FI68398C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetrazolylalkoxikarbostyrilderivat - Google Patents

Description

m duKUULUTUSjULKAISU 683 9 8

'ΊΊ UTLÄGGNINGSSKRIFT

• C (45) Patentti eiySnnotty 10 09 1935 J Fatent ineddelat t C 07 D A01/12 * (51) Kv.lk.7int.CI.4 //(<. Q7 D 401/12, 215:20, 257:01+) SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansfiknlng 792699 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.08.79 (N) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 3 0.08.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 02.03.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.05.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 01 .09.78

Japani-Japan(jP) 107869/78 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku,

Tokyo, Japani-Japan(jP) (72) Takao Nishi, Tokush ima-ken, Kazuyuki Nakagawa, Tokushima-shi,

Japan i-Japan(JP) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tetratsolyyli-alkoksikarbostyrii1ijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya, terapeutiskt användbara tetrazolylalk-ox i ka rbostyri]der i vat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tetratsolyylialkoksikarbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi.

Tietyillä karbostyriilijohdannaisilla tiedetään olevan hyödyllisiä farmakologisia vaikutuksia. Esimerkiksi 5-(2'-hydr-oksi-3-tert-butyyliamino)-propoksi-3,4-dihydro-karbostyriili, jolla on kaava: OH CH., I / 0-CH2-CH-CH2-NH-C - CH3 Λ/-.

H

68398 kykenee alhaisella pitoisuudella estämään spesifisesti verihiutaleiden kasaantumista ja tämä yhdiste onkin hyvin tehokas verisuonitukoksen estämisessä ja hoidossa annettaessa sitä suun kautta tai suonensisäisesti nisäkkäille ihmiset mukaan lukien (japanilainen patenttijulkaisu JP 125 930/73).

Lisäksi useat japanilaisissa patenttijulkaisuissa JP 106977/1975, 142576/1975, 116482/1977 ja JP 30183/1979 esitetyt karbostyriilijohdannaiset osoittavat joitakin hyödyllisiä farmakologisia vaikutuksia, esimerkiksi verihiutaleiden kasautumista estävää vaikutusta, fosfodiesteraasia estävää vaikutusta, vatsahaavaa vastustavaa vaikutusta, tulehdusta vastustavaa vaikutusta ja verisuonia laajentavaa vaikutusta.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tetratsolyy-lialkoksikarbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on erinomainen verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus, tulehdusta vastustava vaikutus, vatsahaavaa vastustava vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus ja fosfodiesteraasia estävä vaikutus .

Tämän keksinnön mukaisilla uusilla tetratsolyylialkoksi-karbostyriilijohdannaisilla on yleinen kaava (I):

N-N

o---A-li i \ 1 ^ jossa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyli-- ryhmä; alempi alkanoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä tai fenyylialk-2 yyliryhmä; R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai kaavan 3 68398 ?—

-°-A-kN.N

R3 3 mukainen ryhmä; R on alempi alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhraä, sykloalkyylialkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä; A on alempi alkyleeniryhmä; asemien 3- ja 4-välinen hiili-hiili-sidos on joko yksinkertainen tai kaksinkertainen sidos; ja kaavan

N-N

| mukaisen ryhmän substituutioasema karbostyriilirungossa voi olla 4- , 5-, 6-, 7- tai 8-asema sillä edellytyksellä, että ainoastaan yksi mainitun kaavan mukainen ryhmä voi olla substituenttina koko karbostyriilirungossa, joten kun 4-asemassa oleva R^ on

N-N

-0-A— K

Y

R3 5- , 6-, 7- tai 8-asemassa on vetyatomi; ja bentsoyyliryhmän, fenyylialkyyliryhmän tai fenyyliryhmän fenyyliosassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidioksiryhmä tai 1-3 substituent-tia ryhmästä alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogee-niatomi, di-alempialkyyliaminoryhmä ja nitroryhmä.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus, tulehdusta estävä vaikutus, vatsa- 4 68398 haavaa estävä vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus ja fos-fodiesteraasia (PDE) estävä vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia verisuonitukosta vastustavina aineina, aivoverenkiertoa parantavina aineina, tulehdusta vastustavina aineina, vatsahaavaa vastustavina aineina, verenpainetta alentavina aineina ja astma vastustavina aineina.

Lisäksi tämän keksinnön yhdisteillä on suhteellisen pitkä vaikutusaika käytettäessä niitä yllä mainittujen tautien parantamisessa ja koska niiden myrkyllisyys on alhainen ja niiden sydämeen kohdistuvat sivuvaikutukset vähäiset, ne eivät aiheuta sydänsairauksia, kuten sydämentykytystä, sydänlihaksen vajaatoimintaa j ne.

12 3

Yleisessä kaavassa (I) ryhmien R , R ja R edustamat alemmat alkyyliryhmät ovat suoraketjuisia tai haaroittuneita 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, tarkemmin sanoen metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai tert-butyy-liryhmiä tai niiden kaltaisia.

Ryhmän Rx edustama alempi alkenyyliryhmä on suoraketjuinen tai haaroittunut 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, tarkemmin sanoen vinyyli-, allyyli-, krotyyli- tai 1-metyyliallyyli-ryhmä tai niiden kaltainen.

Ryhmän R"*- edustama alempi alkanoyyliryhmä on suoraket juinen tai haaroittunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, tarkemmin sanoen formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli- tai isobutyryyliryhmä tai niiden kaltainen.

1 3

Ryhmän R ja ryhmän R edustama fenyylialkyyliryhmä on suo-raketjuisen tai haaroittuneen 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliryh-män ja yhden tai useampia fenyyliryhmiä käsittävä fenyylialkyyli-ryhmä, tarkemmin sanoen bentsyyli-, O^-fenetyyli-, /5-fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, 1,1-dimetyyli-2-fenyyli-etyyli-, difenyylimetyyliryhmä tai niiden kaltainen.

3

Ryhmän R edustama sykloalkyyliryhmä on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, tarkemmin sanoen syklopropyyli-, syk-lobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli- tai syk-lo-oktyyliryhmä tai niiden kaltainen.

li 68398 5 3

Ryhmän R edustama sykloalkyylialkyyliryhmä on suoraketjui-sen tai haaroittuneen 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliryhmän ja yhden tai useamman sykloalkyyliryhmän käsittävä sykloalkyylialkyyliryhmä, tarkemmin sanoen syklopropyylimetyyli-, syklobutyylimetyyli-, syklopentyylimetyyli-, sykloheksyylimetyyli-, syklo-oktyylimetyyli-, disykloheksyylimetyyli-, 2-sykloheksyylietyyli-, 2-syklo-oktyyli-etyyli-, 1-metyyli-2-sykloheksyylietyyli-, 3-sykloheptyylipropyyli-, 4-sykloheksyylibutyyli-, 1,l-dimetyyli-2-sykloheksyylietyyliryhmä tai niiden kaltainen.

Mainitun bentsoyyliryhmän, fenyylialkyyliryhmän ja fenyyli-ryhmän fenyyliosassa olevat substituenttiryhmät ovat tarkemmin sanoen alempia alkoksiryhmiä, esimerkiksi metoksi-, etoksi-, prop-oksi-, isopropoksi-, butoksi- tai tert-butoksiryhmiä; alempia alkyyliryhmiä, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai tert-butyyliryhmiä ; halogeeni-atomeja; kloori-, fluori- tai bromiatomeja; di-alempi alkyyli-ami-noryhmiä, esimerkiksi dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyli-amino-, dibutyyliamino- tai metyylietyyliaminoryhmiä; nitroryhmiä; alempia alkyleenidioksiryhmiä, esimerkiksi metyleenidioksi-, etylee-nidioksi-, tai trimetyleenidioksiryhmiä.

Mainitun kaltaisen substituentin (substituentteja) sisältävä fenyyli-, fenyylialkyyli-tai bentsyyliryhmä voi siten olla esimerkiksi substituoitu fenyyliryhmä, kuten 4-kloorifenyyli-, 3,5-di-kloorifenyyli-, 2-bromifenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 3,4-dimetoksi-fenyyli-, 2-nitrofenyyli-, 3,4,5-trimetoksifenyyli-, 2-metyylifenyy-li-, 4-etyylifenyyli-, 3,4-dimetyylifenyyli-, 3,4-metyleenidioksi-fenyyli-, 2-kloori-4-nitrofenyyli- tai 4-dimetyyliaminofenyyliryhmä; substituoitu bentsoyyliryhmä, kuten 4-klooribentsoyyli-, 3,5-di-klooribentsoyyli-, 2-bromibentsoyyli-, 4-metoksibentsoyyli-, 3,4-dimetoksibentsoyyli-, 2-nitrobentsoyyli-, 2-metyylibentsoyyli-, 4-etyylibentsoyyli-, 3,4-dimetyylibentsoyyli-, 3,4-metyleenidioksi- bentsoyyli-, 2-kloori-4-nitrobentsoyyli- tai 4-dimetyyliaminobentso-yyliryhmä; substituoitu fenyylialkyyliryhmä, kuten 4-klooribents-yyli, 3,5-diklooribentsyyli-, /¾-2-bromifenetyyli-, 4-metoksibents-yyli-, β -3,4-dimetoksifenetyyli-, 2-nitrobentsyyli-, β-3,4,5-tri- 6 68398 metoksifenetyyli-, 2-metyylibentsyyli-, -X, -4-etyylifenetyyli-, -3,4-dimetyylifenetyyli-, /4-3,4-metyleenidioksifenetyyli-, 2-kloori-4-nitrobentsyyli- tai (?>-4-dimetyyliaminofenetyyli-ryhmä.

Lisäksi yleisessä kaavassa (I) ryhmän A edustama alempi alkyleeniryhmä on suoraketjuinen tai haaroittunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, tarkemmin sanoen metyleeni-, etyleeni-, trimetyleeni-, propyleeni-, tetrametyleeni-, 2-metyylitrimety1-eeni-, 2,2-dimetyylitrimetyleeni- tai 1-metyylitrimetyleeniryhmä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että hydroksikarbostyriiliryhmä, jolla on yleinen kaava (II) R2

OH I

| I (II) o

V

1 2 jossa R , R ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hi.i-li-hiilisidos merkitsevät samaa kuin edellä ja OH-ryhmän substi-tuutioasema on karbostyriilirungon 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema. saatetaan reagoimaan tetratsolijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (III)

N — N

| (III)

X-A—l N

i3 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi ja A on alempi alkyleeniryhmä.

li 7 68398

Itetratsolyylialkoksikarbostyriilijohdannainen (I) voidaan valmistaa saattamalla hydroksikarbostyriilijohdannainen (II) reagoimaan tetratsolijohdannaisen (III) kanssa tavallisella dehydrohalo-genointireaktiolla. Kaavassa (III) halogeeniatomi voi olla esimerkiksi bromi-, kloori- tai jodiatomi. Dehydrohalogenoint1 reaktio suoritetaan käyttäen emäksistä yhdistettä dehydrohalogenointiaineena. Mainittu reaktiossa käytettävä emäksinen yhdiste voidaan valita suuresta joukosta tunnettuja emäksisiä yhdisteitä, joihin kuuluvat epäorgaaniset emäkset, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalium-vetykarbonaatti tai hopeakarbonaatti; alkalimetallit, kuten natrium tai kalium; alkoholaatit, kuten natriummetylaatti tai natriumetylaat-ti; orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-di-metyylianiliini, N-metyylimorfOliini: 4-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diatsa-bisyklo^4,3, Q7-noneeni-5 (DBN) , 1,5-diatsa-bisyklo-/J., 2,27-oktaani (DABCO) . Yllä mainittu reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnä ollessa tai ilman sellaista. Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa tunnettu inertti liuotin, jolla ei ole mitään epäedullista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeinä liuottimista mainittakoon alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propa-noli, butanoli, etyleeniglykoli, jne.; eetterit, kuten dimetyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyymi tai diglyymi jne.; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni jne.; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne.; esterit, kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti jne.; sekä aprootit polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, hek-sametyylifosforyylitriamidi jne. Mainittu reaktio on edullista suorittaa metallijodidin kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnä ollessa.

Hydrokarbostyriilijohdannaisen (II) suhteellista määrää tetratsoli johdannaiseen (III) nähden ei ole rajoitettu mihinkään tarkasti määrättyihin rajoihin, vaan sopiva moolisuhde voidaan valita varsin laajalta alueelta, ja tällöin on suotavaa, että jälkimmäistä käytetään ekvimolaarinen - 5-kertainen määrä, mieluimmin ekvimolaa-rinen - 2-kertainen määrä edelliseen nähden. Reaktiolämpötilaakaan ei ole mitenkään tarkasti määritelty ja reaktio suoritetaankin tavallisesti huoneen lämpötilan ja 200°C:een välisessä lämpötilassa, 8 68398 mieluimmin 50-150°C:ssa. Reaktioaika on yleensä 1-30 tuntia, mieluimmin 1-15 tuntia.

Yllä mainitussa menetelmässä toisena lähtöaineena käytetty hydroksikarbostyriilijohdannainen (II) on tunnettu yhdiste, mutta toisena lähtöaineena käytetty tetratsolijohdannainen (III) on uusi yhdiste ja se valmistetaan esimerkiksi seuraavan reaktiokaa-vion 1 mukaisella menetelmällä.

Reaktiokaavio 1 3 + PC15 - 3

X - A - CONHR ---> /X - A - C = NR J

C1 (V) n

HN_ -X-A—lv N

__3 > 'Nx (III) jossa X on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi; 3 R :11a ja A:11a on samat merkitykset kuin edellä.

Tetratsolijohdannainen (III) voidaan siis valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen halogeeniamidi reagoimaan fos-foripentakloridin (PCl^) kanssa tunnetulla menetelmällä tai tunnetun menetelmän kaltaisella menetelmällä, jolloin saadaan halogee-ni-iminijohdannainen (V), joka sitten erottamatta saatetaan reagoimaan typpivetyhapon (HN^) kanssa. Halogeeniamidin (IV): reaktio fosforipentakloridin kanssa suoritetaan yleensä liuottimen läsnä ollessa. Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa inertti liuotin,*jolla ei ole epäedullista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, ksyleeni, tolueeni jne; halogenoi-dut aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseenit, bromibent-seenit jne; eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani jne; alifaattiset hiilivedyt, kuten n-heksaani, n-heptaani jne.

68398

Halogeeniamidin (IV) suhteellinen määrä fosforipentakloridiin nähden voidaan valita yleensä laajojen rajojen puitteissa ja on suotavaa, että jälkimmäistä käytetään ekvimolaarinen - 2-ker-tainen moolimäärä, mieluimmin ekvimolaarinen - 1,2-kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Reaktio suoritetaan yleensä 20°-50°C:ssa, mieluimmin 0°-25°C:ssa. Reaktioaika on yleensä 30 minuutista 5 tuntiin, mieluimmin 1-3 tuntia.

Näin saatu halogeeni-iminijohdannainen (V) saatetaan sitten sitä reaktioseoksesta erottamatta reagoimaan typpivetyhapon (HN^) kanssa (typpivetyhappoa käytetään yleensä liuotettuna bent-seeniin, ksyleeniin, dietyylieetteriin, n-heksaaniin jne.). Halogeeni-imini johdannaisen (V) suhteellinen määrä typpivetyhappoon nähden voidaan valita laajojen rajojen puitteissa siten, että jälkimmäistä käytetään ekvimolaarinen määrä - 5-kertainen moolimäärä, mieluimmin ekvimolaarinen määrä - 3-kertainen moolimäärä edelliseen nähden. Reaktio suoritetaan 0°-150°C:ssa ja reaktioaika on 8 tunnista 2 vuorokauteen.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan niin ikään valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden 2 ja 3 mukaisilla menetelmillä :

Reaktiokaavio 2

p — N N N

o_Ä_Il H dehydrogenointi 0__Ä_J) j --> 'ν' \ ? L* <—ssras- \ i3

W. OCX

R1 l (Ib)

(la) R

68398 10

Reaktiokaavio 3 :

N - N N - N

11 I II

a- a ^ ji o-a-4· \ R2 «3 \ R2 R3 +r1'x cxi —* cY 1

I I

H Rl' (Ie) (Id) joissa R on alempi alkyyli-, alempi alkenyyli-, alempi alkano- 12 3 yyli-, bentsoyyli- tai fenyylialkyyliryhmä; R :llä, R :11a, R : 11a, X:llä, Ailia on samat merkitykset ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiilisidos sekä kunkin substituenttiryhmän substituutioasemat ovat samat kuin edellä.

Yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste voidaan siis saada de-hydrogenoimalla yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste, kun taas tämä yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan puolestaan saada pelkistämällä yleisen kaavan (Ib) mukainen yhdiste. Edelleen yleisen kaavan (Id) mukainen yhdiste voidaan valmistaa dehydrohaloqenoi-malla yleisen kaavan (Ie) mukainen yhdiste yleisen kaavan (VI) mukaisella yhdisteellä.

Reaktiokaaviossa 2 yleisen kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen de-hydrogenaatio voidaan saada aikaan tavallisella menetelmällä suorittamalla dehydrogenointireaktio sopivassa liuottimessa käyttäen hapettavaa ainetta. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia hapettavia aineita ovat esimerkiksi bentsokinonit, kuten 2,3-dikloori-5,6-di-syanobentsokinoni (jota tästä lähin merkitään DDQilla), kloraniili (2,3,5,6-tetraklooribentsokinoni) jne; metallikatalyytit, kuten seleenioksidi, palladium-hiili jne; ja bromausaineet, kuten N-bro-misukkiini-imidi, bromi jne. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia 68398 liuottimia ovat eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, 2-met-oksietanoli, dimetoksietaani jne; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne; halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi jne; ja aprootit polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforyylitriamidi jne. Tämä reaktio suoritetaan yleensä huoneen lämpötilan ja 300°C:een välisessä lämpötilassa, mieluimmin 50-200°C:ssa, reaktioajan ollessa 1 tunnista 2 vuorokauteen, mieluimmin 1-20 tuntia. Mikäli käytetään bentso-kinonia tai bromausainetta hapettimena, sen määrä on yleensä 1-5-kertainen, mieluimmin 1-2 kertainen yhdisteen (Ia) moolimäärään nähden.

Reaktiokaaviossa 2 yhdisteen (Ib) katalyyttinen pelkistäminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä hydraamalla mainittu yhdiste sopivassa liuottimessa käyttäen katalyyttiä. Tässä pelkistysreaktiossa voidaan käyttää tunnettua jotain katalyyttityyppiä. Esimerkkinä voidaan mainita platinakatalyytit, kuten platinalanka, platinalevy, platinasieni, platinamusta, platinaoksidi, kolloidinen platina jne.; palladiumkatalyytit, kuten palladiumsieni, palla-diummusta, palladiumoksidi, palladium-bariumsulfaatti, palladium-bariumkarbonaatti, palladiumhiili, palladium-silikageeli, kolloidinen palladium jne.; platinaryhmän katalyytit kuten asbestitäytteinen rodium, iridium, kolloidinen rodium, ruteniumkatalyytit, kolloidinen iridium jne; nikkelikatalyytit, kuten pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, Urushibara-nikkeli, nikkeliformiaatin termisen hajoamisen tuloksena saadut nikkelikatalyytit, nikkelibo-ridi jne.; kobolttikatalyytit, kuten pelkistetty koboltti, Raney-koboltti, Urushibara-koboltti jne.; rautakatalyytit, kuten pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.; kuparikatalyytit, kuten pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne; sekä muut metallikatalyytit, kuten sinkki. Yllä mainitussa reaktiossa käytetty liuotin voi esimerkiksi olla alempi alkoholi (kuten metanoli, etanoli, isopropano-li jne) vesi, etikkahappo, jokin etikkahappoesteri (kuten metyyli-asetaatti, etyyliasetaatti jne), etyleeniglykoli, jokin eetteri (kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani jne), jokin aromaattinen hiilivety (kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne), 12 68398 jokin sykloalkaani (kuten syklopentaani, sykloheksaani jne) jokin n-alkaani (kuten n-heksaani, n-pentaani jne). Reaktio suoritetaan joko vedyn paineen ollessa normaali tai kohotetussa paineessa, mieluimmin 1-20 ilmakehän paineessa, ja huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilan ja 100°C:een välisessä lämpötilassa.

Reaktiokaaviossa 3 yhdisteen (Ie) ja yhdisteen (VI) välinen reaktio suoritetaan saattamalla alkalimetallisuolan muodossa oleva yhdiste (Ie) reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa. Yhdiste (Ie) muutetaan alkalimetallisuolamuotoon antamalla sen reagoida jonkin alkalimetal-liyhdisteen kanssa. Käyttökelpoisia alkalimetalliyhdisteitä ovat esimerkiksi jokin metallihydridi, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi jne; alkalimetalli, kuten metallinen natrium, tai sitten natriumatsi-di. Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa. Tässä reaktiossa käyttökelpoisia liuottimia ovat aromaattiset hiilivetyliuottimet, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne; eetteriliuottimet, kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietyleeni, dioksaani jne; sekä aproo-tit polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfok-sidi, heksametyylifosforyylitriamidi jne; ja näistä liuottimista viimeksi mainitut aprootit polaariset liuottimet ovat suosistelta-vimpia. Alkalimetalliyhdistettä käytetään yleensä 1-5-kertainen, mieluimmin 1-3-kertainen määrä yhdisteen (Ie) moolimäärään nähden. Reaktiolampötila voidaan valita laajojen rajojen puitteissa, yleensä väliltä 0°-200°C, ja reaktio etenee parhaiten huoneen lämpötilan ja 50°C:een välisessä lämpötilassa. Tämän reaktion tuloksena saadaan yhdiste (Ie), jossa 1-asemassa oleva typpiatomi on korvattu alkalimetallilla. Yllä saadun yhdisteen (Ie) alkalimetallisuolan ja yhdisteen (VI) välinen yhdisteen (Id) tuottava reaktio on kon-densointireaktio. Tämä kondensointireaktio voidaan helposti suorittaa tavanomaisella tavalla, mutta yleensä tämä reaktio etenee parhaiten, mikäli molemmat yhdisteet saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa. Yhdisteen (VI) määrä voidaan valita laajojen rajojen puitteissa, mutta yleensä on suotavaa käyttää sitä 1-5-kertainen, mieluimmin 1-3-kertai-nen moolimäärä yhdisteen (Ie) alkalimetallisuolan moolimäärään nähden.

Il is 68398 Tämä menetelmä ei rajoitu yllä kuvattuun kaksivaiheiseen operaatioon; on tietenkin mahdollista suorittaa reaktio viemällä kaikki kolme yhdistettä, toisin sanoen yleisten kaavojen (Ie) ja VI) yhdisteet ja mainittu alkalimetalliyhdiste samanaikaisesti reaktiolaitteeseen ja tässä tapauksessa on niin ikään mahdollista saada keksinnön mukainen yhdiste (Id) yllä esitettyä reaktiotietä käyttäen.

Näin saatu keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan helposti erottaa ja puhdistaa tavallisilla erotusmenetelmillä, kuten uuttamalla liuottimilla, laimentamalla liuottimilla, uudelleen kiteyttämällä ja pylväskromatografiällä.

Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa sellaisinaan tai yhdistettynä johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantoai-neeseen sekä eläimille että ihmisille. Annostusyksikkömuodolle ei asetetaan mitään erityisrajoituksia ja yhdisteitä voidaankin käyttää missä tahansa halutussa yksikkömuodossa. Sopivia annos-tusyksikkömuotoja ovat suun kautta annettavat annostusmuodot, kuten tabletit, kapselit, rakeet jne; ja parenteraaliset annos-telumuodot, kuten ruiskeet. Vaikuttavan aineen annostumäärää ei määritellä tarkemmin, vaan se voidaan valita laajojen rajojen puitteissa, mutta halutun farmakologisen vaikutuksen aikaan saamiseksi on suositeltavaa valita annostus väliltä 0,06-10 mg ruumiin painokiloa kohden vuorokaudessa. On niin ikään suositeltavaa, että kukin annosyksikkö sisältää 1-500 mg aktiivista aineosaa .

Näistä yhdisteistä voidaan muodostaa halutun kaltaisia suun kautta annettavia valmisteita, kuten tabletteja, kapseleita, liuoksia jne. tunnetulla menetelmällä. Siirappi tai eliksiiri voidaan valmistaa sekoittamalla keksinnön mukaista yhdistettä makeutusaineeseen, kuten ruokosokeriin, antiseptiseen aineeseen kuten metyyli- ja propyyliparabeeniin, väriaineeseen, mausteai-neeseen ja/tai muihin sopiviin lisäaineisiin.

Myös parenteraalisia valmisteita saadaan aikaan tunnetuilla menelmillä. Tässä tapauksessa keksinnön mukainen yhdiste liuotetaan steriiliin nestemäiseen kantoaineeseen. Suositeltava kantoaine on vesi tai suolan vesiliuos. Riittävän läpikuultavia, stabiileja ja parenteraaliseen käyttöön soveltuvia valmisteita saadaan liuottamalla noin 1-5000 mg aktiivista ainetta sekä veteen i4 683 9 8 että orgaanisiin liuottimiin liukenevan polyetyleeniglykolin (jonka molekyylipaino on 200-5000) liuokseen. Tällaisten nestemäisten valmisteiden on suotavaa sisältää liukastusainetta. Mainitut nestemäiset valmisteet voivat myös sisältää bakterisidiä tai fungisidiä ja tarvittaessa isotonista ainetta, paikallista puudutusainetta, stabilisointiainetta, puskuria jne. Pysyvyyden varmistamiseksi parenteraaliset yhdistelmät voidaan vielä jäädyttää sekoituksen jälkeen ja niistä voidaan poistaa vesi tunnetulla pakastekuivaustekniikalla. Pakastekuivattu jauhe voidaan palauttaa normaaliin käyttömuotoonsa juuri ennen käyttöä.

Farmakologinen testi 1 (Verihiutaleiden kasaantumista estävän vaikutuksen testi)

Verihiutaleiden kasaantumista estävää vaikutusta mitattiin käyttäen AG-II Aggregometer-laitetta (valmistaja Bryston Manufacturing Co.) G.R. Bornin /Nature, 927-929 (1962)7 esittämän menetelmän kanssa yhtäläisellä menetelmällä. Testissä käytetty verinäyte oli seos, joka sisälsi natriumnitraattia ja kaniinista otettua verta tilavuussuhteessa 1/9. Mainittua verinäytettä sentrifugoi-tiin 10 minuuttia nopeudella 1,000 rpm., jolloin saatiin runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma (platelet rich plasma, PRP).

Näin saatu PRP erotettiin ja jäljellä olevaa verinäytettä sentri-fugoitiin vielä 15 minuuttia nopeudella 3,000 rpm., jolloin saatiin verihiutaleita niukasti sisältävä plasma (platelet poor plasma, PPP).

PRP:n sisältämien verihiutaleiden määrä laskettiin Brecher-Clonkite-menetelmällä ja PRP laimennettiin PPPillä 300,000 veri- 3 hiutaletta mm :ssä sisältävän PRP-näytteen valmistamiseksi ade-nosiinidifosfaatilla (ADP) aiheutetun kasaantumisen testaamista 3 varten. Lisäksi valmistettiin 450,000 verihiutaletta mm :ssä sisältävä PRP-näyte kollageenillä aiheutetun kasaantumisen testaamista varten.

0,6 ml mainittua PRP-näytettä lisättiin 0,01 ml:aan testattavan yhdisteen liuosta, jonka pitoisuus oli ennalta määritetty, ja seos pantiin minuutiksi 37°C: seen termostaattiin. Sitten seokseen lisättiin 0,07 ml ADP- tai kollageeniliuosta. Tämän seoksen transmittanssi määritettiin ja transmittanssin muutosta seurattiin agregometrillä säätäen sekoittaja kierrosluvulle 1,100 rpm. Tässä li i5 6839 8 testissä käytettiin Auren Beronal-puskuria (pH 7,35) ADP- tai kollageeni liuoksen valmistamiseen. ADP-n konsentraatio säädettiin arvoon 7,5 x 10 ja kollageeni liuos valmistettiin trituroimalla 100 mg kollageenia 5 ml :11a mainittua puskuria ja käytettiin sopernatantti kasaantumisen aiheuttamiseen. Adenosiinia ja asetyylisalisyylihappoa käytettiin kontrolleina ADP:llä aiheutetun kasaantumisen testissä ja kollageenillä aiheutetun kasaantumisen testissä vastaavasti. Verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus mitattiin prosentuaalisena estymisenä verrattuna kontrollien kasaantumisasteeseen. Kasaantu-misaste laskettiin seuraavasta kaavasta: p — a

Kasaantumisaste = t-- x 100 ö ™ 3 jossa a: PRP:n transmittanssi b: testiyhdistettä ja kasaantumisen aiheuttajaa sisältävän PRP:n transmittanssi c: PPP:n transmittanssi

Testattavien yhdisteiden kaniinin verihiutaleille kollageenillä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus käy ilmi taulukosta 1 ja ADP:llä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus taulukosta 2. Seuraavat yhdisteet testattiin.

Testatut yhdisteet

Keksinnön mukaiset yhdisteet (numerot 1-16) 1· 6-/1-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 2. 6-/1-(l-isopropyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 3. 6-/3-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-3,4-dihydro-karbostyri ili 4. 6-/3-(l-bentsyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 5 - 6-/1- (l-sykloheksyylimetyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbo-styri ili 6. 6-/1-(1-syklo-oktyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 7. 6-/4-(1-sykloheksyyli tetratsoli-5-yy1i)-propoksi/-ka rbostyriili 8. 1-metyyli-6-/3-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 9* 6~/3~(1-fenyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 16 68398 10. 4-metyyli-6-/3-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi7~ karbostyriili 11. 5-/3-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi7-3,4-dihydro-karbostyriili 12. l-bentsyyli-6-/3-(1-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 13. l-allyyli-6-/7-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/-karbostyriili 14 . 1-asetyylΪ-6-/3-(1-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriili 15. 6-/T- (4-etyyli fenyyli tetratsoli-5-yyli)-metoksi7-3 ,4-dihydro-karbostyriili 16. 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-6-/J-(1-sykloheksyylitetratsoli- 5-yyli)-propoksi/-4,5-dihydrokarbostyriili.

Tunnetut yhdisteet (vertailuyhdisteet) (numerot 17-26) 17. Aspiriini (vertailuyhdiste) 18 . 6-/13- (5-metyyli tiotetratsoli-l-yyli) -propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 19. 6-/3-(5-metyylitiotetratsoli-2-yyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili 20. 6-/3-(tetratsoli-l-yyli)-propoksi7~3,4-dihydrokarbostyriili 21. 5-(2-piperidinoetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 22. 5-(2-morfolinoetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 23. 5- (3-piperidinopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 24. 6-(2-morfolinoetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 25 . 7- (3-piperidinopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 26. 8-(2-piperidinopropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili

It

Taulukko 1 17 68398

Karbostyriilijohdannaisten kaniinin verihiutaleissa kollageenillä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus

Testattavan yhdisteen j

Testattava , . , , , i liuoksen konsentraatio ; yhdiste _________________ _ ___ _ j -4 -5 -6 10 10 10 | moolia moolia moolia | ^ 1 100.0% 100.0% 25.9% j

Keksinnön ; I I

j 2 I 100.0 58.1 11.8 mukaiset yhdisteet ! , j y | 3 100.0 53.5 10.3 j i j 4 100.0 72.5 10.8 ,

j I

| j 5 100.0 100.0 24.7 j | | 6 100.0 100.0 27.4 ! ! ' : | ί 7 100.0 100.0 26.8 s 1' f i f , I 8 91.5 43.4 18.6 j i j I j 9 100.0 100.0 32.8 j i _____________1 i j 10 100.0 100.0 18.2 j f _____ : j 11 98.4 42.4 - | 12 I 92T6 41.5 21.8 ; j 13 j 89.7 44.8 23.2

Taulukko 1 (jatkoa) 18 68398

Karbostyriilijohdannaisen kaniinin verihiutaleissa kollageenillä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus i*

Testattavan yhdisteen j

Testattava , . , , , . .

liuoksen konsentraatio ! !

| 10"4 10-5 io-6 I

j moolia moolia moolia ! 14 86.8 47.3 : Keksinnön ! I ! ........ _ i ... . ... ____________ . ......

| mukaiset j 15 100.0 35.1 j yhdisteet ! 16 91.3 45.3 - j

J

| 17 65 9 7 j

i I

i Tunnetut 18 67.4 13.3 - | I yhdisteet ' (Vertailu- j '

I 19 73.4 1.3 - I

: yhdisteet) ^ j I 20 I 77.4 0

I ! 21 ! 25 - - I

! ! I

! ! """...... Ϊ I

i 22 23 - - 1 ; ! ! i j 23 27 i 24 31 - - i 1 i : L.......--..--4—....... - -... _ : 25 18 - - 26 ! 12 s 11 19

Taulukko 2 6839 8

Karbostyriilijohdannaisten kaniinin verihiutaleissa ADP:llä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus r ......... ' * ! Testattavan yhdisteen t ] liuoksen konsentraatio

Testattava j_____________________________________________________________ yhdisie 10-4 10-5 ltf8 moolia moolia moolia 1 100.0% 100.0% 32.1% j — I i 2 74.7 36.8 11.9 ! j Keksinnön 1 mukaiset 1 ; 3 76.7 59.6 9.6 I yhdisteet ;

! -..........-.......4—........................I

j 4 100.0 45.5 3.7 5 100.0 64.1 34.2 ' 6 100.0 75.5 30.5 j «J- .... __....... .! i | ! 7 100.0 59.9 28.7 . * j L ........

1 j ί j i 8 87.8 42.4 21.3

I I

I I--i—......

j i 9 i 100.0 45.1 26.8 [-........4.................: 10 100.0 61.7 28.1 ; 11 j 90.4 30.2 | I ; ; i j 12 76.8 35.2 - ! | j Γ 1 I 13 1 81.6 41.7

Taulukko 2 (jatkoa) 6839 8 20

Karbostyriilijohdannaisten kaniinin verihiutaleissa ADP:llä aiheutettua kasaantumista estävä vaikutus i | 1 Testattavan yhdisteen j | Testattava liuoksen konsentraatio j

j yhdiste ------------—---------------------------------- ” I

j 10~4 10~5 io“6 j ’ moolia moolia moolia i i ! ’ ” ” ~ ~ ~ ; i 14 79.4 43.2 - i ί Keksinnön ------------------------------------------------- ' "j j mukaiset 15 78.5 38.9 - j i yhdisteet ---------------------------------- _ i j 16 75.6 48.4 - | 1........- . -.............I....................

i 17 7 0 - | ! 1 ’ ] Tunnetut *- - ...... - -}----- ----------------------------------------- j | yhdisteet 18 j 0 - - j ί (vertailu- t ......-......j--------------------------------- ---------------------------j I j 1 1 J yhdisteet) J 19 i 2.3 - - | ί 20 4 . 3 - - i i i :

I '21 I 18 ” I

1 ; i 1 i 22 13 - - 1

:________________[______________________________________ .. I

i 23 15 - - I '24 17 - - } I 1 ' I \ . -----j ... - ......... ------..........· i ' 25 I 12 - - ! I ! j_________________!.......... ... . . ...........

i 1 i 26 j 14 21 68398

Farmakologinen testi 2 (Syklistä AMP-fosfodiesteraasia estävän vaikutuksen testi)

Syklistä AMP-fosfodiesteraasia estävä vaikutus mitattiin julkaisuissa "Biochimica et Biophysica Acta", Voi. 429, sivut 485-497 (1976) ja "Biochemical Medicine", Voi. 10, sivut 301-311 (1974) kuvatun aktiivisuuden mittausmenetelmän mukaisesti.

Täten siis syklistä AMP-diesteraasia estävän vaikutuksen määrittämiseksi 10 ml liuosta, joka oli saatu lisäämällä 1 mmooli MgClj 50 ml:aan tris-kloorivetyhappo-puskuria, jonka pH oli 7,4, lisättiin verihiutaleihin, jotka oli saatu sentrifugoimalla edelleen edellä mainittua kaniinin PRP:tä kierrosnopeudella 3,000 rpm. 10 minuuttia, ja suspendoidut verihiutaleet jauhettiin posliinihuhmareen tyyppisellä teflonjauhimella. Tätä seurasi kaksi jäädytys-ja sula-tuskäsittelyä ja 300-sekuntin murskauskäsittely 200 watin ultraääni-aalloilla. Kun vielä oli 60 minuutin ajan sentrifugoitu 100,000 g:n voimalla, supernatantti koottiin käytettäväksi entsyymiliuoksen raa-katuotteena.

10 millilitraa tätä raakaa puskuriliuosta lisättiin 1,5 x 20 cm:n DEAE-selluloosapylvääseen, joka aiemmin oli puskuroitu 50 mmoo-lilla tris-asetaattipuskuria (pH 6,0), mitä oli seurannut pesu ja eluointi 30 mlrlla 50-mmoolista tris-asetaattipuskuria, ja tälle puskuriliuokselle suoritettiin lineaarisesti kasvava eluointi 0-1 moolilla natriumasetaatti-tris-asetaatti puskuria. Virtausnopeus oli 0,5 ml/min ja kustakin fraktiosta hylättiin 5 ml. Tämän operaation tuloksena saatiin fraktio, jolla aktiivisuus oli alhainen, alle 2 n mooli/ml/min korkealla (100 ^umoolia) syklisen AMP-substraatin kon-sentraatiolla ja kuitenkin korkea aktiivisuus, yli 100 p mooli/ml/ min alhaisella (0,4 ^umoolia) syklisen AMP-substraatin konsentraa-tiolla. Tätä fraktiota käytettiin syklisenä AMP-fosfodiesteraasina.

0,1 ml kunkin testattavan yhdisteen pitoisuudeltaan tunnettua vesiliuosta sekoitettiin 40 mmooliin tris-kloorivetyhappopus-kuria (pH 8,0, sisälsi 50 g lehmän seerumialbumiinia ja 4 mmoolia MgC^)/ joka sisälsi ennalta määritetyt 0,4 moolia syklistä AMP:tä (syklinen tritium-AMP) ja 0,2 ml tätä liuosseosta käytettiin substraatti liuoksena .

22 68398 0,2 ml yllä valmistettua syklistä AMP-fosfodiesteraasia, jonka pitoisuus oli ennalta määritetty, lisättiin mainittuun substraatti liuokseen ja seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa 20 minuuttia, jolloin syklisestä tritium-AMP:stä muodostui tritium-5'-AMP.

Reaktioastia pantiin sen jälkeen kiehuvaan veteen 2 minuutiksi reaktion keskeyttämiseksi ja sitten tämä reaktioseos jäähdytettiin jäävedellä ja lisättiin liuokseen 0,05 ml (1 mg/ml) käärmeen-myrkkyä 51-nukleotidaasina tritium-5'-AMP:n muuttamiseksi tritium-adenosiiniksi ja annettiin reagoida 30°C:ssa 10 minuuttia. Tämä reak-tioliuos lisättiin sitten kokonaan kationivaihtohartsiin (AG 500 W x 4, 200-400 meshiä, valmistaja Bio-Rad Co., pylvään koko: 0,5 x 1,5 cm) ja ainoastaan valmistetun tritium-adenosiinin annettiin kiinnittyä,pestiin 6 ml:lla tislattua vettä ja eluoitiin 1,5 mlrlla ammoniakin 3 N vesiliuosta. Koko eluenttimäärään lisättiin 10 ml triton-tolueeni-tyyppistä tuikeainetta ja tuotettu tritiumadenosiini mitattiin nestetuikelaskijalla fosfodiesteraasiaktiivisuuden määrittämiseksi .

Tällä tavalla määritettiin testattavilla yhdisteillä fosfodi-esteraasin aktivaatioarvo (Vs) tunnetuilla pitoisuuksilla ja fos-fodiesteraasin estymisaste (%) määritettiin mainitusta aktivaatio-arvosta (Vs) ja kontrolliarvosta (Vc) (saatu testiyhdisteitä sisältämättömällä vedellä) seuraavan kaavan avulla:

Vc — Vs

Fosfodiesteraasin estymisaste (%) = —--x 100

Tunnettua papaveriiniä ja l-metyyli-3-isobutyyliksantiinia käytettiin kontrolliyhdisteinä. Tulokset käyvät ilmi taulukosta 3.

Il

Taulukko 3 23 68398

Fosfodiesteraasin estymisaste (%)

Testattava Testattavan yhdisteen liuoksen pitoisuus 1 yhdiste ! n:o__ 10 ^ moolia 10 ^ moolia 10 ^ moolia 10 ^ moolia ' -----— - - · -- - .... · . , , > ( 1 92.9 83.8 58.4 44.7 j t 5 j 89.9 73.4 55.2 38.6 ! i--j I ' 6 88.4 79.6 57.4 36.5 ! I t i___j ; i

« I

7 J - 98.4 68.3 50.6 J

i________ riini0” i 82 ·4 54 ·6 7·2 i ! I——--1 .1-metyyli- ! 3-isobutyy- 63.4 4.2 - - j

liksantiini J

- i

Farmakologinen testi 3 (Aivojen verenkiertoa lisäävän vaikutuksen testi)

Aivojen verenkiertoa lisäävää vaikutusta mitattiin julkaisussa Journal of Surgical Reseach Voi. 8, n:o 10, sivuilla 475-481 (1968) esitetyn kaltaisella menetelmällä. Sekarotuinen koira (uros, ruumiinpaino 12-20 kg) asetettiin vatsalleen ja nukutettiin 20 ml:lla/kg natriumpentobarvitaalia ja säädettiin hengitystiheys keinotekoisesti 20 kertaan minuutissa. Sitten kallo paljastettiin ja peiteluuta poistettiin hiomalaitteella, niin että laskimo-ontelo paljastui ja laskimoverta otettiin suonesta kanyylillä. Laskimo-virran määrä mitattiin sähkömagneettisella verivirtamittarilla ja sitten pisaralaskimella laskien veripisaroiden määrä 10 sekuntin aikana.

24 08398

Aivojen verenkiertoa lisäävä vaikutus laskettiin veripisaroiden määränä 30 sekuntin aikana lisäyksen ollessa huipussaan tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen verraten sitä ennen testi-yhdisteiden antamista saatuun arvoon. Kukin testattava yhdiste oli liuotettu dimetyyliformamidiin ja laimennettu fysiologisella suolaliuoksella ja niitä annettiin profunda femoris-suoneen pistetyn kanyylin kautta.

Vertailuyhdisteenä käytettiin papaveriiniä.

Tulokset käyvät ilmi taulukosta 4.

Taulukko 4 ! j

Testattava | Annos ( ,ug/kg) Aivoverenkiertoa yhdiste lisäävä vaikutus (%) ~ Ϊ 30 ~ 3 6 79 ..........

1 300 72,2 | | 3 30 69,0 | 4 300 65,8 I 5 300 71,0 ' 6 300 75,3 : 7 300 68,4 9 300 69,9 : i

Papaveriini j 1000 78,9 .— - - '· -_— . _____---— — - - ----- » -

Farmakologinen testi 4 (Verenpainetta alentavan vaikutuksen testi)

Yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus mitattiin määrittämällä testieläinten maksimi verenpaine Tai1-cuff-menetelmän mukaisella tavalla.

Käytettiin seuraavia kahta koe-eläintyyppiä.

1) Gold blatt-tyyppiset renoprivaaliset hypertensiorotat (RHR).

Wistar-kantaisia, ruumiinpainoltaan 160-180 g:n urosrottia nukutettiin eetterillä ja vasemmanpuoleinen munuaisvaltimo tukittiin hopeapinteellä, jonka sisähalkaisija oli 0,2 mm, kun taas oikeanpuoleinen munuaisvaltimo jätettiin ennalleen. 4 viikkoa toimenpiteen jälkeen valittiin ne rotat, joilla verenpaine oli korkein, yli 150 mm Hg, ja käytettiin niitä koe-eläiminä pitäen niitä ruoatta yön yli.

Il 25 68398 2) Deoksikortikosteroniasetaatti (DOCA)/suolaliuos-hyperten-rotat (DHR)

Wistar-kantaisia, ruumiinpainoltaan 150-170 g:n urosrottia nukutettiin eeterillä ja niiltä poistettiin vasen munuainen. Viikon kuluttua toimenpiteestä eläimille annettiin ihonalaisena ruiskeena 10 mg/kg DOCA kerran viikossa ja juomavetenä 1-prosenttista NaCl-liuosta. 5 viikkoa toimenpiteen jälkeen valittiin ne rotat, joilla verenpaine oli korkein, yli 150 mm Hg, ja käytettiin niitä koe-eläiminä pitäen niitä ruoatta yli yön.

Kutakin testattavaa yhdistettä annettiin suun kautta ja verenpaine mitattiin ennen niiden antamista ja 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia antamisen jälkeen. Saadut tulokset käyvät ilmi taulukosta 5. Verenpaine mitattiin käyttäen rekisteröintilaitetta (Recti-horiz, tyyppi 8S, San-ei Instrument) ja elektrostygmomanometriä PE-300 (Marco Biosystems, Houston, Tex.).

Taulukko 5 |— " 1-

Testattu Annos Testi- Rotta- yhdiste (mg/kg) kertojen tyyppi (näytteen määrä n:o)

1 30 5 RHR

1 30 5 DHR

5 30 5 RHR

5 30 5 DHR

6 | 30 4 RHR

6 I 30 4 DHR

! I

'7 | 30 ; 4 j RHR

7 30 4 i DHR i : ! ! J ; --*-,-1-> 68398 26 ί LT5 VO γΗ ΟΟ Ο- · ρ- • γό · ο · σ\ „ ΟΟ ιΗ C— ι—I CO ιΗ g Η +1+1 11 +1 +1 +1 +1 ΐ I* ro VO ρ- ΟΟ 0- on Ρ Ρ rH ρ- co νο ον ,—ι ^ „ Ό Ό CM CM rH CM (0 00 I I I I I I cj 3

KJ

m ρ- αο ο

νο · νο ιο · νο · C

• σ Ο . ο · ρ Ti (ΰ co f—ι ι—ι ον σ\ rH corn rdPi +j +ι +ι +ι +ι +ι +ι +ι +ι §

§ ρ p n h a- ό ΐοι -X M

P · · · · c -M

co to p co m o o o as 'P co CM (M rl corn ro (\j φ g

il il il il ^ -R

m p •— -ro :rö X -n

X co OO C

C— OJ LH· OO rH · O- Φ:5 • · ir\ · · ov h 5,

X OVlOO-rHOVVOrHO- §P

j-j ·ιΗ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 P 0

(Dg C— P O- tn CO in O CO fgS

Φ 3 · · a X P νο o- ι—l c\j ooo p-p- c; r H cOrH t\J rl P rH co rH 0)¾ :κ3 ^ Il II II II P > - '3 c rd e f„S!

r\ l·. C CO C

9 Φ c\i H -H

(0 to O· O- · VO VO ON LT\ P

frt P ''"Ifd ·· · <—I · · ·· >, m “ 5 K -<H VO co ΙΛ rl 0— LO CO OO rg O ε nj p ra s ^ -pc +1+1 +1+1 +1 +1 +1 +1 .,Χ, irj m CP CT\ O (M (M 0-0 VO in 00

·· ·· ·· ·· 5 S

O .in ΓΊ 05 O rH in O CM w H ;>i3 V rri I ι—I OJ ι—I f—| f—I ' I *—| M φ 3 & * . . I I I I *3 3 C -H s9 3 u 5 |a £ £ « C\l 0— OJ ^ rvo CO rr* -3¾ £ ·· *° · · o o g 'g 3 .H ~ Lncooopp-p-pr-i ig X3 6 O P +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 ,¾ $ r3 05 S cOrH AJO- ir\ C\J LOP- 'rfl cooOOOOOVOvCO 8j Sf| 5* M I H ro r-l II II H +3 s__ ι ___Έ g g “x O G 3 S s Φ P -H (0 1 ______________ - ____ --- ___ w Φ co -H! tn '—-

M ™ ™ ™ ^ ^ ^ ^ Q^P

iti co co co σ\ pp- oo cm μ^Φ

>,01 +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 -H C C

r-‘ä 05 O VO 0— CO ro IA Π -X Φ O

Φ (ti φΞη

CP ι—ι ον cm voo r— vo bSflS

Ξ G ι—I CO (\J 05 I-IO- 05 50 ,-. ^ W <0 CM rH CM ι—I CM rH rH rH X^ 27 68398

Akuutin myrkyllisyyden testaus

Testattavia yhdisteitä annettiin suun kautta hiirille ja yhdisteiden LD^^-arvo (mg/kg) määritettiin. Tulokset käyvät ilmi alla olevasta taulukosta 6.

Taulukko 6 r ~~ Testattava LD,-n (mg) yhdiste

Uroshiiret annostus suun kautta 1 > 1000 2 >1000

Keksinnön mukaiset 3 > 1000 yhdisteet ______ U > 1000 5 > looo 6 > 1000 7 > 1000 8 > 1000 9 > looo 10 >1000 11 >1000 12__>1000 13__>1000__ _14___>1000_ 15__>1000 __16 _71000

Seuraavassa on esitetty joitakin vertailuesimerkkejä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistamisesta.

28 68398

Vertailuesimerkki 1 200 ml:aan kuivaa bentseeniä lisättiin 30,6 g N- r-k loori-butyryylisykloheksyyliamiinia. Lisättiin 30 q PCl^:tä jatkuvasti sekoittaen ja pitäen reaktioastian sisällön lämpötila alle 20°C:ssa jäähdyttäen astiaa jäähauteella. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktio-seos haihdutettiin puoleen tilavuuteensa haihdutuslaitteella piiäen hauteen lämpötila alle 50°c:ssa. Konsentroituun reaktioseokseen lisättiin tipoittain 140 ml 10 % HN^a sisältävää bentseeniä 90 minuutin aikana koko ajan sekoittaen ja pitäen reaktioastian lämpötila alle 15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta seisotettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia koko ajan sekoittaen ja konsentroitiin se sitten. Näin saatu konsentraatti uutettiin 200 ml :11a kloroformia. Kloroformikerros pestiin NaHCO^in 5-prosenttisella vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivattiin Na2SO^:llä. Kuivausaineen poistamisen jälkeen emäliuos konsentroitiin ja saatu jäännös kiteytettiin vettä sisältävästä isopropanolista, jolloin saatiin 28 g l-sykloheksyyli-5 Y'-klooripropyylitetratsolia värittöminä neulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 82-85°C.

Vertailuesimerkki 2 Käyttäen vertailuesimerkin 1 kanssa samanlaista menetelmää saatiin l-etyyli-5 V"-klooripropyy litetratsoli värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste on 160-163°C/2,0 mm Hg.

Vertailuesimerkki 3 150 ml:aan kuivaa bentseeniä lisättiin 17,6 g N-klooriasetyy-lisykloheksyyliamiinia. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 15°C: ssa jäähdyttämällä reaktioastiaa jäähauteella ja lisättiin samalla sekoittaen 24 g fosforipentakloridia (PCl^). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos konsentroitiin puoleen tilavuuteensa haihdutus-laitteella pitäen hauteen lämpötila alle 50°C:ssa. Konsentroituun reaktioseokseen lisättiin tipoittain 100 ml 10 % HN^:a sisältävää bentseeniä samalla sekoittaen ja pitäen reaktioseoksen lämpötila alle 15°C:ssa.

n 29 68398

Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin seistä yön ajan. Sen jälkeen reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia koko ajan sekoittaen ja konsentroitiin se. Näin saatu konsentraatti uutettiin 200 ml:11a kloroformia. Kloroformikerros pestiin vedellä, 5-prosenttisella NaHCO^ vesiliuoksella, 5-prosenttisella kloorivety-hapolla ja vedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin Na2SO^:llä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen emäliuos konsentroitiin ja näin saatu jäännös kiteytettiin kloroformipetrooli-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 16,1 g l-sykloheksyyli-5-kloori-metyylitetratsolia värittöminä neulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 101-103,5°C.

Vertailuesimerkit 4-13 Käyttäen vertailuesimerkissä 3 kuvatun kanssa yhtäläistä menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Vertailuesimerkki Yhdiste Kidemuoto Sulamis- η··ο__piste (°C)

4 l-bentsyyli-5- V^-klooripropyyli- Väritön Kp.l71-175°C

tetratsoli neste (1,5 mm Hg)

5 l-fenyyli-5- V^-klooripropyyli- Väritön Kp.205-210°C

tetratsoli neste (9 mm Hg)

6 l-isopropyyli-5-V^-klooripropyyli- Väritön NMR: 6CDClo-TMS

tetratsoli neste 1.55(d,6H), 2.3(m, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3-65(0, 2H) , H.7(m, 1H).

7 l-syklopentyyli-S-V'-klooripropyyli- Väritön NMR: 6 CDCl^'TMS

tetratsoli neste 1-5 2.7(ηΊ, 10H), 3-1 (t, 2H), 3-7(t,2H), il. 6-5-0(m, 1H)

8 l-sykloheksyylimetyyli-5- V'-kloo- Väritön NMR: 0CDC13-TMS

ripropyylitetratsoli neste 0.3-2.7(m,13H), 3-5 (t, 2H) , 3.75(t, 2H), i|.15(d,2H)

9 1-syklo-oktyyli-5- V-kloori- Väritön NMR: öCDCl^TMS

propyylitetratsoli neste 1. 35-2.65(m, I6H), 3 - 0(t, 2H ), 3·67(t, 2H), H .2-4 . 7(m, 1H) 10 l-sykloheksyyli-5-(4-kloori- Väritön J* ? c butyyli)-tetratsoli neste \ 'b~ 3.1(m, 2H) , 3·35-3- 77 (m, 2H), 3.90-H.50 (m, 1H) 1 l-bentsyyli-5-kloori- Väritön NMR:CI^L\3’, metyyli tetratsoli neste 4.67( s, 2 H), 5 33 2H) , 7.1-7.6(m, 5H) 68398 30

Vertailu- Yhdiste Kidemuoto Sulamis- esimerkki piste (°C) n;o _____________ 12 1-(2-kloori-4-nitro- Kellertävä NFIR: 6CDCl3*TMS.

fenyyli)-5-kloorimetyyli- neste U.8(s, 2H), 7-7b( 01 ’ , tetratsoli 1H), 8.25-8.60(m, 2H) NMR: δ CDCI3 * TMS.

13 1-(4-etyylifenyyli)- Väritön 1. 9 ft, 3H) , 2.75(q, 5-kloorimetyyli- neste 2H) ‘4.8(s , 2H) , tetratsoli 7.43(5, 4H)

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdis teiden valmistusmenetelmää:

Esimerkki 1 200 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 3,2 g 6-hydroksi-karbostyriiliä, 3,3 g kaliumkarbonaattia ja 7,7 g 1-sykloheksyyli-5-y^-klooripropyylitetratsolia ja sekoitettiin 4 tuntia 70-80°C: ssa. Reaktion päätyttyä dimetyyliformamidi poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös uutettiin siteen 300 ml: lla kloroformia ja kloroformikerros pestiin NaOHrn laimealla vesi-liuoksella ja vedellä ja kuivattiin sitten Na2SO^:llä. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen emäliuos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 3,54 g 6-/.3-(l-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi7karto°- styriiliä värittöminä naulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 211-212°C.

Esimerkki 2 Käyttäen esimerkissä 1 kuvatun kaltaista menetelmää valmistettiin 6-/3- (l-etyylitetratsoli-5-yyli) -propoksi/Garbostyrii-li vaalean keltaisina jauhemaisina kiteinä. Sulamispiste: 179-181,5°C.

Esimerkki 3 100 ml:aan isopropanolia lisättiin 2,63 g 6-hydroksi-l-met-yylikarbostyriiliä ja 2,64 ml 1,5-diatsabisyklo/3,4,O/'undekeeni-5:ttä (DBU) ja keitettiin palautusjäähdyttäen koko ajan sekoittaen. Sitten lisättiin 90 minuutin aikana 100 ml isopropanolia, joka sisälsi 5,7 g l-sykloheksyyli-5-jodipropyylitetratsolia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 5 tuntia Saimalla sekoittaen ja konsentroitiin se sitten. Jäännös uutettiin 300 ml:11a kloroformia ja kloroformikerros pestiin NaOH:n laimealla vesiliuoksella ja laimealla kloorivetyhapolla. Kuivattiin Na2SO^:llä, minkä jälkeen kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös kiteytettiin uudestaan asetonista, jolloin saatiin 4,3 g

II

31 68398 1-metyyli-6-/3-(1-sykloheksyylitetratsoli-5-yyli)-propoksi/karbo-styriiliä värittöminä neulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 150-151,5°C.

Esimerkki 4 100 ml:aan etanolia lisättiin 3,22 g 6-hydroksikarbostyrii-liä ja 3,51 ml 1,5-diatsabisyklo/5,4,0/-undekeeni-5:ttä (DBU) ja keitettiin palautus jäähdyttäen koko ajan sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 90 minuutin aikana 100 ml etanolia, joka sisälsi 7 g l-bentsyyli-5-jodipropyylitetratsolia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 5 tuntia ja konsentroitiin se sitten. Jäännös uutettiin 300 mlrlla kloroformia ja kloroformikerros pestiin NaOHrn laimealla vesiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä ja kuivattiin Na2SO^:llä. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudestaan vettä sisältävästä etanolista, jolloin saatiin 4 g 6-/3-(1-bentsyyli-tetratsoli-5-yyli)-propoksi/karbostyriiliä värittöminä neulasmaisina kiteinä. Sulamispiste: 152-154°C.

Esimerkit 5-41

Esimerkissä 4 kuvatun kanssa yhtäläisellä menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Esimerkki Yhdiste Kidemuoto Sulamispiste n „ (°C) n: o 5 4-/3-(1-sykloheksyylitetratso- Värittömiä 247-249 li-5-yyli)-propoksiykarbosty- neulasmaisia riili kiteitä 6 5-/.3- (1-bentsyylitetratsoli- Värittömiä 172-172,5 5-yyli)-propoksi7~3,4-dihydro- neulasmaisia dihydrokarbostyriili kiteitä 7 5-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 219,5-221 5-yyli-metoksi)-3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 8 l-bentsoyyli-5-(1-sykloheks- värittömiä 156-157 neulasmaisia oksi)-3,4-dihydrokarbosty- ... ....

riili kiteitä 9 5-/.3-(1-sykloheksyylitetratso- Värittömiä 220-221,5 li-5-yyli)-propoksi7-3,4-di- neulasmaisia hydrokarbostyriili kiteitä 68398 10 5-/3-(l-syklopentyylitetratsoli- Värittömiä 199,5-200 5-yyli)-propoksi/-3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 11 6-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 278-281 5-yyli-metoksi)-karbostyriili neulasmaisia kiteitä 12 6-/3-(l-fenyylitetratsoli-5- Värittömiä 173-174 yyli)-propoksi7karbostyriili neulasmaisia kiteitä 13 4-metyyli-6-/3-(1-syklo- Värittömiä 226-228 heksyylitetratsoli-5-yyli)- neulasmaisia propoksi/karbostyriili kiteitä 14 6-(l-bentsyylitetratsoli-5- Värittömiä 233,5-235 yyli-metoksi)-karbostyriili neulasmaisia kiteitä 15 6-/3-(1-sykloheksyylimetyyli- Värittömiä 175-175,5 tetratsoli-5-yyli)-propoksi7- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 16 6-/3-(1-syklo-oktyylitetratso- Värittömiä 220-220,5 li-5-yyli)-propoksi7^ark°" neulasmaisia styriili kiteitä 17 6-/3-(l-syklopentyylitetratso- Värittömiä 196,5-197,5 li-5-yyli)-propoksi/karbosty- neulasmaisia riili kiteitä 18 6-/4-(1-sykloheksyylitetratso- Värittömiä 177,5-178,5 li-5-yyli)-butoksi7karbo- neulasmaisia styriili kiteitä 19 l-bentsyyli-6-/3-(1-syklo- Värittömiä 139-140 heksyyli-tetratsoli-5-yyli)- neulasmaisia propoksi/karbostyriili kiteitä 20 l-allyyli-6-/3-(1-sykloheks- Värittömiä 102-103,5 yylitetratsoli-5-yy]\)-prop- neulasmaisia oksi7karbostyriili' kiteitä 21 6-/3- (1-sykloheksyylitetratso- Värittömiä 154,5-155,5 li-5-yyli)-propoksi/-3,4-di- neulasmaisia hydrokarbostyriili kiteitä 22 l-asetyyli-6-/3- (1-sykloheks- Värittömiä 124-126,5 yylitetratsoli-5-yyli)-prop- neulasmaisia oksi7~3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 23 6-/3-(1-bentsyylitetratsoli- Värittömiä 136,5-138 5-yyli)-propoksi7“3,4-di- neulasmaisia hydrokarbostyriili kiteitä 1 2 li 6-/T- (l-fenyylitetratsoli-5- Värittömiä 159-160,5 yyli)-propoksi7_3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 2 6-/7-(1-sykloheksyylimetyyli- Värittömiä 137-138 tetratsoli-5-yyli)-propoksi7- neulasmaisia 3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 33 68398 26 6-/4-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 148-150,5 5- yyli)-butoksi7~3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 27 l-propionyyli-6-(1-bentsyyli- Väritön sii- NMR:SCDCl^ tetratsoli-5-yyli-metoksi) - rappimainen (TMS) 1,2 (t, 3.4- dihydrokarbostyriili neste 3H), 2,35-3,25 (m,6H) ,5,2 (s, 2H) ,5,65 (s,2H) , 6,6-6,9(m,2H) 7,0-7,5(m,6H) 28 l-etyyli-6-/3-(1-sykloheksyyli- Värittömiä 106,5-108,5 tetratsoli-5-yyli)-propoksi7~ levymäisiä 3.4- dihydroksikarbostyriili kiteitä 29 6-/Γ-(2-kloori-4-nitrofenyyli)- Kellertäviä 214,5-216 tetratsoli-5-yyli-metoksi/- raemaisia (hajoaa) 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä 30 6-/1-(4-etyylifenyyli)-tetratso- Värittömiä 149-149,5 li-5-yyli-metoksi/-3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 31 1-(/,4,5-trimetoksibentsoyyli)- Värittömiä 57-59 6- /3-(1-sykloheksyylitetratsoli- neulasmaisia 5-yyli)-propoksi/-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 32 6-/3-(1-isopropyylitetratsoli- Värittömiä 202-203 5-yyli)-propoksi7karbostyriili neulasmaisia kiteitä 33 7-/3-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 171,5-173,5 5-yyli) -propoksij7-3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 34 7-/3-(l-fenyylitetratsoli-5- Värittömiä 159-161,5 yyli)-propoks/7-3,4-dihydro- levymäisiä karbostyriili kiteitä 35 4-metyyli-7-/3-(1-sykloheksyyli- Värittömiä 236-238 tetratsoli-5-yyli)-propoksl/- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 36 7-(l-bentsyylitetratsoli-5- Värittömiä 178-180 yylimetoksi)-3,4-dihydro- raemaisia karbostyriili kiteitä 37 8-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 216-217 5-yyli-metoksi)-karbostyriili neulasmaisia kiteitä 38 8-/3-(1-sykloheksyylitetratsoli- Värittömiä 164,5-166 5-yyli)-propoksi7~3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä 39 8-/3-(1-syklo-oktyylitetratsoli- Värittömiä 145-146 5-yyli)-propoksi7-3,4-dihydro- raemaisia karbostyriili kiteitä 34 68398 40 8-^3“(1-isopropyylitetratsoli- Värittömiä 174-176 5-yyli)-propoksi7karbostyriili neulasmaisia kiteitä 41 6-(l-bentsyylitetratsoli-5- Värittömiä 165-167 yylimetoksi)-3,4-dihydro- neulasmaisia karbostyriili kiteitä

Esimerkit 42-44 Käyttäen esimerkissä 4 kuvatun kanssa yhtäläistä menetelmää saatiin seuraavat yhdisteet:

42 6-f3-£L- (/3-3,4-dimetoksi Värittömiä 206-208°C

fenetyyli)tetratsoli-5- lehtimäisiä yyll/propoksi karbostyriili kiteitä

43 6-^3-/T-(^-3,4-mety leeni- Värittömiä 195-197°C

dioksifenetyyli)tetratsoli- lehtimäisiä 5-yyli7propoksijkarbosty- kiteitä riili

44 6-^3-/1- (/3-4-dimetyyliamino- Värittömiä 141-143°C

fenetyyli)tetratsoli-5-yyli7- lehtimäisiä ·-> propoksi]· karbostyriili kiteitä

Claims (3)

1. 68398 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrat-solyylialkoksikarbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) N - N il 1 ! 0............ A------!' N \ - I. R1 jossa R3, on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkenyyliryhmä, alempi alkanoyyliryhmä, bentsoyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä;
2. 2 R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai kaavan N - N li ϋ -0-A-----1 N V R3 mukainen ryhmä; R3 on alempi alkyyliryhmä, sykloalkyyliryhmä, syk-loalkyylialkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai fenyylialkyyliryhmä; A on alempi alkyleeniryhmä; karbostyriilirungossa asemien 3- ja 4-väli-nen hiili-hiilisidos on joko yksinkertainen tai kaksinkertainen sidos; ja kaavan N - N |! Il -0-A ^ N N' R3 36 68398 mukaisen ryhmän substituutioasema karbostyriilirungossa voi olla 4- , 5-, 6-/ 7- tai 8-asema sillä edellytyksellä, että ainoastaan yksi mainitun kaavan mukainen ryhmä voi olla substituenttina koko 2 karbostyriilirungossa, joten kun 4-asemassa oleva R on N - N ! li -0-A-N 'n·' L3 5- , 6-, 7- tai 8-asemassa on vetyatomi? ja bentsoyyliryhmän, fenyy- 1ialkyyliryhmän tai fenyyliryhmän fenyyliosassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidicksiryhmä tai 1-3 substituenttia ryhmästä alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä, halogeeniatomi, di-alempialkyy-liaminoryhmä ja nitroryhmä, tunnettu siitä, että hydroksikar-bostyriiliyhdiste, jolla on yleinen kaava (II) OH R2 ws S.- ii1 1 2 jossa R , R ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiilisidos merkitsevät samaa kuin edellä ja OH-ryhmän substituutioasema on karbostyriilirungon 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asema, saatetaan reagoimaan tetratsolijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) N - N . (m) X-A—l N k3 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, X on halogeeniatomi ja A on alempi alkyleeniryhmä. li 37 68398 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara tetrazolylalkoxikarbostyrilderivat med formeln (I) O-----A-v! N \ X \ I *3 rr\ " jr' "" o 1 r1 väri R är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenyl- grupp, en lägre alkanoylgrupp, en bensoylgrupp eller en fenyl-2 alkylgrupp; R är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln N N ! H -0-A—\ N Xn/ R3
3. 3 R är en lägre alkylgrupp, en cykloalkylgrupp, en cykloalkylalkyl-grupp, en fenylgrupp eller en fenylalkylgrupp? A är en lägre alky-lengrupp; kol-kol-bindningen mellan karbostyrilskeletts positioner 3 och 4 är antingen en enkel- eller en dubbelbindning; och substitutionspositionen för gruppen med formeln N — N I il -0-A —χ N Nk I 3 R