DE3850436T2

DE3850436T2 - Kondensierte Heteroalkylenchinolinamine, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Info

Publication number: DE3850436T2
Application number: DE3850436T
Authority: DE
Inventors: Richard Charles Effland; Gregory Michael Shutske
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-04-23
Filing date: 1988-04-16
Publication date: 1994-11-17
Anticipated expiration: 2008-04-17
Also published as: AU1509988A; DK174628B1; FI89801C; FI881873A0; JPS63284175A; ES2056849T3; FI881873A7; IE64197B1; IL86158A0; CA1322368C; DK222888A; EP0287977B1; ATE107930T1; JP2835050B2; IL86158A; KR880012606A; PT87287B; AR246971A1; IE881214L; NO166324B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
worin n 1 bis 4 ist; R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl steht; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Sauerstoff-verbrücktes Di-phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, worin das Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl; Phenoxy oder Benzyloxy sind; A eine direkte Bindung oder (CHR&sub3;)m bedeutet, worin m 1-3 ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR&sub4; oder -NR&sub5;R&sub6; ist, worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten; Y für O, S oder NR&sub7; steht; und jedes R&sub2;, jedes R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten, oder zwei dieser Reste gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe ausbilden, die einen Teil eines Ringes mit wenigstens fünf Atomen darstellt; mit der Maßgabe, daß dann, wenn A für CH&sub2; steht, Y für NCH&sub3; steht, (CHR&sub2;)n für CH&sub2;CH&sub2; steht, X Wasserstoff, CH&sub3;, Cl, Br oder NO&sub2; darstellt und R Wasserstoff bedeutet, R&sub1; nicht Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl darstellt, daß dann, wenn A für -CH&sub2;- oder -CHR'- steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CHR'- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht -NH&sub2;, -NHC&sub6;H&sub5; oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino darstellt, wobei jeder Rest R' unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, daß dann, wenn A für CH&sub2; steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CHR'CH&sub2;CH&sub2;- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht -NH&sub2; bedeutet, und daß dann, wenn A für -CH&sub2;CH&sub2;- steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CHR'CH&sub2;- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht -NH&sub2; bedeutet; die stereomeren, optischen und geometrischen Isomeren hievon, die zur Förderung des Erinnerungsvermögens von Nutzen sind, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame, das Erinnerungsvermögen fördernde Menge einer derartigen Verbindung umfassen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen mit den Formeln
worin A, X, Y, R&sub2; und n wie vorstehend definiert sind, R&sub8; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und Z Halogen, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy bedeutet, die als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I von Nutzen sind.
In der gesamten Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen soll eine angegebene chemische Formel oder eine chemische Bezeichnung sämtliche stereomeren, optischen und geometrischen Isomeren und Tautomeren hievon umfassen, sofern derartige Isomere oder Tautomere existieren, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate hievon, wie zum Beispiel Hydrate.
Nicht eingeschlossen in der Beschreibung sind Verbindungen der Formel I, worin A für CH&sub2; steht, Y für NCH&sub3; steht, (CHR&sub2;)n für CH&sub2;CH&sub2; steht, X Wasserstoff, CH&sub3;, Cl, Br oder NO&sub2; darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R&sub1; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl steht, welche Verbindungen in Khaldeeva und Konshin, Khim. Getrotsikl Soedin. 1976, Nr. 2, S. 263-265, beschrieben sind; jene Verbindungen, worin A für -CH&sub2;- oder -CHR'- steht, Y für NH oder NR' steht, (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CHR'- steht und -NRR&sub1; die Bedeutung -NH&sub2;, -NHC&sub6;H&sub5; oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino aufweist, wobei jeder Rest R' unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, welche Verbindungen in Wolf, US-Patente 3 580 915, 3 637 706, 3 647 800 und 3 674 790 beschrieben sind; jene Verbindungen, worin A für CH&sub2; steht, Y für NH oder NR' steht, (CHR&sub2;)n für -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CHR'CH&sub2;CH&sub2;- steht und -NRR&sub1; die Bedeutung -NH&sub2; hat, sowie jene, worin A für (CH&sub2;)&sub2; steht, Y die Bedeutung NH oder NR' hat, (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CHR'CH&sub2;- steht und -NRR&sub1; die Bedeutung -NH&sub2; hat, welche Verbindungen im US-Patent 3 987 047, Griss et al., beschrieben sind.
Die nachfolgenden Definitionen sollen sich auf die gesamte Beschreibung und die anschließenden Ansprüche beziehen.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, bezeichnet der Ausdruck C&sub1;-C&sub6;-Alkyl eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für ein derartiges Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, bezeichnet der Ausdruck C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartiges C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, sek.Butoxy und gerades und verzweigtkettiges Hexyloxy.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, soll der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
Sofern nichts Gegenteiliges angegeben oder indiziert ist, soll der Ausdruck Sauerstoff-verbrückt die Tatsache bezeichnen, daß ein Sauerstoffatom zwischen Phenyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen vorliegt und/oder ein Sauerstoffatom eine Methylengruppe in der C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ersetzt hat, mit der Maßgabe, daß diese Methylengruppe nicht alpha-ständig zu dein die Gruppen R und R&sub1; tragenden Aminostickstoff ist. Beispiele für Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl umfassen somit beispielsweise 3-Phenoxypropyl und 4-Phenoxybutyl, und Beispiele für Sauerstoffverbrücktes Diphenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl umfassen 2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl und 2-[Bis(3-fluorphenyl)methoxy]ethyl. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Stufen hergestellt werden.
Zur Vereinfachung der Beschreibung der Syntheseschemata wird die Beschreibung unter spezieller Bezugnahme auf jene Situation, worin A für CH&sub2; steht, Y Sauerstoff ist, R&sub2; Wasserstoff darstellt und n den Wert 2 hat, abgestellt, doch ist leicht einzusehen, daß die Syntheseschemata auch auf die anderen Situationen angewendet werden können, indem offensichtliche Modifikationen, sofern erforderlich, vorgenommen werden.
In der gesamten Beschreibung der Synthesestufen haben die Definitionen von X, R, R&sub1; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen, sofern nichts Gegenteiliges beschrieben oder angegeben ist.

STUFE A

Eine Verbindung der Formel IIa kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV mit Tetrahydro-4H-pyran-4-on hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, ausgeführt werden.

STUFE B

Eine Verbindung der Formel IIIa kann durch Umsetzen von Verbindung IIa mit Phosphorpentoxid in Anwesenheit eines hochsiedenden tertiären Amins wie N,N-Dimethylcyclohexylamin hergestellt werden. Diese Umsetzung kann ohne zusätzliches Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 170-220ºC ausgeführt werden.

STUFE C

Eine Verbindung der Formel IIIb kann durch Umsetzen von Verbindung IIIa mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 100-150ºC vorgenommen werden.
Die analoge Bromverbindung von Verbindung IIIb kann in ähnlicher Weise hergestellt werden, nämlich beispielsweise durch Umsetzen von Verbindung IIIa mit Phosphoroxybromid und Phosphorpentabromid. Die Fluor- und Iodanaloga zu Verbindung IIIa können durch Ersetzen des Chloratoms von Verbindung IIIa durch Fluor oder Iod nach in der Technik bekannten Routineverfahren bereitet werden.

STUFE D

Eine Verbindung der Formel Ia kann durch Umsetzen von Verbindung IIIb mit einem Amin der Formel V hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 120-220ºC in Anwesenheit einer hydroxylierten aromatischen Verbindung wie Phenol oder Cresol ausgeführt werden.
Die Stufen A bis D können zu einer einzigen Stufe zusammengezogen werden. So kann die Verbindung Ia durch gemeinsames Erhitzen eines Gemisches von Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin und dem Hydrochlorid des Amins V und anschließendes Zusetzen von Verbindung IV, gefolgt von Tetrahydro-4H- pyran-4-on, erhalten werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 150-250ºC ausgeführt werden.

STUFE E

Eine Verbindung der Formel Ib kann durch Umsetzen eines Anthranilonitrils der Formel VII mit Tetrahydro-4H-pyran-4-on bereitet werden. Diese Umsetzung kann in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC oder in einem Co-Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan oder Nitrobenzol, wiederum bei einer Temperatur von etwa 80-150ºC, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen verwendet werden, die sich durch eine verminderte cholinerge Funktion auszeichnen, wie Alzheimer-Krankheit.
Diese Nützlichkeit kann durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase zu inhibieren und dadurch die Acetylcholingehalte im Gehirn zu steigern, nachgewiesen werden.
Diese Nützlichkeit kann auch durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, ein cholinergisch defizientes Erinnerungsvermögen wiederherzustellen, im Dunkelheitsvermeidungstest demonstriert werden. In diesem Versuch werden Mäuse auf ihr Vermögen getestet, sich an einen unangenehmen Stimulus während einer Zeitdauer von 24 Stunden zu erinnern. Eine Maus wird in eine Kammer eingebracht, die ein dunkles Abteil enthält; ein starkes Licht treibt die Maus zum dunklen Abteil, worin durch Metallplatten am Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Testvorrichtung entnommen und 24 Stunden danach auf sein Vermögen, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, getestet.
Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, von dem bekannt ist, daß es eine Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens hervorruft, einem Tier verabreicht wird, bevor es erstmalig in die Testkammer eingebracht wird, tritt das Tier kurz nach dem Wiedereinbringen in die Testkammer 24 Stunden danach wieder in das dunkle Abteil ein. Dieser Effekt von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert, die zu einem größeren Zeitintervall vor einem Wiedereintreten in das dunkle Abteil führt.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach einer von verschiedenen Methoden verabreicht werden, zum Beispiel oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in manchen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freien Basen der Endprodukte sind zwar selbst wirksam, doch können sie zwecks Stabilität, leichterer Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Zur Bereitung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exzipienzien verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. angewendet werden. Diese Präparate sollen wenigstens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch kann dies je nach der jeweiligen Form schwanken und zweckmäßig zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosiereinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen und dgl. können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel®, Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex®; ein Gleitmittel wie kolloidale Kieselsäure; auch kann man ein Süßungsmittel wie Rohrzucker oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können verschiedene weitere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit verändern, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Rohrzucker als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, doch kann dies zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiereinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Einmalspritzen oder Mehrfachentnahmeflaschen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt sein.
Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen:
9-Amino-2,3-dihydrofuro[3,2-b]chinolin;
2,3-Dihydro-9-methylaminofuro[3,2-b]chinolin;
9-Benzylamino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]chinolin;
9-(4-Chloranilino)-2,3-dihydrothieno[3,2-b]chinolin;
9-Amino-1,3-dihydro-6-trifluormethylthieno[3,4-b]chinolin;
9-Anilino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]chinolin;
10-Amino-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]chinolin;
9-Amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]chinolin;
9-Amino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]chinolin;
3,4-Dihydro-10-(4-fluorbenzylamino)-2H-pyrano[3,2-b]chinolin;
10-Amino-3,4-dihydro-1H-pyrano[4,3-b]chinolin;
3,4-Dihydro-10-propylamino-1H-pyrano[4,3-b]chinolin;
5-Amino-7-chlor-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]chinolin;
3,4-Dihydro-5-[(4-methoxybenzyl)amino]-1H-pyrano[3,4-b]chinolin;
10-Amino-3,4-dihydro-8-methoxy-1H-thiopyrano[3,2-b]chinolin;
10-(4-Chlorbenzylamino)-3,4-dihydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin;
10-Amino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin;
10-Anilino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin;
5-Amino-3,4-dihydro-8-trifluormethyl-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin;
5-Anilino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano[3,4-b]chinolin;
10-Amino-1,3-dihydro-1,3-ethanofuro[3,4-b]chinolin;
10-Benzylamino-1,3-dihydro-1,3-ethanothieno[3,4-b]chinolin;
9-Amino-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-b]chinolin;
9-Amino-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-b]chinolin;
10-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,5]naphthyridin;
5-Amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,3]naphthyridin;
11-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[3,2-b]chinolin;
6-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[3,4-b]chinolin;
10-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,5]naphthyridin;
10-Amino-1,4-methano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,5]naphthyridin;
10-Amino-1,3-ethano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin;
10-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin;
5-Amino-1,3-ethano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,3]naphthyridin; und
5-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,3)naphthyridin.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1

10-Amino-3,4-dihydro-1H-pyrano[4,3-b]chinolin-fumarat

5,91 g Anthranilonitril wurden mit 10,0 g Tetrahydro-4H- pyran-4-on vermischt und dann wurden 10,2 g frisch geschmolzenes ZnCl&sub2; zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 120ºC erhitzt und wurde dann zwischen 10%iger NaOH-Lösung und 2-Butanon verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mit EtOAc (Ethylacetat) digeriert, um etwas Farbe zu beseitigen. Dieses Material wurde weiter durch Flashchromatographie gereinigt (CH&sub2;Cl&sub2;, dann 5% Et&sub3;N-EtOAc). Das Einengen der Produkthältigen Fraktionen und das Umkristallisieren aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan führte zu 3,42 g Feststoff, F. 198-200ºC. Das Fumarat wurde in Isopropanol hergestellt und aus Wasser umkristallisiert, um analytisch reines Material zu erhalten, F. 258ºC (Zers.). Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 2

9-Amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]chinolin

4,80 g Anthranilonitril und 8,17 g Tetrahydrothiophen-3-on wurden gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde, wonach 8,0 g frisch geschmolzenes ZnCl&sub2; zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch auf 120ºC erwärmt wurde. Nach 2 h wurden 30 ml 1,2-Dichlorethan zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch zwischen 10%iger NaOH-Lösung und 2-Butanon verteilt, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie gereinigt wurde (5% Isopropanol/CH&sub2;Cl&sub2;). Das Vereinigen der Produkt-hältigen Fraktionen führte zu 2,61 g Produkt, das dünnschichtchromatographisch rein war. Dieses Produkt wurde mit dem in einem weiteren Ansatz erhaltenen Produkt vereinigt und aus EtOAc umkristallisiert, um analytisch reines Material zu erhalten, F. 210-212ºC. Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 3

9-Amino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]chinolin

4,80 g Anthranilonitril und 8,17 g Tetrahydrothiophen-3-on wurden gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde, wonach 8,0 g frisch geschmolzenes ZnCl&sub2; zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch auf 120ºC erwärmt wurde. Nach 2 h wurden 30 ml 1,2-Dichlorethan zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch zwischen 10%iger NaOH-Lösung und 2-Butanon verteilt, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie gereinigt wurde (5% Isopropanol/CH&sub2;Cl&sub2;). Das Vereinigen der Produkt-hältigen Fraktionen ergab 1,19 g Produkt, das dünnschichtchromatographisch rein war. Dieses Produkt wurde mit dem in einem anderen Ansatz erhaltenen Produkt vereinigt und aus EtOAc/Pentan umkristallisiert, um analysenreines Material zu erhalten, F. 220ºC (Zers.). Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 4

10-Amino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin

10,0 g Tetrahydrothiopyran-4-on wurden mit 5,08 g Anthranilonitril vermischt und das Gemisch wurde auf 60ºC erwärmt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Dann wurden 8,2 g frisch geschmolzenes ZnCl&sub2; portionsweise zugesetzt und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 120ºC erhöht. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zwischen 10%iger NaOH und 2-Butanon verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, und das Rohprodukt wurde mit Et&sub2;O behandelt und dann über eine Silicagelsäule geführt (5% Et&sub3;N- Ethylacetat). Die Produkt-hältigen Fraktionen wurden eingeengt und das Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert und führte zu 3,66 g Produkt, F. 214-216ºC. Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 5

10-Amino-3,4-dihydro-7-methyl-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin

Ein Gemisch aus 4,46 g 4-Methylanthranilonitril und 6,8 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid in 20 ml Nitrobenzol wurde 1 h auf 50ºC erwärmt. Zu diesem Gemisch wurden 5,1 g Tetrahydrothiopyran-4-on zugesetzt und das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden auf 130ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Zinkkomplex abfiltriert, mit Ethylether gespült und zwischen 2-Butanon (MEK) und NH&sub4;OH verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit MEK gewaschen und die organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (gesättigte NaCl-Lösung, MgSO&sub4;). Hierauf wurde eingeengt und es wurden 4,76 g eines weißlichen Pulvers erhalten, F. 239-245ºC (Zers.), das aus Ethylacetat zu 2,95 g eines weißlichen Pulvers vom F. 243"-246ºC (Zers.) umkristallisiert wurde. Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 6

10-Amino-3,4-dihydro-7-fluor-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin

Ein Gemisch aus 4,47 g 4-Fluoranthranilonitril und 6,7 g frisch geschmolzenem, pulverisiertem ZnCl&sub2; in 20 ml Nitrobenzol wurde 45 min auf 50ºC erwärmt. Zu der gebildeten Suspension wurden 5,1 g Thiopyran-2-on zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h auf 130ºC erwärmt. Das erhaltene Präzipitat wurde abfiltriert, mit Ether gespült und zwischen 2-Butanon und NH&sub4;OH-Lösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2-Butanon extrahiert und die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Es wurden 4,8 g eines braunen Feststoffes erhalten, F. 234-237ºC (Zers.), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 3,0 g eines weißen Pulvers vom F. 235-237ºC (Zers.) ergab. Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 7

10-Amino-3,4-dihydro-7-trifluormethyl-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin

Zu einer Lösung von 12,2 g 4-Trifluormethylanthranilonitril in 50 ml Nitrobenzol wurden 13,4 g frisch geschmolzenes und pulverisiertes Zinkchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 50ºC gerührt, wonach 9,9 g Tetrahydrothiopyran-4-on zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 130ºC gerührt und abkühlen gelassen, und der erhaltene Komplex wurde filtriert und mit Ethylether gespült. Der Feststoff wurde zwischen 2-Butanon (MEK) und NH&sub4;OH verteilt und die wäßrige Phase wurde mit MEK extrahiert (zweimal). Die organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (gesättigte NaCl- Lösung, MgSO&sub4;) und eingeengt und ergaben 10,2 g eines gelben Pulvers vom F. 253-259ºC (Zers.). Eine 3,0 g-Portion wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert und ergab 3,7 g eines weißlichen Pulvers; F. 258-262ºC (Zers.). Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 8

N-(Phenylmethylen)-3,4-dihydrothiopyrano-1H-[4,3-b]chinolin-10-amin

8,64 g 3,4-Dihydrothiopyrano-1H-[4,3-b]chinolin-10-amin wurden in 300 ml Toluol suspendiert, zu dem anschließend 7,0 g Morpholin und 8,50 g frisch mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschener Benzaldehyd zugesetzt wurden. Dieses Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Abtrennung von Wasser (Dean-Stark-Falle) zum Rückfluß erhitzt, dann eingeengt und durch Flashchromatographie gereinigt (20% Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;). Die Produkt-hältigen Fraktionen wurden eingeengt und ergaben 7,30 g chromatographisch reines Produkt, F. 171-173ºC. Durch Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pentan wurde analysenreines Material erhalten, F. 175-176ºC. Analyse: berechnet für gefunden

BEISPIEL 9

10-Benzylamino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano[4,3-b]chinolinhydrochlorid

3,51 g N-(Phenylmethylen)-3,4-dihydrothiopyrano-1H-[4,3-b]chinolin-10-amin wurden in 30 ml HOAc gelöst und 0,94 g NaCNBH&sub3; wurden portionsweise zugesetzt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde zwischen 2-Butanon und einer NaHCO&sub3;-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und ergab ein Rohprodukt, das dann mit Et&sub2;O und 5% HCl geschüttelt wurde. Das unlösliche Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus EtOH/Et&sub2;O umkristallisiert und ergab 2,15 g Produkt, F. 270ºC (Zers.). Analyse: berechnet für gefunden

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel I

worin n 1 bis 4 ist; R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Di-phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Sauerstoff-verbrücktes Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Sauerstoff-verbrücktes Di-phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, worin das Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzyloxy sind; A eine direkte Bindung oder (CHR&sub3;)m bedeutet, worin m 1 bis 3 ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Formyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl steht, worin das Phenyl durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Phenoxy oder Benzyloxy, -SH, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, -NHCOR&sub4; oder -NR&sub5;R&sub6; sind, worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl bedeuten; Y für O, S oder NR&sub7; steht; und R&sub2;, R&sub3; und R&sub7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten, oder zwei dieser Reste gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe ausbilden, die einen Teil eines Ringes mit wenigstens fünf Atomen darstellt; mit der Maßgabe, daß dann, wenn A für CH&sub2; steht, Y für NCH&sub3; steht, (CHR&sub2;)n für CH&sub2;CH&sub2; steht, X Wasserstoff, CH&sub3;, Cl, Br oder NO&sub2; darstellt und R Wasserstoff bedeutet, R&sub1; nicht Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl darstellt, daß dann, wenn A für -CH&sub2;- oder -CHR'- steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH&sub2;CHR'- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht NH&sub2;, -NHC&sub6;H&sub5; oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino darstellt, wobei jeder Rest R' unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, daß dann, wenn A für CH&sub2; steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CHR'CH&sub2;CH&sub2;- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht NH&sub2; bedeutet, und daß dann, wenn A für -CH&sub2; CH&sub2; - steht, Y für NH oder NR' steht und (CHR&sub2;)n für -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CHR'CH&sub2;- steht, die Gruppe -NRR&sub1; nicht -NH&sub2; bedeutet; die stereomeren, optischen und geometrischen Isomeren hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für CH&sub2; steht, Y die Bedeutung O oder S hat, R Wasserstoff ist, R&sub1; für Wasserstoff oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, worin das Phenyl wie in Anspruch 1 definiert substituiert sein kann, R&sub2; Wasserstoff bedeutet und n den Wert 2 hat.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]chinolin.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Amino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]chinolin.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 10-Amino-3,4-dihydro- 1H-pyrano[4,3-b]chinolin.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 10-Amino-3,4-dihydro- 1H-thiopyrano[4,3-b]chinolin.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III

worin A, Y, R&sub2; und n wie definiert sind und Z Halogen bedeutet, mit einem Amin der Formel V

HNRR&sub1; V,

worin R und R&sub1; wie oben definiert sind, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, oder

b) Erhitzen einer Verbindung der Formel IV

worin R&sub8; Wasserstoff oder Niederalkyl ist, mit einem Gemisch aus Phosphorpentoxid, N,N-Dimethylcyclohexylamin und dem Hydrochlorid eines Amins der Formel HNRR&sub1;, worin R und R&sub1; wie oben definiert sind, und Zusetzen von Tetrahydro-4H-pyran-4-on zur Ausbildung einer Verbindung der Formel Ia

worin R und R&sub1; wie oben definiert sind, oder

c) Umsetzen einer Verbindung der Formel VI

worin X wie oben definiert ist, mit Tetrahydro-4H-pyran-4-on zur Ausbildung einer Verbindung der Formel Ib

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung gemäß Definition in Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit der Wirksamkeit der Erhöhung der cholinergen Funktionen in Säugetieren.

11. Eine Verbindung mit der Formel II

worin n, A, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sub8; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und R&sub2;, R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen, oder zwei dieser Reste gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe ausbilden, die einen Teil eines Ringes mit wenigstens fünf Atomen darstellt.

12. Verbindung mit der Formel III

worin n, A, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, Z für Halogen, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy steht; und R&sub2;, R&sub3; und R&sub7; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen, oder zwei dieser Reste gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe ausbilden, die einen Teil eines Ringes aus wenigstens fünf Atomen darstellen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn A für CH&sub2; steht, Y für NCH&sub3; steht, (CHR&sub2;)n für CH&sub2;CH&sub2; steht und X Wasserstoff, CH&sub3;, Cl, Br oder NO&sub2; darstellt, Z nicht für Cl steht.