JPS61212552A - 新規スルホニルアミノエチル化合物 - Google Patents
新規スルホニルアミノエチル化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
公開された日本の出願１２４，２７９／７８＜ Ｃ，Ａ
、 、９０．１６８．６３５ｔ （１９７９）ｔ−見
よ）には、中でも、式 （式中Ｒは水素原子又はメチル基金表わす）なる化合物
が記載されておフ、この化合物は石川な薬理学的特性（
血小板凝集に対する阻害作用および抗血栓症効果を含’
ｉＱ）’に’！する◇ＤＩ−Ａ−３，０００，３７７も
又４− Ｃベンゼｙスルホンアミドエチル）−安息香酸
、ベンゼンスルホンアミドエチル酢酸、−プロピオン酸
および、−アクリル酸ならびに七のエステルについて記
載しており、これらの化合ｖｌＪは脂質−減少作用およ
び血小板凝集に対する阻害作用ｅＶする。 一般式 ％式％（１） なる新規化合物および、もしもＺがヒドロキシカルざニ
ル基を含むならば、無機もしくはＭ機塩基との生理学上
相容れるその塩が、卓越した薬理学的特性、詳細には抗
血栓症特性、を石し、また新規化合物はさらにトロンボ
キサン拮抗物質である０とが今や認められている。 こうして本発明は上記一般式Ｉなる新規化合物、無機も
しくはＭ機塩基との七の付加塩、特に生理学上相容れる
その酸付加塩全薬剤としての使用するために、これら化
合物金金層する薬剤組成物およびそれらの製造方法に関
する。 上記の一般式において、 Ｒ１は場合によってはメチル基によって、もしくはハロ
ゲン原子によって−もしくは二置換されていてもよいフ
ェニル基（但し置換基は同一でも又は異っていてもよい
）、場合によってはハロゲン原子によって置換されてい
てもよいビフェニリル基、又はナフチル、ピリジルもし
くはチェニル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基ｔ−表わし、Ａａメチレン
もしくはメチレンオキシ基を表わし、但し酸素原子は隣
接するＢ基と結合しており、Ｂｆｌフェニレンもしくは
す７チレン基金表わし、そして コは２〜５個の炭素原子を石する直鎖状もしくは分枝状
アルキレン基金弁して、又は６〜５個の炭素原子金屑す
るアルケニレン基金弁して結合しているヒドロキシカル
ボニルもしくはアルコキシカルボニル基〔但しＢ基に結
合していなければならない上記アルキレンもしくはアル
ケニレン基のメチレン基にヒドロキシメチレンもしくは
カルビニル基によって置換され、またアルコキシ部（２
もしくは３位にて１〜６個の炭素原子に！するアルコキ
シ基によって置換されてもよい）は１〜３個の炭素原子
を肩してよい〕ｔ−表わすか、又は場合によっては炭素
構造中にて総計１〜６個の炭素原子ｔｒｉする１もしく
ｆ１２個のアルキル基によって置換されていてもよい４
，５−ジヒドロ−ピリダジン−６−オン−６−イルもし
くはピリダジン−６−オン−６−イル基全表わす。 上記のＲ１、ＢおよびＥ基の定義例を以下に挙げる。 Ｒ１トしてはフェニル、２−メチルフェニル、３−メチ
ルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニ
ル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２
−１０ロフエニル、３−／ロロフェニル、４−１０ロフ
エニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、１
４−’／メチルフェニル、２．４−ジフルオロフェニル
、２゜４−ジクロロフェニル、２．４−ジブロモフェニ
ル、メチルクロロフェニル、ナフト−１ｉル、ナフト−
２−イル、４−ビフェニリル、２’−７０オロー４−ビ
フェニリル、２′−クロロ−４−ビフェニリル、’２’
−−ｆロモー４−ビフェニリル、３’−フルオロ−４−
ビフェニリル、４′−フルオロ−４−ビフェニリル、４
′−クロロ−４−ビフェニリル、２−フルオロ−４−ビ
フェニリル、３−１０ロー４−ビフェニリル、２−ブロ
モー４−ビフェニリル、ピリド−２−イル、ピリド−６
−イル、ピリド−４−イル、チェノ−２−イル、又はチ
ェノ−６−イル基、 Ｂとしては１，４−フェニレン、１．３−フェニレン又
は１，４−ナフチレン基、そしてｍとしては２−ヒドロ
キシカルざニル−エタノン−（１）−イル、６−ビトロ
キシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−
ヒドロキシカルボニル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、
５−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ペンタノン−（１）−
イル、２−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−エタノ
ン−（１）−イル、３−ヒドロキシカルビニル−２−メ
チル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−ヒドロキシ
カルボニル−６−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イ
ル、４−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−ｎ−ブタ
ノン−（１）−イル、４−ヒドロキシカルボニル−６−
メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、４−ヒドロキシ
カルボニル−４−メチル−ｎ−ブタノン−（１ンーイル
、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−エタノン−
（１）−イル、２−ヒドロキシカルビニル−２−ｎ−プ
ロぎルーエタノン−（１）−イル、３−ヒドロキシカル
ボニル−２−エチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、
３−ヒドロキシ力ルポニル−３−エチル−ｎ−プロパノ
ン−（１）−イル、３−ヒドロキシカルボニル−２−メ
チル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、６−ヒドロキシ
カルざニル−３−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イ
ル、４−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ブテン−２−オン
−（１）−１ル、５−ヒドロキシ−カルボニル−ｎ−ペ
ンテン−２−オン＝（１）−イル、２−ヒドロキシカル
ビニル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシカルボ
ニル−１−ヒＶロキシーｎ−７’ロビル、４−ヒドロキ
シカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、５−ヒド
ロキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、２
−ヒドロキシカルざニル−２−メチル−１−ヒドロキシ
−エチル、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシカルボニル−２−
イソプロピル′−１−ヒドロキシエチル、６−ヒトロキ
シカルボニルー２−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−７’
ロピル、３−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−１−
ヒドロキシ−ｎ−ゾロビル、３−ヒドロキシカルボニル
−３−メーＦ−ルー１−ヒドロキシーｎ−プロピル、３
−ヒドロキシカルボニル−３−エチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−プロピル、４−ヒドロキシカルボニル−２−メチ
ル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシカル
ボニル−３−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４
−ヒドロキシカルボニル−４−メチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エタノン−（
１）−イル、２−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−エタノン−（１）−イル、６−ノドキシカルボニル−
ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルボニ
ル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−（２−エトキ
シエトキシカルヴニル）−ｎ−７’ロバノン−（１）−
イル、６−（６−ノドキシ−ｎ−プロポキシカルボニル
）−ｎ−、Ｏロバノン−（１）−イル、３−ｎ−プロポ
キシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−
エトキシカルざニル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、５
−エトキシカルボニル−ｎ−ペンタノン−（１）−イル
、２−エトキシカルボニル−２−メチル−エタノン−（
１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ
−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルざニル
−３−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−エ
トキシカルボニル−２−メチル−ｎ−ブタノン−（１）
−イル、４−エトキシカルボニル−６−メチル−ｎ−ブ
タノン−（１）−イル、４−エトキシカルボニル−４−
メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、２−エトキシカ
ルビニル−２−エチルエタノン−（１）−イル、２−エ
トキシカルボニル−２−ｎ−７’口ぎル一二タノン−（
１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−エチル−ｎ
−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルボニル
−６−エチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、６−エ
トキシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３
−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ−プロパノン−
（１）−イル、３−エトキシカルボニル−３−メチル−
ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−エトキシカルボニ
ル−ｎ−ブテン−２−オン−（１〕−イル、５−エトキ
シカルボニル−ｎ−ペンテン−２−オアー （１） −
イル、エトキシカルボニルーヒドロキシメチル、２−エ
トキシカルボニル−１−ヒドロキシエチル、３−エトキ
シカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−、プロピル、４−
エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、５
−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル
、２−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ヒドロキ
シエチル、２−エトキシカルボニル−２−エチル−１−
ヒドロキシエチル、２−エトキシカルボニル−２−イン
プロピル−１−ヒドロキシエチル、６−ニトキシカルボ
ニルー２−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３
−エトキシカルボニル−２−−Ｃチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−７’ロヒル、６−ニトキシカルボニルー３−メチ
ル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシカル
ボニル−３−エチル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、
４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−ブチル、４−エトキシカルざニル−６−メチル−
１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ニトキシカルボニル
−４−メチル−１−ヒドロキシーｎ−ブチル、３−（２
−メトキシ−エトキシカルボニル）−ｎ−７’ロバノン
−（１）−イル、３−（２−エトキシ−エトキシカルボ
ニル）−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−（２−イ
ンプロポキシ−エトキシカルボニル）−ｎ−７’ロバノ
ン−（１ン−イル、３−（６−ノドキシ−ｎ−プロポキ
シカルボニル）−ｎ−７’ロバノン−（１）−イル、３
−（３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロポキシカルビニル）
−ｎ−７’口ぎルー（１）−イル、４．５−ジヒドロ−
ピリダジン−３−オン−６−イル、４，５−ジヒドロ−
５−メチル−ピリダジン−６−オン−６−イル、４．５
−ジヒドロ−５−エチルーヒＩＪ タジンー３−オン−
６−イル、４．５−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−ピリ
ダジン−６−オン−６−イル、４．５−ジヒドロ−５゜
５−ジメチル−ぎりダジンー６−オン−６−イル、ぎリ
グジン−６−オン−６−イル、５−メチル−ぎりダジン
ー６−オン−６−イル、５−エチル−ピリダジン−６−
オン−６−イル、５−ｎ−ゾロぎルーぎりダジンー３−
オン−６−イル又は５−インプロぎルーピリダジン−６
−オン−６−イル基が含まれる。 上記一般式Ｉなる化合物の中で好ましいものは、Ｒ１が
場合によってはメチル基又はフッ素、塩素もしくは臭素
原子によって置換されていてもよいフェニル基、場合に
よってはフッ素もしくは塩素原子によって置換されてい
てもよい４−ビフェニリル基、ナフチル、キリジン又は
チェニル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わし、ＡＪｄメチレン
もしくはメチレンオキシ基（但し酸素原子は隣接するＢ
基と結合している）ヲ表わし、 Ｂは１，４−フェニレンもしくは１，４−ナフチレン基
を表わし、 セして■が２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校状アルキレン基金通して、又は３もしくは４個の炭
素原子ｔＶする直鎖状もしくは分枝状アルケニレン基を
通して結合しているヒドロキシカルボニルもしくは総計
２もしくは３個の炭素原子ｅ！するアルコキシカルざニ
ル基（但しＢ基と結合していなくてはならない上記アル
キレンもしくはアルケニレン基中０１個のメチレン基は
ヒドロキシメチレンもしくはカルざニル基によって置換
され、エトキシカルビニル基は２位にてメトキシ基によ
って置換されてもよいが、■は場合によってはα位にて
メチルもしくはエチル基によって置換されていてもよい
ヒドロキシカルボニル−メチレンカルボニル基金表わす
ことは出来ない）ヲ表わすか、又はＥは場合によっては
メチル基によって５−位にて置換されていてもよい４，
５−ジヒドロ−ぎりダジンー３−オン−６−イルもしく
はぎリグジン−６−オン−６−イル基金表わしてもよい
化合物である。 しかし、特に好ましい上記一般式Ｉなる化合物は、 Ｒ１が場合によっては塩素原子又はメチル基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ２が水素原
子ｔｌ−表わし、 Ａがメチレンもしくはメチレンオキシ基を表わし、 Ｂが１，４−フェニレン基を表わし、セして８がｎ−プ
ロピレン基金弁して結合しているヒドロキシカルボニル
もしくは総計２もしくは６個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基（但しＢ基と結合していなくてはなら
ない上記プロピレン基のメチレン基はヒドロキシメチレ
ンもしくはカルボニル基によって置換され、セしてエト
キシカルボニル基は２位にてメトキシ基によって置換さ
れてもよい）會表わすか、又はＫは場合によっては５位
にてメチル基により置換されでいてもよい４．５−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３−オン−６−イル基金表わす化合
物である。 本発明によシ、新規化合物上次の方法によって得る： ａ）一般式 ％式％（） （式中Ｒ２、Ａ％ＢおよびＥは上記の定義と同じである
が、Ｅ基中のヒドロキシ基は加水分解で、又は水素添加
分解ではずすことができる保護基たとえばアルコキシも
しくはベンジルオキシ基によって保護されてもよい） なる化合物を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１は上記の定義と同じであジ、そしてＸは求核
的に離れる基たとえばハロゲン原子又はアルコ牟シ基、
たとえは塩素もしくは臭素原子又はメトキシもしくはエ
トキシ基、？表わす）なるフェニルスルホン酸誘導体で
アシル化し、場合によっては引き続いて用いたいずれの
保護基をも切シ離す方法。 反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、水／メタ
ノール、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン中にて
、場合によっては酸結合剤たとえば炭酸カリウム、トリ
エチルアミンもしくはピリジン（但し後者の２つは溶媒
としても用いられ７８）の存在下に、適当には０と５０
°Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは環境温度で、行
われるのが好ましい。 場合によっては引き続い１行うことになる用いた保護基
の切り離しは、加水分解で水性溶媒中にて、たとえば水
、インプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水又は
ジオキサン／水中にて、酸たとえば塩化水素酸もしくは
硫酸の存在下に、又はアルカリ金属塩基たとえば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、の存在下に、０と
１００℃との間の温度で、好ましくは反応混合物の沸騰
温度で、行われるのが好ましい。しかしベンジル基はい
ずれも水素添加分解により１、たとえば水素で触媒たと
えはパラジウム／木炭の存在下に溶媒たとえばメタノー
ル、エタノール、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、場
合によっては酸たとえば塩化水素ｍｔ−添加して０と５
０℃との間の温度で、しかし好ましくは環境温度で、１
ないし７バール、好ましくは３ないし５バール、の水素
圧下に、切シ離されるのが好ましい。 ｂ）Ｅがアルキレンもしくはアルケニレン基金通して結
合しているヒドロ卑ジカルボニル基を表わす一般式Ｉな
る化合物ｔ−製造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
シ、そして凪１は上記のｍと同じ意味含有するが、カル
ボキシ基は加水分解で、加熱分解で又は水素添加分解で
はずすことができる保護基にＬつ℃保護されているか、
又はカルボキシ基の官能誘導体からなり、および（又は
）ｈ基は保護基によって保護されるヒドロキシ基を含む
）なろ化合物から保役基を切り離す方法。 加水分解できる基の例としてはカルボキシ基の官能誘導
体、たとえば置換もしくは未置換アミド、エステル、チ
オエステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミジ
ン又はその無水物、ニトリル基、エーテル基たとえばメ
トキシもしくはベンジルオキシ基又はラクトンがあり、
また加熱分解ではずすことができる基の例としては第三
アルコールとのエステル、たとえばｔａｒｔ、ブチルエ
ステル、があり、そして水素添加分解ではず１ことがで
きる基の例としてはプルプルキル基、たとえばベンジル
基、がある。 加水分解は酸たとえば塩化水素酸、硫酸、リン酸もしく
はトリクロロ酢酸の存在下に、又は塩基たとえば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下のどちらか
に１、通当な溶媒たとえば水、水／メタノール、エタノ
ール、水／エタノール、水／インプロパツール又は水／
ジオキサン中にて、−１０と１２０°Ｃとの間の温度で
、たとえば環境温度と反応混合物の沸騰温度との藺の温
度で行われるのが適当である。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がニトリルもし
くはアミノカルボニル基を含むならば、これらの基ｔカ
ルボ牛シ基に、１００％リンａを用い１００と１８０°
Ｃとの間の温度で、好ましくは１２０と１６０°Ｃとの
間の温度で、又は亜硝酸塩、たとえば亜硝酸ナトリウム
、で酸たとえは硫酸（溶媒として適当に用いてもよい）
の存在下に、Ｄと５０°Ｃとの間の温度で変換するのが
好ましい。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がｔｅｒｔ。 ブチルオキシ−カルボニル基金含むならば、ｔａｒｔ。 ブチル基をさらに熱で、場合によっては不活性溶媒たと
えは塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、テトラヒドロフラン又はジオキサン中にて、好ましく
は触媒量の酸たとえばｐ−）ルエンスルホン酸、硫酸、
リン酸もしくはポリリン酷の存在下に、好ましくは用い
た溶媒の沸騰温度で、たとえば４０と１００℃との間の
温度で、切り離してもよい。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がペンシルオキ
シもしくはベンジルオキシカルボニル基金含むならば、
ベンジル基をさらに水素添加分解で水素添加触媒たとえ
ばパラジウム／木炭の存在下に適当な溶媒たとえばメタ
ノール、エタノール、メタノール／水、エタノール／水
、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンもしくはジメチルホ
ルムアミド中にて、好ましくは０と５０℃との間の温度
で、たとえは環境温度で、１ないし５パールの水素圧下
に切り離し１もよい。水素添加分解中、ハロゲン含有化
合物を同時に脱ハロゲン化してもよく、また存在するい
ずれの二重結合をも水素添加して相当する単結合にして
もよい。 ｃ） Ｂ基に隣接する瓜がカルボニル基を含む一般式
■なる化合物を衾造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じ℃あ
る） なる化合物を、一般式 ％式％（） （式中８２は上記の兄と同じ意味含有するが、Ｙに隣接
するＥはカルボニル基を含まねばならず、同時に存在す
るいずれのヒドロキシカルボニル基も加水分解で、又は
水素添加分解ではずすことができる保穫基たとえばアル
コキシもしくはベンジル基によって保護されてよく、そ
して Ｙは求核的に離れる基たとえばハロゲン原子、たとえば
塩素、臭素もしくはヨウ素原子、を表わｊ＞ なる化合物又はその無水物で、ルイス酸の存在下にアシ
ル化し、そして場合によっては続いて用いたいずれの保
護基をも切シ離してもよい方法。 フリーデル−クラフトの了シル化を溶媒たとえば塩化エ
チレンもしくはニトロベンゼン中にて、ルイス酸たとえ
ば塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素もしくは塩化亜鉛
の存在下に、０と５０’Ｃとの間の温度で、しかし好ま
しくは環境温度で行うのが好ましい。 場合によっては次に行うこともある用いた保護基の切）
離しは、加水分解で水性溶媒中にて、たとえは水、イン
プクパノール／水、テトラヒドロ２ラン／水もしくはジ
オキサン／水中にて、酸たとえば塩化水素酸もしくは硫
酸の存在下に、又はアルカリ金属塩基たとえば水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウムの存在下に、Ｏと１０
０℃との間の温度で、好ましくは反応混合物の沸騰温度
で行われるのが好ましい。しかし、いずれのベンジル基
をも水素添加分解で、たとえば水素で触媒たとえはパラ
ジウム／木炭の存在下に、溶媒たとえばメタノール、エ
タノール、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、場合によ
ってはｅＩＩＩたとえば塩化水素ｍ′ｔ−添加して、０
と５０℃との間の温度で、しかし好ましくは環境温度で
、１ないし７バールの水素圧下に、しかし好ましくは３
ないし５パールの水素圧下に、切夛離１のが好ましい。 （１） Ｂ基に隣接するＥがヒドロキシメチレン基を
含有する一般式Ｉなる化合物ｔ−Ｓ造するためには、 一般式 ％式％（） （式中Ｂ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
シ、モしてＲ３は上記のＥと同じ意味を有するが、２は
カルボニル基を含まねばならない）なる化合物を還元す
る方法。 還元は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは氷酢
酸中にて接触活性化水素、たとえば白金もしくはパラジ
ウム／木炭の存在下の水素、の存在下に、そして場合に
よっては酸たとえば塩化水素酸もしくは過塩素酸の存在
下か又は金属水素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウムもしくは水素化アルミニウムリ
チウムの存在下に、０と１００℃との間の温度で、好ま
しくは２０と８０℃との間の温度で行われる。 ■がヒドロキシメチレン基を表わす一般式Ｉなる化合物
ｔ″裂造るためには、本反応を水素化ホウ素ナトリウム
でメタノール中圧て、そして環境温度で行うのが好まし
い。 もしも一般式■なる化合物がＥ基内に二重結合を有して
いるなら、これを反応中に水素で接触活性化水素の存在
下に同時に水素添加してもよい。 θ）８が上記の飽和基の１つｔ表わす一般式Ｉなる化合
物を製造するためには、 一般式 ％式％（） （式中ハ、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであり
、モしてζは上記兄で述べられている不飽和基の１つを
表わす） なる化合物を水素添加する方法。 水素添加は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール
、ジオキサン、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、接触
活性化水素で又は発生期水素で、０と５０°Ｇとの間の
温度で、好ましくは環境温度で行われる。Ｅ基中に存在
するいずれのカルボニル基をも同時に変換してヒドロキ
シメチレン基にしてもよい。 Ｅがカルボニル基を有する一般式■なる化合物を製造す
るためＫは、反応上亜鉛７／氷酢謔の存在下に、環境温
度で行うのが好ましい。 ｆ）Ｅが初めに述べた飽和アルキレン基を通して結合し
又いるヒドロキシカルボニル基の１つを表わす一般式Ｉ
なる化合物を泉造するためには、場合によっては反応混
合物中に製造され１い１もよい一般式 ％式％（［） （式中Ｂ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
り、そし−７ｇ５は同じ炭素原子で１ないし５Ｉ＠の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分校状アルキレン基を通
して結合する２個のヒドロキシカルボニル基を表わし、
但しＢ基と結合していねばならないＲ５基のメチレン基
はヒドロキシメチレンもしくはカルボニル基によって置
換されろ）なる化合物を脱カルボキシル化する方法。 脱カルざキシル化は酸たとえば塩化水素酸、硫酸、臭化
水素酸もしくはリン撤（同時に溶媒として用いてもよい
）の存在下に、溶媒たとえば水、エタノール／水、氷酢
酸／水、ジオキサン／水もしくはジエチレングリコール
ジメチルエーテル中にて高められた温度で、好ましくは
反応混合物の沸′ｍ温度で、たとえば８０と１００℃と
の間の温度で行われるのが好ましい。 ｇ）Ｅがビリダジノン環を表わす一般式■なる化合物を
製造するためには、 一般式 （式中Ｒ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
り、Ｒ６およびＲ７は同一でも又は異ってい
、 、９０．１６８．６３５ｔ （１９７９）ｔ−見
よ）には、中でも、式 （式中Ｒは水素原子又はメチル基金表わす）なる化合物
が記載されておフ、この化合物は石川な薬理学的特性（
血小板凝集に対する阻害作用および抗血栓症効果を含’
ｉＱ）’に’！する◇ＤＩ−Ａ−３，０００，３７７も
又４− Ｃベンゼｙスルホンアミドエチル）−安息香酸
、ベンゼンスルホンアミドエチル酢酸、−プロピオン酸
および、−アクリル酸ならびに七のエステルについて記
載しており、これらの化合ｖｌＪは脂質−減少作用およ
び血小板凝集に対する阻害作用ｅＶする。 一般式 ％式％（１） なる新規化合物および、もしもＺがヒドロキシカルざニ
ル基を含むならば、無機もしくはＭ機塩基との生理学上
相容れるその塩が、卓越した薬理学的特性、詳細には抗
血栓症特性、を石し、また新規化合物はさらにトロンボ
キサン拮抗物質である０とが今や認められている。 こうして本発明は上記一般式Ｉなる新規化合物、無機も
しくはＭ機塩基との七の付加塩、特に生理学上相容れる
その酸付加塩全薬剤としての使用するために、これら化
合物金金層する薬剤組成物およびそれらの製造方法に関
する。 上記の一般式において、 Ｒ１は場合によってはメチル基によって、もしくはハロ
ゲン原子によって−もしくは二置換されていてもよいフ
ェニル基（但し置換基は同一でも又は異っていてもよい
）、場合によってはハロゲン原子によって置換されてい
てもよいビフェニリル基、又はナフチル、ピリジルもし
くはチェニル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基ｔ−表わし、Ａａメチレン
もしくはメチレンオキシ基を表わし、但し酸素原子は隣
接するＢ基と結合しており、Ｂｆｌフェニレンもしくは
す７チレン基金表わし、そして コは２〜５個の炭素原子を石する直鎖状もしくは分枝状
アルキレン基金弁して、又は６〜５個の炭素原子金屑す
るアルケニレン基金弁して結合しているヒドロキシカル
ボニルもしくはアルコキシカルボニル基〔但しＢ基に結
合していなければならない上記アルキレンもしくはアル
ケニレン基のメチレン基にヒドロキシメチレンもしくは
カルビニル基によって置換され、またアルコキシ部（２
もしくは３位にて１〜６個の炭素原子に！するアルコキ
シ基によって置換されてもよい）は１〜３個の炭素原子
を肩してよい〕ｔ−表わすか、又は場合によっては炭素
構造中にて総計１〜６個の炭素原子ｔｒｉする１もしく
ｆ１２個のアルキル基によって置換されていてもよい４
，５−ジヒドロ−ピリダジン−６−オン−６−イルもし
くはピリダジン−６−オン−６−イル基全表わす。 上記のＲ１、ＢおよびＥ基の定義例を以下に挙げる。 Ｒ１トしてはフェニル、２−メチルフェニル、３−メチ
ルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニ
ル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２
−１０ロフエニル、３−／ロロフェニル、４−１０ロフ
エニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、１
４−’／メチルフェニル、２．４−ジフルオロフェニル
、２゜４−ジクロロフェニル、２．４−ジブロモフェニ
ル、メチルクロロフェニル、ナフト−１ｉル、ナフト−
２−イル、４−ビフェニリル、２’−７０オロー４−ビ
フェニリル、２′−クロロ−４−ビフェニリル、’２’
−−ｆロモー４−ビフェニリル、３’−フルオロ−４−
ビフェニリル、４′−フルオロ−４−ビフェニリル、４
′−クロロ−４−ビフェニリル、２−フルオロ−４−ビ
フェニリル、３−１０ロー４−ビフェニリル、２−ブロ
モー４−ビフェニリル、ピリド−２−イル、ピリド−６
−イル、ピリド−４−イル、チェノ−２−イル、又はチ
ェノ−６−イル基、 Ｂとしては１，４−フェニレン、１．３−フェニレン又
は１，４−ナフチレン基、そしてｍとしては２−ヒドロ
キシカルざニル−エタノン−（１）−イル、６−ビトロ
キシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−
ヒドロキシカルボニル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、
５−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ペンタノン−（１）−
イル、２−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−エタノ
ン−（１）−イル、３−ヒドロキシカルビニル−２−メ
チル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−ヒドロキシ
カルボニル−６−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イ
ル、４−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−ｎ−ブタ
ノン−（１）−イル、４−ヒドロキシカルボニル−６−
メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、４−ヒドロキシ
カルボニル−４−メチル−ｎ−ブタノン−（１ンーイル
、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−エタノン−
（１）−イル、２−ヒドロキシカルビニル−２−ｎ−プ
ロぎルーエタノン−（１）−イル、３−ヒドロキシカル
ボニル−２−エチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、
３−ヒドロキシ力ルポニル−３−エチル−ｎ−プロパノ
ン−（１）−イル、３−ヒドロキシカルボニル−２−メ
チル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、６−ヒドロキシ
カルざニル−３−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イ
ル、４−ヒドロキシカルボニル−ｎ−ブテン−２−オン
−（１）−１ル、５−ヒドロキシ−カルボニル−ｎ−ペ
ンテン−２−オン＝（１）−イル、２−ヒドロキシカル
ビニル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシカルボ
ニル−１−ヒＶロキシーｎ−７’ロビル、４−ヒドロキ
シカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、５−ヒド
ロキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル、２
−ヒドロキシカルざニル−２−メチル−１−ヒドロキシ
−エチル、２−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシカルボニル−２−
イソプロピル′−１−ヒドロキシエチル、６−ヒトロキ
シカルボニルー２−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−７’
ロピル、３−ヒドロキシカルボニル−２−エチル−１−
ヒドロキシ−ｎ−ゾロビル、３−ヒドロキシカルボニル
−３−メーＦ−ルー１−ヒドロキシーｎ−プロピル、３
−ヒドロキシカルボニル−３−エチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−プロピル、４−ヒドロキシカルボニル−２−メチ
ル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシカル
ボニル−３−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４
−ヒドロキシカルボニル−４−メチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−ブチル、２−メトキシカルボニル−エタノン−（
１）−イル、２−（２−メトキシエトキシカルボニル）
−エタノン−（１）−イル、６−ノドキシカルボニル−
ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルボニ
ル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−（２−エトキ
シエトキシカルヴニル）−ｎ−７’ロバノン−（１）−
イル、６−（６−ノドキシ−ｎ−プロポキシカルボニル
）−ｎ−、Ｏロバノン−（１）−イル、３−ｎ−プロポ
キシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−
エトキシカルざニル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、５
−エトキシカルボニル−ｎ−ペンタノン−（１）−イル
、２−エトキシカルボニル−２−メチル−エタノン−（
１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ
−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルざニル
−３−メチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−エ
トキシカルボニル−２−メチル−ｎ−ブタノン−（１）
−イル、４−エトキシカルボニル−６−メチル−ｎ−ブ
タノン−（１）−イル、４−エトキシカルボニル−４−
メチル−ｎ−ブタノン−（１）−イル、２−エトキシカ
ルビニル−２−エチルエタノン−（１）−イル、２−エ
トキシカルボニル−２−ｎ−７’口ぎル一二タノン−（
１）−イル、３−エトキシカルボニル−２−エチル−ｎ
−プロパノン−（１）−イル、３−エトキシカルボニル
−６−エチル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、６−エ
トキシカルボニル−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３
−エトキシカルボニル−２−メチル−ｎ−プロパノン−
（１）−イル、３−エトキシカルボニル−３−メチル−
ｎ−プロパノン−（１）−イル、４−エトキシカルボニ
ル−ｎ−ブテン−２−オン−（１〕−イル、５−エトキ
シカルボニル−ｎ−ペンテン−２−オアー （１） −
イル、エトキシカルボニルーヒドロキシメチル、２−エ
トキシカルボニル−１−ヒドロキシエチル、３−エトキ
シカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−、プロピル、４−
エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、５
−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル
、２−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ヒドロキ
シエチル、２−エトキシカルボニル−２−エチル−１−
ヒドロキシエチル、２−エトキシカルボニル−２−イン
プロピル−１−ヒドロキシエチル、６−ニトキシカルボ
ニルー２−メチル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３
−エトキシカルボニル−２−−Ｃチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−７’ロヒル、６−ニトキシカルボニルー３−メチ
ル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシカル
ボニル−３−エチル−１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、
４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ヒドロキシ
−ｎ−ブチル、４−エトキシカルざニル−６−メチル−
１−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ニトキシカルボニル
−４−メチル−１−ヒドロキシーｎ−ブチル、３−（２
−メトキシ−エトキシカルボニル）−ｎ−７’ロバノン
−（１）−イル、３−（２−エトキシ−エトキシカルボ
ニル）−ｎ−プロパノン−（１）−イル、３−（２−イ
ンプロポキシ−エトキシカルボニル）−ｎ−７’ロバノ
ン−（１ン−イル、３−（６−ノドキシ−ｎ−プロポキ
シカルボニル）−ｎ−７’ロバノン−（１）−イル、３
−（３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロポキシカルビニル）
−ｎ−７’口ぎルー（１）−イル、４．５−ジヒドロ−
ピリダジン−３−オン−６−イル、４，５−ジヒドロ−
５−メチル−ピリダジン−６−オン−６−イル、４．５
−ジヒドロ−５−エチルーヒＩＪ タジンー３−オン−
６−イル、４．５−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−ピリ
ダジン−６−オン−６−イル、４．５−ジヒドロ−５゜
５−ジメチル−ぎりダジンー６−オン−６−イル、ぎリ
グジン−６−オン−６−イル、５−メチル−ぎりダジン
ー６−オン−６−イル、５−エチル−ピリダジン−６−
オン−６−イル、５−ｎ−ゾロぎルーぎりダジンー３−
オン−６−イル又は５−インプロぎルーピリダジン−６
−オン−６−イル基が含まれる。 上記一般式Ｉなる化合物の中で好ましいものは、Ｒ１が
場合によってはメチル基又はフッ素、塩素もしくは臭素
原子によって置換されていてもよいフェニル基、場合に
よってはフッ素もしくは塩素原子によって置換されてい
てもよい４−ビフェニリル基、ナフチル、キリジン又は
チェニル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はメチル基を表わし、ＡＪｄメチレン
もしくはメチレンオキシ基（但し酸素原子は隣接するＢ
基と結合している）ヲ表わし、 Ｂは１，４−フェニレンもしくは１，４−ナフチレン基
を表わし、 セして■が２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校状アルキレン基金通して、又は３もしくは４個の炭
素原子ｔＶする直鎖状もしくは分枝状アルケニレン基を
通して結合しているヒドロキシカルボニルもしくは総計
２もしくは３個の炭素原子ｅ！するアルコキシカルざニ
ル基（但しＢ基と結合していなくてはならない上記アル
キレンもしくはアルケニレン基中０１個のメチレン基は
ヒドロキシメチレンもしくはカルざニル基によって置換
され、エトキシカルビニル基は２位にてメトキシ基によ
って置換されてもよいが、■は場合によってはα位にて
メチルもしくはエチル基によって置換されていてもよい
ヒドロキシカルボニル−メチレンカルボニル基金表わす
ことは出来ない）ヲ表わすか、又はＥは場合によっては
メチル基によって５−位にて置換されていてもよい４，
５−ジヒドロ−ぎりダジンー３−オン−６−イルもしく
はぎリグジン−６−オン−６−イル基金表わしてもよい
化合物である。 しかし、特に好ましい上記一般式Ｉなる化合物は、 Ｒ１が場合によっては塩素原子又はメチル基によって置
換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ２が水素原
子ｔｌ−表わし、 Ａがメチレンもしくはメチレンオキシ基を表わし、 Ｂが１，４−フェニレン基を表わし、セして８がｎ−プ
ロピレン基金弁して結合しているヒドロキシカルボニル
もしくは総計２もしくは６個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基（但しＢ基と結合していなくてはなら
ない上記プロピレン基のメチレン基はヒドロキシメチレ
ンもしくはカルボニル基によって置換され、セしてエト
キシカルボニル基は２位にてメトキシ基によって置換さ
れてもよい）會表わすか、又はＫは場合によっては５位
にてメチル基により置換されでいてもよい４．５−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３−オン−６−イル基金表わす化合
物である。 本発明によシ、新規化合物上次の方法によって得る： ａ）一般式 ％式％（） （式中Ｒ２、Ａ％ＢおよびＥは上記の定義と同じである
が、Ｅ基中のヒドロキシ基は加水分解で、又は水素添加
分解ではずすことができる保護基たとえばアルコキシも
しくはベンジルオキシ基によって保護されてもよい） なる化合物を、一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１は上記の定義と同じであジ、そしてＸは求核
的に離れる基たとえばハロゲン原子又はアルコ牟シ基、
たとえは塩素もしくは臭素原子又はメトキシもしくはエ
トキシ基、？表わす）なるフェニルスルホン酸誘導体で
アシル化し、場合によっては引き続いて用いたいずれの
保護基をも切シ離す方法。 反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、水／メタ
ノール、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン中にて
、場合によっては酸結合剤たとえば炭酸カリウム、トリ
エチルアミンもしくはピリジン（但し後者の２つは溶媒
としても用いられ７８）の存在下に、適当には０と５０
°Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは環境温度で、行
われるのが好ましい。 場合によっては引き続い１行うことになる用いた保護基
の切り離しは、加水分解で水性溶媒中にて、たとえば水
、インプロパツール／水、テトラヒドロフラン／水又は
ジオキサン／水中にて、酸たとえば塩化水素酸もしくは
硫酸の存在下に、又はアルカリ金属塩基たとえば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウム、の存在下に、０と
１００℃との間の温度で、好ましくは反応混合物の沸騰
温度で、行われるのが好ましい。しかしベンジル基はい
ずれも水素添加分解により１、たとえば水素で触媒たと
えはパラジウム／木炭の存在下に溶媒たとえばメタノー
ル、エタノール、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、場
合によっては酸たとえば塩化水素ｍｔ−添加して０と５
０℃との間の温度で、しかし好ましくは環境温度で、１
ないし７バール、好ましくは３ないし５バール、の水素
圧下に、切シ離されるのが好ましい。 ｂ）Ｅがアルキレンもしくはアルケニレン基金通して結
合しているヒドロ卑ジカルボニル基を表わす一般式Ｉな
る化合物ｔ−製造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
シ、そして凪１は上記のｍと同じ意味含有するが、カル
ボキシ基は加水分解で、加熱分解で又は水素添加分解で
はずすことができる保護基にＬつ℃保護されているか、
又はカルボキシ基の官能誘導体からなり、および（又は
）ｈ基は保護基によって保護されるヒドロキシ基を含む
）なろ化合物から保役基を切り離す方法。 加水分解できる基の例としてはカルボキシ基の官能誘導
体、たとえば置換もしくは未置換アミド、エステル、チ
オエステル、オルトエステル、イミノエーテル、アミジ
ン又はその無水物、ニトリル基、エーテル基たとえばメ
トキシもしくはベンジルオキシ基又はラクトンがあり、
また加熱分解ではずすことができる基の例としては第三
アルコールとのエステル、たとえばｔａｒｔ、ブチルエ
ステル、があり、そして水素添加分解ではず１ことがで
きる基の例としてはプルプルキル基、たとえばベンジル
基、がある。 加水分解は酸たとえば塩化水素酸、硫酸、リン酸もしく
はトリクロロ酢酸の存在下に、又は塩基たとえば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下のどちらか
に１、通当な溶媒たとえば水、水／メタノール、エタノ
ール、水／エタノール、水／インプロパツール又は水／
ジオキサン中にて、−１０と１２０°Ｃとの間の温度で
、たとえば環境温度と反応混合物の沸騰温度との藺の温
度で行われるのが適当である。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がニトリルもし
くはアミノカルボニル基を含むならば、これらの基ｔカ
ルボ牛シ基に、１００％リンａを用い１００と１８０°
Ｃとの間の温度で、好ましくは１２０と１６０°Ｃとの
間の温度で、又は亜硝酸塩、たとえば亜硝酸ナトリウム
、で酸たとえは硫酸（溶媒として適当に用いてもよい）
の存在下に、Ｄと５０°Ｃとの間の温度で変換するのが
好ましい。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がｔｅｒｔ。 ブチルオキシ−カルボニル基金含むならば、ｔａｒｔ。 ブチル基をさらに熱で、場合によっては不活性溶媒たと
えは塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、テトラヒドロフラン又はジオキサン中にて、好ましく
は触媒量の酸たとえばｐ−）ルエンスルホン酸、硫酸、
リン酸もしくはポリリン酷の存在下に、好ましくは用い
た溶媒の沸騰温度で、たとえば４０と１００℃との間の
温度で、切り離してもよい。 もしも、たとえば、一般式■なる化合物がペンシルオキ
シもしくはベンジルオキシカルボニル基金含むならば、
ベンジル基をさらに水素添加分解で水素添加触媒たとえ
ばパラジウム／木炭の存在下に適当な溶媒たとえばメタ
ノール、エタノール、メタノール／水、エタノール／水
、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンもしくはジメチルホ
ルムアミド中にて、好ましくは０と５０℃との間の温度
で、たとえは環境温度で、１ないし５パールの水素圧下
に切り離し１もよい。水素添加分解中、ハロゲン含有化
合物を同時に脱ハロゲン化してもよく、また存在するい
ずれの二重結合をも水素添加して相当する単結合にして
もよい。 ｃ） Ｂ基に隣接する瓜がカルボニル基を含む一般式
■なる化合物を衾造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じ℃あ
る） なる化合物を、一般式 ％式％（） （式中８２は上記の兄と同じ意味含有するが、Ｙに隣接
するＥはカルボニル基を含まねばならず、同時に存在す
るいずれのヒドロキシカルボニル基も加水分解で、又は
水素添加分解ではずすことができる保穫基たとえばアル
コキシもしくはベンジル基によって保護されてよく、そ
して Ｙは求核的に離れる基たとえばハロゲン原子、たとえば
塩素、臭素もしくはヨウ素原子、を表わｊ＞ なる化合物又はその無水物で、ルイス酸の存在下にアシ
ル化し、そして場合によっては続いて用いたいずれの保
護基をも切シ離してもよい方法。 フリーデル−クラフトの了シル化を溶媒たとえば塩化エ
チレンもしくはニトロベンゼン中にて、ルイス酸たとえ
ば塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素もしくは塩化亜鉛
の存在下に、０と５０’Ｃとの間の温度で、しかし好ま
しくは環境温度で行うのが好ましい。 場合によっては次に行うこともある用いた保護基の切）
離しは、加水分解で水性溶媒中にて、たとえは水、イン
プクパノール／水、テトラヒドロ２ラン／水もしくはジ
オキサン／水中にて、酸たとえば塩化水素酸もしくは硫
酸の存在下に、又はアルカリ金属塩基たとえば水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウムの存在下に、Ｏと１０
０℃との間の温度で、好ましくは反応混合物の沸騰温度
で行われるのが好ましい。しかし、いずれのベンジル基
をも水素添加分解で、たとえば水素で触媒たとえはパラ
ジウム／木炭の存在下に、溶媒たとえばメタノール、エ
タノール、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、場合によ
ってはｅＩＩＩたとえば塩化水素ｍ′ｔ−添加して、０
と５０℃との間の温度で、しかし好ましくは環境温度で
、１ないし７バールの水素圧下に、しかし好ましくは３
ないし５パールの水素圧下に、切夛離１のが好ましい。 （１） Ｂ基に隣接するＥがヒドロキシメチレン基を
含有する一般式Ｉなる化合物ｔ−Ｓ造するためには、 一般式 ％式％（） （式中Ｂ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
シ、モしてＲ３は上記のＥと同じ意味を有するが、２は
カルボニル基を含まねばならない）なる化合物を還元す
る方法。 還元は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは氷酢
酸中にて接触活性化水素、たとえば白金もしくはパラジ
ウム／木炭の存在下の水素、の存在下に、そして場合に
よっては酸たとえば塩化水素酸もしくは過塩素酸の存在
下か又は金属水素化物たとえば水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素リチウムもしくは水素化アルミニウムリ
チウムの存在下に、０と１００℃との間の温度で、好ま
しくは２０と８０℃との間の温度で行われる。 ■がヒドロキシメチレン基を表わす一般式Ｉなる化合物
ｔ″裂造るためには、本反応を水素化ホウ素ナトリウム
でメタノール中圧て、そして環境温度で行うのが好まし
い。 もしも一般式■なる化合物がＥ基内に二重結合を有して
いるなら、これを反応中に水素で接触活性化水素の存在
下に同時に水素添加してもよい。 θ）８が上記の飽和基の１つｔ表わす一般式Ｉなる化合
物を製造するためには、 一般式 ％式％（） （式中ハ、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであり
、モしてζは上記兄で述べられている不飽和基の１つを
表わす） なる化合物を水素添加する方法。 水素添加は適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール
、ジオキサン、酢酸エチルもしくは氷酢酸中にて、接触
活性化水素で又は発生期水素で、０と５０°Ｇとの間の
温度で、好ましくは環境温度で行われる。Ｅ基中に存在
するいずれのカルボニル基をも同時に変換してヒドロキ
シメチレン基にしてもよい。 Ｅがカルボニル基を有する一般式■なる化合物を製造す
るためＫは、反応上亜鉛７／氷酢謔の存在下に、環境温
度で行うのが好ましい。 ｆ）Ｅが初めに述べた飽和アルキレン基を通して結合し
又いるヒドロキシカルボニル基の１つを表わす一般式Ｉ
なる化合物を泉造するためには、場合によっては反応混
合物中に製造され１い１もよい一般式 ％式％（［） （式中Ｂ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
り、そし−７ｇ５は同じ炭素原子で１ないし５Ｉ＠の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分校状アルキレン基を通
して結合する２個のヒドロキシカルボニル基を表わし、
但しＢ基と結合していねばならないＲ５基のメチレン基
はヒドロキシメチレンもしくはカルボニル基によって置
換されろ）なる化合物を脱カルボキシル化する方法。 脱カルざキシル化は酸たとえば塩化水素酸、硫酸、臭化
水素酸もしくはリン撤（同時に溶媒として用いてもよい
）の存在下に、溶媒たとえば水、エタノール／水、氷酢
酸／水、ジオキサン／水もしくはジエチレングリコール
ジメチルエーテル中にて高められた温度で、好ましくは
反応混合物の沸′ｍ温度で、たとえば８０と１００℃と
の間の温度で行われるのが好ましい。 ｇ）Ｅがビリダジノン環を表わす一般式■なる化合物を
製造するためには、 一般式 （式中Ｒ工、Ｒ２、ＡおよびＢは上記の定義と同じであ
り、Ｒ６およびＲ７は同一でも又は異ってい
【もよく水
素原子もしくはアルキル基を表わし、但しＲ６およびＲ
７は一緒で総計１ないし３個の炭素原子を含有してもよ
（、そし工 Ｗは水素原子又は−緒になってもう一つの結合全表わす
） なる化合物又はその反応性誘導体たとえばそのエステル
、アミドもしくはハロゲン化物を、ヒドラジンと反応さ
せる方法。 本反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、イソプ
ロパツール、氷酢酸、プロピオン酸中にて、および（も
しくは）過剰のヒドラジンもしくはヒドラジン水素化物
中にて、Ｏと２００℃との間の温度で、たとえば２０と
１５０’Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは反応混合
物の沸騰温度で、そして場合によっては縮合剤のような
酸、たとえば硫ａもしくはｐ−）ルエンスルホン酸、の
存在下に行われるのが過当である。しＤ）シ、本反応は
さらに溶媒を用いずに行ってもよい。 ｈ） Ａがメチレンオキシ基を表わす一般式■なる化
合物を製造するためには、 一般式 ％式％（） （式中Ｂ１およびＲ２は上記の定義と同じであ択そして
Ｚ＆″Ｓ求核的に離れる基たとえはハロゲン原子４しく
はスルホニルヘオキシ基、たとえば塩素もしくは臭素原
子、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、を表わス）なる化合物を１一般式 ％式％（） （式中Ｂおよび２は上記の定義と同じであり、但しＥ基
中に存在するいずれのヒドロキシ基も加水分解ではす１
ことができる保膿基たとえはアル：キシもしくはベンジ
ルオキシ基によって保護されていてよい） なる化合物と反応させ、場合によっては用いたいずれの
保獲基をも続いて切シ離してもよく、またもしも一般式
■なるエステルが得られるならばそれを次に相当するカ
ルボキシル酸に変換してもよいＯ 本反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、水／メ
タノール、ジオキサン、テトラヒｒロフランもしくはジ
メチルスルホキシド中にて、好ましくは無水酸結合剤た
とえば炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下
に、但しトリエチルアミンは溶媒として用いてもよく、
便宜には２５と１００°Ｃとの間の温度で、しかし好ま
しくは４０と８０°Ｃとの間の温度で行われるのが好ま
しい。 場合によっては引き続いて行うことになる用いた保獲基
の切り雛し又は得られた一般式Ｉなるエステルの相当す
るカルボン酸への変換は、加水分解によって水性溶媒中
にて、たとえば水、インゾロパノール／水、テトラヒｒ
ロフラン／水もしくはジオキサン／水中にて、酸たとえ
ば塩化水素酸もしくは硫酸の存在下に、アルカリ金属塩
基たとえは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの
存在下に、０と１００℃との間の温度で、好ましくは反
応混合物の沸騰温度で、行われるのが好ましい。しかし
、いずれのベンジル基も水素添加分解で、たとえば水素
で触媒たとえばパラジウム／木炭の存在下に、溶媒たと
えばメタノール、エタノール、酢酸エチルもしくは氷酢
酸の存在下に１場合によっては−たとえば塩化水素酸を
添加してもよく、０と５０℃との間の温度で、しかし好
ましくけ環境温度で、１ないし７パール、しかし好まし
くけ乙ないし５バール、の水素圧下に切シ離されるのが
好ましい。 １）ルが場合によってはα位にてメチルもしくハエチル
基によって置換されていてもよいアルコキシカルがニル
メチレンカルボニル基金表わす一般式Ｉなる化合物を製
造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡｚよびＢは上記の定義と同じであ
り、モしてＲ８は水素原子又はメチルもしくはエチル基
を表わす） なるアセトフェノンを、ジアルキルカルがネートと塩基
の存在下に反応させる方法。 反応は塩基たとえばカリウムｔａｒｔ、ブトキシドもし
くは水素化ナトリウムの存在下に、溶媒たとえはトルエ
ン中にて、しかし好ましくは過剰に用いたジアルキルカ
ルボネート中にて、５０と１５０°Ｃとの間の温度で、
好ましくは７５と１００℃との間の温度で、行われる。 得られた一般式Ｉなる新規化合物は、もしもそれらがカ
ルボキシ基を有しているなら、所望であれは、次に変換
してその無機もしくは有機塩基との付加塩、より詳細に
は薬剤として使用するのに生理学上相容れるその付加塩
としてもよい。用いてもよい塩基は、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、
エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびトリエタ
ノールアミンである。 出発物質として用いられる一般式ＩないしＸＩなる化合
物は、文献から知られている方法を用いて得られるか又
は文献からそれ自体知られ゛ている。 出発物質として用いられる一般式■なる化合物は、相当
するＮ−アシルアミノ−アルキルフェニル化合物から２
リープルークラフトのアシル化、次の脱アシル化そして
、所望ならば、次の還元、加水分解および（又は）エス
テル化によって得られる。 出発物質として用いられる一般式■、■、■、■、■、
ＸおよびＸＩは、相当するアミン化合物を相当するスル
ホニルハロゲン化物と反応させることによって得られる
。 １で忙上述した如く、新規化合物および無機もしくは有
機塩基との生理学上相容れるその付加塩は有用な薬理学
的特性、特に抗血栓活性ならびに血小板凝集に対する阻
害作用を有する。これらはさらに腫瘍転移を抑える作用
を有し、またこれらはトロンボ印サン拮抗物質である。 一般式■なるビリダジノンはさらにホスホジェステラー
ゼに対する阻害作用も呈する。 たとえば、新規化合物： Ａ＝３−［：４−（２−（４−クロロベンゾスルホニｋ
）−アミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸、 Ｂ＝β−メトキシエチル３−［４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル）−ベンゾイル］プロピオネート、 ｃ＝６−［４−（２−ベンゾイルスルホニルアミノエチ
ル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−（
２Ｈ）−３−オン、 Ｄ＝ｂ−Ｃ４−Ｃ２−（ｐ−）ルエンスルホニル）−ア
ミノエチル）−フェニルツー５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−ピリダジン−（２Ｈ）−３−オン、 Ｋ＝６−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエトキ
シ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−（
２Ｈ）−６−オンおよび？＝３−（４−（２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）−ベンゾイル］−プロピオン
饅について次の如くそれらの生物学的特性について試験
した。 １、 抗血栓活性 方 法 血小板凝集’ｉ ＢＯＲＮおよびＣＲ０８８法（ジエー
・フイジロル・（、Ｔ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ） １７
０．３９７（１９６４））ｔ−用いて、健常な被検者の
血小板に富んだ血しようにおいて測定する。凝固阻害の
ため、３．１４１のクエン酸ナトリウムを血液へ１＝１
０の容量比にて添加する。 コラーゲン−誘発凝集 血小板懸濁液の光学密度における減少パターン金光学測
定し、そして凝集誘導物質の添加後に記録する。凝集の
割合を密度曲線の傾斜角度から測定する。最大透過率が
存在する曲線上の点を用いて「光学密度」を計算する。 コラーゲンの量はできるだけ少なく、シかし不可逆反応
曲線を得るには十分な量に保持する。ミュンヘンのホに
％７ケミー（Ｈｏｒｍｏｎｃｈｅｍｉｅ ）裳造の構準
市販コラーゲンを用いる。コラーゲン添加前に、血しよ
５ｔ−１０分間、物質と一緒に３７℃にてインキュベー
ションする。 得られた測定値から”ｓｏｔグラフから読みとるが、こ
れは凝集阻害用語での「光学密度」における５０チ変化
を示す。 次表は認められた結果を示すものである。 物 質 Ｆ−０５゜〔マイクロモル／ｌ〕Ｂ
〉１０ Ｃ３，６ Ｄ ２．４ ？ ろ 人間生体および１べての哺乳動物の生体は、損傷した場
合に血液の損失を防ぐような巧妙な機構を有している。 このシステムは血小板（トロンボサイト）からなシ、こ
れがその粘着特性によっていかなる損傷血管をも急速に
封鎚しようとし、またこうして第一次の止血をもたらそ
うとするのである。この純粋に細胞の止血機構に加えて
、体は凝固システムを有する。このシステムでは、血し
よう因子（蛋白粒）を、最終的にを１液体血しようフィ
ブリノーゲンをフィブリン凝塊とする有効形態に導びく
。 本質的には血小板によってつくられる第一次止血システ
ムおよび凝固システムは、お互いに血液損失から体を有
効的に守ろうと１ろ共通の目的において補足しあう。 ある疾患では、凝固過程と血小板の凝塊は、血管系が無
傷の時でさえ起こり得る。クマリンもしくはヘパリンが
血液凝固システムを損なうことは知られており、またこ
の物質の作用下ではいずれも延長を示す既知の血液凝固
試験を用いて、このことは容易に測定され得る（血しよ
うカルシウム再沈着時間、クイック試験、トロンビン時
間等）。 損傷を受けた場合にまず血液の迅速なる止血が血小板に
よってもたらされるため、血小板機能は標準化損傷にお
ける出血時間を測定することによって容易にはかること
ができる。人間の正常な出血時間はおよそ１ないし３分
であるが、これは生青しうる（ ｖｉａｂｌθ）血小板
が十分な数だけ存在１ろとと全前提としている。こうし
て、正常数の血小板がある場合には、出血時間の増加は
いずれも血小板の機能が損傷さ４たことを示す。これは
、たとえば、いくつかの先天的な疾患においてみられる
。もしも、一方で、血小板の自発凝集の傾向を、薬剤の
使用によって動脈系の血管を結果として遮断することに
より阻害したいと望むならば、好結果の血小板有効療法
での出血時間は、本物質の効果のもとでは結果として延
長されるに違いない。こうして、血小板活性物質により
、出血時間と正常な血液凝固時間の増加を期待すること
ができるが、これは血しよう凝固系が影響を受けないか
らである。 文 献： ダブリュー・ディー・カイデル（Ｗ、Ｄ。 Ｋｅｉｄｅｌ ） ：クルツデファステス レールプッ
フデル フイジオロジー（Ｋｕｒｚｇｅｆａｇｔｅａ
Ｌｅｈｒｂｕｃｈａｅｒ ＰｈｙｓｉＯｌｏｇｉｅ ）
、ゲオルグ チェム フェルラード シュタットガルト
（Ｇｅｏｒｇ ＴｈｉｅｍＶｅｒｌａｄ Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ ） １９６７．３１頁：デルプルツテイルング
スフオルガング（ＤａｒＢｌｕｔｅｔｉ：Ｌｌｕｒｇｓ
ｖｏｒｇａｎｇ ） 。 出血時間を測定するため、被検物質を知覚作用のあるマ
ウスに１０１Ｒ９／ｋｌ？に経口投与する。１時間後、
およそ０．５ｗｋ各動物の尾の先端から切り、出てくる
血液を注意深くろ紙で、３０秒間隔にて出血が止まるの
で吸い取る。この方法で得られた血液の滴数が出血時間
の測定値を構成する（試験毎に５匹）。次表は試験物質
を与えなかった対照と比較したｃ分率増加である。 物 質 １時間後の出血時間の延長（％）Ａ
１０８ Ｂ １１０ Ｃ１４５ ３、急性毒性 被検物質の急性毒性を、各群１０匹のマウスにて単独投
与１ｔｔ−経口投与後におおよその測定′ｆ：、する（
観察期間１４日）。 Ａ １０００ｍ９ （１０匹生死亡０）８
１０００■（１０匹生死亡Ｏ）０ １０００ダ（１
０匹生死亡０）Ｄ ｌ０００■ （１０匹生死
亡Ｏ）” １０００■（１０匹生死亡０）それら
の楽理学的特性から考え工、新規化合物およびそれらの
生理学的に相客れる付加塩は血栓塞栓疾患たとえば冠梗
塞、脳梗塞、いわゆる一過性の虚血発作および一過性黒
内陣の治療および予防に、ならびに動脈硬化症および転
移の予防に適している。 Ｄ）かる活性を得るのに必要な投与量はおよそ０、乙な
いし４■／体重ゆ、好ましくは０．３ないし２■／体重
り、１日２〜４回である。このため、本発明によって農
道される一般式Ｉなる化合物（多分他の活性物質と一緒
である）を１１種もしく＆’！２種以上の不活性な通常
の賦形剤および（又は）希釈剤と、たとえばコーンスタ
ーチ、乳糖、グルコース、微晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソ
ルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシ
メチルセルロースもしくは脂肪物質たとえば硬脂肪又は
その過当な混合物と、−緒にして一般的なガレン製剤た
とえは錠剤もしくは被榎錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁
液剤もしくは坐剤としてもよい□。 次側は本発明を例証しようとするものである。 例 Ａ ５１．５．９ （０，２モル）の３−［４−（２−アミ
ノエチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸塩酸塩を２００
蛯のメタノール中に懸濁させる。塩化水素ガスを飽和点
まで導入し、混合物を３０分間還流する。３１．５．９
のエステル塩酸塩がろ液から晶出する。さらに４．４．
９ｔ−母液を処理することによつ１得る。 収量：３．５．！Ｍ（理論値の６６％）Ｍ、ｐ、： １
９１°Ｃ Ｃ１５ＨｘｙＮＯ３Ｘ ＨＣｊ （２７１，７
５）計算値：Ｃ５７，４６Ｈ６，６８、Ｎ ５．１５Ｃ
ｊ１３．０５ 実測値： ５７．３３ ６，４２ ５．０２１３
．０６ 例 Ｂ Ｎ−アセチル−β−フェネチルアミンおよび２−クロロ
プロｔオン酸クロリドから無水塩化アルミニウムの存在
下に製造する。 収量：理論値の８２％ Ｍ、ｐ、：８１−８５℃ ｂ）３−［４−（アミノエチル）−ベンゾイル〕酪酸 例Ｂａ）で得られたクロロケトンをジメチルスルホキシ
Ｐ中のジエチルマロネートおよびカリウムｔａｒｔ、ブ
トキシドと反応させ、エチル２−カルベトキシ−３−［
４−（２−アセチル−アミノエチル）−ベンゾイル〕−
ブチレートｔつ＜ル。これをアルカリ性状態下に加水分
解し、得られた遊５ｅｔ−ジエチレングリコールジエチ
ル、ｚ −ｆ Ａ 中にて加熱することにより３−［４
−（２−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕酪酸、ｍ、ｐ
、 １４７−１５２℃、に変換する。次に３−（４−（
２−アミノエチル）−ベンゾイルツー酪酸塩酸塩を１半
一濃縮塩化水素酸と一緒に６時間沸騰させることにより
得る。 Ｃ）エチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル）−ベンゾイ
ル〕ブチレートは、例Ｂ１３）で得られた化合物をアル
コール性塩化水素酸でエステル化することによって得る
。 油状物、Ｒｆ−値： ０．７ （クロロホルム−メタノ
ール−濃７ンモニア（９：１：０．１）でアロックスプ
レート上にＣ） 例 Ｃ １０，８ｇの３−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノエチル）ベンゾイル〕−プロピオン酸ｔ１時間２５１
１Ｌｔの無水酢酸中にて沸騰させると清澄な溶液が１０
分後に得られる。次に無水酢酸を減圧下に留去し、結晶
性残留物ｔエーテルで粉砕し、６０祷の塩化エチレンか
ら再結晶させる。 収量：Ｌ７．８．９（理論値の７６チ）Ｍ、ｐ、：１５
５−１５７°Ｃ Ｃｌ８ＨｌフＮ０４Ｓ （３４３，４１）計算値：
ｃ ６２．９６ Ｈ４，９９Ｎ ４．０８ Ｂ ９
．３４実測値： ６２．８５ ５．１４ ４．１６
９．１８例 Ｄ 例Ｂと同様にしてＮ−ベンゼンスルホニル−β−フェネ
チルアミンおよび２−クロロプロピオン酸クロリドから
、塩化エチレン中にて無水塩化アルミニウムの存在下に
製造する。 例 Ｅ ３０Ｆ（０，１５モル）の４−（２−アミノエチル）−
アセトフェノン−塩酸塩’１−１５０−のピリジン中に
懸濁させ、ゆつくりと３９．７１１（０，２２５モル）
のベンゾスルホン酸クロリドと攪拌しながら混合する。 攪拌１時間後に、氷と塩化水素酸を添加し、沈殿した反
応生成物を吸引ろ取する。 これを２００１１Ｌｔのエタノールおよび１００１Ｌｔ
の水から再結晶させる。 収量：２０．６１１＜理論値の４４チ）Ｍ、ｐ、：１３
８−１４０°Ｃ 例 Ｆ ベンゼンスルホンａｋ（Ｎ−β−フェニルエチル）−ア
ミド １００−の炭酸カリウムの水性溶液（５０−の飽和炭酸
カリウムおよび１００−の水からなる）ｋ１００ｍ！／
のジオキサン中２４．２ Ｆ （０，２モル）のβ−フ
ェネチルアミンの水溶液の下へ（ｕｎｄｅｒｎｅａｔｈ
）注ぎ、次に４２．、ａ ｌ （０，２４モル）のベ
ンゼンスルホニルクロリドを攪しく攪拌しながら滴下添
加する。混合物上１時間環境温度で攪拌し、無機沈殿物
を吸引ろ取し、水性層をと９出し、そしてジオキサン水
溶液を減圧下に蒸発させる。残留物ｔクロロホルム中に
とかし、そして水洗する。有機層を乾燥させた後、蒸発
濃縮し、そして得られた残留物ｔ−１２０１１１１Ｊの
トルエンと１６０−のシクロヘキサンから再結晶させる
。 収Ｊ１１：４１．０．！ｉ’（理論値の７８チ）Ｍ、ｐ
、：６６−６８℃ 例 Ｇ ３−［４−（２−アセチルアミノエチル）−べ５０４．
３ｇ（３，７８モル）の無水塩化了ルミニウムｔ−１，
３Ａ！の塩化エチレン中に懸濁させ、次に１８９．２．
Ｆ（１，８９そル）のコハク酸無水物と２８０．１’
（０，１７２モル）のＮ−アセチル−β−フェニルエチ
ルアミン全攪拌しながら続けて添加し、そして氷水で冷
却する。得られた混合物を２時間環境温度で攪拌し、次
に氷および５５０ｇの製塩化水素酸と混合する。生じた
沈殿物を吸引ろ取し、クロロホルムと２ＮＮ水化化ナト
リウムに分散させる。アルカリ性−水性層を酸性にする
。 沈殿した酸を吸引ろ取し、１２００ｍｊの水から再結晶
させる。 収量：１０９＆（理論値の２４％） Ｍ、ｐ、：１４５−１４７℃。 例 Ｈ ５５，９，Ｆの３−（４−（２−アセチルアミノエチル
）−ベンゾイル〕−プロｔオン酸ｔ−２００１１１１７
の半−製塩化水素酸中にて２２時間、油浴中にて沸騰さ
せる。清澄な溶液全滅圧下に蒸発させ、残留物ｔ−２０
０１１！７！のｎ−プロパツールから再結晶させろ。 収量：、７１９．８＃（理論値の９２−）Ｍ、ｐ、 ：
１６３−１６６°Ｃ（分解）例 １ １００１１Ｌｌのメタノール中１０．８１１Ｃ０，０５
モル）の３−［４−（２−ベンゼンスルホニル−アミノ
エチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸へ、２５ゴのメタ
ノール中１．９ｇ（０，０３３モル）の水酸化カリウム
のｄ液を添加し、次に混合物を４００−のエーテルと混
合する。結晶形態で沈殿し九カリウム塩を１時間後に吸
引ろ取し、乾燥後に、２０〇−のｎ−プロパツールから
再結晶させる。 収量： ９．３ ｇ（理論値の７８％）Ｍ−ｐ、： １
６５−１６７℃ ｃ１８ａｌｅＫｓｏｓ （３９９−５２）計算値：Ｎ３
．５１ ｓ８．０３ 実測ｉｌｌ ： Ｎ ３．３９ ３８．０５例 ２ １３．６ ｇ（０，０５モル）の３−［：４−（２−ア
ミノエチル）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸繊を７
３ＩＩ７！のピリシン中に懸濁させる。１０．６ｇ（０
，１モル）のトリエチルアミンを添加し、次に２００「
■の４−ジメチルアミノピリジンを、次いで１１．７ｇ
（０，０６モル）の４−フルオロベンセ゛ンスルホン改
クロリドを添加し、この間は氷と食塩で冷却し続ける。 次に混合物ｔ１時間環境温度で攪拌する。処理する几め
にそれを氷水で希釈し、塩化水素酸と混合し、そして反
応生成物を吸引ろ賊する。それを６５０−のメタノール
から再結晶させる。 収ｔ：１８．７ｇ（理論値の９４％） Ｍ−ｐ−： ９２−９４°Ｏ Ｃ１ｇＨ２（ＩＦＮ０５Ｓ （３９３，３０）計’５１
：１に： Ｎ３．５６ ８８．１５実測値： ３．６
３ ８．２４ 例 ６ ピオン酸 ９．８ 、ｌｉ’ （０，０２５モル）の列２で得られ
九エステルｉ、３Ｑａ＋４の水性２Ｎ水酸化ナトリウム
ｍ液と一緒に沸騰するまで加熱する。装置な浴液が得ら
れる。これｆ、ハ性にし、反応生成物を吸引ろ取する。 乾燥後、６０−のｎ−プロパツールから再結晶させる。 収量： ８．Ｏｇ（理論値の８４チ） Ｍ、ｐ、： １３２−１３４℃ Ｃ，８Ｈ工８ＦＮＯ５８（３７９，４２）計算値： Ｃ
５６，９８Ｈ４，７８Ｎ ５．６９８８．４５実測値：
５６．７４ ４．７７ ３．８２ ８．４１例
４ ０ビオネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−プロ？オネート塩酸塩および４−ク
ロロベンゼンスルホン酸クロリドから製造する。 Ｍ、ｐ、二１１１−１１３℃（メタノール／水から）Ｃ
１９Ｈ２ｏＣＡＮ○５Ｓ （４０９，９０）ｔ’ｒｎ埴
： ｃ ５９．６７ Ｂ ４．９２ Ｎ ３．４２８７
．８２実測埴： ５６．６７ ４．９８ ３．２４
７．５９例 ５ ン酸 例６と同様にしてメチル３−（４−（２−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕
プロピオネートから製造する。 Ｍ、ｐ、： １５０−１５２°Ｃ（四塩化炭素から）Ｃ
１９Ｈ１８ＣｊＮＯ５（３９５，８７）計算１直：
Ｃ５４，６１Ｈ４，５８ｃＪ、８．９６ Ｎ３．５４
８８．１０実測稙： ５４．９０ ４．６６ ９．
２６ ３．３０ ８．２２例 ６ −ト 例２と同様にしてメチル３−［４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩およびトルエン
スルホン酸クロリドから製造する。 Ｍ、ｐ、： １２０−１２２°０（メタノール／水から
）例 ７ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−アミノへエチル）−ヘンゾイル〕プロ
ピオネートから製造する。 Ｍ−ｐ−： １３０−１３２℃ Ｃ１９Ｈ，ＩＮｏ、８ （３７５，４５）計算値： Ｃ
６０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ Ｓ ８．５４実
御１に直 ： ６０．４２ ５．６２
３．９１ ８．６１例 ８ ネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および６−ピリ
ジンスルホン酸クロリドから製造する。 収量：理爾櫃の８５チ Ｍ、ｐ、： １１１−１１３℃ Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ２０５８ （６７６，３４４）計算１直
： Ｃ５７，４３Ｈ５，３６Ｎ ７．４４ ８
８．５２実測１直： ５７．２０ ５．３３ ７
，４９ ８．４８例 ９ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（３−ビリジ
ンスルホニル）−アミノへエチル）−べ７ゾ’（ル〕−
ゾロビオネートから製造する。 収量二理論１直の７１チ Ｍ−ｐ、： １５８−１６０℃（ｎ−プロパツールから
） Ｃ】フＨ１８Ｎ２０５３ （３６２，４２）ｌ真値：
ｃ ５６．３４ Ｈ５，０１Ｎ ７．７３ ｓ ８
．８５実測値： ！：）６．Ｕ９ ５．０２ ７
．５３ ８．８３例１０ オネート 例２と同様にしてメチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および２−チオ
フェンスルホン酸クロリドから製造する。 収量：理論値の８０％ 油状物、Ｒｆ−１直： ０．２ （シリカデルーポリダ
ラムプレート、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２二１）
。 例１１ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（２−チオフ
ェンスルホニル）−アミノエチル）−ヘンゾイル〕−プ
ロピオネートから製造する。 収量：理論値の６０％ Ｍ−ｐ−： １４１−１４３°Ｃ（インゾロパノールか
ら）０１６Ｈ１？Ｎ０５ｓ （３６７，４６）計算１直
：ｃ５２．３Ｄ Ｈ４，６６Ｎ３．８１実測ｉｔ
： ｃ ５２．３１ Ｈ４，８９Ｎ ３．９４例１
２ ２５１ｒＬｌのビリシン中７．７ ｇ（０，０３モル）
の６−［４−（２−アミノエチル）−ベンゾイル〕プロ
ピオン酸塩酸塩の懸濁液を、１１００１１Ｉの４−ジメ
チル−アミノピリジンと、次に９．７１１ （０，０６
６モル）の２′−フルオロ−４−ビフェニル−スルホン
酸クロリドと、氷冷しながら、混合する。１時間後に混
合物を水で希釈し、酸性とし、そして反応生成物を塩化
メチレンから再結晶させる。 収ｉニア、７１（理論１区の５６％） Ｍ、ｐ、： １６０−１６２℃ Ｃ２，Ｈ２２ＦＮＯ５Ｓ （４５５，５１）酊算１直：
Ｃ６３，２８Ｈ４，８７Ｎ ３．０８ Ｂ ７．０７
実測値： ６３．４４ ４．９５ ３．２８ ７．３
６例１６ チル）−フェニル〕−４−ヒドロキシ酪酸７．２ ｇ（
０，０２モル）の３−［４−（２−ベンゾスルホニルア
ミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸を１５Ｔｎ
ｌの２Ｎ水酸化ナトリウム中にとかし、０．４．ｆ （
０，０１モル）の水素化ホウ素ナトリウムと混合する。 混合物を１時間環境温度で撹拌し、次に酸性とし、そし
て反応生成物を酢酸エチルと反応させる。これをメルク
（Ｍｅｒｃｋ ）ニー、ジー（Ａ、Ｇ、）製造のロバ−
■（Ｌｏｂａｒ■）既製カラム上にて塩化エチレン−エ
タノール（２５：１）でクロマトグラフィーにかける。 収量： ４．Ｏｇ（理論値の５５％“）油状物、Ｒｆ
＋Ｕ［： ０−３ （シリカゾル−でリグラムフレート
、塩化エチレン−エタノール１０：１）。 Ｃ工ａＨ２，Ｎ０ｓｓ （３６３，４４）計算値： Ｃ
５９，４９Ｈ５，８３Ｎ ３．８５ ８８．８２実測値
： ５９．４０ ５，５９ ３，６８ ８．６
７例１４ ６０ ｇ（０，４５モル）の無水塩化アルミニウムｋ１
２０ｄの塩化エチレン中に懸濁させ、２２．１ｇ（０，
２２５モル）の無水マレイン酸および３９．２ｙ（Ｕ、
１５モル）のベンゼンスルホン酸−（Ｎ−β−フェニル
エチ／Ｌ／）−アミドｔ１激しく撹拌しながら、かつ氷
冷しながら続けて添加する。 得られた混合物を２時間環境温度で攪拌し、氷を加え、
靜媒を水蒸気で留去し、そして反応生成物ｅ＊離する。 収量：理論甑の８７％ Ｍ−ｐ、： １３９−１４１°Ｃ（塩化エチレンから）
Ｃ１ｓＨ１７ＮＯｓ８ （３５９，４１）計算１直：
Ｃ６０，１５Ｈ４，７７Ｎ ３．９０ ８ ８．
９２実測値： ６０．２０ ４．７２ ４．０７
８．８９例１５ 例２と同様にしてエチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−デチレートおよびベンゼンスルホン
酸クロリドからピリジン中にて製造する。 油状物、Ｒｆ Ｉｌｌ ： ０．６ （シリカゾル−ポ
リグラムプレート、シクロヘキサン−酢酸エチルｉ ：
１）。 例１６ ３−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−
ベンゾイル〕蔽戚 例６と同様にしてエチル３−［：４−（２−ベンゼンス
ルホニルアミノエチル）−ベンゾイル〕デチレートから
製造する。 Ｍ、ｐ、：８４−８７℃（ジイソプロピルエーテルから
） Ｃ１９Ｈ，Ｎｏ５Ｓ （３７５，４５）計算値： Ｃ６
０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ ３８．５４実測１１
： ６１．００ ５．５１ ５．６６ ８．
４１例１７ 例２と同様にしてエチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−セチレートおよび４−クロロベンゼ
ンスルホン酸クロリドからぜリジンおよびトリエチルア
ミン中にて、引き続き加水分解することによって製造す
る。 収ｔ：ｍ崗櫃の５６％ Ｍ、ｐ、： ６５−６８°Ｃ（ジオキサン−シクロヘキ
サンから） 例１８ 例２と同様にしてエチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕デチレートから製造する。 油状物、Ｒｆｉ直： ０．６ （メルクシリカデンプレ
ート、溶出剤としてシクロヘキサン−酢酸エチル１：１
）。 例１９ ３−［４−（２−ｐ−）ルエンスルホニルアミノエチル
）−ベンゾイル〕酪酸 例６と同様にし
素原子もしくはアルキル基を表わし、但しＲ６およびＲ
７は一緒で総計１ないし３個の炭素原子を含有してもよ
（、そし工 Ｗは水素原子又は−緒になってもう一つの結合全表わす
） なる化合物又はその反応性誘導体たとえばそのエステル
、アミドもしくはハロゲン化物を、ヒドラジンと反応さ
せる方法。 本反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、イソプ
ロパツール、氷酢酸、プロピオン酸中にて、および（も
しくは）過剰のヒドラジンもしくはヒドラジン水素化物
中にて、Ｏと２００℃との間の温度で、たとえば２０と
１５０’Ｃとの間の温度で、しかし好ましくは反応混合
物の沸騰温度で、そして場合によっては縮合剤のような
酸、たとえば硫ａもしくはｐ−）ルエンスルホン酸、の
存在下に行われるのが過当である。しＤ）シ、本反応は
さらに溶媒を用いずに行ってもよい。 ｈ） Ａがメチレンオキシ基を表わす一般式■なる化
合物を製造するためには、 一般式 ％式％（） （式中Ｂ１およびＲ２は上記の定義と同じであ択そして
Ｚ＆″Ｓ求核的に離れる基たとえはハロゲン原子４しく
はスルホニルヘオキシ基、たとえば塩素もしくは臭素原
子、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、を表わス）なる化合物を１一般式 ％式％（） （式中Ｂおよび２は上記の定義と同じであり、但しＥ基
中に存在するいずれのヒドロキシ基も加水分解ではす１
ことができる保膿基たとえはアル：キシもしくはベンジ
ルオキシ基によって保護されていてよい） なる化合物と反応させ、場合によっては用いたいずれの
保獲基をも続いて切シ離してもよく、またもしも一般式
■なるエステルが得られるならばそれを次に相当するカ
ルボキシル酸に変換してもよいＯ 本反応は溶媒たとえばメタノール、エタノール、水／メ
タノール、ジオキサン、テトラヒｒロフランもしくはジ
メチルスルホキシド中にて、好ましくは無水酸結合剤た
とえば炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下
に、但しトリエチルアミンは溶媒として用いてもよく、
便宜には２５と１００°Ｃとの間の温度で、しかし好ま
しくは４０と８０°Ｃとの間の温度で行われるのが好ま
しい。 場合によっては引き続いて行うことになる用いた保獲基
の切り雛し又は得られた一般式Ｉなるエステルの相当す
るカルボン酸への変換は、加水分解によって水性溶媒中
にて、たとえば水、インゾロパノール／水、テトラヒｒ
ロフラン／水もしくはジオキサン／水中にて、酸たとえ
ば塩化水素酸もしくは硫酸の存在下に、アルカリ金属塩
基たとえは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの
存在下に、０と１００℃との間の温度で、好ましくは反
応混合物の沸騰温度で、行われるのが好ましい。しかし
、いずれのベンジル基も水素添加分解で、たとえば水素
で触媒たとえばパラジウム／木炭の存在下に、溶媒たと
えばメタノール、エタノール、酢酸エチルもしくは氷酢
酸の存在下に１場合によっては−たとえば塩化水素酸を
添加してもよく、０と５０℃との間の温度で、しかし好
ましくけ環境温度で、１ないし７パール、しかし好まし
くけ乙ないし５バール、の水素圧下に切シ離されるのが
好ましい。 １）ルが場合によってはα位にてメチルもしくハエチル
基によって置換されていてもよいアルコキシカルがニル
メチレンカルボニル基金表わす一般式Ｉなる化合物を製
造するためには、一般式 ％式％（） （式中Ｒ１、Ｒ２、ＡｚよびＢは上記の定義と同じであ
り、モしてＲ８は水素原子又はメチルもしくはエチル基
を表わす） なるアセトフェノンを、ジアルキルカルがネートと塩基
の存在下に反応させる方法。 反応は塩基たとえばカリウムｔａｒｔ、ブトキシドもし
くは水素化ナトリウムの存在下に、溶媒たとえはトルエ
ン中にて、しかし好ましくは過剰に用いたジアルキルカ
ルボネート中にて、５０と１５０°Ｃとの間の温度で、
好ましくは７５と１００℃との間の温度で、行われる。 得られた一般式Ｉなる新規化合物は、もしもそれらがカ
ルボキシ基を有しているなら、所望であれは、次に変換
してその無機もしくは有機塩基との付加塩、より詳細に
は薬剤として使用するのに生理学上相容れるその付加塩
としてもよい。用いてもよい塩基は、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、
エタノールアミン、ジェタノールアミンおよびトリエタ
ノールアミンである。 出発物質として用いられる一般式ＩないしＸＩなる化合
物は、文献から知られている方法を用いて得られるか又
は文献からそれ自体知られ゛ている。 出発物質として用いられる一般式■なる化合物は、相当
するＮ−アシルアミノ−アルキルフェニル化合物から２
リープルークラフトのアシル化、次の脱アシル化そして
、所望ならば、次の還元、加水分解および（又は）エス
テル化によって得られる。 出発物質として用いられる一般式■、■、■、■、■、
ＸおよびＸＩは、相当するアミン化合物を相当するスル
ホニルハロゲン化物と反応させることによって得られる
。 １で忙上述した如く、新規化合物および無機もしくは有
機塩基との生理学上相容れるその付加塩は有用な薬理学
的特性、特に抗血栓活性ならびに血小板凝集に対する阻
害作用を有する。これらはさらに腫瘍転移を抑える作用
を有し、またこれらはトロンボ印サン拮抗物質である。 一般式■なるビリダジノンはさらにホスホジェステラー
ゼに対する阻害作用も呈する。 たとえば、新規化合物： Ａ＝３−［：４−（２−（４−クロロベンゾスルホニｋ
）−アミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸、 Ｂ＝β−メトキシエチル３−［４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル）−ベンゾイル］プロピオネート、 ｃ＝６−［４−（２−ベンゾイルスルホニルアミノエチ
ル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−（
２Ｈ）−３−オン、 Ｄ＝ｂ−Ｃ４−Ｃ２−（ｐ−）ルエンスルホニル）−ア
ミノエチル）−フェニルツー５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−ピリダジン−（２Ｈ）−３−オン、 Ｋ＝６−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエトキ
シ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−（
２Ｈ）−６−オンおよび？＝３−（４−（２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）−ベンゾイル］−プロピオン
饅について次の如くそれらの生物学的特性について試験
した。 １、 抗血栓活性 方 法 血小板凝集’ｉ ＢＯＲＮおよびＣＲ０８８法（ジエー
・フイジロル・（、Ｔ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ） １７
０．３９７（１９６４））ｔ−用いて、健常な被検者の
血小板に富んだ血しようにおいて測定する。凝固阻害の
ため、３．１４１のクエン酸ナトリウムを血液へ１＝１
０の容量比にて添加する。 コラーゲン−誘発凝集 血小板懸濁液の光学密度における減少パターン金光学測
定し、そして凝集誘導物質の添加後に記録する。凝集の
割合を密度曲線の傾斜角度から測定する。最大透過率が
存在する曲線上の点を用いて「光学密度」を計算する。 コラーゲンの量はできるだけ少なく、シかし不可逆反応
曲線を得るには十分な量に保持する。ミュンヘンのホに
％７ケミー（Ｈｏｒｍｏｎｃｈｅｍｉｅ ）裳造の構準
市販コラーゲンを用いる。コラーゲン添加前に、血しよ
５ｔ−１０分間、物質と一緒に３７℃にてインキュベー
ションする。 得られた測定値から”ｓｏｔグラフから読みとるが、こ
れは凝集阻害用語での「光学密度」における５０チ変化
を示す。 次表は認められた結果を示すものである。 物 質 Ｆ−０５゜〔マイクロモル／ｌ〕Ｂ
〉１０ Ｃ３，６ Ｄ ２．４ ？ ろ 人間生体および１べての哺乳動物の生体は、損傷した場
合に血液の損失を防ぐような巧妙な機構を有している。 このシステムは血小板（トロンボサイト）からなシ、こ
れがその粘着特性によっていかなる損傷血管をも急速に
封鎚しようとし、またこうして第一次の止血をもたらそ
うとするのである。この純粋に細胞の止血機構に加えて
、体は凝固システムを有する。このシステムでは、血し
よう因子（蛋白粒）を、最終的にを１液体血しようフィ
ブリノーゲンをフィブリン凝塊とする有効形態に導びく
。 本質的には血小板によってつくられる第一次止血システ
ムおよび凝固システムは、お互いに血液損失から体を有
効的に守ろうと１ろ共通の目的において補足しあう。 ある疾患では、凝固過程と血小板の凝塊は、血管系が無
傷の時でさえ起こり得る。クマリンもしくはヘパリンが
血液凝固システムを損なうことは知られており、またこ
の物質の作用下ではいずれも延長を示す既知の血液凝固
試験を用いて、このことは容易に測定され得る（血しよ
うカルシウム再沈着時間、クイック試験、トロンビン時
間等）。 損傷を受けた場合にまず血液の迅速なる止血が血小板に
よってもたらされるため、血小板機能は標準化損傷にお
ける出血時間を測定することによって容易にはかること
ができる。人間の正常な出血時間はおよそ１ないし３分
であるが、これは生青しうる（ ｖｉａｂｌθ）血小板
が十分な数だけ存在１ろとと全前提としている。こうし
て、正常数の血小板がある場合には、出血時間の増加は
いずれも血小板の機能が損傷さ４たことを示す。これは
、たとえば、いくつかの先天的な疾患においてみられる
。もしも、一方で、血小板の自発凝集の傾向を、薬剤の
使用によって動脈系の血管を結果として遮断することに
より阻害したいと望むならば、好結果の血小板有効療法
での出血時間は、本物質の効果のもとでは結果として延
長されるに違いない。こうして、血小板活性物質により
、出血時間と正常な血液凝固時間の増加を期待すること
ができるが、これは血しよう凝固系が影響を受けないか
らである。 文 献： ダブリュー・ディー・カイデル（Ｗ、Ｄ。 Ｋｅｉｄｅｌ ） ：クルツデファステス レールプッ
フデル フイジオロジー（Ｋｕｒｚｇｅｆａｇｔｅａ
Ｌｅｈｒｂｕｃｈａｅｒ ＰｈｙｓｉＯｌｏｇｉｅ ）
、ゲオルグ チェム フェルラード シュタットガルト
（Ｇｅｏｒｇ ＴｈｉｅｍＶｅｒｌａｄ Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ ） １９６７．３１頁：デルプルツテイルング
スフオルガング（ＤａｒＢｌｕｔｅｔｉ：Ｌｌｕｒｇｓ
ｖｏｒｇａｎｇ ） 。 出血時間を測定するため、被検物質を知覚作用のあるマ
ウスに１０１Ｒ９／ｋｌ？に経口投与する。１時間後、
およそ０．５ｗｋ各動物の尾の先端から切り、出てくる
血液を注意深くろ紙で、３０秒間隔にて出血が止まるの
で吸い取る。この方法で得られた血液の滴数が出血時間
の測定値を構成する（試験毎に５匹）。次表は試験物質
を与えなかった対照と比較したｃ分率増加である。 物 質 １時間後の出血時間の延長（％）Ａ
１０８ Ｂ １１０ Ｃ１４５ ３、急性毒性 被検物質の急性毒性を、各群１０匹のマウスにて単独投
与１ｔｔ−経口投与後におおよその測定′ｆ：、する（
観察期間１４日）。 Ａ １０００ｍ９ （１０匹生死亡０）８
１０００■（１０匹生死亡Ｏ）０ １０００ダ（１
０匹生死亡０）Ｄ ｌ０００■ （１０匹生死
亡Ｏ）” １０００■（１０匹生死亡０）それら
の楽理学的特性から考え工、新規化合物およびそれらの
生理学的に相客れる付加塩は血栓塞栓疾患たとえば冠梗
塞、脳梗塞、いわゆる一過性の虚血発作および一過性黒
内陣の治療および予防に、ならびに動脈硬化症および転
移の予防に適している。 Ｄ）かる活性を得るのに必要な投与量はおよそ０、乙な
いし４■／体重ゆ、好ましくは０．３ないし２■／体重
り、１日２〜４回である。このため、本発明によって農
道される一般式Ｉなる化合物（多分他の活性物質と一緒
である）を１１種もしく＆’！２種以上の不活性な通常
の賦形剤および（又は）希釈剤と、たとえばコーンスタ
ーチ、乳糖、グルコース、微晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソ
ルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシ
メチルセルロースもしくは脂肪物質たとえば硬脂肪又は
その過当な混合物と、−緒にして一般的なガレン製剤た
とえは錠剤もしくは被榎錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁
液剤もしくは坐剤としてもよい□。 次側は本発明を例証しようとするものである。 例 Ａ ５１．５．９ （０，２モル）の３−［４−（２−アミ
ノエチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸塩酸塩を２００
蛯のメタノール中に懸濁させる。塩化水素ガスを飽和点
まで導入し、混合物を３０分間還流する。３１．５．９
のエステル塩酸塩がろ液から晶出する。さらに４．４．
９ｔ−母液を処理することによつ１得る。 収量：３．５．！Ｍ（理論値の６６％）Ｍ、ｐ、： １
９１°Ｃ Ｃ１５ＨｘｙＮＯ３Ｘ ＨＣｊ （２７１，７
５）計算値：Ｃ５７，４６Ｈ６，６８、Ｎ ５．１５Ｃ
ｊ１３．０５ 実測値： ５７．３３ ６，４２ ５．０２１３
．０６ 例 Ｂ Ｎ−アセチル−β−フェネチルアミンおよび２−クロロ
プロｔオン酸クロリドから無水塩化アルミニウムの存在
下に製造する。 収量：理論値の８２％ Ｍ、ｐ、：８１−８５℃ ｂ）３−［４−（アミノエチル）−ベンゾイル〕酪酸 例Ｂａ）で得られたクロロケトンをジメチルスルホキシ
Ｐ中のジエチルマロネートおよびカリウムｔａｒｔ、ブ
トキシドと反応させ、エチル２−カルベトキシ−３−［
４−（２−アセチル−アミノエチル）−ベンゾイル〕−
ブチレートｔつ＜ル。これをアルカリ性状態下に加水分
解し、得られた遊５ｅｔ−ジエチレングリコールジエチ
ル、ｚ −ｆ Ａ 中にて加熱することにより３−［４
−（２−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕酪酸、ｍ、ｐ
、 １４７−１５２℃、に変換する。次に３−（４−（
２−アミノエチル）−ベンゾイルツー酪酸塩酸塩を１半
一濃縮塩化水素酸と一緒に６時間沸騰させることにより
得る。 Ｃ）エチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル）−ベンゾイ
ル〕ブチレートは、例Ｂ１３）で得られた化合物をアル
コール性塩化水素酸でエステル化することによって得る
。 油状物、Ｒｆ−値： ０．７ （クロロホルム−メタノ
ール−濃７ンモニア（９：１：０．１）でアロックスプ
レート上にＣ） 例 Ｃ １０，８ｇの３−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノエチル）ベンゾイル〕−プロピオン酸ｔ１時間２５１
１Ｌｔの無水酢酸中にて沸騰させると清澄な溶液が１０
分後に得られる。次に無水酢酸を減圧下に留去し、結晶
性残留物ｔエーテルで粉砕し、６０祷の塩化エチレンか
ら再結晶させる。 収量：Ｌ７．８．９（理論値の７６チ）Ｍ、ｐ、：１５
５−１５７°Ｃ Ｃｌ８ＨｌフＮ０４Ｓ （３４３，４１）計算値：
ｃ ６２．９６ Ｈ４，９９Ｎ ４．０８ Ｂ ９
．３４実測値： ６２．８５ ５．１４ ４．１６
９．１８例 Ｄ 例Ｂと同様にしてＮ−ベンゼンスルホニル−β−フェネ
チルアミンおよび２−クロロプロピオン酸クロリドから
、塩化エチレン中にて無水塩化アルミニウムの存在下に
製造する。 例 Ｅ ３０Ｆ（０，１５モル）の４−（２−アミノエチル）−
アセトフェノン−塩酸塩’１−１５０−のピリジン中に
懸濁させ、ゆつくりと３９．７１１（０，２２５モル）
のベンゾスルホン酸クロリドと攪拌しながら混合する。 攪拌１時間後に、氷と塩化水素酸を添加し、沈殿した反
応生成物を吸引ろ取する。 これを２００１１Ｌｔのエタノールおよび１００１Ｌｔ
の水から再結晶させる。 収量：２０．６１１＜理論値の４４チ）Ｍ、ｐ、：１３
８−１４０°Ｃ 例 Ｆ ベンゼンスルホンａｋ（Ｎ−β−フェニルエチル）−ア
ミド １００−の炭酸カリウムの水性溶液（５０−の飽和炭酸
カリウムおよび１００−の水からなる）ｋ１００ｍ！／
のジオキサン中２４．２ Ｆ （０，２モル）のβ−フ
ェネチルアミンの水溶液の下へ（ｕｎｄｅｒｎｅａｔｈ
）注ぎ、次に４２．、ａ ｌ （０，２４モル）のベ
ンゼンスルホニルクロリドを攪しく攪拌しながら滴下添
加する。混合物上１時間環境温度で攪拌し、無機沈殿物
を吸引ろ取し、水性層をと９出し、そしてジオキサン水
溶液を減圧下に蒸発させる。残留物ｔクロロホルム中に
とかし、そして水洗する。有機層を乾燥させた後、蒸発
濃縮し、そして得られた残留物ｔ−１２０１１１１Ｊの
トルエンと１６０−のシクロヘキサンから再結晶させる
。 収Ｊ１１：４１．０．！ｉ’（理論値の７８チ）Ｍ、ｐ
、：６６−６８℃ 例 Ｇ ３−［４−（２−アセチルアミノエチル）−べ５０４．
３ｇ（３，７８モル）の無水塩化了ルミニウムｔ−１，
３Ａ！の塩化エチレン中に懸濁させ、次に１８９．２．
Ｆ（１，８９そル）のコハク酸無水物と２８０．１’
（０，１７２モル）のＮ−アセチル−β−フェニルエチ
ルアミン全攪拌しながら続けて添加し、そして氷水で冷
却する。得られた混合物を２時間環境温度で攪拌し、次
に氷および５５０ｇの製塩化水素酸と混合する。生じた
沈殿物を吸引ろ取し、クロロホルムと２ＮＮ水化化ナト
リウムに分散させる。アルカリ性−水性層を酸性にする
。 沈殿した酸を吸引ろ取し、１２００ｍｊの水から再結晶
させる。 収量：１０９＆（理論値の２４％） Ｍ、ｐ、：１４５−１４７℃。 例 Ｈ ５５，９，Ｆの３−（４−（２−アセチルアミノエチル
）−ベンゾイル〕−プロｔオン酸ｔ−２００１１１１７
の半−製塩化水素酸中にて２２時間、油浴中にて沸騰さ
せる。清澄な溶液全滅圧下に蒸発させ、残留物ｔ−２０
０１１！７！のｎ−プロパツールから再結晶させろ。 収量：、７１９．８＃（理論値の９２−）Ｍ、ｐ、 ：
１６３−１６６°Ｃ（分解）例 １ １００１１Ｌｌのメタノール中１０．８１１Ｃ０，０５
モル）の３−［４−（２−ベンゼンスルホニル−アミノ
エチル）−ベンゾイル〕プロピオン酸へ、２５ゴのメタ
ノール中１．９ｇ（０，０３３モル）の水酸化カリウム
のｄ液を添加し、次に混合物を４００−のエーテルと混
合する。結晶形態で沈殿し九カリウム塩を１時間後に吸
引ろ取し、乾燥後に、２０〇−のｎ−プロパツールから
再結晶させる。 収量： ９．３ ｇ（理論値の７８％）Ｍ−ｐ、： １
６５−１６７℃ ｃ１８ａｌｅＫｓｏｓ （３９９−５２）計算値：Ｎ３
．５１ ｓ８．０３ 実測ｉｌｌ ： Ｎ ３．３９ ３８．０５例 ２ １３．６ ｇ（０，０５モル）の３−［：４−（２−ア
ミノエチル）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸繊を７
３ＩＩ７！のピリシン中に懸濁させる。１０．６ｇ（０
，１モル）のトリエチルアミンを添加し、次に２００「
■の４−ジメチルアミノピリジンを、次いで１１．７ｇ
（０，０６モル）の４−フルオロベンセ゛ンスルホン改
クロリドを添加し、この間は氷と食塩で冷却し続ける。 次に混合物ｔ１時間環境温度で攪拌する。処理する几め
にそれを氷水で希釈し、塩化水素酸と混合し、そして反
応生成物を吸引ろ賊する。それを６５０−のメタノール
から再結晶させる。 収ｔ：１８．７ｇ（理論値の９４％） Ｍ−ｐ−： ９２−９４°Ｏ Ｃ１ｇＨ２（ＩＦＮ０５Ｓ （３９３，３０）計’５１
：１に： Ｎ３．５６ ８８．１５実測値： ３．６
３ ８．２４ 例 ６ ピオン酸 ９．８ 、ｌｉ’ （０，０２５モル）の列２で得られ
九エステルｉ、３Ｑａ＋４の水性２Ｎ水酸化ナトリウム
ｍ液と一緒に沸騰するまで加熱する。装置な浴液が得ら
れる。これｆ、ハ性にし、反応生成物を吸引ろ取する。 乾燥後、６０−のｎ−プロパツールから再結晶させる。 収量： ８．Ｏｇ（理論値の８４チ） Ｍ、ｐ、： １３２−１３４℃ Ｃ，８Ｈ工８ＦＮＯ５８（３７９，４２）計算値： Ｃ
５６，９８Ｈ４，７８Ｎ ５．６９８８．４５実測値：
５６．７４ ４．７７ ３．８２ ８．４１例
４ ０ビオネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−プロ？オネート塩酸塩および４−ク
ロロベンゼンスルホン酸クロリドから製造する。 Ｍ、ｐ、二１１１−１１３℃（メタノール／水から）Ｃ
１９Ｈ２ｏＣＡＮ○５Ｓ （４０９，９０）ｔ’ｒｎ埴
： ｃ ５９．６７ Ｂ ４．９２ Ｎ ３．４２８７
．８２実測埴： ５６．６７ ４．９８ ３．２４
７．５９例 ５ ン酸 例６と同様にしてメチル３−（４−（２−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕
プロピオネートから製造する。 Ｍ、ｐ、： １５０−１５２°Ｃ（四塩化炭素から）Ｃ
１９Ｈ１８ＣｊＮＯ５（３９５，８７）計算１直：
Ｃ５４，６１Ｈ４，５８ｃＪ、８．９６ Ｎ３．５４
８８．１０実測稙： ５４．９０ ４．６６ ９．
２６ ３．３０ ８．２２例 ６ −ト 例２と同様にしてメチル３−［４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩およびトルエン
スルホン酸クロリドから製造する。 Ｍ、ｐ、： １２０−１２２°０（メタノール／水から
）例 ７ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）−アミノへエチル）−ヘンゾイル〕プロ
ピオネートから製造する。 Ｍ−ｐ−： １３０−１３２℃ Ｃ１９Ｈ，ＩＮｏ、８ （３７５，４５）計算値： Ｃ
６０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ Ｓ ８．５４実
御１に直 ： ６０．４２ ５．６２
３．９１ ８．６１例 ８ ネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および６−ピリ
ジンスルホン酸クロリドから製造する。 収量：理爾櫃の８５チ Ｍ、ｐ、： １１１−１１３℃ Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ２０５８ （６７６，３４４）計算１直
： Ｃ５７，４３Ｈ５，３６Ｎ ７．４４ ８
８．５２実測１直： ５７．２０ ５．３３ ７
，４９ ８．４８例 ９ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（３−ビリジ
ンスルホニル）−アミノへエチル）−べ７ゾ’（ル〕−
ゾロビオネートから製造する。 収量二理論１直の７１チ Ｍ−ｐ、： １５８−１６０℃（ｎ−プロパツールから
） Ｃ】フＨ１８Ｎ２０５３ （３６２，４２）ｌ真値：
ｃ ５６．３４ Ｈ５，０１Ｎ ７．７３ ｓ ８
．８５実測値： ！：）６．Ｕ９ ５．０２ ７
．５３ ８．８３例１０ オネート 例２と同様にしてメチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および２−チオ
フェンスルホン酸クロリドから製造する。 収量：理論値の８０％ 油状物、Ｒｆ−１直： ０．２ （シリカデルーポリダ
ラムプレート、シクロヘキサン／酢酸エチル＝２二１）
。 例１１ 例６と同様にしてメチル３−［４−（２−（２−チオフ
ェンスルホニル）−アミノエチル）−ヘンゾイル〕−プ
ロピオネートから製造する。 収量：理論値の６０％ Ｍ−ｐ−： １４１−１４３°Ｃ（インゾロパノールか
ら）０１６Ｈ１？Ｎ０５ｓ （３６７，４６）計算１直
：ｃ５２．３Ｄ Ｈ４，６６Ｎ３．８１実測ｉｔ
： ｃ ５２．３１ Ｈ４，８９Ｎ ３．９４例１
２ ２５１ｒＬｌのビリシン中７．７ ｇ（０，０３モル）
の６−［４−（２−アミノエチル）−ベンゾイル〕プロ
ピオン酸塩酸塩の懸濁液を、１１００１１Ｉの４−ジメ
チル−アミノピリジンと、次に９．７１１ （０，０６
６モル）の２′−フルオロ−４−ビフェニル−スルホン
酸クロリドと、氷冷しながら、混合する。１時間後に混
合物を水で希釈し、酸性とし、そして反応生成物を塩化
メチレンから再結晶させる。 収ｉニア、７１（理論１区の５６％） Ｍ、ｐ、： １６０−１６２℃ Ｃ２，Ｈ２２ＦＮＯ５Ｓ （４５５，５１）酊算１直：
Ｃ６３，２８Ｈ４，８７Ｎ ３．０８ Ｂ ７．０７
実測値： ６３．４４ ４．９５ ３．２８ ７．３
６例１６ チル）−フェニル〕−４−ヒドロキシ酪酸７．２ ｇ（
０，０２モル）の３−［４−（２−ベンゾスルホニルア
ミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸を１５Ｔｎ
ｌの２Ｎ水酸化ナトリウム中にとかし、０．４．ｆ （
０，０１モル）の水素化ホウ素ナトリウムと混合する。 混合物を１時間環境温度で撹拌し、次に酸性とし、そし
て反応生成物を酢酸エチルと反応させる。これをメルク
（Ｍｅｒｃｋ ）ニー、ジー（Ａ、Ｇ、）製造のロバ−
■（Ｌｏｂａｒ■）既製カラム上にて塩化エチレン−エ
タノール（２５：１）でクロマトグラフィーにかける。 収量： ４．Ｏｇ（理論値の５５％“）油状物、Ｒｆ
＋Ｕ［： ０−３ （シリカゾル−でリグラムフレート
、塩化エチレン−エタノール１０：１）。 Ｃ工ａＨ２，Ｎ０ｓｓ （３６３，４４）計算値： Ｃ
５９，４９Ｈ５，８３Ｎ ３．８５ ８８．８２実測値
： ５９．４０ ５，５９ ３，６８ ８．６
７例１４ ６０ ｇ（０，４５モル）の無水塩化アルミニウムｋ１
２０ｄの塩化エチレン中に懸濁させ、２２．１ｇ（０，
２２５モル）の無水マレイン酸および３９．２ｙ（Ｕ、
１５モル）のベンゼンスルホン酸−（Ｎ−β−フェニル
エチ／Ｌ／）−アミドｔ１激しく撹拌しながら、かつ氷
冷しながら続けて添加する。 得られた混合物を２時間環境温度で攪拌し、氷を加え、
靜媒を水蒸気で留去し、そして反応生成物ｅ＊離する。 収量：理論甑の８７％ Ｍ−ｐ、： １３９−１４１°Ｃ（塩化エチレンから）
Ｃ１ｓＨ１７ＮＯｓ８ （３５９，４１）計算１直：
Ｃ６０，１５Ｈ４，７７Ｎ ３．９０ ８ ８．
９２実測値： ６０．２０ ４．７２ ４．０７
８．８９例１５ 例２と同様にしてエチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−デチレートおよびベンゼンスルホン
酸クロリドからピリジン中にて製造する。 油状物、Ｒｆ Ｉｌｌ ： ０．６ （シリカゾル−ポ
リグラムプレート、シクロヘキサン−酢酸エチルｉ ：
１）。 例１６ ３−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−
ベンゾイル〕蔽戚 例６と同様にしてエチル３−［：４−（２−ベンゼンス
ルホニルアミノエチル）−ベンゾイル〕デチレートから
製造する。 Ｍ、ｐ、：８４−８７℃（ジイソプロピルエーテルから
） Ｃ１９Ｈ，Ｎｏ５Ｓ （３７５，４５）計算値： Ｃ６
０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ ３８．５４実測１１
： ６１．００ ５．５１ ５．６６ ８．
４１例１７ 例２と同様にしてエチル３−Ｃ４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕−セチレートおよび４−クロロベンゼ
ンスルホン酸クロリドからぜリジンおよびトリエチルア
ミン中にて、引き続き加水分解することによって製造す
る。 収ｔ：ｍ崗櫃の５６％ Ｍ、ｐ、： ６５−６８°Ｃ（ジオキサン−シクロヘキ
サンから） 例１８ 例２と同様にしてエチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕デチレートから製造する。 油状物、Ｒｆｉ直： ０．６ （メルクシリカデンプレ
ート、溶出剤としてシクロヘキサン−酢酸エチル１：１
）。 例１９ ３−［４−（２−ｐ−）ルエンスルホニルアミノエチル
）−ベンゾイル〕酪酸 例６と同様にし
【エチル３−（４−（２−ｐ−トルエン
スルホニルアミノヘエチル）−ベンゾイル〕デチレート
から製造する。 Ｍ、り、：１０９−１１２°Ｃ（酢酸エチル−ジイソゾ
ロビルエーテル） Ｃ２ｏＨ２３ＮＯ５Ｓ（３８９，４７）計算値： Ｃ６
１，６８Ｈ５，９５Ｎ ３．６０ ８８．２３実測１直
： ６１．９０ ６．１６ ３．６３ ８．０
１例２０ 例２と同様にしてエチル３−［４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕デチレートおよびピリジン−６−スル
ホン酸クロリドから製造する。 収量：理論値の３７％ Ｍ−ｐ、：１３０−１３２℃（酢酸エチルから）Ｃ】ｓ
ＨｓｏＮｇＯａＳ （３７６−４３）計算値： Ｃ５７
，４３Ｈ５，３６Ｎ ７．４４ ８８．５２実測値：
５７．２０ ５．３８ ７．２０ ８．５２例
２１ ダジンー（２Ｈ）−５−オン ４１．３．Ｆ Ｃ０，８２５モル）の９９チヒドラジン
水和物を、２００−の氷酢酸中５４．２ ｇ（０，１５
モル）の３−１１４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
ルエチル）−ベンゾイル〕ゾロピオン酸の懸濁液へ滴下
添加し、次にこの混合物を１時間加熱して沸騰させる。 次いで冷却する。晶出し友反応生成物を単離し、ｎ−ブ
タノールから再結晶させることによって精製する。 収量：４３．６ｇ（理論１区の８１％）Ｍ−ｐ、： １
７３−１７５°Ｃ Ｃ］８Ｈ１９Ｎ３０３８ （３５７，４４）計算値：
ｃ ６０．４８ Ｈ５，３６Ｎ １１．７６ ｓ
８．９７実測値： ６０．９０ ５．３２ １１
．８０ ９．１０例２２ 例２１と同様にして３−［：４−（２−（４−フルオロ
ベンゼンスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕
−ゾロピオン酸およびヒドラゾン水和物から氷酢酸中に
て製造する。 収量：理Ｆｉｉ１憾の６５％ Ｍ、ｐ、： １７２−１７４°Ｇ（ｎ−ブタノールから
）Ｃ】ｅＨｘａＦＮｓｏｉ８ （３７５，４３）計算１
１ ： Ｃ５７，５９Ｈ４，８３Ｎ １１．１９ ８８
．５４実測憾： ５７．９０ ４．９２ １１．
３０ ８．６８例２６ 例２１と同様にして３−［４−（２−ベンゾスルホニル
アミノエチル）−ベンゾイル’）−１１６酸およびヒド
ラジン水和物から氷酢酸中にて製造する。 収量：理論値の７５％ Ｍ−ｐ、： １２０−１２５℃（イソゾロノぐノール−
四塩化炭素から） 例２４ ７．０ ｇのエチル３−１：４−（２−（ｐ−トルエン
スルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕ゾチレー
トおよび２Ｉの９９％ヒドラジン水和物を５時間、２５
−の氷酢酸中にて那騰させる。混付物’ｉｍ圧下に蒸発
させて濃縮し、残留物を水性炭酸ナトリウムｍ液と塩化
メチレン間に分散させる。Ｍ機層を蒸発濃縮し、残留物
ｔ６５−の酢酸エチルから再結晶させる。 収量：４．Ｏｇ（理論値の６２−′） Ｍ、ｐ、： １４７−１５０°Ｃ Ｃ＋ｏＨｚ：５Ｎｓｏ３８ （５８５−４９）計算値：
Ｃ６２，３２Ｈ６，０１Ｎ １０．９０ Ｓ ８．
３２実測値： ６２．４８ ５．９７ １０．７
７ ８．３２例２５ ６−オン 例２４と同様にしてエチル３−Ｃ４−（２−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニル）−７ミノエチル）べ／ゾイル〕
−デチレートおよびヒドラジン水和物から氷酢酸中にて
製造する。 収量二理論１直の４８％ Ｍ−ｐ、： １５２−１５４℃ 例２６ 例２４と同様にして氷酢酸中のエチル−６−［４−（２
−（３−ピリジン〜スルホニル）−アミノエチｆｉ／）
−ベンゾイル〕、ブチレートおよびヒドラジン水和物か
ら製造する。 収量：理論値の４０％ Ｍ、ｐ−： １２０−１２２℃（インプロパツールから
） Ｃ】５ＨｚｏＮ４０３８ （３７２，４６）計算値：
Ｃ５８，０５Ｈ５，４４Ｎ １５．０４ ８８．６１実
測値： ５８．００ ５．４１ １４．５１
８．５３例２７ 一メチルーアミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン
酸 例１４と同様にしてＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル−β−７エールエチルアミンおヨヒコハク酸無水物か
ら、塩化アルミニウムの存在下に、塩化−エチレン中に
て製造する。 収ｉ： ｉ鍮ｔ（０６７％ Ｍ、り、： １２３−１２５°Ｃ（インプロパツールか
ら） Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５Ｓ （３７５，４５）計算値： Ｃ
６０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ ８８．５４実測値
： ６０．８２ ５．６２ ３．６１ ８．６
５例２８ 例２１と同様にして３−（４−（２−Ｎ−ベンゼンスル
ホニル−Ｎ−メチルーアミノエチ／Ｉ／）−ベンゾイル
〕−ゾロピオン酸およびヒドラゾン水和物から氷酢酸中
にて製造する。 収量：理論値の６６％ Ｍ−ｐ−： １８１−１８３”Ｃ Ｃ］９Ｈ２１Ｎ３０３８ （３７１，４７）計算値：
ｃ ６Ｌ４６Ｈ５，７０Ｎ １１．３１ ｓ ８．
６３実測ｉｌｌ： ６１．４０ ５．８５ １１
．３８ ８．７０例２９ ９．８ ｇ（３７ミリモル）のＮ−ベンゼンスルホニル
−Ｎ−β−デロモエチルアミン（シュー。インディアン
ダム。ササ、 （Ｊ、 Ｉｎｄｉａｎ、 Ｃｈｓｍ。 Ｅｌｏｃ、 １７．５６７（１９４０））および７．７
ｇ（ロアミリモル）のメチル６−（４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）−ゾロビオネート（ｍ、ｐ、１１９−１２０
℃ニジニー、ダム。ササ、ロンドン（Ｊ。 Ｃｈｅｍ、 ８０Ｃ，Ｌｏｎｄｏｎ ） １９４４ 、
５４８ ）を、５０−のジメチルスルホキシド中の５
．１ｇの乾燥炭酸カリウムと一緒に６時間、５０−６０
’Ｃまで、攪拌しながら加熱する。１５０−の水を次い
で添加し、混合物を沈殿し几油状物から傾瀉し、油状物
を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を希水酸化ナトリ
ウム溶液で洗汐する。乾燥させ、そして蒸発させてから
、メチル６−（４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエ
トキシ）−ベンゾイル〕フロビオネートを油状形感にて
得る。 Ｒｆ ｉ直二０．６ （メルク製の既製シリカゲルプレ
ート、浴出剤として塩化エチレン、酢酸エチル、氷酢酸
＝１００：３０：５）。 収量：１１．Ｅｌ（理論１直の８１チ）例６０ 例６と同様にしてメチル３−（４−（２−ベンゼンスル
ホニルヘアミノエトキシ）−ベンゾイル〕プロピオネー
トのアルカリ性加水分解によって製造する。 収量： ９．８ ｇ（理論１直の８６％）Ｍ、ｐ、：
１３９−１４１°Ｃ（ｎ−ブタノールから）Ｃ１８Ｈ１
９Ｎｏ、Ｓ （３７７，４３）計算値： Ｃ５７，２８
Ｈ５，０７Ｎ ３．７１ ８８．５０実測値： Ｃ５７
，３１Ｈ５，１６Ｎ ４．０７ ８８．８２例６１ 例２９と同様にしてＮ−β−トルエンスルホニル−Ｎ−
β−デロモエチルアミンおヨヒメーｙ−ル３−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）−プロピオネートから製造し、そ
して次にメチル３−（：４−（２−Ｉ）−）ルエンスル
ホニルアミノエトキシ）−ヘンゾイル〕−プロピオネー
トをアルカリ性加水分解することによって製造する。 収量：理論値の３２％ Ｍ−ｐ−：１６６−１６７°ａ＜ｎ−エチル７ セｆ
−トから） 例３２ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−（４−（２−ベンゼ
ンスルホニルヘアミノエトキシ）−ヘンゾイル〕プロピ
オン酸およびヒドラジン水和物から製造する。 工［＼ζ’ｍ 二 理Ｃぽ錆し′＋ｕＵ の ８７
タ暖；Ｍ、ｐ、： １５６−１５７’Ｃ（ｎ−ブタノー
ルから）例６６ エチル５４４−（２−ベンゼンスルホニルア８０−の塩
化エチレン中１６．７１（１２５ミリモル）の無水塩化
アルミニウムの懸濁液へ、９．３ｙ（４８ミリモル）の
モノエチルクロロアジペートを、次に１２．６ ｇ（４
８ミリモル）のＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−β−フェ
ネチル−アミンを添加し、混合物を４時間環境温度で攪
拌する。氷および塩化水素酸を添加し、反応生成物を単
離し、そして６５０ｇのシリカゾル上、クロロヘキサン
−酢酸−エチル１：１で、カラムクロマトグラフィーに
よつ
スルホニルアミノヘエチル）−ベンゾイル〕デチレート
から製造する。 Ｍ、り、：１０９−１１２°Ｃ（酢酸エチル−ジイソゾ
ロビルエーテル） Ｃ２ｏＨ２３ＮＯ５Ｓ（３８９，４７）計算値： Ｃ６
１，６８Ｈ５，９５Ｎ ３．６０ ８８．２３実測１直
： ６１．９０ ６．１６ ３．６３ ８．０
１例２０ 例２と同様にしてエチル３−［４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕デチレートおよびピリジン−６−スル
ホン酸クロリドから製造する。 収量：理論値の３７％ Ｍ−ｐ、：１３０−１３２℃（酢酸エチルから）Ｃ】ｓ
ＨｓｏＮｇＯａＳ （３７６−４３）計算値： Ｃ５７
，４３Ｈ５，３６Ｎ ７．４４ ８８．５２実測値：
５７．２０ ５．３８ ７．２０ ８．５２例
２１ ダジンー（２Ｈ）−５−オン ４１．３．Ｆ Ｃ０，８２５モル）の９９チヒドラジン
水和物を、２００−の氷酢酸中５４．２ ｇ（０，１５
モル）の３−１１４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
ルエチル）−ベンゾイル〕ゾロピオン酸の懸濁液へ滴下
添加し、次にこの混合物を１時間加熱して沸騰させる。 次いで冷却する。晶出し友反応生成物を単離し、ｎ−ブ
タノールから再結晶させることによって精製する。 収量：４３．６ｇ（理論１区の８１％）Ｍ−ｐ、： １
７３−１７５°Ｃ Ｃ］８Ｈ１９Ｎ３０３８ （３５７，４４）計算値：
ｃ ６０．４８ Ｈ５，３６Ｎ １１．７６ ｓ
８．９７実測値： ６０．９０ ５．３２ １１
．８０ ９．１０例２２ 例２１と同様にして３−［：４−（２−（４−フルオロ
ベンゼンスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕
−ゾロピオン酸およびヒドラゾン水和物から氷酢酸中に
て製造する。 収量：理Ｆｉｉ１憾の６５％ Ｍ、ｐ、： １７２−１７４°Ｇ（ｎ−ブタノールから
）Ｃ】ｅＨｘａＦＮｓｏｉ８ （３７５，４３）計算１
１ ： Ｃ５７，５９Ｈ４，８３Ｎ １１．１９ ８８
．５４実測憾： ５７．９０ ４．９２ １１．
３０ ８．６８例２６ 例２１と同様にして３−［４−（２−ベンゾスルホニル
アミノエチル）−ベンゾイル’）−１１６酸およびヒド
ラジン水和物から氷酢酸中にて製造する。 収量：理論値の７５％ Ｍ−ｐ、： １２０−１２５℃（イソゾロノぐノール−
四塩化炭素から） 例２４ ７．０ ｇのエチル３−１：４−（２−（ｐ−トルエン
スルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル〕ゾチレー
トおよび２Ｉの９９％ヒドラジン水和物を５時間、２５
−の氷酢酸中にて那騰させる。混付物’ｉｍ圧下に蒸発
させて濃縮し、残留物を水性炭酸ナトリウムｍ液と塩化
メチレン間に分散させる。Ｍ機層を蒸発濃縮し、残留物
ｔ６５−の酢酸エチルから再結晶させる。 収量：４．Ｏｇ（理論値の６２−′） Ｍ、ｐ、： １４７−１５０°Ｃ Ｃ＋ｏＨｚ：５Ｎｓｏ３８ （５８５−４９）計算値：
Ｃ６２，３２Ｈ６，０１Ｎ １０．９０ Ｓ ８．
３２実測値： ６２．４８ ５．９７ １０．７
７ ８．３２例２５ ６−オン 例２４と同様にしてエチル３−Ｃ４−（２−（ｐ−クロ
ロベンゼンスルホニル）−７ミノエチル）べ／ゾイル〕
−デチレートおよびヒドラジン水和物から氷酢酸中にて
製造する。 収量二理論１直の４８％ Ｍ−ｐ、： １５２−１５４℃ 例２６ 例２４と同様にして氷酢酸中のエチル−６−［４−（２
−（３−ピリジン〜スルホニル）−アミノエチｆｉ／）
−ベンゾイル〕、ブチレートおよびヒドラジン水和物か
ら製造する。 収量：理論値の４０％ Ｍ、ｐ−： １２０−１２２℃（インプロパツールから
） Ｃ】５ＨｚｏＮ４０３８ （３７２，４６）計算値：
Ｃ５８，０５Ｈ５，４４Ｎ １５．０４ ８８．６１実
測値： ５８．００ ５．４１ １４．５１
８．５３例２７ 一メチルーアミノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン
酸 例１４と同様にしてＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチ
ル−β−７エールエチルアミンおヨヒコハク酸無水物か
ら、塩化アルミニウムの存在下に、塩化−エチレン中に
て製造する。 収ｉ： ｉ鍮ｔ（０６７％ Ｍ、り、： １２３−１２５°Ｃ（インプロパツールか
ら） Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ５Ｓ （３７５，４５）計算値： Ｃ
６０，７８Ｈ５，６４Ｎ ３．７３ ８８．５４実測値
： ６０．８２ ５．６２ ３．６１ ８．６
５例２８ 例２１と同様にして３−（４−（２−Ｎ−ベンゼンスル
ホニル−Ｎ−メチルーアミノエチ／Ｉ／）−ベンゾイル
〕−ゾロピオン酸およびヒドラゾン水和物から氷酢酸中
にて製造する。 収量：理論値の６６％ Ｍ−ｐ−： １８１−１８３”Ｃ Ｃ］９Ｈ２１Ｎ３０３８ （３７１，４７）計算値：
ｃ ６Ｌ４６Ｈ５，７０Ｎ １１．３１ ｓ ８．
６３実測ｉｌｌ： ６１．４０ ５．８５ １１
．３８ ８．７０例２９ ９．８ ｇ（３７ミリモル）のＮ−ベンゼンスルホニル
−Ｎ−β−デロモエチルアミン（シュー。インディアン
ダム。ササ、 （Ｊ、 Ｉｎｄｉａｎ、 Ｃｈｓｍ。 Ｅｌｏｃ、 １７．５６７（１９４０））および７．７
ｇ（ロアミリモル）のメチル６−（４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）−ゾロビオネート（ｍ、ｐ、１１９−１２０
℃ニジニー、ダム。ササ、ロンドン（Ｊ。 Ｃｈｅｍ、 ８０Ｃ，Ｌｏｎｄｏｎ ） １９４４ 、
５４８ ）を、５０−のジメチルスルホキシド中の５
．１ｇの乾燥炭酸カリウムと一緒に６時間、５０−６０
’Ｃまで、攪拌しながら加熱する。１５０−の水を次い
で添加し、混合物を沈殿し几油状物から傾瀉し、油状物
を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を希水酸化ナトリ
ウム溶液で洗汐する。乾燥させ、そして蒸発させてから
、メチル６−（４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエ
トキシ）−ベンゾイル〕フロビオネートを油状形感にて
得る。 Ｒｆ ｉ直二０．６ （メルク製の既製シリカゲルプレ
ート、浴出剤として塩化エチレン、酢酸エチル、氷酢酸
＝１００：３０：５）。 収量：１１．Ｅｌ（理論１直の８１チ）例６０ 例６と同様にしてメチル３−（４−（２−ベンゼンスル
ホニルヘアミノエトキシ）−ベンゾイル〕プロピオネー
トのアルカリ性加水分解によって製造する。 収量： ９．８ ｇ（理論１直の８６％）Ｍ、ｐ、：
１３９−１４１°Ｃ（ｎ−ブタノールから）Ｃ１８Ｈ１
９Ｎｏ、Ｓ （３７７，４３）計算値： Ｃ５７，２８
Ｈ５，０７Ｎ ３．７１ ８８．５０実測値： Ｃ５７
，３１Ｈ５，１６Ｎ ４．０７ ８８．８２例６１ 例２９と同様にしてＮ−β−トルエンスルホニル−Ｎ−
β−デロモエチルアミンおヨヒメーｙ−ル３−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）−プロピオネートから製造し、そ
して次にメチル３−（：４−（２−Ｉ）−）ルエンスル
ホニルアミノエトキシ）−ヘンゾイル〕−プロピオネー
トをアルカリ性加水分解することによって製造する。 収量：理論値の３２％ Ｍ−ｐ−：１６６−１６７°ａ＜ｎ−エチル７ セｆ
−トから） 例３２ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−（４−（２−ベンゼ
ンスルホニルヘアミノエトキシ）−ヘンゾイル〕プロピ
オン酸およびヒドラジン水和物から製造する。 工［＼ζ’ｍ 二 理Ｃぽ錆し′＋ｕＵ の ８７
タ暖；Ｍ、ｐ、： １５６−１５７’Ｃ（ｎ−ブタノー
ルから）例６６ エチル５４４−（２−ベンゼンスルホニルア８０−の塩
化エチレン中１６．７１（１２５ミリモル）の無水塩化
アルミニウムの懸濁液へ、９．３ｙ（４８ミリモル）の
モノエチルクロロアジペートを、次に１２．６ ｇ（４
８ミリモル）のＮ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−β−フェ
ネチル−アミンを添加し、混合物を４時間環境温度で攪
拌する。氷および塩化水素酸を添加し、反応生成物を単
離し、そして６５０ｇのシリカゾル上、クロロヘキサン
−酢酸−エチル１：１で、カラムクロマトグラフィーに
よつ
【精製する。
収量：１２．５ｇ（理論１直の６２チ）油状物、Ｒｆｍ
Ｅ 二ＬＪ、６ （クリカデルーボリグラムプレート、
シクロヘキサン−酢ｆＲ工ｆｋ １ ： １ ）例６４ ５．５ｇ（１３ミリモル）のエチル５−［：４−（２−
ベンゼンスルホニルアミノエチル）−ヘｙゾイル〕ペン
タノエートを、エタノール中水ｇｉ２化ナトリウムと一
緒に２時間沸騰させる。混合物を蒸発させ、水中にとか
し、水性浴液をエーテルで洗い、次に敵性とする。沈殿
した反応生成物を４０１１Ｌｌの酢酸エチルから再結晶
させる。 収量： ２．４ｇ（３ｉ１！（ｔ［の４７％）Ｍ、ｐ、
： １２９−１３０°０ Ｃ２ｏＨｚ３ＮＯａ８ （３８９−４７）計算値： Ｃ
６１，６８Ｈ５，９５Ｎ ３．＜５０ Ｓ ８．２３
実測値： ６１．５５ ５．８７ ３．５０
８．１８例６５ オネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および１−ナフ
タレンスルホン酸クロリドからビリシンおよびトリエチ
ルアミン中にて製造する。 収量：埋罐値の６６チ Ｍ、Ｐ−：、１３０−１６２”Ｃ（ｎ−プロパノ−ルー
水から） 例６６ メチル３−［４−（２−（２−ナフタレンスルホニル）
−アミノエチル）−ベンゾイルツーゾロビオネート全ア
ルカリ性加水分解することによって装造する。 収量：ｉ＠１直の５６％ Ｍ、ｐ、： １５６−１５８’Ｏ（ｎ−プロパノ−ルー
水から） Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ５８（４１１，４８）計算値： Ｃ６
４，２２Ｈ５，１５Ｎ ６．４０ ８７．７９実側値：
６４．３０ ５．１２ ３．２６ ８．０７
例６７ 例１４と同様にして塩化エチレン中のＮ−ベンゼンスル
ホニル−Ｎ−β−１−ナフチルエチルアミンおよび無水
コハク酸から、・塩化アルミニウムの存在下に製造する
。 収量：理＠値の６５％ Ｍ、ｐ−： ５３−５６’Ｃ（メタノール／水から）例
６８ ７．８ｇの４−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミン
エチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブテンー（６）
−オイック酸ラクトンを、２０１１１１のエタノール中
にて、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に、１
時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残留物をクロロ
ホルムにとかし、炭酸水素ナトリウム浴液および水で洗
い、次に乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を２５−
のトルエンから再結晶させる。 収！ニア、０ｇ（理論甑の８０ｅｓ） Ｍ、ｐ、： ８ ５ − ８ ７°ＣＣ２ｏＨ２３Ｎ
Ｏ５Ｓ （３８９−４８）計算１１ ： Ｃ６１，６８
Ｈ５，９５Ｎ ３．６０ ８８．２！１実Ｄ４すｉｌｌ
： ６１．９４ ５．９１ ３
．６２ ８．０８例６９ 例６８と同様にして４−（４−（２−ベンゼンスルホニ
ルアミノエチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブテン
−（６）−オイック酸ラクトンおよびメタノールから製
造する。 収量：理論直の８４％ Ｍ、ｐ、： ９２−９４°Ｃ（メタノールから）Ｃ】ｏ
Ｈ２１ＮＯｓＳ （３７５，４５）−冥痒１直：Ｎ３．
７３ ８８．５４実側値： ３．７７ ８．３０ 例４０ ロビオネート 例６８と１司様にし１：４−［４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブ
テン−（６）−オイック酸ラクトンおよびグリコールモ
ノメチルエーテルから製造する。 収量：理論１直の６３％ Ｍ、ｐ、：６２−６４°Ｃ（酢酸エチル／ジイソゾロｔ
ルエーテルから） Ｃ２□Ｈ２５ＮＯ６８（４１９，５０）計算値： ｃ
６０．１３ Ｅ（６，０１Ｎ ３．３４ ｓ ７．
６４実測値： ６０．１７ ６．１２ ３．４５
７．５９例４１ 例２１と同様にして３−［：４−（２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）−７ミノヘエチ＋）−ベンゾイル〕
ゾロピオン酸およびヒドラジン水和物から氷酢酸中にて
製造する。 収量二理論値の６８％ Ｍ、ｐ、： １７４−１７６℃（ｎ−プロパツールから
） Ｃ１６Ｈ１６ＣｊＮ３０３Ｓ （３９１，８９）計＄
４１ ： Ｃ５５，１７Ｈ４，６６Ｎ１０．７２８８．
１８Ｃｊ ９．０５英側値： ５ｂ、２４ ４．８５
１０．６２ ８．２６ ９．１０例４２ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−［４−（２−（ｐ−
）ルエンもスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル
〕プ四ピオン酸およびヒドラジンから製造する。 収ｊｋ＝理論１直の５４％ Ｍ、ｐ、： １６９−１７１℃（ｎ−プロパツールカら
）Ｃ工９Ｈ２１Ｎ３０３Ｓ （３７１−４７）計算値：
Ｃ６１，４４Ｈ５，７０Ｎ １１．３１ ８８．６３
実測値： ６１．４２ ５．４０ １１．７０
８．４９例４６ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−［４−（２−ベンゼ
ンスルホニル−アミノエチル）−ナフトイル−（１）〕
−プロピオン戚およびヒドラゾン水和物から製造する。 収量：理論値の４６％ 波状物、Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲルーボリグ２
ムプレート、ベンゼン−エタノール−濃アンモニア＝８
０：２０：１） 例４４ ５．６１１ （０，０１モル）の３−［４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）−ヘンゾイル〕アクリル
Ｍｔを１００−のエタノール中にとかし、ラネーニッケ
ルを添加し、そして混合物を環境温度で５バールの水素
圧下に水素添加する。１当量の水素をとり込んだ後、反
応は停止する。触媒を吸引ろ取してとり出し、ろ液を蒸
発させ、残留物を２０−のエタノールから再結晶させる
。 収電：２．６ｇ（理論１亀の７２チ） Ｍ、ｐ、： １５２−１５４°Ｃ 例４５ ６．６ ｇ（０，０１モル）の３−［４−（２−ベンゼ
ンスルホニルアミノエチ／Ｉ／）−ベンゾイルコアクリ
ル１ｉｌを、５０−の氷酢酸中の３ｇの亜鉛末と混会し
、蒸気浴上で、時に振り混ぜ、５時間加熱する。未反応
亜鉛末をろ取し、１００−の水をろ液へ添加し、反応生
成物ｔ−ｍ引ろ取し、そしてエタノールから再結晶させ
る。 収量：２ｇ（理論値の５６％） Ｍ、り−：１５０−１５２℃ 例４６ ３５．２ ｇ（０，１モル）の４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル） −２’−クロロプロピオフエノ
ンを、ジメチルスルホキシド中の１８１（０，１１モル
）のジエチルマロネートおよび２２．４ ｇ（０，２モ
ル）のカリウムｔ＋ｅｒｔ−デトキシｒと反応させてエ
チル２−カルベトキシ−６−Ｃ４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−エチル）−ベンゾイル〕デチレートを波
状物として得る。この油状物ｔ−ｉ時間、エタノール中
の過剰の水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させることによ
ってケン化する。蒸発させ、水中に溶かし、そして酸性
にして２−カルボキシ−３−（４−（２−ベンゾイルス
ルホニルアミノエチル）ヘンソイル〕醋酸を°得、次に
これをジエチレングリコールジエチルエーテル中にて１
２０℃まで加熱する。ＣＯ□の発生が終わってから混合
物を水で希釈し、反応生成物をクロロホルムで抽出する
。粗反応生成物をメタノール性塩化水素酸と沸騰させる
ことによって、油状のメチル３−Ｃ４−（２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）−ベンゾイル〕ブチレートに
変換する。このエステルをシリカゲル上シクロヘキサン
−酢酸エチル＝１：１を用い、クロマトゲラフイーによ
って梢製し、次に水酸化ナトリウムで加水分解する。得
られ定遊離酸をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
る。 収量二８ｇ（理論１直の２０チ） Ｍ、ｐ、： ８５−８８℃ 例４７ ５ＱｍＪのジエチルカルボネート中の２４．７ ｇ（０
，２２モル）のカリウムｔｅｒｔ、デトキシドの懸濁液
を攪拌しながら、そして軽く減圧しながら、８０−９０
”Ｃまで加熱する。２００ｄのジエチルカルボネート中
の２９．８ ｇ（０，０９８モル）の４−（２−ベンゼ
ンスルホニルアミノエチル）−アセトフェノンをそこへ
少しづつ添加する。反応中に生じたエタノールを常時留
去する。８０−９０００で５時間後、すべてのジエチル
カルボネートを１２１１１１１Ｈｇで留去し、残留物を
氷水中にとかし、そして酸性とする。反応生成物をエー
テルで抽出し、況いそして乾燥させる。蒸発後、残留物
をエタノールから２回再結晶させる。 収量：１４．３ｇ（理論値の６９％） Ｍ、ｐ、： ８０−８２℃ 例４８ オン ５．４ 、＠ （０，０１５モル）の６−［：４−（２
−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−ベンゾイルツー
アクリル酸および４．１１の９９％ヒドラジン水利物ｔ
−１時間、１５Ｎｌの氷酢酸中にて加熱して沸騰させる
。反応生成物を水で沈殿させ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム／エタノールおよびｎ−エタノールから再
結晶させてｌｆ！＃製する。 収量： ０．６ｇ（理ｍｌ＜ｖＬ）１１ ％ ）ｉＡ、
ｐ、： １６８−１７０℃ ＣｘｅＨｘ７ＮｓＯｓ８ （３５５−４３）計算値：
Ｃ６０，８３Ｈ４，８２Ｎ １１．８２ ８９．０２実
測値： ６０．８７ ５．１３ １１．８７
８．．７６例４９ ４−ヒドロキシ−４−［：４−（２−ベンゼンスフ、２
ｆｌ（０，０２モル）の３−［４−（２−ベンゼンス
ルホニルアミノエチル）−ベンゾイルツーアクリル醒を
、６０−の１モル水酸化ナトリウム浴液中へとかし、次
に０．４ ｇ（０，０１モル）の水嵩化ホウ素ナトリウ
ムを添加する。１時間後に混合？！ｌ’に酸性とし、反
応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、
そして蒸発によって濃縮する。侍られた残留物をシリカ
ゾル上、塩化エチレン／エタノール＝５０：１を用いて
クロマトグラフィー精製を行う。 収ｉｉ：３．２ｇ（理論値の４４％） ゆっくりと固化する油状物、Ｒｆ直： ０．３ （シリ
カデルーポリダラムプレート、塩化エチレン／酢酸エチ
ル／氷酢酸＝１００：３０：５）。 Ｃ］８Ｈ，９Ｎｏ５Ｓ （３６１，４３）計算１直：
Ｃ５９，８２Ｈ５，３０Ｎ ３．８８ ８ ８．８
７実測１直： ５９．６１ ５．６１ ３．７［
１９，１０例５０ ３−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエフ １．
２ｇ（０，５３４モル）の無水塩化アルミニウムｔ−２
５０−の塩化エチレン中に懸濁させ、そして激しく攪拌
しながら、２６．７ ｇ（０，２６７モル）の無水コノ
・り酸を、次に４６．５ｇ（０，１７８モ＃）のベンゼ
ンスルホニツク−（Ｎ、β−フェニルエチル）−アミド
讐加える。混合物ｔ−１時間環境温度で攪拌し、氷およ
び７５ｍ１の製塩化水素酸で分解し、そして溶媒を蒸気
で追い出す。生成物が晶出する。吸引ろ過し、洗浄し、
かつ乾燥させてから、３００−エタノールから再結晶さ
せる。 収量：４２．７ｇ（理論値の６６ｑ６）Ｍ−ｐ・：１５
２−１５４°Ｃ Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯ５Ｓ （３６１，４３）計算値： Ｃ
５９，８２Ｈ５，３０Ｎ ３．８８ ３８．８７実測ｇ
Ｌ： ５９．８０ ５．２９ ３．９４ ９．
１０例５１ ７．７ ｇ（０，０３モル）の３−（：４−（２−アミ
ノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸塩［塩を２５
−のビリシン中に恣濁させ、まず１０ｏ■の４−ジメチ
ルアミノビリジンと、次に７ｇ（０，０４モル）のベン
ゼン−スルホン酸クロリドと混合する。２時間後に混付
物を氷水で希釈し、酸性とし、反応生成物を吸引ろ取し
、そしてエタノールから再結晶させる。 収量： ５．４ ｇ（理論匝の５０％）Ｍ、ｐ、： １
５１−１５３℃ 例 Ｉ る錠剤 組成： １錠剤中の成分 活性４１ｔ １００．０ｍ９乳糖
８０．０〜 コーンスターチ ３４．０ｍ９ポリビニルピ
ロリドン ４．０〜 ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍ９２２０．０■ 製造方法 活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、ポリビ
ニル−ピロリドンの水性癖液で一様に湿潤させる。湿潤
塊をフルイ（２，０１１１メツシユ大）を通した後、ラ
ックｒライングカツゾボード中にて５０℃で乾燥させ、
これを再び１．５１１１メツシユ大のフルイを通し、そ
して潤滑剤を加える。圧縮できる状態になつ九この混合
剤を打錠する。 錠剤の重量：２２０〜 直径：９ｍｓ、両側に切り子面で片側に細長い小さな穴
のついた両平面。 例 ■ １カプセル剤中の成分： 活性物質 １５０．０ＷＩ９乾燥コーン
スターチおよそ １８０．０ ′Ｉｎ９紛木乳糖
およそ ８７．０１１１ｇステアリン酸マグネシ
ウム ６．０りおよそ ３２０．０〜 製法 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５１１１メツシユ大
のフルイ全通し、適当な装置中にて一様に混合する。で
き九混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に入れる
。 カプセル充填二およそ ６２０■カプセル容器：
サイズ１の硬ゼラチンカプセル例 Ｉ 暫 １坐剤中の成分： 活性物質 １５０．０ダポリエチＩ
／７グリ：Ｉ−ル（Ｍ、Ｗ、 １５００’） ５５０．
ＯＩｌｌ？ポリエチレングリコール（Ｍ、Ｗ、６００
Ｑ ） ４６ ［１，０〜ホリエチレンソルビタンモノ
ステアレート８４０．０η２０００、ＯＴ！Ｉ９ 製法 坐剤諷を融解後、活性物ｊ！ｊを一様にそこへ分配し、
そしてＭｇ物を冷却鋳型中へ注ぐ。 例 ＩＶ 液剤 １００−の懸濁液剤中の成分： 活性物質 １．０ｇカルボキシメ
チルセルロースのＮａ＠０．２ｇｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル ｏ、ｏｓ ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プ
ロピル ｏ、ｏｉ ｇグリセロール
５．０ｇ７０％ンルビトール溶液 ５０．０
ｇ香料 ０．６ｇ 蒸留水 全量 １ＱＱｍ／！製法 蒸留水を７０ ’Ｏ−ｆで加熱する。ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、グリセロールそしてカル
ボキシメチルセルロースのナトリウム塩をそこへ攪拌し
ながら浴かす。溶液ｔ−壊境温度にまで冷却し、そして
攪拌しながら活性物質を添加し、かつ一様に分散させる
。ソルビトール溶液と香料を添塀して懸濁させた後、懸
濁液を攪拌しながら排気して空気を除去する。 ５ ｍｌの懸濁液剤は５０ｍ９の活性物質を含有する。 例 ■ １５０ηの６−（４−（２−ベンゾイルスルホ乳 組成： １錠剤中の成分： 油性物！ １５０．０■粉末乳糖
８９，０ダコーンスターチ
４０．０〜コロイド状シリカ ｉ ｏ、ｏ
９ポリビニルピロリドン １０．０１＃ステア
リン酸マグネシウム １．０ＩＲ９３００，０
１ｎ？ 製法 活性物質を乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合し
、２０％の水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤させ、
そして１．５ｕメツシユ大のフルイ全通す。４５°Ｃに
て乾燥し九顆粒物を再び同じフルイを通し、表記量のス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して
錠剤とする。 錠剤の重量：６００〜 直径：１Ｑｉ＋ｍ、平板 例 ＶＩ 錠剤 １錠剤コアの成分： 活性物５！Ｌ７５・Ｏ■ リン酸カルシウム ９３．０〜コーンスター
チ ３５．５ｍ９ポリビニルピロリドン
１０．０ｍ９ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス１５．０Ｉｎ９ステアリン醸マグネシウム
、１．５■２３０．０〜 製法 ｇａ’ｍ＊’ｔリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシゾロピル−メチルセル
ロースおよび半量のステアリン酸マグネシウムと混合す
る。 直径およそ１３１ｍのブランク（ｂｌａｎｋ ）を打錠
機でつくり、適当な機械内でこれらのブランクを１．５
ｎメツシユ大のフルイ全通し、次に残りのステアリン酸
マグネシウムと混合する。この顆粒物を打錠機で圧縮し
て所望形態の錠剤とする。 コアの重量：２３０ｍ９ 直径：９ｎｔｘ、凸面 出来上ったばかりの錠剤コアを、本負的にはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。で
きた被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量：２３０ｍ９ 他の一般式■なる化合物すべてが、上記ガレン製剤中の
活性物質として用いられ得ることは明らかである。
Ｅ 二ＬＪ、６ （クリカデルーボリグラムプレート、
シクロヘキサン−酢ｆＲ工ｆｋ １ ： １ ）例６４ ５．５ｇ（１３ミリモル）のエチル５−［：４−（２−
ベンゼンスルホニルアミノエチル）−ヘｙゾイル〕ペン
タノエートを、エタノール中水ｇｉ２化ナトリウムと一
緒に２時間沸騰させる。混合物を蒸発させ、水中にとか
し、水性浴液をエーテルで洗い、次に敵性とする。沈殿
した反応生成物を４０１１Ｌｌの酢酸エチルから再結晶
させる。 収量： ２．４ｇ（３ｉ１！（ｔ［の４７％）Ｍ、ｐ、
： １２９−１３０°０ Ｃ２ｏＨｚ３ＮＯａ８ （３８９−４７）計算値： Ｃ
６１，６８Ｈ５，９５Ｎ ３．＜５０ Ｓ ８．２３
実測値： ６１．５５ ５．８７ ３．５０
８．１８例６５ オネート 例２と同様にしてメチル３−（４−（２−アミノエチル
）−ベンゾイル〕プロピオネート塩酸塩および１−ナフ
タレンスルホン酸クロリドからビリシンおよびトリエチ
ルアミン中にて製造する。 収量：埋罐値の６６チ Ｍ、Ｐ−：、１３０−１６２”Ｃ（ｎ−プロパノ−ルー
水から） 例６６ メチル３−［４−（２−（２−ナフタレンスルホニル）
−アミノエチル）−ベンゾイルツーゾロビオネート全ア
ルカリ性加水分解することによって装造する。 収量：ｉ＠１直の５６％ Ｍ、ｐ、： １５６−１５８’Ｏ（ｎ−プロパノ−ルー
水から） Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ５８（４１１，４８）計算値： Ｃ６
４，２２Ｈ５，１５Ｎ ６．４０ ８７．７９実側値：
６４．３０ ５．１２ ３．２６ ８．０７
例６７ 例１４と同様にして塩化エチレン中のＮ−ベンゼンスル
ホニル−Ｎ−β−１−ナフチルエチルアミンおよび無水
コハク酸から、・塩化アルミニウムの存在下に製造する
。 収量：理＠値の６５％ Ｍ、ｐ−： ５３−５６’Ｃ（メタノール／水から）例
６８ ７．８ｇの４−Ｃ４−（２−ベンゼンスルホニルアミン
エチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブテンー（６）
−オイック酸ラクトンを、２０１１１１のエタノール中
にて、触媒量のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に、１
時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残留物をクロロ
ホルムにとかし、炭酸水素ナトリウム浴液および水で洗
い、次に乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を２５−
のトルエンから再結晶させる。 収！ニア、０ｇ（理論甑の８０ｅｓ） Ｍ、ｐ、： ８ ５ − ８ ７°ＣＣ２ｏＨ２３Ｎ
Ｏ５Ｓ （３８９−４８）計算１１ ： Ｃ６１，６８
Ｈ５，９５Ｎ ３．６０ ８８．２！１実Ｄ４すｉｌｌ
： ６１．９４ ５．９１ ３
．６２ ８．０８例６９ 例６８と同様にして４−（４−（２−ベンゼンスルホニ
ルアミノエチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブテン
−（６）−オイック酸ラクトンおよびメタノールから製
造する。 収量：理論直の８４％ Ｍ、ｐ、： ９２−９４°Ｃ（メタノールから）Ｃ】ｏ
Ｈ２１ＮＯｓＳ （３７５，４５）−冥痒１直：Ｎ３．
７３ ８８．５４実側値： ３．７７ ８．３０ 例４０ ロビオネート 例６８と１司様にし１：４−［４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル）−フェニル）−４−ヒドロキシブ
テン−（６）−オイック酸ラクトンおよびグリコールモ
ノメチルエーテルから製造する。 収量：理論１直の６３％ Ｍ、ｐ、：６２−６４°Ｃ（酢酸エチル／ジイソゾロｔ
ルエーテルから） Ｃ２□Ｈ２５ＮＯ６８（４１９，５０）計算値： ｃ
６０．１３ Ｅ（６，０１Ｎ ３．３４ ｓ ７．
６４実測値： ６０．１７ ６．１２ ３．４５
７．５９例４１ 例２１と同様にして３−［：４−（２−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）−７ミノヘエチ＋）−ベンゾイル〕
ゾロピオン酸およびヒドラジン水和物から氷酢酸中にて
製造する。 収量二理論値の６８％ Ｍ、ｐ、： １７４−１７６℃（ｎ−プロパツールから
） Ｃ１６Ｈ１６ＣｊＮ３０３Ｓ （３９１，８９）計＄
４１ ： Ｃ５５，１７Ｈ４，６６Ｎ１０．７２８８．
１８Ｃｊ ９．０５英側値： ５ｂ、２４ ４．８５
１０．６２ ８．２６ ９．１０例４２ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−［４−（２−（ｐ−
）ルエンもスルホニル）−アミノエチル）−ベンゾイル
〕プ四ピオン酸およびヒドラジンから製造する。 収ｊｋ＝理論１直の５４％ Ｍ、ｐ、： １６９−１７１℃（ｎ−プロパツールカら
）Ｃ工９Ｈ２１Ｎ３０３Ｓ （３７１−４７）計算値：
Ｃ６１，４４Ｈ５，７０Ｎ １１．３１ ８８．６３
実測値： ６１．４２ ５．４０ １１．７０
８．４９例４６ 例２１と同様にして氷酢酸中の３−［４−（２−ベンゼ
ンスルホニル−アミノエチル）−ナフトイル−（１）〕
−プロピオン戚およびヒドラゾン水和物から製造する。 収量：理論値の４６％ 波状物、Ｒｆ値： ０．４５ （シリカゲルーボリグ２
ムプレート、ベンゼン−エタノール−濃アンモニア＝８
０：２０：１） 例４４ ５．６１１ （０，０１モル）の３−［４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノエチル）−ヘンゾイル〕アクリル
Ｍｔを１００−のエタノール中にとかし、ラネーニッケ
ルを添加し、そして混合物を環境温度で５バールの水素
圧下に水素添加する。１当量の水素をとり込んだ後、反
応は停止する。触媒を吸引ろ取してとり出し、ろ液を蒸
発させ、残留物を２０−のエタノールから再結晶させる
。 収電：２．６ｇ（理論１亀の７２チ） Ｍ、ｐ、： １５２−１５４°Ｃ 例４５ ６．６ ｇ（０，０１モル）の３−［４−（２−ベンゼ
ンスルホニルアミノエチ／Ｉ／）−ベンゾイルコアクリ
ル１ｉｌを、５０−の氷酢酸中の３ｇの亜鉛末と混会し
、蒸気浴上で、時に振り混ぜ、５時間加熱する。未反応
亜鉛末をろ取し、１００−の水をろ液へ添加し、反応生
成物ｔ−ｍ引ろ取し、そしてエタノールから再結晶させ
る。 収量：２ｇ（理論値の５６％） Ｍ、り−：１５０−１５２℃ 例４６ ３５．２ ｇ（０，１モル）の４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノエチル） −２’−クロロプロピオフエノ
ンを、ジメチルスルホキシド中の１８１（０，１１モル
）のジエチルマロネートおよび２２．４ ｇ（０，２モ
ル）のカリウムｔ＋ｅｒｔ−デトキシｒと反応させてエ
チル２−カルベトキシ−６−Ｃ４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−エチル）−ベンゾイル〕デチレートを波
状物として得る。この油状物ｔ−ｉ時間、エタノール中
の過剰の水酸化ナトリウムと一緒に沸騰させることによ
ってケン化する。蒸発させ、水中に溶かし、そして酸性
にして２−カルボキシ−３−（４−（２−ベンゾイルス
ルホニルアミノエチル）ヘンソイル〕醋酸を°得、次に
これをジエチレングリコールジエチルエーテル中にて１
２０℃まで加熱する。ＣＯ□の発生が終わってから混合
物を水で希釈し、反応生成物をクロロホルムで抽出する
。粗反応生成物をメタノール性塩化水素酸と沸騰させる
ことによって、油状のメチル３−Ｃ４−（２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）−ベンゾイル〕ブチレートに
変換する。このエステルをシリカゲル上シクロヘキサン
−酢酸エチル＝１：１を用い、クロマトゲラフイーによ
って梢製し、次に水酸化ナトリウムで加水分解する。得
られ定遊離酸をジイソプロピルエーテルから再結晶させ
る。 収量二８ｇ（理論１直の２０チ） Ｍ、ｐ、： ８５−８８℃ 例４７ ５ＱｍＪのジエチルカルボネート中の２４．７ ｇ（０
，２２モル）のカリウムｔｅｒｔ、デトキシドの懸濁液
を攪拌しながら、そして軽く減圧しながら、８０−９０
”Ｃまで加熱する。２００ｄのジエチルカルボネート中
の２９．８ ｇ（０，０９８モル）の４−（２−ベンゼ
ンスルホニルアミノエチル）−アセトフェノンをそこへ
少しづつ添加する。反応中に生じたエタノールを常時留
去する。８０−９０００で５時間後、すべてのジエチル
カルボネートを１２１１１１１Ｈｇで留去し、残留物を
氷水中にとかし、そして酸性とする。反応生成物をエー
テルで抽出し、況いそして乾燥させる。蒸発後、残留物
をエタノールから２回再結晶させる。 収量：１４．３ｇ（理論値の６９％） Ｍ、ｐ、： ８０−８２℃ 例４８ オン ５．４ 、＠ （０，０１５モル）の６−［：４−（２
−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−ベンゾイルツー
アクリル酸および４．１１の９９％ヒドラジン水利物ｔ
−１時間、１５Ｎｌの氷酢酸中にて加熱して沸騰させる
。反応生成物を水で沈殿させ、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム／エタノールおよびｎ−エタノールから再
結晶させてｌｆ！＃製する。 収量： ０．６ｇ（理ｍｌ＜ｖＬ）１１ ％ ）ｉＡ、
ｐ、： １６８−１７０℃ ＣｘｅＨｘ７ＮｓＯｓ８ （３５５−４３）計算値：
Ｃ６０，８３Ｈ４，８２Ｎ １１．８２ ８９．０２実
測値： ６０．８７ ５．１３ １１．８７
８．．７６例４９ ４−ヒドロキシ−４−［：４−（２−ベンゼンスフ、２
ｆｌ（０，０２モル）の３−［４−（２−ベンゼンス
ルホニルアミノエチル）−ベンゾイルツーアクリル醒を
、６０−の１モル水酸化ナトリウム浴液中へとかし、次
に０．４ ｇ（０，０１モル）の水嵩化ホウ素ナトリウ
ムを添加する。１時間後に混合？！ｌ’に酸性とし、反
応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、
そして蒸発によって濃縮する。侍られた残留物をシリカ
ゾル上、塩化エチレン／エタノール＝５０：１を用いて
クロマトグラフィー精製を行う。 収ｉｉ：３．２ｇ（理論値の４４％） ゆっくりと固化する油状物、Ｒｆ直： ０．３ （シリ
カデルーポリダラムプレート、塩化エチレン／酢酸エチ
ル／氷酢酸＝１００：３０：５）。 Ｃ］８Ｈ，９Ｎｏ５Ｓ （３６１，４３）計算１直：
Ｃ５９，８２Ｈ５，３０Ｎ ３．８８ ８ ８．８
７実測１直： ５９．６１ ５．６１ ３．７［
１９，１０例５０ ３−［４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエフ １．
２ｇ（０，５３４モル）の無水塩化アルミニウムｔ−２
５０−の塩化エチレン中に懸濁させ、そして激しく攪拌
しながら、２６．７ ｇ（０，２６７モル）の無水コノ
・り酸を、次に４６．５ｇ（０，１７８モ＃）のベンゼ
ンスルホニツク−（Ｎ、β−フェニルエチル）−アミド
讐加える。混合物ｔ−１時間環境温度で攪拌し、氷およ
び７５ｍ１の製塩化水素酸で分解し、そして溶媒を蒸気
で追い出す。生成物が晶出する。吸引ろ過し、洗浄し、
かつ乾燥させてから、３００−エタノールから再結晶さ
せる。 収量：４２．７ｇ（理論値の６６ｑ６）Ｍ−ｐ・：１５
２−１５４°Ｃ Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯ５Ｓ （３６１，４３）計算値： Ｃ
５９，８２Ｈ５，３０Ｎ ３．８８ ３８．８７実測ｇ
Ｌ： ５９．８０ ５．２９ ３．９４ ９．
１０例５１ ７．７ ｇ（０，０３モル）の３−（：４−（２−アミ
ノエチル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸塩［塩を２５
−のビリシン中に恣濁させ、まず１０ｏ■の４−ジメチ
ルアミノビリジンと、次に７ｇ（０，０４モル）のベン
ゼン−スルホン酸クロリドと混合する。２時間後に混付
物を氷水で希釈し、酸性とし、反応生成物を吸引ろ取し
、そしてエタノールから再結晶させる。 収量： ５．４ ｇ（理論匝の５０％）Ｍ、ｐ、： １
５１−１５３℃ 例 Ｉ る錠剤 組成： １錠剤中の成分 活性４１ｔ １００．０ｍ９乳糖
８０．０〜 コーンスターチ ３４．０ｍ９ポリビニルピ
ロリドン ４．０〜 ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍ９２２０．０■ 製造方法 活性物質、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、ポリビ
ニル−ピロリドンの水性癖液で一様に湿潤させる。湿潤
塊をフルイ（２，０１１１メツシユ大）を通した後、ラ
ックｒライングカツゾボード中にて５０℃で乾燥させ、
これを再び１．５１１１メツシユ大のフルイを通し、そ
して潤滑剤を加える。圧縮できる状態になつ九この混合
剤を打錠する。 錠剤の重量：２２０〜 直径：９ｍｓ、両側に切り子面で片側に細長い小さな穴
のついた両平面。 例 ■ １カプセル剤中の成分： 活性物質 １５０．０ＷＩ９乾燥コーン
スターチおよそ １８０．０ ′Ｉｎ９紛木乳糖
およそ ８７．０１１１ｇステアリン酸マグネシ
ウム ６．０りおよそ ３２０．０〜 製法 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５１１１メツシユ大
のフルイ全通し、適当な装置中にて一様に混合する。で
き九混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセル中に入れる
。 カプセル充填二およそ ６２０■カプセル容器：
サイズ１の硬ゼラチンカプセル例 Ｉ 暫 １坐剤中の成分： 活性物質 １５０．０ダポリエチＩ
／７グリ：Ｉ−ル（Ｍ、Ｗ、 １５００’） ５５０．
ＯＩｌｌ？ポリエチレングリコール（Ｍ、Ｗ、６００
Ｑ ） ４６ ［１，０〜ホリエチレンソルビタンモノ
ステアレート８４０．０η２０００、ＯＴ！Ｉ９ 製法 坐剤諷を融解後、活性物ｊ！ｊを一様にそこへ分配し、
そしてＭｇ物を冷却鋳型中へ注ぐ。 例 ＩＶ 液剤 １００−の懸濁液剤中の成分： 活性物質 １．０ｇカルボキシメ
チルセルロースのＮａ＠０．２ｇｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル ｏ、ｏｓ ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸プ
ロピル ｏ、ｏｉ ｇグリセロール
５．０ｇ７０％ンルビトール溶液 ５０．０
ｇ香料 ０．６ｇ 蒸留水 全量 １ＱＱｍ／！製法 蒸留水を７０ ’Ｏ−ｆで加熱する。ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、グリセロールそしてカル
ボキシメチルセルロースのナトリウム塩をそこへ攪拌し
ながら浴かす。溶液ｔ−壊境温度にまで冷却し、そして
攪拌しながら活性物質を添加し、かつ一様に分散させる
。ソルビトール溶液と香料を添塀して懸濁させた後、懸
濁液を攪拌しながら排気して空気を除去する。 ５ ｍｌの懸濁液剤は５０ｍ９の活性物質を含有する。 例 ■ １５０ηの６−（４−（２−ベンゾイルスルホ乳 組成： １錠剤中の成分： 油性物！ １５０．０■粉末乳糖
８９，０ダコーンスターチ
４０．０〜コロイド状シリカ ｉ ｏ、ｏ
９ポリビニルピロリドン １０．０１＃ステア
リン酸マグネシウム １．０ＩＲ９３００，０
１ｎ？ 製法 活性物質を乳糖、コーンスターチおよびシリカと混合し
、２０％の水性ポリビニルピロリドン溶液で湿潤させ、
そして１．５ｕメツシユ大のフルイ全通す。４５°Ｃに
て乾燥し九顆粒物を再び同じフルイを通し、表記量のス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧縮して
錠剤とする。 錠剤の重量：６００〜 直径：１Ｑｉ＋ｍ、平板 例 ＶＩ 錠剤 １錠剤コアの成分： 活性物５！Ｌ７５・Ｏ■ リン酸カルシウム ９３．０〜コーンスター
チ ３５．５ｍ９ポリビニルピロリドン
１０．０ｍ９ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス１５．０Ｉｎ９ステアリン醸マグネシウム
、１．５■２３０．０〜 製法 ｇａ’ｍ＊’ｔリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシゾロピル−メチルセル
ロースおよび半量のステアリン酸マグネシウムと混合す
る。 直径およそ１３１ｍのブランク（ｂｌａｎｋ ）を打錠
機でつくり、適当な機械内でこれらのブランクを１．５
ｎメツシユ大のフルイ全通し、次に残りのステアリン酸
マグネシウムと混合する。この顆粒物を打錠機で圧縮し
て所望形態の錠剤とする。 コアの重量：２３０ｍ９ 直径：９ｎｔｘ、凸面 出来上ったばかりの錠剤コアを、本負的にはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースからなる外皮で被覆する。で
きた被覆錠剤をミツロウで磨く。 被覆錠剤の重量：２３０ｍ９ 他の一般式■なる化合物すべてが、上記ガレン製剤中の
活性物質として用いられ得ることは明らかである。
Claims (26)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中Ｒ＿１は場合によつてはメチル基によつて、もし
くはハロゲン原子によつて一もしくは二置換されていて
もよいフェニル基（但し置換基は同一でも又は異つてい
てもよい）、場合によつてはハロゲン原子によつて置換
されていてもよいビフェニリル基、又はナフチル、ピリ
ジルもしくはチエニル基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子又はメチル基を表わし、 Ａはメチレン又はメチレンオキシ基（但し酸素原子は隣
接するＢ基と結合している）を表わし、Ｂはフェニレン
又はナフチレン基を表わし、そして Ｅは２〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状
アルキレン基を介して、又は３〜５個の炭素原子を有す
るアルケニレン基を介して結合しているヒドロキシカル
ボニルもしくはアルコキシカルボニル基〔但しＢ基に結
合していなくてはならない上記アルキレンもしくはアル
ケニレン基のメチレン基はヒドロキシメチレンもしくは
カルボニル基によつて置換され、アルコキシ部（２もし
くは３位にて１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基
によつて置換されてもよい）は１〜３個の炭素原子を含
有してもよい〕、又は総計１〜３個の炭素原子を有する
１もしくは２個のアルキル基によつて炭素構造内にて場
合によつては置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−
ピリダジン−３−オン−６−イルもしくはピリダジン−
３−オン−６−イル基を表わす｝ なる新規スルホニルアミノエチル化合物および、もしも
Ｅがヒドロキシカルボニル基を含むか又は表わすならば
、無機もしくは有機塩基とのその塩。 - （２）Ｒ＿１が場合によつてはメチル基によつて、又は
フッ素、塩素もしくは臭素原子によつて置換されていて
もよいフェニル基、場合によつてはフッ素もしくは塩素
原子によつて置換されていてもよい４−ビフェニリル基
、又はナフチル、ピリジルもしくはチエニル基を表わし
、 Ｒ＿２は水素原子もしくはメチル基を表わし、Ａはメチ
レンもしくはメチレンオキシ基（但し酸素原子は隣接す
るＢ基と結合している）を表わし、 Ｂは１，４−フェニレンもしくは１，４−ナフチレン基
を表わし、そしてＥは２〜４個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝状アルキレン基又は３もしくは４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルケニレン基を
通して結合しているヒドロキシカルボニルもしくは総計
２もしくは３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基（但しＢ基と結合していなくてはならない上記アル
キレンもしくはアルケニレン基中の１個のメチレン基は
ヒドロキシメチレンもしくはカルボニル基によつて置換
され、そしてエトキシカルボニル基は２位にてメトキシ
基によつて置換されてもよいが、Ｅは場合によつてはα
位にてメチルもしくはエチル基によつて置換されていて
もよいヒドロキシカルボニルメチレンカルボニル基を表
わすことは出来ない）を表わすか、又はＥは場合によつ
ては５位にてメチル基により置換されていてもよい４，
５−ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６−イルもしく
はピリダジン−３−オン−６−イル基を表わしてもよい
特許請求の範囲第１項の一般式 I なる新規スルホニル
アミノエチル化合物ならびに、Ｅがヒドロキシカルボニ
ル基を有するか又は表わすならば、無機もしくは有機塩
基とのその塩。 - （３）Ｒ＿１が場合によつては塩素原子もしくはメチル
基によつて置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｒ＿２が水素原子を表わし、 Ａがメチレンもしくはメチレンオキシ基を表わし、 Ｂが１，４−フェニレン基を表わし、そしてＥがｎ−プ
ロピレン基を通して結合しているヒドロキシカルボニル
もしくは総計２もしくは３個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基（但しＢ基と結合していなくはならな
い上記プロピレン基のメチレン基はヒドロキシメチレン
もしくはカルボニル基によつて置換され、そしてエトキ
シカルボニル基は２−位にてメトキシ基によつて置換さ
れてもよい）を表わすか、又はＥは場合によつては５−
位にてメチル基によつて置換されていてもよい４，５−
ジヒドロ−ピリダジン−３−オン−６−イル基を表わす
特許請求の範囲第１項の一般式 I なる新規スルホニル
アミノエチル化合物および、Ｅがヒドロキシカルボニル
基を表わすか又は含むならば、無機もしくは有機塩基と
のその塩。 - （４）３−〔４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチ
ル）−ベンゾイル〕−プロピオン酸ならびに無機塩基と
のその付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 - （５）６−〔４−（２−ベンゾイルスルホニルアミノエ
チル）−フェニル〕−４，５−ジヒドロ−ピリダジン−
（２Ｈ）−３−オンである特許請求の範囲第１項の化合
物。 - （６）無機もしくは有機塩基との生理学上相容れる付加
塩である特許請求の範囲第１項から４項までのいずれか
１つの化合物。 - （７）活性物質として特許請求の範囲第１項から５項ま
でのいずれか１つの化合物又は特許請求の範囲第６項の
生理学上相容れるその付加塩を、場合によつては１種も
しくは２種以上の不活性賦形剤および（又は）希釈剤と
一緒に含有してもよい薬剤組成物。 - （８）特許請求の範囲第１項〜６項の化合物の製造にお
いて、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿２、Ａ、ＢおよびＥは特許請求の範囲第１項
〜５項の定義と同じであるが、Ｅ基中のヒドロキシ基は
加水分解で、又は水素添加分解ではずすことができる保
護基たとえばアルコキシもしくはベンジルオキシ基によ
つて保護されてもよい）なる化合物を、一般式 Ｒ＿１−ＳＯ＿２Ｘ（III） （式中Ｒ＿１は特許請求の範囲第１項〜５項の定義と同
じであり、そしてＸは求核的に離れる基を表わす） なるフェニルスルホン酸誘導体でアシル化し、用いた保
護基をいずれも引き続いて切り離すか、又は ｂ）Ｅがアルキレンもしくはアルケニレン基を通して結
合しているヒドロキシカルボニル基を表わす一般式 I
なる化合物を製造するためには、保護基を加水分解で、
水素添加分解で又は加熱分解で一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり、そして Ｅ＿１は特許請求の範囲第１項〜５項のＥと同じ意味を
有するが、カルボキシ基は加水分解で、加熱分解で又は
水素添加分解ではずすことができる保護基によつて保護
されているか、又はカルボキシ基の官能誘導体から成り
、そして（又は）Ｅ＿１基は保護基によつて保護される
ヒドロキシ基を含む） なる化合物から切り離すか、又は ｃ）Ｂ基に隣接するＥがカルボニル基を含む一般式 I
なる化合物を製造するためには、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じである） なる化合物を、一般式 Ｙ−Ｅ＿２（VI） （Ｅ＿２は特許請求の範囲第１項〜５項のＥと同じ意味
を有するが、Ｙに隣接するＥはカルボニル基を含まねば
ならず、同時に存在するいずれのヒドロキシカルボニル
基も加水分解で又は水素添加分解ではずすことができる
保護基たとえばアルコキシもしくはベンジル基によつて
保護されてもよく、 Ｙは求核的に離れる基を表わす） なる化合物又はその無水物で、ルイス酸の存在下にアシ
ル化し、そして場合によつては用いたいずれの保護基を
も次に切り離してもよく、又はｄ）Ｂ基に隣接するＥが
ヒドロキシメチレン基を含む一般式 I なる化合物を製
造するには、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり）そして Ｅ＿３は特許請求の範囲第１項〜５項のＥと同じ意味を
有するが、Ｅはカルボニル基を含まねばならない） なる化合物を還元するか、又は ｅ）Ｅが特許請求の範囲第１項〜５項の飽和基の１つを
表わす一般式 I なる化合物を製造するためには、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり、そして Ｅ＿４は特許請求の範囲第１項〜５項のＥで述べた不飽
和基の１つを表わす） なる化合物を水素添加するか、又は ｆ）Ｅが特許請求の範囲第１項〜５項で述べた飽和アル
キレン基を通して結合しているヒドロキシカルボニル基
の１つを表わす一般式 I なる化合物を製造するために
は、場合によつては反応混合物中に製造される一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり、そして Ｅ＿５は同じ炭素原子で１〜５個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝状アルキレン基を通して結合している
２個のヒドロキシカルボニル基を表わし、但しＢ基に結
合していなくてはならないＥ＿５基のメチレン基は、ヒ
ドロキシメチレンもしくはカルボニル基によつて置換さ
れる） なる化合物を脱カルボキシル化するか、又はｇ）Ｅがピ
リダジノン環を表わす一般式 I なる化合物を製造する
ためには、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり、Ｒ＿６およびＲ＿７は
同一でも又は異つていてもよく水素原子又はアルキル基
を表わし、但しＲ＿６およびＲ＿７は一緒で総計１〜３
個の炭素原子を含んでよく、そしてＷは水素原子を表わ
すか又は一緒になつてもう一つの結合を表わす） なる化合物又はその反応性誘導体をヒドラジンと反応さ
せるか、又は ｈ）Ａがメチレンオキシ基を表わす一般式 I なる化合
物を製造するためには、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上記の定義と同じであり、
そしてＺは求核的に離れる基、たとえばハロゲン原子も
しくはスルホニルオキシ基、を表わす）なる化合物を、
一般式 ＨＯ−Ｂ−Ｅ（ＸII） （式中ＢおよびＥは特許請求の範囲第１項〜５項の定義
と同じであり、但しＥ基中に存在するいずれのヒドロキ
シ基も加水分解で切り離せる保護基たとえばアルコキシ
もしくはベンジルオキシ基によつて保護されていてもよ
い） なる化合物と反応させ、そして場合によつては用いたい
ずれの保護基をも続いて切り離してよく、また得られた
一般式 I なるいずれのエステルをも次に相当するカル
ボキシル酸に変換してもよいか、又は ｉ）Ｅが場合によつてはα位にてメチルもしくはエチル
基によつて置換されていてもよいアルコキシカルボニル
メチレンカルボニル基を表わす一般式 I なる化合物を
製造するためには、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＢは特許請求の範囲第
１項〜５項の定義と同じであり、そして Ｒ＿８は水素原子又はメチルもしくはエチル基を表わす
） なるアセトフェノンを塩基の存在下にジアルキルカルボ
ネートと反応させ、そして引き続き、所望ならば、こう
して得られた一般式 I なる化合物を、もしもそれがカ
ルボキシ基を含むならば、無機もしくは有機塩基とのそ
の付加塩に、より詳細には薬剤として生理学上相容れる
その付加塩に、変換してもよいその製造方法。 - （９）反応を溶媒中で行うことを特徴とする特許請求の
範囲第８項の方法。 - （１０）反応を酸結合剤の存在下に行うことを特徴とす
る特許請求の範囲第８ａ又は１１項のいずれか１つの方
法。 - （１１）反応を０と５０℃との間の温度で、好ましくは
環境温度で行うことを特徴とする特許請求の範囲第８ａ
、９もしくは１０項のいずれか１つの方法。 - （１２）加水分解での切り離しを酸の存在下に又は塩基
の存在下に、−１０と１２０℃との間の温度で行うこと
を特徴とする第８ｂ又は９項のいずれか１つの方法。 - （１３）ニトリルもしくはアミノカルボニル基をカルボ
キシ基に、亜硝酸塩で酸の存在下に０と５０℃との間の
温度で変換することを特徴とする特許請求の範囲第８ｂ
又は９項のいずれか１つの方法。 - （１４）ニトリル又はアミノカルボニル基をカルボキシ
基に１００％リン酸で１００と１８０℃との間の温度で
、好ましくは１２０と１６０℃との間の温度で変換する
ことを特徴とする特許請求の範囲第８ｂ又は９項のいず
れか１つの方法。 - （１５）ベンジルオキシ基を水素添加触媒の存在下に、
０と５０℃との間の温度で、水素添加分解で切り離すこ
とを特徴とする特許請求の範囲第８ｂ又は９項のいずれ
か１つの方法。 - （１６）ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル基を酸の存
在下に、使用した溶媒の沸騰温度で、好ましくは４０と
１００℃との間の温度で、加熱分解で切り離すことを特
徴とする特許請求の範囲第８ｂ又は９項のいずれか１つ
の方法。 - （１７）反応をルイス酸たとえば塩化アルミニウム、三
フッ化ホウ素又は塩化亜鉛の存在下に行うことを特徴と
する特許請求の範囲第８ｃ又は９項のいずれか１つの方
法。 - （１８）反応を０と５０℃との間の温度で、好ましくは
環境温度で行うことを特徴とする特許請求の範囲第８ｃ
、９又は１７項のいずれか１つの方法。 - （１９）還元を接触活性化水素の存在下に、又は水素化
金属の存在下に行うことを特徴とする特許請求の範囲第
８ｄ又は９項のいずれか１つの方法。 - （２０）反応を０と１００℃との間の温度で、好ましく
は２０と８０℃との間の温度で、行うことを特徴とする
特許請求の範囲第８ｄ、９又は１９項のいずれか１つの
方法。 - （２１）水素添加を接触活性化又は発生期水素の存在下
に行うことを特徴とする特許請求の範囲第８ｅ又は９項
のいずれか１つの方法。 - （２２）水素添加を０と５０℃との間の温度で、好まし
くは環境温度で、行うことを特徴とする特許請求の範囲
第８ｅ、９又は２１項のいずれか１つの方法。 - （２３）脱カルボキシル化を酸の存在下に、反応混合物
の沸騰温度で、好ましくは８０と１００℃との間の温度
で行うことを特徴とする特許請求の範囲第８ｆ又は９項
のいずれか１つの方法。 - （２４）反応を０と２００℃との間の温度で、好ましく
は反応混合物の沸騰温度で行うことを特徴とする特許請
求の範囲第８ｇ又は９項のいずれか１つの方法。 - （２５）反応を無水塩基の存在下に２５と１００℃との
間の温度で、しかし好ましくは４０と８０℃との間の温
度で、行うことを特徴とする特許請求の範囲第８ｈ又は
９項のいずれか１つの方法。 - （２６）反応をカリウムｔｅｒｔ．ブトキシドの存在下
に、そして５０と１５０℃との間の温度で、好ましくは
７５と１００℃との間の温度で、行うことを特徴とする
特許請求の範囲第８ｉ又は９項のいずれか１つの方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853508692 DE3508692A1 (de) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | 3-(4-(2-benzolsulfonylamino-aethyl)-benzoyl)propionsaeure, diese verbindung enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3508692.0 | 1985-03-12 | ||
| DE3541854.0 | 1985-11-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61212552A true JPS61212552A (ja) | 1986-09-20 |
Family
ID=6264889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61053530A Pending JPS61212552A (ja) | 1985-03-12 | 1986-03-11 | 新規スルホニルアミノエチル化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61212552A (ja) |
| DD (1) | DD247215A5 (ja) |
| DE (1) | DE3508692A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA861777B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0751132A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
-
1985
- 1985-03-12 DE DE19853508692 patent/DE3508692A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-10 DD DD86287736A patent/DD247215A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 ZA ZA861777A patent/ZA861777B/xx unknown
- 1986-03-11 JP JP61053530A patent/JPS61212552A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0751132A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3508692A1 (de) | 1986-09-18 |
| ZA861777B (en) | 1987-11-25 |
| DD247215A5 (de) | 1987-07-01 |
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