CS203136B2 - Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin - Google Patents
Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS203136B2 CS203136B2 CS78543A CS54378A CS203136B2 CS 203136 B2 CS203136 B2 CS 203136B2 CS 78543 A CS78543 A CS 78543A CS 54378 A CS54378 A CS 54378A CS 203136 B2 CS203136 B2 CS 203136B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- racemic
- formula
- optically active
- defined above
- pyrimido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 C1-C6alkoxy Chemical group 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVBPWWTWFCTXFK-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC=C21 FVBPWWTWFCTXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 6
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical group CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKGNDAATRIENLQ-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCN2C(=O)C=CNC2=C1 OKGNDAATRIENLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOMTWUXDDJCOR-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-n-phenyl-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N2C(C)CCC=C2N(C)C=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FGOMTWUXDDJCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUKAPWXXCHEADS-UHFFFAOYSA-N CC1CCC=C2N1C(=O)C=C(N2C)C(=O)N3CCCCC3 Chemical compound CC1CCC=C2N1C(=O)C=C(N2C)C(=O)N3CCCCC3 GUKAPWXXCHEADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229920006127 amorphous resin Polymers 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GICPCJNIUPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC(C)(C)C)C(=O)N2C(C)CCC=C21 GICPCJNIUPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido [1 ,2-aJheterocyklických sloučenin obecného vzorce I
R1
(I) kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,
R4 znamená vodík, nebo
R3 a R4 společně se sousedícím atomem dusíku vytvářejí 5 , až 7 členný monocyklický nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku nebo dusíku, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [1,2-a] heterocyklická sloučenina obecného vzorce II
R
COOH o
(II) kde
R a b’ mají výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od -30 do +100 °C s racemickým nebo opticky aktivním aminem obecného vzorce III
HN
(III) kde
R^ a R4 mají výše uvedený význam.
Podle jednoho provedení se nové sloučeniny připraví tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, tak, že se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v organickém rozpouštědle, s výhodou v chlorovaných uhlovodících, zejména ve chloroformu, nebo v etherech, jako jsou dioxan nebo tetrahydrofuran, a přidá se trialkylamin, s výhodou triethylamin nebo tributylamin, načež se k získanému roztoku přikape halogenid kyseliny, s výhodou halogenid kyseliny trimethyloctové, jako je chlorid kyseliny trimethyloctové, nebo ester kyseliny ohlormravenčí, s výhodou methylester, ethylester nebo isopropylester kyseliny chlonuravenčí, při teplotě v rozmezí -30 až +50 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí -20 až 0 °C. Pak se přikape amin obecného vzorce III, popřípadě rozpuštěný ve výše uvedeném rozpouštědle, nebo, použije-li se jeho adiční soli s kyselinou, se přidá spolu s trialkylaminem, například triethylaminem nebo tributylaminem; pak se reakční směs míchá při teplotě ve výše uvedeném rozmezí, načež se protřepe vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po protřepání vodou, se reakční směs ponechá, až její teplota dosáhne teploty místnosti.
Po vysušení se reakční směs odpaří a zbytek se překrystaluje z vhodného rozpouštědla.
Podle jiného provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II nechá s aminem obecného vzorce III, s výhodou v organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Výhodným činidlem vázajícím vodu jsou například karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid. V takovémto případě se reakce výhodně provádí v přítomnosti 1-hydroxy-benztriazolu, N-hydroxysukcinimidu nebo pentachlorfenolu, poněvadž v přítomnosti těchto látek jsou vedlejší reakce omezeny na nejmenší míru.
Jako rozpouštědel je možno použít aromatických uhlovodíků, jako je benzen, chlorovaných uhlovodíků, jako je chloroform nebo chlorbenzen, ketonů, jako je aceton nebo methylethylketon, etherů, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, esterů, jako je ethylacetát, nebo, použije-li se karbodiimidu rozpustného ve vodném alkoholu, směsi vody a alkoholu nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -30 až +100 °C. Po skončení reakce se vyloučená močovina odfiltruje, a zbytek získaný po odpaření filtrátu se překrystaluje z vhodného rozpouštědla, čímž se získá pyrimido β,2-a]heterocyklické sloučenina obecného vzorce I.
Pyrimido [1,2-a]heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II, se mohou připravit postupy, popsanými v maďarských patentových spisech 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577 a v holandském patentovém spisu 7 212 286, zatímco aminy obecného vzorce III jsou běžně dostupné.
Vynález se rovněž týká racemických a opticky aktivních forem pyrimido θ,2-a]heterocyklických sloučenin obecného vzorce I. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tím, še se racemické sloučeniny obecného vzorce I rozštěpí o sobě známými metodami, nebo se použije opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují výrazným stupněm farmakologické účinnosti. Některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště účinnými protizánětlivými látkami, antagonisty prostaglandinu, zabraňují shlukování krevních destiček a vyznačují se analgetickou účinností. Některé deriváty mají i jiné příznivé účinky na centrální nervovou soustavu.
Při farmakologických a toxikologických testech byl za různých podmínek zjištěn výrazný stupeň účinnosti a nízká toxicita.
Testy byly prováděny za použití 3-karbamoyl-1,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido β , 2-a] pyrimidinu (v dalším CH=105). Při srovnávacích pokusech byly použity známé protizánětlivé látky, jako je fenylbutazon, aspirin, indomethacinum, mebron a amidazofenum.
Protizánětlivá účinnost sloučeniny CH=1O5 byla zkoumána známou metodou edému krysí tlapy (E. Domenju: Ann. Univ. Saraviensis 1, str. 317 1953/).
Výsledky testů, získané různými metodami, a vynikající účinnost sloučeniny CH=1O5 jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka!
| látka | dávka inhibiční účinek vůči edemu | |||
| mg/kg | v % po aplikaci zkoumané látky | |||
| 1 hod | 2 hod | 24 hod | ||
| CH-105 | 100 | 25 | 34 | |
| 300 | 45 | 52 | 8 | |
| mebron | 100 | 8 | 22 | |
| 300 | 25 | 25 | 3 | |
| fenyl- | ||||
| butazon | 100 | 2 | 2 | |
| 200 | 1 1 | 10 | 3 |
Podle nejnovějších uveřejnění v literatuře hrají prostaglandiny důležitou roli při vzni ku zánětů (J. R. Vane: Prostaglandins in inflammatory response, In.: Inflammation, 1972,
N. Y. Ycademic Press). Proto se zdálo být vhodné, zkoušet účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, při zánětlivé odezvě vyvolané prostaglandinem E^ a Eg zejména s hlediska propustnosti cévních stěn, která hraje důležitou roli při zánětech.
Tabulka
| látka | dávka mg/kg | inhibice edemu («) prostaglandin | inhibice propustnosti cévních stěn («) prostaglandin | ||
| E1 | E2 | E1 | E2 | ||
| 200 | 30 | 3, | 40 | 35 | |
| CH=1O5 | 500 | 42 | 45 | 40 | 50 |
| 200 | 41 | 20 | 30 | 25 | |
| aspirin | 500 | 45 | 54 | 42 | 50 |
| ,00 | 5 | 10 | 10 | 5 | |
| fenylbutazon | 200 | 15 | 28 | 20 | 20 |
| Z údajú, | uvedených v tabulce 2 vyplývá, že | sloučenina CH=1O5 se vyznačuje účinností | |||
| v témže stupni | , jako známý antagonista prostaglandinu aspirin, pokud jde o | účinnost CH=,05, | |||
| jako inhibitoru edemu nebo jako | látky, snižující | propustnost cévních stěn | (J. R. Vane:Hospi· | ||
| tal Practice, | 1, str. 61 /1972/) | . Příznivé | vlastnosti byly zjištěny při zkouškách, provede- |
ných Northoverovou metodou (J. Path. Bact, 85. str. 365, /1963/)·
| Tabulka látka | 3 | dávka mg/kg | protizánětlivá účinnost (¾) | ||
| po 1 hod | po 2 hod | po 24 hod | |||
| CH=,05 | ,00 | 40. | 55 | 30 | |
| mebron | 100 | 23 | 23 | 0 | |
| fenylbutazon | 100 | 18 | 20 | 0 |
Významná protizánětlivá účinnost sloučeniny CH=105 je výhodně doprovázena analgetickou účinností. Při upraveném testu na zvířatech, u nichž byly vyvolány bolestivé křeče (Witkin a spol.: J. Pharm. exp. Ther. 113. str. 400 /1961/) bylo dosaženo těchto výsledků:
Tabulka 4 látka
ED^q therapeutický mg/kg index
CH=105 70 ,4 mebron 380 4,3 fenylbutazon 63 5,5 indomethacinum 2,4 12
Ze zjištěných výsledků vyplývá příznivá toxicita sloučeniny GH=,05· *
Tabulka 5
| látka | LD50 mg/kg u krys | per os u myší |
| CH=1O5 | 750 | 975 |
| aspirin | 1 600 | 1 100 |
| fenylbutazon | .770 | 350 |
V průběhu dlouhodobých testů se sloučeninou CH=1O5 nebylo zjištěno, že vyvolává vznik žaludečních vředů; tato sloučenina byla podávána jednoměsíčním krysám v dávce 50 mg/kg. Na základě provedených zkoušek je sloučenina CH=l05 významnou protizénětlivou látkou, mající též analgetickou účinnost a příznivý theřapeutický index.
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako aktivních složek ve farmaceutických prostředcích ve směsi s inertními, netoxickými, tuhými nebo polotuhými ředidly nebo nosiči.
Výhodnými farmaceutickými formami sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu jsou tuhé formy, jako jsou tablety, tobolky či dražé, nebo kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze.
Jako nosičů se obvykle používá látek, jako jsou mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda nebo polyethylenglykolét.
Farmaceutické prostředky obsahují navíc popřípadě některé jiné běžně používané pomocné látky, jako jsou emulgátory nebo látky podporující rozpad.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Příklad 1
6,88 g (4 mmol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidinu se rozpustí v 10 ml chloroformu a k roztoku se za míchání přikape 0,62 ml (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Získaná směs se míchá 10 minut, načež se přidá roztok 0,70 g (4,2 mmol) hydrochloridu terc.butylesteru glycinu a 0,58 ml (4,2 mmol) triethylaminu v 10 ml chloroformu, přičemž se teplota za přidávání a ještě hodinu po přídavku udržuje v rozmezí —5 až -10 °C. Reakční směs se ponechá stát přes noc v chladničce, načež se třikrát promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vodou, vysuší síranem sodným. Výsledný tmavožliitý pryskyřičný produkt se rozpustí v 5 ml směsi ethylacetátu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 240:20:6:11 a vzniklý roztok se chromatografuje na sloupci silikagelu 60 o délce 50 cm a průměru 1,8 cm při velikosti částic v rozmezí 0,063 až 0,125.
Použitým elučním činidlem je směs ethylacetátu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 240:20:6:11, v množství 30 ml/hod. Rozpouštědlo, které se nechá projít kolonou se odpaří za sníženého tlaku a po odpaření rozpouštědla se zbytek ponechá ještě chvíli za sníženého tlaku 1,33 Pa k odstranění rozpouštědla. Získá se 1,00 g zbarvené amorfní pryskyřičné látky, která se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a za tepla se přidá 15 ml cyklohexanu.
Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší na vzduchu. Získá se í,8 g (výtěžek 60 % teorie) 1,6-dimethyl-3- [(N-terc.butoxykarbonylmethyl)-karbamoyl]4-oxo-1,6,7,8-tetrahydroxy-4H-pyrido [1 ,2-a]pyrimidinu o teplotě tání 180 až 182 °C.
Analýza vypočteno: nalezeno:
60,88 % C, 61,12 % C,
7,51 % H, 7,70 # H,
12,53 % N; 11,94 % N.
Příklad 2
4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidinu a 3,1 ml (0,022 mol) triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a získaný roztok se ochladí na teplotu -10 °C. K roztoku se přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po míchání po dobu dalSích 10 minut se ke směsi přidá roztok 1,95 g (0,022 mol) anilinu v 25 ml chloroformu; během přidávání a hodinu po přídavku se teplota udržuje v rozmezí -5 až -10 °C. Reakční směs se ponechá stát v ledničce přes noc a pak se protřepe nejprve třikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté třikrát vodou.
Chloroformovaný roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 5,7 g (výtěžek 96 % teorie) žlutých krystalů o teplo^S tání 180 °C. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-fenylkarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a) pyrimidinu o teplotě tání 189 až 190 °C.
Analýza vypočteno: 68,67 % C, 6,44 % H, 14,13 % N;
nalezeno: 68,60 % C, 6,50 % H, 14,21 % N.
Příklad 3
V 50 ml chloroformu se rozpustí 4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4Hrpyrido [1,2-aJpyrimidinu a 3,1 ml (0,022 mol) triethylaminu.
Vzniklý roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, a pak suspenze 1,5 g (0,022 mol) hydrochloridu methylaminu ve 25 ml chloroformu, jakož i 1,3 ml triethylaminu.
Roztok se míchá po 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 ač -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc. Pak se reakční směs následujícího dne protřepe nejprve třikrát vždy 50 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, pak 50 ml vody.
Chloroformový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3,9 g (výtěžek 83 % teorie) žlutých krystalů. Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-methylkarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido β,2-aJpyrimidin o teplotě tání 172 až 174 °C.
Analýza vypočteno: 61,26 % C, 7,28 % H, nalezeno: 61,08 % C, 7,40 % H,
17,86 % N; 17,75 % K.
Příklad 4
4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [i ,2-aJpyrimidinu a 3,1 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a při teplotě -10 °C se k roztoku přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a roztok 1,9 g (0,022 mol) piperidinu ve 25 ml chloroformu. Reakční směs se míchá po další hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc.
Následujícího dne se chloroformový roztok třikrát protřepe vždy 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší síranem sodným a odpaří.
Tím se získá 5,2 g (výtěžek 90 % teorie) 1 ,6-dimethyl-4-oxo-(1—piperidyl)-karbonyl-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-aJpyrimidinu ve formě žlutého nekrystalujícího oleje.
Analýza vypočteno: 66,41 % C, 8,01 % H, 11,52 % N;
nalezeno: 66,58 % C, 8,20 % H, 14,47 % N.
Příklad 5
4,44 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-karboxy-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a)pyrimidinu a 3,1 ml triethylaminu se rozpustí v 50 ml chloroformu a při teplotě -10 °C se k roztoku přikape 2,1 ml (0,022 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 5,26 g (0,022 mol) difenylpropylaminu, rozpuštěného ve 25 ml chloroformu. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chladničce přes noc.
Následujícího dne se chloroformový roztok protřepe nejprve 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 6,8. g (výtěžek 82 % teorie) žlutých krystalů.
Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3- (jí-(3,3-difenylpropyl )-karbamoyl] -4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [),2-ajpyrimidinu o teplotě tání 173 až 175 °C.
Analýza vypočteno: 75,15 % C, 7,04 % H, 10,11 % N;
nalezeno: 74,92 % C, 6,96 % H, 9,84 % N.
Příklad 6
4,44 g 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [i , 2-aj pyrimidinu a
3.1 ml triethylaminu se rozpustí v chloroformu při teplotě -10 °C a k roztoku se přidá
2.1 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 1,6 g terč.butylaminu v chloroformu.
Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát v chlad ničce přes noc. Následujícího dne se chloroformovaný roztok protřepe nejprve s 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným, odfiltruje a odpaří, čímž se získá 5,3 g (výtěžek 95 % teorie) žlutých krystalů.
Po překrystalování z ethanolu se získá 1,6-dimethyl-3-(N-terc.butyl-karbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido P,2 ajpyrimidin o teplotě tání 179 až 181 °C.
Analýza vypočteno: 64,96 % C, 8,36 % H, 15,15 % N;
nalezeno: 64,68 % C, 8,32 % H, 15,12 % N.
Příklad 7
4,44 g 1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido |j ,2-a]pyrimidinu a
3.1 ml triethylaminu se rozpustí v chloroformu a k získanému roztoku se při teplotě -10 °C přidá 2,1 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí a 2,7 g beta-fenylethylaminu.
Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí -5 až -10 °C, načež se ponechá stát přes noc v chladničce. Následujícího dne se chloroformový roztok protřepe nejprve 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 2,1 g žlutých krystalů. Po překrystalování z ethanolu se získá 1 ,6-dimethyl-3- [n-(2-fenylethyl )-karbemoylj -4-oxo-t ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1 , 2-a] pyrimidin o teplotě tání 141 až 143 °C.
Analýza vypočteno: 70,13 % C, 7,12 % H, nalezeno: 69,83 % C, 6,96 % H,
12,91 % N; 12,74 % N.
Příklad
Postupem, popsaným v příkladu 6, avšak za použití p-ohloranilinu místo anilinu se ve výtěžku 83 % získá 1,6-diraethyl-3-[N-í4-chlorfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7|8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-a]pyrimidin o teplotě tání 234 až 235 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).
Analýza vypočteno: 6l,54 % C, nalezeno: 61,52 % C,
5,47 % H, '12,66 % N, 10,68% Cl;
5,80 % H, 12,55 % N, 10,79 % Cl.
Příklad
Postupem podle příkladu 6, avšak za použití p-ethoxyanilinu se v 3% výtěžku získá 1,6-dimethyl-3- ŮI-(4-ethoxyfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido p,2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 192 až 194 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).
Analýza vypočteno: 66,84 % C, 6,79 % H, 12,31 % N;
nalezeno: 66,65 % C, 6,84 % H, 12,25 % N.
Příklad 10
Postupem podle příkladu 6, avšak za použití m-toluidinu místo anilinu se ve výtěžku 94 % získá 1,6-dimethyl-3-[N-(3-methylfenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrído[i, 2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 16l až 163 °C (po dvojnásobném překrystalování z ethanolu).
Analýza vypočteno: 69,43 % C, 6,80 % H, 13,49 % N;
nalezeno: 69,40 % C, 6,55 % H, 13,60 % Ň.
Přikladli
Postupem podle příkladu 6, avšak za použití p-nitroanilinu místo anilinu se ve výtěžku 54 % získá 1,6-dimethyl-3-pí-(nitrofenyl)-karbamoyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido0,2-a]pyrimidin o teplotě tání v rozmezí 305 až 308 °C (po překrystalování z dimethylformamidu).
Analýza vypočteno: 59,64 % C, 5,30 % H, 16,36 % N;
nalezeno: 60,03 % C, 5,32 % H, 16,48 56 N.
Příklad 12
Postupuje se jak uvedeno v příkladu 6 s tím rozdílem,.že se jako výchozí látky použije (-)-l,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidinu 20 „ (a = -103°, c = 2 %, methanol). Ve výtěžku 89 % se získá (-)-l,6-dimethyl-3-karbamoyl-4D 20 o
-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin (“D = -70°, c = 2 %, methanol). Získaná žlutá krystalická látka má telotu tání v rozmezí od 170 do 172 °C.
Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N;
nalezeno: 59,53 % C, 7,01 % H, 18,72 % N.
Příklad13
Postupuje se jak uvedeno v příkladu 6 s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije ( + )-1,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a pyrimidinu 20 (a = (-)03°, 0 = 2%, methanol). Ve výtěžku 93 % se získá ( + )-, ,6-dimethyl-3-karbamoyl-4D 20 oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin ( “^ = +70°, c = 2 %, methanol). Získaná žlutá krystalická látka má teplotu tání v rozmezí 170 až 172 °í.
Analýza vypočteno: 59,71 % C, 6,83 % H, 18,99 % N;
nalezeno: 59,60 % C, 6,72 % H, 18,81 % N.
( + )- popřípadě (-)-l ,6-dimethyl-3-karboxy-4-oxo-1 ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin, použitý jako výchozí látka v příkladech 12 a 13, se získá postupem podle belgického patentového spisu č. 856 612.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimidc j,2-aJheterocyklických sloučenin obecného vzorce I (I) kdeR znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou nebo dvěma fenylovými skupinami,R^ znamená vodík nebo r3 a R^ společně se sousedícím atomem dusíku vytvářejí 5 až 7členný monoeyklický nasycený heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další atom kyslíku nebo dusíku, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [i, 2-e]heterocyklická slou čenina obecného vzorce IICOOHO (II) kdeR, H mají výše uvedený význam, nechá reagovat při teplotě v rozmezí od od -30 do +100 °C s racemickým nebo opticky aktivním aminem obecného vzorce III (III) kdeR^ a R4 mají výše uvedený význam
- 2. Způsob podle bodu 1, k přípravě racemických nebo opticky aktivních pyrimido 0 ,2-a] heterocyklických sloučenin obecného vzorce I, kde R, r\ R^ a R4 mají výěe uvedený význam, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido 0,2-a]heterocyklické sloučenina obecného vzorce II, kde R a R1 mají výěe uvedený význam, rozpustí v chlorovaném uhlovodíku, s výhodou v chloroformu, nebo v etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, načež se ke vzniklému roztoku přidá výhodně triethylamiň s následným přidáním halogenidu kyseliny, s výhodou halogenidů kyseliny trimethyloctové, nebo esteru kyseliny chlormravenčí při teplotě v rozmezí od -30 do +50 °C, načež následuje přidán^ racemického nebo opticky aktivního aminu obecného vzorce III, kde R^ a R4 mají výěe uvedený význam, ke vzniklému roztoku v chlórovaném uhlovodíku, s výhodou v chloroformu, nebo v etheru, s výhodou v dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
- 3. Způsob podle bodu 1, k přípravě racemické nebo opticky aktivní pyrimido Π,2-a]heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R , RJ a R* mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní pyrimido [1,2-a] heterocyklické sloučenina obecného vzorce II, kde R a fi' mají výše uvedený význam, nechá reagovat 8 racemickým nebo aktivním aminem obecného vzorce III, kde R^ a R4 mají výše uvedený význam, v přítomnosti činidla vázajícího vodu.
- 4. Způsob podle bodů 1 a 3, vyznačující se tím, že jako činidla odebírajícího vodu se použije karbodiimidů, s výhodou dicyklohexylkarbodimidu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78543A CS203136B2 (cs) | 1975-11-27 | 1978-01-26 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| CS767665A CS203135B2 (en) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds |
| CS78543A CS203136B2 (cs) | 1975-11-27 | 1978-01-26 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203136B2 true CS203136B2 (cs) | 1981-02-27 |
Family
ID=25746523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78543A CS203136B2 (cs) | 1975-11-27 | 1978-01-26 | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS203136B2 (cs) |
-
1978
- 1978-01-26 CS CS78543A patent/CS203136B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| US4510140A (en) | Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides | |
| JPS59118774A (ja) | 置換されたフエニルスルホニルオキシベンズイミダゾ−ルカルバメ−トおよびそれらの製造法 | |
| US4460771A (en) | Antiphlogistic and anticoagulant condensed pyrimidine derivatives | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| SU828967A3 (ru) | Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ | |
| US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| US4357333A (en) | N-Substituted 2-(8-halo and trifluoromethyl 4-quinolylamino)benzamides and analgesic use thereof | |
| FR2567887A1 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| IL45995A (en) | 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS203136B2 (cs) | Způsob výroby racemických nebo opticky aktivních pyrimido[1,2a]- heterocyklických sloučenin | |
| US4212865A (en) | Amine derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US3663610A (en) | Amidine derivatives with spasmolytic,psychostimulant and anorexigenic properties | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US4568690A (en) | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity | |
| JP2001506645A (ja) | 新規４−（１−ピペラジニル）安息香酸誘導体、それらの調整方法およびそれらの治療上の利用 | |
| US4476125A (en) | Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds |