DD247215A5

DD247215A5 - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylaminoaethylverbindungen

Info

Publication number: DD247215A5
Application number: DD86287736A
Authority: DD
Inventors: Josef Nickl; Walter Haarmann; Helmut Ballhause; Johannes Weisenberger; Armin Heckel; Erich Mueller; Berthold Narr
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh,De
Priority date: 1985-03-12
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1987-07-01
Also published as: JPS61212552A; DE3508692A1; ZA861777B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylaminoaethylverbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel, Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit starker antithrombotischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue Sulfonylaminoaethylverbindungen der allgemeinen Formel R1SO2R2 R1SO2NCh2ABE (I)hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: R1 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Biphenylgruppe, eine N aphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A eine Methylen- oder Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem benachbarten Rest B verknuepft ist, B eine Phenylen- oder Naphthylengruppe und E eine ueber eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe gebundene Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe u. a.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylaminoäthylverbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antithrombotischer Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung thromboembotischer Erkrankungen, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der japanischen Offenlegungsschrift 124.279/78 (siehe C. A. 90,168.635t [1979]) werden unter anderem die Verbindungen der Formel

-- H

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, unter anderem eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation und antithrombotische Wirkungen. Außerdem werden in DE-A-3.000.377 4-(Benzolsulfonamidoäthyl)-benzoesäuren, Benzolsulfonamidoäthyl-essigsäuren, -propionsäuren und -acrylsäuren sowie deren Ester beschrieben, welche eine lipidsenkende und eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, . insbesondere mit starker antithrombotischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E

und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls E eine Hydroxycarbonylgruppe enthält, überlegene pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antithrombotische Wirkungen, außerdem stellen die neuen Verbindungen Thromboxanantagonisten dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Verwendung deren physiologisch verträgliche Additionssalze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet

Ri eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Biphenylylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridyl-oder Thienylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

A eine Methylen- oder Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem benachbarten Rest B verknüpft ist, B eine Phenylen- oder Naphthylengruppe und

E eine über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder über eine Alkenylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen gebundene Hydroxycarbonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe der vorstehend erwähnten Alkylen- oder Alkenylenreste, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist und der Alkoxyteil, welcher in 2- oder 3-Stellung durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome substituiert sein kann, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl- oder Pyridazin-3-on-6-yl-gruppe.

Für die bei der Definition der Reste R₁, B und E eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R₁ die der Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-,

2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Öibrom-phenyl-, Methyl-chlorphenyl-, Naphth-1-yl-, Naphth-2-yl-, 4-Biphenyl-yl-, 2'-Fluor-4-biphenylyl-, 2'-Chlor-4-biphenylyl-, 2'-Brom-4-biphenylyl-, 3'-Fluor-4-biphenylyl-, 4'-Fluor-4-biphenylyl-, 4'-Chlor-4-biphenylyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl-, S-Chlor^-biphenylyl-, 2-Brom-4-biphenylyl-, Pyrid-2-yl-, Pyrid-3-yl-, Pyrid-4-yl-, Thien-2-yl- oder Thien-3-ylgruppe,

für B die 1,4-Phenylen-, 1,3-Phenylen-oder 1,4-Naphthylengruppe und

für E die der 2-Hydroxycarbonyl-äthanon-(1 )-yl-, 3-Hydroxycarbonyl-n-propanon-(1 )-yl-, 4-Hydroxycarbonyl-n-butan-on-(1 )-yl-, 5-Hydroxycarbonyl-n-pentanon-(1)-yl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-methyl-äthanon-(1)-yl-, S-Hydroxycarbonyl^-methyl-n-propanon-(1 )-yl-, S-Hydroxycarbonyl-S-methyl-n-propanon-CI )-yl-, 4-Hydroxycarbonyl-2-methyl-n-butanon-(1 )-yl-, 4-Hydroxycarbonyl-3-methyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-Hydroxycarbonyl-4-methyl-n-butanon-(1)-yl-,2-Hydroxycarbonyl-2-äthyl-äthanon-(1)-yl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-n-propyl-äthanon-(1 )-yl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-äthyl-n-propanon-(1 )-yl-, S-Hydroxycarbonyl-S-äthyl-npropanon-(1)-yl-, S-Hydroxycarbonyl^-methyl-n-propanon-OJ-yl-, S-Hydroxycarbonyl-S-methyl-n-propanon-fiJ-yl-, 4-Hydroxycarbonyl-n-buten-2-on-(1)-yl-, B-Hydroxycarbonyl-n-penten^-on-fil-yl-, 2-Hydroxycarbonyl-i-hydroxy-äthyl-, 3-Hydroxycarbonyl-i-hydroxy-n-propyl-, 4-Hydroxycarbonyl-i-hydroxy-n-butyl-, B-Hydroxycarbonyl-i-hydroxy-n-pentyl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-methyl-i-hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-äthyI-l-hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxycarbonyl-2-isopropyl-1-hydroxyäthyl-, S-Hydroxycarbonyl^-methyl-i-hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxycarbonyl-2-äthyl-1-hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxycarbonyl-3-methyl-i-hydroxy-n-propyl-, S-Hydroxycarbonyl-S-äthyl-i-hydroxy-n-propyl-, 4-Hydroxycarbonyl-2-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxycarbonyl-3-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxycarbonyl-4-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 2-Methoxycarbonyl-äthanon-(1 )-yl-, 2-(2-Methoxyäthoxycarbonyl)-äthanon-(1 )-yl-, 3-Methoxycarbonyl-n-propanon-(1 )-yl-, 3-Äthoxycarbonyl-n-propanon-(1 )-yl-, 3-(2-Äthoxyäthoxycarbpnyl)-n-propanon(1 )-yl-, 3-(3-Methoxy-n-propoxycarbonyl)-npropanon-(1)-yl-, S-n-Propoxycarbonyl-n-propanon-fD-yl-, 4-Äthoxycarbonyl-n-butanon-(1)-yl-, 5-Äthoxycarbonyl-n-pentanon-(1)-yl-, 2-Äthoxycarbonyl-2-methyl-äthanon-(1)-yl-,3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-n-propanon-(1)-yl-, S-Äthoxycarbonyl-S-methyln-propanon-(1)-yl-, 4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-Äthoxycarbonyl-3-methyl-n-butanon-(1)-yl-, 4-Äthoxycarbonyl-4-methyl-n-butanon-(1 )-yl-, 2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-äthanon-(1 )-yl-, 2-Äthoxycarbonyl-2-n-propyl-äthanon-(IJ-yl-^-Äthoxycarbonyl^-äthyl-n-propan-ID-yl^S-Äthoxycarbonyl-S-äthyl-n-propanon-fil-yl-, S-Äthoxycarbonyl-n-propanon-(1 )-yl-, 3-Äthoxycarbonyl-2-methyl-n-propanon-(1 )-yl-, 3-Äthoxycarbonyl-3-methyl-n-propanon-(1 )-yl-, 4-Äthoxycarbonyl-nbuten-2-on-(1)-yI-, 5-Äthoxycarbonyl-n-penten-2-on-(1)-yl-, Äthoxycarbonyl-hydroxymethyl-, 2-Äthoxycarbonyl-i-hydroxyäthyl-, S-Äthoxycarbonyl-i-hydroxy-n-propyl-, 4-Äthoxycarbonyl-i-hydroxy-n-butyl-, S-Äthoxycarbonyl-i-hydroxy-n-pentyl-, 2-Äthoxycarboπyl-2-methyl-1-hydroxy-äthyl-, 2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-1-hydroxy-äthyl-_/2-Äthoxycarbonyl-2-isopropyl-1-hydroxy-äthyl-, S-Äthoxycarbonyl^-methyl-i-hydroxy-n-propyl-, S-Äthoxycarbonyl^-äthyl-i-hydroxy-n-propyl-, 3-Äthoxycarbonyl-3-methyl-i-hydroxy-n-propyl-, S-Äthoxycarbonyl-S-äthyl-i-hydroxy-n-propyl-, 4-Äthoxycarbonyl-2-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 4-Äthoxycarbonyl-3-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 4-Äthoxycarbonyl-4-methyl-1-hydroxy-n-butyl-, 3-(2-Methoxy-äthoxycarbonyl)-n-propanon(1 )-yl-, 3-(2-Äthoxy-äthoxycarbonyl)-n-propanon-(1 )-yl-, 3-(2-!sopropoxyäthoxycarbonyl)-n-propanon-(1 )-yl-, S-IS-Methoxy-n-propoxycarbonyO-n-propanon-fi )-yl-, 3-(3-n-Propoxy-n-propoxycarbonyl)-n-propyl-(1)-yl-, 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-Dihydro-5-methyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-Dihydro-5-äthylpyridazin-S-on-ß-yl-, 4,5-Dihydro-5-n-propyl-pyridazin-3-on-6-yl-, 4,5-Dihydro-5_/5-dimethyl-pyridazin-3' on-6-yl-, Pyridazin-3-on-6-yl-, B-Methyl-pyridazin-S-on-e-yl-, S-Äthyl-pyridazin-S-on-e-yl-, B-n-Propyl-pyridazin-S-on-e-yl- oder B-lsopropyl-pyridazin-S-on-6-yl-gruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ri eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-oder Chloratom substituierte 4-Biphenylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridyl- oderThienylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

A eine Methylen- oder Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem benachbarten Rest B verknüpft ist, B eine 1,4-Phenylen- oder 1,4-Naphthylengruppe und

E eine über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder über eine geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen gebundene Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei jeweils eine Methylengruppe der vorstehend erwähnten Alkylen- oder Alkenylengruppen, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist undeineÄthoxycarbonylgruppein 2-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, wobei jedoch E keine gegebenenfalls in α-Stellung durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Hydroxycarbonylmethylencarbonylgruppe darstellen kann, oder eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl- oder Pyridazin-3-on-6-yl-gruppe bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R₁ eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe, R₂ein Wasserstoffatom, ^

A eine Methylen-oder Methylenoxygruppe, '"" " — ---

B eine 1,4rPhenylengruppe und

E eine über eine n-Propylengruppe gebundene Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei jeweils eine Methylengruppe der vorstehend erwähnten Propylengruppe, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen-oder Carbonylgruppe ersetzt ist und eine Äthoxycarbonylgruppe in 2-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl-gruppe bedeuten.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:

a.) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^R2

H-N- CH₂ - A - B - E

(II)

in der

R₂, A, B und E wie eingangs definiert sind, wobei eine Hydroxygruppe im Rest E durch eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie eine Alkoxy-oder Benzyloxygruppe geschützt sein kann, mit einem Phenylsulfonsäurederivatder allgemeinen Formel

RrSO₂X (III)

in der

Ri wie eingangs definiert ist und

X eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-

oder Äthoxygruppe, darstellt und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren auch als Lösungsmittel verwendet werden können, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen O und 5O⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl restes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine über eine Alkylen-oder Alkenylengruppe gebundene Hydroxycarbonylgruppe darstellt:

Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

(IV) R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₁

in der

R₁, R₂, A und B wie eingangs definiert sind und E₁ die für E eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch die Carboxygruppe durch eine hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt und/oder der Rest E₁ eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthält.

Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktioneile Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, Äthergruppen wie die Methoxy- oder Benzyloxygruppe oder Lactone und als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen,z.B. dertert. Butylester, und als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen,z.B. die Benzylgruppe, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen — 10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt..

Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen vorzugsweise mittels 100%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen 100 und 180⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 160⁰C, oder auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C in die Carboxygruppe übergeführt werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann die tert-Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methlenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 100⁰C, abgespalten werden.

Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, z. B. bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse kann gleichzeitig eine halogenhaltige Verbindung enthalogeniert und eine vorhandene Doppelbindung aufhydriert werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E benachbart zum Rest B eine Carbonylgruppe enthält: Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-H

(V)

in der

R₁, R₂, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-E₂ (Vl)

in der

E₂ die für E eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch E benachbart zu Y eine Carbonylgruppe enthalten muß und gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxycarbonylgruppe durch einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest wie eine Alkoxy- oder Benzylgruppe geschützt sein kann, und Y eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellen, oder dessen Anhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Friedel-Craft's-Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthylenchlorid oder Nitrobenzol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel,z.B. in Wasser, Isopropanol/WasserTetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E benachbart zum Rest B eine Hydroxymethylengruppe enthält:

Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₃

(VII)

in der

R-if R2/ A und B eingangs definiert sind und

E₃ die für E eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch E eine Carbonylgruppe enthalten muß.

Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Eisessig in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Perchlorsäure oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithium-borhydrid oder Lithium-aluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 8O⁰C, durchgeführt.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Hydroxymethylengruppe enthält, wird die Umsetzung vorzugsweise mit Natrium-borhydrid in Methanol und bei Raumtemperatur durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel VII im Rest E eine Doppelbindung, so kann diese bei der Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff gleichzeitig aufhydriert werden.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen der eingangs erwähnten gesättigten Reste darstellt:

Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₄

(VIII)

in der

Ri, R₂, A und B wie eingangs definiert sind und E₄ einen der für E eingangs erwähnten ungesättigten Rest darstellt.

Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigester oder Eisessig mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Hierbei kann eine gegebenenfalls im Rest E vorhandene Carbonylgruppe gleichzeitig in eine Hydroxymethylgruppe übergeführt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Carbonylgruppe enthält, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Zink/Eisessig und bei Raumtemperatur durchgeführt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine der eingangs erwähnten über eine gesättigte Alkylengruppe gebundene Hydroxycarbonylgruppe darstellt:

Decarboxylierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₅

(IX)

in der

Ri, R₂, A und B wie eingangs definiert sind und

E₅ am gleichen Kohlenstoffatom zwei über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Kohlenstoffatom gebundene Hydroxycarbonylgruppen darstellt, wobei jeweils eine Methylengruppe des Restes, E₅, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist.

Die Decarboxylierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser, Eisessig/Wasser, Dioxan/Wasser oder Diäthylenglykoldimethyläther bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z. B. bei Temperaturen zwischen 80 und 100⁰C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen Pyridazinonring darstellt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ W Rg W

I I

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-CO-CH CH-COOH <^x>

^R7 in der

Ri, R₂, A und B wie eingangs definiert sind,

Re und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Al kylgruppen, wobei R₆ und R₇ zusammen insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und W jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung darstellen, oder deren reaktionsfähige Derivate wie deren Ester, Amide oder Halogenide mit Hydrazin.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig, Propionsäure und/oder in einem Überschuß von Hydrazin bzw. Hydrazin-hydrat bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰C, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure als Koridensationsmittel wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylenoxygruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

' (Xl)

R₁-SO₂-N-CH₂-CH₂-Z

in der

Ri und R₂ wie eingangs definiert sind und

Z eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Chlor oder Brom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-B-E (XII)

in der .

B und E wie eingangs definiert sind, wobei eine im Rest E gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe geschützt sein kann, gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes und gegebenenfalls anschließende Überführung eines erhaltenen Esters der allgemeinen Formel I in die entsprechende Carbonsäure.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, wobei Triäthylamin auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 40 und 80⁰C, durchgeführt.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes oder die Überführung eines erhaltenen Esters der allgemeinen Formel I in die entsprechende Carbonsäure erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Beniylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine gegebenenfalls in α-Stellung durch eine Methyi- oder Äthylgruppe substituierte Alkoxycarbonylmethylencarbonylgruppe darstellt:

Umsetzung eines Acetophenons der allgemeinen Formel

(XIII) R₁-SO₂N-CH₂-A-B-CO-CH₂-R₈

in der

R-I, R₂, A und B wie eingangs definiert sind und

R₃ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oderÄthylgruppe darstellt, mit einem Kohlensäuredialkylester in Gegenwart einer Base.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid und in einem Lösungsmittel wie Toluol, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Kohlensäuredialkylesters, bei Temperaturen zwischen und 150⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 100⁰C, durchgeführt.

Die so erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, lassen sich gewünschtenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis XIII erhält man nach literaturbekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel Il erhält man aus einer entsprechenden N-Acyl-aminoalkyl-phenylverbindung durch Acylierung nach Friedel-Craft, anschließende Entacylierung und gegebenenfalls anschließende Reduktion, Hydrolyse und/oder Veresterung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV, V, VIi, VIII, IX, X und XIII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Aminoverbindung mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine Hemmwirkung auf die Plättchenaggregation. Außerdem weisen sie auch eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf und stellen Thromboxanantagonisten dar. Außerdem weisen die Pyridazinone der allgemeinen Formel I eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase auf.

Beispielsweise wurden die neuen Verbindungen

A = 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure,

B = 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-/3-methoxyäthylester, C = 6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on, D = 6-[4-(2-(p-Toluolsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on, E = 6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-phenyl]-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on und F = 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure

auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:

1. Antithrombotische Wirkung

Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170,397 [1964]) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchensuspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der „optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München. Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ berechnet, die sich auf eine 50%ige Änderung der „optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse: Substanz Εΰ₆₀[μΜοΙ/Ι]

Ä 4

B >10

C 3,3

D 2,4

E 3

F 3

2. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit

Vorbemerkung ' .

Der menschliche Organismus sowie der der Warmblütler besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Falle von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch „verstopfen" sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssysterr.. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen.

Das System der primären Hömostase, welches im wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.

Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystems durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombinzeit, etc.).

Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion derThrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min, setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion derThrombozyten hin. Wir finden dies z.B. bei einigen angeborenen Th rombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen derThrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutzungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Bei einer thrombozytenwirksamen Substanz ist also eine Verlängerung der Blutungszeit und — da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird — eine normale Blutgerinnungszeit zu erwarten.

Literatur: W. D. Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.

Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. appliziert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden bis zum Sistieren der Blutung vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen ohne Substanzgabe:

Substanz	Verlängerung der Blutungszeit
	in % nach 1 Stunde
A	108
B	110
C	145
D	187
E	233
F	>266

3. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 10 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14Tage):

Substanz Orientierende akute Toxizität

A 1 000 mg (0 von 10Tieren gestorben)

B 1000mg(0von10Tierengestorben)

C 1 000 mg (0 von 10Tieren gestorben)

D 1 000 mg (0 von 10Tieren gestorben)

E 1 000 mg (0 von 10 Tieren gestorben)

F 250 mg (0von lOTieren gestorben)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignet sich die neue Verbindung und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung und zur Prophylaxe thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogen, transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise zwei- bis viermal täglich 0,3 bis 4mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 2mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/ Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propyienglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel A 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylesterhydrochlorid

51,5g (0,2 Mol) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäurehydrochlorid werden in 200ml Methanol suspendiert. Hierzu leitet man Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung ein und erhitzt unter Rückfluß 30 Minuten lang. Aus der filtrierten Lösung kristallisieren 31,5g Esterhydrochlorid aus. Durch Aufarbeitung der Mutterlagen lassen sich weitere4,4g erhalten.

Ausbeute: 35,5g (66%derTheorie),

Schmelzpunkt: 191 °C

C₁₃H₁₇NO₃X HCI (271,75)

Ber.: C 57,46 H 6,68 N 5,15 Cl 13,05

Gef.: 57,33 6,42 5,02 13,06

Beispiel B 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-ä'thylester

a) 4-{2-Acetylaminoäthyl)-2'-chlor-propiophenon

Hergestellt aus N-Acetyl-ß-phenäthylamin und 2-Chlorpropionsäurechlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid. Ausbeute: 82% der Theorie, Schmelzpunkt: 81-85⁰C.

b) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure

Das gemäß Beispiel Ba) erhaltene Chlorketon wird mit Malonsäurediäthylester und Kalium-tert. butanolat in Dimethylsulfoxid zu 2-Carbäthoxy-3-[4-(2-acetyl-aminoäthyl)-benzoyl]-buttersäure-äthylester umgesetzt. Dieser wird alkalisch hydrolysiert und die daraus gewonnene freie Säure wird durch Erhitzen in Diäthylenglykoldiäthylätherzu 3-[4-(2-Acetylamino-benzoyl]buttersäure vom Schmelzpunkt 147-152°C übergeführt. Anschließend wird durch 6stündiges Kochen mit halbkonzentrierter Salzsäure 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzpyl]-buttersäure-hydrochlorid erhalten.

c) Durch Veresterung der gemäß Beispiel Bb) erhaltenen Verbindung mittels alkoholischer Salzsäure erhält man 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester.

Öl, Rf-Wert: 0,7 (auf Alox-Platten mit Chloroform-Methanolkonz. Ammoniak (9:1:0,1).

Beispiel C 4-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buten-(3)-säurelacton 10,8g 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure werden in 25ml Acetanhydrid eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung entsteht. Anschließend destilliert man das Acetanhydrid im Vakuum ab, verreibt den kristallinen Rückstand mit Äther und kristallisiert aus 60 ml Äthylenchlorid um.

Ausbeute: 7,8g (76% derTheorie),

Schmelzpunkt: 155-157°C

C₁₈H₁₇NO₄S (343,41)

Ber.: C 62,96 H 4,99 N 4,08 S 9,34

Gef.: 62,85 5,14 4,16 9,18

Beispiel D 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-2'-chlor-propiophenon

Hergestellt analog Beispiel B aus N-Benzolsulfonyl<-/3-phenäthylamin und 2-Chlorpropionsäurechlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid in Äthylenchlorid.

Beispiel E 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-acetophenon

30g(0,15Mol)4-(2-Aminoäthyl)-acetophenon-hydrochloridwerdenin 150 ml Pyridin suspendiert und unter Rühren langsam mit 39,7g (0,225 Mol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren versetzt man mit Eis und Salzsäure und saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab. Es wird aus 200 ml Äthanol und 100 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 20,6g (44% der Theorie), Schmelzpunkt: 138-14O⁰C.

Beispiel F

Benzolsulfonsäure (N-ß-phenyläthyl)-amid

Man unterschichtet eine Lösung von 24,2g (0,2 Mol)/3-Phenäthylamin in 100ml Dioxan mit 100ml einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat (aus 50ml gesättigtem Kaliumcarbonat und 100ml Wasser) und tropft unter kräftigem Rühren 42,4g (0,24MoI) Benzolsulfochlorid zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt den anorganischen Niederschlag ab, trennt die wäßrige Phase ab und dampft die Dioxanlösung im Vakuum ein. Den in Chloroform gelösten Rückstand wäscht man mit Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase wird eingeengt und der erhaltene Rückstand aus 120 ml Toluol und 160 ml Cyclohexan umkristallisiert.

Ausbeute: 41,0g (78% der Theorie),

Schmelzpunkt: 66-68°C

Beispiel G

3-[4-(2-Acetylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure .

Man suspendiert 504,3g (3,78 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 1,31 Äthylenchlorid und versetzt unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser nacheinander mit 189,2 g (1,89 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 280,2 g (0,172 Mol) N-Acetyl-/3-phenyläthylamin. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und versetzt anschließend mit Eis und 550 ml konzentrierter Salzsäure. Es fällt ein Niederschlag aus, welcher abgesaugt und zwischen Chloroform und 2n-Natriumhydroxid verteilt wird. Die alkalisch-wäßrige Phase wird angesäuert. Die ausfallende Säure wird abgesaugt und aus 1200 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 109 g (24% der Theorie), Schmelzpunkt: 145-147°C

Beispiel H 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-hydrochlorid

55,9g 3-[4-2-Acetylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure werden in 200ml konzentrierter Salzsäure 22 Stunden im Ölbad gekocht. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 200 ml n-Propanol um. Ausbeute: 49,8g (92% der Theorie), Schmelzpunkt: 163-166°C (Zers.)

Beispiel 1 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-Kaliumsalz

Zu einer Lösung von 10,8g (0,03 Mol) 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure in 100ml Methanol gibt man eine Lösung von 1,9g (0,033 Mol) Kaliumhydroxid in 25ml Methanol und versetzt anschließend mit400ml Äther. Das kristallin ausfallende Kaliumsalz wird nach einer Stunde abgesaugt und nach dem Trocknen aus 200 ml n-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,3 g (78% der Theorie), Schmelzpunkt: 165-167°C C₁₃H₁₈KNO₆ (399,52)

Ber.: N 3,51 S 8,03

Gef.: 3,39 8,05

Beispiel 2 3-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester 13,6g (0,05 Mol) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäuremethylester-hydrochlorid werden in 70ml Pyridin suspendiert. Man gibt 10,6g (0,1 MoDTriäthylamin und 200 mg 4-Dimethylaminopyridin und dann, unterKühlung mit Eis-Kochsalz, 11,7g

(0,06 Mol)4-Fluorbenzolsulfonsäurechloridzu. Man rührt anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung

verdünnt man mit Eiswasser, versetzt mit Salzsäure und saugt das Reaktionsprodukt ab. Man kristallisiert aus 50 ml Methanol

Ausbeute: 18,7g (94% der Theorie),

Schmelzpunkt: 92-94°C

C₁₉H₂₀FNO₅S (393,30)

Ber.: N3,56 S8,15

Gef.: 3,63 8,24

Beispiel 3 3-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure 9,8g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Ester werden mit 30 ml wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung zum Sieden erhitzt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Man säuert an und saugt das Reaktionsprodukt ab. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus 60ml n-Propanol um

Ausbeute: 8,0 g (84% der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134°C C₁₈H₁₈FNO₆S (379,42)

Ber.: C 56,98 H 4,78 N 3,69 S 8,45

Gef.: _56,74 . .4,77 3,82 8,41

Beispiel 4

3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-rnethylester-hydrochlorid und 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid.

Schmelzpunkt: 111-113°C (aus Methanol/Wasser) C₁₉H₂₀CINO₅S (409,90)

Ber.: C 55,67 H 4,92 N 3,42 S 7,82

Gef.: 55,67 4,98 3,24 7,59

Beispiel 5 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester.

Schmelzpunkt: 150-152⁰C (aus Tetrachlorkohlenstoff) C₁₈H₁₈CINO₅S (395,87)

Ber.: C 54,61 H 4,58 Cl 8,96 N 3,54 S 8,10

Gef.: 54,90 4,66 9,26 3,30 8,22

Beispiel 6 3-[4-(2-(p-Toluolsuifonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäuremethylester-hydrochlorid und Toluolsulfonsäurechlorid.

Schmelzpunkt: 120-122⁰C (Methanol/Wasser)

Beispiel 7 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-(p-Toluolsulfony l)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester.

Schmelzpunkt: 130-132⁰C

C₁₉H₂₁NO₅S (375,45)

Ber.: C 60,78 H 5,64 N 3,73 S 8,54

Gef.: 60,42 5,62 3,91 8,61

Beispiel 8 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonyl)-aminoäthyi)-benzoyl]propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid und 3-Pyridinsulfonsäurechlorid.

Ausbeute: 85% der Theorie.

Schmelzpunkt: 111-113°C

C₁₈H₂₀N₂O₅S (376,344)

Ber.: C57,43 H 5,36 N 7,44 S 8,52

Gef.: 57,20 5,33 7,49 8,48

Beispiel 9 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester.

Ausbeute: 71% der Theorie.

Schmelzpunkt: 158-160⁰C (aus n-Propanol) C₁₇H₁₈N₂O₅S (362,42)

Ber.: C 56,34 H 5,01 N 7,73 S 8,85

Gef.: 56,09 5,02 7,53 8,83

Beispiel 10 3-[4-(2-Thiophensulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid und 2-Thiophensulfonsäurechlorid.

Ausbeute: 80% der Theorie,

Öl, Rf-Wert: 0,2 (Kieselgel-Polygram-Platten mitCyclohexan-Essigester = 2:1).

Beispiel 11 3-[4-(2-(2-Thiophensulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-(2-Thiophensulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester.

Ausbeute: 60% der Theorie,

Schmelzpunkt: 141-143°C (aus Isopropanol) C₁₆H₁₇NO₅S₂ (367,46)

Ber.: C 52,30 H 4,66 N 3,81

Gef.: 52,31 4,89 3,94

Beispiel 12 3-[4-(2-(2'-Fluor-4-biphenylyl-sulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure Eine Suspension von 7,7g (0,03 Mol) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-hydrochlorid in 25ml Pyridin versetzt man mit 100mg 4-Dimethylaminopyridin und dann unter Eiskühlung mit 9,7g (0,036 Mol)^'-Fluro^-biphenylsulfonsäure-chlorid. Nach einer Stunde verdünnt man mit Wasser, säuert an und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Äthylenchlorid um.

Ausbeute: 7,7 g (56% der Theorie),

Schmelzpunkt: 160-162⁰C

C₂₄H₂₂FNO₅S (455,51)

Ber.: C 63,28 H 4,87 N 3,08 S 7,07

Gef.: 63,44 4,95 3,28 7,36

Beispiel 13 4-[4-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buttersäure 7,2g (0,02 Mol) 3-[4-(2-Benzosulfonylaminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure werden in 15ml 2n Natriumhydroxid gelöst und mit 0,4g (0,01 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, säuert anschließend an und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Dieses wird durch Chromatographie an einer Lobar®-Fertigsäule der Firma Merck A. G. mit Äthylenchlorid-Äthanol (25:1) chromatographiert.

Ausbeute: 4,0g (55% der Theorie)

Öl, Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel-Polygram-Platten mitÄthylen-chlorid-Äthanol 10:1).

Ci₈H₂INO₅S (363,44)

Ber.: C 59,4a H 5,83 N 3,85 S 8,82

Gef.: 59,40 5,59 3,68 8,67

Beispiel 14 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]acrylsäure Man suspendiert 60g (0,45 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 120ml Äthylenchlorid und gibt unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eiswasser nacheinander 22,1 g (0,225 Mol) Maleinsäureanhydrid und 39,2g (0,15 Mol) Benzolsulfonsäure-(N-/3-phenyläthyO-amidzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit Eis, destilliert das Lösungsmittel mit Wasserdampf ab und isoliert das Reaktionsprodukt.

Ausbeute: 87% der Theorie,

Schmelzpunkt: 139-141 °C (aus Äthylenchlorid) C₁₈H₁₇NO₅S (359,41)

Ber.: C 60,15 H 4,77 N 3,90 S 8,92

Gef.: 60,20 4,72 4,07 8,89

Beispiel 15 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäureäthylester und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin. Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel-Polygram-Platten mit Cyclohexan-Essigester 1:1).

Beispiel 16 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-Benzolsulfonyl-aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester.

Ausbeute: 90% der Theorie,

Schmelzpunkt: 84-87⁰C (aus Diisopropyläther) C₁₉H₂₁NO₅S (375,45)

Ber.: C 60,78 H 5,64 N 3,73 S 8,54

Gef.: 61,00 5,51 3,66 8,41

Beispiel 17 3-[4-(2-p-Chlorbenzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]-buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester und 4-Chlorbenzolsulfonsäure-chlorid in Pyridin und Triethylamin und anschließender Hydrolyse.

Ausbeute: 56% der Theorie

Schmelzpunkt: 65-68°C (aus Dioxan-Cyclohexan).

Beispiel 18 3-[4-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester. Öl, Rf-Wert: O,6(Merck-Kieselgel-Platten mit Cyclohexan-Essigester 1:1 als Laufmittel).

Beispiel 19 3-[4-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3-[4-(2-p-Toluolsulfonyl-aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester.

Ausbeute: 55% der Theorie,

Schmelzpunkt: 109-112°C(aus Essigester-Diisopropyläther).

C₂₀H₂₃NO₅S (389,47)

Ber.: C 61,68 H 5,95 N 3,60 S 8,23

Gef.: 61,90 6,16 3,63 8,01

Beispiel 20 3-[4-(2-(3-Pyridylsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester und Pyridin-3-sulfonsäure-chlorid und anschließende Hydrolyse.

Ausbeute: 37% der Theorie,

Schmelzpunkt: 130-132°C (aus Essigester).

C₁₃H₂₀N₂O₆S (376,43)

Ber.: C 57,43 H 5,36 N 7,44 S 8,52

Gef.: 57,20 5,38 7,20 8,52

Beispiel 21 6-[4-(2-Benzoylsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on Zu einer Suspension von 54,2g (0,15 Mol)3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäurein 200ml Eisessig tropft man 41,3g (0,825 Mol) 99%igesHydrazinhydrat und erhitzt anschließend für eine Stunde zum Sieden. Danach kühlt man ab. Man isoliert das auskristallisierte Reaktionsprodukt und reinigt es durch Umkristallisation aus n-Butanol. Ausbeute: 43,6g (81 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 173-175⁰C	H 5,36	N 11,76	S 8,97
Ci₈H₁₉N₃O₃S (357,44)	5,32	11,80	9,10
Ber.: C 60,48
Gef.: 60,90

Beispiel 22 6-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl]-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aus3-[4-(2-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäureund Hydrazinhydrat in Eisessig.

Ausbeute: 65% der Theorie,

Schmelzpunkte: 172-174⁰C (aus n-Butanol) C₁₈H₁₈FN₃O₃S (375,43)

Ber.: C 57,59 H 4,83 N 11,19 S 8,54

Gef.: 57,90 4,92 11,30 8,68

Beispiel 23 6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aüs3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäureund Hydrazinhydrat in Eisessig.

Ausbeute: 75% der Theorie,

Schmelzpunkt: 120-125°C (aus Isopropanol-Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 24 6-[4-(2-(p-Toluolsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on 7,0g 3-[4-(2-(p-Toluolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylesterund2g 99%iges Hydrazinhydrat werden in 25 ml Eisessig 5 Stunden gekocht. Man dampft im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonat-Lösung und Methylenchlorid. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand aus 65 ml Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 4,0 g (62% der Theorie),

Schmelzpunkt: 147-150⁰C

C₂₀H₂₃N₃O₃S (385,49).

Ber.: C 62,32 H 6,01 N 10,90 S 8,32

Gef.: 62,48 5,97 10,77 8,32

Beispiel 25 6-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 24 aus 3-[4-(2-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-buttersäure-äthylester und Hydrazinhydrat in Eisessig

Ausbeute: 48% der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154⁰C

Beispiel 26 6-[4-(2-(3-Pyridinsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 24 aus 3-[4-(2-(3-Pyridinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester und Hydrazinhydrat in Eisessig.

Ausbeute: 40% der Theorie,

Schmelzpunkt: 120-122⁰C (aus Isopropanol)

C₁₈H	I₂₀N₄O	₃S (372,46)	H 5,41	N 15,04	S 8,61
Ber.		C 58,05	5,41	14,51	8,53
Gef.		58,00

Beispiel 27 3-[4-(2-N-Benzolsulfonyl-N-methyl-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 14 aus N-Benzolsulfonyl-N-methyl-zS-phenylathylamin und Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Äthylenchlorid.

Ausbeute: 37% der Theorie.

Schmelzpunkt: 123-125°C(auslsopropanol) C₁₉H₂₁NO₅S (375,45)

Ber.: C 60,78 H 5,64 N 3,73 S 8,54

Gef.: 60,82 5,62 3,61 8,65

Beispiel 28 6-[4-{2-N-Benzolsulfonyl-N-methvl-aminoäthyl)-phenyl]-4_/5-dihydro-pyridazon-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aus3-[4-(2-N-Benzolsulfonyl-N-methyl-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäureundHydrazinhydratin Eisessig.

Ausbeute: 66% der Theorie,

Schmelzpunkt: 181-183°C

C₁₉H₂₁N₃O₃S (371,47)

Ber.: C61,43 H 5,70 N 11,31 S 8,63

Gef.: 61,40 5,85 11,38 8,70

Beispiel 29 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]propionsäure-methylester 9,8g (37mMol) N-Benzolsulfonyl-N-/3-bromäthyl-amin (J.Indian chem.Soc.17, 567, [1940]) und 7,7g (37mMol) 3-[4-Hydroxybenzoyl)-propionsäure-methylester (Schmelzpunkt: 119-120⁰C; J. Chem.Soc. London 1944,548) werden zusammen mit 5,1 g trockenem Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden lang auf 50-60⁰C unter Rühren erhitzt. Man versetzt anschließend mit 150ml Wasser, dekantiert von dem ausgefallenen Öl ab, extrahiert dieses mit Essigester und wäscht die organische Phase mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]propionsäure-methylester als Öl.

Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel-Fertigplatten mit Äthylenchlorid, Essigester, Eisessig = 100:30:5 als Laufmittel). Ausbeute: 11,8g (81%derTheorie).

Beispiel 30 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]propionsäure Hergestellt analog Beispiel 3 durch alkalische Hydrolyse von 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]-propionsäuremethylester.

Ausbeute: 9,8g (86% der Theorie)

Schmelzpunkt: 139-141⁰C (aus n-Butanol) C₁₈H₁₉NO₆S (377,43)

Ber.: C 57,29 H 5,07 N 3,71 S 8,50

Gef.: 57,31 5,16 4,07 8,82

Beispiel 31 3-[4-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]propionsäure Hergestellt analog Beispiel 29 aus N-ß-Toluolsulfonyl-N-ß-bromäthyl-amin und 3-(4-Hydroxybenzoyl)-propionsäuremethylester und anschließende alkalische Hydrolyse des 3-[4-(2-p-Toluolsulfonylaminoäthoxy)-benzoyl]propionsäuremethylester.

Ausbeute: 32% der Theorie

Schmelzpunkt: 166-167°C (aus n-Butylacetat).

Beispiel 32

6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-pryridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aus3-[4-(2-Benzolsulfonyl-aminoäthoxy)-benzoyl]propionsäureundHydrazinhydrat in Eisessig.

Ausbeute: 87% der Theorie,

Schmelzpunkt: 156-157°C (aus n-Butanol).

Beispiel 33 5-[4-{2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]pentansäure-äthylester Zu einer Suspension von 16,7g (125mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80ml Äthylenchlorid gibt man 9,3g (48mMol) Adipinsäurechlorid-monoäthylester und anschließend 12,6g (48mMol) N-Benzolsulfonyl-N-ß-phenäthyl-amin und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit Eis und Salzsäure, isoliert das Reaktionsprodukt und reinigt es durch Säulenchromatographie an 650g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1:1.

Ausbeute: 12,5g (62% der Theorie),

Öl, Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel-Polygram-Platten mit Cyclohexan-Essigester 1:1).

Beispiel 34 5-[4-(2-BenzoIsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]pentansäure

5,5g (13mMol) 5-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]pentansäure-äthylester werden mit Natriumhydroxid in Äthanol

2 Stunden gekocht. Man dampft ein, nimmt in Wasser auf, wäscht die wäßrige Lösung mit Äther und säuert sie an. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird aus 40 ml Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 2,4g (47% der Theorie),

Schmelzpunkt: 129-13O⁰C

C₂₀H₂₃NO₅S (389,47)

Ber.: C 61,68 H 5,95 N 3,60 S 8,23

Gef.: 61,55 5,87 3,50 8,18

Beispiel 35 3-[4-(2-{1-Naphtalinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester-hydrochlorid und 1-Naphthalinsulfonsäurechlorid in Pyridin undTriäthylamin.

Ausbeute: 66% der Theorie,

Schmelzpunkt: 130-132⁰C (aus n-Propanol-Wasser)

Beispiel 36 3[4-(2-(1-Naphtalinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]-propionsäure Hergestellt durch alkalische Hydrolyse von 3-[4-(2-(1-Naphthalinsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester.

Ausbeute: 56% der Theorie,

Schmelzpunkt: 156-158°C (aus n-Propanol-Wasser) C₂₂H₂₁NO₅S (411,48)

Ber.: C 64,22 H 5,15 N 3,40 S 7,79

Gef.: 64,30 5,12 3,26 8,07

Beispiel 37 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-naphthoyl-(l)]propionsäure Hergestellt analog Beispiel 14 aus N-Benzolsulfonyl-N-jS-l-naphthyläthyl-amin und Bernsteinsäureanhydrid in Äthylenchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid.

Ausbeute: 35% der Theorie,

Schmelzpunkt: 53-56°C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 38 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-äthylester 7,8g 4-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-phenyl]-4-hydroxybuten-(3)-säurelacton werden in 20 ml Äthanol in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure eine Stunde gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft ein. Man kristallisiert aus 25ml Toluol um.

Ausbeute: 7,0g (80% der Theorie),

Schmelzpunkt: 85-87°C

C₂₀H₂₃NO₅S (389,48)

Ber.: C61,68 H 5,95 N 3,60 S 8,23

Gef.: 61,94 5,91 3,62 8,08

Beispiel 39 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 38aus4-[4-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buten-(3)-säurelacton und Methanol.

Ausbeute: 84% der Theorie,

Schmelzpunkt: 92-94⁰C (aus Methanol) C₁₉H₂₁NO₆S (375,45)

Ber.: N 3,37 S 8,54

Gef.: 3,77 8,30

Beispiel 40 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure-/3-methoxyäthylester Hergestellt analog Beispiel 38 aus 4-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4-hydroxy-buten-(3)-säurelacton und Glykolmonomethyläther.

Ausbeute: 63 % der Theorie

Schmelzpunkt: 62-64°C (aus Essigester/Diisopropyläther) C₂₁H₂₆NO₆S (419,50)

Ber.: C 60,13 H 6,01 N 3,34 S 7,64

Gef.: 60,17 6,12 3,45 7,59

Beispiel 41 6-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-phenyl]-4,5-dihydro-pyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[4-(2-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure und Hydrazinhydrat in Eisessig.

Ausbeute: 68% der Theorie,

Schmelzpunkt: 174—176°C (aus n-Propanol)

C₁₈Hi₈CIN₃O₃S (391, 89)

Ber.: C55,17 H4,63 N 10,72 S8,18 CI9,05

Gef.: 55,24 4,85 10,62 8,26 9,10

Beispiel 42

Hergestellt analog Beispiel 21 aus3-[4-(2-(p-Toluolsulfonyl)-aminoäthyl)-benzoyl]propionsäure und Hydranzin in Eisessig.

Ausbeute: 54% der Theorie, ... _,.....

Schmelzpunkt:'i69-171⁰C (aus n-Propanoi)

C₁₉H₂₁N₃O₃S (371,47)

Ber.: C 61,44 H 5,70 N 11,31 S 8,63

Gef.: 61,42 5,40 11,70 8,49

Beispiel 43 6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-naphthyl]-(1)]-4,5-dihydropyridazin-(2H)-3-on Hergestellt analog Beispiel 21 aus3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-naphtoyl-(1)-propionsäure und Hydrazinhydratin Eisessig.

Ausbeute: 43% der Theorie,

Öl, RF-Wert: 0,45 (Kieselgel-Polygram-Platten mit Benzol-Äthanol-konz. Ammoniak = 80:20:1).

Beispiel 44 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure

Man löst 3,6g (0,01 Mol)3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]acrylsäure in 100ml Äthanol, versetzt mit Raney-Nickel und hydriert bei Raumtemperatur unter 5 bar Wasserstoffdruck. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff kommt die Reaktion zum Stillstand. Man saugt vom Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus 20 ml Äthanol um. Ausbeute: 2,6g (72% der Theorie), Schmelzpunkt: 152-154°C.

Beispiel 45 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure

3,6g (0,01 Mol) 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]-acrylsäure werden in 50ml Eisessig mit 3g Zinkstaub versetzt und auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln 5 Stunden lang erhitzt. Man filtriert vom nicht umgesetzten Zink ab, versetzt das Filtrat mit 100 ml Wasser, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol um. Ausbeute: 2g (56% der Theorie), Schmelzpunkt: 150-152⁰C

Beispiel 46 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthy!)-benzoyl]buttersäure

35,2g (0,1 Mol) 4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-2'-chlorpropiophenon werden mit 18g (0,11 Mol) Malonsäurediäthylester und 22,4g (0,2 Mol) Kalium-tert.butanolat in Dimethylsulfoxid zu 2-Carbäthoxy-3-[4-(2-benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure-äthylester, einem Öl, umgesetzt. Dieses Öl wird durch einstündiges Kochen mit überschüssigem Natriumhydroxid in Äthanol verseift. Nach Eindampfen, Lösen in Wasser und Ansäuren wird daraus die 2-Carboxy-3-[4-(2-benzoyl-sulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäure erhalten, welche in Diäthylenglykoldiäthyläther auf 12O⁰C erhitzt wird. Nach beendeter CO2-Entwicklung wird mit Wasser verdünnt, das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Kochen mit methanolischem Chlorwasserstoff in den öligen 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]buttersäuremethylester übergeführt. Dieser Ester wird zur Reingiung an Kieselgel mitCyclohexan-Essigester =1:1 chromatographiert und anschließend mit Natriumhydroxid hydrolisiert. Die daraus gewonnene freie Säure wird aus Diisopropyläther umkristallisiert

Ausbeute: 8g (20% der Theorie), Schmelzpunkt: 85-88X

Beispiel 47 [4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]essigsäureäthylester

Eine Suspension von 24,7g (0,22 Mol) Kalium-tert.butylat in 50 ml Kohlensäurediäthylester wird unter Rühren und unter einem leichten Vakuum auf 80-90⁰C erhitzt. Dazu gibt man portionsweise eine Suspension von 29,8g (0,098 Mol)4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-acetophenon in 200 ml Kohlensäurediäthylester. Das bei der Reaktion entstehende Äthanol destilliert man laufend ab. Nach 5 Stunden bei80-90°Cde'stilliert man bei 12mmHg den gesamten Kohlensäurediäthylester ab, löst den Rückstand in Eiswasser und säuert an. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert

Ausbeute: 14,3g (39% der Theorie), Schmelzpunkt: 80-82⁰C.

Beispiel 48 6-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]pyridazin-(2H)-3-on

Man erhitzt 5,4g (0,015 Mol) 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]acrylsäure und 4,1 g 99%iges Hydrazinhydrat eine Stunde lang in 15 ml Eisessig zum Sieden. Man fällt das Reaktionsprodukt mit Wasser aus, extrahiertes mit Chloroform, reinigt es durch Umkristallisieren aus Chloroform/Äthanol und aus n-Butanol.

Ausbeute: 0,6g (11% der Theorie), """ " " "

Schmelzpunkt: 163-170⁰C

C₁₈H₁₇N₃O₃S (355,43)

Ber.: C 60,83 H 4,82 N 11,82 S 9,02

Gef.: 60,87 5,13 11,87 8,76

Beispiel 49 4-Hydroxy-4-[4-(2-benzolsulfonylaminoäthyl)-phenyl]crotonsäure 7,2g (0,02 Mol) 3-[4-(2-benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]-acrylsäure werden mit 30ml I molarer Natronlauge in Lösung gebracht und mit 0,4g (0,01 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach einer Stunde wird angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeenget. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatrographie über Kieselgel mit Äthylenchlorid/Äthanol = 50:1 gereinigt.

Ausbeute: 3,2g (44% der Theorie),

langsam erstarrendes Öl, Rf-Wert: 0,3 (Kieselgel-Polygram-Platte mit Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100:30:5).

C₁₈H₁₉NO₅S (361,43)

Ber.: C 59,82 H 5,30 N 3,88 S 8,87

Gef.: 59,61 5,31 3,70 9,10

Beispiel 50 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure Man suspendiert 71,2g (0,534 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 250 ml Äthylenchlorid und gibt unter kräftigem Rühren 26,7g (0,267 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und anschließend 46,5g (0,178 Mol) Benzolsulfonsäure-(N,/3-phenyläthyl)-amid zu.

Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, zersetzt mit Eis und 75 ml konzentrierter Salzsäure und treibt das Lösungsmittel mit Wasserdampf ab. Das Produkt kristallisiert aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen wird es aus 300 ml Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 42,7g (66% der Theorie),

Schmelzpunkt: 152-154 °C

C₁₈H₁₉NO₅S (361,43)

Ber.: C 59,82 H 5,30 N 3,88 S 8,87

Gef.: 59,80 5,29 3,94 9,10

Beispiel 51 3-[4-(2-Benzolsulfonylamino-äthyl)-benzoyl]propionsäure 7,7g (0,03 Mol) 3-[4-(2-Aminoäthyl)-benzoyl]propionsäurehydrochlorid werden in 25ml Pyridin suspendiert und mit 100mg 4-Dimethylaminopyridin und anschließend mit 7g (0,04 Mol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2 Stunden verdünnt man mit Eiswasser, säuert an, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol um. Ausbeute: 5,4g (50% der Theorie), Schmelzpunkt: 151-153°C

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylaminoäthylverbindungen der allgemeinen Formel

in der

R₁ eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Biphenylylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

E eine über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder über eine Alkenylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen gebundene Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, wobei jeweils eine Methylengruppe der vorstehend erwähnten Alkylen-oder Alkenylenreste, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist und der Alkoxyteil, welcher in 2- oder 3-Stellung durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder

2 Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte ^B-Dihydro-pyridazin-S-on-e-yl- oder Pyridazin-3-on-6-yl-gruppe bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls E eine Hydroxycarbonylgruppe enthält oder darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß a.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(M)

H-N-GH₂-A-B-E

in der

R₂, A, B und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, sind, wobei eine Hydroxygruppe im Rest E durch eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt sein kann, mit einem Phenylsulfonsäurederivat der allgemeinen Formel

R₁-SO₂X ~~ (III)

in der

R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und X eine nucleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder

b.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine über eine Alkylen- oder Alkenylengruppe gebundene Hydroxycarbonylgruppe darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₁

(IV)

in der .

Ri, R₂ A und B in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und

Ei die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch die Carboxygruppe durch einen hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist oder ein funktionelles Derivat der Carboxygruppe darstellt und/oder der Rest E₁ eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxygruppe enthält, hydrolytisch, hydrogenolytisch oder thermolytisch abgespalten wird oder

c.) zur Herstellung von Verbindungen.der allgemeinen Formel I, in der E benachbart zum Rest B eine Carbonylgruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-H

in der R₁, R₂, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-E₂ (Vl)

in der E₂ die für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch E benachbart zu Y eine Carbonylgruppe enthalten muß und gleichzeitig eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxycarbonylgruppe durch einen hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzrest geschützt sein kann, und Y eine nucleophile Austrittsgruppe darstellen, oder dessen Anhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder d.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E benachbart zum Rest B eine Hydroxymethylengruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-E₃

(VlI)

in der R₁, R₂, A und B sowie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und E3 für die E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist, wobei jedoch E eine Carbonylgruppe enthalten muß, reduziert wird oder e.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten gesättigten Reste darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

« (VIII)

R₁-SO₂Ii-CH₂-A-B-S₄

in der R₁, R₂, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und E₄ einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten ungesättigten Rest darstellt, hydriert wird oder f.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten über eine gesättigte Alkylengruppe gebundene Hydroxycarbonylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel

t (IX)

R₁ -SO₂Ii-CH₂-A-B-E₅

in der R₁, R₂, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und E₆ am gleichen Kohlenstoffatom zwei über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen gebundene Hydroxycarbonylgruppen darstellt, wobei jeweils eine Methylengruppe des Restes E₆, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist, decarboxyliert wird oder

g.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen Pyridazinonring darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel'

R₂ W Rg W

I I

R₁-SO₂N-CH₂-A-B-CO-CH CH-COOH (X)

^R7

in der

Ri, R2, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,

R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, wobei R₆ und R₇ zusammen insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und W jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Bindung darstellen, oder deren reaktionsfähige Derivate mit Hydrazin umgesetzt wird oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Methylenoxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Xl) R₁-SOo-N-CH₉-CH₉-Z

in der

R₁ und R₂ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und

Z eine nucleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-B-E (XII)

in der

B und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, wobei eine im Rest B gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe wie eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe geschützt sein kann, gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest und gegebenenfalls anschließend ein erhaltener Ester der allgemeinen Formel I in die entsprechende Carbonsäure übergeführt wird oder

i.) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine gegebenenfalls in α-Stellung durch eine Methyloder Äthylgruppe substituierte Alkoxyccarbonylmethylencarbonylgruppe darstellt, ein Acetophenon der allgemeinen Formel

-' ; ~ Λ

' (XlIl)

R₁-SO₂U-CH₂-A-B-CO-CH₂-R₈

in der

Ri, R₂, A und B wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und

R₈ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, mit einem Kohlensäuredialkylester in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel !,falls diese eine Carboxygruppe enthält, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze, übergeführt wird.

Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß neueSulfonylaminoäthylverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der

Ri eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituierte 4-Biphenylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe.

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

A eine Methylen- oder Methylenoxygruppe, wobei das Sauerstoffatom mit dem benachbarten Rest B verknüpft ist, B eine 1,4-Phynelen- oder 1,4-Naphthylengruppe und

E eine über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder über eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen gebundene Hydroxycarbonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei jeweils eine Methylengruppe der vorstehend erwähnten Alkylen- oder Alkyl en gruppen, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist und eine Äthoxycarbonylgruppe in 2-Stellung durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann, wobei jedoch E keine gegebenenfalls in α-Stellung durch eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Hydroxycarbonylmethylencarbonylgruppe darstellen kann, oder eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl- oder Pyridazin-3-on-6-yl-gruppe bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls E eine Hydroxycarbonyigruppe enthält oder darstellt.

3. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß neueSulfonylaminoäthylverbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der

Ri eine gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom,

A eine Methylen- oder Methylenoxygruppe,

B eine 1,4-Phenyiengruppe und

E eine über eine n-Propylengruppe gebundene Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei jeweils eine Methylgruppe der vorstehend erwähnten Propylengruppe, welche mit dem Rest B verknüpft sein muß, durch eine Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe ersetzt ist und eine Äthoxycarbonylgruppe in 2-Stellung durch eine Methoxygr.uppe substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 4,5-Dihydro-pyridazin-3-on-6-yl-gruppe bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls E eine Hydroxycarbonylgruppe enthält oder darstellt.

4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 3-[4-(2-Benzolsulfonylaminoäthyl)-benzoyl]propionsäure und deren Additionssalze mit anorganischen Basen hergestellt werden.

5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 6-[4-(2-Benzoylsulfonylaminoäthyl)-phenyl]-4,5-dihydropyridazin-(2 H)-3-on hergestellt wird.

6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen gemäß den Punkten 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden.

7. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäß den Punkten 1 a und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß den Punkten 1 a, 7 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß den Punkten 1 bund 7, gekennzeichnet dadurch, daß die hydrolytische Abspaltung in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen -10°C und 120°C durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß den Punkten 1 b und 7, gekennzeichnet dadurch, daß eine Nitril-oder Aminocarbonylgruppe mit einem Nitril in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 50^CC in eine Carboxygruppe übergeführt wird.

12. Verfahren gemäß den Punkten 1 b und 7, gekennzeichnet dadurch, daß eine Nitril- oder Aminocarbonylgruppe mit 100%iger Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen lOOund 180°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120und 160°C,ineine Carboxygruppe übergeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Punkten 1 b und 7, gekennzeichnet dadurch, daß eine Benzyloxygruppe hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskataiysators^bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C abgespalten wird.

14. Verfahren gemäß den Punkten 1 bund 7, gekennzeichnet dadurch, daß eine tert. Butyloxycarbonylgruppethermolytisch in Gegenwart einer Säure bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100⁰C, abgespalten wird.

15. Verfahren gemäß den Punkten 1 c und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Zinkchlorid durchgeführt wird.

16. Verfahren gemäß den Punkten 1 c, 7 und 15, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen, durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß den Punkten 1d und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff oder in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß den Punkten 1 d, 7 und 17, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80⁰C, durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß den Punkten 1e und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung in Gegenwart von katalytisch angeregtem oder nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß den Punkten 1 e, 7 und 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrierung bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß den Punkten 1f und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 100⁰C, durchgeführt wird.

22. Verfahren gemäß den Punkten Ig und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.

23. Verfahren gemäß den Punkten 1 h und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart einer wasserfreien Base bei Temperaturen zwischen 25 und 100⁰C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 40 und 80⁰C, durchgeführt wird.

24. Verfahren gemäß den Punkten 1 i und 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kaliumtert. butylat und bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 75 und 100⁰C, durchgeführt wird.