NO176713B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176713B
NO176713B NO884400A NO884400A NO176713B NO 176713 B NO176713 B NO 176713B NO 884400 A NO884400 A NO 884400A NO 884400 A NO884400 A NO 884400A NO 176713 B NO176713 B NO 176713B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
amino
formula
title compound
instead
Prior art date
Application number
NO884400A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172783B (no
NO884400D0 (no
NO884400A (no
NO176713C (no
Inventor
Manoj Chandrasinhji Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1987/002546 external-priority patent/WO1989002739A1/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO884400D0 publication Critical patent/NO884400D0/no
Publication of NO884400A publication Critical patent/NO884400A/no
Publication of NO172783B publication Critical patent/NO172783B/no
Publication of NO176713B publication Critical patent/NO176713B/no
Publication of NO176713C publication Critical patent/NO176713C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminopyridinderivater. Forbindelsene frem stillet ifølge den foreliggende oppfinnelse hemmer hjerne-acetylkolinesterase og er nyttige ved behandling av Alzheimer's sykdom.
Tetrahydroaminoacridin som har antikolinesterase-aktivitet, er rapportert å gi forbedret prestasjon ved psykologiske tester hos pasienter som lider av Alzheimers lidelse (W. K. Summers et al., The New England Journal of Medicine, 315, 1241-1245 (1986)). Antikolinesterasen fysostigmin er også ifølge rapport brukt ved eksperimentell behandling av Alzheimer's sykdom (S. D. Brinkman et al., Neurobiol. Aging, 4, 139-145 (1983)).
Forbindelsene som beskrives i de følgende fire dokumenter hevdes å ha antikolinesterase-aktivitet: US-patent 4.652.567 refererer til benzo(C)-1,5-naftyridiner for behandling av Alzheimer's sykdom.
US-patent 4.631.286 refererer til 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol og beslektede forbindelser til behandling av Alzheimer's sykdom.
US-patent 4.550.113 refererer til 9-amino-2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta(b)kinolin-monohydrat-hydrogenklorid til behandling av neuritt, skader på det perifere nervesystem, arvelige neuromuskulære sykdommer og disseminert sklerose.
US-patent 4.578.394 refererer til dihydropyridiner til behandling av Alzheimer's sykdom.
US-patent 4.540.564 refererer til dihydropyridiner for avlevering av medikamenter til hjernen.
G. K. Patnaik et al., J. Med. Chem., 9, 483-488 (1966) refererer til 4-substituerte 2,3-polymetylenkinoliner som har smertestillende, lokalbedøvende, stimulerende og respirasjons-stimulerende virkninger.
Britisk patentbeskrivelse 1.186.061, 1.186.062 og 1.186.063 refererer til benzonaftyridinderivater.
Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av forbindelser med formel hvori A er
hvori CH-enheten i posisjonen å i formel 1 kan erstattes av et nitrogenatom,
B er
hvori den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding;R<3>er hydrogen eller fluor i posisjon b, Y<1>er CH2, 0 eller S;
-Y<2>er CH2, CH, 0 eller S; og Y<3>er CH2eller CH; med det forbehold at når B er gruppen med formel 2 hvor Y<3>er CH2og Y<2>er 0 eller S, da kan ikke Y<1>være CH2, med det forbehold at
gruppen med formel 2 kan ha en dobbeltbinding bare når både Y<2>og Y<3>er CH, og med det forbehold at når A er en gruppe med formel 1 hvori R<3>er hydrogen og det ikke er noe nitrogen i posisjon a, kan bare én av Y<1>og Y<2>være CH2, eller 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanoacridin, 9-amino-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanoacridin, 2,3-dihydrotieno[2,3-b]kinolin-9-amino, 2,3-dihydro-8-fluortieno[3,2-b]kinolin-9-amin, 1,3-dihydro-8-fluor-tieno[3,4-b]kinolin-9-amin; og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Et farmasøytisk preparat for behandling av Alzheimer's sykdom kan omfatte en forbindelse med formel I.
En særlig foretrukket utforming av den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av forbindelser med formel I hvori A er en gruppe med formel 1 hvori CH-enheten i posisjonen a i formel 1 kan erstattes med et nitrogenatom,
B, R<3>ogY<3>er som definert for formel I; med det forbehold at (a) når A er en gruppe med formel 1 hvori det ikke er nitrogen ved posisjon a er Y<1>CH2, 0 eller S, og Y<2>er CH2, 0 eller S, med det forbehold at bare én av Y<1>ogY<2>kan være CH2; og
(b) når A er en gruppe med formel 1 hvori det er et nitrogenatom i posisjon a er Y<1>0, S eller CH2og Y<2>
er CH2;
og de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Forbindelser med formel I fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse som beskrevet nedenfor, idet ring-slutningen av forbindelsen IV representerer selve fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Som vist i Skjema I, omsettes et aminonitril med formel II hvori A er som definert ovenfor, med et keton med formel III hvori B er som definert ovenfor så det dannes et ketimin med formel IV. Reaksjonen foregår i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis et aromatisk oppløsningsmiddel (f.eks. benzen eller toluen) i nærvær av en syre, fortrinnsvis en sterk syre (f.eks. p-toluensulfonsyre). Temperaturen bør være minst rundt 100°C, men er ellers ikke vesentlig. Generelt, foregår reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, for eksempel ved å varme reaksjonsblandingen med tilbakeløp i Dean-Stark-apparatur, fortrinnsvis i rundt 6 til rundt 16 timer, og fjerne vannet periodisk. Reaksjonstrykket er ikke vesentlig. Generelt foregår reaksjonen ved et trykk på rundt 50 x 10<3>Pa til rundt 203 xl0<3>Pa (rundt 0,5 til 2 atm.), fortrinnsvis ved omgivelsenes temperatur (generelt rundt 101 xl0<3>Pa (rundt 1 atm.)).
Det urene ketimin IV som fremkommer etter fjerning av oppløsningsmidlet omsettes deretter med en base
(f.eks. litiumdiisopropylamid) i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en vannfri eter (f.eks. tetrahydrofuran) ved en temperatur på rundt 0°C til rundt 25°C. Reaksjonstrykket er ikke vesentlig. Generelt foregår reaksjonen ved et trykk fra rundt 50 x 10<3>Pa til rundt 203 x 10<3>Pa (rundt 0,5 til 2 atm.), fortrinnsvis ved omgivelsenes temperatur (generelt rundt 101 xl0<3>Pa (rundt 1 atm.)).
Den første fremgangsmåten virker særlig godt når et bare karbonholdig keton anvendes i reaksjonen. Azeotropfjerning (80°C, PTSA, 15 timer) av vann fra en benzenoppløsning av norkamfer (eller et bare karbonholdig keton) og antranilonitril ga det tilsvarende ketimin som ved behandling med litiumdiisopropylamid (0°C, 4 timer) i tetrahydrofuran, ga forbindelsen fra Eksempel 1 med 2 5% utbytte. Anvendelse av denne fremgangsmåte eksemplifiseres også ved fremstilling av forbindelsene fra Eksempel 2, 3, 4, 30 og 36.
Begrensningen i den generelle anvendelighet av den første fremgangsmåte er vanskeligheten ved dannelse av ketiminet fra karbonylforbindelser som inneholder et nitrogen- eller oksy-genatom. Titan(IV)klorid, er på grunn av sin store affinitet til oksygen, brukt ved fremstilling av ketiminer. (Se H. Weingarten et al., J. Org. Chem. , 32., 3246 (1967)). Denne observasjon ble tilpasset til syntesen av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridinderivater i et enkelt trinn ved kondensering av passende o-aminonitriler med diverse karbonylkomponenter.
Således, omsettes i en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, en forbindelse med formel II hvori A defineres som ovenfor, med en karbonylholdig forbindelse med formel III hvori B er som definert ovenfor. Den karbonylholdige forbindelse kan være et keton, et lakton eller lignende. Reaksjonen foregår i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. titan(IV)-klorid) og om nødvendig, i nærvær av en base, fortrinnsvis en aminbase (f.eks. trietylamin). Egnede oppløsningsmidler omfatter aromatiske oppløsningsmidler (f.eks. benzen eller toluen) og klorerte oppløsninsgmidler (f.eks. metylenklorid eller 1,2-dikloretan). Reaksjonstemperaturen bør være minst rundt 0°C og er fortrinnsvis rundt 25 til rundt 120°C. Reaksjonstrykket er ikke vesentlig. Generelt foregår reaksjonen ved et trykk på rundt50x10<3>Pa til 203 x 10<3>Pa (0,5 til 2 atm.), fortrinnsvis ved omgivelsenes temperatur (generelt rundt 101 x 10<3>Pa (1 at-m.)) .
Således ga for eksempel kondensering av delta-valerolakton med antranilonitril i metylenklorid ved titan(IV)klorid ved 25°C i nærvær av trietylamin (2 ekvivalenter) forbindelsen fra Eksempel 7 (28%). Denne fremgangsmåten ble anvendt for syntese av forbindelsene i Eksempel 7-19, 26-29, 31-33, 35 og 37-46. Forbindelsene fra Eksempel 5 og 6 ble fremstillet ved å kondensere antranilonitril med de passende ketoner i nærvær av vannfritt sinkklorid ved forhøyde temperaturer (140°C).
Monosubstitusjon av amingruppen i forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan oppnås ved å varme dem med passende halogenider med formel R<9>XhvoriR<9>er R<2>bortsett fra hydrogen og X er et halogen så som klor, brom eller jod. Reaksjonen kan være i nærvær av natriumhydrid i dimetylformamid. Dette er eksemplifisert ved syntesen av forbindelsene fra Eksempel 20-25 og 34.
Forbindelsene med formel I er i stand til å danne syre-addisjonssalter med farmasøytisk godtagbare syrer. Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved å omsette baseformen av den rette forbindelse med formel I med én eller flere ekvivalenter, fortrinnsvis med et overskudd av den passende syre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel dietyleter eller en etanol-dietyleter-blanding. Egnede syrer for å danne disse salter omfatter de vanlige mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogen-, svovel- eller fosforsyre, de organiske syrer, f.eks. ascorbin-, sitron-, melke-, asparagin- eller tartarsyre eller deres vandige oppløsninger hvis pH er justert til 5,5 eller mindre, og syrer som er lite oppløselige i kroppsvæsker og som gir langsomt frigjørende egenskaper til sine respektive salter, f.eks. pamoe- eller garvesyre eller karboksymetylcellulose. Det foretrukne salt er hydrokloridsaltet.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter derav er nyttige ved behandling av forskjellige hukommelses-svikter assosiert med minkende kolinerg funksjon, så som Alzheimer's sykdom. I tillegg fører forbindelsene til stimulering av neuromuskulær transmisjon, økning av stimulering i vev som lar seg stimulere (nerve, og glatt og stripet muskel) samt gjenopprettelse av ledning i nerver og neuromuskulære synapser når det gjelder skade på disse. Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen har også antidepressive virkninger som er særlig nyttige for pasienter som lider av Alzheimer's sykdom. Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er generelt mindre toksiske og har et bredere terapeutisk vindu enn kjente forbindelser så som tacrine og fysostigmin, noe som gjør dem terapeutisk foretrukne .
Ved behandling av Alzheimer's sykdom, vil doseringen av forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, variere med administeringsform og den spesielle forbindelse som velges. Videre, vil den variere med hensyn til den spesielle pasient og også alder, vekt og tilstand for pasienten som behandles, samt art og omfang av symptomer. Generelt administreres en dose i området fra rundt 1 til rundt 3 00 mg/dag, tatt i enkle eller delte doser. Den foretrukne dose er i området fra rundt 1 til rundt 150 mg/dag i enkle eller delte doser.
Generelt, startes behandlingen med små doser som er vesentlig mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter, økes dosen med små økninger inntil den optimale virkning under forholdene er nådd.
Forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes alene eller sammen med farmakologisk godtagbare bærestoffer, hvis andel bestemmes ved forbindelsens oppløselighet og kjemiske natur, valgt administreringsvei og vanlig medisinsk praksis. For eksempel, administreres de oralt i form av kapsler, tabletter, suspensjoner eller oppløsninger, eller de kan injiseres parenteralt.
Kapsler og tabletter er en foretrukket måte for administrering. Til parenteral administrering, kan de anvendes i form av en steril oppløsning som inneholder andre oppløste stoffer, for eksempel tilstrekkelig saltoppløsning eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk.
Kapsel- og tablettblandinger kan inneholde de aktive ingredienser i blanding med én eller flere farmasøytiske excipienser egnet til fremstilling av kapsler og tabletter. Egnede farmasøytiske excipienser er for eksempel, stivelse, melkesukker og visse typer leire. Tablettene kan være ikke-overtrukket eller de kan overtrekkes ved kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorbsjon i mave/tarmkanalen og derved gi en forlenget virkning over et lengre tidsrom.
Vandige suspensjoner av forbindelsene med formel I inneholder den aktive ingrediens i blanding med én eller flere farmasøytiske excipienser egnet til fremstilling av vandige suspensjoner. Egnede excipienser er for eksempel, metylcellulose, natriumalginat, gummi arabikum, lecitin, osv. Vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksstoffer og ett eller flere søtningsmidler.
Ikke-vandige suspensjoner kan tilberedes ved å suspendere den aktive ingrediens i en vegetabilsk olje, for eksempel arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i mineralolje, for eksempel flytende parafin, og suspensjonen kan inneholde et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hård parafin eller cetylalkohol. Disse blandinger kan også inneholde et søtningsmiddel, smaksstoff og antioksydasjons-middel.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av og egenskaper til forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse. Alle smeltepunkter er ikke korrigert. Tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på silikagel.
Eksempel 1
9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 1, 4- metanoacridin
En oppløsning av antranilonitril (3,6 g, 30,0 mmol), norkamfer (3,3 g, 30,0 mmol) og para-toluensulfonsyre (50 mg) i benzen (50 ml) ble varmet til tilbakeløp ved bruk av Dean-Stark-apparatur. Etter oppvarming i 18 timer, ble reaksjonsblandingen deretter avkjølt (25°C) og det fraskilte vann (rundt 1,5 ml) ble fjernet. Det overskytende benzen ble deretter fjernet under vakuum (1 mm Hg, 15 minutter). Den oljeaktige rest som således fremkom ble løst opp i tetrahydrofuran (THF, 10 ml), og ble avkjølt til 0°C og en oppløsning av litiumdiisopropylamid i THF (IM, 36 ml, 36 mmol) ble deretter tilsatt. Denne reaksjonsblanding ble deretter rørt ved 0°C i 3 timer. Ved slutten av denne periode, ble reaksjonsblandingen tilsatt 40 ml vann og ble ekstrahert med metylenklorid (2 00 ml). Den resulterende organiske fase ble vasket med vann (2 x 50 ml) og tørret (vannfritt MgS04). Metylenkloridet ble fjernet under vakuum og ga en rest som ble fylt på en silikagel "flash11 -kromatografikolonne. Utvasking med 5% metanol i metylenklorid som inneholdt 1% trietylamin, ga tittelforbindelsen, 1,6 g (25%) som en olje som stivnet ved henstand, smp. 185-186°C.
Eksempel 2
9- amino- 8- fluor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 4- metanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, men ved å anvende 2-amino-6-fluorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 23%, smp. 173°C.
Eksempel 3
9- amino- 7- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 4- metanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, men ved å anvende 2-amino-5-klorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 14%, smp. 183-184°C.
Eksempel 4
9- amino- l. 4- dihydro- 1, 4- metanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, men ved å anvende 5-norbornen-2-on i stedet for norkamfer, fremkom tittelforbindelsen, 26%, smp. 123°C.
Eksempel 5
9- amino- 2- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin Antranilonitril (25 mmol, 2,95 g), sinkklorid (3,1 g, 25 mmol) og tetrahydro-4H-pyran-4-on ble løst opp i toluen (40 ml) og varmet med tilbakeløp i 2,5 dager. Ved slutten av denne periode, ble reaksjonsblandingen avkjølt (25°C), ble tilsatt vandig natriumhydroksyd (70 ml) og ble ekstrahert med metylenklorid (4 x 60 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (2 x 100 ml) og tørret (vannfritt MgS04) . De organiske oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og ga en gul rest som ble fylt på en silikagel "flash"-kromatografikolonne. Utvasking med 5% metanol i metylenklorid ga tittelforbindelsen som gule krystaller, 155 mg, 31%, smp. 195-196°C.
Eksempel 6
9- amino- 2- tia- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin Antranilonitril (2,6 g, 21,5 mmol), tetrahydrotiopyran-4-on (5,0 g, 4 3 mmol) og sinkklorid (2,54 g, 21,5 mmol) ble blandet og varmet til 120°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og den faste rest ble filtrert ved bruk av etyleter (100 ml). Det resulterende orange faste stoff (5,2 g) ble fylt i et beger som inneholdt en mettet oppløsning av EDTA (etylendiamin-tetraeddiksyre) i vann (125 ml) og pH ble justert til 13 ved hjelp av 12% NaOH. Vannfasen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (4 x 50 ml) som ble vasket med
vann (2 x 7 0 ml) og tørret (MgS04) . Fjerning av metylenklorid under vakuum ga en gul pasta (2,0 g) som ble gnidd med eter og filtrert og ga et lysegult fast stoff, 1,36 g, 29%, smp. 205°C dek.
Eksempel 7
9- amino- 4- oksa- l. 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Til en rørt oppløsning av delta-valerolakton (1,0 g,
10,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved -20°C, ble en IM oppløsning av titan(IV)klorid i metylenklorid (20 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble mørk gul i farge og til den ble det tilsatt en blanding av trietylamin (2,0 g, 20 mmol) og antranilonitril (1,2 g, 10,0 mmol) i metylenklorid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble umiddelbart mørk i farge og fikk stå og varmes til romtemperatur (rundt 25°C) og ble rørt videre i 15 timer. Ved slutten av dette tidsrom, ble
reaksjonsblandingen behandlet med 25% vandig NaOH (40 ml) og metylenklorid (100 ml), og ble filtrert gjennom et 5 cm (2 inch) diatoméjordlag (Celite (varemerke)) som ble vasket med metylenklorid (50 ml) og vann (100 ml). Det organiske lag ble skilt fra, vasket én gang med vann (30 ml) og tørret (vannfritt MgS04). Metylenkloridet ble fjernet under vakuum og ga en olje som ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 565 mg, 28%.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz, <5) : 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t,
2.63 ppm (J=6,0Hz); 2H, t, 4,3 6 ppm (J=6,0Hz); 2H, s,
4.64 ppm; 1H, t, 7,25 (J=8,0Hz); 1H, t, 7,5 (J=8,0Hz); 1H, d, 7,72 (J=8,0Hz).
Eksempel 8
9- amino- 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-6-fluorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 8%, smp. 195-196°C.
Eksempel 9
9- amino- 7- klor- 4- oksa- l. 2. 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-5-klorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 2%, smp. 278-279°C.
Eksempel 10
9- amino- 4- oksa- l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-l-cyano-l-cykloheksen i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 8%, smp. 145°C.
Eksempel 11
9- amino- 2, 3, 7, 8- tetrahydro- lH- cyklopenta[ e] 6H- pyranor2' 3'- b]-pyridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-l-cyano-l-cyklopenten i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 22%, smp. 164°C.
Eksempel 12
2. 3- dihydrotienor 3, 2- b1kinolin- 9- amin
Til en rørt oppløsning av tetrahydrotiofen-3-on (1,1 g,
11 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved -78°C, ble det tilsatt en IM oppløsning av titan(IV)klorid i metylenklorid (11 ml). En blanding av trietylamin (2,2 g, 22 mmol) og antranilonitril (1,2 g, 10,0 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter sakte varmet til romtemperatur og rørt i 2 timer. Tetrahydrotiofen-3-on (1 ml) og titan(IV)klorid (1,0 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt 12% vandig NaOH
(100 ml), og reaksjonsblandingen ble deretter rørt kraftig med mere metylenklorid (3 00 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom diatoméjord (Celite (varemerke)) og den organiske fase ble fraskilt. De organiske oppløsningsmidler ble fjernet under vakuum og ga en rest som ble fylt på en "flash"-kromatografikolonne. Utvasking med 5% metanol i metylenklorid som inneholdt 1% trietylamin, ga tittelforbindelsen (1,3 g, 64%) som ble krystallisert ut fra kloroform, 560 mg, 32%, smp. 208-210°C.
Eksempel 13
9- amino- l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- oktahvdro- l. 4- metanoacridin
Til en rørt oppløsning av norkamfer (0,9 g, 8,2 mmol) i metylenklorid (8,0 ml) ved -20°C, ble det tilsatt en blanding av trietylamin (1,7 g, 16,4 mmol) og 2-amino-l-cyano-l-cykloheksen (1,0 g, 8,2 mmol) i metylenklorid (24 ml), og den resulterende blanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 12% vandig NaOH (60 ml), og ble rørt kraftig med metylenklorid (60 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom et 5 cm (2") lag diatoméjord (Celite (varemerke)). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann (2 x 50 ml) og deretter tørret (vannfritt MgS04) . Metylenkloridet ble deretter fjernet under redusert trykk og ga en olje som ble gnidd med pentan og ga tittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff, 225 mg, 13%, smp. 131-133°C.
Eksempel 14
9- amino- 6- aza- l. 2. 3, 4- tetrahvdroacridin Titan(IV)klorid (1,5 ml) ble tilsatt til en rørt oppløsning av 3-amino-4-cyanopyridin (500 mg, 4,2 mmol) og cykloheksanon (0,5 ml) i 1,2-dikloretan (15 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter holdt ved 90°C i 12 timer. Ved slutten av dette tidsrom, ble cykloheksanon (2,0 ml) og 1,2-dikloretan (5,0 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 12 timer. Mere cykloheksanon (2,0 ml) og titantetraklorid (1,2 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble holdt ved 90°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og ble tilsatt 5% vandig NaOH (250 ml) og ble rørt kraftig med metylenklorid (200 ml, 25 minutter). Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet som i Eksempel 8 og ga tittelforbindelsen (170 mg, 95% ren, 20%) etter "flash<M->kromatografering på silikagel (til utvasking: 95:5:1; metylenklorid:metanol:ammoniumhydroksyd). Dette materialet ble videre renset ved kromatografering og ga tittelforbindelsen, 75 mg, smp. 180-181°C.
Eksempel 15
9- aminc— 5- aza- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 14, men ved å anvende 2-amino-3-cyanopyridin i stedet for 3-amino-4-cyano-pyridin, fremkom tittelforbindelsen, 38%, smp. 225-228°C, dek. ^•H-NMR (CDCI3+CD3OD, 300 MHz, 5): 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 2,5 ppm; 2H, bt, 2,97 ppm; 2H, vbs, 3,0-3,3 ppm; 1H, dd,
7,2 ppm (J=8,0, 4,0Hz); 1H, dd, 8,18 ppm (J=8,0, l-2Hz); 1H, dd, 8,77 ppm (J=4,0, l-2Hz).
Eksempel 16
9- amino- 4, 5- oksaza- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Til en rørt oppløsning av 2-amino-3-cyanopyridin (360 mg, 3,0 mmol) og delta-valerolakton (3 60 mg, 3,6 mmol) i 1,2-dikloretan (7,0 ml), ble det tilsatt titan(IV)klorid (0,9 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen holdt ved 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 15% vandig NaOH
(200 ml) og ble rørt kraftig med metylenklorid (200 ml, 25 minutter). Reaksjonsblandingen ble deretter bearbeidet som i Eksempel 15 og ga tittelforbindelsen, 8%, smp. 269-270°C dek.
Eksempel 17
9- amino- 4, 6- oksaza- l. 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 16, men ved å anvende 3-amino-4-cyanopyridin i stedet for 2-amino-3-cyano-pyridin, fremkom tittelforbindelsen, 16%, smp. 237-238°C.
Eksempel 18
9- amino- 5- aza- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 4- metanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 16, men ved å anvende norkamfer i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen 29%, smp. 243-244°C.
Eksempel 19
9- amino- 6- aza- l. 2. 3. 4- tetrahydro- l, 4- metanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 16, men ved å anvende norkamfer i stedet for delta-valerolakton og 3-amino-4-cyanopyridin i stedet for 2-amino-3-cyanopyridin, fremkom tittelforbindelsen, 16%, smp. 236-237°C.
Eksempel 20
9- cvkloheksvlmetylamino- 8- fluor- 4- oksa- l. 2. 3. 4- tetrahvdroacridin
En blanding av natriumhydrid (60% olje, 110 mg,
2,75 mmol), tittelforbindelsen fra Eksempel 6 (600 mg,
2,75 mmol), cykloheksylmetylbromid (487 mg, 2,75 mmol) og dimetylformamid (3,0 ml) ble varmet med røring ved 25°C i 12 timer og deretter ved 65°C i 12 timer. Ved slutten av dette tidsrom, ble reaksjonen stoppet ved å helle blandingen i vann (45 ml), og den resulterende blanding ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 3 5 ml). Det samlede organiske lag ble vasket med vann (2 x 4 0 ml) og tørret (vannfritt MgS04) . Etylacetaten ble fjernet under vakuum og ga en rest som ble fylt på en "flash"-kromatografikolonne fylt med silikagel. Utvasking med etylacetat ga en olje som stivnet ved henstand. Gnidning av dette faste stoff med pentan ga tittelforbindelsen (110 mg, 13%) som et gulbrunt krystallinsk fast stoff, smp. 100°C.
Eksempel 21
9- cvkloheksyletylamino- 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende cykloheksyletylbromid i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen (34%).
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m, 1,02-
1,4 ppm; 2H, m, 1,44-1,56 ppm; 5H, bd, 1,56-1,8 ppm; 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J=6Hz; 2H, t, 2,8 ppm (J=6Hz); 2H, bt,
3,33 ppm; 2H, t, 4,36 ppm (J=6Hz); 1H, bd, 5,6 ppm (J=20Hz);M 1H, dd, 6,38 ppm (J=14,0, 7,5Hz); 1H, dd, 7,24-7,38 ppm; 1H, d, 7,48 ppm (J=8,2Hz).
Eksempel 22
9- benzylaminc— 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende benzylbromid i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen, 38%, smp. 134-135°C.
Eksempel 23
9- fenetylamino- 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3. 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende (2-brometyl)benzen i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen, 20%, smp. 125-126°C.
Eksempel 2 4
9- fenpropylamino- 8- fluor- 4- oksa- l. 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende l-brom-3-fenylpropan i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen (53% olje).
<1>H-NMR (CDC13300 MHz, 5) : 4H, m, 1,82-2,02 ppm; 4H, m, 2,62-2,78 ppm; 2H, bs, 2,34 ppm; 2H, t, 4,35 ppm (J=6,0Hz); 1H, bd, 5,7 ppm (J=20Hz); 1H, dd, 6,86 ppm (J=14, 7,5Hz); 6H, m, 7,04-7,4 ppm; 1H, d, 7,51 ppm (J=8,2Hz).
Eksempel 25
9-( 3, 3- difenylpropylamino)- 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende l-brom-3,3-difenylpropan i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen, 32%, smp. 134-135°C.
Eksempel 2 6
9- amino- 4- tia- l, 2, 3. 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende delta-tiovalerolakton i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen, 4%, smp. 190°C.
Eksempel 27
9- amino- 3- metyl- 4- oksa- l, 2. 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 6-metyl-tetrahydropyran-2-on i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen, 23%, smp. 202-203°C.
Eksempel 28
9- amino- 3- metvl- 8- fluor- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahvdroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 6-metyl-tetrahydropyran-2-on i stedet for delta-valerolakton og 2-amino-6-fluorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 13%, smp. 217-218°C.
Eksempel 29
9- amino- 8- fluor- 2- tia- l, 2. 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende tetrahydrotiopyran-4-on i stedet for delta-valerolakton og 2-amino-6-fluor-benzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 19%, smp. 175-176°C.
Eksempel 3 0
9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- l, 4- etanoacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, men ved å anvende bicyklo[2.2.2]oktan-2-on i stedet for norkamfer, fremkom tittelforbindelsen, 20%, smp.197-199°C.
Eksempel 31
2, 3- dihvdrofuro f 2, 3- b] kinolin- 4- amin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende gamma-butyrolakton i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen, smp. 3 00°C dek.
<1>H-NMR, (CDC13, 300 MHz): 2H, t, 3,17 ppm (J=8Hz); 2H, bs,
4,6 ppm; 2H, t, 4,69 ppm (J=8Hz); 1H, t, 7,28 ppm (J=8Hz); 1H, t, 7,53 ppm (J=8Hz); 1H, d, 7,62 ppm (J=8Hz); 1H, d, 7,77 ppm (J=8Hz).
Eksempel 3 2
6H- mbenzopyrano[ 4. 3- b] kinolin- 7- amin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 4-kromanon i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen, 3%, 275°C dek.
%-NMR (DMSO, 300 MHz,): 2H, s, 5,3 ppm; 1H, d, 6,97 ppm (J=8,2Hz); 1H, t, 7,08 ppm (J=7,0Hz); 2H, m, 7,15-7,4 ppm; 1H, t, 7,57 ppm (J=7,0Hz); 1H, d, 7,78 ppm (J=7,0Hz); 1H, d,
8,16 ppm (J=8,0Hz); 1H, dd, 8,24 ppm (J=7,0, 2,0Hz).
Eksempel 3 3
6H- rilbenzotiopyranor4, 3- b1kinolin- 7- amin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende tiokroman-4-on i stedet for delta-valerolakton, fremkom tittelforbindelsen, 13%, smp. 211-212°C.
Eksempel 34
9- metylamino- 8- fluor- 4- oksa- l. 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 20, men ved å anvende jodmetan i stedet for cykloheksylmetylbromid, fremkom tittelforbindelsen (for HCl-salt: smp. 240°C).
<1>H-NMR (DMSO, 300 MHz,): 2H, m, 2,0 ppm; 2H, t, 2,95 ppm (J=6,5Hz); 3H, bd, 3,3 ppm; 2H, t, 4,53 ppm (J=6,5Hz); 1H, dd, 7,34 ppm (J=8, 14Hz); 1H, dd, 7,44 ppm (J=8,0Hz); 1H, m, 7,7-7,8 ppm; 1H, bm, 7,94-8,06 ppm.
Eksempel 3 5
2, 3- dihydro- 8- fluortienor3, 2- blkinolin- 9- amin
( Forbindelse A)
og
1, 3- dihydro- 8- fluor- tienor 3, 4- blkinolin- 9- amin
( Forbindelse B)
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 12, men ved å anvende 2-amino-6-fluorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom en 1:1 blanding av de to tittel-forbindelser. Forbindelse A, smp. 137°C, Forbindelse B (smp. 198°C dek.): •'•H-NMR (CDCI3, 300 MHz, ): 2H, s, 4,09 ppm; 2H, s, 4,38 ppm; 2H, s, bs, 5,3 ppm; 1H, dd, 7,0 ppm (J=7,3, 14,5Hz); 1H, dd, 7,47 ppm (J=7,3, 10,5Hz); 1H, d, 7,68 ppm (J=10,5Hz).
Eksempel 36
9- amino- 1, 2- dihydroacridin- 4( 3H)- on
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, men ved å anvende 1,2-cykloheksandion i stedet for norkamfer, fremkom tittelforbindelsen, 11%, smp. 240°C dek.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz, 6) : 2H, quin, 2,31 ppm; 4H, mt, 2,8-2,95 ppm; 2H, bs, 4,95 ppm; 1H, t, 7,29 ppm (J=8,5Hz); 1H, t, 7,64 ppm (J=8,5Hz); 1H, d, 7,74 ppm (J=8,5Hz); 1H, d, 8,2 ppm (J=8,51Hz).
Eksempel 37
8- fluor- 9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Til en rørt oppløsning av cykloheksanon (1,0 g,
10,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ved -20°C, ble det tilsatt en IM oppløsning av titan(IV)klorid i metylenklorid (20 ml). Reaksjonsblandingen ble gul i farge og til den ble det tilsatt en blanding av trietylamin (2,0 g, 20 mmol) og 2-amino-6-fluorbenzonitril (1,36 g,10,0 mmol) i metylenklorid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble umiddelbart mørk i farge og fikk varmes til romtemperatur (ca. 25°C) og ble videre rørt i 15 timer. Ved slutten av dette tidsrom, ble reaksjonsblandingen behandlet med 12% vandig NaOH (100 ml) og metylenklorid (100 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom et 5 cm (2 inch) lag diatoméjord (Celite (varemerke)) som ble vasket med metylenklorid (50 ml) og vann (100 ml). Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann (1 x 30 ml) og tørret (vannfritt MgS04). Metylenkloridet ble fjernet under vakuum og ga en olje som ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 218 mg, 10%, smp. 175°C.
Eksempel 38
9- aminc— 8- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende 2-amino-6-metylbenzonitril i stedet for 2-amino-6-fluorbenzonitril, fremkom tittelforbindelsen, 11%, smp. 143-145°C.
Eksempel 39
9- amino- 8- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende 2-amino-6-klorbenzonitril i stedet for 2-amino-6-fluorbenzonitril, fremkom tittelforbindelsen, 23%, smp. 144-145°C.
Eksempel 4 0
4- amino- 5- fluor- 2, 3- pentametylenkinolin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende cykloheptanon i stedet for cykloheksanon, fremkom tittelforbindelsen, 22%, smp. 203°C.
Eksempel 41
4- amino- 5- klor- 2, 3- pentametylenkinolin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende cykloheptanon i stedet for cykloheksanon og 2-amino-6-klorbenzonitril i stedet for 2^amino-6-fluorbenzonitril, fremkom tittelforbindelsen, 11%, smp. 194-195°C.
Eksempel 42
4- amino- 5- fluor- 2, 3- trimetylenkinolin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende cyklopentanon i stedet for cykloheksanon, fremkom tittelforbindelsen, 6%, smp. 179-181°C.
Eksempel 43
9- amino- 8- klor- 4- okso- l. 2, 3, 4- tetrahvdroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-6-klorbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 15%, smp. 205°C.
Eksempel 44
9- amino- 8- metyl- 4- oksa- l. 2. 3. 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-6-metylbenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 2 0%, smp. 177-179°C.
^H-NMR (CDC13, 300 MHz, <S): 1H, d, 7,56 ppm (J=7Hz) ; 1H, t, 7,31 ppm (J=7Hz); 1H, d, 6,95 ppm (J=7Hz); 2H, bs, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J=6Hz); 3H, s, 2,89 ppm; 2H, t, 2,52 ppm (J=6Hz); 2H, m, 2,08-2,11 ppm.
Eksempel 4 5
9- amino- 8- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 37, men ved å anvende 2-amino-6-metoksybenzonitril i stedet for 2-amino-6-fluorbenzonitril, fremkom tittelforbindelsen, 14%, smp. 187-188°C.
Eksempel 46
9- amino- 8- metoksy- 4- oksa- l, 2, 3, 4- tetrahydroacridin
Ved å følge fremgangsmåten fra. Eksempel 7, men ved å anvende 2-amino-6-metoksybenzonitril i stedet for antranilonitril, fremkom tittelforbindelsen, 11%, smp. 205-207°C.
■'■H-NMR (CDCI3, 300 MHz, ) : 2H, m, 7,33 ppm; 1H, dd, 6,57 ppm (J=3, 6Hz); 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J=2, 6Hz); 3H, s, 3,95 ppm; 2H, t,, 2,5 ppm (J=2, 6Hz); 2H, m, 2,13-2,07 ppm. Evnen til tittelforbindelsene fra Eksempel 1-16, 18, 26-29 og
35-46 når det gjaldt å hemme hjerneacetylkolinesterase, ble bestemt ved den spektrofotometriske fremgangsmåte til G. L. Ellman et al., (Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)). Alle forbindelsene hadde IC50(molare) verdier mellom 5/xM og 0,1 juM.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvori A er
hvori CH-enheten i posisjonen a i formel 1 kan erstattes av et nitrogenatom, B er
hvori den stiplede linje betegner en eventuell dobbeltbinding;R<3>er hydrogen eller fluor i posisjon b, Y<1>er CH2, 0 eller S;Y<2>er CH2, CH, 0 eller S; og Y<3>er CH2eller CH; med det forbehold at når B er gruppen med formel 2 hvor Y<3>er CH2og Y<2>er 0 eller S, da kan ikke Y<1>være CH2, med det forbehold at gruppen med formel 2 kan ha en dobbeltbinding bare når både Y<2>og Y<3>er CH, og med det forbehold at når A er en gruppe med formel 1 hvori R3 er hydrogen og det ikke er noe nitrogen i posisjon a, kan bare én av Y<1>og Y<2>være CH2, eller 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanoacridin, 9-amino-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoacridin, 2,3-dihydrotieno[2,3-b]kinolin-9-amino, 2 , 3-dihydro-8-f luortieno [ 3 , 2-b] kinolin-9r-amin, 1,3-dihydro-8-fluor-tieno[3,4-b]kinolin-9-amin; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert vedringdannelse i et ketimin med formel
hvori A og B er som definert ovenfor, eller 2-cyano-difenylamin, 2-cyano-3-fluordifenylamin, 2-cyanofenyltienyl-amin eller 2-cyano-3-fluorfenyltienylamin, og, om ønsket, omsetning med et halogenid med formelR<9>X hvoriR<9>erR<2>bortsett fra hydrogen, og X er et halogen, og, om ønsket, omsetning med en farmasøytisk godtagbar syre.
2.Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen som består av forbindelser med formel I hvori A er en gruppe med formel1, hvori CH-enheten i posisjonen a i formel 1 kan erstattes med etnitrogenatom, B, R<3>og Y<3>er som definert i krav 1; med det forbehold at nitrogen i posisjon a, er Y<1>CH2, 0 eller S, og Y<2>er CH2, 0 eller S, med det forbehold at bare én av Y<1>ogY<2>kan være CH2; og (b) når A er en gruppe med formel 1 hvori det er nitrogen i posisjon a, er Y<1>, 0, S eller CH2og Y<2>er CH2; og farmasøytisk godtagbare salter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO884400A 1987-10-05 1988-10-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater NO176713C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

Publications (5)

Publication Number Publication Date
NO884400D0 NO884400D0 (no) 1988-10-04
NO884400A NO884400A (no) 1989-04-06
NO172783B NO172783B (no) 1993-06-01
NO176713B true NO176713B (no) 1995-02-06
NO176713C NO176713C (no) 1995-05-16

Family

ID=26776287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884400A NO176713C (no) 1987-10-05 1988-10-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0311303B1 (no)
JP (1) JPH0692372B2 (no)
CN (1) CN1032440A (no)
AU (1) AU619213B2 (no)
DE (1) DE3853863T2 (no)
DK (1) DK553988A (no)
ES (1) ES2072263T3 (no)
HU (1) HU203082B (no)
IE (1) IE60718B1 (no)
IL (1) IL87861A0 (no)
NO (1) NO176713C (no)
NZ (1) NZ226445A (no)
YU (1) YU48197B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
JPH02180871A (ja) * 1988-11-16 1990-07-13 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc ヒドロキシ―１，２，３，４―テトラヒドロアミノアクリジンおよびその製造法
US4999358A (en) * 1989-06-26 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds
JP2720549B2 (ja) * 1989-11-08 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
EP0430485A3 (en) * 1989-11-29 1992-01-22 Ube Industries, Ltd. Quinoline compound
GB9010296D0 (en) * 1990-05-08 1990-06-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
US5155226A (en) * 1991-02-19 1992-10-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine
US5336675A (en) * 1991-05-14 1994-08-09 Ernir Snorrason Method of treating mania in humans
ES2042384B1 (es) * 1991-12-26 1994-06-01 Boehringer Ingelheim Espana Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos.
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
ES2100129B1 (es) * 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9524346D0 (en) * 1995-11-29 1996-01-31 Univ Strathclyde Polycyclic compounds
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
CN102219740B (zh) * 2010-09-10 2013-02-13 长春华洋高科技有限公司 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
JP2015512373A (ja) * 2012-03-21 2015-04-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン−４，８−ジカルボン酸またはその２，３−ジヒドロ誘導体の製造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1251764B (de) * 1965-08-18 1967-10-12 C H Boehnnger Sohn Ingelheim/ Rhein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 12 3,4-Tetra hydro 9 -ammo acridmiumverbmdungen
US3700673A (en) * 1971-02-12 1972-10-24 Morton Norwich Products Inc 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
GB2125696B (en) * 1982-08-23 1985-11-06 Nii Biolog Ispytaniam Khim Soe Compositions containing quinoline derivatives
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
JPS63225358A (ja) * 1986-10-31 1988-09-20 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロペンタ〔ｂ〕キノリン誘導体
JPS63239271A (ja) * 1986-11-05 1988-10-05 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン誘導体
JPS63264485A (ja) * 1986-12-29 1988-11-01 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノキノリン誘導体
US4753950A (en) * 1986-11-24 1988-06-28 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
NZ223875A (en) * 1987-03-17 1991-01-29 Hoechst Roussel Pharma 9-aminotetrahydroacridines and related homologues and pharmaceutical compositions
DE3850436T2 (de) * 1987-04-23 1994-11-17 Hoechst Roussel Pharma Kondensierte Heteroalkylenchinolinamine, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
JP2510586B2 (ja) * 1987-05-29 1996-06-26 ゴスダルストベンヌイ、インスチツ−ト、アゾトノイ、プロムイシュレンノスチ（ギアプ） ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
YU48197B (sh) 1997-08-22
DE3853863D1 (de) 1995-06-29
EP0311303A3 (en) 1990-09-12
EP0311303B1 (en) 1995-05-24
IE60718B1 (en) 1994-08-10
NO172783B (no) 1993-06-01
EP0311303A2 (en) 1989-04-12
HUT50784A (en) 1990-03-28
JPH0692372B2 (ja) 1994-11-16
NO884400D0 (no) 1988-10-04
NZ226445A (en) 1991-11-26
DK553988D0 (da) 1988-10-04
HU203082B (en) 1991-05-28
JPH01132566A (ja) 1989-05-25
NO884400A (no) 1989-04-06
CN1032440A (zh) 1989-04-19
DK553988A (da) 1989-04-06
DE3853863T2 (de) 1995-09-21
IE883003L (en) 1989-04-05
AU619213B2 (en) 1992-01-23
IL87861A0 (en) 1989-03-31
ES2072263T3 (es) 1995-07-16
NO176713C (no) 1995-05-16
YU184988A (en) 1990-04-30
AU2337088A (en) 1989-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176713B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater
CA2474460C (en) Pyridine- and quinoline-derivatives
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
DE69735891T2 (de) Pyridon-kondensierte azabicyclische- oder cytisinderivate, ihre herstellung und verwendung in der suchttherapie
KR900007243B1 (ko) 4-아미노피리딘 유도체
TWI352704B (en) Tricyclic benzopyran compound
EP0414289A1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
JPH02503317A (ja) 化合物
HU201018B (en) Process for producing 9-aminotetrahydroacridine derivatives
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
US5100891A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
NO300211B1 (no) Heterosykliske karboksylsyrer, farmasöytiske preparater og anvendelse av karboksylsyrene til fremstilling av preparatene
EP0104632A2 (en) 1&#39;-(3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)propyl)spiro-(benzofuran-2-(3H),3&#39; or 4&#39;-piperidine or 3&#39;-pyrrolidines), a process for their preparation and their use as medicaments
DE2839279A1 (de) Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US6258829B1 (en) Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
PT85696B (pt) Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos
US5202440A (en) Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
TWI422578B (zh) 縮合茚滿化合物
MXPA05011535A (es) Amino-piranoquinolinas como inhibidores de la recaptacion de serotonina y agonistas del receptor de 5-ht1a.
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
RU2039058C1 (ru) Производные 4-аминопиридина
WO1989000561A1 (en) Fused benzazepines
JPH02288880A (ja) 医薬を製造する場合に於けるキノリジン及びキノリジノン誘導体の用途