PT78288B

PT78288B - (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo<1,5-a>-quinolines and related compounds

Info

Publication number: PT78288B
Application number: PT78288A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1986-04-22
Also published as: IE57072B1; ES530876A0; NZ207582A; ZA842067B; DK165694C; US4496569A; EP0120484B1; PT78288A; EP0120484A1; KR900003649B1; ATE26717T1; NO161067C; NO161067B; MX9203341A; AU558762B2; PH20353A; DK165584A; IL71318A; KR840008156A; DK165694B

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

0 invento refere-se a processo de preparação de (lH-tetrazol-5~il)tetrazolo quinolinas e oompostos relacionados que são

áteis oomo agentes anti-alérgicos. Os compostos preparam-se por reacção de uma halocianoquinolina ou isoquinolina adaptada oom cloreto de amónio e uma azida tal como azida de sódio num dissolvente inerte tal oomo bi-metilformamida.

Esta invenção^ ao processo de preparação de um grupo de compostos que contêm dois anéis de tetrazol, oom um dos anéis de tetrazol fundido num sistema tricíclico β o outro como substituto deste sistema anular. Mais particularmente, esta invenção refere-se a oompostos que têm a fórmula geral seguinte»

(I).

em que Tet é o grupo bivalente tetrazolo com a fórmula

que se une ao sistema anular para dar qualquer fórmula isomérica; A é -OH» ou ~H; n Ó 0, 1 ou 2; X Ó H, alquilo C.^, alooxi Cj^, halogênio, metilmereapto, metilsulfonilo, podendo combinar-se dois X oomo metilen dioxi; sempre que, quando X é metilmereapto ou metilsulfonilo, n deve eer 1; eom os seus sais farmacSuticamente aceitáveis.

0 substituto que entra no anel entre as posições marcadas como 4 e 5 sêmente pode estar unido a qualquer destas duas posições. 0 subs, tituto X sómente pode estar unido às posições exequíveis 7-, e/ou 9- no anel esquerdo da estrutura mostrada anteriormente. 0 halogênio é fluor, cloro ou bromo. Exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, propilo e isopropilo; exemplos de grupos alcoxi são metoxi, etoxi, pro poxi, isopropoxi e butoxi.

Os compostos particularmente preferidos são os que têm a fórmu la geral seguinte»

Ref: 384020

-3

em que (x) se define oomo anteriormente; ooa os sens sais farmacêuticamente aceitáveis·

Para os propósitos desta invenção os equivalentes aos tetrazóis anteriores são os sais farmacluticamente aceitáveis e também os hidratos dos compostos e seus respectivos sais. 0 termo "sal farmacêutieamente aceitável " aqui utilizado inolui os sais aatiónicos não-tóxicos tais oome es sais de metais alcalinos, p.ex., de sódio e potássio;sais de metais alcalinos-terrosos tais como cálcio, magnésio e bário; sais como amoníaco; β sais como bases orginicas, p.ex·, aminas tais como trietilamina, n-propilamina, tri-n-butilamina, trometamina, trietano1amina e I-metilglucamina. Embora os sais indicados se possam consida*» rar come equivalentes aos tetrazóis quanto aos efeitos farmaoológioos, alguns destes sais tlm a vantagem adicional de ter propriedades físicas superiores.

Àssim, por exemplo, dão formas sólidas que se podem manejar mui to mais fáeilmente que o mesmo anel de tetrazol.

Os compostos desta invenção preparam-se a partir de um halooia neto oom a fórmula;

5 CI

onde -CI está substituído na posição 4~ ou (X) define-se como antes e Z ó -V-C(Hal)-, em que Hal é oloro ou bromo, em qualquer forma isomérica. 0 halooianeto aquece-se com cloreto de amónio e azida de só dio num dissolvente inerte tal como bi-metilformamida. Embora se prefi ra o clorocianeto no procedimento anterior, também se pode utilizar o

62 450

Refí 384020

-4·

bromocianeto correspondente. De forma análoga, a azida de sódio é a ad. da preferida embora se possam utilizar também outras azidas de metais alcalinos.

Quando o produto de partida anterior é uma 2-cloro-3-cianoquinolina, pode-se preparar a partir de uma acetanilida substituída apropriada. Esta aqueoe-se oom cloreto de fosforilo e bi-metilformamida pa ra dar o 2-cloro-3-quinolincarboxaldeído correspondente. 0 procedimento implioado é desorito detalhadamente por Meth-Cohn e col., J. Chem, Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520. 0 eloroquinolincarboxaldeído submete-se depois a reacção com hidrocloreto ds hidroxilamina, ácido fórmico e formiato de sódio aquecendo para dar a 3“Clano»2(lH)quinolina oor respodente. Esta pode-ss aqueeer depois oom um excesso de oloreto de fosforilo para dar a 2-cloro-3- cianoquinolina desejada.

Alternativamente, t possivel obter a 2-oloro-3-cianoquinolina directamente a partir de uma acetanilida apropmiada. A aoetanilida aqueee-se com bi-metilformamida e oxicloreto de fósforo e, depois de fi nalizar a reacção inicial, junta-se hidroxilamina (hidrocloreto) λ mijj tura de reacção e isola-se o produto antes indicado. Assim, sfectua-se a ciolação a uma quinolina e obtem-se um produto ciano substituído,

Embora todos os reagentes bésioos sejam iguais, este procedimento para preparar os ciano compostos difere do descrito anteriormente em que a reacção não se efectua em etapas isolando algum tipo de produto depois de cada etapa do procedimento. Com esta diferença da procedimentos, a série real de reagentes implicados nos dois procedimentos não é idêntica. Assim, com acetanilida como produto de partida, a reacção oom dimetilformamida e oloreto de fosforilo dá realmente, em solução, a quinolina oiolada com um substituto 5-i»iuio^*’-CH>4l®^7.Eete iminio(sal) pode-se utilizar efioazmente como tal em solução sem recox rer ao isolamento em que o iminio se converte no (quinolin)-5-oarboxaldeído correspondente. Eo procedimento por etapas, faz-se reagir o oarboxaldeído com hidroxilamina para dar a oxima que se desidrata depois para dar o nitrilo, mas, no decurso desta reacção no procedimento de quinolina considerado, o substituto 2-cloro hidroliza-se a uma acetona e necessitando-se uma etapa separada adicional para voltar à substituição 2-cloro. Pelo contrário, no procedimento de uma etapa, o sal de iminio pode-se considerar como um equivalente de aldeído s reage directamente com hidroxilamina para dar a oxima. Mas, já que está pre-

62 450

fiefs 384020

Sr

sente um excesso do agente desidratante (cloreto do fosforilo), a oxima desidrata-se imediatamente a nitrilo sen afectar 0 átomo de 2-cloro. Embora 0 procedimento esteja antes descrito para um equivalente de al· deído (sal de iminio), é possivol também efectuar 0 mesmo proosdimanto com aldeídos· Ou soja, a reacção de um aldeído com nm oxicloreto de fés foro e hidroxilamina também proporciona directamente um nitrilo.

0 método anterior pode-se generalizar para proporcionar um pro, eedimento para a conversão geral do um aldeído ou um equivalente do al deío (tal como um sal do iminio) no nitrilo correspondente por roaoção oom hidroxilamina o cloreto do fosforilo. 0 procedimento aqui descrito podo além disso generalizar-se para incluir a etapa imediatamente pre· oedente de formação de um aldeído ou um equivalente de aldeído oomo se obtem na síntese dos intervalos de iminio utilizados nesta pretensão ou do aldeídos como os que se obtém a partir de um composto arométieo por uma reacção do tipo Vilsmeior,

Os tetrazéis desta invenção convertem-se nos sais farmacêutica monte aceitáveis correspondentes por reacção oom um^a quantidade suba tancialmento oquinolar da base apropriada numa solução aquosa ou num dissolvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Os sais recu psram-so por métodos-padrão tais como filtração so são insoláveis no moio original, ou, so são soláveis neste meio, 0 sal precepita-se por evaporação do dissolvente ou por adição de um não-dissolvente ao mesmo.

Os compostos desta invenção possuem actividade anti-alérgiea. Portanto, são átois no tratamento de estados nos quais as roacçÕos an· tígeno-antieorpo são as responsáveis da doença e partioularmonto no tratamento do doenças alérgioas tais como (mas não limitadas a) asma «c torna, asna dos fenos, urticéria, aczema ou dermatite atépioa o esta· dos respiratórios superiores tais oomo rinite alérgica.

Os compostos desta invenção podem-se administrar como agentes terapêuticos individuais ou como misturas com outros agentes terapêuticos. Estes podem-se administrar sós mas geralmento administram-se em forma de composições farmacêuticas, ou soja, misturas do agentes ao tivos com veículos ou diluentes farmacêuticamente adequados. Entre os exemplos destas composições incluem-se pastilhas, comprimidos, cápsulas pós, pulverizadores de aerosol, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas para injecção. Os compostos administram-se

62 450

Refí 384020

melhor em formas de dosagem oral.

Certamente, a natureza da composição farmacêutica e o veículo ou diluente farmacêuticos, dependerão da via de administração deseja» da, ou seja, oralmente, parenteralmente ou por inalação, Às composições orais podem estar em forma de pastilhas ou cápsulas β podem oonter ex» eipientes convencionais tais como agentes de ligação (ρ·βχ·, xarope,a» cicia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), eargas (p.ex., lactose, açúcar, fécula de milho, fosfato de eáleio, sorbitol ou glícina), lubrificantes (p.ex., estearato de magnésio, talco, polie tilenogliool ou sílica), desagregadores (p. ex., amido) ou agentes hu» mectantes (p. ex., lauril sulfato dc sédio).As preparações líquidas o» rais podem apresentar-se em forma de suspensões, soluções, emulsões,xa rcpes, elixires, etc., aquosas ou oleosas, ou podem estar presentes co mo um produto seoo para reconstituição com égua ou outro veículo ade» quado antes de utilizé-los. Estas preparações líquidas podem conter a» ditivos oonvenoionais tais como agentes de suspensão, agentes sabor!» santos, agentes diluentes, ou omulgentes.

Para a administração parentereal ou inalação, podem-se utilizar soluções ou suspensões de um composto desta invenção oom veículos far» ma cê u.ticos convencionais, p. ex., com um pulverizador de aerosol para inalação, oomo uma solução aquosa para injecção intravenosa ou como uma suspensão oleosa para injecção intramuscular. Os compostos podem» -se administrar também por meio de inaladores ou outros dispositivos que permitem aos compostos activos entrar em oontacto directo com os pulmões. Os procedimentos para a preparação das composições antes des» critas descrevem-se nos ensaios-padrão, tais como Reaington*» Pharma» ceutical Soisnoas, Maok Fublishing Company, Easton, Ponnsylvania.

Os oompostos desta invenção e suas composições farmacêuticas podem-se administrar a paoientes asmáticos humanos em doses orais sim pies de aproximadamente 1-1000 ag de ingrediente activo e doses orais múltiplos que totalizando até uns 400 mg/dia de ingrediente aotivo_eQuando se administram por inalação, dão-se geralmente doses inferiores, ou seja, da ordem de 0,1 do doseamento normal para o composto em ques tão. Não obstante, estes valores sâo sòmonte ilustrativos, e naturalmente o médico determinará em última anúlise a dosagem mais adequada para um determinado paciente oom base em factores oomo a idade, peso, diagnéstico, gravidade dos sintomas β o agente particular que se vai

62 450

Ref:5θ4020

w

administrar.

A actividade anti-alérgica destes compostos demonstra-se pelo ensaio de Anafilaxis Cutânea Passiva (ACP) de rata mediado por IgE. Es te ensaio aceita-se geralmente como um dos melhores modelos animais pa ra a determinação qualitativa da actividade anti-alérgica. 0 oromoglicato de dissédio é activo neste ensaio quando se administra i.p. mas não oralmente· 0 método pode-se descrever hrevemente como segue:

Método de Ensaio de ACP

1. Anti-soros - Utilizaram-se vérios métodos-padrão descritos na bibliografia para a preparação de anti-soros reagentes à ovalbumina em ratas adultas Hooded Lister ou Brown Norway.

2· Animais - Utilizaram-se ratos adultos machos Sprague-Dawley ou fêmeas Wistar Kyoto como receptores de antisoros no ensaio.Permitiu-se que os animais se aclimatassem durante dias com. alimento

e égua ad 11b.

5* Sensibilização - Sensibilizaram-se passivamente ratas recep toras por injecção intra-dérmica de 100 microlitros de duas diluições de anti-soro (uma injeeção em cada lado da parte posterior)· A sensibi lização ooorra 4θ**72 horas antes da sensibilização a provocação de antígeno.

4. Administração do composto de ensaio- Utilizaram-se de quatro a seis animais para cada composto de ensaio/diluição. Os compostos homogeneizaram-se numa solução portadora apropriada e administraram-se i.p· 60 mg/kg 5 minutos antes da provocação ou p.o. 100 mg/Kg de 5 a 240 minulos^Ia provocação,

5·' Provocação com Antígeno e Avaliação da Reacção - Administrou-se Ovalbumina (0,1-1,0 mg numa solução a 0,5% de tinta azul de Evan) em soro salino a cada rata por administração i.v, Trinta minutos depois, mediu-se 0 diâmetro médio e a intensidade de cír da superfície reflectida da pele das reacçÕes ACP resultantes, A actividade do compos to de ensaio expressa-se como inibição percentual baseada nas reaoções de controle.

Quando se ensaiam pelos procedimentos anteriores, os compostos desta invenção são activos i.p. e oralmente.

Além da actividade no ensaio de ACP antes descrito, os compos, tos desta invenção inibem também a libertação de histamina no ensaio

62 450

Ref: 304020

-8de Anafilaxia Peritoneal Passiva (APP) da rata. Este método pode-se dee crever brevemente como segue:

Método de Ensaio PPA

1. Antisoros - Preparam-se anticorpos reagentes à ovalbumina para este ensaio em ratos machos adultos

2. Utilizaram-se ratos adultos machos Sprague Davley ou Wietac Kyoto fêmeas como receptores de anticorpos. Deixou-se aclimatar os ani mais durante 5**X4 dias com alimento e égua ad lib.

3. Sensibilização - Os ratos receptores sensibilizaram-se i.p. com 2 ml de diluição salina apropriada do antisoro de anti-ovalbumina do rato determinado a partir das experiências anteriores. A sensibilização tem lugar 2 horas antes da provocação do antigeno.

4. Administração do Composto de Ensaio - Utilizaram-se de cin oo a dez animais para cada composto de ensaio/diluição. Os oompostos homogeneizaram-se em soro salino com um equivalente de bioarbonato de sédio para efectuar a dissolução, se é apropriada, e administraram-se i.p. 60 ^ug, 30 segundos antes da provocação de antigeno ou p.o. de 5 a 60 minutos antes da provocação de antigeno·

5. Provocação de Antigeno e Avaliação do Ensaio - Administraram-se dois mg de ovalbumina em 5 de solução de Tyrode modificada por injecçto i.p. e os animais saorificaram-se 5 minutos mais tarde·

Os fluidos peritoneais de choque recolheram-se e classificaram-se por centrifugação. A proteína separou-se das amostras por precipitação com écido perclérico e centrifugação posterior. Depois analizou-se o conte édo de histamina das amostras mediante um ensaio fluormétrico automí tioo. Os níveis de histamina dos fluidos peritoneais de choque doe ani mais tratados oomparam-se depois com os pertencentes aoe fluidos de <hp que dos animais de controle. 0 efeito do medicamento expressou-se por inibição percentual da libertação de histamina.

Os exemplos seguintes apresentam-se para ilustrar esta invenção mas não a limitam de forma nenhuma.

EXEMPLO 1

A uma mistura de 11880 ml de cloreto de fosforilo e 2.300 gr. de aoetanilida juntam-se, arrefecendo e agitando num banho de goto,

3380 gr. de bi-metilformamida a uma velocidade tal que a temperatura

62 450 Eefj 384020

não exceda 60^aC, A adição dura 45 minutos, depois do que se separa o banho refrigerante e a mistura aquece-se a 75®C durante 22 horas. A mJs tura arrefece-se a seguir e o oloreto de fosforilo em excesso separa-ee por evaporação rotatória. 0 óleo castanho escuro residual deita-se depois nuns 32 litros de Agua com agitação, junta-se gelo A mistura aquo sa para manter a temperatura abaixo de 50°C· 0 sólido amarelo esouro que se forma separa-se por filtração e seca-se numa estufa de ar força do a 70«C para dar o 2-oloro-3-quinolinoarboxaldeído que funde a 145-147«C.

Exemplo 2

A mistura obtida por adição de 210 gr de 4"(metiltio)-aoetani lida a 1246 gr. de cloreto de fosforilo juntam-se 254 gx· de bi-metilformamida durante um período de 30 minutos com agitação· A reaoção A exotórmica e a velocidade de adição controla-se de forma que a tempera tura não exceda 75®C. Depois de terminada a adição, a reacção aquece-se a 75⁸C durante 2,5 horas. A mistura apaga-se depois em água e o pre cijmL tado amarelo que se forma separa-se por filtração e seca-se para dar 2-cloro-6«metiltio-3-çpiinolincarboxaldeído.

Quando se repete o procedimento anterior utilizando 3,4“dimetoxiacetanilida, o produto obtido ó 2-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolincar boxaldeído.

Exemplo 3

Prepara-se uma mistura de 6 litros de Acido fórmico a 97%,500 gr. de bidrocloreto de hidroxilamina, 5θθ gx· de formiato de sódio, e 700 gr. de 2-cloro-3-quinolincarboxaldeído e esta mistura aquece-se em reflaxo (ll0^eC). A solução resultante mantem-se depois a 110°C durante 18 horas. A solução arrefece-se depois e o sólido que cristaliza separa-se por filtração e lava-se sucessivamente duas vezes com Agua, uma vez com etanol e uma vez com cloreto de metileno para dar 3*oiano-2 (1H)«quinolinona.

Exemplo 4

Prepara-se uma mistura a partir de 15 gr. de 2-cloro-6,7-dime, til-3-quinolincarboxaldeído, 5,4 gx· de hidrocloreto de hidroxilamina,

8,5 gr. de formiato de sódio e 155 ^ml de Acido fórmico a 97% aqueoendo-ee esta em refluxo durante 3 horas. Inicialmente, a mistura transfor

62 450

Kef: 384020

ma-se numa pasta amarela densa mas depois forma-se uma solução castanha homogénea. Não obstante, ao fim do período de refluxo de 3 horas, a mis tura torna-se de novo heterogénea, arrefece-se e deita-se em 300 ml de égua. 0 sélido que se forma separa-se por filtração c seca-se para dar 3-ciano-6,7-dimetil-2(lH)«quinolinona que funde a 300»C. 0 produto indi cado contem l/4 de molécula de água por hidratação.

Quando se repete o procedimento anterior utilizando os produtos de partida apropriados, Obtém-se os compostos seguintes:

3-ciano-6,7-dimetoxi-2(lH)-quinolinona (l/4 HgO) que funde par cima dos 300»C.

3-ciano-6-metiltio-2(lH)-quinolinona (l/6 HgO) que funde a

287-288«C.

Exemplo 5

A uma solução de 10 ml de peréxido de hidrogénio a 30% β 100 ml de ácido acético juntam-se 4»0 gr. de 5"Ciano-6-metiltio-2(lH)-qui· nolinona e a mistura aquece-se em refluxo durante 1,5 horas. Inicialmen te forma-se uma solução homogénea, mas durante 0 decurso da reacção, aparece um precipitado amarelo claro. A mistura arrefece-se e 0 sélido separa-se por filtração para dar 3-ciano-6-metilsulfonil-2(lH)-quinolinona que funde por oima dos 510®C.

Exemplo 6

Aquece-se em refluxo uma mistura de 50 gr. de 3~eiano-2(lH)quinolinona e 250 ml de cloreto de fosforilo durante 18 horas. 0 material volátil evapora-se da mistura por pressSo reduzida e o resíduo re sultante junta-se cuidadosarnenta sobre água. 0 sélido formado separa-se por filtração, lava-se com água e seca-se para dar 0 produto bruto,Este dissolve-se em^loreto de metileno e a solução resultante trata-se com gel de sílica e filtra-se para dar uma solução amarela pálida. Junta-se hexano à solução que se coloca depois num banho de vapor até cristalizar. 0 sélido separa-se depois por filtração para dar 2-cloro-3-cianoquinolina. Este composto funde a l63-l64⁵C aproximadamente.

Exemplo 7

Prepara-se uma mistura a partir de 67,5 gz· de 3-ciano-6,7-di metil-2(lH)»quinolinona e 340 ml de oloreto de fosforilo β esta aquece-se em refluxo durante 18 horas. A mistura arrefece-se, 0 cloreto da fosforilo separa-se por evaporação no vazio e 0 resíduo junta-se cuidado

62 450

Ref: 384020

-ll·

samente com água agitando vigorasamente. 0 sélido formado separa-se por filtração e recristaliza-se em cloreto de metileno para dar 2-cloro-3-ciano-6,7-dimetilquinolina que funde a 189-190®C aproximadamente.

Quando se repete o procedimento anterior utilizando os produtos de partida adequados, obtêm-se os seguintes compostos:

2*eloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina.

2-cloro-5-ciano«6-(metiltio)quinolina que funde a 227-228^eC.

2~cloro-3-ciano~6-metilsulfonilqttinolina que funde a 233^w235fi C, aproximadamente.

Exemplo 8

A uma mistura de 118 ml de cloreto de fosforilo e 23 gr, de acetanilida juntam-se, arrefecendo e agitando num banho de gelo, 41gr. de dimetilformamida a uma velocidade tal que a temperatura não exceda oe 75®θ· Depois de terminar a adição, aplica-se uma lâmpada térmica e a tem peratura mantem-se a 75®C durante 20 horas. Posteriormente detem-se o a quecimeato e deixa-se arrefecer a mistura durante uns minutos até que a temperatura desça a Juntam-se 14 gr. de hidrocloreto de hidroxilamina de uma sé vez & mistura agitada. Depois de uns 2-3 minutos, come ça uma reacção exotérmioa lenta e a mistura volta a ferver com um desprendimento considerável de gás. A temperatura sobe lentamente de 62«C a 77°C durante um período de 15 minutos aproximadamente. Passado este tempo o desprendimento de gás cessa práotimamente. Depois deixa-se arrefecer a mistura â temperatura ambiente e precipita um eélido amarelo pesado. A mistura apaga-se depois cuidadosamente juntando 1.000 ml de 4 gua oom agitação vigorosa. 0 sélido separa-se por filtração e dissolve-se em cloreto de metileno e a solução de cloreto de metileno trata-ee oom carvão, filtra-se, concentra-se e arrefece-se. 0 filtrado proporoio na cristais amarelo-claro de 2~cloro-3~cianoquinolina.

Exemplo 9

Prepara-se uma mistura a partir de 10 gr. de 2-cloro-3-quinolincarboxaldeído, 5,² gr. de hidrocloreto de hidroxilamina e 100 ml de cloreto de fosforilo e aquece-se com uma lâmpada térmica. A mistura é heterogénea até que a temperatura alcança os 90^sC e não existe despren* dimento de calor nem desprendimento de gás apreciáveis. Depois de aquecer em refluxo durante 30 minutos, a mistura arrefece-se durante 16 horas. Depois apaga-se em 700 ml de água. 0 sélido de c8r castanha que se forma separa-se por filtração e seca-se para dar 7 gr.de 2-cloro-3-eian·

62 450

Eefí 384020

quinolina bruta.

Exemplo 10

A uma solução de 10,0 gr. de 2-bromo-4-cianoquinolina em 150 ml de bi-metilformamida juntam-se 5,5 gr* de cloreto de amÓnio e 6,5 gr· de azida de sódio, A mistura heterogénea aquece-se a 120^flC durante 16 horas, arrefece-se e filtra-se para separar o sólido presente. 0 filtra do deita-se em 500 ml de égua e acidula-se com ácido clorídrico concentrado. Forma-se um precipitado branco cremoso e pesado, que se separa por filtração e seca-se, 0 sólido torna-se a dissolver depois numa base aquosa e a solução alcalina extrai-se com cloreto de metileno para sepa rar qualquer produto insolúvel. A solução aquosa acidula-se depois juntando ácido clorídrico e o precipitado formado separa-se por filtração para dar 5“(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo_</*'’l,5-a_7qu.in°lina que funde a 2jp -251®C, aproximadamente, com decomposição.

Exemplo 11

Aquece-se a 120°C durante 16 horas uma mistura de 7,0 gr, de 2-cloro-5-ciano-l,8-naftiridina, 4,4 gr, de cloreto de amÓnio e 5,5 gr, de azida de sódio em 200 ml de dimetilformamida. A mistura deita-se depois em 600 ml de água e acidula-se a um pH de 2 juntando ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado formado separa-se por filtração e junta-se a 1500 ml de uma solução de hidróxido de sódio II aquosa. Para ob ter uma solução homogénea é necessário aquecer a mistura a 45®C. A solução trata-se depois com carvão e filtra-se através ds Celite para dar uma solução amarela clmra. A acidulação desta solução proporciona um só lido branco amarelento que se separa e se seca para dar 4**(lH-tetrazol-5-il)*tetrazolo ^“1,5-aJ^ /”l,8j7naftiridina que funde a 280-282^flC, aproximadamente, com decomposição.

Exemplo 12

Aquece-se a 120^fiC durante 17 horas uma mistura de 6,6 gr. de 2-cloro-3-cianoquinolina, 5,0 gr* de azida de sódio β 4,2 gr. de cloreto de amónio em 100 ml de dimetilformamida. A mistura deita-se em 500 ml de água e acidula-se a um pH de 2 oom ácido clorídrioo. Forma-se um precipitado amarelo pesado que se separa por filtração, 0 sólido torna-se a dissolver depois numa base aquosa, utilizando uns 1500-2000 ml de água devido à baixa solubilidade do sal de sódio. Junta-se depois ácido olorídrioo concentrado à solução amarala clara até obter-se um pH de 2.

62 450

Ref» 384020

-13Forma-se um precipitado pesado que se separa por filtração e se seca pa ra dar 4-(lH-'tetrazol-5-il)tetrazol ^”*l,5-a_7quinolina que funde a 280-282®C, aproximadamente, oom decomposição. Este composto tem a fórmula estrutural seguinte:

Exemplo 13

Repete-se o procedimento do exemplo anterior utilizando a qui nolina substituída apropriada mas omitindo a re-dissolução e re-precipjL tação do produto. Obtêm-se os compostos seguintes:

7.8- dimetil«4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^~1,5-aJTqu.inolina (que contem l/4 de água de hidratação) que funde a 284-286^flC, aproximadamente, com decomposição.

7.8- dimetoxi-4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^""l,5-a_7quinolina (que contem 1,5 moles de água de hidratação) que funde a 275“²76^eC,apr£ ximadamente, oom decomposição.

7-metilsulfonil-4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^"l,5-a_7-quino lina que funde a 274~²75^δθ, aproximadamente, com decomposição.

7-metiltio«4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^l^-aj^quinolina, que funde a 269-271®C, aproximadamente, com decomposição.

7-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^~1, S-a^/qu-inolina qae se obtem também da mesma maneira, obtendo 0 produto de partida pelos procedimentos dos Exemplos 4 ® 7·

Exemplo 14

Aquece-se a 120°C durante 16 horas uma mistura de 7,0 gx· de l-oloro-4-oianoisoquinolina, 4,3 gr. de cloreto de amónio, 5,3 gr. de azida de sódio e 100 ml de bi-metilformamida. A mistura dsita-se em 600 al de água e acidula-se a um pH de 2 com ácido clorídrico. 0 precipitado de oór creme que se forma separa-se por filtração, seca-se e depois recristaliza-se a partir de bi-metilsulfóxido para dar 0 hemihidrato de 5-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo-/~^,5»l-a_tii7lsoquin^olina que funde a 235-250® C, aproximadamente, com decomposição.

62 450

Ref: 384020

Exemplo 15

Uma mistura de 128 gr de 2-cloro-3-cianoquinolina, 80 gr. de cloreto de amónio, e 97 g?· de azida de sódio em 1800 ml de bi-metilfor mamida aquece-se em 110® C durante 15 horas. A mistura deita-se depois em 4 litros de água. A solução resultante quase homogénea, agita-se e acidula-se oom ácido clorídrico concentrado a pH 2. 0 precipitado pesado que se forma separa-se por filtração e enquanto está hámido, junta-se a 4 litros de água que contem 1,1 equivalentes (oom base no rendimento teórico) de hidróxido de sódio. A mistura aquosa resultante aquece-se depois a 5O-6O^SC, aproximadamente, mas não mostra sinais de tornar-se homogénea. A mistura (em 2 porções) dilui-se depois com água num volume total de 8 litros e aquece-se a 80®C. As soluções tratam-se com carvão e filtram-se através de Celite para dar filtrados de cor amarelo-pálido. Estes combinam-se e arrefecem-se durante 16 horas. 0 sólido formado separa-se depois por filtração para dar o sal de sódio de 4·(ΐΗ-ΐθΪΓβζο1· -5-il)tetrazolo

Exemplo 16

Dissolvem-se 120 gr. de 4“(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo/T,5-a_T> -quinolina numa solução de 22 gr. de hidróxido de sódio e 6 litros de á gua a 80®C. Junta-se carvão pulverizado à solução castanha que se filtm em quente para dar um filtrado claro de cor amarela, Deixa-se arrefecer a solução durante 18 horas e o sólido que precipita separa-se por filtração e seca-se para dar o sal de sódio de 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo 1,5-a quinolina (2-l/3 HgO) que funde a 315~517^flC, aproximadamente, com decomposição.

Exemplo 17

Aquece-se a 80®C uma mistura de 20 gr. de 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo /"l^-aJTquinolina, 5,1 8F· de hidróxido de potássio e 200 ml de água. Junta-se carvão & solução e filtra-se em quente. Quan do 0 filtrado arrefece, cristaliza um sólido a partir da solução.Este separa-se por filtração para dar 0 sal de potássio de 4**(lH-tetrazol-5*il)tetrazolo /"l^-a^/quinolina (l/3 de HgO) que funde a 310®C aproximadamente.

Exemplo 18

Juntam-se 20 gr. de 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo /^,5-^7^-

62 450

Ref: 384020

-Ι515-

-quinolina e 7,4 gr. de acetato de cálcio a 1800 ml de água e a mistura aquece-se a 90®C. Os sólidos dissolvem-se lentamente e a solução obtem-se passado 2 horas. Depois junta-se carvão e a solução filtra-se em quente. 0 precipitado que se forma ao arrefecer separa-se por filtração para dar 0 sal/cálcio de 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo /”l,5-a_7^tl^u-^;i-ⁿ⁰Ii na (5,5 HgO) como um sólido esponjoso cór-de-rosa que funde aoima dos

3100C.

Exemplo 19

Prepara-se uma soluçSo de 20 gr. de 4-(lS-tetrazol-5-il)-tetrazolo /"1,5-aJ^quinolina, 15 gr. de trometamina e 150 ml de água a 80« C. Esta trata-se com carvão e filtra-se deixando o filtrado arrefecer.0 precipitado que se forma depois separa-se por filtração para dar o sal de trometamina de 4-(lH-'betrazol-5-il)tetrazolo 1,5-a -quinolina em forma de um pó cristalino amarelo pálido que funde a 263-264®C, aproximada mente, com decomposição.

Exemplo 20

Juntam-se 20 gr. de 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo /I,5-a~7-9j!?· nolina e 14,7 gr. de trietanolamina a 150 ml de água e obtem-se uma solução clara aquecendo a 50®C. A solução trata-se com carvão, filtra-se em quente e 0 filtrado dilui-se com 2-propanol atá que começa a precipi tação. A solução arrefece-se depois a 0®C e 0 sólido que se forma separa-se por filtração para dar 0 sal de trietanolamina de 4-(lH-tetrazol-5-ll)tetrazol /~l,5-&J7quínolín& em forma de um pó de cór castanha que funde a 148®-150®C, aproximadamente.

Exemplo 21

Prepara-se uma solução de 800 gr. de N-metil-D-gluoamina e 5000 ml de água e juntam-se 940 gr. de 4-(l^H-tetrazol-5-il)tetrazolo fl, 5-a_e79^aIⁿ°H^na· á mistura aquece-se a 50^fiC durante uma hora para le var a cabo a dissolução dos sólidos. Juntam-se 40 gr. de carvão pulverizado à solução castanha homogénea e esta filtra-se para dar uma solução de côr castanho claro. Ao filtrado, juntam-se 15000 ml de etanol e a mistura deixa-se repousar durante a noite. Da solução cristaliza um sólido em forma de agulhas brancas esponjosas. 0 sólido recolhe-se por filtração, lava-se com etanol e seca-se para dar 0 sal de N-metil-D-glueamina de 4~(lH-tetrazol~5-il)tetrazolo /"l^-aJTquinolina que fun de a 153-155®C, aproximadamente.

62 450

Ref: 384020

—16—

Claims

REIVINDICAÇÕES -

1· Processo para preparar um composto com a fórmulas

em que Tet ó o grupo tetrazolo bivalente com a fórmula

^XN^Z^íí

\ .

K—N

que está unido ao sistema anular para dar qualquer forma isomárica; A ó -CH- ou -N«; néO, 1 ou 2} X á H, alquilo C^^, alcoxi C^^, halogánio, metilmercapto, metilsulfonilo, ou dois X podem-se combinar como metilen dioxi; sempre que, quando X seja metilmercapto ou metilsulfonilo, n seja 1; oom os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; que compreende fazer reagir um composto de halooiano com a fórmulas

em que -CN está unido na posição 4- ou 5“» A e X se definem como anteriormente e Z ó -N-C(Hal)-, em que Hal ó cloro ou bromo; com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte e, quando se pretende o sal, opoionalmente seguir com a base apropriada·
2. Processo de aeordo com a reivindicação 1 para preparar um com posto com a fórmulas

62 450 Ref; 584020

em que n é 0, 1 ou 2; X é hidrogénio, alquilo alcoxi halogénio, metilmercapto, metilsulfonilo, ou dois X se podem oomhinar como metilsndioxi; sempre que, quando X seja metilmeroapto ou metilsulfonilo, n seja 1; com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis; que consiste em submeter a reacção um composto de halociano com a férmula:

em que -CN está unido na posição 4» ou 5-J n e X se definem como anterior mente e Hal é cloro ou bromo; com azida de sédio e cloreto de aménio num dissolvente inerte,

5, Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar um composto com a férmula:

em que n é 0, 1 ou 2j Xé hidrogénio, alquilo alcoxi halogénio, metilmeroapto, metilsulfonilo, ou dois X se podem oomhinar como metilendioxi; sempre que, quando X seja metilmeroapto ou metilsulfonilo, n seja 1; com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis; que consiste em submeter a reacção um composto de halociano com a férmula:

62 450

fief: 384020

em que π e X se zida de sódio e

define como anteriormente e Hal & cloro ou bromo} com a cloreto de amónio num dissolvente inerte·
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar 4*(lH· -tetrazol-5-il)tetrazolo fl,5-aJTquinolina que compreendo submeter a reacção uma 2-Hal-3~cianoquinolina, em que Hal ó cloro ou bromo, com azi da de sódio ou cloreto de amónio num dissolvente inerte·
5· Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar 4-(lH-tetrazol-5-il)tetrazolo ^“l,5-a_7quinolina que consiste em submeter a reacção 2-cloro-3-cianoquinolina com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte·
6. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar o sal de 4"(lH*tetrazol»5“il)tetrazolo ^*1,5-a~7quinolina com N-metilgluoamina, que consiste em submeter a reacção uma 2-cloro-3-cianoquinolina com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte para dar 4-(lH -tetrazol-5-il)tetrazolo /*’l,5-a_7quinolina seguido pela reacção com N-metil-D-glucamina para dar o sal desejado·
7. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar 7,θ~41 metil-4-(lH-tetrazol-5-il) tetrazolo /**1,5-a.J7qu.ino li na que consiste em submeter a reacção 2-cloro-3-ciano-6,7-dimetilquinolina com azida de sÓdio e cloreto de amónio num dissolvente inerte·
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar 7»®-dimetoxi-4-(lH»tetrazol-5-il)tetrazolo ^1,5-aJ^quinolina que consiste em submeter a reacção 2-cloro-3-cianc^,7~dimetoxiquinolina oom azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte.
9. Prooeeso de acordo com a reivindicação 1 para preparar 5"(1H“ -tetrazol-5-il)tetrazolo ^1,5-a_7quinolina que consiste em submeter a reacção uma 2-bromo-4-cianoquinolina com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar 5~(lH' -tetrazol-5-il)tetrazolo_</*’5,l"-a_7isoquinolina que consiste em submeter

62 450

Ref» 384020

a reacção l-cloro-4-cianoisoquinolina com azida de sódio e cloreto de amónio num dissolvente inerte.

Ressalvo as entrelinhas das fls. 2 e 7 as palavras " refere-se” e ” antes