CN102933205B - 西洛他唑共晶和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及西洛他唑的物理化学性质和/或药物学性质的改进。在此公开了数种西洛他唑的新组合物和共晶，包括：1∶1西洛他唑龙胆酸共晶，1∶1∶1西洛他唑龙胆酸H2O共晶，1∶1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶，以及1∶1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶。本发明描述了这些西洛他唑共晶的治疗方法和用途以及包含这些西洛他唑共晶的治疗组合物。

Description

西洛他唑共晶和组合物
相关申请的引用
本申请要求于2010年4月28日提交的美国专利申请61/328,827以及于2011年3月14日提交的美国专利申请61/452,363的优先权；将这些申请公开的内容结合于本文中作为参考。
技术领域
本发明涉及含有西洛他唑的新结晶化合物，更具体地，本发明涉及西洛他唑组合物和共晶，这些西洛他唑组合物和共晶的治疗用途，以及含有这些西洛他唑组合物和共晶的药物组合物。
背景技术
西洛他唑，6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（如下所示），是一种环状AMP磷酸二酯酶III抑制剂。
西洛他唑是微溶于甲醇和乙醇，但是基本上不溶于水、0.1N HCl以及0.1N NaOH的一种白色至灰白色的晶体粉末。西洛他唑进一步描述于默克索引（Merck Index）（2001年第13版）的专论no.2298，并且还通过CAS登记号：73963-72-1来识别。Nishi等人在Chem.Pharm.Bull.31,1151(1983)中以及在美国专利4,277,479中说明了西洛他唑的制备。
西洛他唑显示对于血小板聚集高度抑制作用以及磷酸二酯酶抑制，抗溃疡活性，降血压作用，消炎作用，抗炎作用等。作为抗血小板剂，血管扩张剂，磷酸二酯酶抑制剂、以及血小板聚集抑制剂，西洛他唑已经显示是用于预防和治疗由慢性动脉阻塞（例如间歇性跛行）引起的局部缺血性症状的有效药物。西洛他唑具有改善多种局部缺血性病症的疗效，例如基于慢性动脉阻塞的溃疡，疼痛以及寒冷（冷淡，coldness）。虽然其作用机制尚不完全清楚，西洛他唑能够抑制磷酸二酯酶III以及抑制cAMP的降解。这些事件导致血小板和血管中cAMP水平升高，导致抑制血小板聚集以及血管舒张。除了它报道的血管扩张剂和抗血小板作用，西洛他唑降低了血液凝块的能力，并且提出西洛他唑对血浆脂蛋白具有有益效果。通过抑制血小板避免凝结或凝聚，增强和增加了血液流量。西洛他唑还被批准为具有用于改善脑循环的指示的药物，这防止在脑梗塞（除了心源性脑梗死）治疗之后发生复发（JP-A-56(1981)-49378）。
西洛他唑及其它的各种用途已经描述于美国专利号4277479，“Tetrazolylalkoxycarbostyril Derivatives and Pharmaceutical CompositionsContaining Them”；美国专利号6,187,790，“Use of Cilostazol for Treatmentof Sexual Dysfunction”；美国专利号6,515,128，“Processes for PreparingCilostazol”；美国专利号6,531,603、6,573,382、6,531,603、6,657,061、以及6,660,864，“Polymorphic Forms of 6-[4-1(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)Butoxy]-3,4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone”；美国专利号6,525,201、6,660,773以及6,740,758，“Processes for Preparing6-Hydroxy-3,4-Dihydroquinolinone,Cilostazol andN-(4-Methoxyphenyl)-3-Chloropropionamide”，以及美国专利号6,825,214，“Substantially Pure Cilostazol and Processes for Making Same”中。西洛他唑的配制品以及它们的治疗用途公开于例如WO 2009/113,741；WO2009/107,864；以及美国公开申请US 2009/0297596中。所有这些文件结合到本文中作为参考。
西洛他唑是在商品名下由Otsuka制药有限公司以50mg和100mg片剂的形式销售的。西洛他唑被生物药物分类系统（Biopharmaceutical Classification System（BCS））归类为II类药物，表明它是一种低溶解度、高渗透性药物。这表明西洛他唑的口服生物利用率的限速步骤是由其药物剂量形式溶解药物。
虽然疗效是活性药物成分（API）主要考虑的，候选药物的盐和固态形式（即，晶体或非晶体形式）对于其药理性质（例如生物利用率）以及对于它的开发（例如可用的API（viable API）），可能是至关重要的。最近，已经使用API的晶体形式来改变特定API的物理化学性质。候选药物的每种晶体形式可用具有不同固态（物理和化学的）性质。由API的新固体形式（例如初始治疗化合物的共晶或多形体）显示的物理性质差异影响了药物参数，例如存储稳定性，可压缩性以及密度（在配制以及产品制造中很重要），以及溶解性和溶解速率（在确定生物利用率中重要的因素）。因为这些实际的物理性质受API晶体形式的固态性质的影响，它们可用显著地影响选择化合物作为API，最终的药物剂型，制药方法的优化，以及体内吸收。此外，为了进一步药物开发找到最适当的固态形式可用减少开发的时间和成本。
在药物开发中获得API的晶体形式是非常有用的。它可以更好地表征候选药物的化学和物理性质。还有可能通过形成API和共成形剂的共晶来实现特定API令人希望的性质。晶体形式通常比出于其非晶体状态的游离基质（free base）具有更好的化学和物理性质。与API自身的已知形式相比较，这类晶体形式（与本发明的共晶一样），可以具有更有利的药物和药理学性质或更易于处理。例如，共晶可以具有与API自身不同的溶出性质和溶解性质并且可以用于治疗性地递送API。包含给定的API的共晶的新型药物配制品可以具有比其现有药物配制品更优异的性质。它们还可以具有更好的存储稳定性。
API的另一个潜在重要的固态性质是在水性流体中它的溶出速率。在患者的胃流体中活性成分的溶出速率可以具有治疗结果，因为它影响口服给药的活性成分可以到达患者血流的速率。
API的共晶是API和共成形剂的独特的化学组合物，当与单独地API和共成形剂相比较，所述独特的化学组合物通常具有独特的晶体学和光谱性质。晶体形式的晶体学和光谱性质典型地通过X射线粉末衍射（XRPD）以及单晶X-射线晶体学、以及其他技术来测量。共晶通常还显示独特的热行为。在实验室中通过这类技术（例如毛细管熔点、热重分析（TGA）以及差示扫描量热法（DSC））来测量热行为。
发明内容
本发明涉及西洛他唑的新组合物和共晶，与西洛他唑本身相比较，它们具有改进的物理化学和/或药物性质。本发明还涉及含有西洛他唑组合物和共晶的治疗组合物以及使用西洛他唑的组合物和共晶治疗或预防与血小板聚集、磷酸二酯酶抑制和/或局部缺血性病症相关的失调的方法。
附图说明
图1显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的XRPD图。
图2显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的ORTEP图。
图3显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的堆积图。
图4显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的计算XRPD图。
图5显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的DSC迹线图。
图6显示了1:1西洛他唑：龙胆酸共晶的TGA迹线图。
图7显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的1HNMR谱图。
图8显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的GVS等温曲线图。
图9显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的XRPD图。
图10显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的ORTEP图。
图11显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的堆积图。
图12显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的计算XRPD图。
图13显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的DSC迹线图。
图14显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的TGA迹线图。
图15显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的1H NMR谱图。
图16显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的GVS等温曲线图。
图17显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的XRPD图。
图18显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的ORTEP图。
图19显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的堆积图。
图20显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的计算XRPD图。
图21显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的DSC迹线图。
图22显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的TGA迹线图。
图23显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图。
图24显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的GVS等温曲线图。
图25显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的XRPD图。
图26显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的ORTEP图。
图27显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的堆积图。
图28显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的计算XRPD图。
图29显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的DSC迹线图。
图30显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的TGA迹线图。
图31显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图。
图32显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的GVS等温曲线图。
图33显示了来自实施例5的药物代谢动力学研究的平均血浆浓度-时间谱图。
具体实施方式
本发明涉及西洛他唑的物理化学性质和/或药物性质的改善。在此公开了西洛他唑的数种新型共晶，它们代表西洛他唑的新型组合物，包括：1:1西洛他唑龙胆酸共晶、1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶、1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶、以及1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶。本发明描述了这些西洛他唑共晶和组合物的治疗性用途以及包含这些西洛他唑共晶和组合物的治疗组合物。下面说明这些共晶以及用于表征它们的方法。在本发明的说明中，本发明的西洛他唑共晶的讨论不仅涉及共晶本身而且还涉及西洛他唑和一种或多种相关的共成形剂的相应组合物。
西洛他唑共晶的治疗用途
本发明进一步涉及本发明的至少一种西洛他唑共晶用于治疗或预防与血小板聚集，磷酸二酯酶抑制和/或局部缺血性病症相关的失调（如前面讨论的那些）的治疗用途。因此，本发明涉及治疗这种失调的方法，包括向需要它的患者给予治疗有效量的本发明的至少一种西洛他唑共晶或含有至少一种西洛他唑共晶的治疗组合物的步骤。
术语“治疗”或“治疗了”是指对哺乳动物体内的病症或失调进行任何治疗，包括：预防或防止病症或失调，即，使所述临床症状不发展；抑制病症或失调，即，阻止或抑制临床症状的发展；和/或减轻病症或失调（包括缓解与所述病症或失调相关的疼痛），即，使所述临床症状消退。本领域普通技术人员应当理解的是，在人类医学中，并不总是能够区分“预防”和“抑制”，因为最终引发的一个或多个事件可能是未知的，潜在的，或直到所述一个或多个事件已经发生之后患者才能够确定。因此，如在此使用的，术语“预防”用作“治疗”的一个元素用来包括“预防”和“抑制”病症或失调两者。术语“防止”是指包括“预防”。
包含西洛他唑共晶的药物组合物
本发明还涉及包含治疗有效量的根据本发明的至少一种西洛他唑共晶以及药学上可接受的载体（也称为药学上可接受的赋形剂）的药物组合物。如前所述，这些药物组合物治疗性地用于治疗或预防与血小板聚集，磷酸二酯酶抑制和/或局部缺血症状相关的失调（如前面讨论的那些）。
本发明的药物组合物可以处于包含根据本发明的至少一种西洛他唑共晶的任何药物形式。例如，药物组合物可以是片剂、胶囊、液体悬浮液、注射剂、局部制剂，或透皮制剂。药物组合物通常含有例如按重量计约1%至约99%的本发明的至少一种西洛他唑共晶，以及例如按重量计99%至1%的至少一种合适的药物赋形剂。在一个实施方式中，组合物可以是在按重量计约5%至约75%的本发明的至少一种西洛他唑共晶，其余部分是至少一种合适的药物赋形剂或至少一种其他佐剂（如下面讨论的）。
“治疗有效量的根据本发明的至少一种西洛他唑共晶”是与约25至约250mg的西洛他唑本身相关的量。如前面讨论的，西洛他唑是在商标名下由Otsuka制药公司（Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd）以50mg和100mg片剂形式销售的。对于间歇性跛行，典型的剂量是每天约100mg，2次。用于治疗任何具体病症或失调或任何具体患者所需要的实际量可能取决于多种因素，包括例如所治疗的疾病状态以及它的严重性；所使用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般性健康情况、性别以及饮食；给药模式；给药时间；给药途径；以及西洛他唑的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物结合地或同时地使用的任何药物；以及在医药领域熟知的其他这类因素。这些因素在Goodman and Gilman’s“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，Tenth Edition,A.Gilman，J.Hardman and L.Limbird，eds.，McGraw-Hill Press，155-173，2001，中进行讨论，将其结合在此作为参考。
根据药物组合物的类型，药学上可接受的载体可以选自本领域已知的载体的任何一种或其组合。药学上可接受的载体的选择取决于有待使用的药物形式以及所希望的给药方法。对于本发明的药物组合物而言（具有本发明的至少一种西洛他唑共晶的药物组合物），应该选择保持晶体形式的载体。换言之，在以其晶体形式给予本发明的西洛他唑组合物的药物组合物中，载体未显著地改变西洛他唑共晶。另外，载体也未与所使用的西洛他唑共晶或组合物不相容，例如产生任何不令人希望的生物学作用，或另外地以有害方式与药物组合物的任何其他一种或多种组分相互作用。
可以通过药物配制领域已知的方法来制备本发明的药物组合物，例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1990)，将其结合于本文中作为参考。以固体剂型，至少一种西洛他唑共晶可以与至少一种药学上可接受的赋形剂（像例如，柠檬酸钠或磷酸二钙）或（a）填充剂或膨胀剂（像例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、以及硅酸），（b）粘合剂（像例如，纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐/酯（alignate）、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯树胶），（c）湿润剂（像例如，丙三醇），（d）崩解剂（像例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸（海藻酸，alginic acid）、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐、以及碳酸钠），（e）阻滞剂溶液（像例如，石蜡），（f）吸收促进剂（像例如，季铵化合物），（g）润湿剂（像例如，鲸蜡醇、和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等），（h）吸附剂（像例如，高岭土以及膨润土），以及（i）润滑剂（像例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、或它们的混合物）混合。在胶囊、片剂、以及丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
药物配制领域中已知的药学上可接受的佐剂还可以用于本发明的药物组合物。这些包括，但不限于，防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂、以及分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂（例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等）来确保防止微生物活动。令人希望地还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可以含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，抗氧化剂等，像例如柠檬酸、单月桂酸山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯，等等。
可以用涂层和外壳（例如肠溶衣以及本领域已知的其他物质）来制备如前所述的固体剂型。它们可以包含安慰剂，并且还可以具有以缓释方式在肠道的某个部分中释放一种或多种活性化合物的这种组合物。可以使用的包埋组合物的非限制性实例是聚合物质以及蜡。如果适当的话，这些活性化合物还可以处于具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式。
除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂（像例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇以及山梨糖醇酯、微晶纤维素、甲基氢氧化铝（aluminum metahydroxide）、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物，等等）。
用于直肠给药的组合物是，例如栓剂，可以通过使根据本公开的至少一种西洛他唑共晶与例如合适的无刺激性赋形剂或载体（如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡）混合来制备这些栓剂，在常温下这些栓剂可以是固体而在体温下可以是液体，因此在合适的体腔中熔化并且在其中释放活性组分。
由于在制备期间保持西洛他唑的共晶，本发明的药物组合物优选固体剂型。可以使用用于口服给药的固体剂型（包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、以及粒剂）。以这样的固体剂型，活性化合物可以与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂（也称为药学上可接受的载体）混合。在配制液体药物组合物中，根据本发明的西洛他唑共晶还可以用作前体。可以通过任何接受的给药模式或起类似作用的试剂来给予处于纯品形式或处于合适的药物组合物形式的西洛他唑共晶。因此，给药可以是以固体、半固体、冻干粉末、或液体剂型形式（像例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液、或气溶胶、或类似物），像例如，以适合简单给予精确剂量的单位剂型，进行例如，口服、颊部、鼻部、肠胃外（静脉内、肌肉内、或皮下）、局部、透皮、阴道内、膀胱内、全身内（intrasystemically）、或直肠给药。给药途径之一可以是使用可以根据有待治疗的病症的严重程度进行调整的便捷的每日剂量方案进行口服给药。
实施例
使用以下分析方法来表征本发明的西洛他唑共晶。
X-射线粉末衍射：使用CuKα辐射（40kV，40mA），θ-2θ测角器，V4接收狭缝，Ge单色器以及Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上获得样品的X-射线粉末衍射图。使用认证的刚玉标准（Corundum standard）（NIST 1976）来检验所述仪器的性能。使用0.05°2Θ的步长以及0.5秒的步进时间在2°至42°2Θ的角度范围上收集数据。使用在未研磨的情况下接收的粉末将在环境条件下运行的样品制备成平板样本。将大约35mg的样品轻轻地装入切割成抛光的零背景（510）硅晶片的腔室中。使用DiffracPlus EVA v11.0.0.2或v13.0.0.2对所有样品进行分析。
单晶X-射线衍射（SCXRD）：
在装备有Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置的牛津衍射超新星双源，零铜，阿特拉斯CCD衍射仪（Oxford Diffraction SuperNova Dualsource，Cu at zero，Atlas CCD Diffractometer）上收集数据。使用BrukerSHELXTL程序来解析结构并且使用作为Bruker SHELXTL软件包的一部分的SHELXTL程序来精修。除非另有说明，附连到碳上的氢原子几何学放置并且可以用控制各向同性的位移参数（riding isotropic displacementparameter）来进行精修。附连到杂原子上的氢原子以差分傅里叶合成法（difference Fourier synthesis）进行定位，并且可以用各向同性的位移参数来自由地精修。
热分析-差示扫描量热法（DSC）：在装备有50位自动进样器的TAInstruments Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石来校准热容并且使用认证的铟来校准能量和温度。典型地，在销-孔铝盘中以10℃/min将每个样品0.8-1.2mg从25℃加热至350℃。以50mL/min在样品上保持干燥氮气吹扫。仪器控制软件是Advantage for Q series v2.8.0.392以及ThermalAdvantage v 4.8.3。使用Universal Analysis v4.3A软件来进行所有数据分析。
热重分析（TGA）：在装备有16位自动进样器的TA Instruments Q500TGA上收集TGA数据。使用认证的Alumel来对仪器进行温度校正。典型地，将每个样品5-30mg加载到预先配衡的铂坩埚以及铝DSC盘上，并且以10°C/min从室温加热至350℃。以60mL/min在样品上保持氮气吹扫。仪器控制软件为Advantage for Q Series v2.8.0.392以及ThermalAdvantage v4.8.3。
溶液质子NMR：在装备有自动进样器以及由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz光谱仪上记录1H-NMR谱。将样品溶解于d6-DMSO中用于分析。使用以Topspin V1.3（补丁等级8）运行的ICON-NMR v4.0.4（版本1），使用标准布鲁克（Bruker）加载实验来获得数据。
通过Karl Fischer滴定法（KF）来测定水含量：使用Hydranal CoulomatAG试剂和氩气吹扫，在Mettler Toledo DL39Coulometer上测量每个样品的水分含量。将称重的固体样品引入到容器中，在连接到subaseal上以避免水进入的铂TGA盘上。每次滴定使用约10mg样品并且进行一式三份测定。
重量蒸气等温（GVS）分析：采用由DVS Intrinsic Control软件v1.0.0.30控制的SMS DVS固有水分吸附分析仪开获得吸附等温曲线。通过仪器控制来将样品温度保持在25℃。使用200mL·min-1的总流量，通过混合干和湿氮气流来控制湿度。通过位于样品附近的校准的Rotronic探头（1.0-100％RH的动态范围）来测量相对湿度。通过微天平（精度±0.005mg）不断地监测样品的重量改变（质量减轻（mass relaxation）），(为％RH的函数)。
典型地在环境条件下将5-20mg样品置于配衡的网状不锈钢篮中。在40％RH和25°C（典型地室温条件）下加载和卸载样品。如表1所示（2次扫描，给出1个完整的循环）完成水分吸附等温曲线。在25℃下以10％RH间隔在0.5%-90％RH范围内完成标准等温曲线。使用DVS AnalysisSuite v6.0.0.7在微软Excel中进行数据分析。在完成等温曲线之后回收样品，并且通过XRPD进行重新分析。
表1：SMS DVS固有实验的方法参数
参数 数值
吸附-扫描1 40-90
解吸/吸附-扫描2 90-0，0-40
间隔(%RH) 10
扫描次数 2
流量(mL·min-1) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃·min-1) 0.2
吸附时间(小时) 6小时结束
实施例11:1西洛他唑龙胆酸共晶
1.11:1西洛他唑龙胆酸共晶的制备
将西洛他唑（400mg）称重于玻璃小瓶中。然后将处于甲乙酮中2mL龙胆酸的热饱和溶液加入到所述玻璃小瓶中。将得到的浆料放在振荡器上并且熟化持续5天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4h，然后冷却至室温持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤约1小时，然后可以在环境条件下干燥过夜。
1.21:1西洛他唑龙胆酸共晶的XRPD表征
图1显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的实验XRPD图。表2列出在图1的XRPD图中识别的峰的角度（°2θ±0.2°2θ）以及d-间距。这些峰的全部列表或其子集可以足以表征所述共晶。例如，可以通过选自在3.5、6.9、10.4、16.5、17.3、17.8、20.5、22.0、23.0、以及23.6°2θ±0.2°2θ下的峰中至少5个峰以及通过基本上类似于图1的XRPD图来表征共晶。
表2
1.31:1西洛他唑龙胆酸共晶的SCXRD表征
如下制备了用于单晶结构测定的晶体：
将西洛他唑（500mg）和龙胆酸（209mg）称重于玻璃小瓶中。将硝基甲烷（2mL）加入到小瓶中，并且将小瓶密封。将得到的浆料放在振荡器上并且熟化持续5天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4h，然后冷却至室温持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤约1小时，然后可以在环境条件下干燥过夜。从所述批次中分离出合适的单晶并且用于SCXRD分析。
在表3中报告了单晶数据以及结构精修参数。图2显示了来自显示所使用的原子编号方案的1:1西洛他唑龙胆酸共晶的晶体结构的不对称单元的ORTEP图。以50％概率水平显示了非氢原子的各向异性原子位移椭球体而氢原子显示为任意半径的球形。图3显示了1:1西洛他唑龙胆酸共晶的晶体堆积；观察方向在晶胞的a-轴下方。基于1:1西洛他唑龙胆酸共晶的单晶数据和结构的计算XRPD图显示在图4中。还应当指出的是，由于在室温下收集实验的XRPD图而由在100K下收集的数据推演出计算XRPD图的事实，在一些峰中存在一些小的温度漂移。由于优先取向效应，在实验图中还存在较小的强度差异。
表3
1.41:1西洛他唑龙胆酸共晶的DSC
差示扫描量热法（DSC）迹线图（图5）显示了具有118.94℃的起始温度以及122.30℃的最大峰值的单吸热曲线。
1.51:1西洛他唑龙胆酸共晶的TGA
热重分析（TGA）迹线图（图6）显示了在分解之前没有显著的重量损失，在175.0℃下剩余99.87%。
1.61:1西洛他唑龙胆酸共晶的1H NMR谱
1:1西洛他唑龙胆酸共晶的1H NMR谱图（图7所示）显示了以下的峰：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ:9.92(1H)，9.16(1H)，7.15(1H)，6.96(1H)6.76(4H)，4.40(1H)，3.96(2H)，2.97(2H)，2.82(2H)，2.39(2H)，1.66-1.97(11H)，1.45(2H)，1.26(1H)。在1H NMR谱图中在7.16ppm处的峰相应于龙胆酸芳环上的一个质子。与该峰与相应于西洛他唑的环己环的一个CH质子处于4.40pmm处的峰结合的比较，表明所述共晶具有1:1的API:共成形剂的化学计量。
1.71:1西洛他唑龙胆酸共晶的Karl Fischer滴定
一式三份地进行1:1西洛他唑龙胆酸共晶的Karl Fischer分析，并且在所有三个分析中结果为0.2%的水含量，证实该共晶是无水的。
1.81:1西洛他唑龙胆酸共晶的重量蒸气吸收（GVS）分析
针对1:1西洛他唑龙胆酸共晶获得的水分吸附等温曲线示于图8中。在氮气下在25℃下横过0-90%相对湿度范围内，发现该共晶能够可逆地吸附<0.3％w/w。这表明该共晶不吸湿，并且在升高的相对湿度水平下不能转化成1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶。在完成等温曲线之后XRPD分析证实所述共晶未改变。
1.91:1西洛他唑龙胆酸共晶的克级制备
将西洛他唑（3.00g）放在圆底烧瓶中。加入处于甲乙酮中20mL龙胆酸的饱和溶液。在搅拌下使用水浴将得到的浆料逐渐加热至约60℃。在约30分子之后，将水浴移开，并且在室温下将浆料搅拌另外3天，然后在真空下将产物过滤，并且空气干燥过夜。XRPD分析证实所述产品是1:1西洛他唑龙胆酸共晶。
实施例21:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶
2.11:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的制备
将西洛他唑（300mg）和龙胆酸（125mg）称重于玻璃小瓶中。将硝基甲烷（1mL）和水（1mL）加入小瓶中。将得到的浆料放在振荡器上并且熟化持续5天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4h，然后冷却至室温持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤约1小时，然后在环境条件下使之干燥过夜。
2.21:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的XRPD表征
1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的实验XRPD图示于图9中。表4列出了在图9的XRPD图中识别的峰的角度（°2θ±0.2°2θ），以及d-间距。这些峰的全部列表，或其子集可以足以表征所述共晶。例如，可以通过选自在5.1、7.9、10.1、12.6、14.8、16.9、18.2、22.8、24.9以及25.5°2θ±0.2°2θ下的峰中的至少5个峰以及通过基本上类似于图9的XRPD图来表征所述共晶。
表4
2.31:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的SCXRD表征
如下制备了用于单晶结构测定的晶体：
将西洛他唑（500mg）和龙胆酸（209.4mg）称重于玻璃小瓶中。将硝基甲烷（1.65mL）加入到小瓶中。将得到的浆料放在振荡器上并且熟化持续7天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4小时，然后冷却至室温持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤，然后可以在环境条件下干燥过夜。将约10mg（通过肉眼估计）加入到玻璃小瓶中，并且加入足够的硝基甲烷从而给出悬浮液。在50℃下将小瓶放在振荡器上持续4小时，然后过滤到干净的玻璃小瓶中。可以将热溶液慢慢地冷却下来（5℃/10分钟），在室温下得到透明溶液。用薄膜覆盖小瓶，然后将其刺穿从而可以缓慢地蒸发以及形成晶体。在24小时之后，分离出适合SCXRD的晶体。
在表5中报告了单晶数据以及结构精修参数。图10显示了来自显示所使用的原子编号方案的西洛他唑龙胆酸H2O共晶的晶体结构的不对称单元的ORTEP图。图10显示所述共晶中存在的水分子（H2O）起到了参与所述共晶结构的第二个共成形剂的作用。以50％概率水平显示了非氢原子的各向异性的原子位移椭球体而氢原子显示为任意半径的球体。图11显示了1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的晶体堆积；观察方向在晶胞a-轴下方。基于1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的单晶数据和结构的计算XRPD图示于图12中。还应当指出的是，由于在室温下收集实验XRPD图而由在120K下收集的数据来推演计算XRPD图的事实，在一些峰中存在一些小的温度漂移。由于优先取向效应，在所述实验图中也存在较小的强度差异。
表5
2.41:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的DSC
差示扫描量热法（DSC）迹线图（图13）显示了在70-117℃温度范围内的宽吸热曲线。
2.51:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的TGA
在热重分析（TGA）迹线图（图14）中，可以看到在70-117℃的温度范围内存在约3.3%的重量损失。该重量损失相应于一摩尔水。
2.61:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的1H NMR谱图
1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的1H NMR谱图（图15所示）显示了以下的峰：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ:9.92(1H)，9.16(1H)，7.16(1H)，6.96(1H)6.77(4H)，4.40(1H)，3.96(2H)，2.97(2H)，2.82(2H)，2.39(2H)，1.66-1.98(11H)，1.43(2H)，1.25(1H)。在1H NMR谱图中在7.16ppm下的峰相应于龙胆酸芳环上的一个质子。与该峰与相应于西洛他唑的环己环的一个CH质子处于4.40pmm处的峰结合的比较，表明所述共晶具有1:1的API:龙胆酸的化学计量。
2.71:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶的重量蒸气吸收（GVS）分析
对于1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶获得的水分吸附等温曲线示于图16中。在氮气下在25℃下横过0-90%的相对湿度范围内，发现所述共晶能够可逆吸附仅0.1％w/w。这表明该共晶不吸湿，并且不能脱水（当相对湿度水平降低至0%时）。在完成等温曲线之后XRPD分析证实所述共晶未改变。
实施例31:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶
3.11:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的制备
将西洛他唑（300mg）和4-羟基苯甲酸（112mg）称重于玻璃小瓶中。将硝基甲烷（1.5mL）加入到小瓶中。将得到的浆料熟化5天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4小时，然后冷却至室温持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤约1小时，然后可以在环境条件下干燥过夜。
3.21:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的XRPD表征
1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的实验XRPD图示于图17中。表6列出了在图17的XRPD图中识别的峰的角度（°2θ±0.2°2θ），以及d-间距。这些峰的全部列表，或其子集可以足以表征所述共晶。例如，可以通过选自在11.2、12.8、14.3、15.7、18.0、19.3、20.9、21.5、22.0以及26.0°2θ±0.2°2θ下的峰中的至少5个峰以及通过基本上类似于图17的XRPD图来表征所述共晶。
表6
3.31:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的SCXRD表征
如下制备用于单晶结构测定的晶体：
将西洛他唑（100mg）和4-羟基苯甲酸（37.4mg）称重于不锈钢球磨机中。加入水（2滴）。在20Hz下将这些化学品一起研磨持续60分钟。从球磨机中移开产物并且在环境条件下使其干燥过夜。产物的XRPD分析显示它是通过前面方法获得的相同的1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶。将约5mg（通过肉眼估计）产物放在玻璃小瓶中，并且加入500μL硝基甲烷。在50℃下将样品放在振荡器上持续约20分钟，然后过滤到干净的小瓶中。用薄膜覆盖小瓶，然后将其刺穿从而可以缓慢地蒸发以及形成晶体。从通过这种方法形成的晶体中分离出合适的单晶。
在表7中报告了单晶数据以及结构精修参数。图18显示了来自显示所使用的原子编号方案的西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的晶体结构的不对称单元的ORTEP图。以50％概率水平显示了非氢原子的各向异性的原子位移椭球体而氢原子显示为任意半径的球体。图19显示了1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的晶体堆积；观察方向是在晶胞b-轴下方。基于1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的单晶数据和结构的计算XRPD图示于图20中。还应当指出的是，由于在室温下收集实验XRPD图谱而由在100K下收集的数据来推演计算XRPD图的事实，在一些峰中存在一些小的温度漂移。由于优先取向效应，在所述实验图中也存在较小的强度差异。
表7
3.41:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的DSC
差示扫描量热法（DSC）迹线图（图21），显示了具有161.03℃的起始温度以及161.64℃的最大峰值的单吸热曲线。
3.51:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的TGA
热重分析（TGA）迹线图（图22），显示在降解之前没有显著的重量损失，在170.0℃下剩余99.91%。
3.61:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图
1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图（图23所示），显示了以下的峰：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ:12.45(1H)，10.25(1H)，9.92(1H)，7.79(2H)，6.78(5H)，4.40(1H)，3.96(2H)，2.97(2H)，2.82(2H)，2.39(2H)，1.66-2.00(11H)，1.44(2H)，1.26(1H)。在1H NMR谱图中在7.79ppm处的峰相应于4-羟基苯甲酸芳环上的两个质子。与该峰与相应于西洛他唑的环己环的一个CH质子处于4.40pmm处的峰结合的比较，表明所述共晶具有1:1的API:共成形剂的化学计量。
3.71:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的Karl Fischer滴定
一式三份地进行1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的Karl Fischer分析，并且结果为0.4%，0.2%以及0.1%的水含量，证实所述共晶是无水的。
3.81:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的重量蒸气吸收（GVS）分析
对于1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶获得的水分吸附等温曲线示于图24中。在氮气下在25℃下横过0-90%相对湿度范围，发现所述共晶能够可逆吸附<0.08％w/w。这表明所述共晶不吸湿。在完成等温曲线之后XRPD分析证实所述共晶未改变。
3.91:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶的克级制备
将西洛他唑（6.00g）放在圆底烧瓶中。加入处于甲乙酮中40mL 4-羟基苯甲酸的饱和溶液。在搅拌下使用水浴将得到的浆料逐渐加热至约60℃。在约1小时之后，将水浴移开，并且在室温下将浆料搅拌另外20小时，然后在真空下将产物过滤，并且在65℃下在烘箱中干燥4小时。XRPD分析证实所述产品是1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶。
实施例41:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶
4.11:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的制备
将西洛他唑（300mg）和2,4-二羟基苯甲酸（125mg）称重于玻璃小瓶中。将硝基甲烷（1.5mL）加入小瓶中。将得到的浆料熟化5天（在8小时循环上室温（RT）至50℃，加热至50℃持续4小时，然后冷却至室温（RT）持续另外4小时）。随后，在真空下将产物过滤约1小时，然后可以在环境条件下干燥过夜。
4.21:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的XRPD表征
1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的实验XRPD图示于图25中。表8列出了在图25的XRPD图中识别的峰的角度（°2θ±0.2°2θ），以及d-间距。这些峰的全部列表，或其子集可以足以表征所述共晶。例如，可以通过选自在11.0、13.0、13.7、15.5、17.9、19.1、19.8、20.9、21.8以及25.5°2θ±0.2°2θ下的峰中的至少5个峰以及通过基本上类似于图25的XRPD图来表征所述共晶。
表8
4.31:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的SCXRD表征
如下制备用于单晶结构测定的晶体：
将西洛他唑（100mg）和2,4-二羟基苯甲酸（42mg）放在不锈钢球磨机中。加入水（2滴）。在20Hz下将这些化学品一起研磨60分钟。从球磨机中移开产物并且在环境条件下使其干燥过夜。产物的XRPD分析显示它是通过前面方法获得的相同的1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶。将约5mg（通过肉眼估计）产物放在玻璃小瓶中，并且加入500μL硝基甲烷。在50℃下将样品放在振荡器上持续约20分钟，然后过滤到干净的玻璃小瓶中。用薄膜覆盖小瓶，然后将其刺穿从而可以缓慢地蒸发以及形成晶体。从通过这种方法形成的晶体中分离出合适的单晶。
在表9中报告了单晶数据以及结构精修参数。图26显示了从显示所使用的原子编号方案的西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的晶体结构的不对称单元的ORTEP图。以50％概率水平显示非氢原子的各向异性的原子位移的椭球体而氢原子显示为任意半径的球体。图27显示了1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的晶体堆积；观察方向在晶胞b-轴下方。基于1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的单晶数据和结构的计算XRPD图示于图28中。还应当指出的是，由于在室温下收集实验XRPD图而由在100K下收集的数据推演计算XRPD图的事实，在一些峰中存在一些小的温度漂移。由于优选的取向效应，在所述实验图中也存在小强度的差异。
表9
4.41:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的DSC
差示扫描量热法（DSC）迹线图（图29），显示了具有151.99℃的起始温度以及152.97℃的最大峰值的单吸热曲线。
4.51:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的TGA
热重分析（TGA）迹线图（图30），显示在降解之前没有显著的重量损失，在157.5℃下剩余99.54%。
4.61:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图
1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的1H NMR谱图（图31所示），显示了以下的峰：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ:11.44(1H)，10.39(1H)，9.92(1H)，7.62(1H)，6.76(3H)，6.34(1H)，6.26(1H)，4.40(1H)，3.96(2H)，2.97(2H)，2.82(2H)，2.39(2H)，1.64-2.00(11H)，1.44(2H)，1.26(1H)。在1H NMR谱图中在6.26ppm处的峰相应于2,4-二羟基苯甲酸芳环上的1个质子。与该峰与相应于西洛他唑的环己环的一个CH质子处于4.40pmm处的峰结合的比较，表明所述共晶具有1:1的API:共成形剂的化学计量。
4.71:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的Karl Fischer滴定
一式三份地进行1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的Karl Fischer分析，并且结果为0.1%，0.3%以及0.3%的水含量，证实所述共晶是无水的。
4.81:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的重量蒸气吸收（GVS）分析
对于1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶获得的水分吸附等温曲线示于图32中。在氮气下在25℃下横过0-90%的相对湿度范围，发现所述共晶能够可逆吸附<0.3％w/w。这表明所述共晶不吸湿。在完成等温曲线之后XRPD分析证实所述共晶未改变。
4.91:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶的克级制备
将西洛他唑（6.00g）放在圆底烧瓶中。加入处于甲乙酮中40mL 2,4-二羟基苯甲酸的饱和溶液。在搅拌下使用水浴将得到的浆料逐渐加热至约60℃。在约1小时之后，将水浴移开，并且在室温下将浆料搅拌另外20小时，然后在真空下将产物过滤，并且在65℃下在烘箱中干燥4小时。XRPD分析证实所述产品是1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶。
实施例5药物代谢动力学研究
5.1研究设计
将所述研究设计成在以相应于在小猎犬体内100mg西洛他唑的剂量水平在禁食状态下口服给药之后，将1:1西洛他唑龙胆酸共晶（如实施例1.9中所述制备），1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶（如实施例3.9中所述制备）以及1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶（如实施例4.9中所述制备）的药物代谢动力学曲线与晶体西洛他唑进行比较。使用5只雄性小猎犬进行交叉研究，每次治疗之间清除期为5天。在给药之前，将这些犬禁食过夜。这些胶囊精确地填充有等于100mg西洛他唑数量的西洛他唑或相应的共晶。将这些胶囊口服给予这些犬紧接着约10mL的水。在给药之后4小时为所有动物提供食物（约250g）。
5.2血液样品采集
在给药之前，在给药之后15分钟和30分钟，以及1、2、3、4、6、8、10、12以及24小时（12个时间点）（在口服给药之后）收集血样。从头静脉抽出约0.8mL全血，并且放在包含肝素钠作为抗凝血剂（20μL 400IU/mL肝素钠溶液/mL血液）的标记管中。通过在4℃下在约2500g下离心全血持续10分钟来分离血浆。将分离的血浆存储在低于-70℃下直至分析。
5.3生物分析
与目的相配合，使用LC-MS/MS方法来确定血浆样品中西洛他唑浓度。使用软件（版本5.2）的非区室化分析工具（non-compartmental analysis tool）计算出单独样品的药物代谢动力学参数。使用线性梯形规则计算出在血浆浓度曲线（AUC）下的面积。血浆峰值浓度（Cmax）以及达到所述血浆峰值浓度所花费的时间（Tmax）都是观测值。
5.4药物代谢动力学结果
表10显示了每个样品的平均Cmax和AUC值以及中值Tmax值。所有四个试验样品的平均血浆浓度-时间曲线显示在图33中。
表10
测试项目 Cmax(ng/mL) Tmax(h) AUC(ng·h/mL)
1:1西洛他唑龙胆酸共晶 471.42 1.00 1216.37
1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶 1361.15 1.00 3944.94
1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶 1189.84 0.50 3326.18
西洛他唑 81.54 2.00 370.95

Claims (8)

1.一种1:1西洛他唑龙胆酸共晶，其特征在于以下至少一项：
具有选自3.5、6.9、10.4、16.5、17.3以及17.8、20.5、22.0、23.0、23.6°2θ±0.2°2θ的至少5个峰的粉末X-射线衍射图，
具有图1的粉末X-射线衍射图，
P-1空间群，以及
在100K的温度下 α=89.086(4)°、β=83.993(4)°、以及γ=73.079(4)°的晶胞尺寸。
2.一种1:1:1西洛他唑龙胆酸H2O共晶，其特征在于以下至少一项：
具有选自5.1、7.9、10.1、12.6、14.8、16.9、18.2、22.8、24.9以及25.5°2θ±0.2°2θ的至少5个峰的粉末X-射线衍射图，
具有图9的粉末X-射线衍射图，
P21/n空间群，以及
在120K的温度下 α=90.00°、β=90.155(6)°、γ=90.00°的晶胞尺寸。
3.一种1:1西洛他唑4-羟基苯甲酸共晶，其特征在于以下至少一项：
具有选自11.2、12.8、14.3、15.7、18.0、19.3、20.9、21.5、22.0以及26.0°2θ±0.2°2θ的至少5个峰的粉末X-射线衍射图，
具有图17的粉末X-射线衍射图，
P21/n空间群，以及
在100K的温度下 α=90.00°、β=101.975(2)°、γ=90.00°的晶胞尺寸。
4.一种1:1西洛他唑2,4-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于以下至少一项：
具有选自11.0、13.0、13.7、15.5、17.9、19.1、19.8、20.9、21.8以及25.5°2θ±0.2°2θ的至少5个峰的粉末X-射线衍射图，
具有图25的粉末X-射线衍射图，
P21/n空间群，以及
在100K的温度下 α=90.00°、β=103.250(4)°、γ=90.00°的晶胞尺寸。
5.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的西洛他唑共晶以及药学上可接受的载体。
6.一种药物组合物，包含根据权利要求2所述的西洛他唑共晶以及药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，包含根据权利要求3所述的西洛他唑共晶以及药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求4所述的西洛他唑共晶以及药学上可接受的载体。
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