DE4325204A1 - Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶ - Google Patents

Acylpyrrolalkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶

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Description

Die Erfindung betrifft neuartige Acylpyrrolalkansäuren und deren Derivate, welche das Enzym Phospholipase A₂ hemmen. Die Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Darstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, daß die Phospholipase A₂ hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidonsäure, und lyso-Phospholipide entstehen.
Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prostaglandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Entstehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei anaphylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1987).
Die durch die Phospholipase A₂ gebildeten lyso-Phospholipide besitzen zellschädigende Eigenschaften. Lyso-phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozessen beteiligten Histamins (Moreno et al. Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso-Phosphatidylcholin wird darüber hinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungen ist.
Da die Phospholipase A₂ das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophysiologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des Enzyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.
Die pathophysiologische Bedeutung der Phospholipase A₂ zeigt sich auch daran, daß ihre Aktivität bei verschiedenen krankhaften Zuständen deutlich erhöht ist: so wurden zum Beispiel hohe Phospholipase A₂-Aktivitäten in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatischer Arthritis (Vadas et al. Life Sci. 1985, 36, 579), im Serum von Patienten mit Endotoxinschock (Vadas J. Lab. Clin. Med. 1984, 104, 873) oder Pankreatitis (Nevalainer Scand. J. Gastroent. 1980, 15, 641) sowie in der Epidermis von Patienten mit Psoriasis (Forster et al. Br. J. Derm. 1985, 112, 135) nachgewiesen (s. auch Wong et al. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, Vol. 275 Phospholipase A₂: Role and Function in Inflammation, Plenum Press, New York).
Gegenstand der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Pyrrolverbindungen potente Phospholipase A₂- Inhibitoren sind und daher zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock, brauchbar sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formel I, II, III und IV:
worin
R¹ für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈- Alkyl- bzw. C₂-C₈-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, bedeutet;
R³ für -CO-CH₃, -CO-Y oder -CO-Y-Aryl steht, wobei Y eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₉-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R², R⁴ und R⁵ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R⁴ und R⁵ können außerdem zusammen mit dem Kohlenstoffatom bzw. dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester der Verbindungen zur Anwendung in der Pharmazie.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydoxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Zu den Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylenester.
Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl etc.
Der Ausdruck "Alkenyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecenyl etc.
Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.
Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A₂-Hemmer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch induzierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u. a. wirksame Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, das heißt als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, buccal und sublingual) verabreicht werden.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten wie Bindmittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als therapeutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erforderliche Dosierung ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeutischen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem speziellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherweise mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombozyten die Phospholipase A₂ mit Calcium Ionophor A23187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzymproduktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxygenase- Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhibitor 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasenextraktion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch RP-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäuremengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den hinten angegebenen Beispielen.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in den folgenden Reaktionsschemata am Beispiel einzelner spezieller Verbindungen angegeben, erfolgen.
Verbindungen der Formel I:
Die 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure läßt sich beispielsweise durch Verseifung des 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylesters gewinnen. Die entsprechende am Stickstoff methylierte Verbindung kann aus dem Ester in analoger Weise nach vorheriger N-Alkylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester erhalten werden (Schema 1).
Das homologe N-methylierte Essigsäurederivat ist z. B. aus der 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-ameisensäure wie in Schema 2 angegeben darstellbar.
Schema 1
Schema 2
Dimethylacylpyrrole der Formel I mit einer Propionsäure bzw.α-Methylpropionsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrolkerns (entspricht R¹ in Formel I) lassen sich aus dem entsprechenden in Position 2 unsubstituierten Pyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäure bzw. α-Methylacrylsäure darstellen. Die N-methylierte Acylpyrrolpropionsäure kann man z. B. aus dem Dimethylacylpyrrol durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester, N-Methylierung mit p-Toluolsulfonsäuremethylester und nachfolgender Verseifung gewinnen (Schema 3).
Schema 3
Zur Synthese analoger Verbindungen mit Acrylsäureseitenkette in Position 2 des Pyrrols eignet sich die in Schema 4 angegebene Reaktionssequenz.
Schema 4
Die Herstellung der entsprechenden Buttersäure-Derivate erfolgt gemäß Reaktionsschema 5. Dabei wird zunächst aus 2,4-Dimethylpyrrol durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid der 4-Oxobuttersäuremethylester dargestellt, der dann mit Natriumborhydrid/Bortrifluorid reduziert wird. Die Acylseitenkette wird anschließend durch Vilsmeier-Synthese eingeführt. Durch Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Methylierung, erhält man die gewünschten Produkte.
Schema 5
4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuren und 5-(3,5-Dimethyl-4- octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuren sowie analoge N-methylierte Derivate lassen sich aus den entsprechenden Dimethyl- bzw. Trimethylacylpyrrolen durch Friedel- Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäuremethylesterchlorid bzw. Glutarsäuremethylesterchlorid und anschließender Verseifung der erhaltenen Ester gewinnen (Schema 6).
Schema 6
3-(1,3,5-Trimethyl-4-acylpyrrol-2-yl)-propionsäuren kann man alternativ zur oben angegebenen Methode (Schema 3) auch ausgehend von 1,2,4-Trimethylpyrrol darstellen. Dieses wird dabei zunächst durch Friedel-Crafts-Alkylierung mit Acrylsäuremethylester zum 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester umgesetzt, aus welchem dann durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Carbonsäurechloriden die entsprechenden 4-Acyl- Derivate synthetisiert werden können. Durch Verseifung dieser Verbindungen erhält man die gewünschte Carbonsäuren (Schema 7).
Schema 7
Erfindungsgemäße Acylpyrrolameisensäuren der Formel I, bei denen R² und R⁴ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, können z. B. aus 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester durch Friedel-Crafts-Acylierung z. B. mit Octadecansäurechlorid und anschließender Verseifung des erhaltenen Acylpyrrolesters hergestellt werden (Schema 8). Zur Synthese der homologen Essigsäuren wird 1-Methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester zunächst mittels Vilsmeier-Synthese acyliert. Dabei entsteht neben dem 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsäureethylester auch der 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester. Die Verseifung der Ester liefert deshalb auch eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel III. Zur Synthese der homologen Propionsäuren eignet sich die ebenfalls in Schema 8 angegebene Reaktionssequenz.
Schema 8
Ausgangsprodukt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, in denen R² für ein Wasserstoffatom und R⁴ für eine Methylgruppe stehen, ist 1,2-Dimethylpyrrol. Die Umsetzungen können dem Reaktionsschema 9 entnommen werden.
Schema 9
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in denen R² und/oder R⁴ z. B. einen Ethyl-, Phenyl-, Benzyl- oder auch einen längerkettigen Alkylrest, wie z. B. Dodecyl, bedeuten, lassen sich analog zu den bisher beschriebenen Beispielen aus den entsprechenden alkyl-, aryl- oder alkylarylsubstituierten Pyrrolen darstellen (Schemata 10-15).
Schema 10
Schema 11
Schema 12
Schema 13
Schema 14
Schema 15
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit unterschiedlichen Substituenten an R⁵ kann man von einem N-unsubstituierten Acylpyrrol, wie z. B. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, ausgehen (Schema 16). Der erste Schritt besteht in einer Alkylierung des Pyrrolstickstoffatoms. Diese Reaktion erfolgt z. B. unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z. B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO oder dergleichen, wie üblich. Die Alkylierung läßt sich auch heterogen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentranspherkatalysatoren in üblicher Weise durchführen (siehe z. B. Wang et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 4112-4116). Die Einführung der Säureseitenkette kann dann wie bei den obigen Beispielen beschrieben erfolgen.
Schema 16
Verbindungen der Formel I, in der R⁴ und R⁵ zusammen mit zwei Atomen des Pyrrolringes z. B. einen 5-gliedrigen Ring bilden, lassen sich beispielsweise ausgehend vom 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin darstellen. Dabei wird zunächst in Position 5 des Pyrrolizins (entspricht R¹ der Formel I) z. B. mit Diazoessigsäureethylester eine Essigsäureethylesterseitenkette und danach in Position 7 (entspricht R³ der Formel I) durch Vilsmeier-Reaktion z. B. eine Octadecanoylgruppe eingeführt. Verseifung des Esters liefert dann die gewünschte Carbonsäure (Schema 17). Analoge an der Phenylgruppe substituierte Verbindungen lassen sich in entsprechender Weise synthetisieren. Die dafür notwendigen Ausgangsverbindungen können wie das 2,2-Dimethyl-6-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin durch Reaktion von 2,4,4-Trimethyl-Δ1-pyrrolin mit phenylsubstituierten α-Bromacetophenonen gewonnen werden.
Schema 17
Verbindungen der Formel II
Ausgangssubstanzen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind z. B. 1,2,4-Trimethyl- oder 2,4-Dimethylpyrrol. Dabei wird zunächst in Position 2 der Pyrrole (entspricht R³ in Formel II) durch Vilsmeier-Synthese bzw. Friedel- Crafts-Acylierung der Acylrest eingeführt. Durch Umsetzung mit Diazoessigsäureethylester und nachfolgender Verseifung, ggf. nach vorheriger N-Alkylierung, lassen sich beispielsweise derartige Essigsäure-Derivate herstellen (Schema 18).
Schema 18
Verbindungen der Formel III
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel III werden z. B. ausgehend von 3,4-Dimethylpyrrol dargestellt. Die Einführung der Säure- und Acylseitenketten erfolgt dabei analog den oben beschriebenen Synthesen (Schema 19). Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel III sind oben in Schema 8 angegeben.
Schema 19
Verbindungen der Formel IV
Der erste Schritt bei der Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV besteht in der Einführung der Acylgruppe in Position 3 der Pyrrols (entspricht R³ in Formel IV). Anschließend wird die Säureseitenkette am Pyrrolstickstoff durch Umsetzung mit Bromcarbonsäureestern, wie z. B. Bromessigsäurebenzylester, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, eingeführt. Verseifung bzw. Hydrogenolyse des Esters führt zur gewünschten Carbonsäure (Schema 20).
Schema 20
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln gelöst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl₃ oder CH₂Cl₂ bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die Massenspektren wurden mit einer Anregungsenergie von 70 eV vermessen. Die NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die, sofern nicht anders vermerkt, in CDCl₃ mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen wurden.
Beispiel 1 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 152 mg (0.35 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (Mironov et al. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1973, 27-30), 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl₃. Die Exrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig CH₂Cl₂ unter Erwärmen gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 100 mg (70%)
Schmp.: 139-141°C
C₂₅H₄₃NO₃ (405.6)
Ber.
C 74.03, H 10.69, N 3.45;
Gef.
C 73.85, H 10.68, N 3.68.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.44 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.53 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.62 (s, 3H, ₃), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 8.97 (s, 1H, -NH)
Beispiel 2 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
Die Mischung aus 217 mg (0.50 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 102 mg (0.55 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 16 mg (0.05 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 2 ml CH₂Cl₂ und 80 mg (2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0.18 g (80%)
Schmp.: 64-65°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 74.93, H 11.27, N 3.21.
MS: m/z (rel.Int.) = 447 (5%), 223 (72%), 208 (100%), 180 (25%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.38 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.77 (s, 3H, <N-CH₃), 4.32 (q, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz)
B. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
157 mg (0.35 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester werden gemäß Beispiel 1 verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (79%)
Schmp.: 100-102°C
C₂₆H₄₅NO₃ (419.7)
Ber.
C 74.42, H 10.81, N 3.34;
Gef.
C 74.19, H 10.85, N 3.47.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.57 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.81 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 3 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 7.4 g (17 mmol) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester (s. Beispiel 1), 80 ml Ethanol und 30 ml 20%iger wäßriger KOH-Lösung wird zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl₃. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand 20 min im Ölbad bei 160-170°C erhitzt. Das Produkt wird durch SC (Kieselgel, CH₂Cl₂) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 3.3 g (54%)
Schmp.: 70-72°C
C₂₄H₄₃NO (361.6)
Ber.
C 79.72, H 11.99, N 3.87;
Gef.
C 79.63, H 11.92, N 4.01.
MS: m/z (rel. Int.) = 361 (8%), 122 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.36 (s, 1H, Pyr-H), 7.92 (s, 1H, <N-H)
B. 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 0.98 g (2.7 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, 0,56 g (3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.17 g (0.54 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 15 ml Ether und 5 ml 50%iger wäßriger NaOH-Lösung wird unter kräftigem Rühren 4 h zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bis auf weniger ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 0.87 g (86%)
Schmp.: 56-58°C
C₂₅H₄₅NO (375.6)
Ber.
C 79.94, H 12.08, N 3.73;
Gef.
C 79.71, H 12.33, N 3.79.
MS: m/z (rel. Int.) = 375 (7%), 151 (64%), 136 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 3H, <N-CH₃), 6.26 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 300 mg (0.8 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol in 3 ml absol. Toluol wird bei 115-120°C Badtemperatur eine Lösung von 137 mg (1.2 mmol) Diazoessigsäureethylester in 1.5 ml absol. Toluol in Anteilen von jeweils einigen Tropfen unter Rühren während 30 min zugesetzt. Dabei wird nach jedem Diazoessigsäureethylester- Zusatz eine Spatelspitze Kupferpulver zugegeben. Anschließend erhitzt man weitere 15 min. Nach dem Erkalten wird der gesamte Ansatz auf eine Kieselgel-Säule gegeben; die Elution erfolgt zunächst mit Petrolether/Ethylacetat 9+1, dann mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausgefällt.
Ausbeute: 130 mg (35%)
Schmp.: 66-67°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 75.31, H 11.10, N 3.06.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (21%), 388 (36%), 222 (100%), 164 (41%), 122 (33%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.41 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und -CH₃), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.45 (s, 3H, <N-CH₃), 3,58 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4,15 (q, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz)
D. 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger-Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 29 mg (66%)
Schmp.: 98-99°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.82, H 10.87, N 3.22.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.47-1.58 (m, 2H, -CH₂-), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.62 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.38 (s, 3H, <N-CH₃), 3.56 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 12,38 (breit, 1H, -COOH)
Beispiel 4 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.5 g (1.4 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) und 0.5 ml Acrylsäure in 10 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.2 ml BF₃-Ethylether- Komplex versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl- Lösung und Ansäuern mit verd. H₃PO₄ wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na₂SO₄ abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, CH₂Cl₂/Methanol/Eisessig 9+0.8+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und der Rückstand in wenig CH₂Cl₂ gelöst. Nach Zusatz von Petrolether wird bis auf wenige ml eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 400 mg (66%)
Schmp.: 108-109°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.53, H 11.04, N 3.32.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.62 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.80 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 8.40 (s, 1H, <NH)
Beispiel 5 2-Methyl-3-(3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 120 mg (0.33 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) und 0,12 Methacrylsäure in 5 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF₃-Ethylether- Komplex versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na₂SO₄ abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 7+3, 2. Ether/Eisessig 10+0.1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt und das Produkt durch Zusatz von Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 63 mg (43%)
Schmp.: 110-111°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 74.99, H 11.28, N 3.14.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.10-1.46 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und <CH-CH₃), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.63-2.74 (m, 4H, Pyr-CH₂- und -CH₂-CO-Pyr), 2.75-2.85 (m, 1H, <CH-), 8.24 (s, 1H, <NH)
Beispiel 6 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 1.0 g (2.8 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) und 1.0 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. Nitrobenzol wird mit 0.4 ml BF₃- Ethylether-Komplex versetzt. Man rührt 36 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von gesättigter NaCl-Lösung wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na₂SO₄ abdestilliert und der verbleibende Rückstand mittels SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt; das zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 0.90 g (72%)
Schmp.: 82-83°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 75.16, H 11.37, N 3.28.
MS: m/z (rel. Int.) = 447 (21%), 208 (100%), 176 (54%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.44 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.18 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.56 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2,79 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH₃), 8.51 (s, 1H, <NH)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyleste-r
Die Mischung aus 170 mg (0.42 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 12 mg (0.038 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 32 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5, 2. Petrolether/Ethylacetat 8+2) isoliert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach kurzer Zeit.
Ausbeute: 160 mg (91%)
Schmp.: 54-55°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 74.57, H 11.20, N 3.00.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (19%), 388 (28%), 222 (100%), 184 (34%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3,69 (s, 3H, -O-CH₃)
C. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
92 mg (0.2 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyleste-r werden gemäß Beispiel 3D verseift. Abweichend davon wird das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 74.95, H 11.03, N 3.12.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.38 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, <NH-CH₃)
Beispiel 7 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure A. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-carbaldehyd
0.55 g (7.5 mmol) absol. DMF werden unter Eiskühlung mit 0.38 g (2.5 mmol) POCl₃ versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 0°C gerührt. Dann tropft man die Lösung von 0.90 g (2.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) in 10 ml absol. Benzol zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird 15 min unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, CH₂Cl₂/ Ethylacetat 9+1) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.60 g (62%)
Schmp.: 96-97°C
C₂₅H₄₃NO₂ (389.6)
Ber.
C 77.07, H 11.12, N 3.60;
Gef.
C 76.84, H 11.31, N 3.73.
MS: m/z (rel. Int.) = 389 (3%), 150 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.62 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.57 (s, 6H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 9.65 (s, 1H, -CHO)
B. 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester
Zu einer aus 3 mmol (69 mg) Natrium und 2 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriumethanolat gibt man die Lösung von 1 mmol (430 mg) Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid in 2 ml absol. Ethanol. Nach Zusatz von 1 mmol (390 mg) 3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-23-carbaldehyd, gelöst in 6 ml absol. CH₂Cl₂, läßt man 7 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CHCl₃ extrahiert, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel abdestilliert und aus dem Rückstand das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 110 mg (24%)
Schmp.: 97-100°C
C₂₉H₄₉NO₃ (459.7)
Ber.
C 75.77, H 10.74, N 3.05;
Gef.
C 75.85, H 10.51, N 3.12.
MS: m/z (rel. Int.) = 459 (17%), 235 (91%), 159 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.12-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.32 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.25 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.88 (d, 1H, =CH-CO-, J = 15 Hz), 7.61 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz) 8.52 (s, 1H, <NH)
C. 3-(3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäure
Die Mischung aus 92 mg (0.2 mmol) 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl₃. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Diisopropylether ausgefällt.
Ausbeute: 37 mg (43%)
Schmp.: 145-146°C
C₂₇H₄₅NO₃ (431.7)
Ber.
C 75.13, H 10.51, N 3.24;
Gef.
C 74.83, H 10.55, N 3.41.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.35 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.49-1.60 (m, 2H, -CH₂-), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.45 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.66 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 6.12 (d, 1H, =CH-CO-, J = 15 Hz), 7.40 (d, 1H, Pyr-CH=, J = 15 Hz), 11.52 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
Beispiel 8 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure A. 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester
Zur Lösung von 500 mg (5.3 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 447, 38-48) in 3 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei -20°C die Mischung aus 750 mg (5 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 693 mg (5.2 mmol) AlCl₃ und 5 ml absol. CH₂Cl₂ zugesetzt. Man rührt 1 h bei -20°C und dann 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Hauptprodukt durch SC (Kieselgel, Petrolether/ CH₂Cl₂/Ethylacetat 50+90+10) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 260 mg (23%)
Schmp.: 158-159°C
C₁₁H₁₅NO₃ (209.2)
MS: m/z (rel. Int.) = 209 (32%), 178 (16%), 150 (14%), 122 (100%), 94 (22%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 2.24 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.36 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2,73 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3,03 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3,70 (s, 3H, -O-CH₃) 5.82 (s, 1H, Pyr-H), 9.02 (s, 1H, <NH)
B. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester
Die Mischung aus 250 mg (1.2 mmol) 4-(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 3.5 ml absol. THF, 5 ml absol. Methylacetat, 5 ml absol. CH₂Cl₂, 140 mg NaBH₄ und 0.75 ml BF₃-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 5 ml Methanol wird 5 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 0.69 g (2.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugetropft. Man hält den Ansatz 4 h am Sieden, gibt dann vorsichtig die Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser zu und kocht weitere 15 min unter Rückfluß. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert. Die Produktfraktionen werden bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 120 mg (22%)
Schmp.: 73-74°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 75.26, H 11.02, N 2.95.
MS: m/z (rel. Int.) = 461 (9%), 429 (14%), 374 (5%), 237 (24%), 190 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.61-1.74 (m, 2H, -CH₂-), 1.84 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.32 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.54 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -O-CH₃), 8.08 (s, 1H, <NH)
C. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
Die Mischung aus 60 mg (0.13 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Methanol wird erneut eingeengt, wobei das Produkt ausfällt.
Ausbeute: 40 mg (69%)
Schmp.: 118-120°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 74.89, H 11.22, N 3.18.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.35 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.59 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 8,20 (s, 1H,<NH)
Beispiel 9 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure A. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester-
Die Mischung aus 46 mg (0.1 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester (s. Beispiel 8B), 28 mg (0.15 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 3.2 mg (0.01 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 3 ml absol. Ether, 1 ml absol. CH₂Cl₂ und 50 mg (1.25 mmol) pulverisiertem NaOH wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Methanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 32 mg (67%)
Schmp.: 51-52°C
C₃₀H₅₃NO₃ (475.8)
MS: m/z (rel. Int.) = 475 (43%), 388 (45%), 236 (100%), 164 (26%), 122 (18%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,18 s, 3H, Pyr-CH₃), 2.35 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.59 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.42 (s, 3H, <NH-CH₃), 3.66 (s, 3H, -O-CH₃)
B. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäure
23 mg (0.05 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-buttersäuremethylester- werden gemäß Beispiel 8C verseift. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 11 mg (48%)
Schmp.: 72-73°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 76.33, H 11.37, N 2.96.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.61 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3,42 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 10 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure A. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethylest-er
Zur Mischung aus 136 mg (0.9 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 246 mg (1.85 mmol) AlCl₃ und 3 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei 0°C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) in 6 ml absol. CH₂Cl₂ zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl₃ (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 180 mg (46%)
Schmp.: 102-103°C
C₂₉H₄₉NO₄ (475.7)
MS: m/z (rel. Int.) = 475 (5%), 443 (10%), 251 (41%), 204 (100%), 176 (28%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.46 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.75 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.10 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.71 (s, 3H, -O-CH₃), 9.18 (s, 1H, <NH)
B. 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
Die Mischung aus 81 mg (0.17 mmol) 4-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4- oxobuttersäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und nach Erwärmen filtriert. Das Produkt fällt beim Abdestillieren des Lösungsmittels aus.
Ausbeute: 55 mg (70%)
Schmp.: 146-147°C
C₂₈H₄₇NO₄ (461.7)
Ber.
C 72.84, H 10.26, N 3.03;
Gef.
C 72.46, H 10.47, N 3.03.
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.33 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.50-1.60 (m, 2H, -CH₂-), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.53 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.68 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,98 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 11.75 (s, 1H), 12.09 (s, 1H)
Beispiel 11 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure A. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethyl-ester
Zur Mischung aus 90 mg (0.6 mmol) Bernsteinsäuremethylesterchlorid, 167 mg (1.25 mmol) AlCl₃ und 3 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei 0°C die Lösung von 207 mg (0.55 mmol) 1,2,4-Trimethyl-3-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3B) in 6 ml absol. CH₂Cl₂ zugesetzt. Man rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl₃ (3+1) extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. Petrolether/ Ethylacetat 8.5+1.5) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 110 mg (41%)
Schmp.: 79-80°C
C₃₀H₅₁NO₄ (489.7)
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (9%), 374 (4%), 250 (100%), 190 (18%), 164 (13%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.38 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2,51 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.08 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -CH₃), 3,72 (s, 3H, -CH₃)
B. 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäure
49 mg (0.1 mmol) 4-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-4-oxobuttersäuremethyl-ester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 25 mg (53%)
Schmp.: 93-94°C
C₂₉H₄₉NO₄ (475.7)
Ber.
C 73.22, H 10.38, N 2.94;
Gef.
C 73.20, H 10.25, N 3.04.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.36 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.16-1.36 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.78 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.73 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 12 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure A. 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethyle-ster
Zur Mischung aus 148 mg (0.9 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid, 247 mg (1.85 mmol) AlCl₃ und 3 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei 0°C die Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A) in 6 ml absol. CH₂Cl₂ zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether/CHCl₃ (3+1) extrahiert. Nach dem Trocknen der Extrakte über Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch SC (Kieselgel, 1. Petrolether/Ethylacetat 9+1, 2. CH₂Cl₂/Ethylacetat 7+3) isoliert und mit Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 230 mg (57%)
Schmp.: 109-110°C
C₃₀H₅₁NO₄ (489.7)
MS: m/z (rel. Int.) = 489 (9%), 335 (12%), 285 (13%), 265 (100%), 218 (41%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.04 (quint, 2H, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.52 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.70 (s, 3H, -O-CH₃), 9.52 (s, 1H, <NH)
B. 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure
98 mg (0.2 mmol) 5-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremethyle-ster werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 70 mg (74%)
Schmp.: 119-120°C
C₂₉H₄₉NO₄ (475.7)
Ber.
C 73.22, H 10.38, N 2.94;
Gef.
C 73.15, H 10.48, N 3.04.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.08 (quint, 2H, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2,49 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.59 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 9,54 (s, 1H, <NH)
Beispiel 13 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure A. 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremeth-ylester
Darstellung gemäß Beispiel 11A unter Verwendung von 98 mg (0.6 mmol) Glutarsäuremethylesterchlorid anstelle von Bernsteinsäuremethylesterchlorid.
Ausbeute: 90 mg (32%)
Schmp.: 50-51°C
C₃₁H₅₃NO₄ (503.8)
MS: m/z (rel. Int.) = 503 (11%), 264 (100%), 151 (24%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.05 (quint, 2H, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.68 (s, 3H, -CH₃), 3.72 (s, 3H, -CH₃)
B. 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäure
60 mg (0.12 mmol) 5-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-5-oxovaleriansäuremeth-ylester werden gemäß Beispiel 3D verseift. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 45 mg (77%)
Schmp.: 83-84°C
C₃₀H₅₁NO₄ (489.7)
Ber.
C 73.58, H 10.50, N 2.86;
Gef.
C 72.59, H 10.42, N 2.97.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.38 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.06 (quint, 2H, -CO-CH₂-CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.48 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 14 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 3.1 g (28 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (Treibs et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1958, 619, 80-95) und 2.5 ml Acrylsäuremethylester in 40 ml absol. CH₂Cl₂ wird unter Eiskühlung tropfenweise mit 1.7 ml BF₃-Ethylether-Komplex versetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden nach dem Trocknen über Na₂SO₄ eingeengt und das verbleibende Produkt mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert (Öl).
Ausbeute: 3.2 g (59%)
C₇H₁₁N (109.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.17 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44-2.48 (m, 2H, -CH₂-), 2.86-2.90 (m, 2H, -CH₂-), 3.39 (s, 3H, <N-CH₃), 3.69 (s, 3H, -O-CH₃), 5.67 (s, 1H, Pyr-H),
B 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester und 181 mg (1.7 mmol) Buttersäurechlorid in 10 ml absol. CH₂Cl₂ wird unter Eiskühlung portionsweise mit 253 mg (1.9 mmol) AlCl₃ versetzt und anschließend noch 30 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser und NaCl wird mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 7+3) als Öl an.
Ausbeute: 92 mg (23%)
C₁₅H₂₃NO₃ (265.3)
IR (Film): νmax = 1730 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.70 (sext, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3.69 (s, 3H, -O-CH₃)
C. 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Mischung aus 80 mg (0.3 mmol) 3-(4-Butanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung wird 15 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 18 mg (24%)
Schmp.: 164-166°C
C₁₄H₂₁NO₃ (251.3)
Ber.
C 66.91, H 8.42, N 5.57;
Gef.
C 66.85, H 8.50, N 5.57.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.97 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.71 (sext, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 15 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14A) werden mit 277 mg (1.7 mmol) Octansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) als Öl an.
Ausbeute: 91 mg (19%)
C₁₉H₃₁NO₃ (321.5)
IR (Film): νmax = 1745 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.40 (m, 8H -(CH₂)₄-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3.69 (s, 3H, -O-CH₃)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
80 mg (0.25 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-octanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon wird der Etherextrakt vor dem Trocknen mit Na₂SO₄ zur Entfernung von Verunreinigungen mit etwas Kieselgel und 10 Tropfen Eisessig versetzt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (29%)
Schmp.: 111-112°C
C₁₈H₂₉NO₃ (307.4)
Ber.
C 70.32, H 9.51, N 4.56;
Gef.
C 70.15, H 9.71, N 4.62.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃) 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 16 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14A) werden mit 372 mg (1.7 mmol) Dodecansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) gereinigt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 117 mg (21%)
Schmp.: 47-48°C
C₂₃H₃₉NO₃ (377.6)
IR (KBr): νmax = 1740 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.40 (m, 16H-(CH₂)₈-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃). 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3.69 (s, 3H, -O-CH₃)
B. 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure
94 mg (0.25 mmol) 3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 66 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C₂₂H₃₇NO₃ (363.5)
Ber.
C 72.69, H 10.26, N 3.85;
Gef.
C 72.64, H 10.24, N 3.97.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.15-1.40 (m, 16H, -(CH₂)₈-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 17 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethyleste-r
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14A) werden mit 467.3 mg (1.7 mmol) Hexadecansäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt wird mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1.9+1, 2. 8+2) gereinigt und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 105 mg (16%)
Schmp.: 50-52°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
IR (KBr): νmax=1740 (C=O), 1640 (C=O) cm-1
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH₂)₁₂-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J= 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3.69 (s, 3H, -O-CH₃)
B. 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-1-yl)-propionsäure
87 mg (0.20 mmol) 3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl))-propionsäuremethylest-er werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (73%)
Schmp.: 104-105°C
C₂₆H₄₅NO₃ (419.6)
Ber.
C 74.42, H 10.81, N 3.34;
Gef.
C 74.38, H 11.09, N 3.38.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.40 (m, 24H -(CH₂)₁₂-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J= 7 Hz), 2.92 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 18 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäureme-thylester
293 mg (1.5 mmol) 3-(1,3,5-Trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester (s. Beispiel 14A) werden mit 287 mg (1.7 mmol) 3-Phenypropionsäurechlorid gemäß Beispiel 14B umgesetzt. Das Produkt fällt nach Reinigung mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1.8+2, 2. 7+3) als Öl an.
Ausbeute: 136 mg (28%)
C₂₀H₂₅NO₃ (327.4)
IR (Film): νmax=1740 (C=O), 1640 (C=O) cm²-1
¹H-NMR: δ (ppm)=2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.89 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.02 (s, 4H, Phenyl-CH₂-CH₂-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 3.68 (s, 3H, -O-CH₃), 7.07-7.28 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäure
131 mg (0.40 mmol) 3-(1,3,5-Trimethyl-4-(3-phenylpropionyl)-pyrrol-2-yl)-propionsäureme-thylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 63 mg (29%)
Schmp.: 144-145°C
C₁₉H₂₃NO₃ (313.4)
Ber.
C 72.82, H 7.40, N 4.47;
Gef.
C 72.77, H 7.46, N 4.46.
¹H-NMR: δ (ppm)=2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.49 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.03 (s, 4H, Phenyl-CH₂-CH₂-CO-Pyr), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 7.09-7.29 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 19 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester
Zur Lösung von 0.97 g (7 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester und 2.54 g (8.4 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. Dichlorethan werden bei Raumtemperatur 1.03 g (7.7 mmol) AlCl₃ unter Rühren zugesetzt. Nach 6 h wird der Ansatz in gesättigte NaCl-Lösung gegossen und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis auf wenige ml abdestilliert und das Produkt durch Zusatz von Isopropanol ausgefällt.
Ausbeute: 1.9 g (67%)
Schmp.: 84-86°C
C₂₅H₄₃NO₃ (405.6)
MS: m/z (rel. Int.)=405 (3%), 194 (8%), 181 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H (-CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.84 (s, 3H, -CH₃), 3.95 (s, 3H, -CH₃), 7.32 (d, 1H, Pyr-H, J=2 Hz), 7.37 (d, 1H, Pyr-H, J=2 Hz)
B. 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.62 g (4 mmol) 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäuremethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%iger wäßriger KOH-Lösung wird unter 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CH₂Cl₂. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrockneet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen kristallisiert das Produkt aus. Zur weiteren Reinigung wird dieses in wenig CH₂Cl₂ gelöst und durch Zusatz von Petrolether erneut ausgefällt.
Ausbeute: 1.0 g (64%)
Schmp.: 116-118°C
C₂₄H₄₁NO₃ (391.6)
Ber.
C 73.61, H 10.55, N 3.58;
Gef.
C 73.36, H 10.64, N 3.84.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.97 (s, 3H, <N-CH₃), 7.43 (s, 1H, Pyr-H), (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 20 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuresimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl₃ in 5 ml absol. Benzol setzt man 167 mg (1 mmol) 1-Methylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester (Nemitzescu et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1931, 64, 1924-1931), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 1-Methyl-5- octadecanoylpyrrol- 2-yl-essigsäureethylester (100 mg=23% Ausbeute) und danach 1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (79 mg=18% Ausbeute) eluiert. Letzteres wird gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 21 mg (29%)
Schmp.: 91-93°C
C₂₅H₄₃NO₃ (405.6)
Ber.
C 74.03, H 10.69, N 3.45;
Gef.
C 73.61, H 10.91, N 3.77.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1,15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.67 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.62 (s, 3H, <N-CH₃), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 6.52 (s, 1H, Pyr-H), 7.24 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 21 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
100 mg (0.23 mmol) 1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 20) werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 61 mg (65%)
Schmp.: 103-104°C
C₂₅H₄₃NO₃ (405.6)
Ber.
C 74.03, H 10.69, N 3.45;
Gef.
C 73.94, H 10.73, N 3.63.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t. 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.71 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.89 (s, 3H, <N-CH₃), 6.11 (d, 1H, Pyr-H, J=4 Hz), 6.94 (d, 1H, Pyr-H, J=4 Hz)
Beispiel 22 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-propionsäure A. 3-(1-Methylpyrrol-2-yl)-acrylsäureethylester
Die Lösung von 3.34 g (20 mmol) Bromessigsäureethylester und 5.2 g (20 mmol) Triphenylphosphin in 15 ml absol. Benzol wird 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension zu einer aus 1.35 g Natrium und 30 ml absol. Ethanol bereiteten Lösung von Natriummethanolat gegeben. Die Mischung wird dann mit 1.09 g (10 mmol) 1-Methylpyrrol-2-carbaldehyd (Silverstein et al. J. Org. Chem. 1955, 20, 668-672) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH2Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petroether/Ethylacetat 9+1) isoliert (vgl. Sinisterra et al. Synthesis 1985, 1097-1100).
Ausbeute: 0.9 g (50%)
C₁₀H₁₃NO₂ (179.2)
¹H-NMR: δ (ppm)=1.32 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 3.72 (s, 3H, <N-CH₃), 4.24 (q, 2H, -O-CH₂-, J=7 Hz), 6.12-6.18 (m, 2H, Pyr-H und =CH-CO-), 6.66 (t, 1H, Pyr-H, J=2 Hz), 6.74 (d, 1H, Pyr-H, J=2 Hz), 7.59 (d, 1H, Pyr-CH=, J=15 Hz)
B. 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-propionsäure
448 mg (2.5 mmol) 3-(1-Methylpyrrol-2-yl-acrylsäureethylester werden in 10 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von Kieselgur wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 779 mg (2.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 368 mg (2.4 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Dabei wird zunächst 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl)- propionsäureethylester (530 mg=47% Ausbeute) und danach 3-(1-Methyl-4-octadecanoylpyrrol- 2-yl-propionsäureethylester (370 mg=33% Ausbeute) eluiert. 270 mg (0.60 mmol) der letzteren Verbindung werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 60 mg (24%)
Schmp.: 101-102°C
C₂₆H₄₅NO₃ (419.6)
Ber.
C 74.42, H 110.81, N 3.34;
Gef.
C 73.98, H 11.23, N 3.35.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.667 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.66 (t, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.74 (t, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.86 (t, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 3.59 (s, 3H, <N-CH₃), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.20 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 23 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-propionsäure
270 mg (0.60 mmol) 3-(1-Methyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-propionsäureethylester (s. Beispiel 22B) werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 190 mg (75%)
Schmp.: 108-110°C
C₂₆H₄₅NO₃ (419.6)
Ber.
C 74.42, H 10.81, N 3.34;
Gef.
C 74.02, H 11.28, N 3.32.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.70-2.76 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.92 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.89 (s, 3H, <N-CH₃), 5.96 (d, 1H, Pyr-H, J=4 Hz), 6.92 (d, 1H, Pyr-H, J=4 Hz)
Beispiel 24 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure A. 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester
Zur Lösung von 2.38 g (25 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (Doyle et al. J. Org. Chem. 1958, 23, 4458-4466) und 4.30 g (27.5 mmol) Chlorameisensäurephenylester in 30 ml absol. CH₂Cl₂ werden unter Kühlung portionsweise 4.00 g (30 mmol) AlCl₃ zugesetzt, wobei die Innenntemperatur untnerhalb 5°C gehalten wird. Anschließend rührt man noch 15 min unter Eiskühlung, gießt den Ansatz in Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1)isoliert. Beim Einengen der Eluate fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 1.46 g (27%)
Schmp.: 97-99°C
C₁₃H₁₃NO₂ (215.3)
MS: m/z (rel. Int.)=215 (7%), 122 (100%), 94 (6%), 53 (23%)
¹H-NMR: δ (ppm)=2.29 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.86 (s, 3H, <N-CH₃), 6.00 (d, 1H, Pyr-H, J=4 Hz), 7.13-7.18 (m, 3H, Pyr-H und Arom.), 7.23 (t, 1H, Arom., J=7 Hz), 7.40 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester
1.29 g (6 mmol) 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-ameisensäurephenylester, gelöst in 10 ml absol. CH₂Cl₂, werden zu 40 ml 0.1 M ethanolischer Kaliummethanolat-Lösung (117 mg Kalium/40 ml absol. Ethanol) gegeben. Nach 24 h wird mit 5%iger Na₂CO₃-Lösung versetzt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über NA₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 30 ml 0.1 M ethanolischer Kaliummethanolat- Lösung gelöst. Man läßt 3 Tage stehen und arbeitet dann erneut wie oben beschrieben auf. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml absol. Dichlorethan gelöst und m it 2.18 g (7.2 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.88 g (6.6 mmol) AlCl₃ versetzt. Nach 20 h wird der Ansatz in Wasser gegossen und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.40 g (54%)
Schmp.: 69-71°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
MS: m/z (rel. Int.)=433 (4%), 360 (3%), 267 (6%), 209 (100%), 194 (82%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.37 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 3.85 (s, 3H, <N-CH₃), 4.30 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 7.31 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäure
Die Mischung aus 1.08 g (2.5 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-ameisensäureethylester, 20 ml Ethanol und 7.5 ml 20%iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%iger Salzsäure an und extrahiert zweimal mit CHCl₃. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bis auf wenige ml abdestilliert. Nach Zusatz von Ethanol und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 0.66 g (65%)
Schmp.: 130-131°C
C₂₅H₄₃NO₃ (405.6)
Ber.
C 74.03, H 10.69, N 3.45;
Gef.
C 73.70, H 10.73, N 3.75.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.61 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.75 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.86 (s, 3H, <N-CH₃), 7.45 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 25 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
0.48 g (5 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol, (s. Beispiel 24A) gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min.). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäure gegeben und der entstandene 1,5-Dimethylpyrrol-2-yl-essiggsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.22 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 405 mg (1.3 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 169 mg (1.1 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 95+5, 2. 9+1 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 115 mg (5%)
Schmp.: 69-71°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
MS: m/z (rel. Int.)=447 (8%), 374 1(10%), 223 (100%), 150 (49%), 108 (17%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und -O-CH₂-CH₃), 1.65 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.43 (s, 3H <N-CH₃), 3.60 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4.18 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 6.38 (s, 1H, Pyr-H)
¹H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.38 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.68 ppm (t) und 3.60 ppm (s)
B. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
67 mg (0.15 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 48 mg (76%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₆H₄₅NO₃ (419.6)
Ber.
C 74.42, H 10.81, N 3.34;
Gef.
C 74.12, H 11.00, N 3.39.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.37 (m, 28H, -(CH₂)14-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.55 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.44 (s, 3H, <N-CH₃), 3.67 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 6.42 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 26 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester
Die Lösung von 0.38 g (4 mmol) 1,2-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 24A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH₂Cl₂ wird mit 0.24 ml BF₃-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH₂Cl₂ gelöst und unter Eiskühlung mit 1.33 g (4.4 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.64 g (4.8 mmol) AlCl₃ versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 250 mg (14%)
Schmp.: 68-69°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
MS: m/z (rel. Int.)=447 (10%), 374 (4%), 223 (100%), 208 (95%), 150 (34%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.67 (t, 4H, -CH₂-CO-Pyr und -CH₂-), 2.87 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.42 (s, 3H, <N-CH₃), 3.71 (s, 3H, -O-CH₃), 6.20 (s, 1H, Pyr-H)
¹H-NMR-NOE-Differenzspektrum: Einstrahlung bei 6.20 ppm (s), positiver NOE-Effekt bei 2.67 ppm (t)
B. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
112 mg (0.25 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Abweichend davon erfolgt die Extraktion der Carbonsäure mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 65 mg (60%)
Schmp.: 125-127°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.56, H 11.05, N 3.31.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.54 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.88 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.43 (s, 3H, <N-CH₃), 6.22 (s, 1H, Pyr-H)
Beispiel 27 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol
Die Mischung aus 9.6 g (40 mmol) 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäuredimethylester (Darstellung analog 3,5-Diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester: Fischer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1927, 459, 53-98), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH₂Cl₂ und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Filtrate werden über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 1-Methyl-3,5-diethylpyrrol-2,4-dicarbonsäure­ dimethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H₂SO₄ zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird eingeengt und aus dem Rückstand das Produkt durch Destillation isoliert (Siedepunkt 87°C bei 20 mm Hg).
Ausbeute: 3.3 g (60%)
C₉H₁₅N (137.2)
¹H-NMR: δ (ppm)=1.19 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=8 Hz), 1.25 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=8 Hz), 2.47 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=8 Hz), 2.53 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=8 Hz), 3.47 (s, 3H, <N-CH₃), 5.78 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.51 g (4.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min.) Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäure gegeben und der entstandene 3,5-Diethyl-1-methylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 95+5 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.30 g) wird in 10 ml absol. CH₂Cl₂ gelöst und unter Eiskühlung mit 0.45 g (1.5 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.21 g (1.6 mmol) AlCl₃ versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 9+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 116 mg (8%)
Schmp.: 55-57°C
C₃₁H₅₅NO₃ (489.8)
MS: m/z (rel. Int.)=489 (18%), 460 (11%), 416 (25%), 250 (100%), 150 (23%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0,88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.15-1.411 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und -O-CH₂-CH₃), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.65 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 3.48 (s, 3H, <N-CH₃), 3.57 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4.15 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz)
C. 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
49 mg (0.10 mmol) 3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (48%)
Schmp.: 71-73°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 75.48, H 11.41, N 2.89.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH₃, J=7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.66 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.87 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 3.47 (s, 3H, <N-CH₃), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-)
Beispiel 28 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethy-lester
Die Lösung von 0.41 g (3 mmol) 2,4-Diethyl-1-methylpyrrol (s. Beispiel 27A) und 0.27 ml Acrylsäuremethylester in 7 ml absol. CH₂Cl₂ wird mit 0.18 ml BF₃-Ethylether-Komplex versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. CH₂Cl₂ gelöst und unter Eiskühlung mit 1.0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid und 0.48 g (3.6 mmol) AlCl₃ versetzt. Der Ansatz wird 15 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene Hauptprodukt wird durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 9+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 80 mg (5%)
Schmp.: 61-62°C
C₃₁H₅₅NO₃ (489.8)
MS: m/z (rel. Int.)=489 (16%), 416 (16%), 250 (100%), 209 (57%), 149 (60%) ¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 85253 00070 552 001000280000000200012000285918514200040 0002004325204 00004 85134 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.11 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.17 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.46 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.62 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.85 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 22.88 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.45 (s, 3H, <N-CH₃), 3.70 (s, 3H, -O-CH₃)
B. 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
49 mg (0.10 mmol) 3-(3,5-Diethyl-1-methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethy-lester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Methanol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 28 mg (59%)
Schmp.: 75-76°C
C₃₀H₅₃NO₃ (475.8)
Ber.
C 75.74, H 11.23, N 2.94;
Gef.
C 75.61, H 11.31, N 2.91.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.12 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.18 (t, 3H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.14-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.52 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.63 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.86 (q, 2H, Pyr-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.46 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 29 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol
Die Mischung aus 12.1 g (40 mmol) 5-Methyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester (Chu et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 266-269), 8.2 g (44 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 1.3 g (4 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 50 ml Ether, 75 ml CH₂Cl₂ und 5 g gepulvertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgenutscht und der Filterrückstand mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Filtrate werden über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2,4-dicarbonsäurediethylester aus Methanol/Wasser ausgefällt und abgesaugt. Der Feststoff wird dann portionsweise zu einer Mischung aus 10 ml Wasser und 29 ml konz. H₂SO₄ zugesetzt. Der Ansatz wird 1 h auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung mit 50%iger NaOH-Lösung alkalisiert und zweimal mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Petrolether suspendiert, auf eine Kieselgelsäure gegeben und mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 3.7 g (54%)
Schmp.: 49-51°C
C₁₂H₁₃N (171.2)
¹H-NMR: δ (ppm)=2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.55 (s, 3H, <N-CH₃), 6.29 (d, 1H, Pyr-H, J=2 Hz), 6.85 (d, 1H, Pyr-H, J=2 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J=7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J=7 Hz), d, 2H, Arom., J=7 Hz)
B. 1,5-Diethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester
0.86 g (5 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.68 g (6 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,5-Dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.12 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 218 mg (0.7 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 84 mg (0.55 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Öl zurück.
Ausbeute: 102 mg (4%)
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH₂-), 1.03 (m, 2H, -CH₂), 1.05-1.33 (m, 27H, -(CH₂)₁₂- und -O-CH₂CH₃), 1.38 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.07 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.43 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.49 (s, 3H, <N-CH₃), 4.15 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 7.23-7.37 (m, 5H, Arom.)
C. 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure
89 mg (0.17 mmol) 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester- werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute 57 mg (68%)
Schmp.: 62-64°C
C₃₂H₄₉NO₃ (495.7)
Ber.
C 77.53, H 9.96, N 2.83;
Gef.
C 77.11, H 10.21, N 2.93.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH₂-), 1.03 (m, 2H, -CH₂-), 1.05-1.33 (m, 24H, -(CH₂)₁₂-), 1.38 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz, 2.07 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.51 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.49 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.50 (s, 3H, <N-CH₃), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 30 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-propionsäuremethy-lester
Die Lösung von 1.37 g (8 mmol) 1,2-Dimethyl-4-phenylpyrrol (s. Beispiel 29A) und 0.72 ml Acrylsäuremethylester in 20 ml absol. CH₂Cl₂ wird mit 0.48 ml BF₃-Ethylether-Komplex versetzt. Man läßt drei Tage reagieren, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,5-Dimethyl-4-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2) isoliert (Ausbeute: 0.6 g). 0.33 g (1.3 mmol) dieser Verbindung werden in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 230 mg (1.5 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 2 g Natriumacetat in 8 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 266 mg (12%)
Schmp.: 54-56°C
C₂₄H₅₃NO₃ (523.8)
MS: m/z (rel. Int.)=523 (42%), 450 (18%), 284 (100%), 210 (50%), 184 (41%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH₂₂-), 1.03 (m, 2H, -CH₂-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH₂)₁₂-), 1.36 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.02 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.79 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.50 (s, 3H, <N-CH₃), 3.61 (s, 3H, O-CH₃), 7.23-7.39 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
89 mg (0.17 mmol) 3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäuremeth-ylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 55 mg (63%)
Schmp.: 125-126°C
C₃₃H₅₁NO₃ (509.8)
Ber.
C 77.75, H 10.08, N 2.75;
Gef.
C 77.63, H 10.28, N 2.80.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 0.94 (m, 2H, -CH₂-), 1.03 (m, 2H, -CH₂-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH₂)₁₂-), 1.36 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.38 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.50 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.79 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.50 (s, 3H, <N-CH₃), 7.20-7.38 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 31 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-essigsäure A. 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 4.26 g (20 mmol) 4-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-carbaldehyd (Massa et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2845-2849), 35 ml Triethylenglykol und 7 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird in 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 8.5 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine Destillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 3 g (81%)
C₁₃H₁₅N (185.3)
¹H-NMR: δ (ppm)=2.16 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.44 (s, 3H, <N-CH₃), 3.76 (s, 2H, Pyr-CH₂-), 5.72 (s, 1H, Pyr-H), 6.26 (s, 1H, Pyr-H), 7.15-7.29 (m, 5H, Arom.)
B. 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester-
0.93 g (5 mmol) 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 0.86 g (7.5 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 3-Benzyl-1,5-dimethyl-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (0.40 g) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 592 mg (1.9 mmol) Octandecansäuredimethylamid und 245 mg (1.6 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 90 mg (3%)
Schmp.: 54-56°C
C₃₅H₅₅NO₃ (537.8)
MS: m/z (rel. Int.)=537 (35%), 464 (27%), 298 (100%), 270 (32%), 211 (30%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.17 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.50 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.53 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.49 (s, 3H, <N-CH₃), 3.55 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4.05 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J=7 Hz), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.10 (t, 1H, Arom., J=7 Hz), 7.20 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
C. 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
54 mg (0.10 mmol) 3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester- werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 33 mg (65%)
Schmp.: 90-92°C
C₃₃H₅₁NO₃ (509.8)
Ber.
C 77.75, H 10.08, N 2.75;
Gef.
C 77.74, H 10.44, N 2.89.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.50 (quint, 2H, -CH₂, J=7 Hz), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.54 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.48 (s, 3H, <N-CH₃), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4.09 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.09 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom, J=7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
Beispiel 32 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremeth-ylester
Die Lösung von 0.74 g (4 mmol) 4-Benzyl-1,2-dimethylpyrrol (s. Beispiel 31A) und 0.36 ml Acrylsäuremethylester in 10 ml absol. CH₂Cl₂₂ wird mit 0.24 ml mit 0.24 ml BF₃-Ethylether-Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.56 g (5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.74 g (4.8 mmol) POCl₃ in 20 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 8.5+1.5 chromatographiert. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 360 mg (17%)
Schmp.: 56-58°C
C₃₅H₅₅NO₃ (537.8)
MS: m/z (rel. Int.)=537 (41%), 464 (20%), 298 (100%), 270 (32%), 211 (28%) ¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.50 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.34 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.52 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.47 (s, 3H, <N-CH₃), 3.63 (s, 3H, -O-CH₃), 4.07 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J=7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
B. 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
108 mg (0.20 mmol) 3-(3-Benzyl-1,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremeth-ylester werden gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 72 mg (69%)
Schmp.: 122-124°C
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
Ber.
C 77.96, H 10.20, N 2.67;
Gef.
C 77.83, H 10.35, N 2.83.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.50 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.37 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.53 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.47 (s, 3H, <N-CH₃), 4.08 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.08 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom, J=7 Hz), 7.21 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
Beispiel 33 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure A. 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol
Die Mischung aus 0.94 g (6 mmol) 2-Phenyl-4-methylpyrrol (Engel et al. Angew. Chem. 1978, 90, 719-720), 1.23 g (6.6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 0.19 g (0.6 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether, 1 g gepulvertem NaOH und 6 Tropfen Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Filtrate werden über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das entstandene 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 19+1) gereinigt. Das Produkt bleibt nach Einengen der Eluate als Öl zurück.
Ausbeute: 0.97 g (94%)
C₁₂H₁₃N (171.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.61 (s, 3H, <N-CH₃), 6.07 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, Pyr-H, J = 2 Hz), 7.26-7.44 (m, 5H, Arom.)
B. 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.34 g (2 mmol) 1,4-Dimethyl-2-phenylpyrrol und 0.18 ml Acrylsäure­ methylester in 5 ml absol. Nitromethan wird mit 0,12 ml BF₃-Ethylether-Komplex ver­ setzt und 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungs­ mittel abdestilliert und der entstandene 3-(1,3-Dimethyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester durch SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylmid und 49 mg (0.32 mmol) POCl₃ in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach siebenstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser ver­ setzt und weiter 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die orga­ nischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatogra­ phiert und der erhaltene 3-(1,3-Dimethyl-4-octadecanoyl-5-phenylpyrrol-2-yl)-propion­ säuremethylester gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Ethanol/ Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 10 mg (1%)
Schmp.: 54-56°C
C₃₃H₅₁NO₃ (509.8)
Ber.
C 77.75, H 10.08, N 2.75;
Gef.
C 77,82, H 10.00, N 2.73.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.95 (m, 2H, -CH₂-), 1.04 (m, 2H, -CH₂-), 1.05-1.32 (m, 24H, -(CH₂)₁₂-), 1.3 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.03 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr,J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.58 (t, 2H, -CH₂-,J = 8 Hz), 2.97 (t, 2H, -CH₂-,J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H, <N-CH₃), 7.26-7.46 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 34 5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.04 g (11 mmol) 2-Benzoyl-1-methylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1914, 47, 1416-1428), 4.40 g (33 mmol) AlCl₃ und 20 ml absol. CH₂Cl₂ werden unter Eiskühlung und Rühren 1.49 g (13 mmol) Dichlormethoxymethan so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt zugesetzt. Anschließend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH₂Cl₂. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2, 2. 7+3 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.61 g (26%)
Schmp.: 110-112°C
C₁₃H₁₁NO₂ (213.2)
MS: m/z (rel. Int.) = 213 (88%), 212 (100%), 184 (15%), 136 (43%), 105 (31%). 77 (57%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 4.09 (s, 3H, <N-CH₃), 7.17 (d, 1H, Pyr-H,J = 1.5 Hz), 7.49 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.52 (d, 1H, Pyr-H, J = 1.5 Hz), 7.59 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.82 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 9.79 (s, 1H, -CHO).
B. 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0.60 g (2.8 mmol) 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd,10 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 3 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine De­ stillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffent­ wicklung (ca. 45 min). Nach dem Abkühlen werden Ansatz und Destillat vereinigt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (93%)
C₁₃H₁₅N (185.3)
¹H-NMR: δ (ppm) = 2.06 (s, 3H, Pyr-CH₃), 3.37 (s, 3H, <N-CH₃), 3.89 (s, 2H, Pyr- CH₂-Phenyl), 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.20 (t, 1H, Arom., J. = 7 Hz), 7.29 (t, 2H, Arom, J = 7 Hz)
C. 5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
A278 mg (1.5 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 228 mg (2 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwick­ lung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgel­ säule gegeben und der entstandene 5-Benzyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (176 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 312 mg (1 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 123 mg (0.8 mmol) POCl₃ in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₃ ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3- dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-essigsäureethylester (144 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 74 mg (10%)
Schmp.: 93-95°C
C₃₃H₅₁NO₃ (509.8)
Ber.
C 77.75, H 10.08, N 2.75;
Gef.
C 77.69, H 10.31, N 2.90.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.34 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-,J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.33 (s, 3H, <N-CH₃), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 4.37 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.07 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J. = 7 Hz)
Beispiel 35 3-(5-Benzyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 0.19 g (1 mmol) 2-Benzyl-1,4-dimethylpyrrol (s. Beispiel 34 B) und 0.18 ml Acrylsäuremethylester in 5 ml absol. CH₂Cl₂ wird mit 0.12 ml BF₃-Ethylether- Komplex versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene 3- (5-Benzyl-1,3-diemthylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester durch SC (Kieselgel, Pe­ rolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1) isoliert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (70 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 125 mg (0.4 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 49 mg (0.32 mmol) POCl₃ in 5 ml ab­ sol. Benzol zugegeben. Nach dreistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 1. 19+1.5, 2. 9+1 chromatographiert und der erhaltene 3-(5-Benzyl-1,3-di­ methyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäuremethylester gemäß Beispiel 14C ver­ seift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 31 mg (6%)
Schmp.: 70-72°C
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
Ber.
C 77.96, H 10.20, N 2.67;
Gef.
C 77.81, H 10.18, N 2.90.
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H -(CH₂)₁₄-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.49 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 2.91 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.31 (s, 3H, <N-CH₃), 4.35 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 7.06 (d. 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.16 (t, 1H, Arom, J = 7 Hz), 7.24 (t, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 36 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 6.82 g (30 mmol) Dodecansäuredimethylamid und 4.29 g (28 mmol) POCl₃ in 30 ml absol. Benzol werden 2.43 g (30 mmol) 1-Methylpyrrol, gelöst in 10 ml absol. Benzol, zugegeben. Nach zweistündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 11 g Natriumacetat in 44 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 6+4 chromatographiert. Dabei wird zunächst 2- Dodecanoyl-1-methylpyrrol (Öl) und danach 3-Dodecanoyl-1-methylpyrrol (3.0 g) erhal­ ten.
Ausbeute: 3.6 g (46%)
C₁₇H₂₉NO (263.4)
MS: m/z (rel.Int.) = 263 (12%), 136 (13%), 123 (100%), 108 (93%), 81 (26%)
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.86 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.10-1.35 (s, 16H, -(CH₂)₈-), 1.56 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.71 (t, 2H, -CH₂- CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.84 (s, 3H, <N-CH₃), 6.08 (t, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.03 (d, 1H, Pyr-H, J = 4 Hz), 7.08 (1H, Pyr-H)
B. 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd
Zur Mischung aus 2.11 g (8 mmol) 2-Dodecanoyl-1-methylpyrrol, 2.40 g (18 mmol) AlCl₃ und 20 ml absol. CH₂Cl₂ werden 1.15 g (10 mmol) Dichlormethoxymethan, gelöst in 10 ml absol. CH₂Cl₂, so schnell es die exotherme Reaktion zuläßt, zugesetzt. Anschlie­ ßend rührt man noch 15 min, versetzt mit Eiswasser und extrahiert zweimal mit CH₂Cl₂. Die organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewachsen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1, 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.74 g (32%)
Schmp.: 53-54°C
C₁₈H₂₉NO₂ (291.4)
MS: m/z (rel. Int.) = 291 (13%), 262 (5%), 151 (100%), 136 (83%), 108 (11%)
¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) = 0.85 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.14-1.36 (m, 16H, -(CH₂)₈-), 1.57 (quint, 2H, -CH₂-, J= 7 Hz), 2.81 (t, 2H, -CH₂- CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.90 (s,3H, <N-CH₃), 7.50 (s, 1H, Pyr-H), 7.90 (s, 1H, Pyr-H), 9.72 (s, 1H, -CHO)
C. 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol
Die Mischung aus 0,58 g (2 mmol) 5-Dodecanoyl-1-methylpyrrol-3-carbaldehyd, 15 ml Triethylenglykol und 3 ml Hydrazin-Hydrat (80%) wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man läßt den Ansatz abkühlen, gibt 4 g KOH zu, ersetzt den Rückflußkühler durch eine De­ stillationsbrücke und erhitzt im Ölbad bei 210-220°C bis zum Ende der Stickstoffentwick­ lung (ca. 90 min). Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit gesättigter NaCl-Lösung verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na₂SO₄ ge­ trocknet und eingeengt. Das Produkt bleibt dabei als Öl zurück.
Ausbeute: 0.48 g (91%)
C₁₈H₃₃N (263.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0,88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 18H, -(CH₂)₉-), 1.59 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.06 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (t, 2H, -CH₂-CH₂-Pyr, J = 8 Hz), 3.61 (s, 3H, <N-CH₃, 5.71 (s, 1H, Pyr-H), 6.29 (s, 1H, Pyr-H)
D. 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
448 mg (1.7 mmol) 2-Dodecyl-1,4-dimethylpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 240 mg (2.1 mmol) Diazoessisäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwick­ lung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgel­ säule gegeben und der entstandene 5-Dodecyl-1,3-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäureethyl­ ester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (210 mg) wird in 3 ml abol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 327 mg (1.05 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 126 mg (0.82 mmol) POCl₃ in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ ge­ trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrol­ ether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 5-Dodecyl-1,3-dimethyl-4- octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäureethylester (128 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 54 mg (5%)
Schmp.: 95-97°C
C₃₈H₆₉NO₃ (588.0)
Ber.
C 77.63, H 11.83, N 2.38;
Gef.
C 77.67, H 12.34, N 2.37
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.43 (m, 46H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₉-), 1.51 (m, 2H, -CH₂-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.85 (t, 2H, -CH₂-, J = 8 Hz), 3.46 (s, 3H, <N-CH₃), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-)
Beispiel 37 1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 7,23 mg (2 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 240 mg (2.2 mmol) Bromethan, 322 mg (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 30 ml Ether und 15 ml 50%iger wäßriger NaOH-Lösung wird 7 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Aanschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Pe­ trolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 260 mg (33%)
Schmp.: 49-50°C
C₂₆H₄₇NO (389.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 389 (9%), 150 (100%), 122 (8%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.32 (t, 3H,<N-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.80 (q, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz), 6.31 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
195 mg (0.5 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 86 mg (0.75 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 19+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 64 mg (29%)
Schmp.: 79-81°C
C₂₈H₄₉NO₃ (447.7)
Ber.
C 75.12, H 11.03, N 3.13;
Gef.
C 74.91, H 11.15, N 3.16
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und <N-(CH₂-CH₃), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.49 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.63 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO₂-CO-), 3.89 (q, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz)
Beispiel 38 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Brompropan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 240 mg (30%)
Schmp.: 54-55°C
C₂₇H₄₉NO (403.7)
MS: m/z (rel.Int) = 403 (9%), 192 (8%), 164 (100%). 122 (20%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.92 (t, 3H, -(CH₃,J = 7 Hz),
1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.62-1.76 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr-, J = 7 Hz), 3.70 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B.
Ausbeute: 50 mg (22%)
Schmp.: 95-97°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 75.23, H 11.14, N 3.16
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.57-1.71 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.77 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz)
Beispiel 39 1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Hexyl-2,4-diemethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromhexan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 270 mg (30%)
Schmp.: 40-42°C
C₃₀H₅₅NO (445.8)
MS: m/z (rel.Int) = 445 (12%), 234 (9%), 206 (100%), 151 (9%), 122 (20%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH₃ und -CH₃), 1.16-1.39 (m, 34H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₃-), 1.59-1.72 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Hexyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon beträgt die Verseifungsdauer 30 min. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1). Das Produkt wird zunächst aus Methanol und danach aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 41 mg (22%)
Schmp.: 83-84°C
C₃₂H₅₇NO₃ (503.8)
Ber.
C 76.29, H 11.40, N 2.78;
Gef.
C 75.87, H 11.68, N 2.98
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.86-0.90 (m, 6H, -CH₃, und -CH₃), 1.16-1.39 (m, 34H, -(CH₂)₁₄, und -(CH₂)₃-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.62 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.77 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz)
Beispiel 40 1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-essigsäure A. 1-Dodecyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 37 A mit 1-Bromdodecan anstelle von Bromethan.
Ausbeute: 650 mg (61%)
Schmp.: 45-46°C
C₃₆H₆₇NO (529.9)
MS: m/z (rel.Int) = 530 (8%), 305 (48%), 290 (100%), 151 (6%), 122 (12%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₉-), 1.63-1.71 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.72 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1-Dodecyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/Ethylacetat 17+1 eluiert.
Ausbeute: 72 mg (24%)
Schmp.: 65-67°C
C₃₈H₆₉NO₃ (588.0)
Ber.
C 77.63, H 11.83, N 2.38;
Gef.
C 75.56, H 12.27, N 2.41
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.42 (m, 46H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₉-), 1.52-1.63 (m, 2H, -CH₂-) 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.22 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.47 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.61 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.79 (t, 2H, <N-CH₂-, J = 7 Hz)
Beispiel 41 3,5-Dimethyl-1-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 2,4-Dimethyl-1-neopentyl-3-octadecanolylpyrrol
Die Mischung aus 542 mg (1.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 224 mg (2 mmol) Kalium-t-butylat, 340 mg (2.25 mmol) Neopentylbromid und 7 ml absol. DMSO wird 1 h unter Rühren im Ölbad bei 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 280 mg (43%)
Schmp.: 47-49°C
C₂₉H₅₃NO (431.7)
MS: m/z (rel.Int) = 431 (6%), 192 (100%), 122 (24%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH₃)₃), 1.17-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s. 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.56 (s, 2H, <N-CH₂-), 6.28 (s, 1H, Pyr-H)
B. 3,5-Dimethyl-1-neopentyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B. Abweichend davon wird bei der SC mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 eluiert. Das zunächst als Öl anfallende Produkt verfestigt sich sehr langsam.
Ausbeute: 70 mg (29%)
Schmp.: 53-56°C
C₃₁H₅₅NO₃ (489.8)
Ber.
C 76.02, H 11.32, N 2.86;
Gef.
C 75.83, H 11.69, N 2.67
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 0.95 (s, 9H, -C(CH₃)₃), 1.17-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-) 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr- CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.70 (s, 2H, -CH₂-), 3.70-3.75 (m, 2H, -CH₂-)
Beispiel 42 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 2,4-Dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3 A), 188 mg (1.1 mmol) Benzylbromid, 161 mg (0,5 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH₂Cl₂ und 5 ml 50%iger wäßriger NaOH-Lösung wird 1.5 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird die Etherphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus dem Rückstand mittels SC (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 14+1) isoliert und aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 245 mg (54%)
Schmp.: 61-63°C
C₃₁H₄₉NO (451.7)
MS: m/z (rel.Int) = 451 (13%), 436 (3%), 212 (100%), 186 (9%), 91 (90%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.39 (m, 28H, -C(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.98 (s, 2H, Pyr-CH₂- Phenyl), 6.34 (s, 1H, Pyr-H), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7,26-7.34 (m, 3H, Arom.)
B. 1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 37 B.
Ausbeute: 43 mg (17%)
Schmp.: 115-117°C
C₃₃H₅₁NO₃ (509.8)
Ber.
C 77.75, H 10.08, N 2.75;
Gef.
C 77.64, H 9.87, N 3.06
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.23 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.13 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.19- 7.31 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 43 1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure- A. 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methylbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid.
Ausbeute: 180 mg (39%)
Schmp.: 50-51°C
C₃₂H₅₁NO (465.8)
MS: m/z (rel.Int) = 465 (10%), 450 (2%), 241 (65%), 226 (80%), 105 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -C(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s. 3H, Pyr-CH₃), 2.32 (s, 3H, Phenyl-CH₃), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.91 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7,12 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1-(4-Methylbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure-
163 mg (0.35 mmol) 1-(4-Methylbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanolpyrrol, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 60 mg (0.53 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolylessigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1. 14+1, 2. 9+1 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 51 mg (28%)
Schmp.: 90-91°C
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
Ber.
C 77.96, H 10.20, N 2.67;
Gef.
C 77.82, H 10.02, N 2.90
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.75 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.09 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 44 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäur-e A. 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Methoxybenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 200 mg (42%)
Schmp.: 66-67°C
C₃₂H₅₁NO₂ (481.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 481 (3%), 257 (12%), 121 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.79 (s, 3H, -O-CH₃), 4.90 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.31 (s, 1H, Pyr-H), 6.85 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
B. 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 57 mg (30%)
Schmp.: 96-98°C
C₃₄H₅₃NO₄ (539.8)
Ber.
C 75.65, H 9.90, N 2.59;
Gef.
C 75.40, H 9.94, N 2.49
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.44 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 3.77 (s, 3H, -O-CH₃), 5.06 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 6.83 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz)
Beispiel 45 1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 256 mg (55%)
Schmp.: 63-64°C
C₃₁H₄₈FNO (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 469 (8%), 454 (2%) 245 (72%), 230 (89%), 109 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.95-7.03 (m, 4H, Arom.)
B. 1-(4-Fluorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (29%)
Schmp.: 80-82°C
C₃₃H₅₀FNO₃ (527.8)
Ber.
C 75.10, H 9.55, N 2.65;
Gef.
C 74.84, H 9.85, N 2.76
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,81-7.00 (m, 4H, Arom.)
Beispiel 46 1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Fluorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 295 mg (61%)
Schmp.: 62-63°C
C₃₁H₄₈ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7%), 274 (10%), 246 (100%), 125 (93%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.94 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.93 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz), 7.29 (d, 2H, Arom., J = 7 Hz)
B. 1-(4-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 48 mg (25%)
Schmp.: 104-106°C
C₃₃H₅₀ClNO₃ (544.2)
Ber.
C 72.83, H 9.26, N 2.57;
Gef.
C 72.95, H 9.09, N 2.76
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.09 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,79 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.26 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 47 1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3-Chlorbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 260 mg (53%)
Schmp.: 69-70°C
C₃₁H₄₈ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (6%), 274 (8%), 246 (100%), 125 (59%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.95 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.85-6.88 (m, 1H, Arom.), 7.01 (s, 1H, Arom.), 7.24-7.27 (m, 2H, Arom.)
B. 1-(3-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 45 mg (24%)
Schmp.: 83-85°C
C₃₃H₅₀ClNO₃ (544.2)
Ber.
C 72.83, H 9.26, N 2.57;
Gef.
C 72.77, H 9.29, N 2.61
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.41 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.75 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.11 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,71-6.73 (m, 1H, Arom.), 6.88 (s, 1H, Arom.), 7.20-7.24 (m. 2H, Arom.)
Beispiel 48 1-(2-Chlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 2-Chlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 331 mg (68%)
Schmp.: 66-68°C
C₃₁H₄₈ClNO (486.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 485 (7%), 246 (100%), 226 (25%), 184 (18%), 125 (62%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.20-1.40 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.70 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.05 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.33 (s, 1H, Pyr-H), 6.52 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.17 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.23 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-(2-Chlorbenzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-(2-Chlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 eluiert.
Ausbeute: 39 mg (20%)
Schmp.: 90-92°C
C₃₃H₅₀ClNO₃ (544.2)
Ber.
C 72.83, H 9.26, N 2.57;
Gef.
C 72.62, H 9.51, N 2.53
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.45 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.70 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.38 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.75 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.16 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,25 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz, 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz, 7.20 (t. 1H, Arom., J = 7 Hz, 7.39 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz)
Beispiel 49 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsä-ure A. 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 357 mg (69%)
Schmp.: 68-69°C
C₃₁H₄₇Cl₂NO (520.6)
MS: m/z (rel.Int.) = 519 (6%), 295 (82%), 280 (100%), 159 (69%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.27 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 4.93 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.32 (s, 1H, Pyr-H), 6.81 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 8 Hz), 7.10 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
B. 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsä-ure
Darstellung aus 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 43 mg (21%)
Schmp.: 75-77°C
C₃₃H₄₉Cl₂NO₃ (578.7)
Ber.
C 68.50, H 8.54, N 2.42;
Gef.
C 68.44, H 8.41, N 2.58
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.48 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6,68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz, 6.98 (s, 1H, Arom.), 7.36 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 50 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-e-ssigsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(4-trifluorethylbenzyl)-pyrrol
Darstellung gemäß Beispiel 42 A mit 4-Trilfuormethylbenzylbromid anstelle von Benzylbromid. Bei der SC wird mit Petrolethe/Ethylacetat 12+1 eluiert.
Ausbeute: 324 mg (62%)
Schmp.: 61-63°C
C₃₂H₄₈F₃NO (519.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 519 (5%), 295 (78%), 280 (100%), 159 (39%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.35 (s, 1H, Pyr-H), 7.10 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
B. 3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrrol-2-yl-e-ssigsäure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(trifluormethylbenzyl)-pyrrol gemäß Beispiel 43 B. Bei der SC wird jedoch mit Petrolether/Ethylacetat 1. 12+1, 2. 9+1 eluiert.
Ausbeute: 60 mg (30%)
Schmp.: 106-108°C
C₃₄H₅₀F₃NO₃ (577.8)
Ber.
C 70.68, H 8.72, N 2.42;
Gef.
C 70.53, H 8.91, N 2.37
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.87 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.13-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 2.26 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.74 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J = 7 Hz), 3.46 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.17 (s, 2H, ₂-Aryl), 6,97 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz, 7.55 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz)
Beispiel 51 1-(4Hydroxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure-
Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-4-octadecanoyl- pyrrol-2-yl-essigsäure (s. Beispiel 44 B) in 3 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei -20°C mit der Lösung von 0.025 ml BBr₃ in 1 ml absol. CH₂Cl₂ versetzt. Man läßt den Ansatz während ca. 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, schüttelt ihn dann in verd. Salzsäure und extrahiert zweimal mit Ether. Die Etherphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 21 mg (80%)
Schmp.: 94-97°C
C₃₃H₅₁NO₄ (525.8)
Ber.
C 75.39, H 9.78, N 2.66;
Gef.
C 75.01, H 10.01, N 2.85
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.50 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 5.04 (s, 2H, Pyr-CH₂-Aryl), 6.64-6.76 (m, 4H, Arom.)
Beispiel 52 3-(1-Ethyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Die Lösung von 97 mg (0.25 mmol) 1-Ethyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 37 A), 0.12 ml Acrylsäuremethylester und 0.05 ml BF₃-Ethylether-Komplex in 3 ml absol. Nitrobenzol wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 1.19+1, 2.8+2 chromatographiert und der erhaltene Pyrrolypropionsäuremethylester gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 38 mg (33%)
Schmp.: 96-97°C
C₂₉H₅₁NO₃ (461.7)
Ber.
C 75.44, H 11.13, N 3.03;
Gef.
C 75.25, H 11.15, N 3.03.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 31H, -(CH₂)₁₄- und <N-CH₂-CH₃), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.48 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.51 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂- CO-Pyr, J=7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.86 (q, 2H, <N-CH₂- CH₃, J=7 Hz)
Beispiel 53 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-propylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-propylpyrrol (s. Beispiel 38A) gemäß Beispiel 52
Ausbeute: 45 mg (38%)
Schmp.: 69-70°C
C₃₀H₅₃NO₃ (475.8)
Ber.
C 75.74, H 11.23, N 2.94;
Gef.
C 75.72, H 11.47, N 3.13.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 0.95 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.56-1.69 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂- J=8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.89 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.73 (t, 2H, <N-CH₂-, J=7 Hz)
Beispiel 54 3-(1-Hexy-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Hexyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 39A) gemäß Beispiel 52. Das Produkt wird jedoch nicht aus Petrolether, sondern aus Aceton/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 35 mg (27%)
Schmp.: 59-61°C
C₃₃H₅₉NO₃ (517.8)
Ber.
C 76.54, H 11.48, N 2.70;
Gef.
C 76.54, H 11.83, N 2.80.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.86-0.91 (m, 6H, -CH₃ und -CH₃), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₃-), 1.55-1.63 (m, 2H, -CH₂-), 1.63-1.70 (m, 2H, -CH₂-), 2.21 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.46 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.50 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.69 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.75 (t, 2H, <N-CH₂-, J=8 Hz)
Beispiel 55 3-(1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure
Darstellung aus 1-Benzyl-2,4-dimethyl-3-octadecanoylpyrrol (s. Beispiel 42A) gemäß Beispiel 52.
Ausbeute: 36 mg (27%)
Schmp.: 97-99°C
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
Ber.
C 77.96, H 10.20, N 2.67;
Gef.
C 77.81, H 10.06, N 3.03.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.31 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 2.39 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.73 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.82 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 5.08 (s, 2H, Pyr-CH₂-Phenyl), 6.86 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H, Arom.)
Beispiel 56 3-(3,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propi-onsäure A. 2,4-Dimethyl-3-octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol
Die Mischung aus 181 mg (0.5 mmol) 2,4-Dimethyl-3-oxtadecanoylpyrrol (s. Beispiel 3A), 110 mg (0.55 mol) 1-Brom-3-phenylpropan, 81 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 5 ml 50%iger wäßriger NaOH-Lösung wird 8 h unter kräftigem Rühren zum schwachen Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (Aktivität I) mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 170 mg (71%)
Schmp.: 45-47°C
C₃₃H₅₃NO (479.8)
MS: m/z (rel. Int.)=479 (14%), 240 (100%, 151 (58%), 91 (34%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.02 (quint, 2H, <N-CH₂-CH₂-, J=7 Hz), 2.25 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.63 (t, 2H, -CH₂-, J =7 Hz), 2.70 (t, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 3.76 (t, 2H, <N-CH₂-, J=7 Hz), 6.28 (s, 1H, Pyr-H), 7.16 (d, 2H, Arom., J=7 Hz), 7.21 (t, 1H, Arom., J =7 Hz), 7.30 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
B. 3-(3,5-Dimethyl-4-oxtadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)-pyrrol-2-yl)-propi-onsäure
Die Lösung von 144 mg (0.3 mmol) 2,4-Dimethyl-3-oxtadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)- pyrrol und 0.15 ml Acrylsäure in 4 ml absol. Dichlorethan wird mit 0.05 ml BF₃-Ethylether- Komplex versetzt. Man rührt 8 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Na₂SO₄ abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (1. Petrolether/Ethylacetat 8+2 und 2. Ether) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 77 mg (47%)
Schmp.: 81-82°C
C₃₆H₅₇NO₃ (551.9)
Ber.
C 78.35, H 10.41, N 2.54;
Gef.
C 78.34, H 10.72, N 2.64.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 1.93 (quint, 2H, <N-CH₂-CH₂-, J=8 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.42 (t, 2H, -CH₂-, J =8 Hz), 2.66-2.70 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-CO-Pyr), 2.81 (t, 2H, -CH₂-, J=8 Hz), 3.7 (t, 2H, <N-CH₂-, J=8 Hz), 7.17-7.23 (m, 3H, Arom.), 7.30 (t, 2H, Arom., J=7 Hz)
Beispiel 57 2,2-Dimethyl-7-octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl--essigsäure
317 mg (1.5 mmol) 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin (Dannhardt et al. Arch. Pharm. 1979, 312, 896-907) gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 2,2-Dimethyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethyl-ester mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (75 mg) wird in 3 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 90 mg (0.29 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 37 mg (0.24 mmol) POCl₃ in 5 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weiter 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.19+1, 2.9+1 chromatographiert und der erhaltene 2,2-Dimethyl- octadecanoyl-6-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl-essigsäureethyl-ester (28 mg) gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 14 mg (2%)
Schmp.: 128-130°C
C₃₅H₅₃NO₃ (535.8)
Ber.
C 78.46, H 9.97, N 2.61;
Gef.
C 78.43, H 9.95, N 2.67.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.31 (qm, 6H, <C(CH₃)₂), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.26 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH₂-), 3.44 (s, 2H. -CH₂-), 3.71 (s, 2H, -CH₂-), 7.26-7.42 (m, 5H, Arom.)
Beispiel 58 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrro-lizin-5-yl- essigsäure A. 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
Die Mischung aus 1.11 g (10 mmol) 2,4,4-Trimethyl-Δ1-pyrrolin (Agolini et al. Can. J. Chem. 1962, 40, 181-183), 2.29 g (10 mmol) α-Brom-4-methoxyacetophenon und 30 ml Ethanol wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 min setzt man die heiße Lösung von 1.5 g NaHCO₃ in 10 ml Wasser zu und kocht weitere 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂(3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 0.43 g (18%)
Schmp.: 116-118°C
C₁₆H₁₉NO (241.3)
¹H-NMR: δ (ppm)=1.26 (m, 6H, <C(CH₃)₂), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH₂-), 3.68 (s, 2H, <N-CH₂-), 3.81 (s, 3H, -O-CH₃), 6.04 (s, 1H, Pyr-H), 6.84 (s, 1H, Pyr-H), 6.86 (d, 2H, Arom., J=9 Hz), 7.40 (d. 2H, Arom., J=9 Hz)
B. 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrro-lizin-5- yl-essigsäure
362 mg (1.5 mmol) 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin, gelöst in 4 ml absol. Toluol, werden mit 205 mg (1.8 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 2 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene Pyrrolizin-5-yl-essig­ säureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 15+1 eluiert. Der nach Einengen der Eluate verbleibende Rückstand (170 mg) wird in 4 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 193 mg (0.62 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 80 mg (0.52 mmol) POCl₃ in 8 ml absol. Benzol zugegeben. Nach vierstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 1 g Natriumacetat in 4 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1.15+1, 2.10+1 chromatographiert und der erhaltene 7-Octadecanoylpyrrolizin-5-yl-essigsäureethylester (100 mg) gemäß Beispiel 14 C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 40 mg (5%)
Schmp.: 78-80°C
C₃₆H₅₅NO₄ (565.8)
Ber.
C 76.42, H 9.80, N 2.48;
Gef.
C 76.43, H 9.82, N 2.45.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.03-1.39 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.31 (m, 6H, <C(CH₃)₂, 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.29 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=8 Hz), 3.00 (s, 2H, -CH₂-), 3.43 (s, 2H, -CH₂-), 3.70 (s, 2H, -CH₂-), 3.83 (s, 3H, -O-CH₃), 6.91 (d, 2H, Arom., J=8 Hz), 7,19 (d, 2H, Arom., J=8 Hz)
Beispiel 59 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrroli-zin-5-yl- essigsäure A. 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin
Darstellung gemäß Beispiel 58A unter Verwendung von α-Brom-4-chloracetophenon anstelle von α-Brom-4-methoxyacetophenon. Bei der SC wird mit Petrolether/Ethylacetat 17+1 chromatographiert; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.65 g (26%)
Schmp.: 116-118°C
C₁₅H₁₆ClN (245.7)
MS: m/z (rel. Int.)=245 (97%), 189 (100%), 154 (19%), 127 (29%)
¹H-NMR: δ (ppm)=1.26 (m, 6H, <C(CH₃)₂), 2.66 (s, 2H, Pyr-CH₂-), 3.69 (s, 2H, <N-CH₂), 6.07 (s, 1H, Pyr-H), 7.25 (d, 2H, Arom., J=9 Hz), 7.39 (d, 2H, Arom., J=9 Hz)
B. 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-octadecanoyl-2,3-dihydro-1H-pyrroli-zin-5-yl- essigsäure
Darstellung gemäß Beispiel 58B unter Verwendung von 6-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin anstelle von 6-(4-Methoxyphenyl)-2,2-dimethyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin.
Ausbeute: 55 mg (6%)
Schmp.: 121-123°C
C₃₅H₅₂ClNO₃ (570.3)
Ber.
C 73.72, H 9.19, N 2.46;
Gef.
C 73.88, H 9.64, N 2.45.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.05-1.37 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.32 (m, 6H, <C(CH₃)₂), 1.51 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.35 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 2.99 (s, 2H, -CH₂-), 3.42 (s, 2H, -CH₂-), 3.71 (s, 2H, -CH₂-), 7.20 (d, 2H, Arom., J=8 Hz), 7.33 (d, 2H, Arom., J=8 Hz)
Beispiel 60 1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure A. 1,3,5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Lösung von 328 mg (3 mmol) 1,2,4-Trimethylpyrrol (s. Beispiel 14A) und 1,0 g (3.3 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml absol. CH₂Cl₂ wird unter Eiskühlung portionsweise mit 480 mg (3.6 mmol) AlCl₃ versetzt und anschließend 15 min gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 261 mg (23%)
Schmp.: 52-54°C
C₂₅H₄₅NO (375.6)
MS: m/z (rel. Int.)=375 (13%), 151 (100%), 136 (70%), 109 (66%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.77 (s, 3H, <N-CH₃), 5.77 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1,2,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
Darstellung aus 1,3,5-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 37B. Die Verseifungsdauer beträgt jedoch davon abweichend 2 h. Die Extraktion der Carbonsäure erfolgt mit Ether/CH₂Cl₂ (3+1).
Ausbeute: 26 mg (12%)
Schmp.: 108-110°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.75, H 11.00, N 3.19.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.46 s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 3.77 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 61 1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure A. 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Zur siedenden Lösung von 3.43 g (11 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 1.53 g (10 mmol) POCl₃ in 20 ml absol. Benzol setzt man 0.95 g (10 mmol) 2,4-Dimethylpyrrol (s. Beispiel 8A), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 2 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 1.45 g (40%)
Schmp.: 91-92°C
C₂₄H₄₃NO (361.6)
MS: m/z (rel. Int.)=361 (7%), 150 (13%), 137 (100%), 95 (10%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.69 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.24 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.34 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.68 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 5.80 (s, 1H, Pyr-H), 8.96 (s, 1H, -NH)
B. 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Die Mischung aus 362 mg (1 mmol) 3,5-Dimethyl-2-octadecanoylpyrrol, 123 mg (1.1 mmol) Kalium-t-butylat, 182 mg (1.1 mmol) 1-Bromhexan und 8 ml absol. DMSO wird 30 min unter Rühren im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das beim Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 161 mg (36%)
Schmp.: 39-41°C
C₃₀H₅₅NO (445.8)
MS: m/z (rel. Int.)=445 (19%), 206 (100%), 178 (97%), 108 (32%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 34H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₃-), 1.55-1.64 (m, 2H, -CH₂-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.35 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.67 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 4.19 (t, 2H, <N-CH₂-, J=8 Hz), 5.75 (s, 1H, Pyr-H)
C. 1-Hexyl-2,4-dimethyl-5-octadecanoylpyrrol-3-yl-essigsäure
Darstellung aus 1-Hexyl-3,5-dimethyl-2-octadecanoylpyrrol gemäß Beispiel 43B. Davon abweichend wird bei der SC des Esters mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 eluiert; die Verseifungsdauer beträgt 2 h; das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 22 mg (12%)
Schmp.: 76-78°C
C₃₂H₅₇NO₃ (503.8)
Ber.
C 76.29, H 11.40, N 2.78;
Gef.
C 75.84, H 11.89, N 2.73.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.41 (m, 34H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₃-), 1.57-1.72 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 2.20 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.30 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.70 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.45 (s, 2H, Pyr-CH₂-CO-), 4.19 (t, 2H, <N-CH₂-)
Beispiel 62 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure A. 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol
Eine Mischung aus 0,34 g (3.6 mmol) 3,4-Dimethylpyrrol (Baldwin et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982, 624-625), 0.80 g (4.3 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 116 g (0.36 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 20 ml Ether, 600 mg gepulvertem NaOH und 4 Tropfen Wasser wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz filtriert und der Filterrückstand mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Filtrate werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das entstandene 1,3,4-Trimethylpyrrol wird in 5 ml absol. Benzol gelöst und zur siedenden Lösung von 1.31 g (4.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0,55 g (3.6 mmol) POCl₃ in 25 ml absol. Benzol zugegeben. Nach eineinhalbstündigem Kochen unter Rückfluß wird mit der Lösung von 4 g Natriumacetat in 16 ml Wasser versetzt und weitere 15 min unter kräftigem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 0.50 g (37%)
Schmp.: 63-64°C
C₂₅H₄₅NO (375.6)
MS. m/z (rel. Int.)=375 (6%), 360 (3%), 151 (100%), 136 (61%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 1.99 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=8 Hz), 3.81 (s, 3H, <N-CH₃), 6.53 (s, 1H, Pyr-H)
B. 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure
263 mg (0.7 mmol) 1,3,4-Trimethyl-2-octadecanoylpyrrol, gelöst in 5 ml absol. Toluol, werden mit 120 mg (1.05 mmol) Diazoessigsäureethylester, gelöst in 3 ml absol. Toluol, und einer Spatelspitze Kupferpulver im Ölbad bei 115-120°C bis zum Ende der Stickstoffentwicklung erhitzt (Dauer ca. 15 min). Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf eine Kieselgelsäule gegeben und der entstandene 1,3,4-Trimethyl-5-octadecanoylpyrrol-2-yl- essigsäureethylester mit Petrolether/Ethylacetat 1.19+1, 2.19+1.5 eluiert. Die Eluate werden eingeengt und der Rückstand gemäß Beispiel 14C verseift. Das Produkt wird jedoch aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 20 mg (7%)
Schmp.: 96-98°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.52, H 11.19, N 3.20.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 1.98 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.28 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.72 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 3.66 (s, 2H, Pyr-CH₂- CO-), 3.79 (s, 3H, <N-CH₃)
Beispiel 63 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäure A. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester
Zur siedenden Lösung von 1,71 g (5.5 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 0.77 g (5 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol setzt man 0.55 g (5 mmol) 2,3,5-Trimethylpyrrol (Hess et al. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1915, 48, 1865-1884), gelöst in 5 ml absol. Benzol, zu und kocht 1 h unter Rückfluß. Nach Zusatz der Lösung von 5 g Natriumacetat in 20 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigerem Rühren am Sieden gehalten. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit CH₂Cl₂ chromatographiert und das 2,4,5-Trimethyl-3- octadecanoylpyrrol aus Methanol ausgefällt (Ausbeute: 1.0 g). Das Zwischenprodukt wird dann mit 335 mg (3 mmol) Kalium-t-butylat, 618 mg (2.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 10 ml absol. DMSO versetzt und 15 min unter Rühren im Ölbad bei 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 12+1 chromatographiert und das Produkt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 219 mg (8%)
Schmp.: 61-63°C
C₃₄H₅₃NO₃ (523.8)
MS: m/z (rel. Int.)= 523 (14%), 299 (37%), 284 (79%), 91 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.67 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.05 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.40 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 4.56 (s, 2H, <N-CH₂-CO-), 5.20 (s, 2H, -COO-CH₂-), 7.28-7.40 (m, 5H, Arom.)
B. 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäure
79 mg (0.15 mmol) 2,4,5-Trimethyl-3-octadecanoylpyrrol-1-yl-essigsäurebenzylester werden in 20 ml THF/Ethanol (1+1) gelöst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1 h hydriert. Nach Zusatz von etwas Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 30 mg (46%)
Schmp.: 82-85°C
C₂₇H₄₇NO₃ (433.7)
Ber.
C 74.78, H 10.92, N 3.23;
Gef.
C 74.30, H 11.43, N 3.19.
¹H-NMR: δ (ppm)=0.88 (t, 3H, -CH₃, J=7 Hz), 1.16-1.42 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.66 (quint, 2H, -CH₂-, J=7 Hz), 2.10 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.19 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.43 (s, 3H, Pyr-CH₃), 2.71 (t, 2H, -CH₂-CO-Pyr, J=7 Hz), 4.57 (s, 2H, <N-CH₂-CO-)
Beispiel 64
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrieben (s. Lehr Matthias: In-vitro assay for the evulation of phospholipase A₂ inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179).
Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensuspension zupipettiert.
Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Für die bereits bekannte PLA-Inhibitoren N-(S)- Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4 792 555) und 1-Methyl- 4-(2-napthoyl)-pyrrol-2-yl-ameisensäure (Besssin Eur. Appl. EP 377 539) wurden mit dem verwendeten Testsystem die in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse erhalten.
Tabelle 1
Tabelle 2

Claims (8)

1. Substituierte Pyrrolverbindungen der allgemeinen Formeln I, II, III und IV: worin
R¹ für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradekettige oder verzweigte C₁-C₈- Alkyl- bzw. C₂-C₈-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, bedeutet;
R³ für -CO-CH₃, -CO-Y oder -CO-Y-Aryl steht, wobei Y eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₉-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R², R⁴ und R⁵ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteratom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R⁴ und R⁵ können außerdem zusammen mit dem Kohlenstofatom bzw. dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert sein kann;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Pharmazie.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln, I, II, III und IV: worin
R¹ für -COOH oder X-COOH steht, wobei X eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe unterbrochen sein kann, bedeutet;
R³ für -CO-CH₃, -CO-Y oder -CO-Y-Aryl steht, wobei Y eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₉-Alkylgruppe und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂- Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R², R⁴ und R⁵ stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe; für eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Rest substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂- Alkoxy- oder Hydroxygruppe, bedeutet;
R⁴ und R⁵ können außerdem zusammen mit dem Kohlenstoffatom bzw. dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-8gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 bis 2 C₁-C₄-Alkylgruppen substituiert sein kann;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Pharmazie.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure,
3-(1,3,5-Trimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl)-propionsäure,
3-(4-Dodecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure,
3-(4-Hexadecanoyl-1,3,5-trimethylpyrrol-2-yl)-propionsäure, 1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl-essigsäure,
3-(1,5-Dimethyl-4-octadecanoyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-propionsäure und
1-Benzyl-3,5-dimethyl-4-octadecanoylpyrrol-2-yl-essigsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolverbindungen gemäß Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
  • A) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV: in der R¹ für ein Wasserstoffatom steht und in der R², R³, R⁴ und R⁵ den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R¹ einführt, der den in Anspruch 1 für R¹ angegebenen Bedeutungen entspricht.
  • B) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV: in der R³ für ein Wasserstoffatom steht und in der R¹, R², R⁴ und R⁵ den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R³ einführt, der den in Anspruch 1 für R³ angegebenen Bedeutungen entspricht. Gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen.
  • C) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II, III oder IV: in der der Pyrrolstickstoff ein Wasserstoffatom trägt und die übrigen Reste den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, am Pyrrolstickstoff alkyliert; bei der am Pyrrolstickstoff eingeführten Gruppe handelt es sich dabei gemäß Anspruch 1 um eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; um eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteratom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Nitro-, Trifluormethyl-, C₁-C₁₂-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Gegebenenfalls kann sich der N-Alkylierung eine Esterspaltung anschließen.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.
6. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 5 zur Verwendung als Hemmstoff der Phospholipase A₂.
7. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock.
8. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe.
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