DK158788B

DK158788B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrazolylalkoxycarbostyrilderivater

Info

Publication number: DK158788B
Application number: DK363179A
Authority: DK
Inventors: Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1978-09-01
Filing date: 1979-08-30
Publication date: 1990-07-16
Also published as: SE7907236L; SU1064868A3; ES483792A1; PT70136A; FI68398C; MX6749E; NO153177B; NL183888C; DE2934747C2; AU538410B2; AR229342A1; DE2934747A1; BE878548A; AU5039779A; JPS5535019A; US4277479A; FR2434809B1; FI68398B; IT7968748A0; AT364363B

Description

i

DK 158788 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte tetrazolyl-alkoxycarbostyrilderivater med den i kravets indledning angivne formel, der er ejendommelig ved det i kravets 5 kendetegnende del angivne.

Det er velkendt, at visse carbostyrilderivater udviser værdifulde farmakologiske egenskaber. F.eks. hæmmer 5-(2'-hydroxy-3-tert.-butylamino)-propoxy-3,4-dihydrocar-10 bostyril med formlen: 0E /CH3 I / 3 . o-ch~-ch-ch9-nh-c—ch.

I — \ J

ch3 15 3 OCX, 20 i lave koncentrationer specifikt blodpladeagglomeration-en, og denne forbindelse er særdeles effektiv til at forhindre og behandle thromboser, dersom den administreres peroralt eller intravenøst til pattedyr, herunder mennesker [japansk patent Kokai (fremlagt) nr. 125 930/73].

25

Japanske offentliggjorte ansøgninger (Kokai) nr.

105 977/75 og 142 576/1975 omhandler aminoalkoxy-3,4-di-hydrocarbostyrilderivater, japansk offentliggjort patentansøgning (Kokai) nr. 1115 482/1977 omhandler mor-30 pholinoalkoxycarbostyrilderivater og japansk offentliggjort patentansøgning (Kokai) nr. 30 183/1979 omhandler 3,4-dihydrocarbostyrilderivater eller syreadditionssalte heraf med formlen 35 2

DK 158788B

och2ch2ch2-(3 xxx

H

hvor N er en thiazol- eller tetrazolring, der eventuelt 10 indeholder lavere alkylthiogrupper som substituenter, i-det alkoxygruppen i sidekæden er bundet til 1-stillingen i tetrazolylskellettet. Forbindelserne udviser bl.a. hæmmende virkning på agglomeration af blodplader og på phosphodiesterase. Det har nu overraskende vist sig, at 15 de omhandlede forbindelser, hvor sidekæden er bundet ved 5-stillingen i tetrazolylskelettet, udviser betydelig kraftigere hæmmende virkning over for blodpladeaggrega-tion end kendte forbindelser fra ovennævnte ansøgning nr. 30 183/1979.

20

Ved analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes de omhandlede tetrazolylalkoxycar-bostyrilderivater med den almene formel I

25 Ί - 21 3_, ^ j \ I 3

\ _,2 ?X (D

30 .......... .............. - —r ~~ 35 3

DK 158788B

hvori R-*- betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en benzoylgruppe eller en phenylalkylgruppe; R2 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en gruppe 5 med formlen

N - N

i 11 -O-A_N ; 10 ν' I 3 ΈΓ 15 R2 betegner en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en cycloalkylalkylgruppe, en phenylgruppe eller en phenylalkylgruppe,' A betegner en lavere alkylengruppen; carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er enten en enkelt eller en dob-20 beltbinding; og den substituerede stilling af gruppen med formlen:

N - N

25 —O—A—L '

N

i3 ΈΓ 30 i carbostyrilskelettet er enten ved 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen, forudsat at kun en gruppe med formlen kan være substituent i hele carbostyrilskelettet, hvilket vil sige, at dersom R2 i 4-stillingen er 35 4

DK 158788B

N - N

II

—0—A-'

5 M

l3 så har 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen ingen sådan substi-10 tueret gruppe; yderligere kan benzoylgruppen i R1 2 3 være substitueret med 1-3 C^-C^ alkoxygrupper, og Rg kan desuden være en phenylgruppe substitueret med en C^-C^ al-kylgruppe, et halogenatom og/eller ea nitrogruppe eller en phenyl C^-C^ alkylgruppe substitueret i phenylgruppen 15 med 1-2 C^-C^ alkoxygrupper, en methylendioxygruppe eller en diC^-C4 alkylaminogruppe.

De omhandlede forbindelser udviser som nævnt kraftigere pladeagglomerationshæmmende virkning end de nærmest kend-20 te forbindelser og har antiinflammatorisk virkning, anti-ulcervirkning, vasodilaterende virkning og phosphodiesterase (PDE) hæmmende virkning og er værdifulde som anti-thrombosismiddel, som cerebralblodstrømsforbedrende middel, som antiinflammatorisk middel, som antiulcermiddel, 25 som antihypertensivmiddel og som antiasthmatisk middel.

Yderligere udviser de omhandlede forbindelser forholdsvis længere virkningstid, når de anvendes til at forhindre eller kurere de ovenfor nævnte sygdomme, og de udviser 30 lav toxicitet såvel som forholdsvis få bivirkninger over for hjertet i form af f.eks. hjertesygdomme som tachycar-di og mycocardiel insufficiens.

2 2

I den almene formel (I) er de lavere alkylgrupper R , R

3 35 og R repræsenteret ved lige eller forgrenede alkylgrupper, der har 1-4 carbonatomer, der mere specielt kan specificeres som methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, bu-

DK 158788B

5 tyl-, isobutyl- eller tert.-butylgrupper.

Med hensyn til den lavere alkenylgruppe R^, der udgøres af lige eller forgrenede alkenylgrupper med 2-4 carbon-5 atomer, kan denne mere specielt defineres som vinyl-, al-lyl-, crotyl- eller 1-methylallylgrupper.

Med hensyn til de lavere alkanoylgrupper betegnet R1, der er lige eller forgrenede alkanoylgrupper med 1-4 carbon-10 atomer, kan disse mere specielt defineres som formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- eller isobutyrylgrupper.

1 3

Med hensyn til phenylalkylgruppen R og R , der er beskrevet som en phenylalkylgruppe, hvori den lige eller 15 forgrenede alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, kan disse mere specielt specificeres som benzyl-, α-phenethyl-, t>-phenethyl-, 3-phenylpropyl- og 4-phenylbutylgrupper.

3

Med hensyn til cycloalkylgruppen i R er denne en cyclo-20 alkylgruppe med 3-8 carbonatomer, der mere specielt kan defineres som cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- eller cyclooctylgrupper.

3

Med hensyn til cycloalkylalkylgruppen defineret i R er 25 denne repræsenteret med en cycloalkylalkylgruppe, i hvil ken den lige eller forgrenede alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, og som kan defineres specielt som cyclopropylme-thyl-, cyclobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexyl-methyl-, cyclooctylmethyl-, 2-cyclohexyl-ethyl-, 2-cyclo-30 octylethyl-, l-methyl-2-cyclohexylethyl-, 3-cycloheptyl- propyl-, 4-cyclohexylbutyl-, l,2-dimethyl-2-cyclohexyl-ethylgrupper.

Hvad angår de substituerede grupper på phenylgruppen i 35 benzoylgruppen, phenylalkylgruppen og phenylgruppen, kan disse mere specielt defineres som lavere alkoxygrupper, f.eks. methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy- 6

DK 158788 B

eller tert.-butoxygruppe; lavere alkylgrupper, er f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-eller tert.butylgrupper; halogenatomer, er f.eks. chlor-, fluor-, bromatomer; di-lavere alkylaminogrupper er f.eks.

5 dimethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, dibutyl-amino- eller methylethylaminogrupper.

Hvad angår den lavere alkylengruppe A i den almene formel I, 'er denne en lige el'ler forgrenet alkylengruppe med 1 10 til 6 carbonatomer, der mere specielt kan defineres som methylen-, ethylen-, trimethylen-, propylen-, tetramethy-len-, 2-ethylethylen-, pentamethylen-, hexamethylen-, 2-methyltrimethylen-2,2-dimethyltrimethylen- eller 1-me-thyltrimethylengrupper.

15

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, f.eks. ved følgende reaktionsskema 1: 20 25 30 35

Reaktionsskema 1 7

DK 158788 B

_2 5 N -> I ' j| ^ + X--A-J! " l3 Ίη (HI) 10 ' —'

. — — J

N - K

o--A-IL J

15 \?* 3 --" ^ R1 (I) 20 hvori betydningerne og de substituerede stillinger af R1, R2, R3, A, sidekæden betegnet med formlen

25 N - N

—4 I

\/

N

30 k3 og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er således som defineret ovenfor; X betegner et halogenatom; og den substituerede stilling 35 8

DK 158788 B

Således som det fremgår af reaktionsskema 1, kan de omhandlede tetrazolylalkoxycarbostyrilderivater I fremstilles ved at omsætte et hydroxycarbostyrilderivat II med et tetrazolderivat (III) ved en almindelig dehydrohalogene-5 rende reaktion. Hvad angår halogenatomet i formel III, kan dette være f.eks. brom, chlor eller iod. Den dehydro-halogenerende reaktion udføres under anvendelse af en basisk forbindelse som dehydrohalogenerende middel. Den anvendte basiske forbindelse ved reaktionen kan vælges 10 blandt en række velkendte basiske forbindelser, herunder uorganiske baser, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogen-carbonat, kaliumhydrogencarbonat eller sølvcarbonat; alkalimetaller, som f.eks. natrium eller kalium; alkohola-15 ter, som f.eks. natriummethylat eller natriumethylat; organiske baser, som f.eks. triethylamin, pyridin, N,N-di-methylanilin, N-methylmorpholin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diaza-bicyclo[2,2,2]-octan (DABCO). Den ovenfor nævnte reaktion kan udføres med eller uden opløsningsmiddel.

20

Opløsningsmidlet anvendt ved denne reaktion kan være en vilkårlig inert type, der ikke giver uheldig indvirkning på reaktionen. Blandt eksempler på opløsningsmidler er alkoholer, som methanol, ethanol, propanol, butanol og 25 ethylenglycol; ethere, som dimethylether, tetrahydrofu- ran, dioxan, monoglym eller diglym; ketoner, som acetone og methylethylketon; aromatiske carbonhydrider, som benzen, toluen og eller xylen; estere, som methylacetat eller ethylacetat; og aprotiske polære opløsningsmidler, 30 som N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, eller hexame-thylphosphoryltriamid. Det er fordelagtigt at udføre reaktionen i tilstedeværelse af et metaliodid, f.eks. na-triumiodid eller kaliumiodid. 1 Mængdeforholdet mellem hydroxycarbostyrilderivatet (II) og tetrazolderivatet (III) ved den ovenfor nævnte fremgangsmåde er ikke underkastet nogen specielle restriktio-

DK 158788 B

9 ner, og det kan passende vælges inden for et bredt område, og sædvanligvis er det ønskeligt, at sidstnævnte anvendes i ækvimolær til fem gange molær mængde, fortrinsvis ækvimolær til dobbelt mængde af det førstnævnte.

5 Reaktionstemperaturen er heller ikke underkastet nogen specielle begrænsninger, og reaktionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur indtil 200 °C, fortrinsvis ved 50-150 °C. Reaktionstiden er sædvanligvis 1-3 timer, fore-trukkent 1-15 timer.

10

Den anvendte hydroxycarbostyrilderivat (IX), brugt som udgangsmateriale i den ovenfor nævnte fremgangsmåde, er en velkendt forbindelse, medens tetrazolderivatet (III), anvendt som den anden del af udgangsmaterialerne, er en 15 hidtil ukendt forbindelse, der kan fremstilles som angivet i følgende reaktionsskema 2: 20 25 30 35

DK 158788B

ίο

Reaktionsskema 2 5 3 + Pi^5 3 X - A - CONHRJ -^ [x - a - C = NR·5] (IV) C1 (V) 10 ,-J i

\ /N

HN, N

15 -► I 3

R

(III) 20 hvori X betegner et halogenatom, som f.eke. et chlør—, 3 brom- eller iodatom, R og A betegner det ovenfor definerede.

25 Tetrazolderivatet (III) kan således fremstilles ved at omsætte et haloamidderivat betegnet med den almene formel (IV) med phosphorpentachlorid (PCl^), hvorved man opnår et haloiminderivat (V) ved en velkendt fremgangsmåde eller ved en fremgangsmåde lig med en kendt frem-30 gangsmåde, hvorefter man uden at adskille blandingen omsætter haloiminderivatet (V) med hydrogenazid (HN^). Sædvanligvis udføres omsætningen af haloamid (IV) med phosphorpentachlorid i nærværelse af et opløsningsmiddel. Det anvendte opløsningsmiddel kan være et vilkårligt inert 35 opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indflydelse på reaktionen. Blandt eksempler på sådanne opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrider, som benzen, xylen, toluen;

DK 158788 B

11 halogenerede aromatiske carbonhydrider, som chlorbenzen, brombenzen; ethere, som diethylether, dioxan; alifatiske carbonhydrider, som n-hexan, n-heptan. Mængdeforholdet mellem haloamidet (IV) og phosphorpentachlorid i ovenfor 5 nævnte reaktion udvælges sædvanligvis inden for et bredt område, og det er ønskeligt, at sidstnævnte anvendes i ækvimolære til to gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte. Reaktionen udføres sædvanligvis ved -20-50 °C, 10 fortrinsvis ved 0-25 °C. Reaktionstiden er sædvanligvis 30 minutter til 5 timer, fortrinsvis 1-3 timer.

Uden at adskille det fra reaktionssystemet, omsættes herefter det således opnåede haloiminderivat (V) med hydro-15 genazid (HN^) (sædvanligvis anvendt i form af en opløsning i benzen, xylen, diethylether, n-hexan). Mængdeforholdet mellem haloiminderivatet (V) til hydrogenazidet (HNg) vælges inden fpr et område, således at sidstnævnte anvendes i ækvimolær til fem gange den molære mængde, 20 fortrinsvis ækvimolær til tre gange den molære mængde af den førstnævnte. Reaktionen udføres ved 0-150 °C, og reaktionstiden er 8 timer til 2 dage.

De omhandlede forbindelser kan også fremstilles ved frem-25 gangsmåder angivet i reaktionsskemaerne 3 og 4: 30 35

Reaktionsskema 3 12

DK 158788 B

N - N

- -· il II

5 3 .i_1 JS Dpfrvdrostenering ^ O A

\ ?2 'I, - \ f r3 I ?· Reduktion \ | lj Ri R da) (Ib> 15

Reaktionsskema 4 20

S - N N - N

I! « I H

G-A-^ O-A-Π M

\ -< \ N

1 a \ I 3 R- \ 2 R5 25 \ 7 \ j .^vS —-1-x. . > kr^ ^ il 1 vi L II v H Ri* 30 (Ic) (Id) 35 13

DK 158788 B

11 1 hvori R betegner det for R ovenfor definerede bortset 1 2 fra hydrogen; R , R , X, A, carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet og de substituerede stillinger af hver af de substituerede grupper 5 alle er således som defineret ovenfor.

Således kan en forbindelse med formlen (Ib) fremstilles ved dehydrogenering af en forbindelse med den almene formel (la), medens en forbindelse med den almene formel 10 (la) kan opnås ved at reducere en forbindelse med den almene formel (Ib). Yderligere kan en forbindelse med den almene formel (Id) fremstilles ud fra en dehydrohalogene-rende reaktion af en forbindelse med den almene formel (Ic) med en forbindelse med den almene formel (VI).

15 I reaktionsskemaet 3 kan dehydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel (la) udføres ved sædvanligt anvendte fremgangsmåder ved at underkaste forbindelsen en dehydrogenerende reaktion i et passende opløsningsmiddel 20 under anvendelse af en oxiderende middel. Hvad angår det oxiderende middel, der skal anvendes ved reaktionen, er dette for eksempel benzoquinoner, som f.eks. 2,3-dichlor- 5,6-dicyanobenzoguinon (i det følgende omtalt som DDQ), chloranil (2,3,5,6-tetrachlorbenzoquinon); metalliske ka-25 talysatorer, som seleniumdioxid, palladium-carbon og bromerende midler som N-bromsuccinimid, brom. Hvad angår det opløsningsmiddel, der anvendes ved reaktionen, er dette ethere, som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, 2-methoxy-ethanol, dimethoxyethan; aromatiske carbonhydrider, som 30 f.eks. benzen og toluen, xylen; halogenerede carbonhydrider, som dichlormethan, dichlorethan, chloroform, carbon-tetrachlorid; alkoholer, som butanol, amylalkohol, hexa-nol; og aprotiske polære opløsningsmidler, som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphos-35 phoryltriamid. Reaktionen udføres sædvanligvis ved temperaturer i området fra stuetemperatur til 300 °C, fortrinsvis fra 50 til 200 °C, i løbet af 1 time til 2 dage, 14

DK 158788 B

fortrinsvis 1-20 timer. Dersom der anvendes en benzoqui-non eller et bromerende middel som oxiderende middel, anvendes det sædvanligvis i en mængde fra 1 til 5 gange, fortrinsvis 1-2 gange den molære mængde af forbindelsen 5 (la).

Ved reaktionen i reaktionsskema 3 kan den katalytiske reduktion af forbindelsen (Ib) udføres på sædvanlig måde ved hydrogenering af forbindelsen i et passende opløs-10 ningsmiddel under anvendelse af en katalysator. En hvilken som helst kendt katalysator kan anvendes til denne reaktion. Som eksempler kan nævnes platinkatalysatorer, som platinnet, platinplade, platinsvamp, platinsort, platinoxid, kolloidalt platin; palladiumkatalysatorer, som 15 palladiumsvamp, palladiumsort,, palladiumoxid, palladium- bariumsulfat, palladium-bariumcarbonat, palladium-carbon, palladiumsilicagel, kolloidalt palladium: platingruppe- katalysatorer som asbestfyldt rhodium, iridium, kolloidalt rhodium, rutheniumkatalysatorer, kolloidalt iridium; 20 nikkelkatalysatorer, som f.eks. reduceret nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel, Urushibara-nikkel, nikkelkatalysatorer fremstillet ud fra termisk nedbrydning af nikkelformat, nikkelborid; coboltkatalysatorer, som reduceret co-bolt, Raney-cobolt, Urushibara-cobolt; jernkatalysatorer, 25 som reduceret jern, Raney-jern; kobberkatalysatorer, som reduceret kobber, Raney-kobber, Ullmann-kobber; og andre metalliske katalysatorer, som f.eks. zink. Hvad angår det anvendte opløsningsmiddel med den ovenfor nævnte reaktion, kan dette for eksempel være en lavere alkohol (f.eks.

30 methanol, ethanol, isopropanol), vand, eddikesyre, en ed- dikesyreester (som f.eks. methylacetat, ethylacetat), ethylenglycol, en ether (f.eks. diethylether, tetrahydro-furan, dioxan), en aromatisk carbonhydrid (som f.eks. cy-clopentan, cycloheptan), en n-alkan (som f.eks. n-hexan, 35 n-pentan). Reaktionen udføres ved normalt hydrogentryk eller under tryk fortrinsvis under 1-20 atmosfære og ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets 15

DK 158788 B

kogepunkt, sædvanligvis mellem stuetemperatur og 100 °C.

I reaktionsskemaet 4 udføres reaktionen mellem forbindelsen (Ic) og forbindelsen (VI) ved at omsætte forbindelsen 5 (Ic) i form af et alkalimetalsalt med forbindelsen (VI). Reaktionen til opnåelse af alkalimetalsaltet ud fra forbindelsen (Ic) udføres i nærværelse af en alkalimetalforbindelse. Hvad angår den anvendte alkalimetalforbindelse, kan den for eksempel være et metallisk hydrid, som natri-10 umhydrid, kaliumhydrid; et alkalimetal, som f.eks. metallisk natrium eller natriumazid. Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Blandt velegnede opløsningsmidler til denne reaktion er aromatiske carbonhy-drid-opløsningsmidler, som f.eks. benzen, toluen, xylen; 15 etheropløsningsmidler, som diethylether, 1,2-dimethoxy- ethylen, dioxan; og aprotiske polære opløsningsmidler, som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexame-thylphosphoryltriamid. Blandt disse opløsningsmidler er de sidstnævnte aprotiske polære opløsningsmidler de fore-20 trukne. Alkalimetalforbindelsen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1-5 gange, fortrinsvis 1-3 gange den molære mængde af forbindelsen (Ic). Reaktionstemperaturen kan passende vælges inden for et bredt område, sædvanligvis mellem 0-200 °C, og reaktionen udføres mest fordelagtigt 25 inden for området fra stuetemperatur til 50 °C. Denne reaktion giver en forbindelse (Ic), hvor nitrogenatomet ved 1-stillingen er substitueret med et alkalimetal. Reaktionen til opnåelse af forbindelsen (Id) ud fra et alkalimetalsalt af den ovenfor opnåede forbindelse (Ic) 30 med forbindelse (VI) er en kondensationsreaktion. Denne kondensationsreaktion kan let udføres på sædvanlig måde, men sædvanligvis skrider reaktionen lettest frem ved at reagere begge forbindelser ved stuetemperatur i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Mængden af anvedt 35 forbindelse (VI) kan passende vælges inden for et bredt område, men sædvanligvis er det ønskeligt at anvende en mængde på 1-5 gange den molære mængde, mest foretrukkent

DK 158788 B

16 indtil tre gange den molære mængde af alkalimetalsaltet af forbindelsen (Ic).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke begrænset til 5 den ovenfor beskrevne 2-trins-operation? det er naturligvis muligt at udføre reaktionen ved at introducere de tre forbindelser, dvs. forbindelserne med den almene formel (Ic) og (VI) og alkalimetalforbindelsen samtidigt i reaktionssystemet og også i dette tilfælde er det muligt at 10 få den omhandlede forbindelse (Id) gennem samme reaktionsforløb som omtalt ovenfor.

Den således opnåede omhandlede forbindelse (I) kan let isoleres og renses ved sædvanlige adskillelsesmetoder, 15 som f.eks. opløsningsmiddelekstraktion, opløsningsmiddel-fortynding, omkrystallisation eller væskesøjlekromatogra fi.

De omhandlede forbindelser kan administreres enten i den 20 form som de er eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof til dyr såvel som til mennesker. Der er ingen specielle restriktioner med hensyn til formen af administreringsenheden, og forbindelserne kan anvendes i en hvilken som helst ønsket enhedsform. Velegnede admini-25 streringsenhedsformer omfatter peroral administrering i form af tabletter, kapsler, granuler; og parenteral administrering i form af injektioner. Doseringen af den aktive ingrediens, der skal administreres, er ikke underkastet nogen specielle restriktioner og muliggør valg inden 30 for et bredt område, men for at få den ønskede farmakologiske effekt anbefales det at vælge dosis imellem 0,06 til 10 mg pr kg legemsvægt pr. dag. Det foreslås også at have 1-500 mg aktiv ingrediens i hver enhedsdosis af den administrerede form.

De omhandlede forbindelser kan formes til ønskede perorale præparater, som f.eks. tabletter, kapsler, opløsninger 35 17

DK 158788 B

ved velkendte almene metoder. Til fremstillingen af tabletter blandes en omhandlet forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof, som f.eks. gelatine, stivelse, lactose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum el-5 ler lignende, og formes til tabletter. Kapsler kan fås ved at blande en omhandlet forbindelse med et inert farmaceutisk acceptabelt fyldstof eller fortyndingsmiddel og fylde blandingen i hårde gelatinekapsler eller i bløde gelatinekapsler. Sirupper eller eliksirer kan fremstilles 10 ved at blande en omhandlet forbindelse med et sødemiddel, som f.eks. saccharose, antisepticum, som f.eks. methyl-og propylparabener, farvemiddel, smagskorrigerende og/el-ler andre passende additiver.

15 Parenterale præparater kan også fremstilles ved almindeligt anvendte metoder. I dette tilfælde opløses den omhandlede forbindelse i et steriliseret flydende bærestof. Foretrukne bærestoffer er vand eller saltvand. Flydende præparater, der har den ønskede transparens, stabilitet 20 og anvendelighed til parenteral anvendelse, kan opnås ved at opløse ca. 1-500 mg af den aktive ingrediens i en opløsning af polyethylenglycol (med molekylvægt 200-5.000), der er opløselig i både vand og organiske opløsningsmidler. Om ønsket kan sådanne flydende præparater indeholde 25 et smøremiddel, som natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol.

De flydende præparater kan også indeholde et baktericid og fungicid, som f.eks. benzylalkohol, phenol eller thi-merosal, og dersom nødvendigt et isotonisk middel, som 30 f.eks. saccarose eller natriumchlorid, et lokalt anæste-tikum, en stabilisator eller puffere. For yderligere at sikre stabiliteten kan det parenterale præparat fryses efter påfyldning og dehydratisering ved velkendte frysetørringsteknikker. Det frysetørrede pulver kan herefter 35 omdannes til brugsformen på normal måde inden anvendelsen.

18

DK 158788 B

Fremstilling af tabletter 1.000 tabletter til peroral anvendelse, hver indeholdende 5 mg 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 5 fremstilledes ud fra følgende recept:

Ingredienser Mængde (g) 6 - [3 - (l-cyclohexyltetraz©l-5-yl }- 10 propoxyl]-carbostyril 5

Lactose (J.P. = Japansk Pharmacope) 50

Majsstivelse (J.P.) 25 15

Krystallinsk cellulose (J.P.) 25

Methylcellulose (J.P.) 1,5 20 Magnesiumstearat (J.P.) 1

Det ovenfor nævnte 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)prop-oxy]-carbostyril, lactose, majsstivelse og krystallinsk cellulose blandedes grundigt, og blandingen tilsattes 5% 25 vandig opløsning af methylcellulose, hvorefter der granuleredes. De opnåede granuler sigtedes gennem en 200 mesh si, og der tørredes omhyggeligt. De tørrede granuler sigtedes gennem en 200 mesh si, og blandedes med magnesiumstearat, hvorefter der pressedes til tabletter.

30

Fremstilling af kapsler 1.000 stk. to-delte faste gelatinekapsler til peroral anvendelse, hver indeholdende 19 mg 6-[3-(1-cyclohexylte- 35 trazol-5-yl)propoxy]-carbostyril, fremstilledes ud fra følgende recept:

DK 158788 B

19

Ingredienser Mængde (g) 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxyl]-carbostyril 10 5

Lactose (J.P.) 80

Stivelse (J.P.) 30 10 Talkum (J.P.) 5

Magnesiumstearat (J.P.) 1

De ovenfor nævnte komponenter formaledes fint, hvorefter 15 man omrørte og blandede tilstrækkeligt til at danne en ensartet blanding, hvorefter der fyldtes i gelatinekapsler af en størrelse, der var bekvem til peroral administrering .

20 Fremstilling af injektionsopløsninger

En steril vandig opløsning velegnet til parenteral anvendelse fremstilledes ud fra følgende recept: 25 30 35

DK 158788 B

20

Ingredienser Mængde (g) 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-ylJpropoxyl]-carbostyril 1 5

Polyethylenglycol (J.P.) [molvægt: 4.000) 0,3

Natriumchlorid (J. P.) 0,9 10 Polyoxyethylensorbitan-monooleat (J.P.) 0,4

Natriummetabisulfit 0,1

Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.) 0,18 15

Propyl-p-hydroxybenzoat (J.P.) 0,02

Destilleret vand til injektion 100 ml 20 En blanding af det ovenfor omtalte methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hydroxybenzoat, natriummethabisulfit og na-triumchlorid opløstes under omrøring i ca. den halve mængde destilleret vand ved 80 °C. Den opnåede opløsning afkøledes til 40 °C, hvorefter 6-[3-(l-cyclohexyltetra-25 zol-5-yl)propoxy]carbostyril, polyethylenglycol og poly- oxyethylensorbitan-, monooleat opløstes i denne rækkefølge i opløsningen. Opløsningen tilsattes yderligere destilleret vand til injektion til et sluttilpasset rumfang, hvorefter der steriliseres ved sterilfiltrering på 30 et passende filtrerpapir.

Resultaterne af de farmakologiske forsøg for de omhandlede forbindelser er angivet nedenfor.

35 21

DK 158788 B

Farmakologisk forsøg 1 (Forsøg over pladeagglomerationshæmmende virkning) 5 Den pladeagglomerationshæmmende virkning måles ved hjælp af "AG-II" Aggregometer (fremstillet af Bryston Manufacturing Co.) ved en fremgangsmåde lig med den, der er beskrevet i G.R. Born: [Nature, 927-929 (1962)]. Den an vendte blodprøve til forsøget er en 1/9 (rumfang) blan-10 ding af natriumcitrat og normalt blod opsamlet fra en kanin. Prøven underkastes en 10-minutters centrifugeadskillelse ved 1.000 omdrejninger pr. minut til opnåelse af pladerigt plasma (PRP). Det således opnåede PRP fraskilles, og den tilbageblevne blodprøve underkastes yderlige-15 re 15 minutters centrifugeadskillelse ved 3.000 omdrejninger pr. minut for at få pladefattigt plasma (PPP).

Antallet af plader i PRP tælles ved hjælp af Brecher-Clonkite-metoden, og PRP fortyndes med PPP til fremstil-20 lingen af en PRP-prøve med pladekoncentration på 3 300.000/mm til adenosindiphosphat (ADP)-induceret agglo-merationsforsøg. Der fremstilles også en PRP-prøve med pladekoncentration på 450.000/mm til collagen-induceret agglomerationsforsøg.

25 0,6 ml af PRP-prøven sættes til 0,01 ml af en opløsning af en forsøgsforbindelse af en forudbestemt koncentration, og blandingen anbringes i en 37 °C termostat i et minut. Herefter tilsættes 0,07 ml af en ADP- eller colla-30 genopløsning til blandingen. Gennemskinneligheden af blandingen bestemmes, og forandringen af gennemskinneligheden noteres under anvendelse af aggregometeret med omrøringshastighed på 1.100 omdr./min. I dette forsøg anvendes Auren Veronalbuffer (pH 7,35) til fremstilling af 35 ADP- eller collagenopløsningen. ADP indstilles til en -5 koncentration på 7,5 x 10 M, og collagenopløsningen fremstilles ved at triturere 100 mg collagen med 5 ml af DK 158788 B : 22 i i f i bufferen, hvorefter den supernatante væske anvendes som j collagenoverfører. Adenosin og acetylsalicylsyre anvendes som kontroller til henholdsvis de ADP-inducerede agglome-rationsforsøg og de collageinducerede agglomerationsfor-5 søg. Den pladeagglomerationshæmmende virkning måles udtrykt som procent hæmning i forhold til agglomerations-graden af kontrollerne. Agglomerationsgraden udregnes ud fra følgende formel: 10 c - a

Agglomerationsgrad = - x 100 b - a

hvori a: gennemskinnelighed af PRP

15 b: gennemskinnelighed af PRP indeholdende en for søgsforbindelse og en agglomerationsfremkalder c: gennemskinnelighed af PPP.

20

Den hæmmende virkning af undersøgte forbindelser på collagen-induceret agglomeration over for kaninblodplader er afbildet i tabel 1, og virkningen på ADP-induceret agglomeration er vist i tabel 2. Følgende forbindelser afprø-25 vedes: 30 35 23

DK 158788 B

Forsøgsforbindelser

Omhandlede forbindelser (nr. 1-16) 5 Nr.

1 6-[3-(1-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 2 6-[3-(l-isopropyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 10 3 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]3,4-dihydro-carbostyril 4 6-[3-(1-benzyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 15 5 6-[3-(l-cyclohexymethyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 6 6-[3-(l-cyclooctyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 20 7 6-[4-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)butoxy]carbostyril 8 1-methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril 25 9 6-[3-(1-phenyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 10 4-methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril 30 11 5-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]3,4-dihydro-carbostyril 12 l-benzyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-ylJpropoxy]-car- 35 bostyril

24 DK 158788 B

13 l-allyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbo-styril 14 l-acetyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4- 5 dihydrocarbostyril 15 6-[1-(4-ethylphenyltetrazol-5-yl)methoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 10 16 l-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-6-(3-(1-cyclohexyltetra- zol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Kendte forbindelser (til sammenligning) (nr. 17-26) 15 17 acetylsalicylsyre (kontrolforbindelse) 18 6-[3-(5-methylthiatetrazol-l-yl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril 20 19 6-[3-(5-methylthiotetrazol-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril 20 forbindelse fra japansk offentliggjort patentansøgning (Kokai) 30183/1979. 6-[3-(tetrazol-l-yl)propoxy]-3,4- 25 dihydrocarbostyril 21 5-(2-piperidinoethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 22 5-(2-morpholinoethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 30 23 5-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 24 6-(2-morpholinoethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 35 25 7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 25

DK 158788 B

26 8-(2-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Tabel 1 5 Hæmmende virkning af carbostyril-derivater på collageninduceret agglomeration af kanin-blodplader udtrykt i % hæmning.

Forsøgs- Koncentration af opløsning 10 delse af forsøgsforbindelse -4 -5 -6 nr. Eks.nr. 10 mol 10 mol_10 mol % hæmning % hæmning % hæmning 1,42 1,42 100,0 100,0 25,9 15 2 32 100,0 58,1 11,8 3 21 100,0 53,5 10,3 4 4 100,0 72,5 10,8 5 15 100,0 100,0 24,7 6 16 100,0 100,0 27,4 20 7 18 100,0 100,0 26,8 8 3 91,5 43,4 18,6 9 12 100,0 100,0 32,8 10 13 100,0 100,0 18,2 11 9 98,4 42,4 25 12 19 92,6 41,5 21,8 13 20 89,7 44,8 23,2 14 22 86,8 47,3 15 30 100,0 35,1 16 31 91,3 45,3 30 35

DK 158788 B

26 [kendte forbindelser (referenceforbindelser)] nr. % hæmning % hæmning % hæmning 17 65 9 7 5 18 ' 67,4 13,3 19 73,4 1,3 20 77,4 0 21 25 22 23 10 23 27 24 31 25 18 26 12 15 20 25 30 35

27 DK 158788B

TABEL 2 Hæmmende virkning af carbostyril-derivater på ADP-induceret agglomeration af kanin-blodplader udtrykt i % hæmning 5

Forsøgs-forbindelse Koncentration af opløsning nr. af forsøgsforbindelse 10 _10 ^ mol 10 ^ mol_10 ^ mol % hæmning % hæmning % hæmning 1 100,0 63,4 32,7 2 74,4 36,8 11,9 3 76,7 59,6 9,6 15 4 100,0 45,5 3,7 5 100,0 64,1 34,2 6 100,0 75,5 30,5 7 100,0 59,9 28,7 8 87,8 42,4 21,3 20 9 100,0 45,1 26,8 10 100,0 61,7 28,1 11 90,4 30,2 12 76,8 35,2 13 81,6 41,7 25 14 79,4 43,2 15 78,5 38,9 16 75,6 48,4 30 35 28

DK 158788 B

[Kendte forbindelser (referenceforbindelser)] nr. % hæmning % hæmning % hæmning 17 7 0 18 0 5 19 2,3 20 4,3 21 18 22 13 23 15 10 24 17 25 12 26 14

Farmakologisk forsøg 2 15 (Forsøg over hæmmende virkning over for cyclisk AMP phosphodiesterase )

Den hæmmende virkning over for cyclisk AMP phosphodieste-20 rase måltes efter aktivitetsmålemetoden beskrevet i "Bio-chimica et Biophysica Acta", Vol. 429, p. 485-497 (1976) og "Biochemical Medicine", Vol. 10, p. 301-311 (1974).

Det vil sige, at for at bestemme den hæmmende virkning 25 over _for cyclisk AMP phosphodiesterase sattes 10 ml af en opløsning fremstillet ved at tilsætte 1 mmol MgC^ i 50 mmol tris-saltsyrebuffer med pH 7,4 til plader, der var fremstillet ved yderligere at centrifugere det ovenfor nævnte kanin PRP ved 3.000 omdr./minut i 10 minutter, 30 hvorefter de opslæmmede plader blev formalet ved hjælp af en "Teflon"-pulveriserings-homogenisator. Dette efterfulgtes af to gange frysning og optørring og 300 sekunders sønderdeling med 200 Watt ultralydbølger. Efter yderligere 60 minutters centrifugering med 100.000 g op-35 samledes supernatanten for at blive anvendt som en urenset enzymopløsning.

29 DK 158788 B

10 ml af denne urensede bufferopløsning sattes til en 1,5 x 20 cm DEAE-cellulosesøjle, der forud var pufret med 50 mmol tris-acetatbuffer (pH 6,0) efterfulgt af vask og eluering med 30 ml 50 mmol trisacetatpuffer, og denne 5 pufferopløsning underkastedes lineær gradienteluering med 0-1 mol natriumacetat-trisacetatbuffer. Gennemstrømnings-hastigheden var 0,5 ml/min, og 5 ml af hver fraktion opsamledes. Denne behandling gav en fraktion, der havde lav aktivitet på mindre end 2 n mol/ml/min. med lav (0,4 10 umol) cyclisk AMP-substratkoncentration. Denne fraktion anvendtes som cyclisk AMP-phosphordiesterase.

0,1 ml af en vandig opløsning af hver af forsøgsforbindelserne af en forudbestemt koncentration blandedes med 15 40 mmol trissaltsyrebuffer (pH 8,0, indeholdende 50 ug ko-serumalbumin og 4 mmol MgCl2) indeholdende forud afmålt 0,4 umol cyclisk AMP (tritium cyclisk AMP), og 0,2 ml af denne blandede opløsning anvendtes som substratopløsning .

20 0,2 ml af det ovenfor fremstillede cycliske AMP phosphor-diesterase med forud bestemt koncentration sattes til substratopløsningen, og blandingen omsattes ved 30 °C i 20 minutter, hvorved fremkom tritium 5'-AMP ud fra triti-25 um-cyclisk AMP.

Dette reaktionssystem neddyppedes i kogende vand i 2 minutter for at stoppe reaktionen, hvorefter reaktionsopløsningen afkøledes i isvand og for at omdanne det frem-30 stillede tritium 5'-AMP til tritiumadenosin, tilsattes opløsningen 0,05 ml (1 mg/ml) slangegift i form af 5'-nucleotidase og omsattes herefter til en kationsbytterhar-piks (AG 500 W x 4, 200-400 mesh, fremstillet af Bio-Rad Co., søjlestørrelse: 0,5 x 1,5 cm), og det fremstillede 35 tritiumanodesin lod man reagere alene, vaskede med 6 ml destilleret vand og eluerede med 1,5 ml 3 N-ammoniakvand.

Hele eluatet tilsattes 10 ml triton-toluen type scintil- 30

DK 158788 B

lator, og det fremstillede tritiumadenosin måltes med en flydende scintillationstæller for at bestemme phosphodi-esteraseaktiviteten.

5 På denne måde bestemtes phosphodiesteraseaktiveringsvær-dien (Vs) af forsøgsforbindelserne i de respektive koncentrationer og phosphodiesterasehæmningsgraden (%) bestemtes ud fra aktivitetsværdien (Vs) og kontrolværdien (Vc) (opnået ud fra vand, der ikke indeholder nogen for-10 søgsbetingelse) ud fra følgende formel:

Phosphodiesterase Vc - Vs = hæmningsgrad (%) 1 x 100

Vs 15

Papaverin og l-methyl-3-isobutylxanthin, som er kendte forbindelser, anvendtes som kontroller. Resultaterne er vist i tabel 3.

20 TABEL 3

Phosphodiesterase hæmningsgrad (%)

Forsøgs- Koncentration af opløsning 25 forbin- af forsøgsforbindelse delse nr. 10~^ mol 10~^ mol 10~^ mol 10~^ mol 92,9 83,8 58,4 44,7 5 89,9 73,7 55,2 38,6 30 6 88,4 79,6 57,4 36,5 7 - 98,4 68,3 50,6

Papaverin 82,4 54,6 7,2 l-methyl-3- isobutyl- 63,4 4,2 35 xanthin

DK 158788 B

31

Farmakologisk forsøg 3 (Undersøgelse af fremmende virkning på cerebral blodstrøm ) 5

Den fremmende virkning på den cerebrale blodstrøm måltes ved en fremgangsmåde lig med den omtalte i Journal of Surgical Research Vol. 8, nr- 10, side 475-481 (1968). En bastard-hund (han, 12-20 kg legemsvægt) fastgjordes i en 10 liggende stilling og bedøvedes med 20 mg/kg natriumpento-barbital og fik foretaget tvungen ventilation for at holde respirationsfrekvensen på 20 gange/minut. Herefter blotlagdes hjerneskallen, og overfladebenene fjernedes for at blotlægge sinusvenerne ved hjælp af afslibning, og 15 det venøse blod udtoges fra venerne, ved hjælp af dræning med kanyler. Mængden af venøs blodstrøm måltes under anvendelse af et elektromagnetisk blodflowmeter og herefter måltes under anvendelse af dråbetæller ved at registrere antallet af dråber blod pr. 10 sekunder.

20

Den fremmede virkning på den cerebrale blodstrøm udregnedes ved at sammenligne antallet af bloddråber i 3 sekunder med den største forøgelse vist før og efter administreringen af den forbindelse, der skal undersøges. Hver 25 af de forbindelser, der skulle undersøges, opløstes i dimethyl formamid og fortyndedes med fysiologisk saltvandsopløsning og administreredes gennem en kanyle, der var indstukket i den dybe vena femoralis.

30 Som referenceforbindelse anvendtes papaverin.

Resultaterne er vist i tabel 4.

35

DK 158788 B

32 TABEL 4

Forbindelse Dosis Forøget virkning på den til afprøvning (μg/kg) cerebrale blodstrøm (%) 5 1 30 36,9 1 300 72,2 3 30 69,0 4 300 65,8 10 5 300 71,0 6 300 75,3 7 300 68,4 9 300 69,9

Papaverin 1000 78,9 15

Farmakologisk forsøg 4 (Undersøgelse af hypotensiv virkning) 20 Den hypotensive virkning af forbindelserne måltes ved at bestemme maximum-blodtrykket hos forsøgsdyr som beskrevet i fremgangsmåden for "hale-slags"-metoden.

De anvendte forsøgsdyr var følgende to typer: 25 (1) Goldblatt type renoprival hypertensionsrotter (RHR) Wistar-stamme hanrotter med 160-180 g legemsvægt be-døvedes med ether, og den venstre renalarterie til-proppedes med en sølvclips, der havde en indvendig 30 diameter på 0,2 mm, medens den højre renalarterie forblev, som den var, uden operation. Fire uger efter operationen udvalgtes rotter, der havde maximum-blod-tryk over 150 mm Hg, og de anvendtes som forsøgsdyr, idet de fastede natten over.

35 33

DK 158788 B

(2) Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/saltvandshypertensionsrotter (DHR)

Wistar-stanune hanrotter med en legemvægt på 150-170 g be-5 døvedes med ether, og den venstre nyre blev taget ud. En uge efter operationen injiceredes 10 mg/kg DOCA subcutant en gang om ugen, og l%NaCl vandig opløsninng tilførtes som drikkevand. Fem uger efter operationen udvalgtes rotter, der havde maximum-blodtryk over 150 mmHg og anvend-10 tes som forsøgsdyr, der fastede natten over.

Hver af de forbindelser, der skulle undersøges, administreringen og 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter administreringen. De opnåede resultater er afbildet i tabel 5. Blod-15 trykket måltes under anvendelse af en recorder ("Rectiho-riz” type 8S, San-ei Instrument) og elektrosthygmonanome-ter "PE-300" (Marco Bio-system, Houston, Tex.).

TABEL 5 20

Forbindelse afprøvet (prøve nr.) (mg/kg) Antal forsøg Type rotter

25 1 * 30 5 RHR

1 30 5 DHR

5 30 5 RHR

5 30 5 DHR

30

6 30 4 RHR

6 30 4 DHR

7 30 4 RHR

35 7 30 4 DHR

34

DK 158788 B

vo ^ H

00 LO s v s s KV tv O 00 σ>

tø 00 00 , Η H

<D Η +| +| + l +l

g +| +| ^ 00 IS CO

H CO Ό II < * *" *·

p Kv CO m σι H

H -tf MM Ή M

00 CO 00 II II

I I

i

H

VDLO O LO CO ΙΟ O P

SV VS SV VV

tø co o o στ σ> o oo ^ tø Q) HH HH 0) S +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 >

Η ^ C^H ^ CO "tf M XI

,JJ VS SV SV vs

^ com ^ co mo oo G G

d m CO N OJ H COCO <005 (DO) K II II II II Ό Dl g C Cl

~ g -H -H

p w tø

(0 * -p <D

CO id * H tø

p °(d P

tø tø O) is 05 m co σ h co cs g co O P Cl κ κ κ κ κ κ κ κ "tø

t,O -ri tø om c^m cn m σι s G G

W o tø CD Η H CD H

h CD g +1+1 +1 +1 +1 +1 +1+1 -H g in ,q tø ή is ’Φ ism oom σι oo Ό Ό

P P KV KV KV KV tø CO

J g CO m H 05 O 00 ^ 'tf ffi H o H CO H 05 Η 'ί H CO H > tø mg c ii ii ii ii „,α)

<3 -H H P -P

&* X! g (OP

(0 Ό 0) 2 (0 Λ

<D P

tø s s s 05 mm σ> m co h Q) KV KV KK KV H *<0 P tø m co m h es m co co (Dg p <D h Di

mg +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 h C

η oi o 05 05 r^o mm ><D

P KK KK KK KK P-rl 01 O H m OM MH (d Ό Μ Η MH HH HH CD Ό tø

II II II II CO tø (B

H G >

CD Ό Dl Cl P

ή id id

M S Mm (0 00 'i CO > P JO

KK KK KK KK P CO id mco co o ’tf·«* oo cd ,3 <D H HH T3 +1 tø g +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 tø £ -H co η m cs m m m >+ cd-Hcd P KK KK KK KK Ό Ό tø co o oo co οι σι co c tø p Η H CO H (0 ffi

II II II II P > C

CO H CD , CD Dl +1 T3 C

* Ό H

Dl -H -ri tø

G Ψ g <D

ri tø w tø tø S p

CD MM Μ σ> CO O! ^ CO > H CO

tø KK KK KK KK H(D"rl CJP oi co oo σ> Η'ψ com (D id Cl

(D CQ Η Ό CO H

oh +i+i +i+i +i+i +i+i ό tø g C C oils m s σ co mco Η0Ό HH KK KK KK KK 2ta(d g h cn s m mo s m Ό H 00 M 01 H S oi m * cd MH MH MH HH * *

DK 158788B

35

Akut toxicitetsforsøg

Forsøgsforbindelserne administreredes peroralt til mus, og LDj-q (mg/kg) af forbindelserne bestemtes. Resultaterne 5 er vist i tabel 6 nedenfor.

TABEL 6 LD50 (mg) 10 Forsøgs- Han-mus _forbindelse_peroral administrering 1 >1.000 2 >1.000 15 3 >1.000 4 >1.000 5 >1.000 6 >1.000 7 >1.000 20 8 > 1.000 9 >1.000 10 >1.000 1Γ" >1.000 12 >1.000 25 13 >1.000 14 >1.000 15 >1.000 16 >1.000 30 I det efterfølgende er vist nogle referenceeksempler til fremstilling af forbindelserne, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser.

35 36

DK 158788 B

Referenceeksempel 1

Til 200 ml tør benzen sattes 30,6 g N- r-chlorbutyrylcy-clohexylamin. Medens den indvendige temperatur holdtes 5 under 20 °C ved hjælp af iskøling af reaktionskarrets yderside, tilsattes 30 g PClg under omrøring. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsatte omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes til det halve rumfang under anvendelse af 10 en inddamper med en badtemperatur på under 50 °C. Til en koncentreret reaktionsblanding sattes dråbevis 140 ml benzen indeholdende 10% HN^ under omrøring i 90 minutter, idet man holdt den indre temperatur under 15 °C. Efter tilsætningen henstod reaktionsblandingen natten over ved 15 stuetemperatur. Herefter kogtes reaktionsblandingen med tilbagesvaling i 3 timer under omrøring og koncentrering.

Det således opnåede koncentrat ekstraheredes med 200 ml chloroform. Chloroformlaget vaskedes med 5% NaHCO^ vandig opløsning og med vand og tørredes med Na2S04· Efter fjer-20 nelse af tørremidlet koncentreredes moderluden og den så ledes opnåede remanens omkrystalliseredes med vandholdig isopropanol, hvorved man fik 28 g l-cyclohexyl-5-r-chlo-ropropyltetrazol i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 82-85 °C.

25

Referenceeksempel 2

Ved en fremgangsmåde lig med den i referenceeksempel 1 omtalte fik man l-ethyl-5-r-chloropropyltetrazol i form 30 af en farveløs væske, der havde kogepunktet 160-163 °C/- 2,0 mmHg.

Referenceeksempel 3 35 Til 150 ml tørret benzen sattes 17,6 g N-chloracetylcy-clohexylamin. Medens den indre temperatur holdtes under 15 °C ved hjælp af isafkøling af reaktionsbeholderens

DK 158788 B

37 yderside, tilsattes under omrøring 24 g phosphorpenta-chlorid (PClg). Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsattes omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes til det halve 5 rumfang under anvendelse af en inddamper med en badtemperatur på under 50 °C. Til den koncentrerede reaktionsblanding sattes dråbevis 100 ml benzen indeholdende 10% HNg under omrøring i 90 minutter, idet man holdt den indre temperatur under 15 °C. Efter tilsætningen var af-10 sluttet, henstod reaktionsblandingen natten over. Her efter kogtes reaktionsblandingen med tilbagesvaling i 3 timer under omrøring. Det således opnåede koncentrat eks-traheredes med 200 ml chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, 5% NaHCOg vandig opløsning, 5% saltsyre og 15 vand i denne rækkefølge og tørredes med Na2S0^. Efter fjernelse af tørremidlet ved filtrereing, inddampedes moderluden, og remanensen omkrystalliseredes med chloro-form-petroleumsether, hvorved man fik 16,1 g 1-cyclo-hexyl-5-chlormethyltetrazol i form af farveløse, nålelig-20 nende krystaller. Smeltepunkt 101-103, 5 °C.

Referenceeksemplerne 4-13

Under anvendelse af en fremgangsmåde lig med den i refe-25 renceeksempel 3 omtalte fremstilledes følgende forbindelser: 30 35

DK 158788 B

38 O) a — E O) ε a in 1 s a "" η σν ο a

w HH

^-S /—N

η η η ·· ffi a: ffi K ffi .. ^ ο ο ο οι S n n N η ω ε a a ε w 2 2 w N N w LO O E* *·*»·* * Eh

P IS Η . Ό 8 -μ Ό 8 · IS V ^ O

££, H 03 CO'w'W'^ww 00 *· -P -P >> C I I Η H OJ ^ ^ 1Π 3 h in ϋ in in in U ι i a s o d in co σι vd s q in h s vo Q) H 03 CJ *· * s * *· U *·**· *· 4J «Ο H 03 03 00 Ο H 00 00 r-J ·· ·· ·· ·· <d · · a a ε a a 2 g co a a a a (D <D © 0) x x x x

CO CO CO CO

8 8 8 8 > > > >

I CO CO CO CO

h ·©·©· e ·©

(0 8 Η Η Η H

P P CD CD CD 0) CO 0 > > > >

Is m p P p p p (0 (0 (0 ro a a a a a

Η I

0 ? (3 >i Η H (0 a OOP o

N N -P P

to 03 CD a p p μ p P -P H 0

0) 0) >i H

μ μ a a

Η Η Ο O

>ι >i P I

a a a κ

OOP I

p p o m a a η ι

P P A H

OOO >i

0) Η Η I A

to A A * μ H ο 0 I © © ι ι in 8

Ό *- *- I H

C I I H >i •H in in is a xi ι ι a ©

P Η H O .C H

O >i >i P 0 0 a n c a h n c © o p to

Q) £ CO >1 P

a a -π ο μ III I ©

Η Η Η Η -P

©

Ο H

c © © a ·

P 8 P

Q) φ β in ID

4-1 CO IS

© X

a © 39

DK 158788 B

/-s

S

---s vO

|T* /—s /—N lH **** co x sc s x

Η N Μ M - H

,·—s ·· £; ' s o w »· ·> < «· ·· «—^ ss * o £ g P P Ό CO OJ<Ng 'w' E-< ^ "—· 'w' ·*** 21 in s—' H IC ·> ·.

+J »IS · ·* P P IN

itf co«· ooeS'-^^-'·« G Η M Hl 'Φ G O i in in o in cn i

Di acoinc'-H acoovoN

(J) O ».«.». «. CJ«·*·*·*" P <0 O CO CO ^ « H (O CO Ί H ·· ·· d) x g ε 2 2

CD 2 S

(1) CD

X X

CD CO

(0 S Η H

P k <D 0) CO O > >

>h 4-1 D D

M <0 cd W h fe

Η I

>i (0

Qt U

O P

U d)

Di P

U H

O >i H Di

A O

0 U

1 Di *- ^

I O

in H

i A

H O

>i i O) A *·

CO P I

h a) in tu ε i

Ό Η H

G >i

Η X P

Λ Φ O

U A H O

OOO O

fii Η N H

0 co O

>1 tø >i

OP OH

1 Φ I O

HP Η N

d)

O H

G d) d) Di · u ε tø

d) d) G

4-1 CO CO Cft

0) X

S d) 40

DK 158788 B

^ a b w

Jj ^ p] ri ^ CS

^ w w H <N " * m " _ „ „ „

n ·»*,». ·^ "" ••KW- ••KW'-' ·· W W W W

o CO g g ω N N g W N H _ CO CO CS CS 'tf ' 2 ' C" ® 2 '—' 2 O 2

Fm c·» m g< " " E-< " " Ό gi».».*.*.

JJ , η H ‘ »WOlvD · CO Ό " · JJ 0* CO CO

.ii (η » v CO ^ CO ’ —· " CO'—''—'00 CO—'v—'

rj H CS CO I I H C"> Η I H

3 O i iino o o w i O vom O w co Q, Q CO vo CO σι Q VO CO H Q CO ["· CS Q CO IS 00 "i m o v v v V U " " " O " " " O " 4-> o o es co co <o ·ςμ m is o *tf ts co o h es s1 es H ·· ·· ** *!

CD W w W W

s s ill en 2 2 z z

Q) Q) S

(OS Η H O) H

JJ k CD ® -H ® CO O > > H > >ι Ή k k Η k

k (0 CG 5 P

X b Pn O h

fH

o

N

CO I

k £ +> o

<D Η I

+> JC H

H O

—* o i A

Η n m JJ

>i (0 I Φ +> k Λ s 3 +> H k Λ (D >1 o

Ή 4J C H

O Η 0) Λ

Η >ι Λ O

Λ Λ a i 0 p o m 1 CD k i -<tf H +» "7

0) - k ·Η H

CO I OG

H in H 1 H C

k Λ Η Λ CD ί H

O O >i O JJ -P O

pt4 i—I N IH (D N

O G Μ >ι I CO

S, <D ^ Λ Μφ k 0 jq i -μ — jj

1 I H (D i (D

Η H fi H JJ

CD

O H

C CD

CD ft · k g k CD CD G

m co o _ <D x h h es co

K (D Η Η H

41

DK 158788 B

Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser beskrives nedenfor: EKSEMPEL 1 5

Til 200 ml dimethylformamid sættes 3,2 g 6-hydroxycarbo-styril, 3,3 g kaliumcarbonat og 7,7 g l-cyclohexyl-5-r-chlorpropyltetrazol, og der omrøres i 4 timer ved 70-80 °C. Efter at tilsætningen er fuldendt, fjernes dimethyl-10 formamidet ved destillation under reduceret tryk. Den således opnåede remanens ekstraheres herefter med 300 ml chloroform, og chloroformlaget vaskes med en fortyndet vandig NaOH-opløsning og med vand, og der tørres herefter med Na2S0^. Efter fjernelse af tørremidlet ved filtrering 15 koncentreres moderluden, og remanensen omkrystalliseres med chloroform, hvorved man får 3,54 g 6-[3-(l-cyclohe-xyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril, i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 211-212 °C.

20 EKSEMPEL 2

Under anvendelse af en fremgangsmåde lig med den i eksempel 1 beskrevne fremstilledes 6-[3-(l-ethyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril i form af svagt gullige pulverag-25 tige krystaller. Smeltepunkt: 179-181,5 °C

EKSEMPEL 3

Til 100 ml isopropanol sattes 2,63 g 6-hydroxy-1-methyl-30 carbostyril og 2,64 ml 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), og der kogtes med tilbagesvaling under omrøring. Herefter tilsattes 100 ml isopropanolopløsning indeholdende 5,7 g l-cyclohexyl-5-r-iodpropyltetrazol dråbevis i løbet af 90 minutter. Efter at tilsætningen var afslut- 35 tet, kogtes reaktionsblandingen yderligere med tilbage svaling under omrøring i 5 timer, hvorefter der koncentreredes. Remanensen ekstraheredes med 300 ml chloroform,

DK 158788 B

42 og chloroformlaget vaskedes med en fortyndet vandig NaOH-opløsning, derefter med fortyndet saltsyre. Efter tørring med Na2S0^ fjernedes chloroformen ved destillation, og den opnåede remanens omkrystalliseredes med acetone, 5 hvorved man fik 4,8 g l-methyl-6-[3-(l-cyclohexyltetra-zol-5-yl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 150-151 °C.

EKSEMPEL 4 10

Til 100 ml ethanol sattes 3,22 g 6-hydroxycarbostyril og 3,51 ml l,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), og der kogtes med tilbagesvaling under omrøring. Herefter tilsattes dråbevis 100 ml ethanol indeholdende 7 g 1-benzyl-15 5-r-iodpropyltetrazol i løbet af 90 minutter. Efter til sætningen var afsluttet, kogtes reaktionsblandingen yderligere i 5 timer med tilbagesvaling, hvorefter der koncentreredes. Remanensen ekstraheredes med 300 ml chloroform, chloroformlaget vaskedes med en fortyndet vandig 20 NaOH-opløsning, en fortyndet saltsyre og vand og tørredes med Na2S0^. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen af vandholdig ethanol, hvorved man fik 4 g 6-[3-(l-benzyltetrazol-5-yl)=propoxy]carbo-styril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smel-25 tepunkt: 152-154 °C.

30 35

DK 158788 B

43 EKSEMPLERNE 5-41

Ved at anvende en fremgangsmåde lig med den i eksempel 4 beskrevne fremstilledes følgende forbindelser: 5

Eks. Krystal- nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (°C) 5 4-[3-(1-cyclohexylte- farveløse 247-249 10 trazol-5-yl)propoxy] nålelignen- carbostyril de krystaller 6 5-[3-(l-benzyltetra- do 172-172,5 zol-5-ylJpropoxyJ-3,4- 15 dihydrocarbostyril 7 5-(1-cyclohexyltetra- do 219,5-221 zol-5-yl-methoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 20 8 l-benzoyl-5-(1-cyclohe- do 156-157 xy1-tetrazol-5-yl-meth- oxy-3,4-dihydrocar-bostyril ) 25 9 5-[3-(1-cyclohexylte- do 220-221,5 trazol-5-yl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 30 10 5-[3-(l-cyclopentylte- do 199,5-200 trazol-5-yl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 35

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (0C)

DK 158788 B

44 11 6-(1-cyclohexyltetra- farveløse 278-281 5 zol-5-yl-methoxy)car- nålelignen- bostyril de krystaller 12 6-[3-(l-phenyltetra- do 173-174 zol-5-yl)-propoxy] 10 carbostyril 13 4-methyl-6-[3-(l-cyc- do 226-228 lohexyltetrazol-5-yl) propoxy]carbostyril 15 14 6-(l-benzyltetrazol-5- do 233,5-235 yl-methoxy)carbostyril 15 6-[3-(l-cyclohexylme- do 175-175,5 20 thyl-tetrazol-5-yl) propoxy]carbostyril 16 6-[3-(l-cyclooctylte- do 220-220,5 trazol-5-yl)propoxy] 25 carbostyril 17 6-[3-(1-cyclopentylte- do 196,5-197,5 trazol-5-yl)propoxy] carbostyril 30 18 6-[4-(l-cyclohexylte- do 177,5-178,5 trazol-5-yl)butoxy] carbostyril 35 43

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (°C)

DK 158788 B

19 l-benzyl-6-[3-(l-cyc- farveløse 139-140 5 lohexyl-tetrazol-5-yl) nålelignen- propoxy]-carbostyril de krystaller 20 l-allyl-6-[3-(1-cyclo- do 102-103,5 hexyl-tetrazol-5-yl) 10 propoxy]-carbostyril 21 6-[3-(l-cyclohexylte- do 154,5-155,5 trazol-5-yl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 15 22 l-acetyl-6-[3-(1-cyclo- do 124-126,5 hexyl-tetrazol-5-yl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 20 23 6-[3-(1-benzyltetrazol- do 136,5-138 5-yl-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 25 24 6-[3-(l-phenyltetrazol- do 159-160,5 5-yl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyri1 25 6-[3-(l-cyclohexylme- do 137-138 30 thyl-tetrazol-5-yl) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 35

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (°C)

DK 158788 B

46 26 6-[4-(l-cyclohexylte- farveløse 148-150,5 5 trazol-5-yl)butoxy]- nålelignen- 3,4-dihydrocarbosty- de krystaller ril 27 l-propionyl-6-(1- Farveløs, NMRiSCDClg (TMS) 10 benzyltetrazol-5-yl- sirupagtig 1,2 (t,3H) methoxy)-3,4-dihydro- væske 2,35-3,25 (m,6H) carbostyril 5,2 (s,2H) 5,65(s,2H) 6,6-6,9 (m, 2H) 15 7,0-7,5 (m, 6H) 28 l-ethyl-6-[3-(l-cyc- Farveløse 106,5-108,5 lohexyltetrazol-5-yl) pladelignen- propoxy]-3,4-dihydro- de krystaller 20 carbostyril 29 6-[l-(2-chlor-4-nitro- Gullige 214,5-216 phenyl)-tetrazol-5-yl- kornende (dekomp.) methoxy]-3,4-dihydro- krystaller 25 carbostyril 30 6-[l-(4-ethylphenyl) Farveløse 149-149,5 tetrazol-5-yl-methoxy] nålelignen- -3,4-dihydrocarbosty- de krystaller 30 ril 35

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (0C)

DK 158788 B

47 31 1-(3,4,5-trimethoxy- Farveløse 57-59 5 benzoyl)-6[3-(l-cyc- nålelignen- lohexyltetrazol-5-yl) de krystaller propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril 10 32 6-[3-(l-isopropylte- da 202-203 trazol-5-yl(propoxy] carbostyril 33 7-[3-(l-cyclohexylte- do 171,5-173,5 15 trazol-5-yl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 34 7-[3-(1-phenyltetra- do 159-161,5 zol-5-yl)-propoxy]-3,4- 20 dihydrocarbostyril 35 4-methyl-7-[3-(l-cyclo- do 236-238 hexyltetrazol-5-yl)propoxy] -carbostyril 25 36 7-(l-benzyltetrazol-5-yl- do 178,5-180 methoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 30 37 8-(l-cyclohexyltetrazol-5- do 216-217 yl-methoxy)carbostyril 35

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (0C)

DK 158788 B

48 38 8-[3-(1-cyclohexyltetra- Farveløse 164,5-166 5 zol-5-yl)propoxy]-3,4-di- nålelignen- hydrocarbostyril de krystal ler 39 8-[3-(l-cyclooctylte- do 145-146 10 trazol-5-yl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 40 8-[3-(l-isopropyltetra- do 174-176 zol-5-yl)propoxy]carbo- 15 styril 41 6-(l-benzyltetrazol-5-yl- do 165-167 methoxy)-3,4-dihydrocar- bostyril 20 EKSEMPEL 42 3,2 g 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 3,4 g 90% DDQ sættes til 100 ml dioxan, og 25 denne blanding koges med tilbagesvaling i 9,5 timer, hvorefter der afkøles. Efter at reaktionen er løbet til ende, afdestilleres opløsningsmidlet, og den opnåede remanens opløses i chloroform, og det organiske lag vaskes med mættet vandig NaHCO^-opløsning og med vand, hvorefter der tør-30 res med Na2S0^, og der behandles med aktivt kul. Efter at opløsningsmidlet er fjernet ved destillation, renses den fremkomne remanens ved silicagel-søjlekromatografi (silica-gel: "Wakogel C-200"; elueringsmiddel: chloroform: methanol = 100:1 (rumfang/rumfang)], og de rå krystaller omkrystal-35 liseres med chloroform, hvorved man får 1,1 g 6—[3—(1— cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 211-212 °C.

DK 158788 B

49 EKSEMPEL 43

Til 500 ml methanol sættes 2,5 g 6-[3-(l-cyclohexyltetra-zol-5-yl)propoxy]carbostyril, hvorefter 0,1 g palladium-5 sort sættes til blandingen, og omsætningen udføres under 2,5 atmosfæres tryk ved 50 °C i 8 timer. Efter at reaktionen er løbet til ende, fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet koncentreres til tørhed. Remanensen omkrystaliseres med chloroform-petroleumsether, 10 hvorved man får 1,5 g 6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 154,5-155,5 °C.

EKSEMPEL 44 15

Til 30 ml dimethylformamid sættes 1,8 g 6-[3-(l-cyclohe-xyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og opløses heri, og 0,14 g NaH tilsættes under omrøring og isafkøling af reaktionsbeholderen i 1 time.

20

Til denne reaktionsblanding sættes dråbevis 0,41 ml ace-tylchlorid. Efter tilsætningen er fuldført, omrøres reak-tionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur. Herefter ekstraheres reaktionsblandingen med chloroform (3 gange 25 med 100 ml chloroform hver gang). Chloroformlaget vaskes grundigt med mættet natriumchloridopløsning, og der tørres med Na2S0^. Efter chloroformen er fjernet ved destillation, renses remanensen ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel:ethylacetat). Den fraktion, der kommer 30 ud først, fraskilles og koncentreres, og der omkrystalliseres med chloroform-petroleumsether, hvorved man får 1,1 g l-acetyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 124-126,5 °C.

35

DK 158788B

50

Eksemplerne 45-47

Under anvendelse af samme fremgangsmåde som i eksempel 44 fremstilledes følgende forbindelser: 5

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (°C) 45 l-benzoyl-5-(l-cyclo- farveløse 156-157 1 o hexyltetrazol-5-y1- nålelignen- methoxy)-3,4-dihy- de krystaller drocarbostyril 46 1-(3,4,5-trimethoxy- do 57-59 15 benzoyl)-6-[3-(l-cyc- lohexyl-tetrazol-5-yl) propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril 20 47 l-propionyl-6-(l-ben- Farveløs NMR:fiCDClg (TMS): zy1tetrazol-5-yl-me- sirupag- 1,2 (t,3H) thoxy)-3,4-dihydro- tig væske 2,35-3,25 (m,6H) carbostyril 5,2 (s, 2H) 5,65 (s, 2H) 25 6 , 6- 6,9 (m,2H) 7,0-7,5 (m,6H) EKSEMPEL 48 30 I 50 ml dimethylformamid opløses 1,8 g 6-{3-(l-cyclohe-xyltetrazol-5-yl)propoxy]carbostyril, hvorefter der tilsættes 0,15 g NaH under omrøring i 30 minutter med isafkøling af det ydre af reaktionsbeholderen. Til reaktions-blandingen sættes dråbevis 0,52 ml allylbromid, og der 35 omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Herefter koncentreres reaktionsblandingn, og remanensen ekstraheres med chloroform, vaskes med vand og tørres med Efter

DK 158788 B

51 fjernelse af tørremidlet ved filtrering koncentreres moderluden og remanensen opløses i chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, og der koncentreres. Den således opnåede remanens renses ved silicagel-søjlekromato-5 grafi [elueringsmiddel: chloroform:methanol (50:1)]. Den eluerede opløsning koncentreres, og remanensen omkrystalliseres med chloroform-petroleumsether, hvorved man får 1,2 g l-allyl-6-[3-(l-cyclohexyltetrazol-5-yl)propoxy]-carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller.

10 Smeltepunkt: 102-103,5 °C.

Eksemplerne 49-51

Under anvendelse af samme metode som beskrevet i eksempel 15 48 fremstilledes følgende forbindelser:

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (0C) 20 49 l-methyl-6-[3-( 1-cyc- farveløse 150-:151,5 lohexyl-tetrazol-5- nålelignen- yl)propoxy]carbo- de krystaller styril 25 50 l-benzyl-6-[3-(1- do 139-140 cyclohexyl-tetrazol- 5-yl)propoxy]-carbo-styril 30 51 l-ethyl-6-[3-(1-cyclo- do 105,5-108,5 hexyl-tetrazol-5-yl) propoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril 35

DK 158788B

52

Eksemplerne 52-54

Under anvendelse af samme metode som beskrevet 1 eksempel 4 fremstilledes følgende forbindelser: 5

Eks. Krystal nr._Forbindelse_form_Smeltepunkt (0C) 52 6-{3-[l-(tf-3,4-dime- farveløse 206-208 10 thoxyphenethyl)tetra- bladede zol-5-yl]-propoxy) krystaller carbostyril 53 6-{3-[l-(Æ-3,4-me- 15 thylen-dioxyphenethyl) tetrazol-5-yl]propoxy carbostyril 54 6-{3-[l-(0-4-dimethyl- 20 aminophenethyl)tetra- zol-5-yl]-propoxy}car-bostyril 25 30 35

Claims

10. X *3 ' m i,

15 A hvori R betegner et hydrogenatom, en C-^-C^ alkylgruppe, en alkenylgruppe, en C^-C^ alkanoylgruppe, en ben- zoylgruppe en benzoylgruppe substitueret med 1-3 C^-C^ alkoxygrupper, eller en phenyl C^-C^ alkylgruppe; R2 be-20 tegner et hydrogenatom, en C^-C^ alkylgruppe eller en gruppe med formlen: N - N I I 25 \ / N l1 30. betegner en C1-C4 alkylgruppe, en Cg-Cg cycloalkyl-gruppe, en Cg-Cg cycloalkyl-C-^-C^ alkylgruppe, .en phenyl-gruppe, en phenylgruppe substitueret med en C-^-C^ alkylgruppe, et halogenatom og/eller en nitrogruppe, en phenyl C^-C4 alkylgruppe eller en phenyl C^-C^ alkylgruppe sub-35 stitueret i phenylringen med 1-2 C^-C^ alkoxygrupper, en methylendioxygruppe eller en diC^-C^ alkylaminogruppe, A betegner en C^-Cg alkylengruppe; carbon-carbon-bindingen DK 158788B mellem 3- og 4-stillingeme i carbostyrilskelettet er enten en enkelt eller en dobbeltbinding; og den substituerede stilling af gruppen med formlen:

5 N - N ! \ / N l3

10 R i carbostyrilskelettet enten er ved 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen forudsat, at kun én gruppe med denne formel kan være substituent i hele carbostyrilskelettet, hvilket 2 15 vil sige, at når R i 4-stillingen er N - N —0—A—l N 20 \/ N •3 ΈΓ så har 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen ikke nogen substitu-25 er et gruppe, kendetegnet ved, at man omsætter en hydroxycarbostyrilforbindelse med den almene formel (II) 30 35 DK 158788 B oz

5 Cs. JL (ίΐ) i-, K~ hvori R^ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stil-lingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, 10 og OH-gruppen i forbindelsen med formlen II befinder sig i samme stilling som i forbindelsen med formlen I, med et tetrazolderivat med den almene formel (III) N - N

15 I ) X-A-(III) N l3 R·3 20 3 hvori R betegner det ovenfor definerede, X betegner et halogenatom, og A betegner en C^-Cg alkylengmppe, idet om ønsket en opnået forbindelse med formlen X, hvor R1 betyder hydrogen, omsættes med en alkalimetalforbindelse 25 til opnåelse af den tilsvarende alkalimetalforbindelse, der omsættes med en forbindelse VI R X VI 1' 1 30 hvor R betegner det for R definerede bortset fra hydrogen, og X betegner halogen, til opnåelse af en forbindelse med. formlen I, hvor R^ betegner det ovenfor definerede, bortset fra hydrogen, eller en opnået forbindelse med formlen I, hvor en dobbeltbinding mellem 3- og 4-35 stillingen forefindes, reduceres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med en enkeltbinding mellem 3- og 4-stillingen, eller en opnået forbindelse med formlen I, DK 158788 B hvor en enkeltbinding mellem 3- og 4-stillingen forefindes, dehydrogeneres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med en dobbeltbinding mellem 3- og 4-stillingen. 5 10 15 20 25 30 35