CH675722A5 - - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on Derivate, die insbesondere als Phosphodiesteraseinhibitoren, Blutplättchenantiaggregationsmittel und als kar-diotonische Mittel wirksam sind.

Es sind verhältnismässig wenig 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chino!in-2-one bekannt, die in der nachstehend zitierten chemischen Literatur beschrieben sind.

Kozak et al. beschreibt in «Bull.lntern.Acad.Polonaise», 1930A, 432-438 (Chem.Abs., 25, 5400) das unsubstitiuerte 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinoiin-2-on der Formel

(1)

Musial beschreibt in «Roczniki Chem.», 1951, 25, 46-52 (Chem.Abs., 1953, 47, 4885f) synthetisierte 1,3-Derivate der Verbindung der Formel (1), welche durch die nachstehende Formel (2) erläutert sind.

(2)

Br, N02, NH2 H, Br

Fryer et al beschreibt in «J.Org.Chem.», 1977, 42, 2212-2219 die 3,7,9-trisubstituierte Verbindung der Formel

(3)

Reid et al. beschreibt in «Chem.Ber.», 1956, 89, 2684-2687 die Synthese von 1,3-Diphenylderivaten der Formel

(4)

Bei den vorstehend genannten Zitaten, die chemischer Natur sind, ist keine pharmakologische Verwendung der 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-onen offenbart.

Verschiedene Derivate von Tetrahydroimidazo(2,1-b)chinazolin-2-on-heterocyclen der nachstehenden Formel (5) wurden auf ihre Plättchenhemmung und kardiotonische Eigenschaften untersucht.

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Zum Beispiel:

Beverung Jr. et al., US-PS 3 932 407 offenbart eine Serie von Verbindungen, die als Blutplättchen-antiaggregationsmittel und/oder als antihypertensive und/oder als bronchodilatorische Mittel nützlich sind; es sind Tetrahydroimidazo(2,1-b)chinazolin-2-on-Verbindungen. Anagrelid der nachstehenden Formel (6), eine besonders bevorzugte Verbindung der von Beverung Jr. et al. beschriebenen Substanzen, ist umfassend untersucht worden, z.B. von J.S.Fleming et al., «New Drugs Annual: Cardiovascu-lar Drugs», Raven Press, S. 277-294, New York (1983).

Chodnekar et al. beschreibt in der US-PS 4 256 748 eine Serie von Verbindungen der nachstehenden Formel (7) als Inhibitor für die Hemmung von Blutplättchen und mit kardiotonischer Aktivität.

Vertreter der Chodneker-Verbindungen sind RO 14-2525 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R1=7-Br) und RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H R2=6-CH3i R1=H).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one der Formel worin Ri Halogen Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Niederal-kyl oder Niederalkoxy ist, R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Verbindungen besitzen insbesondere pharmakologische Eigenschaften, welche sie besonders nützlich als kardiotoni-sche Wirkstoffe und/oder Inhibitoren von Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation bei Säugetieren machen. Die Ringnumerierung kann ebenfalls der vorstehend genannten Formel I entnommen werden.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besitzen.

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Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die im Anspruchsteil definierten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «Halogen» Fluor, Jod und besonders bevorzugt Brom und Jod, der Ausdruck «Niederalkyl» bezieht sich auf eine nichtverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, welche 1-4 C-Atome enthält, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder t-Butyl. Der Ausdruck «Alkyl mit 1-4 C-Atomen» und «Niederalkyl» werden austauschbar verwendet, wobei spezifische Ausdrücke durch übliche Symbole dargestellt werden, z.B. Me=CH3, Et=CaHs etc.

Der Ausdruck «Niederalkoxy» umfasst etherbildende Gruppen, die 1-4 C-Atome enthalten, wie sie für Alkyl definiert sind, z.B. Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, t-Butoxy und dgl.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin Ri, R2 und R3 an den Stellungen 6, 7 bzw. 8 gebunden sind und die besonders bevorzugten Gruppen sind diejenigen, worin R1, R2 und R3 ähnlich gebunden sind und R4 die Bedeutung Wasserstoff hat.

Die Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben werden erhalten, indem ein substituiertes Hydantoin der Formel

(II)

worin a und b Wasserstoff sind oder zusammen eine kovalente Bindung darstellen und Ri bis R4 wie oben definiert sind, reduziert wird und das reduzierte Material nötigenfalls mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, behandelt wird. Die Reduktion der Verbindung der Formel II wird durch konventionelle chemische oder katalytische Methoden durchgeführt. Beispielsweise werden die Hydantoine der Formel II chemisch reduziert, indem sie mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor gemäss dem Verfahren von Ko-zak et al., supra chemisch reduziert werden. Die katalytische Hydrierung wird besonders bevorzugt, und mit einem Ubergangsmetallkatalysator, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohlenstoff in einem zweckmässigen reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid durchgeführt. Die Reduktion wird bei Zimmertemperatur durchgeführt, und wenn die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen vollständig ist, wird die Reaktionsmischung erwärmt und filtriert, oder gegebenenfalls auf 100°C während einer Zeitdauer von 1-4 h vor der Filtration erwärmt. In einigen Fällen besteht das erhaltene zurückbleibende Material, welches durch Konzentration des Filtrâtes erhalten wurde, vorwiegend aus dem gewünschten Produkt der Formel I, das durch einfache Cyclisierung und Aromatisierung zum kondensierten Chinolin-ringsystem erhalten wurde. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus dem uncyclisierten Aminohydantoin der Formel IIA, worin a, b, Ri, R2, R3 wie oben definiert sind, das aus der Reduktion des Nitrohydantoins der Formel II oder des 4,5-Dihydrochinolin-Zwischenproduktes der Formel IIB, worin die Substituenten wie oben definiert sind, erhalten wird. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus einer Mischung der Zwischenprodukte der Formel IIA und IIB zusammen mit dem gewünschten Produkt der Formel I. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Umwandlung eines Nitrohydantoines der Formel II in ein Produkt der Formel I die Reduktion der Nitrogruppe und der olefinischen Doppelbindung unter Bildung des entsprechenden Amins der Formel II, worin a und b Wasserstoff bedeuten, einschliesst. Die Cyclisierung unter Bildung der Verbindung der Formel I oder des 1,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-Zwischenproduktes der Formel IIB, welches durch Dehydrierung aromatisiert ist, findet anschliessend oder simultan statt.

IIA IIB

In den Fällen, in denen die Reaktion unvollständig ist, wird das zurückbleibende Material mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, in ein Alkanollösungsmittel, wie Methanol, oder in Dimethylformamid und dgl. bei

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Rückflusstemperatur behandelt. Unter diesen Bedingungen wird die Cyclisierung der Amine der Formel IIA zu den Produkten der Formel II oder den Tetrahydrochinolinen der Formel IIB unter Oxidation der letzteren zu den gewünschten 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-onen der Formel I bewirkt. Die Verbindungen der Formel IIA und IIB sind Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte zur Herstellung der erfin-dungsgemässen Verbindungen. Bei der Venwendung von Jod wird das Produkt der Formel I in Form einer Base isoliert durch aufeinanderfolgende Behandlung der Reaktionsmischung mit wässrigem Thiosul-fat und Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat. Die Umwandlung der Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz wird durch übliche Mittel durchgeführt.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Aktivität der Salze beiträgt und sind als solche pharmakologisch äquivalent zu den Basen der Formel I. Sie werden für die medizinische Venwendung bevorzugt. In einigen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, welche sie wünschenswerter zum Zwecke der pharmazeutischen Formulierung machen, da sie nicht hygroskopisch sind, bei der Tablettenbildung eine Kompatibilität aufweisen und mit anderen Bestandteilen verträglich sind, welche mit dem Wirkstoff zusammen für die pharmazeutischen Zwecke verwendet werden können. Wie oben angeführt, werden die Salze in üblicher Weise zubereitet, z.B. durch Behandlung einer Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise in Lösung. Sie können ebenfalls durch Metathese oder durch Behandlung mit einem lonenaustauscherharz unter Bedingungen, bei welchen das Anion des Salzes der Substanz der Formel I durch ein anderes Anion ersetzt wird, unter Bedingungen, welche die Trennung der gewünschten Verbindung erlauben, z.B. durch Ausfällung aus der Lösung, Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution oder Zurückhaltung auf einem lonenaustauscherharz. Pharmazeutisch annehmbare Säuren zum Zwecke der Salzbildung mit den Verbindungen der Formel I umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isethionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Palmitinsäure oder Heptansäure.

Die Hydantoine der Formel II, worin a und b Wasserstoff bedeuten, welche im Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindung verwendet werden, können gemäss den Verfahren hergestellt werden, welche durch Connors et al., «J. Chem. Soc.», 2994-3007 (I960) beschrieben sind, und welche im nachstehenden Reaktionsschema illustriert werden.

Verfahren A

III

CH3CNHCH(C02Et)2

NaQEt •Stufe I

C02Et

HCl

Stufe 2

NHjHCl

KCNO Stufe 3

HCl t >

Stufe 4

H

(a=b»H)

Im Verfahren A bedeutet das Symbol X in den Zwischenprodukten der Formel III eine zweckmässige, abspaltbare Gruppe, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Solche Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren herge-

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stellt werden. Beispielsweise kann das 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylchlorid-Zwischenprodukt der Formel III aus 2,3-Dimethyl-6-nitroanilin durch übliche Methoden gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden.

BH,

Tetxahydrofuran

Der 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol, der als Ausgangsstoff zur Herstellung des Benzylchlorides der Formel III dient, kann durch Veresterung leicht in weitere Verbindungen der Formel III übergeführt werden, z.B. in das Mesylat, Tosylat, Phosphat und dgl. In Stufe 1 des Verfahrens A wird das Benzyl-X-Ausgangsmaterial (III), z.B. Orthonitro-Ri, R2, R3-substituiertes Benzylchlorid mit Diethylacetamidoma-lonat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, n-Propanol, Acetonitril, Dimethylformamid, in Gegenwart einer zweckmässigen Alkalimetallbase, wie Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und dgl. bei Temperaturen im Bereich von 50-150°C kondensiert, wobei Diethyl-a-acetamido-2-nitrobenzoylmalonat der Formel IV erhalten wird. Die Reaktionsdauer variiert in einigem Ausmass vom Lösungsmittel, Alkalimetallsalz und der gewählten Temperatur. Bei der Verwendung von Natriumethoxid in Ethanol ist die Reaktion unter Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von 1-24 h durchgeführt. In Stufe 2 werden die Phenylalanine der Formel V erhalten, indem die Benzylmalonat-ester (IV) in einer starken Säure, wie 50%iger Salzsäure, unter Rückfluss erwärmt wird. In Stufe 3 wird das Phenylalanin mit Natriumcyanat bei 100°C behandelt und die Mischung wird angesäuert, wobei das Aminocarbonylphenylalanin-Zwischenprodukt der Formel VI erhalten wird. In Stufe 4 werden die Zwischenprodukte der Formel VI zu den substituierten Hydantoinen der Formel I, worin a und b Wasserstoff bedeuten, cyclisiert. Die Cyclisierung zu den Hydantoin-Zwischenprodukten wird unter sauren Bedingungen, z.B. mit50%iger Salzsäure, bei 100°C oder durch Erwärmen in Ethanol mit Chlorwasserstoff unter Rückfluss bewirkt.

Die Verbindungen der Formel II, worin a und b Wasserstoff bedeuten, können ebenfalls gemäss dem im nachstehenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren erhalten werden.

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Methode B

III

H

N

COjEtà

Jö » II Ca-b-H)

Stufe 2

Das Verfahren B umfasst die Alkylierung des Natriumsalzes des Hydantoin-5-carboxylats mit einem Benzyizwischenprodukt der Formel III und anschliessender hydrolytischer Decarboxylierung des alky-lierten Zwischenproduktes. In Stufe 1 wird das Benzyizwischenprodukt der Formel III mit Ethylnatriumhy-dantoin-5-carboxylat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt. Zweckmässige Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und dgl. ebenso wie andere Lösungsmittel, welche bei Alkylierungsreaktionen eingesetzt werden, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid und dgl. Zusätzlich zum Natriumsalz des Hydantoinesters, welches bevorzugt wird, können starke Alkalimetallsalze, wie Kalium und Lithiumsalze eingesetzt werden. Die Umwandlung des Hydantoin-5-carboxylat-Zwi-schenproduktes zu den Hydantoinen der Formel II wird durch übliche Hydrolyse- und Decarboxylie-rungsbedingungen durchgeführt, wie durch Erwärmen des Hydantoins der Formel VIII mit 50%iger Salzsäure.

Die Hydantoine der Formel II, worin a und b zusammen eine kovalente Bindung bedeuten, können gemäss den Verfahren hergestellt werden, die von Billek, Monatsh, 1961, 92, 352-360, «Chem.Abs.», 1962, 56, 394b, die durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden.

Methode C

CHO

H

NaQAc, Aco0

r—A *

Stufe 1

IX

X

*°2

XI

II (afb= kovalente Bindung)

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Das Verfahren C umfasst die Kondensation des substituierten Benzaldehydes der Formel IX mit dem Hydantoin der Formel X in Gegenwart von geschmolzenem Natriumacetat in Essigsäureanhydrid bei erhöhten Temperaturen (z.B. 100-160°C). Die Hydrolyse des N-Acetyl-Zwischenproduktes der Formel XI, das gemäss Stufe 1 erhalten wurde, wird in üblicher Weise mit einem Alkalimetalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchgeführt, wobei das Benzylidenhydantoin der Formel II, worin a und b zusammen eine kovalente Bindung darstellen, erhalten wird.

Wie oben angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon pharmakologische Eigenschaften, welche sie als Phosphodiesteraseinhibitoren, Blutplättchen-antiaggregatoren und/oder cardiotonische Mittel besonders nützlich machen. Im Hinblick auf das letztere stärken die erfindungsgemässen Verbindungen selektiv die myocardiale Kontraktionskraft, durch welche die Herzkammern Blut in die Peripherie pumpen. Demzufolge sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich für die kurative oder prophylactische Behandlung von kardialen Bedingungen, wie myocardiale Leiden, wo die Zunahme der positiven inotropen Aktivität wünschenswert ist. Bevorzugte Verbindungen erhöhen die Kontraktionskraft ohne unnötige Erhöhung der Herzfrequenz.

Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus betrachtet, welches zur Bildung von Thromben im vaskulären System führt. Das thromboembolische Phenomen, d.h. die Bildung von Thromben, gehört in das Gebiet der Blutstillung, womit eine Anzahl von Leiden in Säugetieren verknüpft sind, einschliesslich Thrombophlebitis, Phlebothrombose, cerebrale Thrombose, coronare Thrombose und Netzhautgefässthrombose. Eine Zunahme der Neigung für die Plättchenaggregation, welche oft als Plättchenklebrigkeit bezeichnet wird, wird im Anschluss an Schwangerschaften, chirurgische Operationen, wie Herzarterienbypasschirurgie, Organtransplantation, Angioplastie, Implantation von prosthetischen Herzventilen, um einige zu nennen; und bei ischämischen Herzleiden, Atherosklerose, Multiplesklerose, intrakraniale Tumore, Thromboembolien und Hyperlipämie; vgl. A. Poplawski et al., «J.Atherosclerosis Research», 8, 721 (1968). Demzufolge sind die erfindungsgemässen Verbindungen, welche eine antithrombogene (Hemmung der Blutplättchenaggregation) und Phosphodiesterase Hemmwirkungen besitzen, nützlich für die Prävention oder Behandlung von Bedingungen, welche die Plättchenaggregation oder Thrombose einschliessen, wie oben erwähnt. Literatur, welche sich auf prophylaktische und therapeutische Aktivitäten von phosphordiesterasehemmenden Verbindungen beziehen, sind folgende: S.M.Amer, «Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design», «Advance in Drug Research»., Bd. 12,1977, Academic Press, London, S. 1-38; I.Weinryh et al., «J.Pharm.Sci.», S. 1556-1567 (1972); S.M.Amer et al., «J.Pharm.Sci.», Bd. 64, S. 1-37 (1975); and D.N.Harris et al., «Enzyme Inhibitors As Drugs», McMillan & Co., Ed - M.Standler, S. 127-146 (1980). Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im Hinblick auf ihre plättchenhemmenden Eigenschaften als antimetastatisch betrachtet.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen können durch übliche biologische in vitro und in vivo Tests wie nachstehend beschrieben demonstriert werden.

Ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst folgende Schritte:

(a) Alkylierung einer Thioverbindung der Formel worin Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit R5X, worin R5 Niederalkyl bedeutet und X eine ab-spaitbare Gruppe, wie Mesylat, Tosylat, Phosphat, Sulfat und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, wobei eine alkylierte Thioverbindung der Formel erhalten wird; und

(b) Hydrolysierung der Verbindung der Formel XV, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

(XIV)

(XV)

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Zur Herstellung der Hydantoine der Formel II, worin a und b eine kovalente Bindung bedeuten, kann wie schon erwähnt, das Verfahren in der genannten Publikation von Billek (Supra) verwendet werden. Zusätzlich können die Hydantoine der Formel II erhalten werden, indem ein Hydantoin-5-phosphonat der Formel XVI, worin R4 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, mit einem 2-Nitrobenzaldehyd der Formel IX' umgesetzt wird, wie durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert.

Verfahren D

CHO

0

(EtO),P

H

Î

"N

y*-'

di) (a+b=kovalente Bindung)

(IX')

(XVI)

Die Reaktion wird üblicherweise bei Zimmertemperatur durchgeführt, indem das Phosphonat der Formel XVI zu einem molaren Äquivalent Natrium, aufgelöst in einem Alkanollösungsmittel, wie Ethanol, zugegeben wird, gefolgt durch Zugabe von Benzaldehyd der Formel IX', worin Ri, R2 und R3 wie für die Formel I definiert sind. Zur Beendigung der Reaktion wird eine verhältnismässig kurze Zeitdauer benötigt (z.B. 0,5-2 h) und das Hydantoin der Formel II, worin A und B eine kovalente Bindung bedeuten, wird isoliert, indem die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen wird. Die erhaltenen Hydantoinderivate der Formel II, worin a und b eine kovalente Bindung bedeuten, bestehen häufig aus einer Mischung von geometrischen Isomeren, worin das prädominante Isomer ein Vinylproton aufweist (falls vorhanden) mit einer Resonanz im unteren Bereich des NMR-Spektrums. Im vorliegenden Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel I aus Hydantoinen der Formel Ii, worin a und b eine kovalente Bindung bedeuten, ist es unwesentlich, welches Isomer verwendet wird, da die Doppelbindung reduziert wird.

Zur Herstellung der 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-thionen der Formel XIV können die nachfolgenden Verfahren verwendet werden.

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Verfahren E

0 H

t>

(XVIII)

S > R

Stufe 1 2

(XIX)

Anisol /CF^ŒLH =»

Stufe 2

OF

•N

t

Stùfe -3

* (xrv)

(XX)

In Stufe 1 vom Verfahren E wird der Aldehyd der Formel XVII, worin Ri, R2 und R3 wie in Formel XIV definiert sind, mit dem R4-2-Thiohydantoin der Formel XVIII, worin R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, in wässrigem Ethanol und Morpholin oder Piperidin bei Dampfbadtemperatur kondensiert. In Stufe 2 wird die Schutzgruppe der Aminofunktion der Verbindung der Formel XIX abgespalten, indem das Material in reiner Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol aufgelöst wird, wobei das Anilinzwischenprodukt der Formel XX erhalten wird. Die Cyclisierung der Verbindung der Formel XIX wurde bewirkt, indem sie mit Pyridiniumtosylat in Diphenylether bei 180°C in Kontakt gebracht wurde, wobei das Thion der Formel XIV erhalten wurde.

Eine Variante des Verfahrens E umfasst die Substitution eines zweckmässigen Hydantoins zum R4-Thiohydantoin in Stufe 1 und die Kondensation mit dem Phosphonat der Formel XVI. Die anschliessende Hydrolyse (Stufe 2) und Cyclisierung (Stufe 3) ergibt die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I. Beispielsweise ergeben die folgenden Reaktionsstufen 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on.

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H I

0

-fo-c

Stufe 1

3

CH.

3

H

Tî

Stufe 2

Stufe 3

CH

CH.

3.

In vitro-Hemmuno der Plättchenaggregation

Das Aggregometerverfahren von Born (1), wie von Mustard et al. (2) modifiziert, wurde für die Bestimmung der in vitro Aktivität der verschiedenen Verbindungen bezüglich der Hemmung von Adenosin-diphosphat (ADP) und der collageninduzierten Plättchenaggregation verwendet. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugation von citrathaltigem (3,8%) Kaninchenblut abgetrennt. ADP in einer Endkonzentration von 0,5 ng/ml oder 0,05 ml einer Collagensuspension, hergestellt gemäss dem Verfahren von Evans et al. (3) wurde zur Induzierung der Aggregation verwendet. Die verschiedenen geprüften Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgelöst, so dass 5 jxl, wenn es zum plättchenrei-chen Plasma zugegeben wird, die gewünschte Testkonzentration ergibt. Vehiculum-Kontrollversuche wurden durchgeführt und mit der Aggregation die in plättchenreichem Plasma, welches verschiedene Komponenten der Testverbindungen enthielt, verglichen. Die dosenabhängigen Kurven wurden erhalten und die effektiven Konzentrationswerte (EC50) bestimmt. In diesem Test sind die ECso-Werte für Dipy-ridamol, einem klinischen, nützlichen antithrombogenen Mittel >512 jig/ml gegen ADP und 245 ng/ml gegen Collagen. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle für verschiedene Verbindungen der Formel I angegeben.

1. Born, G.V.R., «J.Physiol.», London, 162, 67P (1962).

2. Mustard, J.F., Hegardt, B.Rowsell, H.C. und MacMillan, R.L., «J.Lab.Clin.Med.», 64,548 (1964).

3. Evans, G., Marian M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E., Mustard, J.F. and Murphy, E.A., «J.Exp.Med. «, 128,877 (1968).

Hemmuno der Plättchenaggregation nach oraler Verabreichung

Dieser Test wird im Fachgebiet manchmal als ein Ex vivo Verfahren bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming et al., «Arch.lnt.Pharmacodyn.Ther.», 199, 164 (1972) beschrieben. Nachstehend ist kurz angegeben, wie der Versuch im wesentlichen durchgeführt wird.

Die Aggregometrie wird in vitro wie vorstehend beschrieben an plättchenreichen Plasmaproben, die von Ratten erhalten wurden, welche entweder mit Testverbindungen oder mit der Trägersubstanz behandelt waren. In allen Fällen wurde die Aktivität 2 h nach der oralen Verabreichung der Mittel bei verschiedenen Dosen durch eine Sonde in Form einer Suspension in 9% Wasser und einigen Tropfen Tween 20 bestimmt. Die Aktivität des Mitteis wird ausgedrückt in EDso-Werten (erforderliche Dosis, um eine 50%ige Hemmung der induzierten Aggregation zu erzielen), die aus den Resultaten berechnet wurden, welche von Gruppen von 10 mit verschiedenen Dosen von Testverbindungen behandelten Tieren im Vergleich mit separaten Kontrollgruppen erhalten wurden.

In diesem Test ist der EDso-Wert von Dipyridamol grösser als 100 mg/kg und von Anagrelid beträgt er 4,9 mg/kg. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I für verschiedene Verbindungen der Formel I angegeben.

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Hemmung von cvclischer AMP-Phosphodiesterase

Dieser Test wird im wesentlichen durchgeführt wie beschrieben durch Thompson et al., «Method in En-zymology», 38, 205-212 (1974). Kurz gesagt wird das tritiummarkierte, cyclische Adenosinmonophosphat (cAMP) mit einem Phosphodiesterase (PDE)-Enzym aus humanen Plättchen inkubiert, wobei ein Teil des cAMP in den Kulturröhrchen in 5'AMP übergeführt wird. Diese Reaktion wird beendigt durch Eintauchen der Teströhrchen in ein kochendes Wasserbad, wonach sie auf Eis gestellt werden und ein aliquoter Anteil Schlangengift in das Röhrchen gegeben wird. Dies führt das 5'AMP nach 1 s Inkubation in das Adenosin über, lonenaustauscherharz wird zugegeben, um das verbleibende cyclische AMP zu binden. Die Röhrchen werden zentrifugiert, um das Harz abzusetzen, und ein Teil des klaren Überstandes (welcher radioaktives Adenosin enthält) wird in einem Flüssigkeitsscintillationszähler gezählt. Die cAMP-Phosphodiesterase-Hemmaktivität des Testwirkstoffes wird durch Präinkubation des PDE-En-zympräparates mit dem getesteten Wirkstoff bestimmt. Die Dosis-Reaktionswerte werden erhalten und die Aktivität des Testwirkstoffes wird als molare (M) Konzentration des Testmittels angegeben, welches 50% der PDE-Aktivität (ICsos) hemmt. In diesem Test ist der ICso-Wert von Milrinon, einem bekannten inotropen Mittel 2 x 10-7 Molar. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I für verschiedene Verbindungen der Formel I angegeben.

Inotrope in vitro-Aktivität

Der Grundtest ist eine Modifikation, welche von Anderson in «Drug Development Research», 3, 443-457 (1983) beschrieben ist. Kurz gesagt werden Meerschweinchen durch eine Cervixdislokation getötet und das Herz wird rasch freigelegt. Die linken Atria werden mit Seidenfaden abgebunden, vom Tier entfernt und in Gewebebädern montiert, wo sie elektrisch betrieben werden. Nach einer ursprünglichen Gleichgewichtsperiode werden die Atria mit Propanolol bei einer Konzentration von 10-5 Molar (M) behandelt. Die unterdrückt ihre natürliche Kontraktionskraft, verleiht ihnen jedoch eine grössere Empfindlichkeit auf positive inotrope Effekte von Phosphordiesteraseinhibitoren. Die Fähigkeit von Drogen, welche die Kontraktionskraft der Atria erhöhen, wird bestimmt. Die Dosisreaktionskurven der Testverbindungen werden erhalten und als Prozente des Propanololkontrollwertes angegeben. Gewünschten-falls kann die chronotrope Antwort der rechten Atria, welche spontan schlagen, ebenfalls bestimmt werden. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle II für verschiedene Verbindungen der Formel I angegeben.

Inotrope in vivo-Aktivität

Diese Tests werden folgendermassen in Frettchen durchgeführt. Anästhesierte Frettchen, welchen keine Nahrung zugeführt wurde, werden zur Untersuchung der hemodynamischen Parameter wie auch der rechten ventrikulären Kontraktionskraft instrumentiert, unter Verwendung eines Walton-Brodie-Dehnungsstreifenbogens. Die Drogen werden intraduodenal als Lösungen in DMSO (1 ml oder weniger) verabreicht, und die Wirkungen auf die myocardiale Kontraktionskraft und andere Parameter werden während 60 min nach der Dosierung aufgezeichnet. Änderungen der Kontraktionskraft als Reaktion auf die Drogenbehandlung werden in Prozenten, bezogen auf die Kontrolle, vor der Dosierung angegeben.

In diesem Test verursacht Milrinon eine 52%ige Zunahme von RVCF bei 3 mg/kg. Die Resultate sind nachstehend in Tabelle II für verschiedene Verbindungen der Formel I angegeben.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Tabelle I

Hemmung der Plättchenaggregation und cAMP-Phosphodiesterase: Beispiel3 Plättchenhemmung in vitro-Kaninchen PRP Ex Vivo vs. ADP

ECso vs. ADP

Hg/ml

ED50 (mg/kg)

cAMP Phosphodiesterase Humane Plättchen IOso(M)

1

0.8

0.2

12.6

3x10-7

2

0.75

0.08

18.9

3x10"7

3

0.08

0.03

13.3

V

X CO

4

0.18

0.06

12.2

5x10"®

5

0.4

0.125

14.9

5x10"®

6

0.5

0.1

18.3

3x10"®

7

0.1

0.03

3.2

1.5X10"9

8

0.6

0.3

6.8

5x10"®

9

0.15

0.1

8.4

1 x10~7

10

0.1

0.1

7.3

4x10"®

11

0.11

0.09

32

2x10"®

12

0.04

0.02

5

2x10"®

13

0.13

0.08

6x10"®

14

0.96

0.94

10b

5x10"®

22

0.3

0.2

1 x10~7

23

0.15

0.1

8.2

8x10~®

24

0.25

0.13

2x10"®

25

0.4

0.7

>10

3x10~7

26

10

10

7x10"®

27

7

7

3x10~®

28

4

3

2x10"®

29

7

3

1 x10"®

20-3

0.05

0.03

1 x10~7

35

0.1

0.04

>10

3x10"®

36

20

12

9x11"®

a. bezieht sich auf die untenstehenden Beispiele für die Identifikation der Verbindungen.

b. 33% Hemmung.

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Tabelle II

Inotrope Aktivität Beispiel3

In vitro Meerschweinchen15

invitro-Frettchen % Änderung RVCF 3 mg/kg, i.d.

1

+

-6 + 6

2

+

25±3d

3

++++

27±2

4

+

-8+1®

5

+

2 + 2

6

0

-12 + 2f

7

11 11

24±2

8

0

18±13

9

+

17 ±9

10

0

21 +39

11

0

6

12

+

11 ±4

20-3

15+4h a. bezieht sich auf die nachstehenden Beispiele für die Identifikation der Verbindung b. Aktivität-Zunahme der Kontraktionskraft 0 - unmerklich bei 10-4 M

+- 50% Zunahme bei 1O""4 bis 10-5 M ++ - 50% Zunahme bei 10-5 bis 10"6 M +++—50% Zunahme bei 10"6 bis 10~7 M ++++ - 50% Zunahme unter 1 CT7 M

c. Mittel ± Standard-Abweichung, wenn Zahl (n) grösser als 1.

d. 8 + 6 bei 10 mg/kg e. 2 bei 10 mg/kg f. 12±12bei 10 mg/kg g. 14 ±8 bei 10 mg/kg h. 30 ±5 bei 0,3 mg/kg

Wie oben festgestellt sind die Verbindungen der Formel I als Mittel für die Hemmung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation in Säugetieren ebenfalls ein Aspekt der vorliegenden Erfindung. Zur Behandlung werden die Mittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einem therapeutisch wirksamen Anteil einem Säugetier, welches eine solche Behandlung benötigt, verabreicht. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I als Mittel für die Verbesserung der inotropen Herzaktivität. Diese Mittel können einem Warmblütler, einschliesslich dem Menschen, welcher eine solche Behandlung benötigt, in therapeutisch wirksamen Anteilen verabreicht werden. Bevorzugte solche Mittel sind

7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)-chinoIin-2-on, 1,3-Dihydro-8-chIor-7-methyl-2H-imidazo(4,5-b)-chinolin-2-on, 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)-chinolin-2-on.

Die für die therapeutische Behandlung eingesetzten Dosen variieren nach der Form der Verabreichung, der besonderen gewählten Verbindung, dem geprüften Individuum und dem gewünschten Effekt. Zweckmässige wirksame Dosen in Tieren liegen im Bereich von 0,5-30 mg/kg Körpergewicht für die orale Verabreichung und 0,05-10 mg/kg für die parenterale Verabreichung (im allgemeinen als subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion charakterisiert). Es muss beachtet werden, dass die wirksame Einheitsdosis beim Menschen im Bereich von 0,1-30 mg und vorzugsweise bei 0,5-20 mg liegt, 1-3 mal täglich verabreicht wird. In Übereinstimmung mit einer konventionellen klinischen Praxis kann die effektive Dosis bestimmt werden, indem eine Verbindung der Formel I in einer Dosis verabreicht wird, die wesentlich kleiner ist als die Dosis der Verbindung, welche als wirksam erachtet wird, und indem die Dosis durch kleine Anteile erhöht wird, bis der gewünschte Effekt erzielt wird.

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Bei der therapeutischen Verabreichung der Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen wird vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Träger eingesetzt, wobei die gebildeten Zusammensetzungen ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung sind. Zweckmässige Dosierungsformen für orale Verwendung sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulen, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele von parenteralen Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen Emulsionen und dgl. Die Zusammensetzungen für die orale Venwendung können ein oder mehrere übliche Adjuvanten enthalten, wie Süssstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um der Zusammensetzung eine zweckmässige pharmazeutische Eleganz zu verleihen. Die Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten, einschliesslich inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk; Gra-nulierungs- und Zerfallsmittel, wie Stärke und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Acacia; und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Zersetzung und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verschieben, wobei eine über eine längere Zeitperiode verzögerte Wirksamkeit erhalten wird. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff in Mischung mit einem bekannten Exzipienten vorliegen, wie sie für die Zubereitung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel (z.B. Methylceilulose, Tragacanth und Natriumalginat), Netzmittel (z.B. Lecithin oder Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-Hydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Cal-ciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen sind, entsprechend der bekannten Technik, formuliert, und können zweckmässige Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel enthalten, die gleich oder ähnlich wie die oben erwähnten sein können.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Die Temperaturen werden in °C angegeben, und die Schmelzpunkte wurden durch einen Thomas Hoover Capillarapparat vorgenommen und sind unkorrigiert. Zur Schilderung der Kernresonanzspektraldaten (NMR) werden übliche Abkürzungen verwendet, wobei Tetramethylsilan als interner Standard verwendet wird und die Werte der chemischen Verschiebung Teile pro Million (ppm) sind.

Beispiel 1

8-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

5-((2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (2 g, 7,4 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Kohle (0,2 g) bei einem Druck von 420 kPa (60 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahm e aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde über einem Dampfbad während 2 h erwärmt, durch einen Bausch aus Infusorienerde filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Die Kristallisation aus Methanol ergab hydriertes 8-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (1,20 g, 56%) F. >360°C.

Analyse für C10H6CIN3O • 0.1 H2O:

berechnet: C, 52,24; H, 2,82; N, 18,98; CI, 16,01; H20, 0,81 gefunden: C, 54,18; H, 2,93; N, 18,93; Cl, 15,76; H20, 0,75.

NMR (DMSO-de): 7,44-7,65 (2,m); 7,69 (1,s); 7,80 (1,dd,3Hz, 6Hz); 11,18 (1,bs); 11,70 (1,bs).

Cl

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 2

7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

O

5-((5-Fluor-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (6 g, 23 mmol) In Dimethylformamid (120 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Kohle (0,6 g) bei einem Druck von 420 kPa (60 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 2,5 h erwärmt, durch einen Bausch Infusionserde filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher in kochendem Methanol (750 ml) suspendiert wurde. Nach 18 h wurde die heisse Mischung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher in kochendem Methanol aufgelöst wurde und Jod (2,0 g, 7,9 mmol) wurde in zwei gleichen Portionen zugegeben. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit einer Lösung von Natriumthio-sulfat (10 g) in Wasser (100 ml) und mit Natriumcarbonat (5 g) in Wasser (50 mi) behandelt. Ein sandig brauner Feststoff (2,80 g) wurde abfiltriert und in Dimethylsulfoxid (30 ml) aufgelöst. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde 7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinoiin-2-on als Hydrat-dichlormethansol-vatdimethylsulfoxidsolvat (2,18 g, 45%) ausgefällt, F. >360 °C.

Analyse für C6H6FN30 • 0.2H20 0.05CH2Cl2 • 0.05C2H6OS:

berechnet: C, 56,72; H, 3,19; N, 19,55; H20,1,68.

gefunden: C, 57,01; H, 3,09; N, 19,24; H20,1,66.

NMR (DMSO-de):2,60 (bs, CH3SCH2 ) ; 5,74 (s, CH2CH2);7,20-7,95 (4,m); 11,30 (2,bs). Beispiel 3

8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

5-((2-Methyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (5g, 20 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,5 g) bei 420 kPa (60 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h auf einem Dampfbad erwärmt, durch einen Propfen aus Infusionserde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in heissem Methanoi suspendiert und Jod (4g, 15 mmol) wurde in vier gleichen Portionen während 10 min zugegeben. Die Mischung wurde während 10 min unter Rückfluss erwärmt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (45 g) in Wasser (150 ml) und einer Lösung von Natriumcarbonat (15 g) in Wasser (150 ml) behandelt. Der unlösliche Feststoff (4,75 g) wurde abfiltriert und in 10% Chlorwasserstoff in Methanol aufgelöst. Die Zugabe von Ether führte zur Ausfällung von 8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (3,38 g, 71%), F. 350-355°C (Zers.).

Analyse für C11H9N3OHCI • O.35H2O:

berechnet: C, 54,60; H, 4,46; N, 17,37; Cl, 14,61 ; H20, 2,61 gefunden: C, 54,30; H, 4,15; N, 17,49; CI, 14,54; H20, 0,38.

NMR (DMSO-de): 2,62 (3,s); 7,35 (1,d, 8Hz); 7,54 (1,d, 8Hz); 7,80 (1,s); 7,83 (1,d, 8Hz); 9,72 (1,bs); 11,70 (1,bs).

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 4

7-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

H N

CH

3

5-((5-Methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (5 g, 20 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) wurde über Palladium-auf-Holzkohle (0,5 g) bei 420 kPa (60 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h auf einem Dampfbad erwärmt, durch Infusionserde filtriert, und im Vakuum konzentriert.

Der feste Rückstand wurde mit kochendem Methanol (300 ml) behandelt und Jod (4 g,15 mmol) wurde in zwei gleichen Portionen während 10 min zugegeben. Das Erwärmen unter Rückfluss wurde für weitere 25 min fortgesetzt, bevor das Lösungsmittel abgedampft wurde und der Rückstand mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (17 g) in Wasser (170 ml) und einer Lösung von Natriumcarbonat (10 g) in Wasser (100 ml) behandelt wurde. Ein leicht brauner Feststoff wurde abfiltriert (4,09 g) und in 10% Chlorwasserstoff in Methanol aufgelöst. Die Zugabe von Ether führte zur Ausfällung von 7-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (3,60 g, 74%) F. >360°C.

Analyse für C11H9N3O • CHI • O.3H2O:

berechnet: C, 54,81; H, 4,43; N, 17,43; Cl, 14,71; HzO, 2,24 gefunden: C, 55,15; H, 4,56; N, 17,16; Cl, 14,03; H20,0,69.

NMR (DMSO-de): 2,45 (3,s); 7,44 (1,d, 8Hz); 7,75 (2,s); 7,90 (1,d, 8Hz); 11,00 (1,bs); 11,62 (1,bs).

Beispiel 5

7-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

5-((5-Chlor-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,1 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde auf 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,3 g) bei einem Druck von 420 kPa (60 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h auf einem Dampfbad erwärmt, durch Infusionserde filtriert und auf 10 ml konzentriert. Die Zugabe von Dichlormethan lieferte hydrati-siertes 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (1,22 g, 50%) F. >360 °C.

Analyse für C10H6CIN3O 0,1 H2O:

berechnet: C, 54,24; H, 2,82; N, 18,98; Cl, 16,01 ; H20, 0,81 gefunden: C, 54,36; H, 2,83; N, 18,88; Cl, 15,29; H20,0,52.

NMR (DMSO-de): 7,46 (1,dd, 2Hz, 9Hz); 7,59 (1,s); 7,79 (1,d, 9Hz); 7,99 (1,d, 2Hz); 11,10 (1,bs); 11,50 (1 .bs).

H

H

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 6

1,3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinoiin-2-on ch h

ch3

h

Eine Lösung von 5-((4,5-Dimethyl-2-nitrophenyl)-methyl)-2,4-imidazolidindion (3 g, 11,4 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,3 g) hydriert bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad während 2 h erwärmt, bevor durch Infusionserde filtriert wurde. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches in kochendem Methanol (150 ml) aufgelöst wurde und mit Jod (2 g, 7,5 mmol) in zwei gleichen Portionen während 15 min behandelt wurde. Nach weiteren 15 min Erwärmen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel abgedampft und eine Lösung von Natriumcarbonat (9 g) und Natriumthiosulfat (9 g) in Wasser (180 ml) wurde zugegeben. Ein schwach gelber Feststoff wurde abfiltriert und in 10% Chlorwasserstoff in Methanol aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert, wobei 1,3-Dihy-dro-6,7-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (1,04 g, 47%) erhalten wurde, F. >360°C.

Analyse für C12H11N3O ■ HCl • O.15H2O:

berechnet: C, 57,10; H, 4,91; N, 16,65; H20,1,07.

gefunden: C, 57,04; H, 5,01; N, 16,57; H20,1,02.

NMR (DMSO-de): 2,36 (3,s); 2,39 (3,s); 7,70 (3,s).

Beispiel 7

1,3-Dihydro-7,8-dimethy!-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

(a) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chino!in-2-on-hydrochlorid:

5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (2,15 g, 8,2 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde über Palladium-auf-Holzkohle (0,2 g) bei 385 kPa (55 psi) hydriert. Nach 4 h wurden 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,2 g) zugegeben und die Hydrierung weitergeführt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad während 1,5 h erwärmt, abgekühlt, durch Infusionserde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wurde in kochendem Methanol (100 ml) suspendiert und mit Jod (1 g) behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung auf 30 ml konzentriert und eine Lösung von Natriumthiosulfat (10 g) und Natriumcarbonat (10 g) in Wasser (100 ml) wurde zugegeben. Ein brauner Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und mit 10% Chlorwasserstoff in Methanol behandelt. Der unlösliche braune Feststoff wurde in kochendem Methanol suspendiert und filtriert, wobei 1,3-Dihydro-7,8-dimethyi-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on als Hydrochloridhydrat (1,0 g, 49%) erhalten wurde, F. >360 °C.

Analyse für C12H11N3O • HCl • 0.2H2O:

berechnet: C, 56,90; H, 4,93; N, 16,59; H20,1,42 gefunden: C, 57,01; H, 4,89; N, 16,33; H20,1,07.

NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 2,41 (3,s); 2,52 (3,s); 7,59 (2,AB Quartett, 9 Hz); 7,89 (1,s); 11/50 (3,bs).

h ch

3

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

(b) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinoiin-2-on-hydrat:

5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidin (40,18 g, 0,15 mol) in Dimethylformamid (500 ml) wurde über 10 % Palladium-auf-Holzkohle (6 g) bei 420 kPa (60 psi) hydriert. Nach 66 h wurde die Mischung mit Dimethylformamid (300 ml) verdünnt, zur Auflösung von einigem, ausgeschiedenem Material erwärmt, mit Holzkohle behandelt, durch Infusionserde filtriert und konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde in siedendem Methanol (21) suspendiert und Jod (38,7 g, 0,15 moi) wurde portionenweise während einer Zeitdauer von 30 min zugegeben. Der Rückfluss wurde während 10 min fortgesetzt, die Mischung auf 400 ml konzentriert und eine Lösung von Thiosulfat (60 g) und Natriumcarbonat (60 g) in Wasser (600 ml) zugegeben. Das Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann mit Wasser (500 ml) zerrieben. Der zerriebene Feststoff wurde gesammelt, in siedendem Methanol (200 ml) suspendiert, abgekühlt und filtriert, wobei hydratisiertes 1,3-Dihydro-7,8-dime-thyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (29,44 g, 88%) erhalten wurde, F. >310°C.

Analyse für C12H11N3O ■ O.2H2O:

berechnet: C, 66,47; H, 5,30; N, 19,38; H20,1,66 gefunden: C, 66,14; H, 5,12; N, 19,32; H20,1,0.

NMR (DMSO-de): 2,41 (3,s); 2,49 (3,s); 7,45 (2,AB Quartett, 9Hz); 7,62 (1,s); 10,90 (1,s); 11,30 (1,bs).

5-((5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (2 g, 7 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde über 5% Platin-auf-Kohle (0,4 g) bei 385 kPa (55 psi) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde auf einem Dampfcad während 2 h erwärmt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit heissem (90°C) Dimethylsulfoxid behandelt. Die Filtration durch Infusionserde und die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, welcher mit Ether gewaschen wurde und in kochendem Methanol suspendiert wurde. Die Filtration ergab 1,3-Dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (1,40 g, 84%) F. >360°C.

Analyse für C11H8CIN3O:

berechnet: C, 56,55; H, 3,45; N, 17,98; Cl, 15,17 gefunden: C, 56,34; H, 3,42; N, 17,71; Cl, 14,83.

NMR (DMSO-de): 2,45 (3,s); 7,55 (1,s); 7,72 (1,s); 7,98 (1,s).

Beispiel 9

1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog wie im Beispiel 7(b), ausgehend von 5-((2-Methoxy-6-nitro-phenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion hergestellt. Das Titelprodukt wird als Hydrat erhalten (91%), F. >300°C.

Analyse für C11H9N3O2 • O.25H2O:

berechnet: C, 60,13; H, 4,36; N, 19,13; H2O, 2,05 gefunden: C, 59,85; H, 4,12; N, 18,78; H20,1,26.

NMR (DMSO-de): 3,97 (3,s); 6,88 (1,dd, 4Hz, 5Hz); 7,35-7,50 (2,m); 7,71 (1,s); 10,98 (1,bs); 11,45 (1 .bs).

Beispiel 8

1,3-Dihydro-7-chlor-6-methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on och

3

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 10

1,3-Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinoliri-2-on ch

'3

Cl

Diese Verbindung wurde analog wie in Beispiel 2, ausgehend von 5-((2-Chlor-3-methyl-6-nitro-phenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion hergestellt. Das Titelprodukt wird als Hydrat erhalten (55%), F. >360°C.

Analyse für C11H8CIN3O • O.2H2O:

berechnet: C, 55,69; H, 3,57; N, 17,71; H20,1,52 gefunden: C, 54,61 ; H, 3,47; N, 17,11 ; H20,1,43.

NMR (DMSO-de): 2,50 (3,s); 7,57 (2,AB Quartett, 8Hz); 7,69 (1,s); 11,10 (1,bs); 11,60 (1,bs). •

Beispiel 11

7-Chlor-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog, wie in Beispiel 8 erhalten, ausgehend von 5-((2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl)2,4-imidazolidindion (70%), F. >300°C.

Analyse für C12H10CIN3O:

berechnet: C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97 gefunden: C, 57,92; H, 4,10; N, 17,03.

NMR (CF3CO2H): 2,73 (3,s); 2,93 (3,s); 7,84 (1,s); 8,90 (1,s).

Beispiel 12

7-Methoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Eine Lösung von 5-((2-Nitro-5-methoxyphenyl)-methyIen)2,4-imidazolidindion (4,5 g, 17 mmol) in Dimethylformamid (120 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,45 g) bei 420 kPa (60 psi) hydriert. Nach 42 h wurde die Mischung durch Infusionserde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Eine Mischung dieses Materials und Methanol (150 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt und Jod (3,65 g, 14 mmol) wurde potionenweise während 15 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und auf 20 ml konzentriert, bevor eine Lösung von Natriumthiosulfat (10 g) und Natriumcarbonat (10 g) in Wasser (200 ml) zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in heissem (80°C) Wasser (200 ml) gewaschen und filtriert. Die Um-

ch

3

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

kristallisation aus wässrigem Dimethylformamid ergab 7-Methoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chino-lin-2-on (1,61 g, 43%), F. >360°C.

Analyse für C11H9N3O2:

berechnet: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,53.

gefunden: C, 61,21; H, 4,27; N, 19,53.

NMR (DMSO-de): 3,79 (3,s); 7,10 (1,dd, 3Hz, 9Hz); 7,28 (1,d, 3Hz); 7,48 (1,s); 7,65 (1,d, 9Hz); 10,90 (1,bs); 11,32 (1,bs).

Beispiel 13

1,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog wie in Beispiel 7(b) aus 5-((4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion hergestellt. Das Titelprodukt wurde als weisses Pulver erhalten (34%) F. >320°C.

Analyse für C12H11N3O3:

berechnet: C, 58,77; H, 4,52; N, 17,13 gefunden: C, 58,38; H, 4,55; N, 17,09.

NMR (DMSO-de): 3,88 (6,s); 7,20 (1,s); 7,30 (1,s); 7,49 (1,s); 10,50-11,50 (2,bs).

Beispiel 14

7-Brom-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog, wie in Beispiel 8 erhalten, ausgehend von 5-((2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl)2,4-imidazolidindion (70%), F. >300°C.

Analyse für Ci2HioBrN30:

berechnet: C, 49,34; H, 3,45; N, 14,38 gefunden: C, 49,27; H, 3,50; N, 14,42.

NMR (CF3CO2H): 2,76 (3,s); 2,98 (3,s); 7,81 (1,s); 8,90 (1,s).

Weitere Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem zweckmässig substituierte Hydantoine der Formel II, erhalten nach den Verfahren A, B oder C, in analoger Weise, wie in den obigen Beispielen, reduziert werden.

ch3

Beispiel 15

21

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel Nr.

R1

R2

R3

15-1

5-CH3

H

H

15-2

5-CH3O

H

H

15-3

5-CI

H

H

15-4

7-D.-C4H7O

H

H

15-5

7-(CH3)3CO

H

H

15-6

7-(CH3)2CHO

H

H

15-7

7-C2H5O

H

H

15-8

5-CH3

7-CH3

H

15-9

5-CH3

8-CH3

H

Beispiel 16

Verfahren A: Herstellung von Hydantoinzwischenprodukten der Formel II, worin a und b Wasserstoff bedeuten, durch Anwendung des Verfahrens von con Conners et al., supra.

II' (II, 6-Rlf 7-R2, 8-R3, a=b=H)

(a) 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazoiidindion (Ri=H, R2=R3=CH3)

Stufe 1. Diethyl-2-(acetylamino)-2-((2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)propandioat.- Natrium (3,38 g, 0,15 g-Atom) wurde in Ethanol (600 ml) aufgelöst und Diethyl-acetamidomalonat (29,04 g, 0,13 mol) wurde in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde während 10 min gerührt und eine Lösung von 2,3-Dime-thyl-6-nitrobenzyl-chlorid (26,70 g, 0,13 mol) in Ethanol (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 4 h erwärmt, bei Zimmertemperatur während 12 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichiormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein viskoses Öl zurückblieb, welches durch einen Pfropfen von Siiicagel (15,24 cm x 2,54-1,3 cm (6" x 1-1/2") filtriert wurde, unter Venwendung von Diethylether als Elutionsmittel. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Dichiormethan aufgelöst und mit Hexan verdünnt, wobei Diethyl-2-(acetylamino)-2-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methyl)propandioat (28,90 g, 56%) erhalten wurde. Anschliessend wurde eine zweite Ausbeute (2,3 g, 4%) gewonnen, F. 112-113°C. Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Analyse für G18H24N2O7:

berechnet: C, 56,84; H, 6,36; N, 7,36.

gefunden: C, 56,79; H, 6,32; N, 7,30.

Stufe 2. DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrochlorid- Eine Mischung von Diethyl-2-(acetyl-amino)-2-((2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)propandioat (28,75 g, 75 mmol), konzentrierter Salzsäurelösung (150 ml) und Wasser (150 ml) wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 19 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der feste Rückstand in Methanol aufgelöst (150 ml). Die Zugabe von Diethylether (800 ml) bewirkte eine Ausfällung von DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrochlorid-hydrat (16,50 g, 79%), F. 215-217°C (Zers.), welches die Spektraldaten entsprechend der angenommenen Struktur aufwies.

Analyse für C11H14N2O4 ■ HCl • O.25H2O:

berechnet: C, 47,32; H, 5,60; N, 10,03; Cl, 12,70; H20,1,61 gefunden: C, 46,98; H, 5,62; N, 10,28; Cl, 12,45; H20,1,52.

Stufe 3. DL-N-(Aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin- Kaliumcyanat (17,5 g, 0,21 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von DL-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin-hydrochlorid (15 g, 0,05 mol) in Wasser (125 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 30 min erwärmt, gekühlt

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

und mit 2N Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet, wobei DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenylalanin als Hydrat (16,0 g, 100%) erhalten wurde, F. 223-224°C. Die Spektraldaten stehen in Übereinstimmung mit der angenommenen Struktur.

Analyse für C12H15N3O5 O.2H2O:

berechnet: C, 50,60; H, 5,45; N, 14,75; H20,1,27 gefunden: C, 50,45; H, 5,31; N, 15,15; H20,1,28.

Stufe 4. 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion- Eine Mischung von DL-N-(aminocarbonyl)-2,3-dimethyl-6-nitrophenyialanin-hydrat (15,5 g, 50 mmol) und 10% Salzsäure in Ethanol (200 ml) wurde unter Rückfluss während 19 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol (100 ml) verdünnt und filtriert, wobei 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazoiidindion (3,35 g) erhalten wurde. Die Konzentration der Mutterlauge ergab einen Feststoff, welcher in Methanol suspendiert und filtriert wurde, wobei eine zweite Ausbeute (3,76 g) erhalten wurde. Die gesamte Ausbeute betrug 7,20 g (50%). Die Kristallisation einer Probe aus Methanol ergab das analytisch reine Titelzwischenprodukt als hydratisiertes Material, F. 172-174°C, welches Spektraldaten zeigte, die mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung stehen.

Analyse für Ci2Hi3N3C>4 0.2H20:

berechnet: C, 54,01; H, 5,06; N, 15,75; H20,1,35 gefunden: C, 53,90; H, 4,93; N, 15,84; H20,1,32.

(b) 5-((2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazo!idindion (Ri=R2=H, R3=GI)

Eine Mischung von DL-N-(aminocarbonyl)-2-chlor-6-nitrophenylalanin (6,15 g, 21 mmol), hergestellt aus 2-Chlor-6-nitrobenzylchlorid gemäss den obigen Stufen 1, 2 und 3, konzentrierter Salzsäure (70 ml) und Wasser (70 ml) wurde auf einem Dampfbad erwärmt. Nach 45 min wurde die Mischung abgekühlt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 5-((2-Chlor-6-nitro-phenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (4,90 g, 85%) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde durch Auflösen des Rohmaterials (0,6 g) in siedendem Ethanol (30 ml) hergestellt, und anschliessend zur Ausfällung des reinen Materials (0,48 g) Ether zugegeben (F. 210-212°C (Zers.)). Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.

Analyse für C10H8CIN3O4:

berechnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl, 13,15 gefunden: C, 44,57; H, 3,07; N, 15,42; Cl, 13,08.

(c) 5-((5-Fluor-2-nitrophenyl)methyl)-2-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=F)

Hergestellt aus 5-Fluor-2-nitrobenzylchlorid gemäss der Vorschrift nach Verfahren A, F. 186-188°C aus Methanol.

Analyse für C10H8FN3O4:

berechnet: C, 47,44; H, 3,19; N, 16,60 gefunden: C, 47,14; H, 3,20; N, 16,90.

(d) 5-((2-Methyl-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R2=H, R3=CH3)

Hergestellt aus 2-Methyl-6-nitrobenzylchlorid gemäss der Vorschrift von Verfahren A, F. 225-226°C (Zers.) aus Ethanol.

Analyse für C11H11N3O4:

berechnet: C, 53,01 ; H, 4,45; N, 16,86 gefunden: C, 53,14; H, 4,56; N, 16,80.

(e) 5-((5-Methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=CH3)

Hergestellt aus 5-Methyl-2-nitrobenzylchlorid gemäss der Vorschrift nach Verfahren A, F. 222-225°C (Zers.) aus Ethanol.

Analyse für C11H11N3O4:

berechnet: C, 53,01 ; H, 4,45; N, 16,86 gefunden: C, 52,69; H, 4,54; N, 16,78.

(f) 5-((5-Chlor-2-nitropheny!)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=CI)

Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitrobenzylchlorid gemäss der Vorschrift nach Verfahren A, F. 184-186°C aus wässrigem HCl.

Analyse für C10H8CIN3O4:

berechnet: C, 44,54; H, 2,99; N, 15,58; Cl 13,15 gefunden: C, 44,35; H, 3,01 ; N, 15,25; Cl 13,66.

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

(g) 5-((4,5-Dimethyl-2-nitrophenyi)methyl)-2,4-imidazolindion (FÎ3=H, Ri=R2=CH3)

Hergestellt aus 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzylchlorid gemäss der Vorschrift nach Verfahren A, F. 248-249 °C (Zers.) aus Ethanol.

Analyse für C12H13N3O4:

berechnet: C, 54,75; H, 4,98; N, 15,96 gefunden: C, 54,48; H, 5,11 ; N, 15,64.

Verfahren B: Herstellung von Hydantoin-Zwischenprodukten der Formel II, worin a und b Wasserstoff bedeuten

(a) 5-((5-Chlor-4-methyI-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=CH3, R2=CI, R3=H)

Stufe 1. Ethyl-4-((5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat- Eth-yl-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat, Natriumsalz (15,50 g, 80 mmol) erhalten gemäss Garner et al., «J.Org.Chem.», 20, 2003-2005 (1984) wurde zu einer Lösung von 5-Chlor-2-nitrobenzylchlorid (17,57 g, 80 mmol) in Ethanol (250 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss und unter einer Argonatmosphäre während 16 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Dichiormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, welcher in Dichiormethan aufgelöst wurde. Die Zugabe von Hexan bewirkte die Ausfällung von Ethyl-4-((5chIor-4-methyI-2-nitrophenyl)-methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxyIat (12,35 g, 43%), F. 176-178°C, wovon die Spektraldaten mit der angenommenen Struktur übereinstimmten.

Analyse für C14H14CIN3O6:

berechnet: C, 47,27; H, 3,97; N, 11,81 ; CI, 9,97 gefunden: C, 46,95; H, 3,90; N, 11,79; Cl, 10,38.

Stufe 2. 5-((5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion- Eine Mischung von Ethyl-4-((5-chlor-4-methyl-2-nitrophenyI)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-carboxylat (11,85 g, 33 mmol), konzentrierte Salzsäure (175 ml) und Wasser (175 ml) wurde unter Rückfluss während 2 h erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Ausfällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 78°C getrocknet, wobei 5-((5-Chlor-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (8,76 g, 95%) erhalten wurde, F. 211-214°C, wobei die Spektraldaten mit der angenommenen Struktur in Einklang standen.

Analyse für C11H10CIN3O4:

berechnet: C, 45,68; H, 3,55; N, 14,81; Cl, 12,50 gefunden: C, 46,68; H, 3,47; N, 14,88; Cl, 12,72.

(b) 5-((2-Methoxy-6-nitrophenyl)methyi)-2,4-imidazolidindion (Ri=R2=H, R3=CH3Ü)

Hergestellt aus 2-Methoxy-6-nitrobenzylbromid gemäss dem Verfahren B, F. 193-194°C.

Analyse für C11H11N3O5:

berechnet: C, 49,82; H, 4,18; N, 15,84 gefunden: C, 49,78; H, 4,15; N, 15,91.

(c) 5-((6-Chlor-5-methyl-2-nitrophenyl)methyI)-2,4-imidazolidindion ( Ri=H, R2=CH3, R3=CI )

Hergestellt aus 2-Chlor-3-methyI-6-nitrobenzyI-bromid gemäss dem Verfahren B, F. 203-205°C.

Analyse für C11H10CIN3O4:

berechnet: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81 gefunden: C, 46,31; H, 3,53; N, 14,80.

Beispiel 17

H

II' (II? a=b=H)

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

(d) 5-((2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=CH3, R2=CI)

Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylbromid gemäss dem Verfahren B, F. 200-201,5°C.

(e) 5-((4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R2=CH30, R3=H)

Hergestellt aus 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl-bromid gemäss dem Verfahren B, F. 207-208°C.

Analyse für C12H13N3O6:

berechnet: C, 48,82; H, 4,44; N, 14,23 gefunden: C, 48,72; H, 4,40; N, 14,31.

(f) 5-((2,4-Dimethyl-4-brom-6-nitrophenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=CH3, R2=Br)

Hergestellt aus 2,4-Dimethyl-3-chlor-6-nitrobenzylchlorid gemäss dem Verfahren B, F. 199-201 °C.

Beispiel 18

Verfahren C: Herstellung von Hydantoin-Zwischenprodukten der Formel II, worin a und b zusammen eine kovalente Bindung bilden, unter Anwendung des Verfahrens von Billek, Supra.

(II, 6-R^ 7-R2, 8-R3, a+b=kovalente Bindung)

(a) 5-((2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=CH30)

Eine Mischung von 5-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g, 55 mmol), lmidazolidin-2,4-dion (5,52 g, 55 mmol), geschmolzenes Natriumacetat (4,53 g, 55 mmol) und Essigsäureanhydrid (75 ml) wurde während 1 h unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und Wasser (30 ml) zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion stattfand. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich mit Wasser (270 ml) verdünnt, welches während 15 min portionenweise zugegeben wurde, und dann wurde die Mischung mit Dichiormethan extrahiert (2 x 100 ml). Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das acylierte 5-((2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen)2,4-imidazolidindion als Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. Das Öl wurde in Methanol (150 ml) aufgelöst und 4N Natriumhydroxidlösung (150 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 h gerührt, auf einen pH-Wert 2 mit 2N HCl angesäuert, wonach ein bräunlicher Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Dieses Material wurde in Methanol aufgeschlämmt und filtriert, wobei 5-((2-Nitro-5-methoxyphenyl)methylen)-2,4-imidazolidindi-on (8,0 g, 55%) erhalten wurde, F. 294-295°C (Zers.). Die Spektraldaten entsprachen denjenigen der angenommenen Struktur.

Analyse für C11H9N3O5:

berechnet: C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96 gefunden: C, 49,94; H, 3,51 ; N, 15,64.

Beispiel 19

Herstellung einer Verbindung der Formel IIA, worin a und b Wasserstoff bedeuten:

Allgemeines Verfahren: Eine Lösung eines Nitro-hydantoins der Formel II (8 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird über 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,4 g) bei 420 kPa (60 psi) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Mischung durch Infusionserde filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende Material besteht aus dem Aminohydantoin der Formel IIA, welches ohne weitere Reinigung zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIB verwendet werden kann. Gewünschtenfalls kann das erhaltene Material weiter durch übliche Verfahren, wie Zerreibung oder Kristallisation aus einem zweckmässigen Lösungsmittel, gereinigt werden.

Die nachstehenden Verbindungen der Tabelle III können gemäss diesem Verfahren aus dem entsprechenden Nitrohydantoin der Formel II erhalten werden.

25

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

IIA. (a=b=H)

Beispiel Ri Rg R3

19-1 H H 6-CI

19-2 H 5-F H

19-3 H H 6-CH3

Zerrieben aus Diethylether, 90% Ausbeute, F. 308-310°C (Zers.). Das NMR-Spektrum zeigte partielles Dimethylformamid-Solvat.

Analyse für C11H13N3O2 • O.2C3H7NO:

berechnet: C, 59,58; H, 6,21; N, 19,17 gefunden: C, 59,30; H, 6,17; N, 18,75.

Beispiel

Ri

Rz

Rs

19-4

H

5-CH3

H

19-5

H

5-CI

H

19-6

4-CH3

5-CH3

H

19-7

H

5-CH3

6-CH3

19-8

4-CH3

5-CI

H

19-9

H

H

6-CH3O

19-10

H

5-CH3

6-CI

19-11

4-CH3

5-CI

6-CH3

19-12

H

5-CH3O

H

19-13

H-CH3O

5-CH3O

H

19-14

4-CH3

5-Br

6-CH3

Beispiel 20

Herstellung von 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on-Zwischenprodukten der Formel IIB

Allgemeines Verfahren: Eine Mischung eines Amino-hydantoins der Formel IIA, worin a und b Wasserstoff bedeuten (16 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,25 g) in Methanol (180 ml) wird unter Rückfluss und einer inerten Atmosphäre (z.B. Argon) während einer Zeitdauer von 1,25 h erwärmt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergibt das Tetrahydrochinolin der Formel IIB. Die Reinigung wird durch übliche Verfahren, wie Kristallisation oder Zerreibung des erhaltenen Materials aus Lösungsmitteln, wie Methanol, Ether und dgl. durchgeführt. Gewünschtenfalls können die Säureadditionssalze des Tetrahydrochinolins der Formel IIB erhalten werden, indem der Rückstand in einem zweckmässigen Lösungsmittel angesäuert wird.

Die nachstehend tabellierten Verbindungen können gemäss diesem Verfahren aus den entsprechenden Aminohydantoinen der Formel IIA, worin a und b Wasserstoff bedeuten, erhalten werden.

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel Ri Rg R3

20-1 H H 8-Ci 20-2 H 7-F H 20-3 H H 8-CH3

Die Ansäuerung des erhaltenen Materials mit methanolischer Salzsäure und Ausfällung mit Diethylether ergab eine Ausbeute von 62% des hydrierten 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on-hydrochlorid, F. 220-225°C, (Zers.).

Analyse für C11H11N3O • HCl • O.55H2O:

berechnet: C, 53,36; H, 5,33; N, 16,97; HzO, 4,00 gefunden: C, 53,03; H, 5,44; N, 16,74; H2O, 3,49.

NMR (DMSO-de): 2,29 (3,s), 2,78 (1,t, J=15 Hz), 3,30 (1,dd, J=15 Hz, J'=8 Hz), 4,92 (1,dd, J=15 Hz, J'=8 Hz), 7,15-7,60 (3,m), 9,20 (1,bs), 9,80 (2,bs).

Beispiel

Ri

Rs

Rs

20-4

H

7-CH3

H

20-5

H

7-CI

H

20-6

6-CH3

7-CH3

H

20-7

H

7-CH3

8-CH3

20-8

6-CH3

7-CI

H

20-9

H

H

8-CH3O

20-10

H

7-CH3

8-CI

20-11

6-CH3

7-CI

8-CH3

20-12

H

7-CH3O

H

20-13

6-CH3O

7-CH3O

H

20-14

6-CH3

7-Br

8-CH3

Beispiel 21

Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-onen der Formel I aus 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on-Zwischenprodukten der Formel IIB

Allgemeines Verfahren: Jod (0,63 g, 2,5 mmol) wird portionenweise während 30 s zu einer Suspension von 1,3,9,9a-Tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on der Formel IIB (2,5 mmol) unter Rückfluss in Methanol (20 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss während 15 min erwärmt, abgekühlt und auf 5 ml konzentriert, mit einer Lösung von Natriumthiosulfat (1 g) und mit Natriumcarbonat (1 g) in Wasser (20 ml) unter heftigem Rühren behandelt. Das unlösliche Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Andere übliche Reinigungsverfahren können verwendet werden, wie Konzentration der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck und Zerreibung des zurückbleibenden Materials mit einem zweckmässigen Lösungsmittel, wie Wasser, Niederalkanolen etc.

Gewünschtenfalls können die Säureadditionsalze der Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Ansäuerung des erhaltenen Materials in einem zweckmässigen Lösungsmittel. Beispielsweise führt die Behandlung von 8-Methyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on wie oben mit Jod und Auflösen des unlöslichen Produktes in 10%iger methanolischer Salzsäure und anschliessender

27

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Zugabe von Diethylether zu 8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on-hydrochlorid, F. 360-363°C.

Analyse für C11H9N3O • HCl:

berechnet: C, 56,06; H, 4,28; N, 17,83 gefunden: C, 55,95; H, 4,24; N, 17,65.

NMR (DMSO-de): 2,63 (3,s); 7,33 (1,d, J=8 Hz); 7,50 (1,t, J=Hz); 7,76 (1,8); 7,82 (1,d, J=8 Hz); 11,60 (1 ,s); 11,90 (2,bs).

Beispiel 22

7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinoiin-2-on

Stufe 1. N-(2-((2,4-Dioxo-5-imidazolidinyi)methyl)phenyl)acetamid-hydrat.- N-(2-((2,4-Dioxoimidazoli-din-5-yliden)methyl)phenyi)acetamid, erhalten durch Kondensation von 2-Acetamidobenzaldehyd mit dem Phosphonat der Formel XVI (47 g, 0,19 mol) in Dimethylformamid (400 ml) wurde bei 350 kPa (50 psi) über 10% Palladium-auf-Holzkohle (3 g) hydriert. Nach 7 h wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser zerrieben (100 ml). Nach Stehenlassen über Nacht bei 5°C wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet, wobei N-(2-((2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl)phenyl)acetamid (47,15 g, 100%) erhalten wurde, welches in Stufe 2 ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine hydra-tisierte analytische Probe, welche durch Kristallisation aus wässrigem Ethanol gereinigt wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 200-202°C.

Analyse für C12H13N3O3 • O.O9H2O:

berechnet: C, 57,92; H, 5,34; N, 16,89; H20, 0,65 gefunden: C, 57,59; H, 5,38; N, 16,91 ; H20, 0,63.

Stufe 2. N-(4-Brom-((2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)-methyl)phenyI)acetamid.- Brom (23,26 g, 0,146 mol) in Essigsäure (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N-(2-((2,4-Dioxo-5-imidazoli-dinyl)methyl)phenyi)acetamid (34,24 g, 0,139 mol) und Natriumacetat (12,54 g, 0,153 mol) in Essigsäure (300 ml) gegeben, wobei die Temperatur auf 65°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei 65°C während 18 h gerührt; während dieser Zeit entwickelte sich ein schwerer Niederschlag. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser (1 Liter) und Natriumsulfitlösung (zugegeben bis die Bromfarbe verschwand) verdünnt und filtriert, wobei ein weisser Feststoff (17 g) erhalten wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde, welcher mit Wasser (100 ml) zerrieben wurde, wobei die Filtration weitere 17 g Material ergab. Die kombinierten Feststoffe wurden mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei N-(4-Brom-2-((2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl)-phenyl)acetamid (30,78 g, 94%) erhalten wurde, welches in Stufe 3 ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine analytische Probe, die durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 216-220°C.

Analyse für Gi2Hi2BrN303:

berechnet: C, 44,19; H, 3,71 ; N, 12,88 gefunden: C, 44,30; H, 3,79; N, 12,84.

Stufe 3. 5-((2-Amino-5-bromphenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion.- Eine Mischung von N-(4-Brom-((2,4-dioxo-5-imidazolidinyl)methyl)phenyl)acetamid (30,78 g, 94 mmol), Ethanol (375 ml) und 10% Salz-säurelösung (190 ml) wurde während 2,5 h unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und der Feststoff (18,58 g) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, mit Natri-umbicarbonatlösung neutralisiert und das Präzipitat abfiltriert und mit Ethanol (15 ml) und 10%iger Salzsäurelösung (10 ml) kombiniert. Nach Erwärmen unter Rückfluss während 1,5 h wurde die Mischung abgekühlt und filtriert, wobei weitere 1,95 g des Materials erhalten wurden, welches mit dem vorher isolierten Material vereinigt wurde, wobei 5-((2-Amino-5-bromphenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (20,53 g, 77%) erhalten wurde, F. >310°C.

Analyse für CioHioBrN302:

berechnet: C, 42,28; H, 3,55; N, 14,79 gefunden: C, 42,10; H, 3,57; N, 14,70.

Stufe 4. 7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on- Jod (8,93 g, 0,35 mmol) wurde in einem Teil zu einer Lösung von 5-((2-Amino-5-bromphenyI)-methyl)-2,4-imidazolidindion (10,00 g, 35 mmol) in Dimethylformamid (150 ml) zugegeben und unter Rückfluss erwärmt. Nach 5 min wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und eine Natriumsulfitlösung zugegeben, bis

H

O

28

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

die Farbe verschwand. Eine Natriumcarbonatlösung (10%) wurde dann zugegeben, bis der pH-Wert 9 aufwies und dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 78°C über Nacht getrocknet, wobei 7-Brom-1,3-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (8,45 g, 90%) erhalten wurde, F. > 310°C.

Analyse für CioHeBrNsO:

berechnet: C, 45,49; H, 2,30; N, 15,92 gefunden: C, 45,69; H, 2,42; N, 15,85.

NMR (DMSO-de): 8 7,61 (1H, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisches H); 7,62 (1H, s); 7,71 (1H, d, J=9Hz); 8,15 (1H, d, J=2HZ).

Beispiel 23

1,3-Dihydro-7-(1 -methylethoxy)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

CH.

CH.

/

CH-0

Diese Verbindung (im vorhergehenden Beispiel 15-6 offenbart) wurde in analoger Weise wie in Beispiel 12, ausgehend von 5-((5-(1-Methylethoxy)-2-nitro)methylen)-2,4-imidazolidindion hergestellt (39%), F. > 320°C.

Analyse für C13H13N3O2:

berechnet: C, 64,19; H, 5,39; N, 17,27 gefunden: C, 64,31 ; H, 5,40; N, 17,11.

/CH3

NMR (DMSO-de): 8 1,34 (6Hr J-5,5 Hz, C ) / 4,68 (1H, m, OCH), 7,16

x:H3

(1H, d, J=9Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu -0-), 7,35 (1 H, s), 7,59 (1 H, s, aromatisches H in Or-tho-Stellung zu NCO), 7,76 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu -0-), 11,04 (1H, bs, NH), 11,45 (1H,bs, NH).

Beispiel 24

1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wird analog Beispiel 12, ausgehend von 5-(4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methy-len)-2,4-imidazolidindion, hergestellt (61% Ausbeute), F. >320dC.

Analyse für C13H13N3O4:

berechnet: C, 56,73; H, 4,76; N, 15,27 gefunden: C, 56,90; H, 4,73; N, 15,20.

NMR (DMSO-de): 8 3,83 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, s, OCHs), 3,95 (3H, s, OCH3), 7,08 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu OCH3), 7,51 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu NCO), 10,89 (1H, s, NH), 11,42 (1H, s, NH).

29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 25

1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

CF

KT

H

(a) 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-1H-imidazo(4,5-b)chinolin- Eine Suspension von 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-thion (0,53 g, 2 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit 50% wässrigem Natriumhydroxid (0,18 g) behandelt, wobei eine Lösung erhalten wurde, die in einem Eisbad gekühlt wurde. Methyljodid (0,3 g, 0,13 ml, 2,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 90 min gerührt, bevor sie filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 2-Methylthio-6-(trifluormethyl)-1H-imidazo(4,5-b)chinolin (0,34 g, 61%) erhalten wurde, F. >270°C.

Analyse für G12H8F3N3S:

berechnet: C, 50,88; H, 2,85; N, 14,83 gefunden: C, 50,50; H, 2,83; N, 15,01.

NMR (DMSO-dß): 5 2,81 (3H, s, S-CH3); 7,70 (1H, dd, J=8,5 Hz, J'=2Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu CF3), 8,29 (2H, m, aromatisches H), 8,46 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu N-C-SMe) und 13,30 (1H, bs, NH).

(b) 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin.- Eine Mischung von 2-(Methylthio)-6-(trifluormethyl)-1H-imidazo(4,5-b)chinoiin (1,77 g, 6 mmol), Essigsäure (25 ml) und 3N Salzsäurelösung (25 ml) wurde während 4 h auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde mit heissem Wasser (250 ml) verdünnt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei eine zweite Ausbeute erhalten wurde. Die Feststoffe wurden mit Essigsäure (25 ml) und 3N Salzsäurelösung (25 ml) kombiniert, und die Mischung wurde auf einem Dampfbad über Nacht erwärmt. Die Mischung wurde mit heissem Wasser (250 ml) verdünnt, abgekühlt und der Feststoff gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 1,3-Dihydro-6-(trifIuormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (1,38 g, 83%) erhalten wurde, F. > 250°C.

Analyse für C11H6F3N3O:

berechnet: C, 52,18; H, 2,39; N, 16,60 gefunden: C, 52,04; H, 2,43; N, 16,64.

Beispiel 26

1,3-Dihydro-1,8-dimethyI-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde als partiell hydratisiertes Hydrochloridsalz erhalten, welches analog wie in Beispiel 7b aus 1-Methyl-5-((2-methyl-6-nitrophenyI)methyIen)-2,4-imidazolidindion hergestellt wurde (Ausbeute 49%), F. 340-341 °C (Zers.).

Analyse für C12H11N3O • HCl • 0.1 H2O:

berechnet: C, 57,31; H, 4,89; N, 16,71 gefunden: C, 57,11 ; H, 4,75; N, 16,57.

NMR (DMSO-d6): 6 2,66 (3H, s, aromatisches CH3), 3,41 (3H, s, N-CH3), 7,29 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu CH3), 7,45 (1H, t, J=7Hz, aromatisches H in Meta-Stellung zu CH3), 7,71 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H in Para-Stellung zu CH3), 7,87 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu NH • CO).

3

30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 27

1,3-Dihydro-1,7-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog wie in Beispiel 7b, ausgehend von 1-Methyl-5-((5-methyl-2-nitro-phenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion hergestellt (46% Ausbeute), F. >320°C.

Analyse für C12H11N3O • 0.04H20:

berechnet: C, 67,36; H, 5,22; N, 19,63 gefunden: C, 67,04; H, 5,21 ; N, 19,64.

NMR (DMSO-de): 8 2,46 (3H, s, aromatisches CH3), 3,35 (3H, s, N-CH3), 7,35 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu CH3), 7,62 (1H, s, aromatisches H), 7,65 (1H, s, aromatisches H), 7,70 (1H, d, J=7Hz, aromatisches H in Meta-Stellung zu CH3).

Beispiel 28

1,3-Dihydro-7-methoxy-1 -methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde als partielles Hydrat erhalten und analog Beispiel 7b, ausgehend von 5-((5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen)-1-methyl-2,4-imidazolidindion, hergestellt, Ausbeute 54%, F. >310°C.

Analyse für C12H11N3O2O.02H2O:

berechnet: C, 62,77; H, 4,85; N, 18,30; H20,0,157 gefunden: C, 62,43; H, 4,85; N, 18,14; H20, 0,094.

NMR (DMSO-de): 8 3,34 (3H, s, NCH3), 3,86 (3H, s, OCH3); 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu OCH3); 7,30 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu OCH3); 7,66 (1H, s, aromatisches H, s, in Ortho-Steilung zu NHCO); 7,71 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H in Meta-Stellung zu OCH3).

Beispiel 29

1,3-Dihydro-1,7,8-trimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung wurde analog wie in Beispiel 7b, ausgehend von 5-((2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion, hergestellt (Ausbeute 73%), F. >300°C (kristallisiert aus Dime-thylacetamid).

31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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CH 675 722 A5

Analyse für C13H13N3O:

berechnet: C, 68,70; H, 5,77; N, 18,49 gefunden: C, 68,36; H, 5,78; N, 18,46.

NMR (DMSO-de): 5 2,42 (3H, s, CH3), 2,55 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, N-CH3), 7,34 (1H, d, J=8,5 Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu CH3), 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz, aromatisches H in Meta-Stellung zu CH3), 7,86 (1 H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu NCO), .11,62 (1 H, s, NH).

Beispiel 30

Verfahren D: Herstellung des Hydantoin-Zwischenproduktes der Formel XIII, worin a und b zusammen eine kovalente Bindung darstellen, durch Umsetzung eines substitutierten 2-Nitrobenzaldehydes der Formel IX' (IX; 4-R-i, 5-R2,6-R3) mit einem Hydantoin-5-phosphonat

(a) 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen)-2,3-imidazolidindion (Ri=R4=H, R2=R3=CH3).- Natrium (0,41 g, 0,018 g Atom) wurde in Ethanol (40 ml) aufgelöst und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (4,21 g, 18 mmol) wurde zugegeben. Nach 5 min wurde 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd (2,66 g, 15 mmol) in einer Portion zur Mischung gegeben und diese bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyI)methylen)-2,4-imidazolidindion als einfaches geometrisches Isomer erhalten wurde (3,35 g, 86%). Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Kristallisation aus Methanol mit einem Schmelzpunkt von 293-295°C.

Analyse für C12H11N3O4:

berechnet: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,09 gefunden: C, 54,97; H, 4,27; N, 16,09.

NMR (DMSO-de): 5 2,20 (3H, s, CH3), 2,37 (3H, s, CH3), 6,62 (1H, s, Vinyl H), 7,39 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H).

Nach Stehenlassen über Nacht wurde eine zweite Ausbeute aus einer 1:1-Mischung von geometrischen Isomeren aus der wässrigen Phase erhalten (0,5 g, 12%), F. 267-270°C (Zers.).

NMR (DMSO-de): 5 2,20 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,37 (3H, s), 6,45 (1H, s, Vinyl H Trans-Stellung zu C=0), 6,62 (1H, s, Vinyl H Cis-Stellung zu C=0), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, d, J=8Hz).

(b) 5-((2-Methyl-6-nitrophenyl)methyIen)-2,4-imidazolidindion (Ri=R2=R4=H, R3=CH3).~ Die Reaktion von 2-Methyl-6-nitrobenza!dehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphat gemäss dem Verfahren D ergab die Titelverbindung als einfaches geometrisches Isomer, F. 238-239°C (Zers.) in 81%iger Ausbeute.

Analyse für C11H9N3O4:

berechnet: C, 53,45; H, 3,67; N, 17,00 gefunden: C, 53,44; H, 3,66; N, 16,92.

(c) 5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen)-1 -methyl-2,4-imidazolidindion (Ri=H, R2=R3=R4=CH3).-Die Reaktion von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phos-phonat gemäss dem Verfahren D ergab die Titelverbindung (partielles Hydrat) als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 195-198°C in 88%iger Ausbeute.

Analyse für C13H13N3O4 • 0.1 H2O:

berechnet: C, 56,36; H, 4,81; N, 15,17; H20,0,65 gefunden: C, 56,38; H, 4,87; N, 14,54; H20,0,16.

(d) 5-((5-Methoxy-2-nitrophenyl)methylen)-1-methyl-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=OCH3, R4=CH3).- Die Reaktion von 3-Methoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss dem Verfahren D ergab die Titelverbindung als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 257-260°C in 93%iger Ausbeute.

Analyse für C12H11N3O5:

berechnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16 gefunden: C, 51,87; H, 4,01; N, 14,90.

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

(e) 1-Methyl-5-((5-Methyl-2-nitrophenyl)-methylen)-2,4-imidazolidindion (Ri=R3=H, R2=R4=CH3)-Die Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phospho-nat gemäss dem Verfahren D ergab die Titelverbindung (partielles Hydrat) als Mischung von geometrischen isomeren, F. 261-262°C in 66%iger Ausbeute.

Analyse für C12H11N3O4 ■ 0.1 H2O:

berechnet: C, 54,97; H, 4,29; N, 15,97; H20, 0,68 gefunden: C, 54,73; H, 4,30; N, 15,62; H20, 0,24.

(f) 5-(4,5,6-Trimethoxy-2-nitrophenyl)methylen)-2,4-imidazoiidindion (Ri=R2=R3=OCH3, R4=H).- Die Umsetzung von 2,3,4-Trimethoxy-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäss dem Verfahren D ergibt die Titelverbindung als einfaches geometrisches Isomer, F. 206-208°C in 91 %iger Ausbeute.

Analyse für C13H13N3O7:

berechnet: C, 48,30; H, 4,05; N, 13,00 gefunden: C, 48,38; H, 4,02; N, 13,00.

(g) 1-Methyl-5-((2-Methyl-6-nitrophenyl)-methylen)-2,4-imidazolidindion (Ri=R2=H, R3=R4=CH3).-Die Umsetzung von 2-Methyl-6-nitrobenzaldehyd mit Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phospho-nat gemäss dem Verfahren D ergibt die Titelverbindung als Mischung von geometrischen Isomeren, F. 194—197°C in 80%iger Ausbeute.

Analyse für C12H11N3O4:

berechnet: C, 55,18; H, 4,25; N, 16,09 gefunden: C, 54,94; H, 4,24; N, 15,82.

(a) 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)-chinolin-2-thion (XIV, Ri=6-CF3, R2=R3=R4=H)

Stufe 1. 1,1 -Dimethylethyl-(2-((5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl)-5-(trifluormethyl)phenyl)-carbamat. Eine Mischung von 1,1-Dimethylethyl(2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl)carbamat (20 g, 60 mmol) und 2-Thiohydantoin (8,02 g, 60 mmol), Ethanol (60 ml), Wasser (60 ml) und Morpholin (6 ml) wurde auf einem Dampfbad erwärmt. Nach 90 min wurde die Mischung abgekühlt, über Nacht stehengelassen und der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 1,1-Dimethylethyl-(2-(5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyliden)methyl)5-trifluormethyl)phenyl)carbamat erhalten wurde (20,65 g, 77%), F. 216°C (Zers.).

Analyse für C16H16F3N3O3S:

berechnet: C, 49,60; H, 4,16; N, 10,85; S, 8,27 gefunden: C, 49,56; H, 4,10; N, 10,92; S, 7,96.

Stufe 2. 5-((2-Amino-4-(trifluormethyl)phenyl)-methylen)-2-thioxo-4-imidazolidinon.- T rifluoressig-säure (90 ml) wurde zu einer Mischung von 1,1-Dimethylethyl(2-((5-oxo-2-thioxo-4-imidazolidinyli-den)methyl)-5-trifluormethyl)phenylcarbamat (18 g, 46 mmol) und Anisol (36 g, 0,3 mol) zugegeben. Nach Auflösung wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Ethanol (65 ml) und Chloroform (135 ml) auskristallisiert, wobei 5-((2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl)methylen)-2-thioxo-4-imidazolidinon (9,85 g, 73%) erhalten wurde, F. 240°C.

Analyse für C11H18F3N3OS:

berechnet: C, 45,99; H, 2,81 ; N, 14,63 gefunden: C, 46,00; H, 2,81; N, 14,54.

Stufe 3. 1,3-Dihydro-6-trifluormethyl-2H-imidazo(4,5-b)-chinolin-2-thion- Eine Mischung von 5-((2-amino-4-trifluormethyl-phenyl)methylen)-2-thioxo-4-imidazolidinon (3,63 g, 12 mmol), Pyridiniumtosylat (1,8 g) und Diphenylether (5,4 g) wurde auf 180°C unter einer Argonatmosphäre erwärmt. Nach 18 min wurde die Mischung abgekühlt und Chloroform (60 ml) zugegeben und die Mischung unter Rückfluss erwärmt. Nach 30 min wurde der Feststoff abfiltriert und in einer Mischung von Wasser (80 ml) und 10% Natriumhydroxidlösung (5 ml) unter Erwärmen aufgelöst. Die Zugabe von Essigsäure ergab ein schweres Präzipitat, welches abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei 1,3-Dihydro-6-trifluormethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-thion (1,79 g, 52%) erhalten wurde, F. > 320°C.

Analyse für C11H6F3N3S:

berechnet: C, 49,07; H, 2,25; N, 15,61

Beispiel 31

Verfahren E: Herstellung von lmidazo(4,5-b)chinolin-2-thionen der Formel

H N

(XIV)

k

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

gefunden: C, 48,92; H, 2,23; N, 15,58.

(b) 1,3-Dihydro-7,8-dimethyi-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-thion (XIV, Ri = FU = H, R2 = 7-CH3, R3 = 8-CH3) Hergestellt gemäss Verfahren E, wobei 2-Amino-5,6-dimethylbenzaldehyd durch 2-Amino-4-trifiuorbenzaldehyd ersetzt wurde, wie in Beispiel 31a beschrieben.

Beispiel 32

2,3-Dimethyl-6-nitrobenzaldehyd

Stufe 1. 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin.- Eine Lösung eines Boran-tetrahydrofurankomplexes (94,6 g, 1,1 mol) in Tetrahydrofuran (1100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,3-Di-methyl-6-nitrobenzonitril (96 g, 0,55 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (650 ml) zugegeben, wobei unter einer Argonatmosphäre gearbeitet wurde. Nach Rühren über Nacht wurde eine 10%ige Salzsäurelösung (1300 ml) tropfenweise zugegeben und die Mischung unter Rückfluss erwärmt. Nach 30 min wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert und der Rückstand filtriert, um die unlöslichen Materialien vom Filtrat zu entfernen, welches mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (300 ml) basisch gemacht wurde. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert (2 x 500 ml), die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2 x 400 ml), über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert, wobei 2,3-Dimethyl-6-ni-trobenzylamin (93,85 g, 95%) als Öl erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung im nachstehenden Schritt eingesetzt wurde.

Stufe 2. 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzolmethanol - Natriumnitrit'(36,5 g, 0,53 moi) in Wasser (125 mi) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylamin (63,5 g, 0,35 mol), Essigsäure (165 ml) und Wasser (165 ml) gegeben, welche durch ein Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung während 10 min gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und während weiteren 10 min gerührt, bevor mit Wasser (1000 ml) verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit Dichiormethan (3 x 500 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches in Methanol (400 ml) aufgelöst wurde. 1N Natriumhydroxidlösung (400 ml) wurde tropfenweise während 20 min zugegeben. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt (1200 ml) und mit Dichiormethan extrahiert (3 x 700 ml). Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzylalkohol (59,3 g, 93%) als brauner Feststoff erhalten wurde und in Stufe 3 ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus Hexan/Diethylether hergestellt, F. 48-51 °C.

Analyse für C9H11NO3:

berechnet: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73 gefunden: C, 59,72; H, 6,14; N, 7,67.

Stufe 3. 2,3-DimethyI-6-nitrobenzaldehyd- Eine Lösung von 2,3-Dimethyl-6-nitrobenzolmethanol (34,88 g, 0,192 moi) in Dichiormethan (150 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Pyridiniumchlo-rochromat (62,2 g, 0,288 mol) in Dichiormethan (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde während 4 h heftig gerührt, mit Diethylether (500 ml) verdünnt und die organische Schicht dekantiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether (500 ml) gewaschen und die kombinierte organische Lösung durch einen Silicagel-pfropfen filtriert (15 x 3,8 cm/6" x 1-1/2"). Die Amdampfung des Lösungsmittels ergab 2,3-Dimethyl-6-ni-trobenzaldehyd (32,08 g, 93%). Eine analytische Probe wurde hergestellt, indem aus Diisopropylether umkristallisiert wurde, F. 66-68°C.

Analyse für C9H9NO3:

berechnet: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82 gefunden: C, 60,19; H, 5,27; N, 8,27.

Beispiel 33

5-((6-Amino-2,3-dimethylphenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion

5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion (2,40 g, 9,2 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Holzkohle (0,24 g) bei 420 kPa (60 psi) in einer Parr-Hydrierappa-ratur hydriert. Nach 18 h wurde die Mischung durch Infusionserde filtriert und das Lösungsmittel bei 40°C im Vakuum abgedampft, wobei das bereits in Beispiel 19-7 definierte 5-((6-Amino-2,3-dimethyl-phenyl)methyl-2,4-imidazolidindion als partielles Hydrat erhalten wurde (2,04 g, 100%) als khakifarbener Feststoff, F. > 360°C.

Analyse für G12H15N3O2 • O.3H2O:

berechnet: C, 60,76; H, 6,60; N, 17,35; H20,2,82 gefunden: C, 60,39; H, 6,59; N, 17,61; H20,2,26.

Beispiel 34

1-Methyl-5-((2-amino-6-methylphenyl)methyI)-2,4-imidazolidindion

Hergestellt aus 1-Methyl-5-((2-methyl-6-nitrophenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion gemäss dem Verfahren nach Beispiel 19.

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Beispiel 35

7,8-Dimethyl-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo-(4,5-b)chinolin-2-on

Eine Mischung von 5((-6-Amino-2,3-dimethylphenyl)methyl)-2,4-imidazolidindion (2,52 g, 10 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) und Methanol (50 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre während 1 h unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und ein grauer Feststoff wurde abfiltriert und in 10% Salzsäure in Methanol unter Erwärmung aufgelöst. Die Etherzugabe ergab 7,8-Dimethyl-1,3,9,9a-te-trahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (Beispiel 20-7) als Hydrochlorid (1,68 g, 87%), F. >230°C.

Analyse für C12H13N3O • HCl:

berechnet: C, 57,26; H, 5,61; N, 16,70 gefunden: C, 56,92; H, 5,48; N, 16,44.

NMR (DMSO-de): 8 2,20 (3H, s, CH3), 2,27 (3H, s, CH3), 2,80 (1H, t, J=14Hz, benzylisches H), 3,34 (1H, dd, J=14 Hz, J'=8Hz, benzylisches H), 4,84 (1H, dd, J=14 Hz, J'=8Hz, CH • CO), 7,18 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) und 9,22 (2H, s, NH).

Beispiel 36

1,3,9,9a-T etrahydro-1,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Hergestellt aus 1-Methyl-5-((2-amino-6-methylphenyl)methyl)-2,4-imidazolidin gemäss dem Verfahren von Beispiel 20, F. 340-345°C (Zers.).

Analyse für C12H13N3O • HCl:

berechnet: C, 57,27; H, 5,61 ; N, 16,70 gefunden: C, 57,47; H, 5,55; N, 16,64.

Beispiel 37

1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

5-((2,3-Dimethyl-6-nitrophenyl)-methylen)-2,4-imidazolidindion (19,95 g, 76 mmol) in Dimethylformamid (350 ml) wurde über 10% Palladium-auf-Holzkohle (3 g) bei 420 kPa (60 psi) in einer Parr-Hydrierappara-tur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert

35

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Feststoff zurückblieb, welcher in Methanol (1 L) unter Rückfluss suspendiert wurde. Jod (19,4 g, 76 mmol) wurde portionenweise während 5 min zugegeben und die Mischung während 15 min vor der Konzentration im Vakuum auf 100 ml unter Rückfluss erwärmt. Eine Lösung von Natriumthiosulfat (21 g) und Natriumcarbonat (11 g) in Wasser (300 ml) wurde unter heftigem Rühren zugegeben, wobei eine beigefarbene Ausfällung erhalten wurde, welche gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Luft getrocknet wurde, wobei 15,7 g erhalten wurden. Das Präzipitat wurde mit dem Rohmaterial aus Versuchen, welche mit 40 g und 4,16 g Ausgangsmaterial durchgeführt wurden, in heissem Wasser (80°C) suspendiert, filtriert und in Methanol unter Rückfluss suspendiert und filtriert. Die Kristallisation aus Dimethyiacetamid ergab 1,3-Dihydro-7,8-Dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on (53,4 g, 65%), F. >300°C.

Analyse für C12H11N3O:

berechnet: C, 67,59; H, 5,20; N, 19,71 gefunden: C, 67,28; H, 5,20; N, 19,51.

NMR (DMSO-de): 8 2,41 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H), 7,55 (1H, d, J=8Hz, aromatisches H) und 7,61 (1H, s, aromatisches H).

Beispiel 38

5-((5-Ethoxy-2-nitrophenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion

Die Umsetzung von 2-Nitro-5-ethoxybenzaldehyd mit lmidazolidin-2-dion gemäss dem Verfahren C (Beispiel 18) ergab die Titelverbindung als einfaches geometrisches Isomer, F. 243-245°C in 51%iger Ausbeute.

Analyse für C12H11N3O5:

berechnet: C, 51,99; H, 4,00; N, 15,16 gefunden: C, 51,78; H, 4,05; N, 14,91.

Beispiel 39

5-((5-(1-Methylethoxy)-2-nitro)-methylen)-2,4-imidazolidindion

Die Umsetzung von 2-Nitro-5-(1-methyIethoxy)-2-benzaldehyd gemäss Verfahren C (Beispiel 18) ergab die Titeiverbindung als einfaches geometrisches Isomer, F. 223-230°C in 69%iger Ausbeute.

Analyse für C13H13N3O5:

berechnet: C, 53,61; H, 4,50; N, 14,43 gefunden:C, 53,55; H, 4,43; N, 14,25.

Beispiel 40

1,3-Dihydro-7-ethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on

Diese Verbindung, welche ebenfalls in Beispiel 15-7 beschrieben ist, wurde analog dem Beispiel 12, ausgehend von 5-((5-Ethoxy-2-nitrophenyl)methylen)-2,4-imidazolidindion hergestellt (43%), F.>320°C.

Analyse für C12H11N3O2:

berechnet: C, 62,88; H, 4,84; N, 18,33 gefunden: C, 62,68; H, 4,92; N, 18,16.

NMR (DMSO-de): 5 1,36 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 4,04 (2H, q, OCH2CH3), 6,97 (1H, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu OEt), 7,08 (ÎH, d, J=2,6 Hz, aromatisches H in Ortho-Stellung zu OEt), 7,26 (1H, s, aromatisches H in Ortho-Stellung zu NCO), 7,64 (1H, d, J=9Hz, aromatisches H in Meta-Stellung zu OEt).

Beispiel 41

1,1-Dimethylethyl-(2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl)carbamat

(a) 1,1-Dimethylethyl-(S-(trifluormethyl)phenylcarbamat- Eine Mischung von 3-Aminobenzotrifluorid (16 g, 0,1 mol) und Di-t-butyldicarbonat (32 g, 0,15 moi) und Tetrahydrofuran (THF) (25 ml) wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt und dann während 90 min unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, über Nacht stehengelassen und im Vakuum konzentriert.

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 722 A5

Der Rückstand wurde in Hexan (100 ml) unter Rückfluss aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf 0°C während 16 h gekühlt. Die Filtration ergab 1,1-Dimethylethyl-(5-trifluormethylphenyl)carbamat (75-80% Ausbeute in verschiedenen Ansätzen), F. 75-76°C.

Analyse für C12H14F3NO2:

berechnet: C, 55,17; H, 5,40; N, 5,36 gefunden: C, 55,13; H, 5,45; N, 5,33.

(b) 1,1-Dimethylethyl-(2-formyl-5-(trifluormethyl)phenyl)carbamat.- s-Butyllithium 15 ml einer 1,45M Lösung in THF (22 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,1-Dimethylethyl-(5-tri-fluormethylphenyl)-carbamat (2,61 g, 10 mmol) in trockenem THF (40 ml) gegeben und unter einer Argonatmosphäre auf-40°C gehalten. Nach 40 min wurde N,N-Dimethylformamid (1,15 ml, 15 mmol) zugegeben und die Mischung bei -40°C während 10 min gerührt, bevor mit Diethylether (30 ml) verdünnt wurde. Die Mischung wurde mit 10% Essigsäurelösung (30 ml) gewaschen und gesättigte Natriumchloridlösung (30 ml) wurde zugegeben, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei eine Mischung von Hexan und Ethylacetat (95:5) als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei 1,1-Dimethylethyl-(2-formyl-5-trifluorme-thylphenyl)carbamat erhalten wurde, Ausbeute 70-84%.

Analyse für C13H14F3NO3:

berechnet: C, 53,98; H, 4,87; N, 4,84 gefunden: C, 53,67; H, 4,87; N, 4,85.

Diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazoiidin-5-phosphonat Eine Mischung von 1-Methylimidazolidin-2,4-di-on (202,5 g, 1,8 M) und Eisessig (1 L) wurde auf einem Ölbad auf 90°C erwärmt. Ein Tropftrichter wurde mit Brom versetzt (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) und ein kleiner Anteil Brom wurde in die Reaktionsmischung gegeben. Nach dem Verschwinden der orangen Farbe wurde der Rest des Broms tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass eine augenblickliche Entfärbung stattfand. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei 90°C während 60 min gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht weitergerührt. Die Essigsäure wurde vom weissen Präzipitat dekantiert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit dem Präzipitat vereinigt und in Diethylether (2 I) suspendiert. Triethyl-phosphit (295 g, 320 ml, 1,8 M) wurde portionenweise unter Rühren zugegeben. Eine exotherme Reaktion fand statt, welche durch eine Leitungswasserkühlung des Reaktionsgefässes kontrolliert wurde. Es wurde eine Lösung erhalten, welche nach weiterem Rühren eine weisse Ausfällung ausschied. Nach 60 min Stehenlassen wurde die Mischung in Diethylether (4 I) gegossen und über Nacht stehengelassen. Die Filtration ergab Diethyl-2-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g, 75%), F. 95-96°C. Eine analytische Probe wurde aus Me0H/Et20 auskristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 95-96°C.

Analyse für C8H15N2O5P:

berechnet: C, 38,41 ; H, 6,04; N, 11,20 gefunden: C, 38,22; H, 6,07; N, 11,04.

Die nachstehenden 5-Phosphonat-hydantoin-Zwischenprodukte können in analoger Weise hergestellt werden, indem das zweckmässige lmidazolidin-2,4-dion anstelle von 1-Methylimidazolidin-2,4-dion im obigen Verfahren eingesetzt wird:

Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, F. 161-163°C, kristallisiert aus Ethanol,

Diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-1 -t-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.

Claims (14)

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel

Beispiel 42

"4

(I)

37

CH 675 722 A5

worin Ri Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist,

R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,

R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist, und R4 Wasserstoff, Niederalkyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel worin Ri, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. 8-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

7-Fluor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

8-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

7-Methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

7-Chlor-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-6,7-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-7,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-7-chlor-6-methyI-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-8-methoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-8-chlor-7-methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 7-Chlor-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, oder

7-Methoxy-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindungen gemäss Anspruch 1.

4.1,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinoIin2-on, 7-Brom-1,3-dihydro-6,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin2-on, 7-Brom-1,3-dihydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

1,3-Dihydro-7-(1 -methylethoxy)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-6-(trifluormethyl)-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-1,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-1,7-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on,

1,3-Dihydro-7-methoxy-1 -methyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, 1,3-Dihydro-1,7,8-trimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on, oder

1,3-Dihydro-7-ethoxy-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Verbindung gemäss Anspruch 1.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, als Mittel zur Hemmung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation in Säugetieren.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, als Mittel für die Verbeserung der inotropen Herzaktivität bei Warmblütlern.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen therapeutisch wirksamen Anteil einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutischen Träger.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein substituiertes Hydantoin der Formel

(II)

worin a und b Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine kovalente Bindung darstellen, reduziert wird und

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b) das reduzierte Material mit einem Oxidationsmittel behandelt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist,

R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,

R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und

R4 Wasserstoff, Niederalkyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

(IIB)

dehydriert wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist,

R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,

R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und

R4 Wasserstoff, Niederalkyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Thioverbindung der Formel

(XIV)

mit einer Verbindung der Formel R5X, worin R5 Niederalkyl ist und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, alkyliert wird, wobei eine alkylierte Thioverbindung der Formel

S-R.

(XV)

erhalten wird und die Verbindung der Formel XV durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon übergeführt wird.

11. Verbindung der Formel

(IIB)

worin Ri Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,

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R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und

R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist als Ausgangsverbindung im Verfahren gemäss Anspruch 9. '

12. 8-Methyl-1,3,9,9a-tefrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin2-on, 7,8-Dimethyi-1,3,9,9a-tetrahydro-2H-imidazo(4,5-b)chinolin-2-on oder

I,3,9,9a-Tetrahydro-1,8-dimethyl-2H-imidazo(4,5-b)chinoIin-2-on als Verbindungen gemäss Anspruch

II.

13. Verbindung der Formel

{XIV)

worin Ri Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist,

R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist,

R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und

R4 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, als Ausgangsverbindungen im Verfahren gemäss Anspruch 10.

14. Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsproduktes für das Verfahren gemäss Anspruch 9 der Formel IIB dadurch gekennzeichnet, dass a) ein substituiertes Hydantoin der Formel II

CII)

worin a und b Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine kovalente Bindung darstellen, reduziert wird, und b) das reduzierte Material mit einem Oxidationsmittel behandelt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel IIA

(IIA)

worin a und b Wasserstoff bedeuten und die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel IIB cyciisiert wird.

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