HU195813B - Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új biológiailag aktív heterociklusos vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről megjelölve a találmány foszfodiészleráz-ínhibitor, vérlemezkék aggregációját gátló és kardiotonikus hatású l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok előállítására vonatkozik.

Az eddigi kémiai irodalomban viszonylag kevés közlés vonatkozik l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékokra.

Kozák ée munkatársai [Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400)] a helyettesitetlen (1) képletű 1,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on vegyületet ismertetik.

Muaial [Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f)] az (1) képletű vegyületnek a (2) képletű származékait és e helyettesített származékok szintézisét ismertetik.

Fryer és munkatársai (J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219) a (3) képletű 3,7,9-triezubaztituélt származékot ismertetik.

Reid és munkatársai., (Chem. Bér., 1956, 89, 2684-2687) a (4) képletű 1,3-difenil-származék szintézisét írják le.

A fentebb idézett, csupán kémiai tárgyú közlemények egyike sem tesz említést az 1,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok farmakológiai használhatóságáról.

Más szerzők vizsgálták az (5) képletű tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on heterociklusos gyűrűrendszer különféle származékainak a vérlemezkék aggregációjának gátlására irányuló tulajdonságait és e vegyületek kardiotonikus hatását.

így például Beverung jr. és munkatársai (3 932 407 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirés) egy sor ilyen vegyületet ismertetnek és leírják ezek vórlemezke -aggregációt gátló és/vagy antihipertenzív és/vagy bronchustégító hatásait is. A Beverung és munkatársai által leírt vegyületek egyik különösen előnyöe képviselőjét, a (6) képletű Anagrelidot például J. S. Fleming és munkatársai (New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, 1983, New York, 227-294. old.) vizsgálták részletesen.

Chodnekar és munkatársai (4 256 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (7) általános képletű vegyületek egéez sorát írják le a vérlemezkék aggregációját gátló és kardiotonikus hatású szerekként. A Chodneker és munkatársai által leírt vegyületek közül különösen az RO 14-2525 jelzésű (R« = CHj, R³ = H, R^J = 6-CHs, R¹ = = 7-Br) és RO 13-6438 jelzésű (R‘ = CHj, R^J = H, R^l = 6-CH3, R¹ - H) vegyületek érdemelnek említést.

A jelen találmány értékes farmakológiai tulajdonságú, különösen kardiotonikus szerként és/vagy foszfodiészteráz-gétló és vérlemezke-aggregációt gátló szerekként alkalmazható új l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]kinolin-2-on származékok előállításéra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szerkezetét ée gyűrűrendszerűk számozását a csatolt rajz szerinti (XII) általános képlet szemlélteti.

A (XII) általános képletben Rí jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporV,

Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport;

Ra jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport;

R« jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.

A találmány körébe tartozik a (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit gyógyszerészeti vivóanyag vagy higitószer és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A jelen leírásban a „halogén kifejezés fluor-, jód-, továbbá különösen előnyösen bróm- és klóratomra vonatkozik.

A „rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó széniáncú, telített, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil- és hasonló csoportokat jelent. A leírásban a „rövidszénláncú alkil és „1-4 szénatomos alkil kifejezéseket, valamint ezek szokásos jelöléseit (Me = CHs, Et = C3H5 stb.) felváltva, azonos értelemben alkalmazzuk.

A „rövidszénláncú alkoxiesoport kifejezés az „rövidszénláncú alkilcsoport fenti meghatározásának megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoportokból származtatott alkoxiceoportokat, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi- és hasonló csoportokat jelent.

A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely (XIII) éltalános képletű szubsztituélt hidantoin-szérmazékot - ebben a képletben Rí, Rs, Rj és R« jelentése megegyezik a (XII) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, a ée b pedig hidrogénatomot vagy a két jel együtt egy kovalens kötést képvisel redukálunk, és

b) a kapott redukált vegyületet a szükséghez képest valamely oxidálóezerrel, célszerűen jóddal kezeljük.

A fenti meghatározásnak megfelelő (XIII) általános képletű hidantoinszérmazékok redukálását a szokásos kémiai vagy katalitikus módszerekkel végezzük. így például a (XIII) állalános képletű hidantoinezármazékok kémiai redukciója hidrogén-jodiddal és vörös foszforral, a Kozák és munkatársai (fentebb

i.m.) által leirt módszerrel történhet. Kataliti-24 kus hidrogénezée céljaira különösen előnyösen átmeneti fémkatalizs torok, elsősorban palládiumos aktlvszen alkalmazhatók; a katalitikus hidrogénezés valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban folytatható le. A hidrogénezést szobahőmérsékleten végezzük: a hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet felmelegítjük és leszűrjük. Adott esetben 100 ’C körüli hőmérsékleten 1-4 óra hosszat melegítjük a reakcióelegyet szűrés előtt. Egyes esetekben a Bzűrlet bepárlása útján maradékként kapott termék túlnyomórészt á kívánt (XII) általános képletű termékből áll, minthogy a gyúrúzárási reakció éa az anellált kinolin-gyűrűrendszerré történő aromatizálás könnyen megy végbe. Más esetekben azonban a maradékként kapott anyag túlnyomórészt a ciklizálatlan (XIIIA, általános képletű amino-hidantoin-szérmazékból áll (ahol a ée b, Rí, Rs, Rs és Rí jelentése a fentivel egyező), amely a (XIII) általános képletű nitro-hidantoin-származék redukciója útján keletkezik, vagy pedig főként a (XIIIB) általános képletű 4,5-dihidrokinolin-Bzármazék köztiterméket (ahol Rí, R2, Rí és R« jelentése a fentivel egyező) tartalmazza. Ismét más esetekben a szürlet bepárlssa útján kapott maradék túlnyomórészt a (XIIIA) és (XIIIB) általános képletű kőztitermékek és a kívánt (XII) általánoe képletű vegyület elegyéből áll. Anélkül, hogy a fenti reakció elméleti mechanizmusát véglegesen felderítettük volna, feltételezhetően létezik, hogy a (XIII) általános képletű nitro-hidantoin-származéknak a (XII) általános képletű termékké való átalakulása során a nitrocsoport és az olefines kettőskötés redukciója útján a megfelelő (XIIIA) általános képletű amino-szérmazék (ahol a és b helyén hidrogénatom áll) jön létre. Ezt követően vagy egyidejűleg történik a (XII) általános képletű vegyületté vagy a (XIIIB) általános képletű l,3,9,9a-tetrahidrokinolin köztitermékké való gyűrűzárés; ez utóbbi azután dehidrogénezés útján aromatizálódik.

Olyan esetekben, amikor a kívánt (XII) általános képletű vegyületté való átalakulás nem megy teljesen végbe, a maradékként kapott reakciőterméket valamely oxidálószerrel, például jóddal kezeljük valamely alkanol-tipusú oldószerben, mint metanolban, vagy pedig dimetil-formamidban vagy hasonlókban; ezt a kezelést a reakcióelegy visszafolyatás közben történő forraláséval végezzük. Ilyen körülmények között teljesen végbemegy a (XIIIA) általános képletű amino-származékoknak a (XII) általánoe képletű termékké való gyűrűzáráaa, illetőleg a (XIIIB) általános képletű tetrahidrokinolin-származék köztitermékeknek oxidáció útján a kívánt (XII) általános képletű l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on termékekké való átalakulása. Az említett (XIIIA) és (XIIIB) általánoe képletű köztitermékek előállítása és további feldolgozása is a jelen találmány részét képezi. Ha ez utóbbi művelet sorén oxidélószerként jódot alkalmazunk, akkor a kivónt (XII) általános képletű terméket a reakcióelegy vizes nátrium-tioszulfát- és alkálifém-karbonét-, például nátrium-karbonét-oldattal való kezelése után bázis alakjában különíthetjük el a reakcióelegyből. Az igy kapott bázis-alakú terméket a szokásos módszerekkel alakíthatjuk ét a (XII) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóivá. ⁹

Λ (XII) általános képletű vegyületek a találmány értelmében elóállithatók oly módon is, hogy

a) valamely (XIV) általános képletű tiovegyűletet - ebben a képletben Rí, Ra, Ra és Rí jelentése egyezik a fent megadottal - valamely RsX általánoe képletű vegyülettel - ebben a képletben Rs rővidszénláncú alkilcsoportot, X pedig egy lehasadó csoportot, mint mezilát-, tozilát-, foszfát- vagy szulfátcsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot képvisel - reagáltatunk, majd

b) az igy kapott (XV) általános képletű alkilezett tiovegyületet - ahol Rí, Ra, Ra, R« és Rs jelentése a fentivel egyező hidrolizóljuk - előnyösen savas körülmények között - a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté.

A fenti meghatározásnak megfelelő, a éa b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általánoe képletű hidantoinszármazék kiindulási vegyületek a Billek és munkatársai fentebb idézett munkájában leirt módszerrel állíthatók elő. Elóállithatók továbbá a (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok a (XVI) általános képletű hidantoin-5-foszfonátokból is - ebben a képletben Rs hidrogénatomot vagy rővidszénláncú alkücsoportot képvisel valamely (IX) általános képletű 2-nitro-benzaldehiddel - ebben a képletben Rí, Rs és Rs jelentése egyezik a (XII) általános képletnél megadottal - való reagéltatás útján, amint ezt a csatolt rajz szerinti D. reakcióvázlat szemlélteti.

Ezt az utóbb említett reakciót célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le, oly módon, hogy a (XVI) általános képletű foszfonátot molárisán ekvivalens mennyiségű fémnátriumnak valamely alkanol-tipusú oldószerrel, például etanollal készített oldatához adjuk, majd ezután adjuk hozzá a (IX) általános képletű nitro-benzaldehid-szérmazékot. A reakció teljes lefolyáséhoz viszonylag rövid idő I például 0,5-2 óra, szükséges; a kapott, a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazék a reakcióelegy bepárlása és a maradék vízzel történő mosása útján különíthető el. Az igy kapott, a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazékok gyakran a lehetséges geometriai izo-36 merek elegyéből állnak, amelyben a túlnyomórészben képződött izomer az adott esetben jelenlevő vinil-protont az NMR színkép alacsonyabban rezonaló helyén tartalmazza. A találmány szerinti eljárásban, a (XII) általános képletű vegyületeknek az a és b helyén kovalens kötést tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinszármazékokból történő előállítása során közömbös, hogy a (XIII) általános képletű vegyület melyik izomerjét alkalmazzuk, minthogy a kettöskötés redukálódik az eljárás során.

A (XIV) általános képletű 1,3-dihidro-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-tion kiindulási vegyületek a csatolt rajz szerinti E. reakcióvázlatban szemléltetett úton állíthatók eló. Ha az eljárás 1. lépésében a (XVII) általános képletű aldehidet - ehol Rí, Rj ób Rí jelentése egyezik a fent megadottal - valamely (XVIII) általános képletű R<-2-tio-hidantoinnal - ahol R« hidrogénatomot vagy rövidezénláncú alkilcsoportot képvisel - kondenzáljuk vizes etanolban, morfolin vagy piperidin jelenlétében; a reakciót a forralt vízfürdő hőmérsékletén folytatjuk le. A 2. reakciólépésben a kapott (XIX) általános képletű vegyület - ahol Rí, Rj, Ra és R< jelentése a fentivel egyező - amino-funkciójának a védőcsoportját eltávolítjuk, még pedig oly módon, hogy a vegyületet trifluor-eceteavban oldjuk anizol hozzáadásával. Így a (XX) általános képletű kőztiterméket - ahol Rí, Rí, Rj és R» jelentése a fentivel egyező - kapjuk. A 3. reakciólépésben a gyűrűzárást piridinium-toziláttal végezzük, difenil-éterben, 180 °C hőmérsékleten; így a kívánt (XIV) általános képletű tiont kapjuk.

Az E. reakcióvázlat szerinti eljárás egy módosított alakja szerint az 1. lépésben az Ri-tio-hidantoin helyett valamely megfelelő hidantoint alkalmazunk és ezt a (XVI) általános képletű foezfonáttal kondenzáljuk. Az ezt követő hidrolízis (2. lépés) és gyűrűzárás (3. lépés) útján a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapjuk. így például az F. reakcióvázlatban szemléltetett reakciósorozat útján l,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-onl kapunk.

A (XII) általános képletű új vegyületek különösen előnyös csoportját a szűkebbkörű (I) általános képletnek megfelelő vegyületek képezik; ebben a képletben

Rí’ jelentése halogénatom, róvidezénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

Rt és Rí jelentése egyezik a (XII) általános képletnél megadottal.

Az (I) általános képletű vegyületek (valamint a (XII) általános képletű vegyületek] gyógyászati szempontból elfogadható aavaddíciós sóin olyan eókat értünk, amelyek anionja nem járul hozzá szignifikáns módon a vegyületből képzett só toxikuseágához vagy farmakoiógiai aktivitásához; így az ilyen sók farmakológiái szempontból ekvivalenseknek tekinthetők az (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületekkel. A gyógyászati felhasználás szempontjából kedvezőbb fizikai tulajdonságaik folytán a savaddíciós eók általában előnyösebbek. A sókat jobb oldhatóságuk, esetleg kevésbé hidroszkópos voltuk, tablettákká való jobb sajtolhatóságuk és a gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb anyagokkal való jobb ösezeférhelőségük különösen alkalmassá teheti a gyógyszerkészítményekben hatóanyagként való alkalmazásra.

Az (I) illetőleg (XII) általános képletű bázisok Bavaddiciős sóit a szokásos módszerekkel, a bázisnak - előnyösen valamely oldószerrel készített oldatban - a kívánt savval való reagáltatása útján állítjuk elő. Előállíthatok azonban a sók más ismert módszerekkel, például cserebomlás vagy ioncserélő gyantával való kezelés útján, olyan körülmények között, hogy az (I) általános képletű vegyület valamely sójának az anionját valamely más anionnal ceeréljük ki, célszerűen oly módon, hogy a kívánt só kiváljon az oldatból vagy valamely oldószerbe extrahálható legyen, vagy pedig, hogy az ioncserélő gyantáról eluálható legyen. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóiként például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, citromsavval, ecetsavval, propionsawal, benzoesavval, mandulaBavval, kéneawal, foazforsavval, salétromsavval, mukoneavval, izetionsawal, metánszulfonsawal, etánezulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, palmitineawal, heptánsawal vagy hasonlókkal képezett savaddíciós sókat állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható, a és b helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű hidantoinBzérmazékok a Connors és munkatársai, J. Chem. Soc., 1960, 2994-3007 által leírt eljárással állíthatók elő; az eljárás menetét a (XIII) általános képlet szűkebbkörű esetét képező, R« helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében az A. reakcióvázlat szemlélteti. Itt a (III) általános képletben X egy alkalmae kilépő csoportot, például mezilát—, tozilát-, szulfát-ceoportot vagy halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel. Rí’, Rj és Ra jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal.

A (III) általános képletű köztitermékek általában már ismert és a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy a szakmabeliek által ismert módszerekkel előállítható vegyületek. így például a (III) általános képletnek megfelelő 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-klorid a

2,3-dimetil-6-nitro-anilinból állítható elő iámért módszerekkel, a csatolt rajz szerinti Ai. reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-útón.

Az itt kőztitermékként szereplő 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-alkohol könnyen észterezhetó egyéb (III) általános képletű közti-48

19581 termékké, például a megfelelő mezilátlé, toziláLtá, foszfáttá, szulfáttá és hasonlókká.

Az A. reakcióvázlat Bzerinti eljárás 1. lépésében a (III) általános képletű kiindulási vegyületet, például o-nitro-Ri',R2,R3szubsztituált benzil-kloridot valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például etanolban, metanolban, n-propanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, valamely alkálifém-bázis, mint nátrium-etoxid, nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy hasonló jelenlétében, 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk acetamido-malonsav-dietilészterrel, a megfelelő (IV, általános képletű oc-acetamido-2-nitro-benzil-malonsav-dietilászterró. A reakció lefolytatásához szükséges idő bizonyos mértékben függ a választott oldószertől, reakcióhőmérséklettól és alkálifémvegyülettől. Ha oldószerként etanolt, alkálifém-bázisként pedig nátrium-etoxidol alkalmazunk, akkor a reakciót a reakcióelegy forraBÍ hőmérsékletén, 1-24 órai reakcióidővel folytatjuk le.

Az A. reakcióvázlat szerinti 2. lépésben a (IV) általános képlelű benzil-malonsav-észlereket erőe eavban, például 50%-os sósavban történő forralás utján alakítjuk át az (V) általános képletű fenil-alanin-származékokká. A 3. lépésben az (V) általános képlelű fenil-alanin-Bzármazókot 100 ’C körüli hőmérsékleten kálium-cianáttal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk és így a (VI) általános képletű amino-karbonil-fenil-alanin köztitermékekhez jutunk. A 4. lépésben a (VI) általános képletű köztiterméket a megfelelő, a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű helyettesített hidantoinná ciklizáijuk. A cikiizálást savas közegben, pólódéul 50%-os sósav jelenlétében, 100 ’C hőmérsékleten, vagy pedig etanolban, hidrogón-kloriddal való forralás útján folytatjuk le.

Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű hidantoinszármazékok előállíthatok a csatolt rajz szerinti B. reakcióvázlatban szemléltetett módon is. Ebben az eljárásban a hidantoin-5-karbonsav-etilészter nátriumsóját egy (III) általános képletű benzil-köztitermékkel alkilezzük, majd ez alkilezett köztitermékot hidrolitikus dekarboxilezésnek vetjük alá. Az 1. lépésben a (III) általános képletű benzil-köztiterméket a (VII) képletű hidantoin-5-korboneav-etilészter-nátriumsóval reagáltatjuk valamely a reakció szempontjából közömbŐB oldószerben. Oldószerként például alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol és hasonlók, vagy más, az alkilezési reakcióknál szokásos oldószerek, mint acetonitril, dimetil-forroamid és hasonlók használhatók. A hidanloin-észtert előnyösen nátriumsó alakjában alkalmazzuk, alkalmazhatók azonban más erős alkálisók, például a kálium- vagy lítiumsó is. Az így kapott (VIII) általános képletű köztiterméknek a 2. lépésben a kívánt (II, általános képletű hidantoinszérmazékká való átalakítása a hidrolízis és a dekarboxilezés szokásos reakciókörülményei között, például 50%-os sósavban történő melegítéssel folytatható le.

Az a és b együttee helyén kovalene kötést tartalmazó (11) általános képletű hidantoinszármazékok a Billek [Monatsh. 92, 352-360 (1961); (Chem. Abs., 56, 394b (1962)] által leírt módszerrel állíthatók elő, a csatolt rajz szerinti C. reakcióvázlatban szemléltetett módon.

Ebben az eljárásban (IX) általános képletű helyettesített benzaldehidet a (X) képletű hidantoinnal kondenzáljuk ecetsavanhidridben, megolvasztott nátrium-acetát jelenlétében, magasabb, például 100-160 ’C hőmérsékleten. Az igy kapott (XI) általános képletű N-acetil-köztiterméket a ezintézis 2. lépésében valamely alkóliféra-hidroxid, például nótrium-hidroxid jelenlétében a megfelelő (II) általános képletű, a és b együttes helyén kovalens kötést tartalmazó benzilidén-hidantoiii-szórmazékká hidrolizáljuk.

A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű vegyületek - amint ezt fentebb mór említettük - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók foszfodieszteráz-inhibitor, vérleinezke-aggregéciót gátló és/vsgy kardiotonikus hatású gyógyszerekként. Ez utóbbi hatás szempontjából megjegyzendő, hogy a (XII) általános képletű vegyületek szelektíven erősítik azt a míokardiális kontrakcióéról, amellyel a szivkamrák vért szivattyúznak a perifériás rendszerbe. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek eredményesen alkalmazhatók különféle kardiális kóros állapotok, például olyan miokardiális zavarok gyógykezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél a pozitív inotróp aktivitás megnövelése kívánatos. A (XII) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői oly módon növelik a kontrakcióéról, hogy eközben nem növelik nemkívánatos mértékben a szívritmust.

A vérlemezkék aggregációja az érrendszerben bekövetkező trombusképzés komplex fiziológiai mechanizmusának egyik elemét képezi. TromboemboliáB jelenségek, mint a trombusképzés a vérpangás ée számos más kóros állapotok, mint a IrombóziBOs vénagyulladáe (thrombophlebitie), vénatrombózis (phlebothrombosis) agytrombózis, koszorúér-tromböziB és retina-értrombózis velejárói. A vérlemezke-aggregáció iránti hajlam megnövekedése - amit olykor vérlemezke-tapsdékonyságnak is neveznek - általában a szülés, sebészeti műtétek, mint koszorúér-kiváltási műtétek, szervátültetések, érplasztika, szivbillenlyű-műtétek és hasonlók, valamint iszkémiás szívzavarok, ateroszklerozis, scleroisis multiplex, koponyán belüli tumorok, trom-510 bus-embolia és hiperlipemia következményeként léphet fel, vö.: A. Poplawski és munkatársai, J. Atheroaclerosis Research, 8, 721 (1968). így a találmány szerinti eljárással előállítható, vérlemezke-aggregációt gátló és foszfodieszteráz-gátló hatású vegyületek eredményesen alkalmazhatók a fent említett ás hasonló, vérlemezke-aggregációval és/vagy trombózissal járó állapotok gyógykezelésére és megelőzésére. A foszfodieszteráz-gétló hatású vegyületek gyógyászati és profilaktikus aktivitására vonatkozó irodalomból például a következők idézhetők: S. M. Amer, „Cyclic Nucleotides as Targels Fór Drug Design”, Advances in Drug Research, 12. kötet, Academic Press, London 1977., 1-38 old.; I. Weinryh és munkatársai, J. Pharm. Sci., 1972, 1556-1567; S. M. Amer. és munkatársai, J. Pharm. Sci., 64, 1-37 (1975); D. N. Harris Ób munkatársai, Enzyme Inhibitora As Druga, kiadó: M. Standler, McMillan & Co. 1980, 127-146 old. A találmány szerinti új vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló tulajdonságaik alapján alkalmasak lehetnek metasztazÍB-gétló szerekként való felhasználásra is.

A (XII) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbi szokásos in vitro és in vivő biológiai módszerekkel mutathatjuk ki.

Vérlemezke-aggregáció in vitro gátlása

Ebben a vizsgálatban a Mustard és munkatársai (2) által módosított Born-féle aggregométeres módszert (1) alkalmaztuk az egyes vegyületek adenozin-difoszfát-gátló és kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt gátló aktivitásának in vitro meghatározására. A kísérlethez alkalmazott vérlemezkékben gazdag plazmát (PRP) 3,8% citrattal kezelt nyúlvérből különítettük el centrifugálással. Az aggregáció indukálására az Evans és munkatársai (3) módszere szerint készített, 0,5 jug/ml koncentrációjú ADP (adenozin-diofoszfát) oldatot vagy 0,05 ml kollagén-szuszpenziót használtunk. A különböző vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk, olyan koncentrációban, hogy 5 ml oldatnak a vérlemezkékben dús plazmához való hozzáadásával a kívánt teszt-koncentrációt érjük el. A kontroli-kísérleteket csupán vivőanyaggal végeztük ás a kapott eredményeket a vizsgálandó vegyületekkel a vérlemezkékben dús plazmán kiváltott aggregáció-értékekkel hasonlítottuk össze. Az adag-reakció-görbék alapján számítottuk ki a vizsgált vegyületek hatásos koncentrációját (ECso-árték). Ezzel a vizsgálati módszerrel az antitrombogán szerként klinikailag eredményesen alkalmazott dipiridamol - 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-piridiroino(5,4-d)pirimidin - ECso-értéke ADP-vel szemben 512 pg/ml és kollagénnel szemben 245 pg/ml. A vizsgált (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. A módszerre vonatkozó irodalom:

1. Born, G. V. R., J. Physiol., London, 162,

67P (1962)

2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H. C. és MacMillan, R. L., J. Láb. Clin. Med., 64, 548 (1964).

3. Evans, G., Marian M. C., Packham, M. A., Niehizawa, Ε. E- Mustard, J. F. és Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968). Vérlemezke-aggregáció gátlása a hatóanyag orális beadása után

Ezt a vizsgálati módszert olykor „ex vivő módszernek is nevezik; a módszert eredetileg Fleming és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972) Írták le. A vizsgálatot lényegileg az alábbi módon végezzük:

A patkányokból nyert vérlemezkékben dús plazma-mintákkal a fentebb leírt módon végezzük in vitro az aggregometriai vizsgálatot, a vizsgálandó vegyülettel illetőleg a kontroli-kísérletben csupán a vivőanyaggal. Mindegyik esetben a hatást a vizsgálandó vegyület különböző adagjainak orálie beadása után 2 órával határozzuk meg; a vizsgálandó vegyületet 0,9% koncentrációjú vizes szuszpenzióban, néhány csepp „Tween 20 hozzáadásával adjuk a plazmához. A vizsgált vegyület aktivitását EDso-értékben fejezzük ki; ez az az adag, amely az aggregáció 50%-os gátlását biztosítja. Az EDso-értéket a 10-10 állatból álló csoportoknak a hatóanyag különböző adagjaival történő kezelése útján kapott eredményekből számítjuk ki, a kontroli-csoportokkal kapott eredményekhez viszonyítva.

Ezzel a vizsgálati módszerrel az összehasonlításul alkalmazott dipiridamol EDso-értéke nagyobb, mint 100 mg/kg, az anagrelidé

4,9 mg/kg. A különböző (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületekkel kapott értékeket szintén az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze.

A ciklikus AMP-foszfodieszteráz gátlása

Ezt a vizsgálatot lényegileg a Thompson és munkatársai, Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974) által leirt módon végezzük. A tritiummal jelzett ciklusos adenozin-monofoszfátot (cAMP) humán vérlemezkékből kapott foszfodieszteráz enzimmel inkubáltatjuk; ez az enzim in vitro 5’-adenozin-monofoazfáttá alakítja át a ciklusos AMP egy részét. A reakció lefolyását oly módon fejezzük be, hogy a kultúrát tartalmazó kémcsöveket előbb jéggel hűtjük és meghatározott menynyiségű kigyómérget adagolunk hozzá, majd a kémcsövet forrásban lévő vízfürdőbe helyezzük. További inkubáció Borán a kigyóméreg az 5*-adenozin-monofoszfátot adenosinná alakítja át. A reagálatlan ciklikus AMP megkötése céljából ezután ioncserélő gyantát adunk a mintához, a kémcsöveket a gyanta leülepítése céljából centrifugáljuk és a tiszta szupernatánsnak (amely radioaktív adenozint

-612

IB tartalmaz) egy meghatározott részéi szcintilláciös számlálóval vizsgáljuk. A vizsgált vegyület cAMP-foszfodieszteráz inhibiciós aktivitásét oly módon határozzuk meg, hogy a kapott eredményt ugyanezzel a vegyülettel 5 inkubált foszfodieezteráz enzimmel történő inkubálaBa útján kapott eredménnyel hasonlítjuk össze, A kapott adag-reakció értékeket a vizegált vegyületnek a foszfodieszteráz-aktivitást 50%-ban gátló moláris koncentrációjó- 10 bán fejezzük ki (ICso-érték). Ezzel a vizsgálati módszerrel az inotrop szerként ismert milrinon - 5-ciano-2-metil-(3,4’-bipiridin)-6-(lH)-on - ICso-értéke 2-10^-7 mól. A kapott eredményeket ugyancsak az alábbi I. tabló- 15 zatban foglaltuk össze.

In vitro inotrop aktivitás

Ezt a vizsgálatot az Andereon, Drug Development Research, 3, 443-457 (1983) által leírt módszer módosított alakja szerint vé- 20 geztük. Tengerimalacok agyvelejének eltávolítása utón a szivet gyorsan kivettük, a bal ezívpitvarra selyemszálkötést helyeztünk, az igy kezelt szivpitvart elkülönítettük és szövet-fürdőbe helyeztük ókét, ahol elektromos ^5 úton stimuláltuk a szövetet. Egy kezdeti egyensúlybahozatali szakasz után a szívpitvart propranolol - l-(izopropil-amino)-3-(l-naftil-oxi)-2-propanol - 1O'^S mól koncentrációjú oldatával kezeltük; ez a szer csökkenti a azívpitvar-szóvet natív kontrakció-erejét, de ugyanakkor érzékenyebbé teszi a szövetet a foszfodieszteráz-inhibitor szerek inotrop hatáséval szemben. Ezekutón mértük az egyes vizsgálati vegyületeknek a szívpitvar kontrakció-erejét növelő hatását. A kapott eredményeket a propanolollal kapott kontroll-órtékek százalékában fejeztük ki. Kívánt esetben meghatározható ebben a kísérletben a magától pulzáló jobb szívpitvar kronotrop reakciója ia. A különböző (I) és (XII) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket szintén az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze.

In vivő inotrop aktivitás

Ezt a vizsgálatot menyeteken végezzük az alábbi módon: ·,

A koplaltatott és anesztetizált menyéteket a hemodinamikua paramétereknek, valamint jobboldali azívkamra kontrakció-erejének mérésére alkalmas Walton-Brodie-fóle feszültségmérő műszerrel szereltük fel. A vizsgálandó vegyületeket 1 ml vagy ennél kevesebb dimetil-szulfoxiddal készített oldatban, intraduodenáliB úton adtuk be az állatoknak, majd a beadás után 60 percen keresztül mértük a vegyületnek a miokardiális kontrakcióra és egyéb paraméterekre kifejtett hatását. A kontrakció-erőnek a vizegált vegyület hatására bekövetkező változását a kontrollal szembeni százalékban fejeztük ki.

Ebben a vizsgálatban a milrinon 3 mg/kg adagban a jobboldali szívkamra kontrakció erejét (RVCP) 52%-kal növeli. A különböző (I) és (XII) általános képletű vegyületekkel kapott erdményeket a II. táblázat tartalmazza.

I. táblázat

Vérlemezke-aggregóció és ciklikus AMP foszfodieezteráz gátlása

Példa sz.*>	Vórlemezke-gátláe in vitro - nyúl-PRP ECso μ g/ml	Ex vivő ADP-vel Bzemben EDso mg/kg	cAMP humán vérlemezke foszfodieszteráz
ADP-vel szemben	kollagénnel szemben
ICso	(mól)
16.	0.8	0.2	12.6	3 ·	10-’
17.	0.75	0.08	18.9	3 ·	10-«
18.	0.08	0.03	13.3	3 ·	10-·
19.	0.18	0.06	12.2	5 ·	10-·
20.	0.4	0.125	14.9	5 ·	10-«
21.	0.5	0.1	18.3	3 ·	10-·
22.	0.1	0.03	3.2	1.5 ·	io-«
23.	0.6	0.3	6.8	5 ·	10-·
24.	0.15	0.1	8.4	1 ·	10-7
25.	0.1	0.1	7.3	4 ·	10-·
26.	0.11	0.09	32	2 ·	10-·
27.	0.04	0.02	5	2 ·	10-·
28.	0.13	0.08		6 ·	10-·
29.	0.96	0.94	10«'»	5 ·	10-·
31.	0.3	0.2		1 ·	10-7
32.	0.15	0.1	8.2	8	10-·
33.	0.25·	0.13		2 ·	10-«
34.	0.4	0.7	>10	3 ·	10-7
35.	10	10		7 ·	10-«
36.	7	7		3 ·	10-«

-714

Példa sz.x>	Vérlemezke-gátlás in vitro - nyúl-PRP ECso pg/ml	Ex vivő ADP-vel szemben EDso mg/kg	cAMP humán vérlemezke foszfodieszteráz
ADP-vel szemben	kollagénnel szemben
ICso	(mól)
~ 37.	4	3		2 ·	10-«
38.	7	3		1 ·	io-«
5-3.	0.05	0.03		1 ·	io-7
39.	0.1	0.04	>10	3 ·	10-·
40.	20	12		9 ·	11-«
X)	Λ sorszámok a	kémiai előállítási példák	ra utalnak
«)	33%-os gátlás

II. táblázat
	Inotrop aktivitás
Példa	In vitro	In vivő menyéten
sz. *>	tengerimalac szivpitvaron b)	RVCF-változás, % 3 mg/kg, i.d. c>
16.	++	-6 í 6
17.	+	25 í 3 d>
18.	++++	27 t 2
19.	++	-8 í 1 ')
20.	+	2 í 2
21.	0	-12 i 2 »
22.	++++	24 i 2
23	0	18 i 13
24.	+	17 i 9
25.	0	21 ± 3 s)
26.	0	6
27.	++	11 ± 4
5-3.		lő ± 4 )

Megjegyzések a táblázathoz:

A Borszámok a kémiai előállítási példákra utalnak.

A kontrakció-erő megnövekedésének mértékét az alábbi módon jelöljük:

= nem ezignifikáns 10~* mólnál + = 50%-os növekedés 10^-4 - 10^! mólnál ++ = 50%-os növekedés 10‘* - 10'« mólnál +++ = 50%-os növekedés 10*« - 10'⁷ mólnál ++++ = 50%-os növekedés 10*⁷ mól alatt ^e) átlagos i standard hiba n>l esetén ^<’⁾ 8 ± 6 10 mg/kg-nál ⁴⁾ 2 10 mg/kg adagnál ± 12 10 mg/kg adagnál *> 14 ± 8 10 mg/kg adagnál ^h) 30 ± 5 0,3 mg/kg adagnál.

Λ találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket a gyógyászatban elsősorban foezfodieezteráz-enzim hatásának gátlására és a vórlemezkék aggregációjának gátlására alkalmazhatjuk, az (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos adagjának az ilyen kezelést igénylő embereknek vagy emlős állatoknak történő beadása útján. Alkalmazhatók ezek a vegyületek továbbá a szív inotrop aktivitásának növelésére, az (I) illetőleg (XII) általános képletű vegyületek embernek és melegvérű állatoknak történő beadása útján; erre a célra elönyö45 Ben az alább felsorolt vegyületek alkalmazhatók:

7- fluor-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8- metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin50 -2-on,

7,8-dimetíl-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-metil-8-klór-l,3-dihidro-2H-iraidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8-metil-1,3,9,9a-tetrahidro-2H-iraidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

A hatóanyagok alkalmazandó terápiás adagja függ a beadás módjától, az adott esetben választott vegyülettől, a kezelendő beteg állapotától és bz elérendő hatás mértékétől ia. Általában orális beadás esetén 0,5-30 mg/kg, parenterális (mint szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekcióban történő) beadás esetén 0,05-10 mg/kg adagok alkalmazása ajánlatos. A napi 1-3 alkalommal

-8IC történő beadásra ezolgáló gyógyszerkészítményekben az adagolási egységek általában (embergyógyászati készítményekben) 0,1 ing és 30 mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 20 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az adott esetben célszerűen alkalmazandó hatáeos adag a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően úgy határozható meg, hogy először a hatásosnak gondoltnál lényegesen kisebb adagot alkalmazunk, majd ezt kie lépésekben fokozatosan növeljük a kívánt hatás eléréséig.

Az (I) illetőleg (Xll) általánoe képletű hatóanyagokat célszerűen a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot ée/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Orális beadás céljaira tabletták, drazsék, diszpergálható porok, szemcsézett készítmények, szirupok vagy más folyékony készítmények, parenterális beadás céljaira oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók és hasonlók készíthetők. Az orális beadás céljaira szolgáló készítmények segédanyagként a szokásos módon például édesítő és illatosítószereket, színezékeket, tartósítószereket, a tabletták vivöanyagot vagy higítószert, mint kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot tejcukrot és/vagy talkumot, a granulálási illetőleg a tabletták szétesését elősegítő adalékokat, mint keményítő és alginsavat, kötőanyagokat, mint keményítőt, zselatint vagy akáciát, továbbá eimitószereket, mint magnézium-sztearátot, sztearineavat és/vagy talkumot tartalmazhatnak. A tabletták bevonatokkal is készíthetők a szétesésnek és a gyomor-béltraktusban való felszívódásnak késleltetése céljából; ily módon késleltetett vagy huzamosabb időre elnyújtott hatású készítmények állíthatók elő. A szuszpenziók, szirupok és egyéb folyékony orálie készítmények a hatóanyagot az ilyen célokra szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, mint szuszpendélószerek (például metil-cellulóz, tragakanta nátrium-alkinát), nedvesilÓBzerek (például lecitin vagy polioxi-elilén-sztearót) és tartósítószerek, mint p-hidroxi-benzoesav-etilészter kíséretében tartalmazhatják. A kapszulákban a hatóanyagot önmagéban vagy közömbös szilárd higitószerekkel, mint kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal keverve alkalmazhatjuk. Az injektálható készítményeket a szakmában szokásos módon és a szokásos összetételben állíthatjuk elő; az ilyen készítmények segédanyagként gyógyászati szempontból elfogadható diszpergóló-, nedvesítő illetőleg szuszpendálószereket (például a fentebb említettekhez hasonlókat) tartalmazhatnak.

A találmány ' szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott olvadáspontok mérésére u Thoinas-Hoover-féle kapilláris készüléket alkalmaztuk; a megadott olvadáspontok korrigálatlanok. A példákban, elsősorban a magmágneses rezonancia szinképadatokban (NMR) a szokásos rövidítéseket alkalmaztuk, a színkép-adatok tetrametil-szilan-referenciaanyagra vannak vonatkoztatva és a kémiai eltolódás-értékek milliomodréBzekben (ppm) értendők.

Az alább kővetkező példákban a kiindulási vegyületként alkalmazott hidantoinezármazékok előállítási módját ismertetjük.

1. példa

A) módszer: Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű hidantoinszórmazékok előállítása Conners és munkatársai fentebb idézett módszerének alkalmazásával (II¹) általános képletű vegyületek

a) 5-l(2,3-Dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általános képlet, Rí’ = H, R? =Ra = CH3

1. lépés: 2-(acetil-amino)-2-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-propán-disav-dietilészter

3,38 g (0,15 g-atom) nátriumot 600 ml etanolban oldunk és egy adagban hozzá -adunk 29,0-1 g (0,13 mól) acetamido-malonsav-dielilésztert. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 26,70 g (0,13 mól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-klorid 30 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 óra hoszszat forraljuk vieszafolyatás közben, ' majd szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízmentes nátrium-BZulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott viszkózus olajat egy 15,24 2,54-1,27 cm méretű szilikagél-dugón keresztül leszűrjük ée dietil-éterrel eluálunk. Az eluátumből az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot hexánnal hígítjuk. Ily módon 28,90 g 2-(acetil-amino)-2-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil)-propándisav-dietilésztert (az elméleti hozam 56%-a) kapunk. A szürlet bepárláea útján 2,3 g (4%) további terméket különíthetünk el; a kapott termék 112-113 ’C-on olvad. A termék epektrum-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a CisHhNiO? képlet alapján számított értékek: C 56,84%, H 6,36%, N 7,36%; talált értékek: C 56,79%, H 6,32%, N 7,30%.

-9195813

2. lépés: DL-2,3-dimotil-6-nitro-fenilalanin-hidroklorid

28,75 g 2-(acelil-amino)-2-[ (2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-propándisav-dietilószter, 150 ml tömény sósavoldat éa 150 ml víz elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 19 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk és a kapott Bzilárd maradékot kb. 150 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz kb. 800 ml dietil— -étert kapunk és az ennek hatására kivált termeket elkülönítjük. Ily módon 16,50 g DL-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 79%-a) kapunk, amely bomlás közben 215-217 ’C-on olvad. A kapott termék színkép-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a CuHi«NzO«.HCl • 0,25Hz0 képlet alapján számított értékek: C 47,32%, H 5,60%, N 10,03%, Cl 12,70%, HjO 1,61%; talált értékek: C 46,98%, H 5,62%, N

10,28%, Cl 12,45%, HzO

1,52%.

3. lépés: DL-N-(amino-karbonil)-2,3dimetil-6-nitro-fenil-alanin

17.5 g (0,21 mól) kálium-eianátot keverés közben hozzáadunk 15 g (0,05 mól) DL-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidroklorid 125 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet vízfürdőn 30 percig melegítjük, majd lehűtjük és 2 n sósavoldaltal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizzel mossuk és levegőn megszáritjuk. Ily módon 16,0 g DL-N-(amino-karbonil)-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidrátot (az elméleti hozam 100%-a) kapunk, amely bomlás közben 223-224 “C-on olvad. A kapott termék színkép-adatai megegyeznek a vegyület feltételezett kémiai szerkezetével.

Elemzési adatok: a CuHisNjOs · 0,2HjO képlet alapján számított értékek: C 50,60%, H

5,45%, N 14,75%, HjO 1,27%; talált értékek: C 50,45%, H 5,31%, N

15,15%, HzO 1,28%.

4. lépés: 5-((2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion

15.5 g (50 mmól) DL-N-(amino-karbonil)-2,3-dimetil-6-nitro-fenil-alanin-hidrát és 200 ml 10%-os etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét 19 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután 100 ml metanollal hígítjuk és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 3,35 g 5-((2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imÍdazolidin-diont kapunk.

Az anyalúg betöményitése útján további szilárd terméket kapunk, ezt metanolban szuszpendáljuk és leszűrjük; ily módon további 3,76 g mennyiségben kapjuk a fenti vegyületet; ösezhozain: 7,20 g (az elméleti hozam 50%-a). Ezt a terméket metanolból átkristályositva, 172-174 ’C-on olvadó analitikailag tiezta hidrától kapunk, amelynek a szinképadatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a ChHuNjOí · 0,2HzO képlet alapján számított értékek: C 54,01%, H

5,06%, N 15,75%, HzO 1,35%; talált értékek: C 53,90%, H 4,93%, N

15,84%, HzO 1,32%

b) 5-[ (2-Klór-6-nitro-fenil)-metÍl]-2,4-imidazolidin-dion (II*) óltalános képlet, Rí’ = = Rz = H, Rz = Cl

6,15 g DL-N-(amino-karbonil)-2-klór-6-nitro-fenil-alanin (21 romol) - amelyet 2-klór-6-nitro-benzil-kloridból állítottunk elő a fenti 1., 2. és 3. lépések szerint - és 70 ml tömény sósavoldat, valamint 70 ml víz elegyét vízfürdőn 45 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, a kapott szilárd terméket vízzel moesuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 4,90 g 5-((2-klór-6-nitro-fenil)-metill-2,4-imidazolidin-diont (az elméleti hozam 85%-s) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel továbbfeldolgozásra. A termék 0,6 g-jót 30 ml forrásban levő etanolban oldjuk és éter hozzáadásával leválasztjuk a fenti vegyület analiUkailag tiszta mintáját; az így kapott 0,48 g termék bomlás közben 210-212 ’C-on olvad. A termék szinképadatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a CioHeCINjO» képlet alapján számított értékek: C 44,54%, H 2,99%, N

15,58%, Cl 13,15%;

talált értékek: C 44,57%, H3,07%, N

15,42%, Cl 13,08%.

c) 5-[(5-Fluor-2-nitro-fenil)-metilJ-2-4-iroidazolidin-dion (II’) általános képlet, Rí’ = Ra = H, Rz = F

Ezt a vegyületet 5-fluor-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 186-188 ’C (metanolból).

Elemzési adatok: a CioHsFNjO· képlet alapján számítolt értékek: C 47,44%, H 3,19%, N

16,60%;

talált értékek: C 47,14%, H 3,20%, N

16,90%.

d) 5-[ (2-Metil-6-nitro-f enil)-metil)-2,4-imidazolidin-dion (II’) óltalános képlet, Rí’ = Rz = H, Rj = CHj

Ezt a vegyületet 2-metil-6-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 225-226 “C (boml., etanolból)

Elemzési adatok: a CiiRiiNiO» képlet alapján

számított értékek:	C 53,01%, H 4,45%, N 16,86%;
talált értékek:	C 53,14%, H 4,56%, N 16,80%.

e) 5-[ (5-Metil-2-nilro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion (II’) általános képlet, Rí’ = Ra = H, Rí = CHj

Ezt a vegyületet 5-metil-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 222-225 “C (boml., etanolból).

Elemzési adatok: a CuHhNjOj képlet alapján

-1020 számított értékek: C 53,01%, 11 4,45%, N

16,86%;

talált értékek: C 52,69%, H 4,54%, N

16,78%.

f) 5-[(5-Klór-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion (II¹) általános képlet, Rí’ = = Rj = H, R» = Cl

Ezt a vegyületet 5-klór-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 184-186 ’C {vizes sösavoldatból).

Elemzési adatok: a CioHsClNaOi képlet alapján számított értékek: C 44,54%, H 2,99%, N

15,58%, Cl 13,15%;

talált értékek: C 44,35%, H 3,01%, N

15,25%, Cl 13,66%.

g) 5-[(4,5-Dimetil-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általános képlet,

Rí’ = Rj = CHa, Rj = H

Ezt a vegyületet 4,5-dimetil-2-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő az A) eljárás szerint; op.: 248-249 ’C (boml., etanolból).

Elemzési adatok: a CuHuNaOi képlet alapján számított értékek: C 54,75%, H 4,98%, N

15,96%;

talált értékek: C 54,48%, H 5,11%, N

15,64%.

2. példa

B) módszer: Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű hidantoinszármazékok - (II’) általános képletű vegyületek - előállítása

a) 5-[(5-Klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metil)-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általánoe képlet, Rí’ = CHa, Rj = Cl, Rj = H.

1. lépés: 4-((5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metil]-2,5-dioxo-imid azoli din- 4- kar bon sav-e t il— észter

15,50 g (80 mmól) 2,5-dioxo-imidazolidin-4-karbonsav-etiléBzter-nátriumsót - amelyet Garner és munkatársai, J. Org. Chem., 20, 2003-2005 (1964) szerint állítottunk elő hozzáadunk 17,57 g (80 mmól) 5-klór-2-nitro-benzil-klorid 250 ml etanollal készített oldatához és az elegyet argon-atmoszférában 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett diklór-metános kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk; a kapott szilárd maradékot diklór-metánban oldjuk. Hexán hozzáadására kiválik a 4-((5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-karbonsav-etilészter, amely 176-178 ’C-on olvad. Hozam: 12,35 g (az elméleti mennyiség 43%-a); a termék szinkép-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a CitHuClNiOe képlet alapján számított értékek: C 47,27%, H 3,97%, N

11,81%, Cl 9,97%;

talált értékek: C 46,95%, H 3,90%, N

11,79%, Cl 10,38%.

2. lépés: 5-[(5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion

11,85 g (33 mmól) 4-[(5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metil]-2,5-dioxo-imidazo)idin-4-karbonsav-etilészter, 175 ml tömény sósav és 175 ml víz elegyét 2 óra hosszal forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban, 78 ’C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 8,76 g 5-[(5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-raetil]-2,4-imidazolidin-diont (az elméleti hozam 95%-a) kapunk, amely 211-214 ’C-on olvad. A kapott vegyület szinkép-adatai megegyeznek a feltételezett kémiai szerkezettel.

Elemzési adatok: a CuHioClNaOi képlet alapján számított értékek: C 46,58%, Η 3,55%, N

14,81%, Cl 12,50;

talált értékek: C 46,68%, H 3,47%, N

14,88%, Cl 12,72%.

b) 5-[(2-Metoxi-6-nitro-fenil)-meulJ-2,4-imidazolidin-dion (IP) általános képlet, RP = Rj = H, Rj = CHaO

Ezt a vegyületet 2-metoxi-6-nitro-benzil-bromidból állítjuk elő a B) eljáráe szerint; op.: 193-194 ’C

Elemzési adatok: a CnHnNaOs képlet alapján számított értékek: C 49,82%, H 4,18%, N > 15,84%;

talált értékek: C 49,78%, H 4,15%, N

15,91%.

c) 5-[ (6-Klór-5-metil-2-nitro-fenil)-metil)-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általános képlet, Rí’ = H, Rj = CHj, Rí = Cl

Ezt a vegyületet 2-klór-3-metil-6-nitro-benzil-bromidból állítjuk eló a B) eljárás szerint; op.: 203-205 ’C.

Elemzési adatok: a CnHioClNiO» képlet alapján számított értékek: C 46,58%, H 3,55%, N

14,81%;

talált értékek: C 46,31%, H 3,53%, N

10,80%.

d) 5-( (2,4-Dimetil-3-klór-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általános képlet, Rí* = R3 - CHa, Ra = Cl

Ezt a vegyületet 2,4-dimetil-3-klór-6-nitro-benzil-bromidból állítjuk eló a B) eljárás szerint; op.: 200-201,5 ’C.

e) 5-[(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion - (II’) általános képlet, Rí’ = Ra = CHjO, Ra = H

Ezt a vegyületet 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzil-broinidból állítjuk eló a B) eljárás szerint; op.: 207-208 ’C.

-1122

Elemzési adatok: a CuHuNjOí képlet alapján számított értékek: C 48,82%, H 4,44%, N

14,23%;

talált értékek: C 48,72%, II 4,40%, N

14,31%.

f) 5-[(2,4-Dimetil-4-bróm-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazoIidin-dion - (IP) általános képlet, Rí’ = Rj = CHj, Rj = Br Ezt a vegyületet 2,4-dimetil-3-klór-6-nitro-benzil-kloridból állítjuk elő a B) eljárás Bzerint; op.: 199-201 ’C.

3. példa

C) módszer: Az a és b együttes helyén egy kovalens kötést tartalmazó (Π) általános képletű hidantoinszármazékok előállítása Billek fent idézett módszerének alkalmazásával (II”) általános képletű vegyületek

a) 5-((2-Nitro-5-metoxi-fenil)-metilón]-2,4-imidazolidin-dion - (II”) általános képlet, Rí* - Rí - H, Rí = CHsO 10,0 g (55 mmól) 5-metoxi-2-nitro-benzaldehid, 5,52 g (55 mmól) imidazolidin-2,7-dion, 4,53 g (55 mmól) megőmlesztett nátrium-acetát és 75 ml ecetsavanhidrid elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet azután lehűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá, ami exoterm reakciót vált ki. A reakcióelegyet 270 ml, részletekben 15 perc alatt hozzáadott vízzel hígítjuk, majd az így felhígított elegyet 100-100 ml diklór-metánnal kétszer cxtraháljuk. Az egyesített dikiór-metános kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk; maradékként az acilezett 5-((2-nitro-5-metoxi-fenil)-metilén]-2,4-imidazolidin-diont kapjuk olajszerű termék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben. Az olajszerű terméket 150 ml metanolban oldjuk és 150 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 2 n sósavoldattal 2 pH-értékre savanyítjuk, a képződött cserbarna színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. A száraz terméket metanolban szuszpendáljuk, majd szűréssel ismét elkülönítjük. Ily módon 8,0 g 5-[{2-nitro-5-raetoxi-fenil)-metilén]-2,4-inndazolidin-diont (az elméleti hozam 55%-a) kapunk, amely bomlás közben 294-295 ’C-on olvad. A kapott termék színkép-adatai megegyeznek a vegyület feltételezett kémiai szerkezetével.

Elemzési adatok: a CnHjNsOs képlet alapján számított értékek: . C 50,20%, H 3,45%, N 15,96%;

talált értékek: C 49,94%, H 3,51%, N

15,64%.

4. példa

Az a és b helyén hidrogénatomot tartalmazó (IIA) általános képletű vegyületek előállítása

Általános módszer: 8 mmól (II) általános képletű nitro-hidantoin 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,4 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvótel megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet infuzóriaföld-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradék a (IIA) általános képletű araino-hidantoinböl éli; ez a nyers termék további tisztítás nélkül használható a (Ι1Β) általános képletű vegyületek előállítására. Kívánt esetben azonban a kapott (ΠΑ) általános képletű nyers terméket tovább tisztíthatjuk a szokásos módszerekkel, például alkalmas oldószerben történő eldörzeölés vagy átkrístályosítás útján.

Az alábbi III. táblázatban felsorolt - az Rí’, R2 és Rí szubsztituensek és azok helyzetének megadásával jellemzett - (IIA) általános képletű vegyületeket a fent leirt általános módszerrel állítjuk eló a megfelelően helyettesített (II) általános képletű nitro-hidantoinokból.

Példa sz.	Rí’	Rj	Rj
4-1.	H	H	6-C1
4-2.	H	5-F	H
4-3.	H	H	6-CHj

Dietil-éterben eldőrzsölve; hozam: 90%; op.: 308-310 ’C (boml.); az NMR színkép részleges dimetil-formamidos szolvát jelenlé-

tét mutatja.	•
Elemzési	adatok: a C11H13N3O2	• 0,2CjH7NO
		képlet alapján
számított értékek:	C 59,58%,	H 6,21%,	N
		19,17%;
talált értékek:		C 59,30%,	H 6,17%,	N
		18,75%.
4-4.	H	5-CHa	H
4-5.	H	5-C1	H
4-6.	4-CH3	5-CH3	H
4-7.	H	5-CHj	6-CHj
4-8.	4-CHj	5-C1	H
4-9.	H	H	6-CHjO
4-10.	H	5-CH3	6-C1
4-11.	4-CHj	5-C1	6-CHs
4-12.	H	5-CH3O	H
4-13.	H-CH3O 5-CH3O	H
4-14.	4-CHj	5-Br	6-CH3

5. példa

A (IIB) általános képletű l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on köztitermékek előállítása Általános módszer: 16 mmól (IIA) általános képletű, a és b helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó amino-hidantoint és

-1224

0,25 g p-toluolezulfoneav-monohidrétot 180 ml metanolban oldunk és inért atmoszférában (pl. argon-atmoszférában) 1,25 óra hosszat forraljuk vieszafolyatés közben. Az oldószert azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk; maradékként a kívánt (IIB) általános képletű vegyületet kapjuk. A nyers terméket a szokásos módszerekkel, például valamely oldószerből, mint metanolból, éterből vagy hasonlókból történő átkristályoeitással vagy alkalmas oldószerben történő eldörzsöléssel tisztítjuk. Kívánt esetben előállíthatjuk a (IIB) általánoB képletű tetrahidrokinolin-Bzármazékok savaddíciós eőit is, a kapott nyers termék valamely alkalmae oldószerben történő megsavanyltása útján.

A fenti módszerrel előállított (IIB) általános képletű vegyületeket az alábbi IV. táblázatban soroljuk fel.

IV. táblázat

Példa sz. R»’ Ra Ra

5-1. Η H 8-C1

5-2. Η 7-P H

5-3. Η H 8-CHa

A kapott nyers termék metanolos hidrogén-klorid-oldattal való kezelése és dietil-éterrel történő lecsapás útján 62%-os hozammal kapjuk a 8-metil-l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid-hidrátot, amely bomlás közben 220-225 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a CnHuNaO.HCl · 0,55 HaO képlet alapján számított értékek: C 53,36%, H 5,33%, N

16,97%, HaO 4,00%;

talált értékek: C 53,03%, H 5,44%, N

16,74%, HaO 3,49%.

NMR (DMSO-de): 2,29 (3, s); 2,78 (1, t, J = 15 Hz); 3,30 (1, dd, J = 15 Hz, J’ = 8 Hz); 4,92 (1, dd, J = 15 Hz, Γ =

Hz); 7,15-7,60 (3,

	m) s);	; 9,20 9,80 )2,	(1, széles széles s).
5-4.	H	7-CHa	H
5-5.	H	7-C1	H
5-6.	6-CHa	7-CHa	H
5-7.	H	7-CHa	8-CHa
5-8.	6-CHa	7-C1	H
5-9.	H	H	8-CHaO
5-10.	H	7-CHa	8-C1
5-11.	6-CHa	7-Cl	8-CHa
5-12.	H	7-CHaO	H
5-13.	6-CHaO	7-CHaO	H
5-14.	6-CHa	7-Br	8-CHa

6. példa
módszer:	az a és b együttes helyén kovalens kötést tartalmazó

(XIII) általános képletű hídantoinszármazék köztitermékek előállítása a (IX) általános képletű 2-nitro-benzaldehid-származékok (IX) általános képlet, 4-Rj, 5-Ra, 6-R3 - hidantoin-5-foszfonáttal való reagáltatása útján (ΧΙΙΓ) általános képletű vegyületek: (XIII) állalános képlet, 6-Rj, 7-Ra, 8-Ra, a+b = kovalens kötés

a) 5-[(2,3-Dimetil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,3-imidazolidin-dion (Rí = Ra = H,

Ra = Ra = CHa)

0,41 g (0,018 g-atom) fémnátriumot 40 ml etanolban oldunk és 4,21 g (18 mmól) 2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilésztert adunk hozzá. 5 perc múlva 2,66 g (15 mmól)

2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehidet adunk egy adagban az elegyhez, amelyet azután szobahőmérsékleten 90 percig keverünk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, leszűrjük, a szilárd terméket vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,35 g 5-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metilén)-2,4-imidazolidin-dionl (az elméleti hozam 86%-a) kapunk, egyetlen geometriai izomer alakjában. A termék metanolból történő átkristályosítás útján előállított analitikai mintája 293-295 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C12H11N3O4 képlet alapján számított értékek: C 55,17%, H 4,24%, N

16,09%;

talált értékek: C 54,97%, H 4,27%, N

16,09%.

NMR (DMSO-de): 2,20 (3H, s, CHa);

• 2,37 (3H, s, CH); 6,62 (IH, s, vinil-H); 7,39 (IH, d, J = 9 Hz, aromás H).

A fenti eljárás során kapott szűrletet éjjelen át állni hagyjuk, amikoris a termék további mennyisége válik ki; ez a termék a geometriai izomerek 1 : 1 arányú elegyéből áll. A szűréssel elkülönített terméket megszéritjuk; 5,0 g fenti terméket (az elméleti hozam 12%-a) kapunk, amely bomlás közben 267-270 ’C-on olvad.

NMR (DMSO-de): 2,20 (6H, s); 2,33 (3H, s); 2,37 (3H, s); 6,35 (IH, b, vinil-H a C=0 csoporthoz transz-állásban);

6,62 (IH, b, vinil-H a C=O csoporthoz ciez-állásban);7,31 (IH, d, J = 8 Hz); 7,38 (IH, d, J = 8 Hz);

7,73 (IH, d, J = 8 Hz); 7,81 (IH, d, J = = 8 Hz).

b) 5-[(2-Metil-6-nitro-fenil)-metilén)-2,4-imidazolidin-dion (Rj - Ra = Re = H. Ra = CHa)

-132G

Ezt a vegyületet a D) módszer szerint állítjuk elő 2-metil-6-nitro-benzaldehid 2,4-dioxo-imidazolidin-5-foezfonBav-die tilésztei— rel való reagáltatása utján. Az egyetlen geometriai izomer alakjában kapott vegyület bomlás közben 238-239 ^eC-on olvad; hozam: 81%.

Elemzési adatok: a CnHaNaOa képlet alapján számított értékek: C 53,45%, H 3,67%, N

17,00%;

talált értékek: C 53,44%, H 3,66%, N

16,92%.

c) 5-[{2,3-Dimetil-6-nitro-fenil)-metilón]-l-metil-2,4-iraidazolidin-dion - (Rí = H,

Rj = Ra = R< = CHa)

Ezt a vegyületet a D) módszer szerint állítjuk elő 2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehid 1-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészterrel való reagáltatás útján. A geometriai izomerek elegye alakjában kapott, részlegesen hidráit, cim szerinti vegyület 195-198 ^eC-on olvad; hozam: 88%.

Elemzési adatok: a CiaHiaNaOt · 0,1 HaO képlet alapján számított értékek: C 56,36%, H 4,81%, N

15,17%, HaO 0,65%;

talált értékek: C 56,38%, H 4,87, N

14,54%, HaO 0,16%.

d) 5-[(5-Metoxi-2-nitro-fenil)-metilén)-l-metil-2,4-imidazolidin-dion - (Rí = Ra = H, Ra = OCH, Rt = CHa)

Ezt a vegyületet a D) módszer szerint állítjuk eló 3-metoxi-6-nitro-benzaldehid 1-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foBzfonsavval való reagáltatása útján. A geometriai izomerek alakjában kapott vegyület 257-260 °C-on olvad; hozam: 93%.

Elemzési adatok: a CiaHuNaOs képlet alapján számított értékek: C 51,99%, H 4,00%, N

15,16%;

talált értékek: C 51,87%, H 4,01%, N

14,90%.

e) l-Metil-5-((5-melil-2-nitro-fenil)-metilén]-2,4-imidazolidin-dion - (Rí = R3 = H, Ra = Rt = CHa)

Ezt a vegyületet a D) módszer szerint állítjuk elő 2-metil-6-nitro-benzaldehid 1-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészterrel való reagáltatása útján. A geometriai izomerek alakjában kapott, részlegesen hidráit termék 261-262 *C-on olvad; hozam: 66%.

Elemzési adatok: a CnHuNaOt Ο,ΙΗιΟ képlet alapján számított értékek: C 54,97%, H 4,29%, N

15,97%, HaO 0,68%;

talált értékek: C 54,73%, H 4,30%, N

15,62%, HaO 0,24%.

f) 5-I(4,5,6-trimetoxi-2-nitro-fenil)-metilen)-2,4-imidazolidin-dion - (Rí = Ra = = Ra = OCHa, Rt = H)

Ezt a vegyületet a D) módszer szerint állítjuk elő 2,3,4-trimetoxi-6-nilro-benzaldehid 2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészterrel való roagáltatása útján. Az egyetlen geometriai izomer alakjában kapott cim szerinti vegyület 206-208 ^eC-on olvad; hozam: 91%.

Elemzési adatok: a CiaHiaNaÜT képlet alapján számított értékek: C 48,30%, H 4,05%, N

13,00%;

talált értékek: C 48,38%, H 4,02%, N

13,00%.

g). l-Metil-5-[(2-metil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,4-imidazolidin-dion - (Rí = Ra = = H, Ra = Ra = CHa)

Ezt a vegyületet a D) módszer ezerint állítjuk eló 2-metil-6-nitro-benzaldehid 1-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-^:foszfon6av-dietilészterrel való reagáltatása útján. A geometriai izomerek alakjában kapott cim szerinti vegyület 194-197 °C-on olvad; hozam: 80%.

Elemzési adatok: a CuHuNaOt képlet alapján számított értékek: C 55,18%, H 4,25%, N

16,09%;

talált értékek: C 54,94%, H 4,24%, N

15,82%.

7. példa

E) A (XIV) általános képletű imidazo(4,5-b)kinolin-2-tionok előállítása

a) l,3-Dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tion - (XIV) képlet,

Rí = 6-CFa, Ra = Ra = Rt = H

1. lépés: l,l-dimetil-(2-[(5-oxo-2-tioxo- 4-imi d szolid inilid én) -metil]-5-(trifluor-metil)-fenill-karbamát g (60 mmól) l,l-dimetil-etil-[2-formil-5-(trifluor-metil)-fenil]-karbamát, 8,02 g (60 mmól) 2-tio-hidantoin, 60 ml etanol, 60 ml víz és 6 ml morfolin elegyét vízfürdőn 90 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, éjjelen át állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszéritjuk; ily módon 1,1-dimetil-(2-[5-oxa-2-tioxo-4-imidazolidinilidén-metil]-5-trifluor-metil-fenil)-karbamátot kapunk; hozam: 20,65 g, az elméleti mennyiség 77%-a; op.: 216 »C (boml.).

Elemzési adatok: a CitHieFaNaOaS képlet alapján számított értékek: H 4,16%, N 10,81%,' S

8,27%, C 49,60%;

talált értékek: H 4,10%, N 10,92%, S

7,96%, C 49,56%.

2. lépés: 5-{[2-amino-4-(trifluor-metil)-fenil]-melilén)-2-tioxo-4imidazolidinon g (46 mmól) l,l-dimetil-etil-{2-[(5-oxo-2-tioxo-4-imidazolidinilidén )-metil]-5-trifluor-metil (-fenil-karbamát és 36 g (0,3 mmól) anizol elegyéhez 90 ml trifluor-ecetsavat adunk. A szilárd részek oldódása után az ol15

-1428 dószert elpárologtatjuk és a maradékot 65 ml etanol és 135 ml kloroform elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 9,85 g 5-{[2-amino-l-(trifluor-metil)-fenil]-mel.ilén}-2-tioxo-imidazolidinont (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, op.: 240 °C.

alapján számított értékek: C 45,99%, H 2,81%, N

14,63%;

talált értékek: C 46,00%, H 2,81%, N

14,54%.

3. lépés: l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tion

3,63 g (12 mmól) 5-((2-amino-4-(trifluor-metil)-fenil]-raetilón}-2-tioxo-4-imidazolidinon, 1,8 g piridinium-tozilát és 5,4 g difenil-éter elegyét argon-atmoszférában 180 °C hőmérsékleten melegítjük. 18 percnyi melegítés után az elegyet lehűtjük, 60 ml kloroformot adunk hozzá és ezt az elegyet vieszafolyatás közben forraljuk. 30 perc forralás után a kivált ezilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd 80 ml viz és 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében melegítés közben oldjuk. Az oldathoz ecelsavat adunk és az ennek hatására képződött voluminózus csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 1,79 g l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tiont (az elméleti hozam 52%-a) kapunk; op.: 320 °C felett.

Elemzési adatok: a C11H6P3N3S képlet alapján számított értékek: C 49,07%, H 2,25%, N

15,61%;

talált értékek: C 48,92%, H 2,23%, N

15,58%.

b) l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tion - (XIV) képlet, Rí = R< = = H, Rj = 7-CHj, Ra = 8-CHa

Ezt a vegyületet az E) módszer szerint állítjuk elő a fenti 31. példa a) szakaszában leírthoz hasonló módon, de kiindulási anyagként 2-amino-4-(trifluor-benzaldehid) helyeit 2-amino-5,6-dimetil-benzaldehid alkalmazásával.

8. példa

2,3-Dimelil-6-nitro-benzaldehid

1. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-amin g (0,55 mól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzonitril 650 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon-atmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 94,6 g (1,1 mól) borán-tetrahidrofurán-komplex

1100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegy keverését éjjelen át folytatjuk, majd 1300 ml 10%-os sósavoldatot csepegtetünk hozzá és az elegyel viBszafolyalás közben 30 percig forraljuk. A tetrahidrofuránt ezután ledesztilláljuk a reakcióelegyből, a maradékot az oldhatatlan részt eltávolítása céljából leszűrjük ée a szürletet 350 ml tömény ammönium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított elegyet 500-500 ml dielil-éterrel kétszer extraháljuk, az óteres kivonatokat egyesítjük, 400-400 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 93,85 g 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-amint (az elméleti hozam 95%-a) kapunk olajszerü alakban; ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

2. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzol-metanol

63,5 g (0,35 mól, 2,3-dimelil-6-nitro-benzil-amin, 165 ml ecetsav és 165 ml víz jégfürdóben hűtött elegyéhez keverés közben 36,5 g (0,53 mól) nátrium-nitrit 125 ml vízzel készített oldatét csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 percig tovább keverjük, majd ezobahómérsékletre melegítjük és még 10 percig keverjük, ezután pedig 1000 ml vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet 500-500 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, a diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket 400 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 20 perc alatt 400 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A kapott elegyből a metanolt csökkentett nyomóson elpárologtatjuk, a maradékot 1200 ml vízzel hígítjuk, majd 700-700 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként barna színű szilárd termék alakjában kapott 59,3 g 2,3-dimetil-6-nitro-benzil-alkoholt (az elméleti hozam 93%-a) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő 3. reakciólépésben. A termék analitikai mintáját hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk; op.: 48-51 ^eC.

Elemzési adatok: a CíHuNOj képlet alapján számított értékek: C 59,66%, H 6,12%, N

7,73%;

talált értékek: C 59,72%, H 6,14%, N

7,67%.

3. lépés: 2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehid

62,2 g (0,288 mól) piridinium-klór-kromát 250 ml diklór-metánnal készített oldatéhoz keverés közben hozzáadjuk 34,88 g (0,192 mól) 2,3-dimetil-6-nitro-benzol-metanol 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 4 óra hosszat élénken keverjük, majd 500 ml dietil-éterrel hígítjuk ée a szervesoldószeres fázist dekantáléssal elkülönítjük. A vizes maradékot 500 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szervee oldószeres fázisokat egyesítjük, egy 152,38 rom méretű szilikagél-dugón keresztül leszűrjük. A Bzűrletből az

-1530 oldószert elpárologtatjuk; maradékként 32,08 g 2,3-dimetil-6-nitro-benzaldehidet (az elméleti hozam 93%-a) kapunk. A nyers termék diizopropil-éterból történő slkrislályosítás útján kapott analitikai mintája 66-68 “C-on olvad.

Elemzési adatok: a CsHsNOj képlet alapján számított értékek: C 60,33%, H 5,06%, N

7,82%;

talált értékek; C 60,19%, H 5,27%, N

8,27%.

9. példa

5-((6-Amino-2,3-dimetil-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion

2,40 g (9,2 mmól) 5-[(2,3-dimelil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,4-imidazolidin-dion 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatét 0,24 g 10%-os palládiumos aktívazén-katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük Parr-féle hidrogénező készülékben. 18 óra múlva a reakcióelegyet infuzöriafőld rétegén keresztül leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban, 40 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Maradékként a 19-7. példa szerinti termékkel egyező 5-[(6-amino-2,3-dimetil-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont kapjuk parciális hidrát alakjában; hozam: 2,4 g (az elméleti mennyiség 100%-a); a barnászöld színű szilárd termék 360 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a C12H15N3O2 · 0,31120 képlet alapján ezámitott értékek: C 60,76%, H 6,60%, N 17,35%, H2O 2,82%;

talált értékek: C 60,39%, H 6,59%, N 17,61%, H2O 2,26%.

10. példa l-Metil-5-[(2-amino-6-metil-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin- d ion

Ezt a vegyületet a 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási vegyületként l-metil-5-[(2-metil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,4-iraidazolidin-dion alkalmazásával.

11. példa

5-[ (5-(l-Etoxi-2-nitro-fenil)-nietilén]2,4-imidazolidin-dion

Ezt a vegyületet a 7. példában leírthoz hasonló módon, a C) módszer szerint állítjuk elő 2-nitro-5-etoxi-benzaldehid imidazolidin-2-dionnal való reágáltatása útján. Az egyetlen geometriai izomer alakjában, 51%-os hozammal kapott cím szerinti vegyület 243-245 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a CuHhNsOj képlet alapján számított értékek: C 51,99%, H 4,00%, N 15,16%;

talált értékek: C 51,78%, H 4,05%, N 14,91%.

12. példa

5-((5-(l-Metoxi-etoxi)-2-nitro-fenil]-metilénJ-2,4-imidazolidin-dion

Ezt a vegyületet a 7. példában leírt eljárással, a C) módszer szerint állítjuk elő 2-nitro-5-( l-raetil-etoxi)-2-benzaldehidből. Az egyetlen geometriai izomer alakjában, 69%-os hozammal kapott cim szerinti vegyület 223-230 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a CiaHnNsOs képlet alapján számított értékek: C 53,61%, H 4,50%, N 14,43%;

talált értékek: C 53,55%, H 4,43%, N 14,25%.

13. példa

1,1- Dimetil-etil-[ 2-formil-5- (trif luor-metil)-fenil]-kar barnát

a) 1 ,l-Dimetil-etil-[5-(trifluor-metil)-fenil-karbonát g (0,1 mól) 3-amino-benzo-trifluorid és 32 g (0,15 mól) di-terc-butil-dikarbonát elegyét 25 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd az elegyet további 90 percig forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd éjjelen át állni hagyjuk és másnap vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml hexánban oldjuk visszafolyatáe közben történő forralással, majd az oldatot aktívszénnel derítjük, leszűrjük ée a szűrletet 0 ’C hőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 75-80%-os hozammal kapjuk az l,l-dimetil-etil-[5-(trifluor-metil)-fenil]-karbonátot, amely 75-76 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a C12HKF3NO2 képlet alapján számított értékek: C 55,17%, H 5,40%, N 5,36%; talált értékek: C 55,13%, H 5,45%, N 5,33%..

b) 1,1 -Dimetil-etil- [ 2-f or mii- 5- (tr if luor-metil)-fenill-karbamát

2,61 g (10 mmól) l,l-dimetil-etil-[5-(trifluor-metil)-fenil]-karbonát 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és argon-atmoszférában -40 ’C hőmérsékleten tartott oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 15 ml

1,45 mólos tetrahidrofurános szek-butil-lítium-oldatot (22 mmól). Az elegyhez 40 perc műlva 1,15 ml (15 mmól) N,N-dimetil-formami-1632 dót adunk ée az elegyet -40 ’C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, 30 ml 10%-ob ecetsavoldattal, majd 30 ml telített vizeu nétrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal ezéritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kroroatografáláBBal tisztítjuk; eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Az igy kapott l,l-dimetil-etil-[2-forn>il-5-(trifluor-metil)-fenil)-karbamát hozama 70-84%.

Elemzési adatok: a CuHkFjNOj képlet alapján számított értékek: C 53,98%, H 4,87%, N 4,84%; talált értékek: C 53,67%, H 4,87%, N 4,85%.

14. példa l-Metil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészter

202,5 g (1,8 mól) 1-metil-imidazolidin-2,4-dion és 1 liter jégecet elegyét olajfürdőben 90 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez adagolótölcsérben 311,5 g (100 ml, 1,95 mól) brómot helyezünk és ebből egy kis mennyiséget a reakcióelegybe adagolunk. A narancsBzín eloszlása után további brómot adunk cseppenként az elegyhez, olyan sebességgel, hogy a hozzáadott bróm mindig azonnal elszíntelenedjék. A teljes bróm-mennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet 90 ’C hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűljük és éjjelen át tovább keverjük. A képződött fehér csapadékról az ecetsavat dekantáljuk, vákuumban bepároljuk, ée a maradékot egyesítjük az előbb elkülönített fehér csapadékkal. Az így kapott terméket körülbelül 2 liter dietil-éterben szuszpendáljuk és 295 g (320 ml), 1,8 mól trietil-foszfitot adunk részletekben, keverés közben hozzá. Exoterm reakció következik he, amelynek a lefolyását a reakcióedény csapvizzel történő hűtése útján szabályozzuk. A kapott oldatot folyamatosan keverjük, miközben fehér csapadék válik ki az oldatból. 60 perc állás után az elegyet 4 liter dietil-éterbe öntjük és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a levált terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 331,7 g l-roetil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilésztert (az elméleti hozam 75%-a) kapunk, amely 95-96 ’C-on olvad. A termék metanol és dietil— -éter elegyéből átkristélyositolt analitikai mintájának olvadáspontja 95 ’C.

Elemzési adatok: a CiHjsNjOsP képlet alapján számított értékek: C 36,41%, H 6,04%, N 11,20%;

talált értékek: C 38,22%, H 6,07%, N 11,04%.

A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő l-metil-imidazolidin-2,4-dion helyett a kivánt terméknek megfelelően helyettesített imidazolidin-2,4-dionok alkalmazásával az alábbi hasonló vegyületeket:

2,4-dioxo-iinidazolidin-5-foezfonsav-dietiléter;op.: 161-163 ’C (etanolból kristályosítva), l-etil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonBav-dietiléezler, l-propil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészter, l-izopropil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foBzfonsav-dietiléBzter, l-butil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietilészter, l-izobutil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-fo6zfonsav-dietiléezter, l-terc-butil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonsav-dietileBzter.

15. példa

Az (1) általános képletű l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on származékok előállítása a (IIB) általános képletű l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on köztitermékekböl

2,5 mmól (ΠΒ) általános képletű l,3,9,a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b) kinolin-2-on 20 ml metanollal készített és visszafolyatás közben forralt szuszpenziójához kie adagokban, 30 másodperc alatt 0,63 g (2,5 mmól) jódot adunk. Az elegyet további 15 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, kb. 5 ml térfogatra bepároljuk, majd élénk keverés közben 1 g nátrium-tioszulfát ée 1 g nátrium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A nem oldódó anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az igy kapott nyers terméket kívánt esetben a szokásos műveletek, például a reakcióelegy csökkentett nyomáson történő bepérlása és a maradék alkalmas oldószerben történő eldörZBÖlése utján (oldószerként például viz, rővidszénláncú alkanolok és hasonlók alkalmazhatók) tisztíthatjuk.

Kívánt esetben az (I) általános képletű termékek savaddíciós eóít is előállíthatjuk, a maradékként kapott nyers termék megfelelő oldószerrel készített oldatának megsavanyitása utján. így például a 8-metil-l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont a fentebb leírt módon jóddal reagáitatjuk, a kapott szilárd terméket 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban oldjuk ée az oldathoz dietil-étert adunk, aminek hatáséra kiválik a

8-melil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid; op.: 360-363 ’C; hozam: 72%.

Elemzési adatok: a CnHtNjO.HCl képlet alapján számított értékek: C 56,06%, H 4,28%, N 17,83%;

-1734 talált értékek: C 55,95%, H 4,24%, N 17,65%. NMR (DMSO-d»): 2,63 (3, s); 7,33 (1, d,

J = 8 Hz); 7,50 (1, t, J = 8 Hz);

7,76 (1, b); 7,82 (1, d, J = 8 Hz);

11,60 (1, s); 11,90 (2, széles s).

16. példa

8-Klór-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXI) képletű vegyület g (7,4 mmól) 5-[(2-klór-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont 40 ml dimetil-formamidhan, 0,2 g 10%-ob palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A reakcióelegyet azután vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriafóld rétegén keresztül leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot metanolból átkristályositjuk; ily módon 1,20 g 8-klór-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 56%-a) kapunk; op.: 360 ’C felett.

Elemzési adatok: a CioH6C1N30.0,1H20 képlet alapján számított értékek: C 52,24%, H 2,82%, N 18,98%, Cl 16,01%, HaO

0,81%;

talált értékek: C 54,18%, H 2,93%, N 18,93%, Cl 15,76%, HaO 0,75%.

NMR (DMSO-d.): 7,44-7,65 (2, m); 7,69 (1, b); 7,80 (1, dd, 3 Hz, 6 Hz); 11,18 (1, Bzéles s); 11,70 (1, széles s).

17. példa

7-Fluor-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXII) képletű vegyület g (23 mmól) 5-[(5-fluor-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont 120 ml dimetil-formamidban, 0,6 g 10%-os palládiumos aktívezén-katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A reakcióelegyet azután vízfürdőn 2,5 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriafőld rétegén keresztül leszűrjük és a ezűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott ezilárd maradékot 750 ml metanolban forralva Bzuszpendáljuk. 18 óra múlva a forró elegyet leszűrjük és a szűrletból az oldószert elpárologtatjuk; a kapott szilárd maradékot 500 ml metanolban forralva feloldjuk és két egyenlő részletben 2,0 g (7,9 mmöl) jódot adunk hozzá. 15 perc múlva az oldószert el párologtatjuk, a maradékhoz 10 g nátriumtioszulfát 100 ml vízzel készített oldatát és 5 g nátrium-karbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. Diklór-metán hozzáadására a 7-f luor-1,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidrát diklór-metános és dimetil-szulfoxidos szolvát alakjában kiválik. Hozam: 2,18 g (45%); op.: 360 °C felett.

Elemzési adatok: a CtHsFNjO.O^HaO 0,05CHaCla 0,05CaH»OS képlet alapján számítolt értékek: C 56,72%, H 3,19%, N

19,55%, HaO 1,68%;

talált értékek: C 57,01%, H 3,09%, N 19,24%, HaO 1,66%.

NMR (DMSO-de): 2,60 (széles s, CH3SCH2); 5,74 (s, CH2CH2); 7,20-7,95 (4, m); 11,30 .(2, széles s). ·

18. példa

8-Metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXIII) képletű vegyület g 5-[(2-metil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont (20 mmól) feloldunk 200 ml dimetil-formamidban és 0,5 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 414 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet azután vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott szilárd maradékot metanolban forralva szuszpendáljuk és 10 perc alatt, 4 egyenlő adagban összesen 4 g (15 mmól, jódot adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 45 g nátrium-tioszulfát 150 ml vízzel és 15 g nátrium-karbonát 150 ml vízzel készített oldatát adjuk. A 4,75 g nem oldódó szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, majd 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. Az oldathoz étert adunk, aminek hatására 3,38 g 8-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on (az elméleti hozam 71%-a) vélik ki; op.: 350-355 °C (boml.).

Elemzési adatok: a CnH»N3O.HCl-0,35HaO képlet alapján:

számított C 54,60%, H 4,46%, N 17,37%, Cl 14,61%, HaO 2,61%;

talált C 54,30%, H 4,15%, N 17,49%, Cl 14,54%, HaO 0,38%.

NMR (DMSO-d»): 2,62 (3, s); 7,35 (1, d, 8 Hz); 7,54 (1, d, 8 Hz); 7,80 (1, s); 7,83 (1, d, 8 Hz); 9,72 (1, széles s);

11,70 (1, széles s).

19. példa

7-Metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXIV) képletű vegyület g (20 mmól) 5-[(5-metil-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-diont 200 ml dimetil-formamidban, 0,5 g 10%-os palládiumos ak19

-1836 tivszén-katalizátor hozzáadásával, 414 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. A reakcióelegyet vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük és vákuumban bepároljuk a szűrletet. A kapott szilárd maradékot 300 ml metanollal forraljuk és 10 perc alatt, két egyenlő adagban 4 g (15 mmól) jódot adunk hozzá. Az elegyet további 25 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 17 g nátrium-tioszulfát 170 ml vízzel és 10 g nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített oldatával kezeljük. A kapott 4,09 g világosbarna szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. Éter hozzáadására 3,60 g 7-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 74%-a) kapunk hidroklorid-hidrát alakjában; op.: 360 °C felett.

Elemzési adatok: a CiiHeNaO.HCl 0,3HiO képlet alapján:

számított C 54,81%, H 4,43%, N 17,43%, Cl 14,71%, HjO 2,24%;

talált C 55,15%, H 4,56%, N 17,16%, Cl 14,03%, HaO 0,69%.

NMR (DMSO-dt): 2,45 (3, s); 7,44 (1, d, 8 Hz); 7,75 (2, s); 7,90 (1, d, 8 Hz); 11,00 (1, széles s); 11,62 (1, széles s).

20. példa

7-Klór-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXV) képletű vegyület g (11,1 mól) 5-{(5-klór-2-nitro-fenil)-metilJ-2,4-imidazolidin-dion 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,3 g 10%-os palládiumos aktivszén katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük és a szűrletet körülbelül 10 ml térfogatra pároljuk be. Az Így betöményitett oldathoz diklór-metánt adunk, amelynek hatáséra 1,22 g 7-klór-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidrát (az elméleti hozam 50%-a) válik ki, amely 360 °C felett olvad.

Elemzési adatok: a CioHtClNaO 0,1 HaO képlet alapján számított értékek: C 54,24%, H 2,82%, N 18,98%, Cl 16,01%, HiO

0,81%;

talált értékek: C 54,36%, H 2,83%, N 18,88%, Cl 15,29%, HjO 0,52%.

NMR (DMSO-dt): 7,46 (1, dd, 2 Hz, 9 Hz); 7,59 (1, s); 7,79 (1, d, 9 Hz); 7,99 (1, d, 2 Hz); 11,10 (1, széles s);

11,50 (1, szélee b).

21. példa l,3-Dihidro-6,7-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid-hidrét - (XXVI) képletű vegyület g (11,4 mmól) 5-[(4,5-dimetil-2-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,3 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadáséval a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A reakcióelegyet vízfürdőn 3 óra hosszat melegítjük, majd infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott olajszerű maradékot 150 ml forrásban levő metanolban oldjuk és az oldathoz 15 perc alatt, két egyenlő részletben 2 g (7,5 mmól) jódot adunk. Az elegyet további 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 9 g nátrium-karbonát ée 9 g nátrium-tioszulfát 180 ml vízzel készített oldalát adjuk. Λ kapott halványsárga szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük és 10%-os metanolos hidrogén-klorid oldatban oldjuk. Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,04 g l,3-dihidro-6,7-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 47%-a) kapunk, amely 360 °C felett olvad.

Elemzési adatok: a CkHhNjO.HCI · 0,15 H2O képlet alapján számított értékek: C 57,10%, H 4,91%, N 16,65%, H2O 1,07%; talált értékek: C 57,04%, H 5,01%, N 16,57%,

H2O 1,02%.

NMR (DMSO-dt): 2,36 (3, s); 2,39 (3, s);

7,70 (3, a).

22. példa l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXVII) képletű vegyület

a) l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid

2,15 g (8,2 mmól) 5-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dion 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatét 0,2 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával 380 kPa nyomáson hidrogénezzük. 4 óra múlva további .0,2 g 10%-os palládiumos aktivszén katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést folytatjuk. 18 óra múlva a reakcióelegyet vízfürdőre helyezzük és 1,5 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük ée a szűrletból az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml forrásban levő metanolban szuszpendáljuk és 1 g jódot adunk hozzá. 30 perces állás után a reakcióelegyet körülbelül

-1938 ml térfogatra pároljuk be, majd 10 g nátrium-tioszulfát ée 10 g nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott barna színű szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd metanollal mossuk és 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott oldhatatlan barna szilárd terméket forrásban levő metanolban szuszpendáljuk, majd szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,0 g l,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 49%-a) kapunk, amely 360 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CnHnNiO.HCl 0,2 HiO képlet alapján számított értékek: C 56,90%, H 4,93%, N 16,59%, HiO 1,42%; talált értékek: C 57,01%, H 4,89%, N 16,33%,

HsO 1,07%.

NMR (DMSO-de/CFjCOOH): 2,41 (3, s);

2,52 (3, s); 7,59 (2, AB kv, 9 Hz); 7,89 (1, s); 11,50 (3, széles s).

b) l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on-hidrál

40,18 g (0,15 mól) 2-1 (2,3-dimetil-6-nilro-fenil-metil)-2,4-imidazolidin-dion 500 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 6 g 10%-os palládiumos aktivszén katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük. 66 óra múlva az elegyet 300 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, a némi kivált anyag feloldása céljából melegítjük, majd aktivszénnel kezeljük, infuzóriaföld-rétegen keresztül és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot 2 liter forrásban levő metanolban szuszpendáljuk és részletekben, 30 perc alatt összesen 38,7 g (0,15 mól) jódot adunk hozzá. Az elegyet további 10 percig forraljuk visszafolyatás közben, azután körülbelül 400 ml térfogatra bepároljuk, majd 60 g nátrium-tioszulfát és 60 g nátrium-karbonát 600 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd metanollal mosBuk és utána 500 ml vízben eldörzeöljük. A ezilárd anyagot elkülönítjük, 200 ml forrásban levő metanolban szuszpendáljuk, majd lehűtjük és a szilárd terméket elkülönítjük. Ily módon 29,44 g hidráit 1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 88%-a) kapunk, amely 310 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CiiHuNjO.0,2H2O képlet alapján ezómitott értékek:

C 66,47%, H 5,30%, N 19,38%, H2O 1,66%; talált értékek:

C 66,14%, H 5,12%, N 19,32%, H2O 1,0%.

NMR (DMSO-dt): 2,41 (3, s); 2,49 (3, s);

7,45 (2, AB kv, 9 Hz); 7,62 (1, s); 10,90 (1, s); 11,30 (1, széles s).

23, példa l,3-Dihidro-7-klór-6-metil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXVIII) képletű vegyüiet g (7 mmól) 5-[(5-klór-4-metil-2-nitro-fenil)-metilJ-2,4-imidazolidin-dion 30 ml vízzel készített oldatát 0,4 g 5%-os palládiumos aktivszén katalizátor hozzáadásával 380 kPa nyomáson hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Az elegyet vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékhoz forró (90 ’C-os) dimetil-szulfoxidot adunk. Az elegyet infuzóriaföld rétegén keresztül leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a kapott maradékot éterrel mossuk, majd forrásban levő metanolban szuszpendáljuk. A szilárd részt szűréssel elkülönítjük; ily módon 1,40 g l,3-dihidro-7-klór-6-metil-2H-imidazoí4.5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, amely 360 “C felett olvad.

Elemzési adatok: a CnHtClNaO képlet alapján számított értékek: C 56,55%, H 3,45%, N 17,98%, Cl 15,17%;

talált értékek: C 56,34%, H 3,42%, N 17,71%, Cl 14,83%.

NMR (DMSO-dt): 2,45 (3, s); 7,55 (1, s); 7,72 (1, s); 7,98 (1, s).

24, példa l,3-Dihidro-8-metoxi-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on (XXIX) képletű vegyüiet

Ezt a vegyületet a 22. példa b) szakaszában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-[ (2-metoxi-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dionból. A kapott cím szerinti vegyüiet hidrátja 300 ’C felett olvad; hozam: 91%.

Elemzési adatok: a C11H9N3O2 - 0,25H20 képlet alapján számított értékek: C 60,13%, H

4,36%, N 19,13%, H2O 2,05X; talált értékek: C 59,85%, H 4,12%, N 18,78%,

H2O 1,26%.

NMR (DMSO-dt): 3,97 (3, s); 6,88 (1, dd, 4 Hz, 5 Hz); 7,35-7,50 (2, m); 7,71 (1, s); 10,98 (1, széles s); 11,45 (1, széles s).

25. példa l,3-Díhidro-8-klór-7-metil-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-on - (XXX) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 17. példában leírthoz haeonló módon állítjuk elő 5-[(2-klór-3-melil-2040

-6-nitro-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dionból. A cím szerinti vegyületet hidrát alakjában kapjuk, amely 360 ’C felett olvad; hozam: 55%.

Elemzési adatok: a CuHeClNjO 0,21120 képlet alapján számított értékek:

C 55,69%, H 3,57%, N 17,71%, lhO 1,52%; talált értékek:

C 54,61%, H 3,47%, N 17,11%, H2O 1,43%.

NMR (DMSO-de): 2,50 (3, s); 7,57 (2, AB kv, 8 Hz); 7,69 (1, s); 11,10 (1, széles s); 11,60 (1, széles s).

26. példa l,3-Dihidro-6,8-dimetil-7-klór-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXI) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 23. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-[(2,4-dimetil-3-klór-6-nitro_-metil]-2,4-imidazolidin-dionból. A 70% hozammal kapott cím szerinti vegyület 300 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CuHmClNiO képlet alapján számított értékek: C 58,19%, H 4,07%, N 16,97%;

talált értékek: C 57,92%, H 4,10%, N 17,03%.

NMR (CFaCOOH): 2,73 (3, s); 2,93 (3, s); 7,84 (1, e); 8,90 (1, s).

27. példa l,3-Dihidro-7-metoxi-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXII) képletű vegyület

4,5 (17 mmól) 5-[(2-nitro-5-metoxi-fenil)-metÍlén)-2,4-imidazolidin-dion 120 ml dimetil-formamiddal készíteti oldatát 0,45 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük. 42 óra múlva az elegyet infuzóriafőld rétegén keresztül leszűrjük és a szűrletböl az oldószert elpárologtatjuk. A kapott barna színű szilárd maradékot 150 ml metanolban forraljuk visszafolyatás közben és kis adagokban, 15 perc alatt összesen 3,65 g (14 mmól) jódot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 45 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük ée 20 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 10 g nátrium-lioszulfát és 10 g nátrium-karbonát 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 80 ’C hőmérsékletű vízben (200 ml) szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót leszűrjük, A kapott szilárd terméket vizes dimetil-formamidból átkristályosítjuk; ily módon 1,61 g l,3-dihidro-7-metoxi-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 43%-a) kapunk, amely 360 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CuHíNjOi képlet alapján számított értékek: C 61,39%, H 4,22%, N 19,53%;

talált értékek: C 61,21%, H 4,27%, N 19,53%. NMR (DMSO-de): 3,79 (3, s); 7,10 (1, dd,

Hz, 9 Hz); 7,28 (1, d, 3 Hz); 7,48 (1, s); 7,65 (1, d, 9 Hz); 10,90 (1, széles b); 11,32 (1, széles s).

28. példa

1,3-Dihidro-6,7-d iraetoxi-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXIII) képletű ' vegyűlet

Ezt a vegyületet a 22. példa b) szakaszában leírthoz haeonló módon állítjuk elő 5-[ (4,5-dimetoxi-2-nitro-fenil)-metil)-2,4-imidazolidin-dionból. A cím szerinti vegyületet fehér por alakjában kapjuk 34%-os hozammal; op.: 320 ’C felett.

Elemzési adatok: a CuHhNjOj képlet alapján számítolt értékek: C 58,77%, H 4,52%, N 17,13%;

talált értékek: C 58,38%, H 4,55%, N 17,09%.

NMR (DMSO-de): 3,88 (6, s); 7,20 (1, s); 7,30 (1, s); 7,49 (1, s); 10,50-11,50 (2, széles s).

29. példa

7-Bróni-l,3-dihidro-6,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXIV) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 20. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-[(2,4-dimetil-3-bi-óni-6-nitro)-metilJ-2,4-imidazolidÍn-dionból. A 74%-os hozammal kapott cim szerinti vegyület 300 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a C»HioBrNjO képlet alapján számított értékek: C 49,34%, H 3,45%, N 14,38%;

talált értékek: C 49,27%, H 3,50%, N 14,42%.

NMR (CPaCOOH): 2,76 (3, s); 2,98 (3, s); 7,81 (1, s); 8,90 (1, s).

30. példa

További (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő a fenti példákban leírthoz hasonló módon, a megfelelően helyettesített (II) általános képletű hidantoinok redukálása útján; a kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű helyettesített hidantoinokat az előbbiekben leírt A), B) vagy C) módszerrel állíthatjuk elő. Az alábbi táblázatban az előállított (I) általános képletű vegyületeket az Rí’, Rj és Rj szubsztituensek jelentésének megadásával jellemezzük.

-2143

Példa sz.	Rí’	lü	Ka
30-1.	5-CHi	II	II
30-2.	5-CHjO	II	II
30-3.	5-Ci	II	II
30-4.	7-n-CíIbO	II	11
30-5.	7-<CHj)jCO	Ii	H
30-6.	7-(CHj)jCHO	H	11
30-7.	7-CjHsO	11	11 (NMR: a 42. példában)
30-8.	5-CHj	7-CHs	11
30-9.	5-CHj	8-CHs	H

31. példa

7-Bróm-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXV) képletű vegyület

1. lépés: N-(2-( (2,4-Dioxo-5-imidazolidinil)metil]-fenil)-acetamid-hidrát.

g (0,19 mól) (XVI) általános képletű foszfonát 2-acetamido-benzaldehiddel 400 ml dimetil-formamidban történő kondenzálása útján N-2-[ (2,4-dioxo-nnidazolidin-5-ilidén)-metil)-fenil-acetamidot kapunk, ezt 345 kPa nyomáson, 3 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával hidrogénezzük. 7 óra múlva a reakcióelegyet infiizöriaföhl-iélegen keresztül leszűrjük, a szűrletbői az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot . 100 ml vízzel eldőrzsöljük. Az elegyet éjjelen át 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban, 80 C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 47,15 g N-{2-( (2,4-dioxo-5-imidazolidinil)-metil]-fenil)-acetamidot (az elméleti hozam 100%-a) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a kővetkező 2. reakciólépésben. A termék vizes etanolból történő kristályosítása útján kapott hidráit vegyület analitikai tisztaságú mintája 200-202 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a CnHnNjOs Ο,ΟΘΗιΟ képlet alapján számított értékek: C 57,92%, H 5,34%, N 16,89%, HjO 0,65%;

talált értékek: C 57,59%, H 5,38%, N 16,91%, HjO 0,62%.

2. lépés: N-4-Bróm-[(2,4-dioxo-5-imidazolidinil)-metil]-fenil-ace tárni d

34,24 g (0,39 mól) N-(2-[(2,4-dioxo-5-imidazolidini)-metil]-fenil)-acelaiiiid és 12,54 (0,153 mól) nátrium-acetát 300 ml ecelsavval készített és 65 ’C hőmérsékleten keveri oldatához cseppenként hozzáadjuk 23,26 g (0,146 mól) bróm 10 ml ecetsavval készített oldatát. Az elegyet 65 ’C hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük; ez alatt voluminózus csapadék válik ki az elegyből. Az elegyet lehűtjük, 1 liter vízzel hígítjuk, és nátriuni-szulfil-oldatol adunk hozzá a bróm színének eltűnéséig. Az elegyet ezután leszűrjük; körülbelül 17 g fehér szilárd terméket különítünk el. A szűrlelet vákuumban bepároljuk, amikoris maradékként fehér szilárd termékei kapunk; ezt 100 ml vízzel eldőrzsöljük és leszűrjük. Ily módon további 17 g termékhez jutunk. A kapott két termék-adagot egyesítjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban, 50 ’C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 30,78 g N-(4-bróm-2((2,4-dioxo-5-imidazolÍdinil)-melill-fenil)-acetamidot (az elméleti hozam 94%-a) kapunk, amelyet további tisztítás nétkül használunk fel a következő 3. reakció lépésben. A termék etanolból történő átkristályositás útján kapott analitikai tisztaságú mintája 216-220 “C-on olvad.

Elemzési adatok: a CuHuBrNjOj képlet alapján számítolt értékek: C 44,19%, H 3,71%, N 12,88%;

talált értékek: C 44,30%, H 3,79%, N 12,84%.

3. lépés: 5-[ (2-Amino-5-bróm-fenil)-metill-2,4-imidazolidin-dion

30,78 g (94 mmól) N-(4-bróin-2-[ (2,4-dioxo-5-imidazolidinil)-metil)-fenil)-acetamid,

357 ml etanol és 190 ml 10%-os sösavoldat elegyét 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután 5 “C hőmérsékletre hütjük és a kivált 18,58 g szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot, szűréssel elkülönítjük, majd az igy kapott szilárd terméket 15 ml etanol és 10 ml 10%-os sósavadat elegyével 1,5 óra hosszat, forraljuk visszafolyatás közben. Lehűtés után az elegyet leszűrjük és így 1,95 g további terméket kapunk, amelyet egyesítünk az előző műveletben kapott 18,58 g termékkel. Így összesen 20,53 g 5-[ (2-ainino-5-bróm-fenil)-metil]-2,4-imidazolidin-dionl (az elméleti hozam 77%-a) kapunk, amely 310 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CioHioBrNjOj képlet alapján számított értékek: C 42,28%, H 3,55%, N 14,79%;

talált értékek: C 42,10%, H 3,57%, N 14,70%.

4. lépés: 7-Bróm-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b) kinolin-2-on

10,00 g (35 mmól) 5-((2-antino-5-bróm— fenil)—metil 1-2,4-imidazolidin-dion 150 ml diTnetil-formamiddal készített oldatához visszafolyntós közben történő forralás alatt 8,93 g (0,35 mmól) jódot adunk egyszerre hozzá. 5 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 300 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá az elegy elszíntelenedéséig. Ezután az elegyhez 9 pH-értékű 10%-os nétrium-karbonát-oldatot adunk, a ki23

-2211 vált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd etanollal mossuk és vákuumban, 78 ’C hőmérsékleten megszeretjük. Ily módon

8,45 g 7-bróm-l,3-dihidro-2H-iinidazo(4,5-b)kinolin-2-ont (az elméleti hozam 90%-a) kapunk, amely 310 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CioIleBrNjO képlet alapján számított értékek: C 45,49%, H 2,30%, N 15,92%;

talált értékek: C 45,69%, H 2,42%, N 15,85%.

NMR (DMSO-d.): 7,61 (IH, dd, J = 9 Hz,

J’ =2 Hz, aromás 11), 7,62 (IH, s),

7,71 (IH, d, J = 9 Hz), 8,15 (IH, d, J = 2 Hz).

32. példa l,3-Dihidro-7-(l-metil-eloxi)-2H-imidozo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXVI) képletű vegyület

Ezt a vegyületet, amelyet fentebb 15-6. példaként már ismertettük, a 12. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-((5-(1-metil-etoxi)-2-nítro-fenil]-metilén)-2,4-imidazolidin-dionból; hozam: 39%, op.: 320 ’C felett.

Elemzési adatok: a C13H13N3O2 képlet alapján számított értékek: C 64,19%, H 5,39%, N 17,27%;

talált értékek: C 64,31%, H 5,40%, N 17,11%.

NMR (DMSO-de): 1,34 (6H, d, J = 5,5 Hz, CHj

C ), 4,68 (1H, m, OCH), 7,16 (III,

CHj d, J = 9 Hz, aromás az -0- atomhoz orto-helyzetben), 7,35 (IH, e); 7,59 (IH, s, aromás H a NCO csoporthoz orto-helyzetben); 7,76 (IH, d, J = = 9 Hz, aromás H az -0- atomhoz orto-helyzetben); 11,04 (IH, széles s, NH), 11,45 (IH, széles s, NH).

33. példa l,3-Dihidro-6,7,8-trimetoxi-2II-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XXXVII) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 12. példában leírthoz hasonló módon állítjuk eló 5-((4,5,6-trimetoxi-2-nitro-fenil)-metilénJ-2,4-imidazolidin-dijnból; hozam: 61%; op.: 320 ’C felett.

Elemzési adatok: a CuHuNjO. képlet alapján számítolt értékek: C 56,73%, H 4,76%, N 15,27%;

talált értékek; C 56,90%, H 4,73%, N 15,20%.

NMR (DMSO-d«): 3,83 (3H, b, OCHj); 3,90 (3H, s, OCHj); 3,95 (3H, s, OCH3);

7,08 (1Η, s, aromás H a OCH3 csoporthoz orto-helyzetben); 7,51 (IH, s, aromás H az NCO csoporthoz orto-helyzetben); 10,89 (IH, s, NH); 11,42 (H, b, NH).

34. példa

1,3-Dih id ro-6- (trifluor-metil) -2H-imidazo(4,5-b)-kinolin-2-on - (XXXVIII) képletű vegyület

a) 2-(Metil-tio)-6-(trifluor-metil)-lH-imidazo(4,5-b) kinolin

0,53 g (2 mmól) l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-21I-imidazo(4,5-b)kinolin-2-tion 5 ml metanollal készített oldatához 0,18 g nátrium-hidroxid 50%-os vizes oldatát adjuk, majd a kapott oldatot jégfürdőben lehűtjük. Az elegyhez 0,3 g, (0,13 ml, 2,1 mmól) metil-jodidot adunk és az elegyet 90 percig keverjük, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk és a levegőn megszorítjuk. 0,34 g 2-(metil-tio)-6-(trifluor-metil)-lH-imidazo(4,5-b)kinolint (az elméleti hozam 61%-a) kapunk, amely 270 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CnHsFjNjS képlet alapján számított értékek: C 50,88%, H 2,85%, N 14,83%;

talált értékek: C 50,50%, H 2,83%, N 15,01%.

NMR (DMSO-dc): 2,81 (3H, s, S-CH3); 7,78 (IH, dd, J = 8,5 Hz, J’ = 2 Hz, aromás H a -CFj csoporthoz orto-helyzetben); 8,29 (2H, m, aromás II)', 8,46 (IH, s, aromás H a N-C-SCHa csoporthoz orto-helyzetben); 13,30 (IH, széles s, NH).

b) l,3-Dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on

1,77 g (6 mmól) 2-(metil-tio)-6-(trifluor-metil)-lH-iraidazo(4,5-b) kinolin, 25 ml ecetsav és 25 ml 3 n sósavoldat elegyét vízfürdőn 4 óra hosszat melegítjük. Az oldatot 250 ml forró vizzel hígítjuk, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és ebből maradékként további terméket kapunk. Az előzőleg kiszűrt szilárd termékkel egyesítve a termékhez 25 ml ecetsavat és 25 ml 3 n sósavoldatot adunk és ezt az elegyet éjjelen át vízfürdőn melegítjük. A kapott elegyet 250 ml forró vizzel hígítjuk, lehűtjük, a kivált termékei szűréssel elkülöníljük és vákuumban megszeretjük. 1,38 g l,3-dihidro-6-(trifluor-metil)-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-onl kapunk (az elméleti hozam 83%-a), amely 250 ’C felett olvad.

Elemzési adatok: a CuH.PsNjO képlet alapján

-2316 számított értékek: C 52,18%, H 2,39%, N 16,60%;

talált értékek: C 52,04%, 11 2,43%, N 16,64%. NMR ( DMSO-dt) S = 7,90 (111, d, J = = 6 Hz), 8,01 (IH, s), 8,40-8,70 (2H, m), 11,60 (2H, s, -NH-).

IR (KBr): ú.u = 1735, 1430, 1320, 1240,

1125, 950.

35. példa l,3-Dihidro-l,8-dimetil-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-on - (XXXIX) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 22b. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 1-me til-5-1 (2-metÍl-6-nitro-fenil)-metilén]-2,4-iniidazolidin-dionból; a részlegesen hidráit hidroklorid-só alakjában kapott vegyület bomlás közben 340-341 °C-on olvad; hozam 49%.

Elemzési adatok; a C12H11N3O.HCI · 0,1 HiO képlet alapján számított értékek: C 57,31%, H 4,89%, N 16,71%;

talált értékek: C 57,11%, H 4,75%, N 16,57%.

NMR (DMSO-de): 2,66 (3H, s, aromás

CRa); 3,41 (3H, s, N-CRa); 7,29 (IH, d, J = 7 Hz, aromás H a Clh csoporthoz orto-helyzetben); 7,45 (IH, t, J = 7 Hz, aromás H a CIb csoporthoz meta-helyzetben); 7,71 (IH, d, 3 = 7 Hz, aromás H a Clh csoporthoz para-helyzetben); 7,87 (111, s, aromás R az NH.CO csoporthoz orto-helyzetben).

36. példa l,3-Dihidro-l,7-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XL) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 22b. példában leírthoz hasonló módon, állítjuk elő l-metil-5-[(5-metil-2-nitro-fenil)-metilén]-2,4- imidazolidin-dionból; hozam: 46%; op.: 320 °C felett.

Elemzési adatok: a CisHnNaO 0,04HjO képlet alapján számított értékek: C 67,36%, H 5,22%, N 19,63%;

talált értékek: C 67,04%, H 5,21%, N 19,64%.

NMR (DMSO-dt): 2,46 (3H, s, aromás

CHi); 3,35 (3H, s, N-CRo); 7,35 (IH, d, J = 7 Hz, aromás H a CHi csoporthoz orto-helyzetben); 7,62 (IH, s, aromás B); 7,65 (IH, s, aromás R); 7,70 (IH, d, J = 7 Hz, aromás II a Clh csoporthoz ineta-helyzetbon).

37. példa l,3-Dihidro-7-metoxi-l-metil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLI) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 22b. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-[(5-metoxi-2-nitro-fenil)-metilén]-l-metil-2,4-imidazolidin-dionból; a részlegesen hidráit alakban kapott vegyület 310 °G felett olvad; hozam: 54%.

Elemzési adatok: a C12H11N3O2 * 0,021120 képlet alapján számított értékek: C 62,77%, H 4,85%, N 18,30%, H2O 0,157%;

talált értékek: C 62,43%, H 4,85%, N 18,14%, H2O 0,094%.

NMR (DMSO-dt): 3,34 (3H, s, NCRa); 3,86 (3H, s, OCRj); 7,18 (IH, d, J = = 9 Hz, aromás R az -OCHi csoporthoz orto-helyzetben); 7,30 (IH, s, aromás R az -OCR) csoporthoz orto-helyzetben); 7,66 (IH, s, aromás R, s, az NHCO csoporthoz orto-helyzetben); 7,71 (IH, d, J = 9 Hz, aromás R az -OCR3 csoporthoz meta-lielyzetben).

38. példa l,3-Dihidro-l,7,8-trimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLII) képletű vegyület

Ezt a vegyületet a 22b. példában leírthoz hasonló módon állítjuk eló 5-[ (2,3-dimetil-6-nitro-f‘!nil)-metilén]-2,4-imidazolidin-dionból. A dimetil-acetamidból kristályosított vegyület 300 °C felett olvad; hozam 73%.

Elemzési adatok: a CnHnNaO képlet alapján számított értékek: C 68,70%, H 5,77%, N 18,49%.

talált értékek: C 68,36%, H 5,78%, N 18,46%.

NMR (DMSO-dt): 2,42 (3H, s, CRa); 2,55 (3H, S, CB)); 3,39 (3H, s, N-CR)); 7,34 (IH, d, J = 8,5 Hz, aromás R a CHi csoporthoz orto-helyzetben); 7,57 (IH, d, J = 8,5 Hz, aromás H a CHi csoporthoz meta-helyzetben); 7,86 (IH, s, aromás R az NCO csoporthoz orto-helyzetben); 11,62 (IH, s, NR).

39. példa

7,8-Dimetil-l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLII1) képletű vegyület

2,52 g (10 mmól) 5-[(6-amino-2,3-dimetil-fenil)-melíl]-2,4-imidazolidin-diont 0,25 g p-2418

-toluolezulfonsav és 50 ml metanol elegyében, argon-atmoBzférában 1 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet azután lehűlni hagyjuk, a kivált szürke színű ezilárd terméket szűréssel elkülönítjük és 10%-os metanolos sósavoldatban melegítés közben oldjuk. Az oldathoz étert adunk, aminek hatására kiválik a 20-7. példa szerinti termékkel azonos 7,8-dimetil-l,3,9,9a-tetrahidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on hidroklorid-só alakjában; hozam: 1,68 g (az elméleti mennnyiség 87%-a); op.: 230 °C felett.

Elemzési adatok: a CizHmNaO.HCl képlet alapján számított értékek: C 57,26%, H 5,61%, N 16,70%;

talált értékek: C 56,92%, H 5,84%, N 16,44%.

NMR (DMSO-de): 2,20 (3H, s, CHa); 3,27 (3H, s, CHa), 2,80 (IH, t, J = 14 Hz, benzil-H); 3,34 (IH, dd, J .= 14 Hz, J’ = 8 Hz, benzil-H); 4,84 (IH, dd, J = 14 Hz, J’ = 8 Hz, -Ctf.CO); 7,18 (IH, d, J = 9 Hz, aromás tf); 7,31 (IH, d, J = 8 Hz, aromás H); 9,22 (2H, s, -NH-).

40. példa l,3,9,9a-TetrBhidro-l ,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLIV) képletű vegyület

Ezt a vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő l-metil-5-[(2-amino-6-metil-fenil)-metil]-2,4-iraidazolidinből; op.: 340-345 ’C (boml.).

Elemzési adatok: a CnHuNaO.HCl képlet alapján számított értékek: C 57,27%, H 5,61%, N 16,70%;

talált értékek: C 57,47%, H 5,55%, N 16,64%.

41. példa l,3-Dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLV) képletű vegyület

19,95 g 5-[(2,3-dimetil-6-nitro-fenil)-metilén]-2,4-imidazolidin-dion (76 mmól) 350 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 3 g 10%-os palládiumos aktivszén katalizátor hozzáadásával 414 kPa nyomáson hidrogénezzük Parr féle hidrogénező készülékben. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet Bzilikagél-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrletból az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott szilárd terméket 1 liter metanolban forralva oldjuk. Az oldalhoz részletekben, 5 perc alatt 19,4 g (76 mmól) jódot adunk és ezt az elegyet további 15 percig forraljuk visezafolyatás közben, majd vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. A kapott oldathoz 21 g nátrium-tio9R szulfát és 11 g nátrium-karbonát 300 ml vízzel készített oldatát adjuk élénk keverés közben; a képződött Bárgás színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizzel moesuk és levegőn megszáritjuk. A kapott 15,7 g nyers terméket 80 ’C hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk, majd leszűrjük, visszafolyatás közben forralt metanolban szuszpendáljuk az elkülönített terméket, majd ismét leszűrjük és d íme til-ace tanúdból kristályosítjuk. Ily módon 65%-os hozammal kapjuk az 1,3-dihidro-7,8-dimetil-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-ont, amely 300 °C felett olvad.

Elemzési adatok: a CizHuNjO képlet alapján számított értékek: C 67,59%, H 5,20%, N 19,71%;

talált értékek: C 67,28%, H 5,20%, N 19,51%.

NMR (DMSO-ds): 2,41 (3H, s, -CHa); 2,48 (3H, s, -CHs); 7,31 (IH, d, J = 8 Hz, aromás tf); 7,55 (IH, d, J = 8 Hz, aromás tf); 7,61 (IH, s, aromáe tf).

•12. példa l,3-Dihidro-7-etoxi-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on - (XLVI) képletű vegyület

Ezt a 30-7. példa szerinti termékkel azonos vegyületet a 27. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-[(5-etoxi-2-nitro-fenil)-metilén]-2,4-imidazoIidin-dionból. A 43%-os hozammal kapott cim szerinti vegyület 320 °C felett olvad.

Elemzési adatok: a CisHnNsOs képlet alapján számított értékek: -C 62,88%, H 4,84%, N 18,33%;

talált értékek: C 62,68%, H 4,92%, N 18,16%.

NMR (DMSO-de): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz, OCHsCHs); 4,04 (2H, q, (OCHsCHs); 6,97 (IH, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,6 Hz, aromás tf az -OCjHs csoporthoz orto-helyzetben); 7,08 (IH, d, J = = 2,6 Hz, aromáe S az -OCiHs csoporthoz orto-helyzetben); 7,26 (IH, s, aromás H az -NCO csoporthoz orto-helyzetben); 7,64 (IH, d, J = = 9 Hz, aromás H az -OCiHs csoporthoz roeta-helyzetben).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Eljárás a (XII) általános képletű imidazo-kinolin-származékok - ebben a képletben

Rí hulogénatoinot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoportot vagy trifluor-metil-csoportot,

Rí hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot,

-2550

Rj hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot,

R« hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcaoportol képvisel és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (XIII) általános képletű helyettesített hidanloinszármazékol - ebben a képletben Rí, Rj, Rj és Rí jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a és b külön-külőn hidrogénatomot vagy együtt egy kovalens kötést képviselnek - redukálunk és - amennyiben szükséges - a kapott redukált vegyületet oxidálószerrel kezeljük; vagy

b) valamely (XIIIB) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rt, Rj, R3 és R« jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - dehidrogénezünk; vagy

c) valamely (XIV) általános képletű tio-vegyületet - ebben a képletben Rj, Rt, Rj és Rí jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely RsX általános képletű vegyülettel - ahol Rj rövidszénlancü alkilcsoportot és X valamely kilépő csoportot, előnyösen mezilát—, tozilát-, foszfát-, szulfát-csoportot vagy halogénatomot képvisel - alkilezünk és az így kapott (XV) általános képletű vegyületet - ahol Rí, Rj, Rj, Rí és Rs jelentése a fentivel egyező - a kívánt (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk;

és kívánt esetben a kapott (XII) általános képletű vegyületet valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át. (Elsőbbség: 1986. 02. 26)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a (XII) általános képlet Bzűkebbkörű esetéi képező (XIIA) általános képletnek - ebben a képletben

Rí halogénatomot, rövid szénláncü alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxiesoportot vagy trifluor-metil-csoportot,

Ra hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot,

Rj hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot képvisel megfelelő imidazo-kinolin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az Rí, R2 és Rj szubsztituenseket a (XIIA) általános képletnek megfelelő helyzetben tartalmazó és az Rí szubsztituens helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII), (XIIIB) illetőleg (XIV) általános képletű kiindulási vegyületeket amelyek képletében a szubsztituensek jelentése a fent megadottal egyező - alkalmazunk az 1. igénypont ezerinti a), b) vagy c) eljárásban. (Elsőbbség: 1986. 02. 26)

3. Ejáráa az (I) általános képletű imidazo-kinolin-származókok - ebben a képletben Rj’ jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport;

Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidezénláncú alkoxiesoport;

Rj jelentése hidrogén- vagy halogénalom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncü alkoxiesoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű helyettesített hidantoinszármazékot - ebben a képletben Rí’, Rj és Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a és b külőn-külön hidrogénatomot vagy együtt egy kovalens kötést képviselnek - redukálunk és - amennyiben szükséges - a kapott redukált vegyületet oxidálószerrel kezeljük; vagy

b) valamely (IIB) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj’, Rí és Rj jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - dehidrogénezünk (Elsőbbség: 1985. 04. 25.)

4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás az alábbi vegyületek

8-klór-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7- fluor-l,3-dihidro-2H-iniidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8- me til-1,3-di hid ro-2H-imidazo (4,5-b) kinolin-2-on,

7-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

6.7- dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinoΙίη-2-οη,

7.8- dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7- klór-6-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8- metoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8-klór-7-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-klór-6,8-dime til-1,3-dihidro-2H-imidazo (4,5-b)kinolin-2-on,

7-metoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

6,7-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-bróm-l ,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-bróin-6,8-dimetil-l,3-dihidro-2H-Ímidazo{4,5-b)kinolin-2-on,

7-(l-metil-etoxi)-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinoliri-2-on,

6.7.8- trinieloxi-l,3-dÍhidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

6-(trifluor-metil)-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

-2652

1.8- dimetil-l,3-dihidro-2H-iniidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

1.7- dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on, l-metil-7-metoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

1.7.8- trimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7- etoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítandó vegyületnek megfelelően helyettesített (XIII), (XIIIB) illetőleg (XIV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárásban. (Elsőbbség: 1986. 02. 26.)

5. A 3. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az alábbi vegyületek

8- klór~l,3-dihidro-2H-iinidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7- fluor-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8- metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

6.7- dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kiriolin-2-on,

7.8- dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7- klór-6-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

8- metoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kino)in-2-on,

8-klór-7-metil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-klór-6,8-dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5- b) kinolin-2-on,

7-metoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

6,7-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

7-bróm-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on,

5 7-bróm-6,8-dimetil-l,3-dihidro-2H-imidazo{4,5-b)kinolin-2-on,

7-(l-nietÍl-etoxi)-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b) kinolin-2-on,

6,7,8-trimetoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)10 kinolin-2-on,

7-etoxi-l,3-dihidro-2H-imidazo(4,5-b)kinolin-2-on, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az

15 előállítandó vegyületnek megfelelően helyettesített (II) illetőleg (IIB) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk a 3. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásban. (Elsőbbség: 1985. 04. 25.)

20 6. Eljáráe gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (XII) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí, Rz, Ra és R« jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivóanysggal és/vagy egyéb segédanyaggal keverjük öszsze. (Elsőbbség: 1986. 02. 26.)

7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 3. igénypont szerint előállított (I) általanoe képletű vegyületet - ebben a képletben Rí’, ₃₅ R2 és Rj jelentése megegyezik a 3. igénypontban adott meghatározás szerintivel vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal keverjük ősz4Q sze. (Elsőbbség: 1985. 04. 25.)