DK165249B - Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK165249B
DK165249B DK081091A DK81091A DK165249B DK 165249 B DK165249 B DK 165249B DK 081091 A DK081091 A DK 081091A DK 81091 A DK81091 A DK 81091A DK 165249 B DK165249 B DK 165249B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
mixture
dimethyl
calculated
Prior art date
Application number
DK081091A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165249C (da
DK81091A (da
DK81091D0 (da
Inventor
Nicholas A Meanwell
John J Wright
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK81091A publication Critical patent/DK81091A/da
Publication of DK81091D0 publication Critical patent/DK81091D0/da
Publication of DK165249B publication Critical patent/DK165249B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165249C publication Critical patent/DK165249C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 165249 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazo[4,5-b]-quinolin-2-thionderivater, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige udgangsforbindelser ved fremstillingen af de i DK 1909/86 omhandlede l,3-dihydro-2H-imidazo- 5 [4,5-b]quinolin-2-on-derivater, som er phosphodiesteraseinhibito-rer, blodpladeantiaggregatorer og cardiotoniske midler.
Imidazo[4,5-b)quinolin-2-thionderivaterne ifølge opfindelsen har formlen (XIV)
10 Rl\ZYNYV
R I Vs (XXV) hvori 15 Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,
Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy,
Rj betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
20 En særligt foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 1,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-thion.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen (XX)
30 K
(XX) hvori Rj, Rg, Rg og R^ har de ovenfor angivne betydninger, ved behandling med pyridiniumtosylat i diphenyl ether ved 180°C.
35 Som en strukturel klasse kendes forholdsvis få l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-oner, idet følgende kemiske litteratur belyser teknikkens standpunkt.
I Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polonaise, 1930A, 432-438
DK 165249 B
2 (Chem. Abs., 25, 5400), beskrives den usubstituerede forbindelse 1,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel (I).
/VNVN\ 5 I II I Vo (!)
Ifølge Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f), syntetiseredes 1,3-derivater af (I) som belyst ved formel 10 (2).
r2 [| (2) 15 R1 - Br. N02. NH2 r2 * H, Br I Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219, beskrives den 3,7,9-trisubstituerede forbindelse med formel (3) 20 ?H3 /vV\ I V° o)
Cl' ^ J H Ph 25 I Reid, et al., Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687, beskrives syntesen af 1,3-diphenylderivater med formel (4)
Ph 30 Γ iT Γ >=0
Ph I de ovenfor anførte referencer er der ikke omtalt nogen farmakologisk anvendelse for l.,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on-struk- 35 turerne, idet disse referencer er af kemisk natur.
Forskellige derivater af heterocykliske tetrahydroimidazo[2,l-b]-quinozolin-2-on-forbindelser (5) har været undersøgt med hensyn til blodpiadeinhibering og cardiotoniske egenskaber.
8 (5) 3
DK 165249B
* 3 3 « 5 I US-patentskrift nr. 3.932.407 omhandl es fx. en række forbindelser af tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-on-typen, der er nyttige som bl odpiadeantiaggregeringsmidl er og/eller anti hypertensive midler og/eller bronkodilatoriske midler. Anagrelid (6) er særligt foretrukket blandt denne række forbindelser og er blevet underkastet omfattende 10 undersøgelser, fx. J.S. Fleming, et al., New Drugs Annual:
Cardiovascular Drugs, Raven Press, pp. 277-294, New York (1983).
r Y
I Jl I Vo (6) i5
Cl I US-patentskrift nr. 4.256.748 omhandles en række forbindelser med formel (7) som inhibitorer af aggregeringen af blodplader og med cardio-tonisk aktivitet.
20 H
RJ_fT Ύ" Vo (7)
I* V
25 Som typisk eksempel på disse forbindelser kan nævnes RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br) og RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, RJ=H).
De i DK 1909/86 omhandlede l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-oner har værdifulde farmakologiske egenskaber, som især gør dem 30 nyttige som cardiotoniske midler og/eller inhibitorer af phosphodiesterase og normal blodpladeaggregering. Formel (I) og formel (XII) (nedenfor) afbilder forbindelserne omhandlet i DK 1909/86 og det i det foreliggende anvendteringnummereringssystem.
r,—% T i >° . «> 2ΑΑΛ8ΐ H · · .
35
DK 165249 B
4 I ovenstående formel betegner Rj halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, Rg hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og Rg hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy. Til inhi bering af phosphpdiesterase og blodpladeaggregering i et pattedyr kan en 5 terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf administreres til et pattedyr, som har behov for en sådan behandling.
Ved administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) eller et farmaceutisk 10 acceptabelt salt deraf kan den inotropiske hjerteaktivitet hos et pattedyr med behov derfor forøges.
Forbindelserne omhandlet i DK 1909/86 er forbindelser med formel (XII)
R-ι μ H
15 R T T /= 0 (XII) R3 hvori
Rj betegner halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy eller 20 trifluormethyl, R2 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy,
Rg betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, og R^ betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
25 Den i det foreliggende anvendte betegnelse "halogen" omfatter fluor, iod og mest foretrukket brom og chlor, og betegnelsen "lavere al kyl" angiver en forgrenet eller uforgrenet mættet carbonhydridkæde indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fx. methyl, ethyl, n-pfopyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, o.l. Betegnelserne " alkyl med 1 til 4 30 carbonatomer" og "lavere al kyl" anvendes i flæng med specifikke betegnelser, der er angivet ved konventionelle symboler, dvs. Me = CHg,
Et = CgHg, etc.
Betegnelsen "lavere alkoxy" omfattere ethere indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer som angivet i forbindelse med al kyl, såsom methoxy, 35 ethoxy, isopropoxy, tert.-butoxy, o.l.
Forbindelserne med formel (I) 5 5
DK 165249B
R] _ Ν' H
R2~T ί Γ )=° (I)
K3 H
hvori Rj betegner halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, R2 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy,. og R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, er en foretrukken undergruppe af forbindelserne med formlen (XII).
10 En fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel XII består i, at man
(a) alkylerer et imidazo[4,5-b]quinolin-2-thionderivat ifølge opfindelsen med formel XIV
R_1 I Vs (XIV)
. R3 iA
20
hvori Rj, R2, Rg og R4 har den ovenfor angivne betydning, med RgX, hvori R5 er lavere al kyl og X betegner en fraspaltelig gruppe såsom mesylat, tosylat, phosphat, sulfat og halogen, fortrinsvis chlor eller brom, til dannelse af en alkyleret thioforbindelse med formel XV
25 R2_ 1 Π y—S_R5 (XV) R3 30 (b) og derefter hydrolyserer forbindelsen med formel XV, fortrinsvis under sure betingelser, til dannelse af forbindelsen med formel XII.
35 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte for slutprodukterne er sådanne, hvor anionen ikke bidrager signifikant til saltets toxicitet eller farmakologiske aktivitet, og disse salte er som sådan farmakologiske ækvivalenter med baserne med formel.(I) og formel (XII) (neden-
DK 165249B
6 for). Saltene foretrækkes i almindelighed til medicinsk anvendelse. I nogle tilfælde er de i besiddelse af fysiske egenskaber, som gør dem mere ønskværdige til farmaceutiske formuleringsformål såsom opløselighed, mangel på hygroskopicitet, kompressibilitet med hensyn til 5 tabletdannelse og kompatibilitet med andre bestanddele, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske formål. Som angivet ovenfor fremstilles saltene konventionelt, fx. ved behandling af en base med formel (I) eller formel (XII) (nedenfor) med den udvalgte syre, fortrinsvis i opløsning. Saltene kan også fremstilles ved metatese eller ved behand-10 ling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvorved anionen af· et salt af forbindelsen med formel (I) erstattes med en anden anion under betingelser, som tillader separation af de ønskede former såsom ved udfældning fra opløsning eller ekstraktion i et opløsningsmiddel eller eluering fra eller retention på en ionbytterharpiks. Farmaceutisk 15 acceptable syrer til anvendelse ved dannelse af salte af forbindelserne med formel (I) omfatter saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, citronsyre, eddikesyre, propionsyre, benzoesyre, mandelsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isothionsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, palmitinsyre, heptansyre og andre.
20 Som angivet ovenfor besidder forbindelserne med formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf farmakologiske egenskaber, som gør dem særligt nyttige som phosphodiesteraseinhi bitorer, blodpladeanti-aggregatorer og/eller cardiotoniske midler. Med hensyn til sidstnævnte virkning forstærker forbindelserne med formlen (I) og (XII) selektivt 25 den myocardiale kontraktionskraft, hvormed hjerteventriklerne pumper blodet ud i periferien. Således er disse forbindelser nyttige til helbredende eller profylaktisk behandling af hjertetilstande såsom myocardial svigten, hvor en forøgelse af positiv inotropisk aktivitet er ønskværdig. Foretrukne forbindelser forøger kontraktionskraften uden 30 overdreven forøgelse af hjertefrekvensen.
Blodpladeaggregering betragtes som en del af en kompleks fysiologisk mekanisme til dannelse af en thrombe i det vaskulære system.
Thromboemboli fænomener, dvs. dannelsen af thromber, indgår ved hæmo-staser og et antal lidelsestilstande i pattedyr, herunder thrombo-35 phlebitis, phlebothrombose, cerebral thrombose, coronar thrombose og thrombose i blodkar i retina. En forøgelse af tendensen til blodpladeaggregering, undertiden benævnt blodpladeadhæsivitet, iagttages efter fødsel, kirurgiske operationer såsom coronararterie-bypass-kirurgi,
DK 165249B
7 organtransplantation, angioplastik, prostetisk hjerteventilimplantat!on, for at nævne nogle eksempler, og ved iskæmiske hjertelidelser, arterio-sclerose, multipel sclerose, intrakranielle tumorer, thromboembolisme og hyperlipidæmi, jvf. A. Poplawski, et al., J. Atherosclerosis Research, 5 8, 721 (1968). Forbindelserne med formlen XII, som besidder anti- thrombogene (inhiberer blodpladeaggregering) egenskaber og phosphodiesterase- i nhi berende egenskaber, er nyttige til modvirkning eller behandling af tilstande, som omfatter blodpladeaggregering og thrombose som nævnt ovenfor. Litteratur, der vedrører profylaktiske eller 10 terapeutiske aktiviteter af phosphodiesterase-i nhi berende forbindelser, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for Drug Design", Advances in Drug Research, bind 12, 1977, Academic Press,
London, pp. 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sci., pp. 1556-1567 (1972); S.M. Amer, et al., J. Pharm. Sci., bind 64, pp. 1-37 (1975); og 15 D.N. Harris, et a!., Enzyme Inhibitors as Drugs, McMillan & Co., Ed -M. Standler, pp. 127-146 (1980). Forbindelserne med formlen XII anses for at besidde antimetastatisk potentiel som følge af forbindelsernes blodplade-inhiberende egenskaber.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne med formlen XII kan 20 påvises ved hjælp af konventionelle in vitro og in vivo biologiske tests som de følgende.
In vivo inhibering af blodpladeaggregering
Aggregometermetoden ifølge Born (1) som modificeret af Mustard, et 25 al. (2), anvendtes til vurdering af in vitro aktiviteten af de forskellige forbindelser med hensyn til inhibering af adenosindiphosphat (ADP)- og kollageninduceret blodpladeaggregering. Blodpladerig plasma (PRP) separeredes ved hjælp af centrifugering fra citratbehandlet (3,8%) kaninblod. ADP i en slutkoncentration på 0,5 jug/ml eller 0,05 ml af en 30 collagensuspension fremstillet ifølge den af Evans, et al. (3) beskrevne metode anvendtes til at inducere aggregering. De forskellige testede forbindelser opløsteis i dimethyl sul foxid (DMS0), således at 5 /il sat til den blodpladerige plasma ville give den ønskede testkoncentration. Der foretoges vehi kel kontrol forsøg, som sammenlignendes med aggregering 35 induceret i blodpladerig plasma indeholdende forskellige koncentrationer af testforbindelserne. Der opnåedes dosisresponskurver, og effektiv koncentration (ECgg-værdier) beregnedes. Ved denne test er ECgg-værdierne for dipyridamol, et klinisk nyttigt antithrombogent middel,
DK 165249B
s >512 øg/ml imod ADP og 245 øg/ml imod collagen. Resultaterne for forskellige forbindelser med formel (I) og (XII) er anført i tabel I nedenfor.
1. G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67P (1962).
5 2. J.F. Mustard, B. Hegardt, R.C. Rowsell og R.L. MacMillan, J.
Lab. Cl in. Med., 64, 548 (1964).
3. G. Evans, M.C. Marian, M.A. Packham, E.E. Nishizawa, J.F. Mustard og E.A. Murphy, J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
10
Inhiberinq af blodpladeaggregering efter oral administrering
Denne test benævnes undertiden i teknikken som en ex vivo metode og blev oprindeligt beskrevet af Fleming, et al., Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 199, 164 (1972). I korthed udføres prøven i alt væsentligt som 15 følger.
Aggregometri udføres in vitro som beskrevet ovenfor på blodpladerig plasma opnået fra rotter, der er doseret enten med testforbindel ser eller med vehikelet. I alle tilfælde bestemmes aktiviteten 2 timer efter oral administrering af lægemidlet i forskellige doser ved sondeindføring 20 som en suspension i 0,9% vand plus nogle få dråber "Tween 20". Lægemiddelaktiviteten udtrykt som EDgg-værdier (dvs. den dosis, som kræves for at inhibere den inducerede aggregering med 50%) beregnedes ud fra de resultater, som opnåedes med grupper bestående af 10 dyr, der var behandlet med forskellige doser af testforbindelserne, i sammenligning 25 med særskilte kontrolgrupper.
Ved denne test er ED^q-værdien for dipyridamol større end 100 mg/kg og er 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultaterne er anført i tabel I nedenfor for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (nedenfor).
30 Inhiberinq af cyklisk AMP-phosphodiesterase
Denne prøve udførtes i alt væsentligt som beskrevet af Thompson, et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). I korthed inkuberes tritium-mærket cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) med et phosphodiesterase (PDE) enzym, som er opnået fra humane blodplader, hvilken 35 phosphodiesterase omdanner en del af cAMP til 5'AMP i kulturglas. Denne reaktion afsluttes ved neddypning af glassene i et kogende vandbad, hvorefter de anbringes på is og en alikvot af slangegift sættes til hvert glas. Dette omdanner under en anden inkubering 5'AMP til adenosin.
DK 165249B
9
Ionbytterharpiks tilsættes for at binde det resterende cykliske AMP.
Glassene centrifugeres for at sedimentere harpiksen; og en del af den klare supernatent (som indeholder radioaktivt adenosin) tælles i en væskesci nti11 ati onstæl1er. cAMP-phosphodi esterase-i nh i beri ngsakti vi teten 5 af en testforbindelse bestemmes ved at præ-inkubere PDE-enzympræparåtet med testforbindelsen. Dosisresponsværdier opnås og aktiviteten af testforbindelsen angives som den molære (M) koncentration af testforbindelsen, der inhiberer 50% af PDE-aktiviteten (ICgQ-værdier). Ved denne test er IC^-værdien af milrinon, et kendt inotropisk middel, 2 x ΙΟ""7 10 molær. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) er anført i tabel I nedenfor.
In vitro inotropisk aktivitet
Basisprøven er en modifikation af prøven beskrevet af Anderson, 15 Drug Development Research, 3, 443-457 (183). I korthed aflives marsvin ved cervikal dislokation og hjertet blotlægges hurtigt. Silketrådstræk- bånd anbringes på venstre atria og disse fjernes fra dyrene og anbringes i vævsbad, hvor de påvirkes elektrisk. Efter en indledende ækvilibre- ringsperiode behandledes de pågældende atria med propanolon i en koncen--5 20 tration på 10 molær (M). Dette undertrykker den naturlige kontraktionskraft, men gør også atria mere følsomme over for den positive inotropiske virkning af phosphodiesteraseinhibitorer. Et lægemiddels evne til at forøge kontraktionskraften vurderes. Dosisresponskurver for testforbindelserne opnås og angives procentuelt i forhold til 25 propanololkontrol værdien. Om ønsket kan også den kronotropiske respons af højre atria, som slår spontant, ligeledes vurderes. Resultaterne anføres i tabel II nedenfor for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor).
30 In vivo inotropisk aktivitet
Denne test udføres med fritter som følger.
Fritter, som er underkastet faste og anæstetiseres, forsynes med instrumenter til undersøgelse af hæmodynamiske parametre såvel som højre ventrikulær kontraktionskraft, idet der anvendtes en Walton-Brodie åben 35 strain gauge bue. Lægemidlerne administreres intraduodenalt som opløsninger i DMS0 (1 ml eller mindre), og indvirkningerne på myocardial kontraktionskraft og andre parametre registreres i 60 minutter efter dosering. Ændringer i kontraktionskraft som følge af lægemiddelbehand-
DK 165249 B
10 ling udtrykkes som procentvis forandring i forhold til præ-dosiskontrol.
Ved denne test giver milrinon en 52% forøgelse i RVCF (højre ventrikulær kontraktionskraft) ved 3 mg/kg. Resultaterne for forskellige forbindelser med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) er anført i 5 tabel (II) nedenfor.
11
DK 165249 B
Tabel I
Inhibering af blodpladeaqqreqerinq og cAMP-phosphodiesterase Bl odpiadei nhi beri ng in vitro - kanin blod-
5 pladerig plasma cAMP
Eksempel1 2 3 EC5Q (rø/ml) over for Ex vivo over Phosphodiesterase ADP collagen for ADP Humane blodplader ED50 (mg/kg) IC5Q (M) 10 1 0,8 0,2 12,6 3 x 10"7 2 0,75 0,08 18,9 3 x 10'7 3 0,08 0,03 13,3 3 x 10'9 4 0,18 0,06 12,2 5 x 10"8 5 0,4 0,125 14,9 5 x 10"8 15 6 0,5 0,1 18,3 3 x 10"8 7 0,1 0,03 3,2 1,5 x 10'9 8 0,6 0,3 6,8 5 x 10'8 9 0,15 0,1 8,4 1 X 10"7 10 0,1 0,1 7,3 4 x 10'8 20 11 0,11 0,09 32 2 x 10"8 12 0,04 0,02 5 2 x 10"8 13 0,13 0,08 6 x 10“9 14 0,96 0,94 10b 5 x 10"9 22 0,3 0,2 1 x 10'7 25 23 0,15 0,1 8,2 8 x 10“9 24 0,25 0,13 2 x 10'6 25 0,4 0,7 >10 3 x 10“7 26 10 10 7 x 10"6 27 7 7 3 x 10"6 30 28 4 3 2 X 10"6 29 7 3 1 X 10"6 20-3 0,05 0,03 1 X 10'7 35 0,1 0,04 >10 3 x 10"8 36 20 12 9 X 1Γ6 35
Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til 2 eksemplerne nedenfor.
3 b 33% inhibering.
DK 165249 B
12 ' Tabel II Inotropisk aktivitet
In vivo - Fritte - % forand-In vitro ring af højre ventrikulær 5 Eksempel3 Marsvineatria*5 kontraktionskraft 3 mg/kg. i.d.c 1 ++ -6 ± 6 10 2 + 25 + 3d 3 ++++ 27 ± 2 4 ++ -8 ± le 5 + * 2+2 6 0. -12 ± 2f 15 7 ++++ 24 ± 2 8 0 18 ± 13 9 + 17 ± 9 10 0 21 ± 3g 11 0 6 20 12 ++ 11+4 20-3 15 ± 4h a Med hensyn til identifikation af forbindelser henvises til ek- 25 semplerne nedenfor.
k Aktivitet - forøgelse i kontraktionskraft -4
0 - ikke signifikant ved 10 M
+ - 50% forøgelse ved 10"^ til 10”® M
++ - 50% forøgelse ved 10~5 til 10”6 M
30 +++ - 50% forøgelse ved 10"® til 10"^ M
++++ - 50 forøgelse under 10"^ M
c Middel + standardusikkerhed, når antallet (n) er mere end 1.
^ 8 ± 6 ved 10 mg/kg e 2 ved 10 mg/kg 35 ^ 12 + 12 ved 10 mg/kg g 14 ± 8 ved 10 mg/kg ^ 30 ± 5 ved 0,3 mg/kg
DK 165249 B
13
Forbindelserne med formel (I) og (XII) kan anvendes ved en terapeutisk metode til i nhi bering af phosphodiesterase samt blodpladeaggre-gering i pattedyr, hvilken fremgangsmåde omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller 5 formel (XII) (se nedenfor) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til et pattedyr med behov for en sådan behandling. Endvidere kan nævnte forbindelser også anvendes ved en terapeutisk metode til forøgelse af den inotropiske hjerteaktivitet, hvilken metode omfatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller 10 formel (XII) (se nedenfor), fortrinsvis en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af 7- fluor-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 8- methyl-l,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2 H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, 15 l,3-dihydro-8-chlor-7-methyl-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2 H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, til et varmblodet dyr, herunder mennesker, der har behov for en sådan behandling.
Den anvendte dosering ved de omhandlede terapeutiske metoder vil 20 variere i afhængighed af administreringsformen, den valgte særlige forbindelse, patienten, der behandles, samt den ønskede virkning. Som passende effektive doser i dyr kan anvendes fra 0,5 til 30 mg/kg legemsvægt oralt og fra 0,05 til 10 mg/kg legemsvægt parenteralt (i almindelighed i form af subkutan, intramuskulær eller intravenøs 25 injektion). Det er åbenbart, at den effektive enhedsdosis til mennesker vil være fra 0,1 til 30 mg og fortrinsvis fra 0,5 til 20 mg administreret 1 til 3 gange daglig. I overensstemmel se med konventionel klinisk praksis kan den effektive dosis bestemmes ved at administrere en forbindelse med formel (I) i en dosis, som i alt væsentligt er mindre 30 end den dosis af forbindelsen, som anses for at være effektiv, og derpå forøge dosen trinvis, indtil den ønskede virkning opnås.
Ved udøvelsen af de omhandlede terapeutiske metoder administreres de aktive bestanddele med formel (I) og formel (XII) (se nedenfor) samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf fortrinsvis sammen med 35 en farmaceutisk acceptabel bærer, og sådanne præparater falder ind under opfindelsens rammer. Egnede doseringsformer til oral anvendelse er tabletter, dispergerbare pulvere, granulater, kapsler, siruper og eliksirer. Eksempler på parenterale formet er opløsninger, suspensioner,
DK 165249 B
14 dispersioner, emulsioner o.l. Præparaterne til oral anvendelse kan indeholde en eller flere konventionelle adjuvanser såsom sødestoffer, aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler for at tilvejebringe et præparat med passende farmaceutisk elegance. Tabletter kan indeholde 5 den aktive bestanddel i blanding med konventionelle, farmaceutisk acceptable excipienser omfattende inerte fortyndingsmidler såsom calcium-carbonat, natriumcarbonat, lactose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler såsom stivelse og algininsyre, bindemidler såsom stivelse, gelatine og acacia, og smøremidler såsom magnesiumstearat, 10 stearinsyre og talkum. Tabletterne kan være uovertrukket eller overtrukket ved hjælp af kendte metoder for at forsinke desintegrering og absorption i fordøjelseskanalen", hvorved der opnås en vedvarende virkning over en længere periode. Tilsvarende kan suspensioner, siruper og eliksirer indeholde den aktive bestanddel i blanding med enhver af de 15 til fremstilling af sådanne præparater anvendte excipienser såsom suspensionsmidler (fx. methyl cellul ose, tragacant og natriumal gi nat), befugtningsmidler (fx. lecithin og polyoxyethylenstearat) og konserveringsmidler såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde den aktive bestanddel alene eller i blanding med et inert, fast fortyndings-20 middel såsom calciumcarbonat, calciumphosphat og kaolin. De injicerbare præparater formuleres i overensstemmelse med teknikken og kan indeholde passende dispergerings- eller befugtningsmidler og suspensionsmidler, som svarer til de ovenfor nævnte.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Alle 25 temperaturer er angivet i °C og smeltepunkter bestemt med et Thomas Hoover kapillar-apparat er ukorrigeret. Konventionelle forkortelser anvendes ved angivelse af kernemagnetiske resonansspektre (NMR), hvor tetramethyl-silan anvendes som intern reference og data for kemisk skift angives i dele per million.
30 5 15
DK 165249 B
Eksempel 1 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
Cl 10 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) i di methyl formamid (40 ml) hydrogeneredes over 10% pal ladi um-på-aktivkul (0,2 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem 15 en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof. Krystallisation fra methanol gav 8-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,20 g, 56%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for C^qH^CIΝ^0·0,IHgO: 20 Beregnet: C, 52,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; H20, 0,81.
Fundet: C, 54,18; H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; H20, 0,75.
NMR (DMS0-d6): 7,44 til 7,65 (2,m); 7,69 (l,s); 7,80 (l,dd, 3Hz, 6Hz); 11,18 (l,bs); 11,70 (l,bs).
25 Eksempel 2 7-f1uor-l,3-dihydor-2H-imidazor4,5-b1quino1in-2-on
N H
3° 5-[(5-fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (6 g, 23 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydrogeneredes over 10% pal ladi um-på-35 aktivkul (0,6 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2,5 timer, filtreredes gennem en pude af infusoriejord og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof som suspenderedes i kogende methanol (750 ml). Efter 18 timer
DK 165249 B
16 filtreredes den varme blanding og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et faststof som opløstes i kogende methanol (500 ml), og iod (2,0 g, 7,9 mmol) tilsattes i 2 lige store portioner. Efter 15 minutter afdamppdes opløsningsmidlet og remanensen behandledes med en opløsning 5 af natriumthiosul fat (10 g) i vand (100 ml) og natriumcarbonat (5 g) i vand (50 ml). Et sandbrunt faststof (2,80 g) frafiltreredes og opløstes i dimethyl sul foxid (30 ml). Tilsætning af dichlormethan udfældede 7- (fluor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b3quinolin-2-on som hydrat-dichlor-methansolvat-dimethylsulfoxidsolvat (2,18 g, 45%) smeltepunkt >360eC.
10 Analyse for CgHgFNgO, 0,2H20, 0,05CH2C12, 0,05 CgHgOS:
Beregnet: C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; H20, 1,68.
Fundet: C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; H20, 1,66.
NMR (DMSO-dg): 2,60 (bs, C^SCHg); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2, bs).
15
Eksempel 3 8- methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on 2° CH3.
25 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimethyl formamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem 30 en prop af infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes. Den faste remanens suspenderedes i kogende methanol, og iod (4 g, 15 mmol) tilsattes i fire lige store portioner over 10 minutter. Blandingen tilbagesval edes i 10 minutter, koncentreredes i vakuum og remanensen behandledes med en opløsning af natriumthiosul fat (45 g) i vand (150 ml) og en 35 opløsning af natriumcarbonat (15 g) i vand (150 ml). Det uopløselige faststof (4,75 g) filtreredes fra og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af ether udfældede 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydroChlorid-hydrat (3,38 g, 71%),
DK 165249 B
17 smeltepunkt 350-355eC (dek).
Analyse for CnHgN30, HC1, 0,35H20:
Beregnet: C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; Cl, 14,61; H20, 2,61.
Fundet: C, 54,30; H, 4,15; N, 17,49; Cl, 14,54; H20, 0,38.
5 NMR (DMSO-dg): 2,62 (3,s); 7,35 (l,d, 8Hz); 7,54 (l,d, 8Hz); 7,80 (1,s); 7,83 (l,d, 8Hz); 9,72 (l,bs); 11,70 (1, bs).
Eksempel 4 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 10
H
V'Vo 15 5-[(5-methyl-2-n1trophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) i dimethylformamid (200 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-20 på-aktivkul (0,5 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes i vakuum. Den faste remanens behandledes med kogende methanol (300 ml), og iod ( 4 g, 15 mmol) tilsattes i 2 lige store portioner over 10 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 25 25 minutter, før opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen behandledes med en opløsning af natriumthiosulfat (17 g) i vand (170 ml) og en opløsning af natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml). Et lysebrunt faststof frafiltreredes (4,09 g) og opløstes i 10% hydrogenchlorid i méthanol. Tilsætning af ether udfældede 7-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-30 quinolin-2-on som hydrochlorid-hydrat (3,60 g, 74%), smeltepunkt >360*. Analyse for CjjHgN^HCl ,0,3H20:
Beregnet: C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; HgO, 2,24.
Fundet: C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; HgO, 0,69.
NMR (DMS0-d6): 2,45 (3,s); 7,44 (l,d, 8Hz); 7,75 (2,s); 7,90 (l,d, 35 8Hz); 11,00 (l,bs); 11,62 (l,bs).
DK 165249 B
18
Eksempel 5
7-ch1or-l,3-dihydro-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on , H
5 /yvivo
H
10 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,1 mmol) i di methyl formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) ved 414 kPaindtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 2 timer, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes til ca. 10 ml. Tilsætning af dichlor-15 methan gav 7-chlor-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som hydrat (1,22 g, 50%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for C^HgClN^O, OjlHgO:
Beregnet: C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01; HgO, 0,81.
Fundet: C, 54,36; H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; HgO, 0,52.
20 NMR (DMS0-d6): 7,46 (l,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (l,s); 7,79 (l,d, 9Hz); 7,99 (l,d, 2Hz); 11,10 (l,bs); 11,50 (l,bs).
Eksempel 6 l,3-dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 25
ΓΗ H
30
En opl øsning 5- [(4,5-dimethyl -2-nitrophenyl) -methyl ] -2,4-imidazol i -dindion (3 g, 11,4 mmol) i dimethylformamid (100 ml) hydrogeneredes over 35 10% palladium-på-aktivkul (0,3 g) indtil hydrogenoptagelse ophørte. Reaktionsblandingen opvarmedes på et dampbad i 3 timer før filtrering gennem infusoriejord. Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som opløstes i kogende methanol (150 ml) og behandledes med iod (2 g, 7,5
DK 165249 B
19 mmol) i 2 lige store portioner over 15 minutter. Efter yderligere 15 minutter ved tilbagesvaling afdampedes opløsningsmidlet, og en opløsning af natriumcarbonat (9 g) og natriumthiosul fat (9 g) i vand (180 ml) ti Isattes. Et bleggult faststof frafiltreredes og opløstes i 10% 5 hydrogenchlorid i methanol. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen krystalliseredes fra methanol, hvilket gav l,3-dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,04 g, 47%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for CjgHjj^O.HCl ,0,15H20: 10 Beregnet: C, 57,10; H, 4,91; N, 16,65; HgO, 1,07.
Fundet: C, 57,04; H, 5,01; N, 16,57; ly), 1,02.
NMR (DMSO-dg): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).
Eksempel 7 15 l.,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on
H
o H ” CH3 (a) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-bl-quinolin-2-on hydrochlorid 25 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mmol) i dimethylformamid (30 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,2 g) ved 379,5 kPa. Efter 4 timer tilsattes 10% palladium-på-aktivkul (0,2 g) og hydrogenering fortsattes. Efter 18 timer opvarmedes reaktionsblandingen på et dampbad i 1,5 timer, afkøle-30 des, filtreredes gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet afdampedes.
Den faste remanens suspenderedes i kogende methanol (100 ml) og behandledes med iod (1 g). Efter 30 minutter koncentreredes reaktionsblandingen til ca. 30 ml og en opløsning af natriumthiosul fat (10 g) og natriumcarbonat (10 g) i vand (100 ml) tilsattes. Et brunt faststof 35 frafiltreredes, vaskedes med vand og methanol og behandledes med 10% hydrogenchlorid i methanol. Det uopløselige brune faststof suspenderedes i kogende methanol og filtreredes, hvilket gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som et hydrochlorid-hydrat (1,0 g, 49%),
DK 165249 B
20 smeltepunkt >360eC.
Analyse for Ο^Η^Ν^Ο,ΗΟΙ,Ο^Ι^Ο:
Beregnet: C, 56,90; H, 4,93; N, 16,59; HgO, 1,42.
Fundet; C, 57,01; H, 4,89; N, 16,33; H20, 1,07.
5 NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB kvartet, 9Hz); 7,89 (l,s); 11/50 (3,bs).
(b) l,3-dihydro-7,8-dimethy1-2H-imidazor4,5-b1-quino1in-2-on hydrat 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl]-2,4-imidazolidin (40,18 g, 10 0,15 mol) i dimethylformamid (500 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (6 g) ved 414 kPa. Efter 66 timer fortyndedes blandingen med dimethyl formamid (300 ml), opvarmedes til opløsning af noget udfældet materiale, behandledes med aktivkul, filtreredes gennem infusoriejord og koncentreredes. Remanensen suspenderedes i kogende methanol (2 liter) og 15 iod (38,7 g, 0,15 mol) tilsattes portionsvis over en periode af 30 minutter. Tilbagesvaling fortsattes i yderligere 10 minutter, blandingen koncentrerédes til ca. 400 ml og en opløsning af af natriumthiosulfat (60 g) og natriumcarbonat (60 g) i vand (600 ml) tilsattes. Udfældningen opsamledes, vaskedes med vand og methanol og tritureredes så med 20 vand (500 ml). Det triturerede faststof opsamledes, suspenderedes i kogende methanol (200 ml), afkøledes og filtreredes, hvilket gav 1,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on som hydrat (29,44 g, 88%), smeltepunkt >310*C.
Analyse for CjgHjjNjO, °»2 H20: 25 Beregnet: C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; HgO, 1,66.
Fundet: C, 66,14; H, 5,12; N, 19,32; H20, 1,0.
NMR (DMSO-dg): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45; (2,AB kvartet, 9Hz); 7,62 (l,s); 10,90 (l,s); 11,30 (l,bs).
30 Eksempel 8 l,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 35 " 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion .
(2 g, 7 mmol) i dimethyl formamid (30 ml) hydrogeneredes over 5% platin-
DK 165249B
21 på-carbon (0,4 g) ved 379,5 kPa indtil hydrogenoptagelse ophørte.
Blandingen opvarmedes på et dampbad i to timer, koncentreredes i vakuum, og remanensen behandledes med varm (90*C) dimethyl sul foxid. Filtrering gennem, infusoriejord og afdampning af opløsningsmidlet gav et faststof, 5 som vaskedes med ether og suspenderedes i kogende methanol. Filtrering gav l,3-dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (1,40 g, 84%), smeltepunkt >360*C.
Analyse for CjjHgCINgO:
Beregnet: C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98; Cl, 15,17.
10 Fundet: C, 56,34; H, 3,42; N, 17,71; Cl, 14,83.
NMR (DMSO-dg): 2,45 (3,s); 7,55 (l,s); 7,72 (l,s); 7,98 (l,s).
Eksempel 9 1.3- dih.ydro-8-methoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on . ςχχν OCH~ 20
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-iraidazolidindion. Titel forbindelsen opnås som et hydrat (91%), smeltepunkt >300*C.
Analyse for CjjHgN^, 0,25 H20: 25 Beregnet: C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; H20, 2,05.
Fundet C, 59,85; H, 4,12; N, 18,78; H20, 1,26.
NMR (DMS0-d6): 3,97 (3,s); 6,88 (l,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2,m); 7,71 (l,s); 10,98 (l,bs); 11,45 (l,bs).
30 Eksempel 10 1.3- dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on /γΝγ5\ Γ T I >°
3= CH3-V^S
Cl
DK 165249 B
22
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 2 ud fra 5-[(2-chlor-3-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titel-forbindelsen opnås som et hydrat (55%), smeltepunkt >360°C.
Apalyse for CjjHgCINjO, 0,21^0: 5 Beregnet: C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; HgO, 1,52.
Fundet: C, 54,61; H, 3,47; N, 17,11; HgO, 1,43.
NMR (DMSO-dg): 2,50 (3,s); 7,57 (2,AB kvartet, 8Hz); 7,69 (l,s); 11,10 (l,bs); 11,60 (l,bs).
10 Eksempel 11 7-chlor-l,3-dihydro-6,8-dimethy1-2H-imidazor4,5-blQuinolin-2-on 15 CH3 '
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 8 ud fra 20 5-[(2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrophenylJmethyl]-2,4-imidazolidindion (70%), smeltepunkt >300*C.
Analyse for Cj2H10C1N30:
Beregnet: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97.
Fundet: C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03.
25 NMR (CF3C02H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (l,s); 8,90 (l,sl.
Eksempel 12 7-methoxy-l,3-dih.ydro-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on 30 35
En opløsning 5-[(2-ni tro-5-methoxyphenyl)-methyl en]-2,4-imidazoli -dindion (4,5 g, 17 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydrogeneredes over 23 10¾ pall adium-på-aktivkul (0,45 g) ved 414 kPa. Efter 42 timer filtreredes blandingen gennem infusoriejord, og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et brunt faststof. En blanding af dette materiale og methanpl (150 ml) opvarmedes til tilbagesvaling og iod (3,65 g, 14 mmol) 5 tilsattes portionsvis over 15 minutter. Reaktionsblandingen tilbage-svaledes i 45 minutter, afkøledes og koncentreredes til 20 ml før tilsætning af en opløsning af natriumthiosul fat (10 g) og natriumcarbonat (10 g) i vand (200 ml). Udfældningen frafiltreredes, suspenderedes i varmt (80*C) vand (200 ml) og filtreredes. Rekrystallisation fra vandigt 10 di methyl formamid gav 7-methoxy-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5]quinolin-2-on (1,61 g, 43%), smeltepunkt >360eC.
Analyse for Cll¥3°2:
Beregnet: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,53.
Fundet: C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53.
15 NMR (DMSO-dg): 3,79 (3,s); 7,10 (l,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (l,d, 3Hz); 7,48 (l,s); 7,65 (l,d, 9Hz); 10,90 (l,bs); 11,32 (l,bs).
Eksempel 13 l,3-dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on 20 25
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7(b) ud fra 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion. Titelforbin-30 del sen opnås som et hvidt pulver (34%), smeltepunkt >320*C.
Analyse for C12H11N3°3:
Beregnet: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13.
Fundet: C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09.
NMR (DMSO-dg): 3,88 (6,s); 7,20 (l,s); 7,30 (l,s), 7,49 (l,s); 35 10,50 til 11,50 (2,bs).
DK 165249 B
24
Eksempel 14 7-brom-l,3-dihydro-6,8-dimethvl-2H-inndazor4,5-blquinolln-2-on Λ Π' Ύ>° CH3 10
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 5 ud fra 5-[(2,4-dimethyl-3-brom-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (74%), smeltepunkt>300*C.
Analyse for ci2HioBrN30: 15 Beregnet: C, 49,34; H, 3,45; N, 14,38.
Fundet C, 49,27; H, 3,50; N, 14,42.
NMR (CF3C02H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s); 7,81 (l,s); 8,90 (l,s)
Eksempel 15 20 Yderligere forbindelser med formel I fremstilles ved at reducere det passende substituerede hydantoin med formel II (opnået ifølge metoderne A, B eller C) på analog måde med de ovennævnte eksempler.
25
DK 165249B
25 -sJ v s r^”
Eksempel nr. Rj R2 R3 10 .............................................................
15-1 5-CH3 Η H
15-2 5-CH3O Η H
15-3 5-C1 Η H
15-4 7-n-C4Hy0 Η H
15 15-5 7-(CH3)3C0 Η H
15-6 7-(CH3)2CHO Η H
15-7 7-c2H5° H H
15-8 5-CH3 7-CH3 H
15-9 5-CH3 8-CH3 H
20
Eksempel 16 Metode A
Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II, hvori a og b er hydrogen ved tilpasning af metoden ifølge Conners, et al. ovenfor.
25 ] I 1 )=0 11' (II, 6-P.,^, 7-R2. S-P.3.
· 3 ' ' ’ H) 30 R3 (a) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4imidazolidindion (Rj = H, R2 = R3 = ch3).
35
Trin 1 26
DK 165249 B
Diethyl 2-(acetylami no)-2-Γ(2,3-d i methyl -6-n i trophenyl)methyl 1-propandioat
Natrium (3,38 g, 0,15 g atom) opløstes i ethanol (600 ml) og 5 diethylacetamidomal onat (29,04 g, 0,13 mol) tilsattes i en portion.
Blandingen omrørtes i 10 minutter og en opløsning af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylchlorid (26,70 g, 0,13 mol) i ethanol (30 ml) tilsattes.
Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer, omrørtes ved stuetemperatur i 12 timer og koncentreredes så i vakuum. Remanensen 10 fortyndedes med vand og ekstraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav en viskos olie, som filtreredes gennem e prop af silicagel 15,24 x 3,81 cm under anvendelse af diethylether som elueringsmiddel.
Efter fjernelse af opløsningsmiddel opløstes remanensen i dichlormethan 15 og fortyndedes med hexan, hvilket gav diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-methyljpropandioat (28,90 g, 56%). Et andet udbytte (2,3 g, 4%) opsamledes dernæst, smeltepunkt 112-113°C.
Spektraldata stemte overens med den ti 11 agte struktur.
Analyse for CjgHg^O^: 20 Beregnet: C, 56,84; H, 6,36; N, 7,36.
Fundet: C, 56,79; H, 6,32; N, 7,30.
Trin 2 DL-2,3-dimethyl-6-ni trophenyl al anin,h.ydrochlorid 25 En blanding diethyl-2-(acetylamino)-2-[(2,3-dimethyl-6-nitro-phenyl)methyl]propandi oat (28,75 g, 75 mmol), koncentreret saltsy- . reopløsning (150 ml) og vand (150 ml) opvarmedes under tilbagesvaling. Efter 19 timer afdampedes opløsningsmidlet, og den faste remanens opløstes i methanol (ca. 150 ml). Tilsætning af diethylether 30 (ca. 800 ml) udfældede DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin,hydro-chlorid-hydrat (16,50 g, 79%), smeltepunkt 215-217eC (dek), som udviste spektraldata i overensstemmelse med den ti 11 agtestruktur.
Analyse for CjjH^N^.HCl ,0,25 HgO:
Beregnet: C, 47,32, H, 5,60; N, 10,03; Cl, 12,70; HgO, 1,61.
35 Fundet: C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; H20, 1,52.
DK 165249 B
27
Trin 3 DL-N-(ami nocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-ni trophenylalani n
Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) sattes til den omrørte opløsning af DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin,hydrochlorid (15 g, 0,05 mol) i 5 vand (125 ml). Blandingen opvarmedes på et dampbad i 30 minutter, afkøledes og forsyredes med 2N saltsyreopløsning. Udfældningen fra-fil treredes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin som et hydrat (16,0 g, 100%), smeltepunkt 223-224*C (dek). Spektraldata var i over-10 ensstemmelse med den tillagte struktur.
Analyse for ci2Hl5N3°5» 0,2 H20:
Beregnet: C, 50,60; H, 5,45; N, 14,75; H2, 1,27.
Fundet: C, 50,45; H, 5,31; N, 15,15; H2, 1,28.
15 Trin 4 5- r(2,3-dimethyl-6-ni trophenyl )methyn-2,4-imidazolidindion
En blanding DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrat (15,5 g, 50 mmol) og 10% hydrogenchlorid i ethanol (200 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 19 timer. Reaktionsblandingen fortynde-20 des med methanol (100 ml) og filtreredes, hvilket gav 5-[(2,3-dimethyl- 6- nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (3,35 g).
Koncentrering af moderluden gav et faststof som suspenderedes i methanol og f.iltreredes, hvilket gav et andet udbytte (3,76 g).
Totalt udbytte (7,20 g, 50%). Krystallisation af en prøve fra methanol 25 gav titelmellemproduktet i analytisk renhed som hydrat, smeltepunkt 172-174*0, hvilket produkt udviste spektral data i overensstemmelse med den tillagte struktur.
Analyse for cj2^13^3®4’ ^HgO:
Beregnet: C, 54,01; H, 5,06; N, 15,75; HgO, 1,35.
30 Fundet: C, 53,90; H, 4,93; N, 15,84; HgO, 1,32.
(b) 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazo1idindion (Rj = R2 = H, R3 = Cl).
En blanding af DL-N-(aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin 35 (6,16 g, 21 mmol), der er fremstillet ud fra 2-chlor-6-nitrobenzyl-chlorid ifølge ovennævnte trin 1, 2 og 3, koncentreret saltsyre (70 ml) og vand (70 ml) opvarmedes på et dampbad. Efter 45 minutter afkøledes blandingen, filtreredes, og faststoffet vaskedes med vand
DK 165249 B
28 og tørredes i luft, hvilket.gav 5-[(2-chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85%), som anvendtes uden yderligere rensning.
En analytisk prøve fremstilledes ved opløsning af en prøve af det rå materiale (0,6 g) i kogende ethanol (30 ml) og tilsætning af ether til 5 udfældning af rent materiale (0,48 g), smeltepunkt 210-212°C (dek). Spektraldata var i overensstemmelse med den ti 11 agte struktur.
Analyse for CjqHqCIN^O^:
Beregnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15.
Fundet: C, 44,57; H, 3,07; N, 15,42; Cl, 13,08.
10 (c) 5-[(5-fluor-2-nitrophenyl)methyl]-2-imidazolidindion (Rj = Rg * H, Rg = F). Fremstilles ud fra 5-fluor-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 186-188eC fra methanol.
Analyse for CjgHgFNgO^:
Beregnet: C, 47,44; H, 3,19; N, 16,60.
15 Fundet: C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90.
(d) 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj =
Rg = H, Rg = CHg). Fremstilles ud fra 2-methyl-6-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 225-226*C (dek) fra ethanol.
Analyse for C11H11N3°4: 20 Beregnet: C, 53,01; H, 4,45; N, 16,86.
Fundet: C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80.
(e) 5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj =
Rg = H, R2 = CHg). Fremstilles ud fra 5-methyl-2-nitrobenzylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 222-225eC (dek) fra ethanol.
25 Analyse for cnHnNg04:
Beregnet: C, 53,01; H, 4,45; N, 16,86.
Fundet: C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78.
(f) 5-[(5-chlor-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (Rj =
Rg = H, Rg = Cl). Fremstilles ud fra 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid ifølge 30 metode A, smeltepunkt 184-186eC fra vandig HC1.
Analyse for C^HgClNgO^:
Beregnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15.
Fundet: C, 44,35; H, 3,01; N, 15,25; Cl, 13,66.
(g) 5-[(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion 35 (Rg = H, Rj = Rg = CHg). Fremstilles ud fraca. 4,5-dimethyl-2-nitroben- zylchlorid ifølge metode A, smeltepunkt 248-249°C (dek) fra ethanol.
DK 165249B
29
Analyse for (^2^13^3^
Beregnet: C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96.
Fundet: C, 54,48; H, 5,11; N, 15,64.
*
5 Metode B
Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel II hvori a og b er hydrogen
n _ H
N02 Ck ^ N
10 Γ T I V° 11' (II; a = b = H) i *3 15 (a) 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]2,4-imidazolidindion (Rj = CH3, R2 = Cl, R3 = H).
Trin 1
Ethyl-4-r(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyll-2,5-dioxoimidazolidin-20 4-carboxyl at
Ethyl '2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat, natriumsalt (15,50 g, 80 mmol) opnået ifølge Carner, et al., J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964) sattes til en opløsning 5-chlor-2-nitrobenzylchlorid (17,57 g, 80 mmol) i ethanol (250 ml) og blandingen til bagesval edes under argonatmosfære i 25 16 timer. Opløsningsmidlet afdampedes, remanensen fortyndedes med vand og ektraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et faststof som opløstes i dichlormethan. Tilsætning af hexan udfældede ethyl-4-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat 30 (12,35 g, 43%), smeltepunkt 176-178’C som udviste spektraldata i overensstemmelse med den tillagte struktur.
Analyse for Cj^Hj^ClN-jOg:
Beregnet: C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81; Cl, 9,97.
Fundet: C, 46,95; H, 3,90; N, 11,79; Cl, 10,38.
35
Trin 2 30
DK 165249 B
5-r(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenylJmethyl1-2,4-imidazolidindion.
En bl ånding' ethyl-4-[(5,-chlor-4-methyl-2-ni trophenylJmethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat (11,85 g, 33 mmol), koncentreret saltsyre 5 (175 ml) og vand (175 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer.
Efter afkøling frafiltreredes udfældningen, vaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 78*C, hvilket gav 5-[(5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl]2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95%), smeltepunkt 211-214T som udviste spektral data i overensstemmelse med den tillagte 10 struktur.
Analyse for CUH10C1N3°4:
Beregnet: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81; Cl, 12,50.
Fundet: C, 46,68; H, 3,47; N, 14,88; Cl, 12,72.
(b) 5-[(2-methoxy-6-nitrophenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion 15 (Rj=R2=H, R^^CHjO). Fremstilles ud fra 2-methoxy-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 193-194eC.
Analyse for C11H11N3°5:
Beregnet: C, 49,82; H, 4,18; N, 15,84.
Fundet: C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91.
20 (c) 5-[(6-chlor-5-methyl-2-nitrophenylJmethyl]-2,4- imidazolidindion (Rj=H, Rg-CHg, R3=C1). Fremstilles ud fra 2-chlor-3-methyl-6-nitro-benzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 203-205eC.
Analyse for CUH10C1H30«:
Beregnet: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81.
25 Fundet: C, 46,31; H, 3,53; N, 14,80.
(d) 5-[2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrophenylJmethyl]-2,4-imidazolidindion (R1=R3=CH3, R2=C1). Fremstilles, ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylbromid ifølge metode B, smeltepunkt 200-201,5°C.
(e) 5-[(4,5-dimethoxy-2-nitrophenylJmethyl]-2,4-imidazolidindion 30 (Rj=R2=CH30, R3=H). Fremstilles ud fra 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl- bromid ifølge metode B, smeltepunkt 207-208°C.
Analyse for ci2H13N3°6:
Beregnet: C, 48,82; H, 4,44; N, 14,23.
Fundet: C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31.
35 (f) 5-[(2,4-dimethyl-4-brom-6-nitrophenylJmethyl]-2,4-imidazolidin dion (Rj=R3= CH3, R2=Br). Fremstilles ud fra 2,4-dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylchlorid ifølge metode B, smeltepunkt 199-201eC.
DK 165249 B
31
Eksempel 18 Metode C
Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel H, hvori a og b sammen udgør en kovalent binding, ved tilpasning af metoden ifølge 5 Billek, supra.
\^J°2 I \=0 (II, 6-Rr 7-R2, 8-Rj jg a+b * kovalent binding) *3 (a) 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Rj 15 R3 H, R2 * CH30). En blanding 5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mmol), imidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol), smeltet natriumacetat (4,53 g, 55 mmol) og eddikesyreanhydrid (75 ml) op-varmedes under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen afkøledes og vand (30 ml) tilsattes, hvilket frembragte en eksoterm reaktion. Blanding-20 en fortyndedes yderligere med vand (270 ml) tilsat portionsvis over 15 minutter og ekstraheredes derefter med dichlormethan (2 X 100 ml). De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvilket gav acyleret 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl)methylen]2,4-imidazo-1idi ndi on som en olie, der anvendtes som følger uden yderligere rens-25 ning. Olien opløstes.i methanol (150 ml) og 4N natriumhydroxid-opløsning (150 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time, forsyredes til pH=2 med 2N HC1 og en brun udfældning frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i luft. Dette materiale suspenderedes-i methanol og filtreredes, hvilket gav 5-[(2-nitro-5-methoxyphenyl) methylen)-2,4-30 imidazoli di ndi on (8,0 g, 55%), smeltepunkt 294-295* (dek), hvilket produkt udviste spektraldata i overensstemmelse med den till agte struktur.
Analyse for ci:
Beregnet: C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96.
35 Fundet: C, 49,94; H, 3,51; N, 15,64.
DK 165249 B
32
Eksempel 19
Fremstilling af forbindelser med formel IIA,hvori a og b er hydrogen Generel fremgangsmåde
En opløsning af nitro-hydantoin med formel II (8 mmol) i 5 di methyl formamid (60 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,4 g) ved 414 kPa. Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Remanensen består af amino-hydantoin med formel IIA, som kan anvendes til at fremstille forbindelsen med formel I IB uden 10 yderligere rensning. Om ønsket kan remanensen renses yderligere på konventionel måde såsom ved triturereing eller krystallisation fra et passende opløsningsmiddel.
Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende nitro-hydantoin med formel II.
15
Tabel III
20 jl ^ (a=b-R) νγ yb h a
Eksempel Rj R2 R3 25 19-1 H H 6-C1
19-2 H 5-F H
19-3 Η H 6-CH3
Tritureret fra diethylether, 90% udbytte, smeltepunkt 308-310eC 30 (dek). NMR spektre indikerer partielt di methyl formamidsol vat.
Analyse, for C11H13N3°2’ °’2 C3H7N0:
Beregnet: C, 59,58; H, 6,21; N, 19,17.
Fundet: C, 59,30; H, 6,17; N, 18,75.
Eksempel Rj R3
DK 165249B
33
19-4 H 5-CH3 H
19-5 H 5-C1 H
5 19-6 4-CH3 5-CH3 H
19-7 H 5-CH3 6-CH3
19-8 4-CH3 5-C1 H
19-9 Η H 6-CH30 19-10 H 5-CH3 6-C1 10 19-11 4-CH3 5-C1 6-CH3
19-12 H 5-CH3O H
19-13 H-CH3O 5-CH3O H
19-14 4-CH3 5-Br 6-CH3 15 Eksempel 20
Fremstilling af l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on mellemprodukter med formel ΠΒ Generel fremgangsmåde
En blanding af amino-hydantoin med formel IIA, hvori a og b er 20 hydrogen (16 mmol) og p-toluensulfonsyre,monohydrat (0,25 g) i methanol (180 ml) opvarmes under tilbagesvaling under en inert atmosfære (f. eks. argon) i et tidsrum på 1,25 timer. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk giver tetrahydroquinolin med formel I IB. Rensning udføres på konventionel måde såsom ved krystallisation eller triturering af 25 remanensen fra opløsningsmidlet såsom methanol, ether og lignende.
Om ønsket kan syreadditionssalte af tetrahydroquinolin med formel IIB fremstilles ved at forsyre remanensen i et passende opløsningsmiddel.
Forbindelserne i tabellen nedenfor kan fremstilles ifølge denne fremgangsmåde ud fra. den tilsvarende aminohydantoin med formel IIA, 30 hvori a og b er hydrogen.
Tabel IV
DK 165249B
34
Ri v Nv^\ Y Y I Vo (IIB) 5 r2~~X X.
R H H
3 · H^H
Eksempel Rj R2 R3 10 -...............................................
20-1 Η H 8-C1
20-2 H 7-F H
20-3 Η H 8-CH3 15 Forsyring af remanensen med methanol isk hydrogenchlorid og udfældning med diethyl ether gav et 62% udbytte af 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid-hydrat, smeltepunkt 220-225*C (dek).
Analyse for CjjHjjNjO, HC1, 0,55 HgO: 20 Beregnet: C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; H20, 4,00.
Fundet: C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H20, 3,49.
NHR (DMSO-dg): 2,29 (3,s); 2,78 (l,t, J = 15 Hz), 3,30 (l,dd, J = 15 Hz, V = 8 Hz); 4,92 (l,dd, J - 15 Hz, J' = 8 Hz); 7,15 til 7, 60 (3,m); 9,20 (l,bs); 9,80 (2,bs).
25
Eksempel Rj R2 R3
20-4 H 7-CH3 H
20-5 H 7-C1 H
30 20-6 6-CH3 7-CH3 H
20-7 H 7-CH3 8-CH3 20-8 6-CH3 7-C1 H ‘ 20-9 Η H 8-CH30 20-10 H 7-CH3 8-C1 35 20-11 6-CH3 7-C1 8-CH3
20-12 H 7-CH30 H
20-13 6-CH30 7-CH30 H
20-14 6-CH3 7-Br 8-CH3
DK 165249 B
35
Eksempel 21
Fremstilling af l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-bl-Quinolin-2-oner med formel I ud fra l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on mellemprodukter med formel IIB 5 Generel fremgangsmåde lod (0,63 g, 2,5 mmol) tilsattes portionsvis over 30 sekunder til en suspension af en l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel IIB (2,5 nmol) i tilbagesvalende methanol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 minutter, afkøles, koncentreres (til 10 ca. 5 ml) og behandles med en opløsning natriumthiosul fat (1 g) og natriumcarbonat (1 g) i vand (20 ml) under kraftig omrøring. Det uopløselige produkt opsamles, vaskes med vand og tørres. Andre konventionelle rensningsmetoder kan anvendes såsom koncentrering af reaktionsblandingen under reduceret tryk og tri turering af remanensen 15 med et passende opløsningsmiddel såsom vand, lavere alkanoler, etc.
Om ønsket kan syreadditionssalte af produkter med formel I fremstilles ved forsyring af remanensen i et passende opløsningsmiddel.
For eksempel ved at behandle 8-methyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on med iod som ovenfor og opløse det uopløselige 20 produkt i en 10¾ methanolisk hydrogenchloridopløsning fulgt af tilsætning af diethylether, opnåedes i 72% udbytte 8-methyl-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid, smeltepunkt 360-363’C.
Analyse for CjjHgNjO, HC1:
Beregnet: C, 56,06; H, 4,28; N, 17,83.
25 Fundet: C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65.
NMR (DMS0-d6): 2,63 (3,s); 7,33 (l,d, J = 8 Hz); 7,50 (l,t, J =
Hz); 7,76 (l,s); 7,82 (l,d), J « 8 Hz); 11,60 (l,s); 11,90 (2,bs).
• Eksempel 22 30 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazor4,5-b1quino1in-2-on
H
35 J\ °
Br
Trin 1 36
DK 165249 B
N-r2r(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl1-phenyl]acetamid-hydrat N-[2-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]acetamid, der er opnået ved at kondenserer 2-acetamidobenzaldehyd med phosphonat (XVI) 5 (47 g, 0,19 mol) i dimethyl formamid (400 ml), hydrogeneredes ved 345 kPa over 10% palladium-på-aktivkul (3 g). Efter 7 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes og remanensen tritureredes med vand (100 ml). Efter henstand natten over ved 5eC opsamledes faststoffet ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum 10 ved 80*C, hvilket gav N-[2-[(.2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]-acetamid (47,15 g, 100%), som anvendtes i trin 2 uden yderligere rensning. En analytisk prøve af hydratet renset ved krystallisation fra vandig ethanol havde smeltepunkt 200-202eC.
Analyse for ci2^13N3°3’ 0,09 ^20: 15 Beregnet: C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; H20, 0,65.
Fundet: C, 57,59; H, 5,38; N, 16,91; H20, 0,63.
Trin 2 N-r4-brom-Γ(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl 1-phenyl 1acetami d 20 Brom (23,26 g, 0,146 mol) i eddikesyre (10 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af N-[2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]-acetamid (34,24 g, 0,139 mol) og natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) i eddikesyre (300 ml) ved 65eC. Blandingen omrørtes ved 65°C i 18 timer, i hvilket tidsrum en kraftig udfældning opstod. Blandingen afkøledes, 25 fortyndedes med vand (1 1) og natriumsulfitopløsning (tilsætning indtil bromfarven forsvandt) og filtreredes, hvilket gav et hvidt faststof (ca.
17 g). Filtratet koncentreredes i vakuum hvilket gav et hvidt faststof, som tritureredes med vand (100 ml) og filtreredes, hvilket gav yderligere 17 g af materialet. De forenede faststoffer vaskedes med diethyl -30 ether og tørredes i vakuum ved 50eC, hvilket gav N-[4-bromo-2-[2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl]phenyl]acetamid (30,78 g, 94%), som anvendtes i trin 3 uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra ethanol havde smeltepunkt 216-220°C.
Analyse for Cj2H12BrN303: 35 Beregnet: C, 44,19; H, 3,71; N, 12,88.
Fundet: C, 44,30; H, 3,79; N, 12,84.
37
DK 165249 B
Trin 3 5-r(2-amino-5-bromphenyl)methyll-2,4-imidazolidindion
En blanding N-[4-brom-2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyll phenyl]acetamid (30,78 g, 94 mmol), ethanol (375 ml) og 10% saltsyre-5 opløsning (190 ml) tilbagesvaledes i 2,5 timer. Blandingen afkøledes til 5#C og faststoffet (18,58 g) frafiltreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum, neutraliseredes med natriumbicarbonatopløsning, udfældningen frafiltreredes og blandedes med ethanol (15 ml) og 10% saltsyreopløsning (10 ml). Efter 1,5 timers tilbagesvaling afkøledes blandingen og 10 filtreredes, hvilket gav yderligere 1,95 g materiale som forenedes med det tidligere isolerede materiale, hvilket gav 5-[(2-amino-5-brom-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%), smeltepunkt >310*C.
Analyse for CjgHjgBrN^:
Beregnet: C, 42,28; H, 3,55; N, 14,79.
15 Fundet: C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70.
Trin 4 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazof4,5-bl-quinolin-2-on lod (8,93 g, 0,35 mmol) sattes på én gang til en opløsning af 20 5-[(2-amino-5-brompheriyl)methyl]-2,4-imidazolidindion (10,00 g, 35 mmol) i dimethyl formamid (150 ml) under tilbagesvalingsbetingelser. Efter 5 minutter afkøledes blandingen til stuetemperatur, fortyndedes med vand (300 ml) og natriumsulfitopløsning tilsattes, indtil opløsningen var farveløs. pH-værdien indstilledes så til 9 ved tilsætning af en 25 natriumcarbonatopløshing (10%) og faststoffet frafiltreredes, vaskedes med vand og ethanol og tørredes i vakuum ved 78*C natten over, hvilket gav 7-brom-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (8,45 g, 90%), smeltepunkt >310eC.
Analyse for CjgHgBrNjO: 30 Beregnet: C, 45,49; H, 2,30; N, 15,92.
Fundet: C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85.
NMR (DMSO-dg): delta 7,61 (IH, dd, J=9Hz, 0'=2Hz, aromatisk H), 7,62 (IH, s); 7,71 (IH, d, J=9Hz), 8,15 (IH, d, J=2Hz).
35
DK 165249B
38
Eksempel 23 l,t3-dihydro-7-(l-methylethoxy)-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on
H
5 CH3\ i i / 0 “3
Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-6) 10 fremstilledes -analogt med eksempel 12 ud fra 5-[[5-(l-methylethoxy)-2-nitro]methylen]-2,4-imidazolidindion (39%), smeltepunkt >320eC.
Analyse for
Beregnet: C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27.
Fundet: C, 64,31; H, 5,40; N, 17,11. CH3
15 NMR (DMS0-d6): delta 1,34 (6H, d, J=5,5Hz, C X
4,68 (IH, m, OCH), 7,16 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho ^ CH3 til -0-), 7,35 (IH, s), 7,59 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 7,76 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 11,04 (IH, bs, NH), 11,45 (IH, bs, NH).
20
Eksempel 24 l,3-dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 25 CH30 30 Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (61% udbytte), smeltepunkt >320*C.
Analyse for
Beregnet: C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27.
35 Fundet: C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20.
NMR (DMSO-dg): delta 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,95 (3H, s, 0CH3), 7,08 (IH, s, aromatisk H ortho til 0CH3), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NCO), 10,89 (IH, s, NH) 11,42 (IH, s, NH).
DK 165249 B
39
Eksempel 25 l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-inridazof4,5-blquinolin-2-oner cryvVl 5 I 0 (a) 2-(methylthio)-6-(trif1uormethyl)-lH-imidazor4,5>b1quino1in
En suspension l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b] quinolin-2-thion (0,53 g, 2 mmol) i methanol (5 ml) behandledes med 10 50% vandig natriumhydroxid (0,18 g), hvilket gav en opløsning som afkøledes i et isbad. Methyliodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) tilsattes og blandingen omrørtes i 90 minutter før filtrering. Faststoffet vaskedes med methanol og tørredes i luft, hvilket gav 2-(methylthio)-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]quinolin (0,34 g, 61%), smeltepunkt 15 >270*C.
Analyse for CjgHgFjNjS:
Beregnet: C, 50,88; H, 2,85; N, 14,83.
Fundet: C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01 NMR (DMSO-dg): delta 2,81 (3H, s, S-CH3), 7,70 (IH, dd, J=8,5Hz, 20 J'-2Hz, aromatisk H ortho til CF^), 8,29 (2H, m, aromatisk H), 8,46 (IH, s, aromatisk H ortho til N-C-SMe) og 13,30 (IH, bs, NH).
(b) l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-inridazo-r4,5-blquinolin-2-on En blanding 2-(methylthio)-6-(trifluormethyl)-lH-imidazo[4,5-b]- 25 quinolin (1,77 g, 6 mmol), eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning (25 ml) opvarmedes på et dampbad i 4 timer. Opløsningen fortyndedes med varmt vand (250 ml), afkøledes og filtreredes. Filtratet koncentreredes hvilket gav et andet udbytte. Faststoffer blandedes med eddikesyre (25 ml) og 3N saltsyreopløsning (25 ml) og blandingen varmedes på et dampbad 30 natten over. Blandingen fortyndedes med varmt vand (250 ml), afkøledes, faststoffet indsamledes og tørredes i vakuum, hvilket gav l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on (1,38 g, 83%), smeltepunkt >250*C.
Analyse for ε^Η^Ν^Ο: 35 Beregnet: C, 52,18; H, 2,39; N, 16,60.
Fundet: C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64.
DK 165249 B
40
Eksempel 26 l,3-dihydro-l,8-dimethyl-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on
H
5 ^ °η3
Denne forbindelse, der opnåedes som et partielt hydrat af hydro-chloridsaltet, fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra l-methyl-5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (49% udbytte), 10 smeltepunkt 340-34TC (dek).
Analyse for HC1,0. lHgO:
Beregnet: C, 57,31; H, 4,89; N, 16,71.
Fundet: C, 57,11; H, 4,75; N, 16,57.
NMR (DMSO-dg): delta 2,66 (3H, s, aromatisk CH3), 3,41 (3H, s, N-15 CH3), 7,29 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,45 (IH, t, .
J=7Hz, aromatisk H meta til CH3), 7,71 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H para til CH3), 7,87, (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO).
Eksempel 27 20 1,3-dihydro-l,7-dimethyl-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on /yV\ XXX/"0 25 “j ^ «3
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra l-methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, 30 (46% udbytte), smeltepunkt >320*C.
Analyse for C12HjjN30,0,04H20:
Beregnet: C, 67,36; H, 5,22; N, 19,63.
Fundet: C, 67,04; H, 5,21; N, 19,64.
NMR (DMSO-dg): delta 2,46 (3H, s, aromatisk CH3), 3,35 (3H, s, N-35 CH3), 7,35 (IH, d, J=7Hz, aromatisk H ortho til CH3), 7,62 (IH, s, aromatisk H), 7,65 (IH, s, aromatisk H), 7,70 (IH, d, J=7 Hz, aromatisk H meta til CH3).
DK 165249 B
41
Eksempel 28 1.3- dihydro-7-methoxy-l-methyl-2H-imidazof4,5-blquinolin-2-on
N H
5 rr t y*0 0113° CH^ 10 Denne forbindelse, der opnås som et partielt hydrat, fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 5-[(5-methoxy-2-nitro-phenyl)methylen] -l-methyl-2,4-imidazolidindion, (54% udbytte), smeltepunkt >310*C.
Analyse for CjgHjjNjOg,0,021^0:
Beregnet: C, 62,77; H, 4,85; N, 18,30, Η£0, 0,157.
15 Fundet: C, 62,43; H, 4,85; 10 N, 18,14, HgO, 0.094.
NMR (DMSO-dg): delta 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, OCH3}, 7,18 (IH, d, J*9Hz, aromatisk H ortho til OCH3), 7,30 (IH, s, aromatisk H ortho til OCHj), 7,66 (IH, s, aromatisk H, s, ortho til NHC0), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til 0CH3).
20
Eksempel 29 1.3- dihydro-l,7,8-trimethyl-2H-imidazor4,5-b]quinolin-2-on 25 i I V 0 “3 T CH3 cn3
Denne forbindelse fremstilledes analogt med eksempel 7b ud fra 30 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion, (73% udbytte), smeltepunkt >300*C. (krystalliseret fra dimethylacetamid).
Analyse for C13H13N30:
Beregnet: C, 68,70; H, 5,77; N, 18,49.
Fundet: C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46.
35 NMR (DMSO-dg): delta 2,42 (3H, s, CHg), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (IH, d, J=8,5Hz, aromatisk H ortho til CH^), 7,57 (IH, d, J=8,5Hz, aromatisk H meta til CH^), 7,86 (IH, s, aromatisk H ortho til NC0), 11,62 (IH, s, NH).
DK 165249 B
42
Eksempel 30 Metode D
Fremstilling af hydantoinmellemprodukt med formel XIII, hvori a og b sammen udgør en kovalent binding, ved omsætning af substituerede 2-5 nitrobenzaldehyder med formel IX' (IX; 4-Rj, S-R^» 6-R3) med et hydantoin-5-phosphonat XIII' (XIII; 6-Rv 7-R.,, 8-Rg, a + b = kovalent binding)
vA
10 TI I >=° 1 Ra *3 15 (a) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyTen]-2,3-imidazolidin- dion (Rj=R^=H, R2=R3=CH3). Natrium (0,41 g, 0,018 g atom) opløstes i ethanol (40 ml) og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,21 g, 18 mmol) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes 2,3-dimethyl-6-nitro-benzaldehyd (2,66 g, 15 mmol) på én gang, og blandingen omrørtes ved 20 stuetemperatur i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand, filtreredes og faststoffet vaskedes med vand og lufttørrede, hvorved opnåedes 5-[(23-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion som en enkelt geometrisk isomer (3,3S g, 86%).
En analytisk prøve fremstillet ved krystallisation fra methanol 25 havde smeltepunkt 293-295eC.
Analyse for C12H11N3°4:
Beregnet: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09.
Fundet: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09.
NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 30 (IH, s, vinyl H), 7,39 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H).
Efter henstand natten over opsamledes et andet udbytte bestående af en 1:1 blanding af geometrisk isomerer fra det vandige lag (0,S g, 12%), smeltepunkt 267-270*C (dek).
NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 35 (IH, s, vinyl H trans til OO), 6,62 (IH, s, vinyl H cis til OO), 7,31 (IH, d, J=8Hz), 7,38 (IH, d, 08Hz), 7,73 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, d, J=8Hz).
DK 165249 B
43
(b) 5-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (Rj^Rg^R^H; R3=CH3). Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphat ifølge metode D gav titelforbindelsen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 238-239*C
5 (dek) i 81% udbytte.
Analyse for CjjHgN^:
Beregnet: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00.
Fundet: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.
(c) 5-[(2,3-dimethyl-6-nitropheny1)methylen]-l-methyl-2,4-imi-10 dazolidindion (Rj*H; R2»R3=R4=CH3). Omsætning af 2,3-dimethyl-6- nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat ifølge metode D gav titel forbi ndel sen (partiel hydrat) som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 195-198eC i 88% udbytte.
Analyse for ^Η^Ν^,Ο,Ι HgO: 15 Beregnet: C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20, 0,65.
Fundet: C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54, HgO, 0,16.
(d) 5-[(5-methoxy-2-nitrophenyl)methylen]-l-methyl-2,4-imida-zolidindion (Rj=R3=H; R2*0CH3; R^»CH3). Omsætning af 3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 20 ifølge metode d gav titel forbindel sen som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 257-260eC i 93% udbytte.
Analyse for
Beregnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16.
Fundet: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.
25 (e) l-methyl-5-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazo- lidindion (Rj«R3=H; R2=R4*CH3). Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl- 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbindelsen (partiel hydrat) som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 261-262eC i 66% udbytte.
30 Analyse for Cj2**11^304'
Beregnet: C, 54,97; H, 4,29; N, 15,97; H20, 0,68.
Fundet: C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; HgO, 0,24.
(f) 5-[4,5,6-trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazoli-dindion (Rj=R2=R3*0CH3; R4=H). Omsætning af 2,3,4-trimethoxy-6-nitro-35 benzaldehyd med diethyl 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbindelsen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 206-208eC i 91% udbytte.
DK 165249 B
44
Analyse for
Beregnet: C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00.
Fundet: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.
(g) 1-methyl-5-[(2-methyl-6-ni trophenyl)methylen]-2,4-i mi dazo- 5 lidindion (Rj=R2=H; R^R^-CH^). Omsætning af 2-methyl-6-nitrobenzaldehyd med diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat ifølge metode D gav titel forbi ndel sen som en blanding af geometriske isomerer, smeltepunkt 194-197*C i 80% udbytte.
Analyse for C^H^NjO^: 10 Beregnet: C, 55,18; H, 4,25; N, 16,09.
Fundet: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82.
Eksempel 31 Metode E
15 Fremstilling af imidazor4,5-b1quinolin-2-thioner med formel XIV
R2-ί I Vs (XIV) 20 3 ** (a) l,3-dihydro-6-(trifl uormethyl)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-thion (XIV, Rj = 6-CF3, R2=R3=R4=H).
25
Trin 1 1,1-dimethyl ethyl-Γ2-r(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidin,yliden)methyl1-5-(tri fluormethyl)phenyl 1-carbamat
En bl ånding 1,1-dimethylethyl[2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-30 carbamat (20 g, 60 mmol) og 2-thiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), ethanol (60 ml), vand (60 ml) og morpholin (6 ml) opvarmedes på et dampbad.
Efter 90 minutter afkøledes blandingen, henstod natten over, og udfældningen frafiltreredes og tørredes i vakuum, hvilket gav 1,1-dimethylethyl-[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl]-5-35 (trifluormethyl)phenyl]carbamat (20,65 g, 77%), smeltepunkt 216*C (dek). Analyse for CjgHjgFjN^S:
Beregnet: C, 49,60; H, 4,16; N, 10,85; S, 8,27.
Fundet: C, 49,56; H, 4,10; N, 10,92; S, 7,96.
DK 165249 B
45
Trin 2 5-ri2-amino-4-(triffuormethyl)phenynmethyleni-2-thioxo-4-imidazolidinon Trifluoreddikesyre (90 ml) sattes til en blanding af 1,1-dimethyl-ethyl[2-[(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden) methyl]-5-(tri fluor-5 methyl)phenyl]carbamat (18 g, 46 mmol) og anisol (36 g, 0,3 mol). Efter opløsning afdampedes opløsningsmidlet og remanensen krystalliseredes fra en blanding ethanol (65 ml) og chloroform (135 ml), hvilket gav 5-[[2-amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (9,85 g, 73%), smeltepunkt 240*C.
10 Analyse for CjjHjgFgNgOS:
Beregnet: C, 45,99; H, 2,81; N, 14,63.
Fundet: C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54.
*
Trin 3 15 l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-thion En blanding 5-[[2-amino-4-(trifluormethyl)phenyl]methylen]-2-thioxo-4-imidazolidinon (3,63 g, 12 mmol), pyridiniumtosylat (1,8 g) og diphenylether (5,4 g) opvarmedes ved 180eC under argonatmosfære. Efter 18 minutter afkøledes blandingen, chloroform (60 ml) tilsattes og 20 blandingen tilbagesvaledes. Efter 30 minutter frafiltreredes faststoffet og opløstes i en blanding af vand (80 ml) og 10% natriumhydroxyopløsning (5 ml) under opvarmning. Tilsætning af eddikesyre gav en kraftig udfældning som frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes i vakuum, hvilket gav l,3-dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-25 thion (1,79 g, 53%), smeltepunkt >320*C.
Analyse for CjjHgFgNgS:
Beregnet: C, 49,07; H, 2,25; N 15,61.
Fundet: C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58.
(b) l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H“imidazo[4,5-b]quinolin-2-thion 30 (XIV, Rj=*R4=H, R2=7-CHg, R3=8-CH3). Produktet fremstilledes ifølge metode E som beskrevet i eksempel 31(a) ovenfor efter substitution af 2-amino-4-trifluorbenzaldehyd med 2-amino5,6-dimethylbenzaldehyd.
DK 165249 B
46
Eksempel 32 2.3- dimethyl-6-nitrobenzaldeh.yd Trin 1 2.3- dimethyl-6-nitrobenzy1amin 5 En opløsning af boran-tetrahydrofurankompleks (94,6 g, 1,1 mol) i tetrahydrofuran (1100 ml) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 2.3- dimethyl-6-nitrobenzonitril (96 g, 0,55 mol) i tør tetrahydrofuran (650 ml) under argonatmosfære. Efter omrøring natten over tilsattes 10 % saltsyreopløsning (1300 ml) dråbevis og blandingen opvarmedes til 10 tilbagesvaling. Efter 30 minutter afdestilieredes tetrahydrofuranen, remanensen filtreredes for at fjerne uopløseligt materiale og filtratet gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxidopløsning (350 ml).
Blandingen ekstraherédes med diethylether (2 x 500 ml), de forenede ekstrakter vaskedes med vand (2 x 400 ml), tørredes over kaliumcarbonat 15 og koncentreredes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzylamin (93,85 g, 95%) som en olie, der anvendtes uden yderligere rensning som følger.
Trin 2 2.3- dimethyl-6-nitrobenzenmethanol 20 Natriumnitrit (36,5 g, 0,53 mol) i vand (125 ml) sattes dråbevis til en omrørt og i isbad afkølet blanding af 2,3-dimethyl-6-nitrobenzyl-amin (63,5 g, 0,35 mol), eddikesyre (165 ml) og vand (165 ml). Efter fuldførelse af tilsætningen omrørtes blandingen i 10 minutter, opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes i yderligere 10 minutter før den 25 fortyndedes med vand (1000 ml). Blandingen ekstraheredes med dichlor-methan (3 x 500 ml), de forenede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes, hvilket gav en olie som opløstes i methanol (400 ml). IN natriumhydr'oxidopiøsning (400 ml) tilsattes dråbevis over 20 minutter. Methanol en fjernedes under reduceret tryk og remanensen 30 fortyndedes med vand (1200 ml) og ekstraheredes med dichlormethan (3 x 700 ml). De forenede ekstrakter tørredes over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzyl-alkohol (59,3 g, 93%) som et brunt faststof, der anvendtes i trin 3 nedenfor uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilledes ved 35 krystallisation fra hexan/diethyl ether, smeltepunkt 48-51°C.
Analyse for Cg HnN03:
Beregnet: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.
Fundet: C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67.
47
DK 165249 B
Trin 3 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd
En opløsning 2,3-diroethyl-6-nitrobenzenmethanol (34,88 g, 0,192 mol) i dichlormethan (150 ml) sattes til en omrørt blanding af pyridi-5 niumchlorchromat (62,2 g, 0,288 mol) i dichlormethan (250 ml). Blandingen omrørtes kraftigt i 4 timer, fortyndedes med diethylether (500 ml) og det organiske lag fradekanteredes. Remanensen vaskedes med diethylether (500 ml) og de forenede organiske opløsninger filtreredes gennem en prop af silicagel (15,24 x 3,81 cm).
10 Afdampning af opløsningsmidlet gav 2,3-dimethyl-6-nitrobenzaldehyd (32,08 g, 93%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra di isopropyl ether og havde smeltepunktet 66-68eC.
Analyse for CgHgNOj:
Beregnet: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82.
15 Fundet: C, 60,19; H, 5,27; N, 8,27.
Eksempel 33 5-f(6-amino-2,3-dimethyl)phenyl)-methyn-2,4-imidazolidindion 5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion .20 (2,40 g, 9,2 mmol) i di methyl formamid (40 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (0,24 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogenerings-apparat. Efter 18 timer filtreredes blandingen gennem infusoriejord og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved 40*C, hvilket gav (den i eksempel 19-7 omhandlede) 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]-2,4-25 imidazolidindion i form af et partielt hydrat (2,04 g, 100%) som et khaki farvet faststof, smeltepunkt >360*C.
Analyse for ci2Hi5N3°2’0,3 H20:
Beregnet: C, 60,76; H, 6,60; N, 17,35; H20, 2,82.
Fundet: C, 60,39; H, 6,59; N, 17,61; HgO, 2,26.
30
Eksempel 34 1 -met hy 1 - 5- Γ (2 - ami no- 6-met hy 1 pheny 1) methy 11 - 2,4 - i mi dazo 1 i d i nd i on
Produktet fremstillet ud fra l-methyl-5-[(2-methyl-6-nitropheny1)-methylen]-2,4-imidazolidindion ifølge fremgangsmåden i eksempel 19.
35 48
DK 165249 B
Eksempel 35 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on
H
Γ 11/ OT3 * 10 En blanding af 5-[(6-amino-2,3-dimethylphenyl)methyl]-2,4-imidazo- lidindion (2,52 g, 10 mmol), p-toluensul fonsyre (0,25 g) og methanol (50 ml) til bagesvaledes under argonatmosfære i 1 time. Blandingen afkøledes og et gråt faststof frafiltreredes og opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol under opvarmning. Tilsætning af ether gav den ovenfor omhand-15 lede forbindelse 7,8-dimethyl-l,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on (eksempel 20-7) som hydrochloridet (1,68 g, 87%), smeltepunkt >230*C.
Analyse for CjgH^NjOjHCl:
Beregnet: C, 57,26; H, 5,61; N, 16,70.
20 Fundet: C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44.
NMR (DMSO-dg): delta 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (IH, t, J=14Hz, benzylisk H), 3,34 (IH, dd, J=4 Hz, 0=8 Hz, benzylisk H), 4,84 (IH, dd, J=14Hz, J'=8Hz, CH.CO), 7,18 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H), 7,31 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H) og 9,22 (2H, s, NH).
25
Eksempel 36 l,3,9,9a-tetrahvdro-l,8-dimethyl-2H-imidazor4.5-b1quinolin-2-on co;>" T c«3 CH3
Produktet fremstilledes ud fra 1-methyl-5-[(2-amino-6-methyl-phenyl)methyl]-2,4-imidazolidin ifølge fremgangsmåden i eksempel 20, smeltepunkt 340-345’C (dek).
35
DK 165249 B
Analyse for :
Beregnet: C, 57,27; H, 5,61; N, 16,70.
Fundet: C, 57,47; H, 5,55; N, 16,64.
5 Eksempel 37 l,3-dihydro-7,8-dimethy1-2H“imidazof4,5-blquinolin-2-on
H
i i i >=° ίο .A.
CH3 H
5-[(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion 15 (19,95 g, 76 mmol) i di methyl formamid (350 ml) hydrogeneredes over 10% palladium-på-aktivkul (3 g) ved 414 kPa i et Parr-hydrogeneringsapparat.
Efter ophør af hydrogenoptagelse filtreredes blandingen gennem kiselgur og opløsningen inddampedes, hvilket gav et faststof som suspenderedes i til bagesval ende methanol (1 7). lod (19,4 g, 76 mmol) tilsattes por-20 tionsvis over 5 minutter og blandingen til bagesval edes i 15 minutter før den koncentreredes i vakuum til ca. 100 ml. En opløsning af natrium-thiosulfat (21 g) og natriumcarbonat (11 g) i vand (300 ml) tilsattes under kraftig omrøring, hvilket gav en beigefarvet udfældning, som opsamledes, vaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 15,7 g.
25 Dette forenedes med det rå materiale fra eksperimenter udført på 40 g og 4,16 g udgangsmateriale, suspenderedes i varmt (80'C) vand, filtreredes, suspenderedes i til bagesval ende methanol og filtreredes. Krystallisation fra dimethylacetamid gav l,3-dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on (53,4 g, 65%), smeltepunkt >300'C.
30 Analyse for C^HjjNjO:
Beregnet: C, 67,59; H, 5,20; N, 19,71.
Fundet: C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51.
NMR (DMSO-dg): delta 2,41 (3H, .s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H), 7,55 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H) og 7,61 35 (IH, s, aromatisk H).
DK 165249 B
50
Eksempel 38 5-r(5-ethoxy-2-nitrophenyl)methy1enl-2,4-imidazolidindion
Omsætning af 2-nitro-5-ethoxybenzaldehyd med imidazolidin-2-dion ifølge metode C (eksempel 18) gav titel forbindel sen som en enkelt 5 geometrisk isomer, smeltepunkt 243-245’C i 51% udbytte.
Analyse for CjgHjjNjOg:
Beregnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16.
Fundet: C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91.
10 Eksempel 39 5-ΓΓ5-(1-methyl ethoxy)-2-nitrolmethylenl-2,4-imidazolidindi on
Omsætning af 2-nitro-5-(l-methylethoxy)-2-benzaldehyd ifølge metode C (eksempel 18) gav titel forbi ndel sen som en enkelt geometrisk isomer, smeltepunkt 223-230*C i 69% udbytte.
15 Analyse for ci3Hx3N3°5:
Beregnet: C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43.
Fundet: C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25.
Eksempel 40 20 l,3-dihydro-7-ethoxy-2H-imidazor4,5-blquino1in-2-on
^ M H
ocx>° 25 cAo
Denne forbindelse (tidligere fremstillet ifølge eksempel 15-7) fremstilledes analogt med eksempel 12 ud fra 5-[(5-ethoxy-2-nitro-30 phenyl)methylen]-2,4-imidazolidindion (43%), smeltepunkt >320eC.
Analyse for ci2HllN3°2:
Beregnet: C, 62,88; H, 4,84; N, 18,33.
Fundet: C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16.
NMR (DMSO-dg): delta 1,36 (3H, t, J=7Hz, 0CH2CH3), 4,04 (2H, q, 35 0CH2CH3), 6,97 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,08 (IH, d, J=2,6Hz, aromatisk H ortho til OEt), 7,26 (IH, s, aromatisk H ortho til NC0), 7,64 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til OEt).
DK 165249 B
51
Eksempel 41 1-1-dimethylethyl-rø-formyl-5-(triΠuormethyl)phenylJcarbamat (a) 1,1-dimethylethyl -Γ5-(trifl uormethyl)-phenyllearbamat.
En blanding 3-aminobenzotrifluorid ((16 g, 0,1 mol) og di-tert-5 butyldicarbonat (32 g, 0,15 mol) og tetrahydrofuran (THF) (25 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 90 minutter og opvarmedes så ved tilbagesvaling i 90 minutter. Blandingen fortyndedes med vand (10 ml), henstod natten over og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i hexan (100 ml) under tilbagesvaling, behandledes med aktivt carbon, filtreredes og 10 afkøledes til 0*C i 16 timer. Filtrering gav 1,1-dimethylethyl-[5-(tri -fluormethyl)phenylJcarbamat (75-80% udbytte ved adskillige fremstillingsforsøg), smp. 75-76’C.
Analyse for cj2H14F3N02:
Beregnet: C, 55,17; H, 5,40; N, 5,36.
15 Fundet: C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33.
(b) l,l-dimethylethyl-r2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyllearbamat s-butyllithium (15 ml af en 1,45M opløsning i THF) (22 mmol) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,1-dimethylethyl-[5-trifluor-20 methyl)phenyl]~carbamat (2,61 g, 10 mmol) i tør THF (40 ml) ved -40*C under argonatmosfære. Efter 40 minutter tilsattes N,N-dimethyl formamid (1,15 ml, 15 mmol) og blandingen omrørtes ved -40*C i 10 minutter før den fortyndedes med diethyl ether (30 ml). Blandingen vaskedes med 10% eddikesyreopløsning (30 ml) og mættet med natriumchloridopiøsning (30 25 ml), tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen chromatograferedes på en sil icagelkolonne under anvendelse af en blanding hexan og ethylacetat (95:5) som elueringsmiddel, hvilket gav 1,1-dimethylethyl-[2-formyl-5-(trifluormethyl)phenylJcarbamat, udbytte 70-84%.
30 Analyse for CjjHj^FgNOj:
Beregnet: C, 53,98; H, 4,87; N, 4,84.
Fundet: C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85
Eksempel 42 35 Diethyl 1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat
En blanding l-methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og iseddikesyre (11) opvarmedes til 90*C i et oliebad. En tilsætningstragt fyldtes med brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) og reaktionsblandingen
DK 165249B
52 ti Iførtes en lille mængde brom. Efter den orange farves forsvinden tilsattes det resterende brom dråbevis på en sådan måde, at øjeblikkelig affarvning fandt sted. Efter at have fuldført tilsætningen omrørtes blandingen ved 90*C i 60 minutter, afkøledes til stuetemperatur og 5 omrørtes natten over. Eddikesyren bortdekanteredes fra en hvid udfældning, koncentreredes 1 vakuum og remanensen forenedes med udfældningen og suspenderedes i diethylether (ca. 21). Triethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 m) tilsattes portionsvis under omrøring. En eksoterm reaktion, som kontrolleredes ved afkøling af reaktionsbeholderen med ledningsvand, 10 fulgte. Herved fremkom en opløsning, som ved fortsat omrøring gav en hvid udfældning. Efter henstand i 60 minutter hældtes blandingen i diethylether (41) og henstod så natten over.
Filtrering gav diethyl-2-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g, 75%), smeltepunkt 95-96eC. En analytisk prøve krystalliseredes 15 fra MeOH/EtgO og havde smeltepunkt 95-96°C.
Analyse for C8H15N2°5P:
Beregnet: C, 38,41; H, 6,04; N, 11,20.
Fundet: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04.
20 Følgende 5-phosphonathydantoinmellemprodukter kan fremstilles analogt ved at erstatte l-methylimidazolidin-2,4-dion i ovennævnte fremgangsmådemed en passende imidazolidin-2,4-dion: diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, smeltepunkt 161-163eC krystalliseret fra ethanol, 25 diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, , diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-butyl -2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-l-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, 30 di ethyl -1 -tert-butyl-2,4-di oxoimidazol idi n-5-phosphonat.

Claims (6)

1. Imidazo[4,5-b]quinolin-2-thionderi vater med formlen (XIV)
5. T li 1 Vs <XIV) R3 R4 hvori Rj betegner halogen, lavere al kyl, lavere alkoxy eller trifluormethyl,
10 R2 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, betegner hydrogen eller lavere al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 1,3-15 dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-thion.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo[4,5-b]quinolin-2-thioderi vater med formlen (XIV)
20 R. , n .. H R2--7 I I (XIV) R, i 3 r4 25 hvori Rj, R2, R3 og R^ har de i krav 1 angivne betydninger, KENDETEGNET ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen (XX) 30 vQX χν R, (XX) 4 35 5 DK 165249 B hvori Rp Rp Rj og R^ har de ovenfor angivne betydninger, ved behandling med pyridiniumtosylat i diphenylether ved 180°C. 10 15 20
DK081091A 1985-04-25 1991-05-01 Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf DK165249C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72686985A 1985-04-25 1985-04-25
US72686985 1985-04-25
US83221286 1986-02-26
US06/832,212 US4668686A (en) 1985-04-25 1986-02-26 Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK81091A DK81091A (da) 1991-05-01
DK81091D0 DK81091D0 (da) 1991-05-01
DK165249B true DK165249B (da) 1992-10-26
DK165249C DK165249C (da) 1993-03-22

Family

ID=27111398

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK190986A DK164868C (da) 1985-04-25 1986-04-24 Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK080291A DK165248C (da) 1985-04-25 1991-04-30 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK081091A DK165249C (da) 1985-04-25 1991-05-01 Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK190986A DK164868C (da) 1985-04-25 1986-04-24 Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK080291A DK165248C (da) 1985-04-25 1991-04-30 1,3,9,9a-tetrahydro-imidazooe4,5-baaquinolin-2-oner samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4668686A (da)
KR (1) KR940000828B1 (da)
CN (1) CN1016175B (da)
AT (1) AT390257B (da)
AU (1) AU592983B2 (da)
BE (1) BE904671A (da)
CA (1) CA1298836C (da)
CH (1) CH675722A5 (da)
CY (1) CY1641A (da)
DE (1) DE3614132A1 (da)
DK (3) DK164868C (da)
EG (1) EG18104A (da)
ES (3) ES8708229A1 (da)
FI (1) FI83316C (da)
FR (1) FR2581065B1 (da)
GB (1) GB2174987B (da)
GR (1) GR861086B (da)
HK (1) HK64492A (da)
HU (1) HU195813B (da)
IL (1) IL78581A0 (da)
IT (1) IT1215651B (da)
LU (1) LU86406A1 (da)
MY (1) MY102086A (da)
NL (1) NL8601053A (da)
NO (1) NO163406C (da)
NZ (1) NZ215885A (da)
OA (1) OA08242A (da)
PT (1) PT82460B (da)
SE (1) SE461468B (da)
SG (1) SG29092G (da)
SU (3) SU1450746A3 (da)
YU (1) YU46054B (da)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4803210A (en) * 1987-05-29 1989-02-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic tricyclic oxazolones
US4743607A (en) * 1987-05-29 1988-05-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic tricyclic imidazolones
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
DE4035854C2 (de) * 1990-11-10 1996-10-02 Daimler Benz Ag Vorrichtung zum Fangen und Ableiten des von einem Fahrzeugrad hochgeschleuderten Spritzwassers
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
US5552267A (en) * 1992-04-03 1996-09-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Solution for prolonged organ preservation
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
TW593317B (en) * 1993-06-21 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives
EP0707585A1 (en) * 1993-07-06 1996-04-24 Pfizer Inc. Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
WO2005018556A2 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
PH12006500401A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1673087B1 (en) 2003-10-03 2015-05-13 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2005284835A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
DK2583970T3 (da) 2006-08-02 2015-11-16 Cytokinetics Inc Bestemte kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder omfattende imidazopyrimidiner
WO2008121333A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
WO2013010015A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Cytokinetics, Inc. Combination als therapy
WO2024149378A1 (zh) * 2023-01-13 2024-07-18 上海超阳药业有限公司 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
GB2174987B (en) 1989-08-02
FI83316B (fi) 1991-03-15
DK164868C (da) 1993-01-11
DK80291D0 (da) 1991-04-30
AU592983B2 (en) 1990-02-01
NZ215885A (en) 1989-04-26
SE461468B (sv) 1990-02-19
DE3614132A1 (de) 1986-11-27
CA1298836C (en) 1992-04-14
NO163406C (no) 1990-05-23
YU116787A (en) 1988-04-30
FI83316C (fi) 1991-06-25
DK190986D0 (da) 1986-04-24
ES554336A0 (es) 1987-10-01
IT8620206A0 (it) 1986-04-24
FR2581065A1 (fr) 1986-10-31
AU5641386A (en) 1986-10-30
ES8802521A1 (es) 1988-07-16
ES8708229A1 (es) 1987-10-01
CN1016175B (zh) 1992-04-08
HK64492A (en) 1992-09-04
NL8601053A (nl) 1986-11-17
ATA112186A (de) 1989-09-15
US4668686A (en) 1987-05-26
DK164868B (da) 1992-08-31
HUT42089A (en) 1987-06-29
BE904671A (fr) 1986-10-24
KR940000828B1 (ko) 1994-02-02
CH675722A5 (da) 1990-10-31
LU86406A1 (fr) 1986-11-05
FR2581065B1 (fr) 1990-02-02
DK80291A (da) 1991-04-30
SU1450746A3 (ru) 1989-01-07
ES8801829A1 (es) 1988-02-16
AT390257B (de) 1990-04-10
SU1560056A3 (ru) 1990-04-23
FI861684L (fi) 1986-10-26
DK165248B (da) 1992-10-26
GR861086B (en) 1986-09-01
PT82460A (en) 1986-05-01
EG18104A (en) 1992-09-30
IL78581A0 (en) 1986-08-31
CN86102747A (zh) 1987-02-04
SE8601907L (sv) 1986-10-26
CY1641A (en) 1992-11-06
SE8601907D0 (sv) 1986-04-24
DK165249C (da) 1993-03-22
KR860008177A (ko) 1986-11-12
ES557552A0 (es) 1988-07-16
SG29092G (en) 1992-05-15
SU1470192A3 (ru) 1989-03-30
GB2174987A (en) 1986-11-19
IT1215651B (it) 1990-02-22
YU46054B (sh) 1992-12-21
GB8610037D0 (en) 1986-05-29
NO861617L (no) 1986-10-27
FI861684A0 (fi) 1986-04-22
ES557551A0 (es) 1988-02-16
MY102086A (en) 1992-03-31
HU195813B (en) 1988-07-28
DK165248C (da) 1993-03-22
DK81091A (da) 1991-05-01
DK81091D0 (da) 1991-05-01
NO163406B (no) 1990-02-12
DK190986A (da) 1986-10-26
PT82460B (pt) 1988-11-30
OA08242A (en) 1987-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165249B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-thionderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
CA1289137C (en) Imidazoquinolinylether derivatives
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
RU2143433C1 (ru) Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата
US7713992B2 (en) Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands
SU1215621A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
CA1250579A (en) Heterocycle-fused pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-ones
AU2010300791A1 (en) Condensed ring pyridine compounds as subtype-selective modulators of sphingosine-1-phosphate-2 (S1P2) receptors
US9902710B2 (en) Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CS220343B2 (en) Method of producing new imidazoquinazoline derivatives
RU2290404C1 (ru) СОЛИ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГАЛОГЕНФЕНИЛИМИДАЗО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГАЛОГЕНФЕНАЦИЛ-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ
NO163056B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (3,4-d) - pyridin-3-on-derivater.
DK165694B (da) (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf
NO893611L (no) Fremstilling av imidazokinolinonderivater.
EP0462986B1 (en) Imidazopyrimidine antiallergy agents
JPS6284A (ja) イミダゾキノリン抗血栓性強心薬
MXPA99007650A (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed