DK165694B - (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf - Google Patents

(1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf Download PDF

Info

Publication number
DK165694B
DK165694B DK165584A DK165584A DK165694B DK 165694 B DK165694 B DK 165694B DK 165584 A DK165584 A DK 165584A DK 165584 A DK165584 A DK 165584A DK 165694 B DK165694 B DK 165694B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrazol
tetrazolo
mixture
quinoline
solution
Prior art date
Application number
DK165584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165694C (da
DK165584A (da
DK165584D0 (da
Inventor
Terry L Wright
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK165584D0 publication Critical patent/DK165584D0/da
Publication of DK165584A publication Critical patent/DK165584A/da
Publication of DK165694B publication Critical patent/DK165694B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165694C publication Critical patent/DK165694C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

DK 165694B
Den foreliggende opfindelse angår quinolin-, iso-guinolin- eller naphthyridinderivater, der indeholder to tetrazolringe, hvoraf den ene sammen med (iso)quinolinring-systemet indgår i et tricyclisk ringsystem, og den anden er 5 substituent på ringsystemet. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte (lH-tetrazol-5-yl) -tetrazolo-(iso)-quinoliner eller -[1,8]naphthyridiner med den almene formel n-n> ι\ χΝ V /
10 6 5 /-N
H (la) <X>n 9 ισ\ / 1N-N2 15 eller ’ " db)
20 8ΚιΙ^Ί H
(X)n~k 1 _ J4 10 10b \\ //
N —N
1 2 hvor 25 n er 0, 1 eller 2, A er -CH= eller -N=, og X er H, C^_4-alkyl eller C1_4-alkoxy, og substituent en (erne) X er tilknyttet i 7-, 8- og/eller 9-stilling i formel (la) og i 8-, 9- og/eller 10-stilling i formel (Ib) , 30 eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Substituenten med den fri valens, der indgår i ringen mellem stillingerne 4 og 5 i formel (la) og mellem stillingerne 5 og 6 i formel (Ib), er knyttet til én af disse to stillinger. Eksempler på alkylgrupperne er methyl, ethyl, 35 propyl og isopropyl? eksempler på alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy og butoxy.
DK 165694B
2 Ækvivalente med de ovennævnte tetrazoler, som undertiden fås med et indhold af hydratvand, med hensyn til formålene med den foreliggende opfindelse er de pharmaceutisk acceptable salte. Udtrykket "pharmaceutisk acceptabelt salt", 5 som det anvendes i beskrivelsen, omfatter ikke-toksiske kationiske salte, såsom alkalimetalsaltene, f.eks. natrium og kalium; jordalkalimetalsalte, såsom calcium, magnesium eller barium; salte med ammoniak; og salte med organiske baser, f.eks. aminer som triethylamin, n-propylamin, tri-n-10 -butylamin, tromethamin, triethanolamin og N-methylglucamin.
Selv om de anførte salte kan anses som ækvivalente med te-trazolerne, for så vidt angår pharmakologiske virkninger, har visse af disse salte den yderligere fordel, at de har bedre fysiske egenskaber. Således giver de f.eks. faste 15 former, der er lettere at håndtere end selve tetrazolen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra et halogencyanid med formlen
4 CN
20 3 (111) hvor 25 -CN er substituent i 3- eller 4-stillingen, A og (X)n er som defineret ovenfor, og Z er -N=C(Hal)-, hvor Hal er chlor eller brom. i begge isomere former.
30 Halogencyanidet opvarmes med ammoniumchlorid og na- triumazid i et inaktivt opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid. Selv om chlorcyanidet foretrækkes ved ovennævnte procedure, kan også det tilsvarende bromcyanid anvendes. På lignende måde er natriumazid i det foretrukne azid, men 35 andre alkalimetalazider kan også anvendes.
Når udgangsmaterialet ovenfor er en 2-chlor-3-cyano-
DK 165694B
3 quinolin, kan denne fremstilles ved at gå ud fra et passende substitueret acetanilid. Dette opvarmes med phosphorylchlorid og dimethylformamid, hvilket giver det tilsvarende 2-chlor--3 -quinol incarboxaldehyd. Den pågældende fremgangsmåde er be-5 skrevet detaljeret af Meth-Cohn m.fl. i J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520. Derpå omsættes chlorquinolincarboxal-dehydet med hydroxylamin-hydrochlorid, myresyre og natrium-formiat under opvarmning, hvilket giver den tilsvarende 2--cyano-2(IH)-quinolinon. Denne opvarmes derpå med overskud 10 af phosphorylchlorid, hvilket giver den ønskede 2-chlor-3--cyanoquinolin.
Alternativt er det muligt at opnå den ønskede 2-chlor-3-cyanoquinolin direkte ud fra et passende acetanilid. Acetanilidet opvarmes med dimethylformamid og phosphor-15 oxychlorid, og når den indledende reaktion er fuldstændig, tilsættes hydroxylamin (hydrochlorid) til reaktionsblandingen, og det tidligere anførte produkt isoleres. Der finder således en cyclisering til en quinolin sted, og der fås et cyano-substitueret produkt.
20 Selv om alle de grundlæggende reagenser er de samme, afviger denne fremgangsmåde til fremstilling af cyanoforbin-delserne fra den, der tidligere er beskrevet, derved, at reaktionen ikke udføres trinvis med isolering af en produkttype efter hvert trin i fremgangsmåden. Med denne afvigelse 25 af fremgangsmåderne er den faktiske række reagenser, der indgår i de to metoder, ikke identiske. Når således acetanilid er udgangsmateriale, giver reaktionen med dimethylformamid og phosphorylchlorid faktisk i opløsning den cycliserede quinolin med en 3-iminium-[-CH=N®<]-substituent. Dette imi-30 niumsalt kan reelt anvendes, som det er, i opløsning, uden at isolering er nødvendig, når iminiumsaltet ændres til det tilsvarende (quinolin)-3-carboxaldehyd. Ved den trinvise metode omsættes carboxaldehydet med hydroxylamin, hvilket giver oximen, der derpå dehydratiseres til nitrilet; men 35 under denne reaktion vil ved den her omhandlede quinolin-metode 2-chlorsubstituenten hydrolyseres til en keton, og
DK 165694 B
4 et yderligere særskilt trin bliver nødvendigt for at komme tilbage til 2-chlorsubstituering. I modsætning hertil kan iminiumsaltet ved ettrinsmetoden betragtes som et aldehyd-ækvivalent, og det reagerer direkte med hydroxylamin, hvilket 5 giver oximen; men eftersom der forekommer et overskud af dehydratiseringsmiddel (phosphorylchlorid), dehydratiseres oximen straks til nitrilet uden at påvirke 2-chloratomet.
Selv om metoden er beskrevet ovenfor i sammenhæng med et aldehydækvivalent (iminiumsalt), er det muligt at udføre 10 den samme fremgangsmåde også på aldehyder. Dvs. omsætning af et aldehyd med phosphoroxychlorid og hydroxylamin giver også direkte et nitril.
Ovenstående metode kan generaliseres, således at der fås en fremgangsmåde til almen omdannelse af et aldehyd 15 eller et aldehydækvivalent (såsom et iminiumsalt) til det tilsvarende nitril ved omsætning med hydroxylamin og phosphorylchlorid. Fremgangsmåden, som den er beskrevet her, kan yderligere generaliseres til at omfatte det umiddelbart forudgående trin til dannelse af et aldehyd eller et al-20 dehydækvivalent, som fås ved syntesen af iminiummellemprodukterne, eller aldehyder, der fås ud fra en aromatisk forbindelse ved en reaktion af Vilsmeier-typen.
Tetrazolerne ifølge opfindelsen kan omdannes til de tilsvarende pharmaceutisk acceptable salte ved omsætning 25 med en hovedsagelig ækvimolær mængde passende base i vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol. Saltene udvindes ved standardmetoder, såsom filtrering, hvis de er uopløselige i det oprindelige medium, eller udfældning, hvis de er opløselige 30 i mediet, ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved tilsætning af et opløsningsmiddel, hvori saltet ikke er opløseligt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har antiallergisk aktivitet. De er således anvendelige til behandling af til-35 stande, hvor antigen-antistof-reaktioner er ansvarlige for lidelsen, og især til behandling af allergiske lidelser,
DK 165694B
5 såsom (men ikke udelukkende) ekstrinsic asthma, høfeber, urticaria, eksem eller atopisk dermatidis, samt lidelser i de øvre luftveje, såsom allergisk rhinitis.
Fra US patentskrift nr. 4.035.368 og fra J. Med.
5 Chem. 22., nr. 7 (1979), kendes 3-(lH-tetrazol-5-yl) -quino-liner med samme virkningsretning. Disse kendte forbindelser mangler dog den anellerede tetrazoloring, som er karakteristisk for de her omhandlede forbindelser med formel (la) eller (Ib).
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives enten som individuelle terapeutiske midler eller blandet med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives i reglen i form af farmaceutiske præparater, dvs. blandinger af de aktive forbindelser med passende pharmaceutiske bære-15 stoffer eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne præparater omfatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosolsprays, suspensioner i vand eller olie, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger til injektion. Forbindelserne indgives fortrinsvis i orale dosisformer.
20 Arten af det pharmaceutiske præparat og det phar maceutiske bærestof eller fortyndingsmiddel vil naturligvis afhænge af den ønskede indgivelsesvej, dvs. oralt, parente-ralt eller ved inhalering. Orale præparater kan foreligge i form af tabletter eller kapsler eller kan indeholde gængse 25 ekscipienter, såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacie, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphos-phat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesium-stearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), 30 disintegreringsmidler (f.eks. stivelse) eller fugtemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale flydende præparater kan foreligge i form af suspensioner i vand eller olie, opløsninger, emulsioner, sirupper, eliksirer etc. eller kan være et tørt produkt til rekonstituering med vand eller andet 35 egnet bæremiddel før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan indeholde gængse additiver, såsom suspenderingsmidler,
DK 165694B
6 smagsstoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler.
Til parenteral indgivelse eller inhalering kan der anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse ifølge opfindelsen med gængse pharmaceutiske bærestoffer, f.eks.
5 som aerosolspray til inhalering, som vandig opløsning til intravenøs injektion eller som suspension i olie til in-tramuskulær injektion. Forbindelserne kan også indgives ved hjælp af inhalatorer eller andre apparater, der tillader, at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kommer i 10 direkte berøring med lungerne. Metoder til fremstilling af præparaterne, der er behandlet ovenfor, findes beskrevet i standardværker, såsom Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Eason, Pennsylvanis.
Forbindelserne ifølge opfindelsen eller pharmaceutiske 15 præparater hermed kan indgives asthmatiske mennesker i en- * kelte orale doser på ca. 1-1000 mg aktivt stof og i flere orale doser på i alt op til ca. 400 mg/dag aktivt stof. Når forbindelserne indgives ved inhalering, gives der i reglen lavere doser, dvs. i en størrelsesorden på ca. 0,1 af den 20 normale dosering af den pågældende forbindelse. Disse værdier er kun eksempler, og lægen vil naturligvis i sidste instans bestemme den dosis, der er mest egnet til den pågældende patient, udfra faktorer som alder, vægt, diagnose, symptomernes sværhedsgrad og det særlige middel, der skal gives.
25 De omhandlede forbindelsers antiallergiske aktivitet påvises ved den af IgE formidlede, passive cutane anafylak-seprøve (PCA) på rotter. Denne prøve er almindelig accepteret som en af de bedste dyremodeller til kvalitativ bestemmelse af antiallergisk aktivitet. Dinatriumcromoglycat er aktivt 30 ved denne prøve, når det indgives i.p., men ikke oralt. Fremgangsmåden kan kort beskrives som følger:
DK 165694B
7 PCA-forsøasmetode 1. Antisera - Forskellige standardmetoder, der er beskrevet i litteraturen, anvendes til fremstilling af reaktive antisera over for ovalbumin i enten voksne 5 Hooded Lister eller voksne Brown Norway rotter.
2. Dyr - Der anvendes voksne Sprague-Dawley-hanrotter eller Wistar Kyoto-hunrotter som antisera-recipienter til prøven. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 10 5-14 dage med foder og vand ad libitum.
3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres passivt ved hjælp af intradermal injektion på 100 μΐ af to antiserumfortyndinger (en injektion på hver 15 side af ryggen). Sensibiliseringen sker 48-72 timer før udsættelse for antigen.
4. Indgivelse af prøveforbindelse - 4-6 Dyr anvendes til hver prøveforbindelse/fortynding. Forbindelser 20 homogeniseres i en passende bæreropløsning og indgives i.p. med 60 mg/kg 5 minutter før udsættelse eller p.o. med 100 mg/kg 5-240 minutter før udsættelse.
5. Udsættelse for antigen og bedømmelse af reaktion 25 - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en 0,5%'s opløsning af
Evan's blå farve) i saltvandsopløsning gives i.v. til hver rotte. 30 minutter senere måles de fremkomne PCA-reaktioner med hensyn til gennemsnitlig diameter og farveintensitet fra den reflekterede hudoverflade.
30 Prøveforbindelsesaktiviteten udtrykkes som % inhibe- ring baseret på kontrolreaktioner.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves ved hjælp af ovenstående metode, er de aktive både i.p. og oralt.
35 Ved afprøvning i.p. udviser forbindelserne ifølge nedenstående eksempler 10-12 og 14 samt de to første forbindelser i
DK 165694 B
8 eksempel 13 således en inhibering på 100%.
Foruden aktivitet ved den ovenfor beskrevne PCA-prøve udviser forbindelserne ifølge opfindelsen også inhibering af frigivelsen af histamin hos rotter ved den passive peri-5 toneale anafylakseprøve (PPA) på rotter. Denne metode kan kort beskrives som følger: PPA prøvemetode 1. Antisera - Reaktivt antistof over for ovalbumin til 10 denne prøve fremstilles på voksne BgD2Fi-hanmus.
2. Dyr - Voksne Sprague Dawley-hanrotter eller Wistar
Kyoto-hunrotter anvendes som antistofrecipienter.
Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage på 15 foder og vand ad libitum.
3. Sensibilisering - Recipientrotter sensibiliseres i.p. med 2 ml passende saltvands fortynding af muse anti-ovalbumin-antiserum, bestemt ved tidligere eks- 20 perimenter. Sensibilisering finder sted 2 timer før udsættelse for antigen.
4. Indgivelse af prøveforbindelse - Der anvendes 5-10 dyr til hver prøveforbindelse/fortynding. Forbindel- 25 serne homogeniseres i saltvandsopløsning med 1 ækvi valent natriumbicarbonat for at bevirke opløselig-gørelse, om ønsket, og indgives i.p. med 60 jug 30 sekunder før udsættelse for antigen eller p.o. 5-60 minutter før udsættelse for antigen.
30 5. Udsættelse for antigen og prøvebedømmelse - 2 mg ovalbumin i 5 ml modificeret Tyrode's opløsning indgives ved i.p. injektion, og dyrene aflives 5 minutter efter. Der opsamles peritoneale chokvæsker, der klas- 35 sificeres ved centrifugering. Protein fjernes fra prøverne ved hjælp af fældning med perchlorsyre og
DK 165694 B
9 efterfølgende centrifugering. Derpå analyseres prøverne for histaminindhold ved hjælp af en automatisk fluorometrisk analyse. Peritonealchokvæskernes histaminniveauer hos de behandlede dyr sammenlignes 5 derpå med chokvæskernes fra kontroldyrene. Præparat virkningen udtrykkes som procent inhibering af histaminfrigørelsen .
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst 10 ved hjælp af eksempler, hvoraf eksempel 1-9 belyser fremstilling af udgangsmaterialer, og eksempel 10-21 belyser fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 15 Til en blanding af 11880 ml phosphorylchlorid og 2500 g acetanilid sættes under afkøling og omrøring i isbad 3380 g dimethylformamid med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 60°C. Tilsætningen tager ca. 45 minutter, hvorefter kølebadet fjernes, og blandingen opvarmes 20 til 75*C i 22 timer. Derpå afkøles blandingen, og overskydende phosphorylchlorid fjernes ved rotationsfordampning.
Den mørkebrune olierest hældes derpå i ca. 32 liter vand under omrøring. Der sættes is til den vandige blanding for at holde temperaturen under 50* C. Det mørkegule faststof, 25 der dannes, fraskilles ved filtrering og tørres i en ovn med kunstig luftcirkulation ved 70'C, hvilket giver 2-chlor-3--quinolincarboxaldehyd, der smelter ved ca. 145-147*C.
Eksempel 2 30 Til en blanding, der fås ved at sættes 210 g 4-(meth- ylthio)acetanilid til 1246 g phosphorylchlorid, sættes 254 g dimethylformamid i løbet af et tidsrum på 30 minutter under omrøring. Reaktionen er eksoterm, og tilsætningshastigheden reguleres således, at temperaturen ikke overstiger 75*C.
35 Efter at tilsætningen er tilendebragt, opvarmes reaktionen til 75°C i 2,5 timer. Blandingen læskes derpå med vand, og
DK 165694B
10 det gule bundfald, der dannes, fraskilles ved filtrering og tørres, hvilket giver 2-chlor-6-methylthio-3-quinolincarb-oxaldehyd.
Ved at gentage ovenstående procedure og anvende 3,4-5 -dimethoxyacetanilid fås 2-chlor~6,7-dimethoxy-3-guinolin-carboxaldehyd.
Eksempel 3
Der fremstilles en blanding af 6 liter 97%'s myresyre, 10 300 g hydroxylamin-hydrochlorid, 500 g natriumformiat og 700 g 2-chlor-3-quinolincarboxaldehyd, og denne blanding opvarmes til tilbagesvaling (110°C). Den fremkomne opløsning holdes derpå ved 110*C i 18 timer. Derpå afkøles opløningen, og faststoffet, der udkrystalliserer, fraskilles ved filtre-15 ring og vaskes først to gange med vand, en gang med ethanol og en gang med methylenchlorid, hvilket giver 3-cyano-2 (IH) --quinolinon.
Eksempel 4 20 Der fremstilles en blanding af 15 g 2-chlor-6,7-di- methyl-3-quinolincarboxaldehyd, 5,4 g hydroxy lamin-hydrochlo-rid, 8,5 g natriumformiat og 155 ml 97%’s myresyre, og dette opvarmes til tilbagevaling i 3 timer. Til at begynde med bliver blandingen en tung gul pasta, men senere dannes en 25 homogen, brun opløsning. Ved slutningen af de 3 timers tilbagesvaling er blandingen imidlertid atter heterogen, og den afkøles og hældes i 300 ml vand. Faststoffet, der dannes, fraskilles ved filtrering og tørres, hvilket giver 3-cyano--6,7-dimethyl-2(IH)-quinolinon, der smelter ved ca. 300°C.
30 Det anførte produkt indeholder 1/4 molekyle hydratiserings-vand.
Ved at gentage ovennævnte procedure og anvende passende udgangsmaterialer, fås følgende forbindelser.
3-Cyano-6,7-dimethoxy-2 (IH)-quinolinon (1/4 H20) , 35 smeltepunkt over 300'C.
3-Cyano-6-methylthio-2(IH)-quinolinon (1/6 H20) , der smelter ved ca. 287-288“C. .
DK 165694 B
11
Eksempel 5
Til en opløsning af 10 ml 30%'s hydrogenper oxid og 100 ml eddikesyre sættes 4,0 g 3-cyano-6-methylthio-2(IH)--quinolinon, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 5 1,5 time. Der dannes til at begynde med en homogen opløsning, men under reaktionsforløbet fremkommer et lysegult bundfald. Blandingen afkøles, og faststoffet fraskilles ved filtrering, hvilket giver 3-cyano-6-methylsulfonyl-2(IH)-quinolinon, der smelter over 310*C.
10
Eksempel 6
En blanding af 50 g 3-cyano-2(IH)-quinolinon og 250 ml phosphorylchlorid opvarmes til tilbagesvaling i 18 timer. Flygtigt materiale afdampes fra blandingen under formindsket 15 tryk, og den fremkomne remanens sættes forsigtigt til vand. Faststoffet, der dannes, fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvilket giver råproduktet. Dette opløses i methylenchlorid, og den fremkomne opløsning behandles med silicagel og filtreres, hvilket giver en bleggul opløsning.
20 Der sættes hexan til opløsningen, som derpå anbringes på dampbad, indtil der indtræder krystallisation. Derpå fraskilles faststoffet ved filtrering, hvilket giver 2-chlor--3-cyanoguinolin. Denne forbindelse smelter ved ca. 163--164 eC.
25
Eksempel 7
Der fremstilles en blanding ud fra 67,5 g 3-cyano--6,7-dimethyl-2(IH)-quinolinon og 340 ml phosphorylchlorid, og dette opvarmes til tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen 30 afkøles, overskydende phosphorylchlorid fjernes ved vakuumafdampning, og remanensen sættes forsigtigt til vand under kraftig omrøring. Faststoffet, der dannes, fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres ud fra methylenchlorid, hvilket giver 2-chlor-3-cyano-6,7-dimethylquinolin, der smelter 35 ved ca. 189-190*C.
Når ovenstående metode gentages ved anvendelse af
DK 165694B
12 passende udgangsmaterialer, fås følgende forbindelser: 2-Chlor-3-cyano-6,7-dimethoxyquinolin.
2-Chlor-3-cyano-6-(methylthio)quinolin, der smelter ved ca. 227-228*C.
5 2-Chlor-3-cyano-6-methylsulfonylquinolin, der smelter ved ca. 233-235*C.
Eksempel 8
Til en blanding af 118 ml phosphorylchlorid og 25 g 10 acetanilid sættes under afkøling og omrøring i isbad 41 g dimethylformamid med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 75°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, anvendes en varmelampe, og temperaturen holdes på 75"C i 20 timer. Derpå afbrydes opvarmningen, og blandingen får lov 15 at køle af nogle få minutter, og temperaturen falder til 62°C. Der sættes 14 g hydroxylamin-hydrochlorid på én gang til den omrørte blanding. Efter ca. 2-3 minutter begynder en langsom eksoterm reaktion, og blandingen begynder at koge under betydelig gasudvikling. Temperaturen stiger lang-20 somt fra 62 til 77 “C i løbet af et tidsrum på ca. 15 minutter. På dette tidspunkt er gasudviklingen næsten ophørt. Blandingen får derpå lov at køle af til stuetemperatur, og der udfældes et tungt gult bundfald. Blandingen læskes derpå forsigtigt ved tilsætning af 1000 ml vand under kraftig 25 omrøring. Faststoffet fraskilles derpå ved filtrering og opløses i methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen behandles med trækul, filtreres, inddampes og afkøles. Filtrering giver lysegule krystaller af 2-chlor-3-cyanoquinolin.
30 Eksempel 9
Der fremstilles en blanding af 10 g 2-chlor-3-quino-lincarboxaldehyd, 5,2 g hydroxylamin-hydrochlorid og 100 ml phosphorylchlorid, og blandingen opvarmes med en varmelampe. Blandingen er heterogen, indtil temperaturen når 90“c, og 35 der iagttages ingen exoterm eller gasudvikling. Efter opvarmning til tilbagesvaling i 30 minutter afkøles blandingen
DK 165694 B
13 i 16 timer. Den læskes derpå med 700 ml vand. Det gyldenbrune faststof, der dannes, fraskilles ved filtrering og tørres, hvilket giver 7 g rå 2-chlor-3-cyanoquinolin.
5 Eksempel 10
Til en opløsning af 10,0 g 2-brom-4-cyanoquinolin i 150 ml dimethyl formamid sættes 5,3 g ammoniumchlorid og 6,5 g natriumazid. Den heterogene blanding opvarmes til 120'C i 16 timer og afkøles derpå og filtreres for at fjerne tiiste-10 deværende faststof. Filtratet hældes i 500 ml vand og syrnes med koncentreret saltsyre. Der dannes et kraftigt, cremeag-tigt, hvidt bundfald, og dette fraskilles ved filtrering og tørres. Faststoffet genopløses derpå i vandig base, og den alkaliske opløsning ekstraheres med methylenchlorid for at 15 fjerne eventuelt uopløseligt materiale. Den vandige opløsning syrnes derpå ved tilsætning af saltsyre, og det dannede bundfald fraskilles ved filtrering, hvilket giver 5-(lH-te-trazol-5-yl)-tetrazolo[l,5-a]quinolin, der smelter ved ca. 250-251*C under sønderdeling.
20
Eksempel 11
En blanding af 7,0 g 2-chlor-3-cyano-l,8-naphthyridin, 4,4 g ammoniumchlorid og 5,3 g natriumazid i 200 ml dimethyl formamid opvarmes til 120*C i 16 timer. Blandingen hældes 25 derpå i 600 ml vand og syrnes til pH 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og sættes til 1500 ml vandig 1 N natriumhydroxidopløsning. Det er nødvendigt at opvarme blandingen til 45*C for at få en homogen opløsning. Opløsningen behandles derpå 30 med trækul og filtreres gennem "Celite®", hvilket giver en lysegul opløsning. Syrning af denne opløsning giver et bleg-gult-hvidt faststof, som fraskilles og tørres, hvilket giver 4-(lH-tetrazol-5-yl)-tetrazolo[1,5-a][1,8]naphthyridin, der smelter ved ca. 280-282*C under sønderdeling.
DK 165694 B
14
Eksempel 12
En blanding af 6,6 g 2-chlor-3-cyanoquinolin, 5,0 g natriumazid og 4,2 g ammoniumchlorid i 100 ml dimethylformamid opvarmes til 120°C i 17 timer. Blandingen hældes i 500 5 ml vand og syrnes derpå til pH 2 med saltsyre. Der dannes et kraftigt gult bundfald, der fraskilles ved filtrering.
Derpå genopløses faststoffet i vandig base ved anvendelse af ca. 1500-2000 ml vand på grund af natriumsaltets ringe opløselighed. Derpå tilsættes saltsyre til den klare, gule 10 opløsning, indtil pH 2 er nået. Der dannes et kraftigt bundfald, og dette fraskilles ved filtrering og tørres, hvilket giver 4-(lH-tetrazol-5-yl) tetrazolo[l,5-a]quinolin, der smelter ved ca. 280-282°C under dekomponering. Denne forbindelse har følgende strukturformel 15 Λ u Xn
/ N
Oa
N \N
20 \ /
N~N
Eksempel 13
Fremgangsmåden i foregående eksempel gentages ved anvendelse af en passende substitueret quinolin, men genop- 25 løsning og genfældning af produktet udelades. Der fås følgende forbindelser: 7,8-Dimethyl-4- (lH-tetrazol-5-yl) tetrazolo [ 1,5-a] -quinolin (indeholdende 1/4 mol hydratvand), smeltepunkt 284-286"C under sønderdeling.
30 7,8-Dimethoxy-4- (lH-tetrazol-5-yl) -tetrazolo[1,5- a]quinolin (indeholdende 1,5 mol hydratvand), smeltepunkt ca. 275-276°C under sønderdeling.
7-Methyl sulf onyl-4- (lH-tetrazol-5-yl) tetrazolo [1,5--a]quinolin, smeltepunkt ca. 274-275°C under sønderdeling.
35 7-Methyl thio-4 - (lH-tetrazol-5-yl/tetrazolo [ 1,5-a] - quinolin, der smelter ved ca. 269-271°c under sønderdeling.
DK 165694B
15 if 7-Chlor-4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolin fås også på samme måde med det udgangsmateriale, der fås ved fremgangsmåderne i eksemplerne 4 og 7.
5 Eksempel 14
En blanding af 7,0 g l-chlor-4-cyanoisoquinolin, 4,3 g ammoniumchlorid, 5,3 g natriuroazid og 100 ml dimethylform-amid opvarmes til 120eC i 16 timer. Blandingen hældes i 600 ml vand og syrnes til pH 2 med saltsyre. Det dannede, flø-10 defarvede bundfald fraskilles ved filtrering og tørres og omkrystalliseres derpå fra dimethylsulfoxid, hvilket giver 6-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[5,1-a]isoquinolin-semihydrat, der smelter ved ca. 235-250'C under sønderdeling.
15 Eksempel 15
En blanding af 128 g 2-chlor-3-cyanoquinolin, 80 g ammoniumchlorid og 97 g natriumazid i 1800 ml dimethylformamid opvarmes ved 110 *C i 15 timer. Derpå hældes.blandingen i 4 liter vand. Den fremkomne, næsten homogene opløsning 20 omrøres derpå og syrnes med koncentreret saltsyre til pH 2.
Det dannede, kraftige bundfald fraskilles ved filtrering, og medens det endnu er vådt, sættes det til 4 liter vand indeholdende 1,1 ækvivalent (baseret på teoretisk udbytte) natriumhydroxid. Den fremkomne vandige blanding opvarmes 25 derpå til ca. 50-60*C, men viser intet tegn til at blive homogen. Blandingen (i 2 portioner) fortyndes derpå med vand til et samlet volumen på 8 liter og opvarmes til 80*C. Opløsningerne behandles med trækul og filtreres gennem "Ce-lite®", hvilket giver bleggule filtrater. Disse kombineres 30 og afkøles i 16 timer. Faststoffet, der dannes, fraskilles derpå ved filtrering, hvilket giver natriumsaltet af 4-(lH--tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]guinolin.
Eksempel 16 35 120 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]-quinolin opløses i en opløsning af 22 g natriumhydroxid og 6 liter
DK 165694B
16 vand ved 8O”C. Der sættes pulveriseret trækul til den brune opløsning, der variafiltreres, hvilket giver et bleggult, klart filtrat. Opløsningen får lov at afkøles i 18 timer, og faststoffet, der udfældes, fraskilles ved filtrering og 5 tørres, hvilket giver natriumsaltet af 4-(lH-tetrazol-5-yl)-tetrazolo[l,5-a]quinolin (2 1/3 H20), smeltepunkt ca. 315--317'C under sønderdeling.
Eksempel 17 10 En blanding af 20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo- [l,5-a]quinolin, 5,1 g kaliumhydroxid og 200 ml vand opvarmes til 80°C. Der tilsættes trækul, og opløsningen varmfiltreres.
Når filtratet er afkølet, krystalliserer et faststof ud fra opløsningen. Dette fraskilles ved filtrering, hvilket giver 15 kaliumsaltet af 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolofl,5-a]quinolin (1/3 H20), smeltepunkt ca. 310°c.
Eksempel 18 20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin og 20 7,4 g calciumacetat sættes til 1800 ml vand, og blandingen opvarmes til 90'C. Faststofferne opløses langsomt, og der fås opløsning efter 2 timer. Derpå tilsættes trækul, og opløsningen varmfiltreres. Det efter afkøling dannede bundfald fraskilles ved filtrering, hvilket giver calciumsaltet 25 af 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin (3,5 H20) som et fnugget, lyserødt faststof, der smelter over 310"C.
Eksempel 19
Der fremstilles en opløsning af 20 g 4-(lH-tetrazol-30 -5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin, 15 g tromethamin og 150 ml vand ved 80°C. Denne behandles med trækul og filtreres, og filtratet afkøles. Bundfaldet, der derpå dannes, fraskilles ved filtrering, hvilket giver tromethaminsaltet af 4-(lH--tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin som et bleggult, 35 krystallinsk pulver, der smelter ved ca. 263-264'C under sønderdeling.
17
DK 165694B
Eksempel 20 20 g 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin og 14/7 g triethanolamin tilsættes til 150 ml vand, og ved opvarmning til 50*C fås en klar opløsning. Opløsningen be-5 handles med trækul og varmfiltreres, og filtratet fortyndes med 2-propanol, indtil fældningen begynder. Derpå afkøles opløsningen til 0*C, og faststoffet, der dannes, fraskilles ved filtrering, hvilket giver 4-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazo-lo[l,5-a]quinolin som et gyldenbrunt pulver, der smelter 10 ved ca. 148-150*C.
Eksempel 21
Der fremstilles en opløsning af 800 g N-methyl-D--glucamin og 5000 ml vand, og der tilsættes 940 g 4-(lH-te-15 trazol-5-yl)tetrazolo[l,5-a]quinolin. Blandingen opvarmes til 50*C i en time for at bevirke opløsning af faststofferne.
Der tilsættes 40 g pulveriseret trækul til den homogene, brune opløsning, og denne filtreres, hvilket giver en klar, brun opløsning. Til filtratet sættes 15000 ml ethanol, og 20 blandingen henstår natten over. Et faststof udkrystalliserer fra opløsningen i form af fnugagtige, hvide nåle. Faststoffet opsamles ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres, hvilket giver N-methyl-D-glucaminsaltet af 4-(lH-tetrazol-5-yl)-tetrazolo[l,5-a]quinolin, der smelter ved ca. 153-155*C.
25 30 35

Claims (3)

15 Vs? /v/l <»> (x)n-k I j 20 hvor n er 0, 1 eller 2, A er -CH- eller -N=, og X er H, Ci-4~alkyl eller C^^-alkoxy, og substituenten(erne) 25. er tilknyttet i 7-, 8- og/eller 9-stilling i. formel (la) og i 8-, 9- og/eller 10-stiliing i formel (Ib), eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at den er 4-(lH-tetrazol-5-yl) -tetrazolo[l,5-a]guinolin eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, især et salt med N-methylglucamin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at den er 7,8-dimethyl-4-(lH-tetrazol-5-yl)-tetrazolo- [l,5-a]quinolin, 7,8-dimethoxy-4-(lH-tetrazol-5-yl)-tetra- DK 165694 B 19 zolo[1,5-a]quinolin, 5-(lH-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]- quinolin eller 6-(lH-tetrazol-5-yl)-tetrazolo[5,1-a]iso-quinolin.
DK165584A 1983-03-25 1984-03-23 (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf DK165694C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47896483 1983-03-25
US06/478,964 US4496569A (en) 1983-03-25 1983-03-25 Antiallergic (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-a]quinolines and derivatives thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK165584D0 DK165584D0 (da) 1984-03-23
DK165584A DK165584A (da) 1984-09-26
DK165694B true DK165694B (da) 1993-01-04
DK165694C DK165694C (da) 1993-06-07

Family

ID=23902115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165584A DK165694C (da) 1983-03-25 1984-03-23 (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4496569A (da)
EP (1) EP0120484B1 (da)
JP (1) JPS59176287A (da)
KR (1) KR900003649B1 (da)
AT (1) ATE26717T1 (da)
AU (1) AU558762B2 (da)
CA (1) CA1252100A (da)
DE (1) DE3463271D1 (da)
DK (1) DK165694C (da)
ES (1) ES530876A0 (da)
GR (1) GR81463B (da)
IE (1) IE57072B1 (da)
IL (1) IL71318A (da)
MX (1) MX9203341A (da)
NO (1) NO161067C (da)
NZ (1) NZ207582A (da)
PH (1) PH20353A (da)
PT (1) PT78288B (da)
ZA (1) ZA842067B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014171A1 (de) * 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
DK0751945T3 (da) * 1994-03-25 1999-04-12 Merrell Pharma Inc Fremgangsmåde til fremstilling af (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo[1,5-A]quinoliner og -naphthyridiner
JP3674407B2 (ja) 1999-09-21 2005-07-20 ヤマハ株式会社 演奏データ編集装置、方法及び記録媒体
JP2007506788A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
WO2005121138A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as hcv inhibitors
KR101101950B1 (ko) * 2011-11-04 2012-01-02 이동진 왕복 페달식 자전거

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764681A (en) * 1970-07-08 1973-10-09 Lilly Co Eli Certain tetrazolo-(1,5-a) quinoline compounds as fungus control agents
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4496569A (en) 1985-01-29
MX9203341A (es) 1992-08-01
IL71318A0 (en) 1984-06-29
NZ207582A (en) 1986-10-08
DK165694C (da) 1993-06-07
AU2595384A (en) 1984-09-27
IL71318A (en) 1986-11-30
ATE26717T1 (de) 1987-05-15
NO841156L (no) 1984-09-26
NO161067B (no) 1989-03-20
DK165584A (da) 1984-09-26
GR81463B (da) 1984-12-11
ES8601970A1 (es) 1985-11-01
JPH0415791B2 (da) 1992-03-19
NO161067C (no) 1989-06-28
DE3463271D1 (en) 1987-05-27
IE840719L (en) 1984-09-25
IE57072B1 (en) 1992-04-22
KR900003649B1 (ko) 1990-05-28
KR840008156A (ko) 1984-12-13
DK165584D0 (da) 1984-03-23
EP0120484A1 (en) 1984-10-03
EP0120484B1 (en) 1987-04-22
CA1252100A (en) 1989-04-04
PT78288A (en) 1984-04-01
ES530876A0 (es) 1985-11-01
JPS59176287A (ja) 1984-10-05
AU558762B2 (en) 1987-02-05
ZA842067B (en) 1984-10-31
PT78288B (en) 1986-04-22
PH20353A (en) 1986-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2168511C2 (ru) Производные пиридазинохинолина
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
JPH0146514B2 (da)
US4735948A (en) (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
DK165694B (da) (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo-(iso)quinoliner eller -oe1,8aanaphthyridiner eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf
HU189898B (en) Process for the production of 1,2,3-triazino/4&#39;,5:4,5/ thieno/2,3-b/quinoline-h-/3h/-on-derivatives
IE54441B1 (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
EP0210648B1 (en) 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids
US4581448A (en) Thienotriazines
US4593099A (en) (Tetrazolyl) thienopyridinones
US4581455A (en) Tetrazolothienopyridines
JP2514812B2 (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類
JPH0122276B2 (da)
JPH02223566A (ja) ２―アミノ―１，３，５―トリアジン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed