о

R - бенз.ил или фенэтил, или

R, и R,, образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4-тетра

гидрохиноксапиновьм,,2,354 тетрагидрохинолиновьй , I,2,3,4-тетрагидроизохиноли новый, 3,4-ДИГИДРО-2Н-1,4- бензоксазиновый, 1,2,4,5- тетрагидро-ЗН-бензазепиновь

или ИЗОИНДОЛИЛОВЫЙ ЦИКЛр

обладающих фармакологическими свойствами , которые дают возможность примен ть их дл лечени ревматических Заболеваний,

Целью изобретени вл етс созда- ние на основе известных методов способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример I. Суспензию 5,5 г бикарбоната кали в растворе 9,35 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 8,14 г 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксали- на в 75 см метанола перемешивают в течение 20 ч при температуре примерно 20 С. Растворимый продукт отдел ют фильтрацией, промывают 3 раза при помощи 30 см (всего) метанола, за- тем 5 раз при помощи 100 см (всего) дистиллированной воды и сушат воздухом при температуре примерно 20 С. После рекристаллизации в ацетонитри- ле получают 10,3 г 4-хлор 5-( 4-метил 1 ,2-, 3,4-тетрагидро-1-хиноксалинил )- ,2-дитиол-З-она, плав щегос лри 13-24.

Пример 2. Поступают аналогично примеру 1 , но исход т из 9,35 г 4,5-д11Хлор-1 ,2-дитиол-З-она и 7,3 г 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, получают после рекристаллизации в ацетонитри- ле 8,9 г 4-хлор-5-(1,2,394-тeтpaгид- poxинoлил)-l ,2-дитиол-З-она, .который плавитс при 120°С.

Пример 3. Поступают так же, как в примере , но исход т из 1 , 2 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 8,9 г

5

0

f5

0

5

0

0 5

642

3,,4-ДИГИДРО-2Н-1 ,4-бензоксазина, по- лучают после рекристаллизации в аце- тонитриле 10,2 г 4-хлор-5-(I,4-дигид- РО-2Н-,4-бензоксазин-4-ил)-1,2-дитиол-З-она , который плавитс при .

Пример 4. Данный пример осу- щ€;ствл ют аналогично примеру 1 , но исход т из 9,3 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 7,3 г 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 10,8 г 4-хлор-5-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изо- хинолил)-,2-дитиол-З-она, который пл авит с при 114 С.

Пример 5. Провод т аналогично примеру 1, но исход из 7,8 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 5 г изоиндолина, получают после рекрис- тгшлизации в диоксане 6,9 г 4-хлор- 5-(2-изоиндолинил)-1,2-дитиол-З-она, который плавитс при 194 С.

Пример 6, Поступают так же, как в примере 1, но исход т из 3,16 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 2,5 г 1,2,4 ,5-тетрагидро-ЗН-бенз( б.)азепи- на, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 2,3 г 4-хлор-5-(1,2,- -4,5-тетрагидро-4Н-3-бенз(й)азепинил)- 1,2-дитиол-З-она в форме порошка охрового цвета, который плавитс при 14Гс.

Пример 7„ В раствор 11,2 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она в 350 см метанола добавл ют 6 г бикарбоната кали , затем раствор 8 г N-метил- фензтиламина в 150 см метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 20 С„ затем фильтруют и концентрируют до сухого состо ни при пониженном даютении (2,7 кПа) при 40°С. Остаток раствор ют в 210 см метиленхлорида, полученный раствор промывают 3 раза при помощи всего 60 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют до сухого состо ни при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, Полученные кристаллы подвергают рекристаллизации в смеси изопрошотового простого эфира и этил- ацетата (75-25 объемы, таким образом получают 5,3 г 4-хлор-5- г1-метил-Н- (2-фенилэтил)амино -1,2-дитиол-З-она в виде желтых кристаллов, которые плав тс при 75 С.

Пример 8, Пример осуществл ют аналогично примеру 7, но исход

31

из 11,7 г 4,5-ди:шор-1,2-дитиол-З- она и 7,6 г Я-метилбензиламина, получают 15,6 г масл нистого неочищенного продукта, раствор ют в 50 см метиленхлорида и полученный раствор сливают на 450 г селикагел , содержащегос в колонне диаметром 6 см, Элюироваиие сначала осуществл ют при помощи 2,7 л- смеси циклогексана и .этилацетата (70-80 объемы), соответствующий элюат сбрасывают. Затем элюиров ние осуществл ют при помощи

Изучение биологической активности провод т следующим образом,

В стерилизованные чашки Петри, обычно испельзуемые. дл клеточных культур, помещают 2 Ш перитональ- ных макрофаг стимулированных мышей. После сращивани клеток за примерно 2 ч осуществл ют двойную промывку в изотоническом фосфатном буферном растворе дл удалени несросиихс клеток, а затем ввод т 2 см раствора Dulbec со, содержащего 15% сыворот ки новорожденного теленка (SVW).

Затем ввод т изучаемое соединение растворенное в 100(U л воды или 5/л л диметилформамида или диметилсульфок- сида в соответствии с раствори-

мостью соединени ) таким образом, чтобы раствор содержал 0,25% реакционной среды. Полученный препарат оставл ют дл инкубации при 37 С в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 10% COj, .

После промывани в изотоническом фосфатном буферном растворе замен 181644

3,5 л смеси, котора использовалась вьпае, соответствующий элюат концентрируют до сухого состо ни при пониженном давлении (0,13 кПа) при 20 С. J5 Таким образом, получают 12,3 г 4- 4-зшор-5(N-бeнзил-N-мeтилaминo)-1,2- дитиол-3-она в форме желтого масла /R, 0,36, тонкослойна хроматографи на силикагеле,элюант циклогек- fO санэтилацетат (70-30 объемы) .

В табл. 1 приведены данные элементного анализа.

Таблица 1

ют инкубационную среду на 2 см суспензии зимозана (концентраци 0,04%) в среде Dulbecco, содержащей 15% SVTI, затем ввод т, как указано выше, изучаемое соединение. Наконец ввод т 0,5 (УCi 1 4с,-глюкозы, содержащей в 100 л 0,05%-ного раствора этанола, и осуществл ют фагоцитоз в течение 30 мин при 37 С в атмосфере, содержащей 10% СО,

Потребление глюкозы во врем активации с помощью пентозфосфатов сопровождаетс освобождением 1400 в среде 1400, растворенное в среде, освобождаетс и улавливаетс дл измерени радиоактивности с помощью сцинтилл рного счетчика.

Используют 5 чашек Петри с изучаемым соединением и определ ют по отнощению к культурам, вз тым дл сравнени , выращенным в тех же услови х , процент торможени активации с помощью пентоз у макрофаг по следующей формуле:

17 nn - число dpmZ - число dp m Т

где 1% - процент торможени ;

dpm- число разделений в минуту; X - усредненные образцы изучаемого соединени при заданной концентрацииi Т - усредненные образцы, вз тые

дл сравнени

Z - усредненные образцы, обра ботанньш одним зимоэаном. Результаты испытаний, а также данные по токсичности приведены в табл. 2.

Таблица2

атокс. 90055% при

90050% при 5

90036% при

атокс. 800056% при

90075% при

90050% при

90050% при 4

90020% при 5-10 М

Новые соединени могут входить в состав лечебных средств в свободной форме или в форме солей с кислотой, с металлами или с приемлемыми-- с. фармацевтической точки зрени основани ми в чистом виде или в смеси с любым другим фармакологически совместным продуктом, который может быть как инертным, так и физиологически активным . Эти лечебные средства могут ,быть введены стоматологическим, парентеральным , пр мокишечным или местным способо..

Дл стоматического применени могут быть использован, таблетки, пилюли , порошки (в частности, в капсу

Q

5

0

5

0

5 0

лах из желатина или кубиках) или гранулы , в которых активньш продукт смешан с одним или несколькими инертными разбавител ми такими, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или двуокись кремни . Эти композиции могут также включать другие материалы, отличные от разбавителей, например . одни или несколько смазываюЕ1Их материалов таких, как стеарат магни или тальк, крас ищй агент, защитную оболочку (ц,раУ1че} ппи глазурь,

В качестве жидких композиций дл стоматического применени можно использовать приемлемые с фармацевтической точки зрени р астворы, суспензии , э ryльcии, сиропы и элексиры, со- держаоше инертные разбавители такие, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти КОМПО31ЩИИ могут также содержать материалы, отличные от разбавителей, например смачивающий, подслащивающий желатинирующий, ароматизирующий или стабилизируюнщй агенты,

Стериальные композиции дл парентерального применени могут быть в предпочтительном варианте водными или неводными растворами, суспензи ми или эмульси ми, В качестве растворител или носител молсно использовать воду, пропиленгликоль, поли- этиленгликоль, растворительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные растворы дл инъекций, например этиполеат или другие подход щие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки , в частности смачиващие и изотонические агенты, эмульгаторы, диспергирующие или стабилизирующие агенты . Стерилизаци может быть- осуществлена различными способами, например, при помощи асептической фильтрации, ввод в композицию стерилизующие агенты, при помощи облучени или при помощи нагревани . Они могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применени в стерильной среде дл инъекций.

Композиции введени через пр мую кишку могут иметь форму суппозиториев или капсул дл введени через пр мую кишку, которые содержат кроме активного продукта наполнители такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

7

Композиции дп местного применет могут, например, иметь вид кремов, .мазей, лосьонов, глазных капель, лекарств дл слизистой оболочки горла или рта, капель дл введени в нос или аэрозолей.

В терапии человека продукты, вл ющиес предметом согласно изобретени , особенно з ективны при лечении остаточных влений ревматически заболеваний.

Дозы завис т от желаемого эффекта и от продолжительности лечени , в общем случае они содержатс в области 50 - 1000 мг в день при стоматическом применении дл взрослого пциента в один или несколько приемов

Врач сам определит искомую дозу, котора может измен тьс в. зависимости от возраста, веса и многих др гих факторов, характерных дл каждого пациента.

Пример лекарственной композиции. Получают в соответствии с известными процедурами таблетки, содержащие 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг: 4-Хлор-5-(1,2,3,4- тeтpaгидpo-2-изoxи- нoлил)-l ,2-дитиол- Крахмал Лактоза Стеарат магни

Claims

Таким образом, благодар npe/yia- гаемому способу получены соединени общей формулы, обладающие ценными фармакологическими свойствами, Формулаизобретени

Способ получени производных 5-амино-1,2-дитиол-З-она общей формулы

50

60

50

2

Редактор Ю.Середа Заказ 2441/58

Составитель Н.Нарьшкова Техред М.Моргентал

Корректор

Тираж 371Подписное

БНИППИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий Т13035, Москва, Ж-35, Раушска наб. , д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4

648

г

С1 О

где R, - метал;

R - бензил или фенэтил, или

R, и RJ образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4-тет- рагидрохиноксалиновый, 1,2,3,4-тётрагидрохинолино- Bbrii, 1 ,2 ,3,4-тетрагидроизо- хинолиновый, 3,4-дигидро-2Н- 1 ,4-бензоксазиновьп1, 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бенза- зепиновый или изоиндолило вый цикл,

отличающийс тем, что 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-он формулы

20

25

°й

О

30

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

35

BU

Mi

RZ

40

в присутствии бикарбоната кали в среде метанола с выделением целевого продукта.

Корректор И.Муска