CN1035502A - 衍生物及其制备方法，以及含该衍生物的药物制品2-氨基-四氢-异喹林 - Google Patents
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Abstract
通式I化合物、及其作为有效成分的药用组合物及其制法。式I中各符号定义见说明书。通式I化合物具有利尿、降血压和促尿食盐排泄的作用。
Description
本发明涉及具有通式（Ⅰ）的四氢-异喹啉衍生物及其制备方法，以及含有这类四氢-异喹啉衍生物作为有效成分的药物组合物。
这类新化合物表现出利尿、降血压和促尿食盐排泄的活性。
在通式（Ⅰ）中，R代表氢或氯;R1和R2代表氢、甲氧基或乙氧基;R3和R4代表氢或甲基。
苯环上带有下例基团的氯代苯-氨磺酰胺型利尿剂是已知的：（1）游离羧基（Furosemid，DE PS N.1122541和K.Sturm，W.Siedel，R.Weyer，H.Ruschig：“Chem.Ber.”99.328（1966）），（2）氨基羰基（a carboamide group）（Diapamide，德国专利公告第1158927号和L.T.Blouin，D.H.Kaump，R.L.Fransway，D.Williams：“J.New Drugs”3，302（1963）），或（3）羧酸酰肼基（Clopamide，匈牙利专利说明书第150352和152300号，A.Lindenmann，E.Schenker.E.Fluckinger，M.Taeschler：“Arzneim.-Forsch.”13，269（1963））。
本发明化合物的化学结构与上述已知利尿化合物的结构有明显差别。到现在还没有人介绍过有价值的、带有异喹啉环体系的利尿化合物，所以具有通式（Ⅰ）的化合物表现出明显的利尿和促尿盐排泄活性是很令人吃惊的。在用大鼠进行的筛选试验中（每次口服5mg/kg），对本发明化合物与二氢氯代噻嗪和利尿磺胶进行了比较。从尿的分泌量和碱金属离子来考虑，按实施例1和实施例2制备的化合物具有独特的优点，它们的钠/钾比例也是良好的。
特别可取的是，除了其活性外，应用本发明化合物的治疗途径比那些“高峰值”（“high ceiling”）化合物更有利，因为利尿和促尿盐排泄过程不是很快很急。用药后，作用时间可持续24小时。
本发明化合物的急性毒性比那些对照物的毒性低得多，因此，它们的治疗指数也更高。
使用含1～300mg有效成分的片剂、糖衣片剂和胶囊，其中含有在人体治疗中用于口服的常用填加剂和载体。
根据本发明，R、R1、R2、R3和R4意义同上的通式（Ⅰ）化合物可以制备如下：使通式（Ⅱ）
（其中R1、R2、R3和R4意义同上）
的2-氨基-四氢-异喹啉衍生物与通式（Ⅲ）
（其中X代表-Cl、-OH、-OCH2CN、-OCH3、-OC2H5、-OCOOCH3或-OCOOC2H5，R意义同上，R5和R6代表-H或者共同形成CHN（CH3）2）的羧酸衍生物反应，并且在产物如通式（Ⅰa）所示时，
（其中R、R1、R2、R3和R4意义同上）
使该保护基团在碱性介质中按照反应路线A裂解。
反应路线“A”
在这一反应中，用游离羧酸或其易反应衍生物（例如酰囟，低级烷基酯或活性酯，或其混合酸酐）来产生酰化反应。作为烷基酯优选甲酯或乙酯而且作为活性酯可以使用氰基甲酯。反应物等摩尔量使用，并且反应混合物中要加入三乙胺或氨基钠。
在某些情况下，可以取代氨磺酰基。为此，可使之与甲酰胺-缩醇进行缩合。这时，按反应路线B形成氨基一次甲基-磺酰胺。反应路线“B”
如果用酰氯按反应路线A进行酰化处理，则上述反应是特别重要的。上述反应中得到的这些已“保护起来的”酰氯要比带游离氨磺酰基的相应化合物稳定得多。此反应可以在40～80℃温度范围内，用二甲基甲酰胺-缩二甲醇在二甲基甲酰胺中进行。
式（Ⅴ）化合物最好这样制备：在反应混合物中就地制备二甲基甲酰
胺-缩二甲醇，并使这个氨磺酰基立即与结构式（Ⅴ）的“受保护的”酸反应。生成的化合物再与亚硫酰氯反应，即可在高产率下获得通式（Ⅲa）
的酰氯。
用酰氯或混酐进行的酰化可以在极性溶剂（如四氢呋喃、二噁烷、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基脲等）中完成。反应过程中，温度可从-20℃到溶剂的沸点。如果使用的是非碱性溶剂（如吡啶），那么就可以用作为酸结合剂的有机碱（如三乙胺和二甲基苯胺）。
通式（Ⅲ）（其中X代表氯）中的酰氯可用来进行酰化。这种酰化还可以在水和可与水混溶的有机溶剂混合物中以及作为酸结合剂的碱金属或碱土金属碳酸盐或它们的碳酸氢盐存在的条件下进行。
这里所用的可与水混溶的有机溶剂既可以是质子传递型也可以是非质子传递型的。非质子传递型溶剂可以使用醚类（如二噁烷和四氢呋喃）、酮类（如丙酮）或酰胺（如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺）。质子传递型溶剂最好是低级脂肪醇（如甲醇、乙醇或丙醇）。
所用的碱金属碳酸盐可以是Na2CO3或K2CO3，碱土金属碳酸盐可以是MgCO3或CaCO3，碱金属的碳酸氢盐可以是NaHCO或KHCO3。反应应优选在0到100℃，最好是在10到30℃温度下进行。
为了制备混酐，可以利用通式（Ⅴ）的酸与氯甲酸烷基酯反应，最好用氯甲酸甲酯或乙酯。混酐可以分离出来，但最好是在反应混合物中制备，并在不分离情况进一步与通式（Ⅱ）的氨基化合物反应。
保护基团可用加碱水解法除去。此反应可用强无机碱（最好是NaOH或KOH）在水介质中进行。所用温度应在20到80℃，最好在50到60℃之间。对于1mol（摩尔）待水解化合物，用2到6，最好用3到4mol无机碱。
若使用羧酸形式的通式（Ⅲ）化合物（其中，X代表氢，R、R5和R6意义同上）作酰化试剂，则反应要在缩合剂存在的条件下进行。为此，可以用二环己基碳化二亚胺或四氯硅烷。而且反应最好在吡啶中进行。
用老鼠做实验，可以测定出本发明化合物之出色的促尿盐排泄活性。这一活性在用药后1至2小时观察到，3至5小时内活性达到最大并且持续至24小时，从而保证了保护性和长时间的利尿作用。这类新化合物的一个特点是良好的Na/K比值和低毒性。对于老鼠，每次口服用药的LD50高于3000mg/kg。
在人体治疗中，口服1至300mg有效成分，含普通填加剂和载体的片剂、糖衣片剂和胶囊均可使用。
下面的非局限性实施例提供了本发明的细节。
实施例1
将43.2g 2-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐（制备方法见J.Het.Chem.20，121（1933））和24.5g CaCO3在400cm3二噁烷与水的2∶1混合物中搅拌30分钟。室温加搅拌的条件下，向上述悬浮液中缓慢加入59.5g 4-氯-3-氨磺酰-苯甲酰氯（制备方法见J.Med.Chem.11，970（1968））。搅拌反应混合物2小时后，加300cm3水稀释。吸滤析出的晶体后用0.5N盐酸，然后再用水清洗。得到71.9g（84%）2-（（3′-氨磺酰基-4′-氯）-苯甲酰）氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉白色晶体。由碱液中重结晶后，产物在225～228℃熔化。
C16H16ClN3O3S的元素分析：
计算值：C52.53%，H4.41%，N11.49%，Cl9.69%，S8.77%
实测值：C52.26%，H4.41%，N11.32%，Cl9.86%，S8.90%
实施例2
按照实施例1的操作，反应物用28.2g 1-甲基-2-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、17.5g CaCO3和43.2g 4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯，溶剂是350cm3二噁烷与水的2∶1混合物。结果得到48.3g（74.8%）1-甲基-2-（（3′-氨磺酰基-4′-氯）-苯甲酰基）-氨基-1，2，3，4-四氢-异喹啉。由碱液中沉淀后，所得产物在227～229℃熔化。
C17H18ClN3O3S的元素分析数据：
计算值：C53.75%，H4.78%，N11.06%，Cl9.33%，S8.44%实测值：C53.86%，H4.66%，N11.17%，Cl9.41%，S8.48%
反应物的制备
A）将21.5g 1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐（其制备方法见Monatshefte，volume 53-54，959（1929））溶解在50cm3水中。在75℃温度下，1小时内，向上面的溶液中加入8.22g NaNO2在25cm3水中的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物冷却在75℃，再用6×30cm3CHCl3萃取。氯仿溶液用50cm3水洗涤，然后真空蒸发干燥。得到19.2g（93%）1-甲基-2-亚硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉棕色油状物，此油状物不用进一步提纯，即可直接用于下一步反应。
B）将上步骤得到的亚硝基化合物溶于32cm3水醋酸，然后在冰水冷却及搅拌条件下，将其滴加进31.9g锌粉在30cm3水中的悬浮液内。所得反应混合物在冰水中冷却一小时，再除去冰水搅拌2小时，然后加热至85℃，过滤，用3×20cm35%热盐酸清洗残余锌。滤液用40%NaOH溶液碱化处理，再用4×100cm3Cl3CH萃取。用水洗涤氯仿溶液，然后真空蒸发、干燥。得到18g（100%）1-甲基-2-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉棕色油状物，此化合物不需进一步纯制即可使用。
实施例3
按照实施例2的方法，用28.1g 1-甲基-2-氨基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（其制备方法见J.prakt.Chem.327，445（1985））、7g CaCO3、32.1g 4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯和20cm3二噁烷与水的2∶1混合物作反应物，得50g（90%）1-甲基-2-（（3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰基）-氨基）-6，7-二氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的一水合物，熔点230～232℃。
C19H22ClN3O5SXH2O的元素分析：
计算值：C49.83%，H5.28%，N9.18%，Cl7.74%，S7.00%
实测值：C49.58%，H5.00%，N8.84%，Cl7.50%，S6.81%
实施例4
用实施例1的方法，只是将反应改在400cm3异丙醇与水的2∶混合物中进行。结果得到70.1g（82%）2-（（3′-氨磺酰基-4′-氯苯甲酰基）-氨基）-1，2，3，4-四氢异喹啉。从碱液中重结晶后，产物在226～228℃熔化。
实施例5
将22.6g 2-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于400cm3二噁烷，再将12.7g无水NaCO3溶于200cm水，然后把后者加入前者之中。混合物用冷水冷却并搅拌，保持温度在15～20℃，向反应混合物中滴加68g 4-氯-3-（（N-二甲基-氨基-次甲基）-氨磺酰基-苯甲酰基）氯化物在400cm3二噁烷中的溶液。滴加完毕后，将反应混合物在20℃下搅拌2小时，过滤以得到清亮溶液。滤液用2l水稀释，吸滤析出的晶体，用水清洗，然后在80℃下干燥。粗产物（63克）在50℃下与430cm32N NaOH溶液一起搅拌8小时。将溶液用木炭活化，过滤，再在冷却和搅拌条件下用2N盐酸调节滤液PH值至6。吸滤沉淀物，用水清洗，在80℃下干燥。得到43.9g（60%）2-（（3′-氨磺酰基-4′-氯）-苯甲酰基）-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉，熔点是225～227℃。
反应物的制备
把14.5g 4-氯-3-（（N-二甲胺基-次甲基）-氨磺酰基）-苯甲酸（见荷兰专利说明书第7604356号）悬浮在50cm3亚硫酰氯中，然后加入2滴二甲基甲酰胺，在搅拌条件下将反应混合物煮沸二小时。过滤混合物，得到清亮溶液，并将滤液真空蒸发。得（2.7g（82%）4-氯-3-（（N-二甲基氨基-次甲基）-氨磺酰基）-苯甲酰氯白色晶体，熔点是140℃。从苯中重结晶后，熔点是154～155℃。
C10H10Cl2N2O3S的元素分析：
计算值：C38.84%，H3.26%，N9.06%，C122.93%，S10.37%
实测值：C38.28%，H3.07%，N8.94%，C123.14%，S10.58%
实施例6
把8.27g 2-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉悬浮在25cm3吡啶中，再向悬浮液中加入17.25g 4-氯-3-（（N-二甲氨基-次甲基）-氨磺酰基）-苯甲酰氯。反应混合物加热至60～70℃，得黄色溶液。将此浓的黄色溶液静置过液，第二天加入200cm3水。把黄色胶状物分离后搅拌几分钟，即分散成本色粉末。吸滤此产物，用水清洗并干燥。按例5的方法，用143cm32N NaOH溶液使所得21g粗产物水解，得到15.4（75%）2-（（3′-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰基）-氨基）-1，2，3，4-四氢异喹啉，熔点：225～227℃。
实施例7
用实施例4所述方法，只是将反应改在350cm3乙醇与水的2∶1混合物中进行。
排盐利尿（salidiuretic）化合物的大鼠试验
筛选试验是用LATI CFY种、平均体重240g的雄性大鼠进行的。所用鼠都有标准的食物营养水平。试验开始前16小时，停止向这些动物提供食物，但不限制它们饮水。为了说明利尿活性，采用由Kagawa和Kalm修改过的Lipschitznek方法（Arch.Int.Pharmacodyn.137，241～9（1962））。动物放在代谢笼中，在0～6和0～24小时期间内收集尿液。对照组动物通过胃管服用25cm3/kg的生理盐水。把试验物质放在生理盐水中，通过胃管给予动物，给药剂量为5mg/kg，生理盐水的用量与给对照组动物的生理盐水量相当。过6小时后，给予动物其体积与0～6小时内从胃管中排出的液体相同的生理盐水。0～6和0～24小时之间分泌出的尿量与同样期间内分泌的尿中之Na和K的浓度以及Na/K比值一起测量和一起计算。
对每个试验，同时使用经生理盐水溶液和经双氢氯噻嗪处理的对照组。
化合物的单一口服剂量5mg/kg对0～6和0～24小时内水、Na和K的分泌量（同时测量的对照值的“%”）和对分泌出的Na/K比值的影响。
水 Na
实验编号 0-6小时 0-24小时 0-6小时 0-24小时
对照 100 100 100 100
1. 216 148 260 152
2. 233 154 279 151
3. 147 112 186 121
双氢氯噻嗪 159 119 187 123
K Na/K
实验编号 0-6小时 0-24小时 0-6小时 0-24小时
对照 100 100 1.81 2.45
1. 145 82 9.09 5.94
2. 170 100 7.56 5.38
3. 104 84 4.74 3.99
双氢氯噻嗪 117 109 3.90 3.50
Claims (3)
1、一种通式(Ⅰ)的化合物，
其中R代表H或Cl；R1和R2代表H、-OCH3或-OC2H5；R3和R4代表H或-CH3。
2、一种制备通式（Ⅰ）四氢异喹啉衍生物的方法，
其中R代表H或Cl;R1和R2代表H、-OCH3或-OC2H5，R3和R4代表H或-CH3。
此方法包括使通式（Ⅱ）：
（其中R1、R2、R3和R4意义同上）
的2-氨基-四氢异喹啉衍生物与通式（Ⅲ）的甲酸衍生物反应，
（其中X代表Cl、-OH、-OCH2CN、-OCH3、-OC2H5、-OCOOCH3或-OCOOC2H5，R5和R6代表H或者共同形成CHN（CH3）2），并且在所得产物为通式（Ⅰa）化合物
（其中R1、R2、R3、R4和R意义同上）的情况下，在碱性介质中裂解保护基团。
3、含通式（Ⅰ）（其中R、R1、R2、R3和R4意义同上）化合物作为有效成分的药物组合物。
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