DK174628B1 - Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler - Google Patents
Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK174628B1 DK174628B1 DK198802228A DK222888A DK174628B1 DK 174628 B1 DK174628 B1 DK 174628B1 DK 198802228 A DK198802228 A DK 198802228A DK 222888 A DK222888 A DK 222888A DK 174628 B1 DK174628 B1 DK 174628B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- quinoline
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
i DK 174628 B1
Den foreliggende opfindelse angår anellerede hetero-alkylenquinolinaminer med formlen I
γ a) x—U- y X Λ. / 10 hvori R-j_ betyder hydrogen eller phenyl-C]__ g-alkyl, X betyder hydrogen, C]__g-alkyl, halogen eller trifluormethyl, og Y betyder O, A betyder CH2, og n betyder 2, eller Y betyder 15 S, A betyder en direkte binding, og n betyder 2 eller 3, eller Y betyder S, A betyder CH2, og n betyder 1 eller 2, stereoisomere, optiske eller geometriske isomere deraf, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil-20 ling af en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår desuden et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel in-25 deholder en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Opfindelsen angår endelig også anvendelsen af en forbindelse med formlen I ifølge opfindelsen til fremstilling af et medikament, der har den virkning, at det forøger den 30 cholinerge funktion hos pattedyr.
I den foreliggende tekst skal en given kemisk formel eller navn omfatte alle stereoisomere, optiske og geometriske isomere deraf og tautomere, hvor sådanne isomere eller tau-tomere foreligger, samt farmaceutisk acceptable syreaddi-35 tionssalte deraf.
DK 174628 B1 2
Forbindelser med formlen I, hvori A er CH2, Y er NCH3> (CH2)n er CH2CH2, X er H, CH3, Cl, Br eller N02, og R]_ er H, methyl, ethyl, propyl, butyl eller benzyl, er beskrevet i Khaldeeva og Konshin, Khim. Getrotsikl Soedin.
5 1976, nr. 2, side 263-265; forbindelser, hvor A er -CH2- eller -CHR'-, Y er NH eller NR', (CH2)n er -CH2CH2- eller -CH2CHR'-, og -NR1 er -NH2, -NHCgHg eller di-(lavere)-alkyl-amino-(lavere)-alkylamino, hvor hvert R' uafhængigt af hinanden er lavere alkyl, er beskrevet i US-PS nr. 3.580.915, 10 nr. 3.637.706, nr. 3.647.800 og nr. 3.674.790; forbindelser, hvor A er CH2, Y er NH eller NR1, (CH2)n er -(CH2)3- eller -CHR'CH2CH2- og -NRRj_ er -NH2, og forbindelser, hvor A er (CH2)2, Y er NH eller NR', (CH2)n er -CH2CH2- eller -CHR'CH2-, og -NRR1 er -NH2, er beskrevet i US-PS nr.
15 3.987.047.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen udmærker sig i forhold til de ovennævnte kendte forbindelser ved, at de kan anvendes til behandling af forskellige hukommelsesforstyrrelser, der er karakteriseret ved nedsat choli-20 nerg funktion, f.eks. Alzheimer's sygdom.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved at man
a) omsætter en forbindelse med formlen VI
•or hvor X har den ovenfor angivne betydning, med tetrahydro-30 thiophen-3-on, tetrahydro-4H-pyran-4-on eller tetrahydro-4H-thiopyran-3- eller -4-on til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X, A, Y og n har den samme betydning som ovenfor, og R3 betyder hydrogen, og b) eventuelt omsætter en forbindelse med formlen I, hvori 35 R3 betyder hydrogen, med et phenyl-C^.g-alkanaldehyd, som svarer til phenyl-C3_g-alkylgruppen, og reducerer den frem- 3 DK 174628 B1 komne forbindelse til en forbindelse med formlen I, hvori Ril betyder phenyl-02.5-alkyl.
Omsætning a) kan gennemføres i nærværelse af en Lewis-syre, f.eks. zinkchlorid, uden opløsningsmiddel ved en tem-5 peratur på ca. 80-150°C, eller i et co-opløsningsmiddel, f.eks. 1,2-dichlorethan eller nitrobenzen, også her ved en temperatur på ca. 80-150°C.
Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse kan som nævnt anvendes til behanding af forskel-10 lige hukommelsesforstyrrelser, der er kendetegnet ved nedsat cholinerg funktion, f.eks. Alzheimer's sygdom.
Denne anvendelighed kan konstateres ved at bestemme forbindelsernes evne til at inhibere aktiviteten af enzymet acetylcholinesterase og derved forøge acetylcholinmængderne 15 i hjernen.
Anvendeligheden kan også konstateres ved i mørkeundgåelsesprøven at bestemme disse forbindelsers evne til at genvinde cholinergt mangelfuld hukommelse. Ved denne prøve undersøges mus for deres evne til at huske en ubehagelig stimulus i en 20 periode på 24 timer. En mus anbringes i et kammer, der indeholder et mørkt rum; et meget stærkt lys driver dyret til det mørke rum, hvor et elektrisk stød gives gennem metalplader på bunden. Dyret fjernes fra forsøgsapparatet og undersøges igen 24 timer senere for dets evne til at huske det elektriske stød.
25 Hvis scopolamin, et anticholinergt middel, der er kendt for at forårsage hukommelsessvækkelse, indgives, inden et dyr første gang anbringes i forsøgskamret, går dyret ind i det mørke rum igen kort tid efter, at det 24 timer senere er anbragt i forsøgskamret. Denne virkning af scopolamin blokeres 30 af en aktiv forsøgsforbindelse, hvilket resulterer i et større interval, inden dyret igen går ind i det mørke rum.
Effektive mængder af de her omhandlede forbindelser kan indgives til en patient ved hjælp af en hvilken som helst af forskellige metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, 35 parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner, 4 DK 174628 B1 og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. Medens de er effektive i sig selv kan de fri baseslutprodukter formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte til tilvejebringelse af stabilitet, krystal-5 lisation, forøget opløselighed o.lign.
Syrer, der er anvendelige til fremstillingen af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter uorganiske syrer, f.eks. salt-, hydrobro-mid-, svovl-, salpeter-, phosphor- og perchlorsyrer, samt or-10 ganiske syrer, såsom vin-, citron-, eddike-, rav-, malein-, fumar- og oxalsyrer.
De her omhandlede aktive forbindelser kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med et spiseligt bærestof, eller de kan være indeholdt i gelatine-15 kapsler, eller de kan presses til tabletter. Til oral thera-peutisk indgift kan de her omhandlede aktive forbindelser inkorporeres med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi o.lign. Disse præparater bør indeholde mindst 20 0,5% aktiv forbindelse, men kan varieres afhængigt af den spe cielle form og kan hensigtsmæssigt være mellem 4% til ca. 70% af enhedsvægten. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne midler er en sådan, at en hensigtsmæssig dosis opnås. Foretrukne midler og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en 25 oral dosisenhedsform indeholder mellem 1,0-300 mg aktiv forbindelse .
Tabletterne, pillerne, kapslerne, pastillerne o.lign. kan også indeholde følgende bestanddele: et bindemiddel, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gela-30 tine; et strækkemiddel, f.eks. stivelse eller lactose, et disintegreringsmiddel f.eks. alginsyre, Primogel, majsstivelse o.ligny et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat eller Sterotex? et glidemiddel, f.eks. kolloidt siliciumdioxid, og et sødemiddel, f.eks. saccharose eller saccharin kan tilsæt-35 tes eller et smagsstof, f.eks. pebermynte, methylsalicylat eller appelsinsmagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den 5 DK 174628 B1 foruden midler af ovennævnte type indeholde et bærestof, f.eks. fed olie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, som modificerer den fysiske form af dosisenheden, f.eks. som overtræk. Tabletter eller piller kan 5 således overtrækkes med sukker, shellak eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som et sødemiddel og visse konserveringsmidler, farve- og smagsstoffer. Materialer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige midler, skal være farmaceu-10 tisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral therapeutisk indgift kan de her omhandlede aktive forbindelser inkorporeres i en opløsning eller suspension. Disse præparater skal indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, man kan variere mellem 0,5 og ca. 30 vægt% 15 deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne midler er en sådan, at en hensigtsmæssig dosis opnås. Foretrukne midler og præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således, at en parenteral dosisenhed indeholder mellem 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
20 Opløsningerne eller suspensionerne kan også indeholde følgende bestanddele: et sterilt fortyndingsmiddel, f.eks. vand til injektion, fysiologisk saltopløsning, fikserede olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, f.eks.
25 benzylalkohol eller methylparabener, antioxidanter, f.eks.
ascorbinsyre eller natriumbisulfit, chelateringsmidler, f.eks. ethylendiamintetraeddikesyre, puffere, f.eks. acetater, citrater eller phosphate^ og midler til indstilling af tonici-tet, f.eks. natriumchlorid eller dextrose. De parenterale præ-30 parater kan være indeholdt i engangssprøjter eller flerdosis-hætteglas af glas eller plastik.
Eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter: 35 6 DK 174628 B1 9-benzylamino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]quinolin; 9-amino-l,3-dihydro-6-trifluormethylthienoI3,4-b]quinolin; 9-amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]quinolin; 9- amino-l,3-dihydrothieno[3,4-b]quinolin; 5 10-amino-3,4-dihydro-lH-pyrano[4,3—b]quinolin; 10- amino-3,4-dihydro-lH-thiopyrano[4,3-b]quinolin;
Nedenstående eksempler tjener til illustrering af den foreliggende opfindelse.
10
Eksempel 1 10-Amino-3,4-dihydro-lH-pyrano[4,3-b]guinolinfumarat 5,91 g anthranilonitril blandes med 10,0 g tetrahydro-15 -4H-pyran-4-on, og derpå tilsættes 10,2 g friskt brændt ZnCl,,. Reaktionsblandingen opvarmes til 120°C i 3 timer, og derpå fordeles den mellem 10% NaOH-opløsning og 2-butanon. Den organiske fase fraskilles,, tørres og koncentreres, og den resulterende remanens tritureres med EtOAc (ethylacetat) til fjer-20 nelse af noget farve. Dette materiale renses yderligere ved lynchromatografi {CH2C12, derpå 5% Et^N-EtOAc) . Koncentration af de produktholdige fraktioner og omkrystallisation fra CH2Cl2-pentan giver 3,42 g faststof, smp.: 198-200°C. Fumara-tet dannes i i-PrOH og omkrystalliseres fra H20 til tilveje-25 bringelse af analytisk rent materiale, smp.: 258°C (sønderd.).
Analyse for ci2Ii12N20‘C4H404
Beregnet: C 60,75%; H 5,10%; N 8,86%.
30 Fundet: C 60,42%; H 5,09%; N 8,88%.
Eksempel 2 9-Amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]quinolin 35 4,80 g anthranilonitril og 8,17 g tetrahydrothiophen- -3-on omrøres, indtil en homogen blanding er opnået, og derpå 7 DK 174628 B1 tilsættes 8,0 g friskt brændt ZnClj» og reaktionsblandingen opvarmes til 120°C. Efter 2 timer tilsættes 30 ml 1,2-dichlor-ethan, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 2 timer. Derefter fordeles reaktionsblandingen mellem 10% NaOH-op-5 løsning og 2-butanon, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres, koncentreres og renses ved lynchromatografi (5% i-PrOH/-CHjClj). Kombination af de produktholdige fraktioner giver 2,61 g produkt, som er rent ved tyndlagschromatografi. Dette produkt kombineres med produktet opnået fra .et tidligere 10 forsøg og omkrystalliseres fra EtOAc til tilvejebringelse af analytisk rent materiale, smp.: 21Q-212°C.
Analyse for ciihion2S: 15 Beregnet: C 65,31%; H 4,98%; N 13,85%.
Fundet: C 65,28%; H 4,98%; N 13,79%.
Eksempel .3 9-Amino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]guinolin 20 4,80 g anthranilonitril og 8,17 g tetrahydrothiophen--3-on omrøres, indtil en homogen blanding er opnået, og derpå tilsættes 8,0 g friskt brændt ZnC^, og reaktionsblandingen opvarmes til 120°C. Efter 2 timer tilsættes 30 ml 1,2-dichlor-25 ethan, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 2 timer. Derefter fordeles reaktionsblandingen mellem 10% NaOH--opløsning og 2-butanon, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres, koncentreres og renses ved lynchromatografi {5% i--PrOH/CH2Cl2)· Kombination af de produktholdige fraktioner 30 giver 1,19 g produkt, som er rent ved tyndtlagschromatografi. Dette produkt kombineres med produktet opnået i .et andet forsøg og omkrystalliseres fra EtOAc-pentan til tilvejebringelse af analytisk rent materiale, smp.: 220°C (sønderd.).
35 Analyse for cnHioN2S:
Beregnet: C 65,31%; H 4,98%; N 13,85%.
Fundet: C 65,45%; H 4,95%; N 13,90%.
8 DK 174628 B1
Eksempel 4 10-amino-3,4-dihydro-lH-thiopyrano[4,3-b}quinolin 10,0 g tetrahydrothiopyran-4-on blandes med 5,08 g 5 anthranilonitril, og blandingen opvarmes til 60°C, indtil en homogen opløsning er opnået. 8,2 g friskt brændt ZnCl2 tilsættes derpå portionsvist, og reaktionsblandingens temperatur stiger til 120°C. Efter 2 timer afkøles den og fordeles mellem 10% MaO og 2-butanon. Den organiske fase fraskilles, tørres og 10 koncentreres, og det rå produkt tritureres med Et20 og ledes derpå over en silicagelkolonne (5% Et^N-ethylacetat). De pro-duktholdige fraktioner koncentreres, og produktet omkrystalliseres fra toluen til tilvejebringelse af 3,66 g, smp.: 214-216°C.
15 Analyse for C12H12N2S:
Beregnet: C 66,63%; H 5,59%; N 12,95%.
Fundet: C 66,74%; H 5,71%; N 12,79%.
20 Eksempel 5 10-Amino-3,4-dihydro-7-methy1-lH-thippyrano[4,3-b]quinolin
En blanding af 4,46 g 4-methylanthranilonitril og 6,8 g friskt brændt zinkchlorid i 20 ml nitrobenzen opvarmes til 25 50°C i én time. Hertil sættes 5,1 g tetrahydrothiopyran-4-on, og blandingen opvarmes til 130°C i 1 1/2 time. Efter afkøling fra-filtreres zinkkomplekset, skylles med ethylether og deles mellem 2-butanon (MEK) og NH^OH. Den vandige fase ekstraheres med MEK, og de organiske lag vaskes med vand og tørres (mæt-30 tet NaCl, MgSO^). Den vandige fase koncentreres til tilvejebringelse af 4,76 g af et hvidligt pulver, smp.: 239-245°C (sønderd.), som omkrystalliseres fra ethylacetat til tilvejebringelse af 2,95 g af et hvidligt pulver, smp.: 243-246°C (sønderd.).
35 9 DK 174628 B1
Analyse for C13H14N2S:
Beregnet: C 67,79%; H 6,13%; N 12,16%.
Fundet: C 67,67%; H 6,12%; N 12,14%.
5
Eksempel 6 lQ-Amino-3,4-dihydro-7-fluor-lH-thiopyrano[4,3-b]quinolin
En blanding af 4,47 g 4-fluoranthranilonitril og 6,7 g 10 friskt brændt, pulveriseret ZnCl2 i 20 ml nitrobenzen opvarmes til 50°C i 45 minutter. Til den resulterende suspension sættes 5,1 g thiopyran-2-on. Denne opvarmes til 130°C i 3 timer. Det resulterende udfældede produkt frafiltreres, skylles med ether og deles mellem 1-butanon og NH2OH-opløsning. Det 15 vandige lag ekstraheres med 2-butanon, og de kombinerede organiske lag vaskes med vand og tørres (MgSO^). Dette resulterer i 4,8 g af et gyldenbrunt faststof, smp.: 234-237°C (sønderd.), som omkrystalliseres fra ethylacetat til tilvejebringelse af 3,0 g af et hvidt pulver, smp.: 235-237°C (sønderd.).
20
Analyse for ci2HllFN2S:
Beregnet: C 61,51%; H 4,73%; N 11,96%.
Fundet: C 61,48%; H 4,70%; N 11,93%.
25
Eksempel 7 10-Amino-3,4-dihydro-7-trifluormethyl-lH-thiopyrano[4,3-b]-quinolin ________ 30 Til en opløsning af 12,2 g 4-trifluormethylanthraniloni- tril i 50 ml nitrobenzen sættes 13,4 g friskt brændt og pulveriseret zinkchlorid. Blandingen omrøres ved 50°C i 1 1/2 time, hvorefter man tilsætter 9,9 g tetrahydrothiopyran-4-on. Reaktionsblandingen omrøres ved 130°C i 2 timer og afkøles, og det 35 resulterende kompleks frafiltreres og skylles med ethylether. Faststoffet deles mellem 2-butanon (MEK) og NH^OH, og den van- 10 DK 174628 B1 dige fase ekstraheres to gange med MEK. De organiske lag vaskes med vand, tørres (mættet NaCl, MgSO^) og koncentreres til tilvejebringelse af 10,2 g af et gult pulver, smp.: 253--259°C (sønderd.) 3,7 g omkrystalliseres fra methanol/vand 5 til tilvejebringelse af 3,0 g af et hvidligt pulver, smp.: 258-262°C (sønderd.).
Analyse for 10 Beregnet: C 54,92%; H 3,90%; N 9,85%.
Fundet: C 54,91%; H 4,06%; N 9,82%.
Eksempel 8 N-(Phenylmethylen)-3,4-dihydrothiopyrano-lH(4,3—b]quinolin-15 -10-amin____________________________ 8,64 g 3,4 dihydrothiopyrano-lH[4,3-b]quinolin-10-amin suspenderes i 300 ml toluen, hvortil man sætter 7,0 g mor-pholin og 8,50 g benzaldehyd, som er friskt vasket med en 2 0 vandig K2C03-oPle>sn;*-n9. Denne reaktionsblanding tilbagesvales derpå natten over med udskillelse af I^O (Dean-Stark--fælde) og koncentreres og renses ved lynchromatografi (20%'s ethylacetat/CH2Cl2). De produktholdige fraktioner koncentreres til tilvejebringelse af 7,30 g chromatografisk 25 rent produkt, smp.: 171-173°C. Analytisk rent materiale opnås ved omkrystallisation fra CH2Cl2/pentan, smp.: 175-176°C.
Analyse for C19H16N2S: 30 Beregnet: C 74,96%; H 5,30%; N 9,20%.
Fundet: C 74,97%; H 5,25%; N 9,18%.
35 DK 174628 B1 11
Eksempel 9 1O-Benzylamino-3,4-dihydro-lH-thiopyrano[4,3-b]quinolin hydrochlorid_ 5 3,51 g N-(phenylmethylen)-3,4-dihydrothiopyrano-lH- [4,3-bJquinolin-lO-amin opløses i 30 ml HOAc, og 0,94 g NaCNBH^ tilsættes portionsvist. Efter 30 minutter inddampes opløsningsmidlet, og remanensen fordeles mellem 2-butanon og NaHCO^-opløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres og 10 koncentreres til tilvejebringelse af et råt produkt, som derpå rystes med_Et20 og 5% HC1. Det uopløselige hydrochlorid fra-filtreres og omkrystalliseres fra EtOH/Et20 til tilvejebringelse af 2,15 g, smp.: 270°C (sønderd.).
Analyse for C-^H-^g^S · HC1:
Beregnet: C 66,55%; Η 5,59ί; N 8,17%.
Fundet: C 66,13%; H 5,57%; N 8,03%.
20 25 30 35
Claims (7)
1. Anelleret heteroalkylenquinolinamin, kendetegnet ved, at den har formlen I ‘O0q, hvori Ri betyder hydrogen eller phenyl-C^_6-alkyl, X betyder hydrogen, C]__g-alkyl, halogen eller trifluormethyl, og Y 15 betyder O, A betyder CH2, og n betyder 2, eller Y betyder S, A betyder en direkte binding, og n betyder 2 eller 3, eller Y betyder S, A betyder CH2, og n betyder 1 eller 2, en stereoisomer, optisk eller geometrisk isomer deraf, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er CH2, Y er O eller S, og n er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X er hydrogen, C^.g-alkyl eller trifluormethyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at den er 9-amino-2,3-dihydrothieno[3,2-b]quinolin, 9- amino-1,3-dihydrothieno[3,4-b]quinolin, 10-amino-3,4-dihydro-lH-pyrano[4,3-b]quinolin eller 10-amino-3,4-dihydro-lH-thio-pyrano[4,3-b]quinolin.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 30 med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen VI €C v NH2 DK 174628 B1 hvor X har den i krav 1 angivne betydning, med tetrahydro-thiophen-3-on, tetrahydro-4H-pyran-4-on eller tetrahydro-4H-thiopyran-3- eller -4-on til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X, A, Y og n har den samme betydning 5 som i krav 1, og R^ betyder hydrogen, og b) eventuelt omsætter en forbindelse med formlen I, hvori betyder hydrogen, med et phenyl-C^.g-alkanaldehyd, som svarer til phenyl-C^.g-alkylgruppen, og reducerer den fremkomne forbindelse til en forbindelse med formlen I, hvori 10 R-^ betyder phenyl-alkyl.
5 DK 174628 B1
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
7. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til 15 fremstilling af et medikament, der har den virkning, at det forøger den cholinerge funktion hos pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4156287A | 1987-04-23 | 1987-04-23 | |
| US4156287 | 1987-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK222888D0 DK222888D0 (da) | 1988-04-22 |
| DK222888A DK222888A (da) | 1988-10-24 |
| DK174628B1 true DK174628B1 (da) | 2003-07-28 |
Family
ID=21917178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198802228A DK174628B1 (da) | 1987-04-23 | 1988-04-22 | Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0287977B1 (da) |
| JP (1) | JP2835050B2 (da) |
| KR (1) | KR960006392B1 (da) |
| AR (1) | AR246971A1 (da) |
| AT (1) | ATE107930T1 (da) |
| AU (1) | AU609122B2 (da) |
| CA (1) | CA1322368C (da) |
| DE (1) | DE3850436T2 (da) |
| DK (1) | DK174628B1 (da) |
| ES (1) | ES2056849T3 (da) |
| FI (1) | FI89801C (da) |
| IE (1) | IE64197B1 (da) |
| IL (1) | IL86158A (da) |
| NO (1) | NO166324C (da) |
| NZ (1) | NZ224313A (da) |
| PH (1) | PH24884A (da) |
| PT (1) | PT87287B (da) |
| ZA (1) | ZA882811B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| JP2720517B2 (ja) * | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 三菱化学株式会社 | ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
| ES2042384B1 (es) * | 1991-12-26 | 1994-06-01 | Boehringer Ingelheim Espana | Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos. |
| KR100639543B1 (ko) | 1998-09-30 | 2006-10-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| JPS63264485A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アミノキノリン誘導体 |
-
1988
- 1988-04-16 EP EP88106095A patent/EP0287977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 DE DE3850436T patent/DE3850436T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 ES ES88106095T patent/ES2056849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-16 AT AT88106095T patent/ATE107930T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ZA ZA882811A patent/ZA882811B/xx unknown
- 1988-04-21 FI FI881873A patent/FI89801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 KR KR1019880004516A patent/KR960006392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 AR AR88310621A patent/AR246971A1/es active
- 1988-04-21 NZ NZ224313A patent/NZ224313A/xx unknown
- 1988-04-21 PH PH36825A patent/PH24884A/en unknown
- 1988-04-21 PT PT87287A patent/PT87287B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 DK DK198802228A patent/DK174628B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 NO NO881775A patent/NO166324C/no unknown
- 1988-04-22 IE IE121488A patent/IE64197B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 CA CA000564915A patent/CA1322368C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 AU AU15099/88A patent/AU609122B2/en not_active Expired
- 1988-04-22 IL IL8615888A patent/IL86158A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63098466A patent/JP2835050B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89801C (fi) | 1993-11-25 |
| ATE107930T1 (de) | 1994-07-15 |
| ZA882811B (en) | 1988-10-20 |
| FI881873A (fi) | 1988-10-24 |
| DK222888A (da) | 1988-10-24 |
| PH24884A (en) | 1990-12-26 |
| EP0287977A2 (en) | 1988-10-26 |
| IE881214L (en) | 1988-10-23 |
| IL86158A (en) | 1994-08-26 |
| DE3850436T2 (de) | 1994-11-17 |
| PT87287A (pt) | 1988-05-01 |
| AU609122B2 (en) | 1991-04-26 |
| FI881873A0 (fi) | 1988-04-21 |
| JPS63284175A (ja) | 1988-11-21 |
| NO166324B (no) | 1991-03-25 |
| KR880012606A (ko) | 1988-11-28 |
| DE3850436D1 (de) | 1994-08-04 |
| IE64197B1 (en) | 1995-07-12 |
| NO881775D0 (no) | 1988-04-22 |
| CA1322368C (en) | 1993-09-21 |
| EP0287977A3 (en) | 1989-09-06 |
| FI89801B (fi) | 1993-08-13 |
| NZ224313A (en) | 1991-01-29 |
| NO881775L (no) | 1988-10-24 |
| AR246971A1 (es) | 1994-10-31 |
| DK222888D0 (da) | 1988-04-22 |
| KR960006392B1 (ko) | 1996-05-15 |
| ES2056849T3 (es) | 1994-10-16 |
| PT87287B (pt) | 1992-08-31 |
| JP2835050B2 (ja) | 1998-12-14 |
| AU1509988A (en) | 1988-10-27 |
| NO166324C (no) | 1991-07-03 |
| EP0287977B1 (en) | 1994-06-29 |
| IL86158A0 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172864B1 (da) | 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, farmaceutisk præparat indeholdende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling | |
| SU1510719A3 (ru) | Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| HUT74678A (en) | Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| CZ94098A3 (cs) | Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| DK174628B1 (da) | Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler | |
| DK168011B1 (da) | 4-amino-quinolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel | |
| DK167251B1 (da) | N-(substitueret alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-a cridinaminer, en fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse deraf til fremstilling af et laegemiddel, og farmaceutiske praeparater deraf | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| RU2012561C1 (ru) | 3-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-4-пиридамины, проявляющие анальгетическую, антихолинэстеразную и дерматологическую активность | |
| EP0405342A1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU203098B (en) | Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4843079A (en) | Fused heteroalkylene quinolinamines | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0285018B1 (en) | Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| US5232927A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines | |
| FI90872B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH03218359A (ja) | ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |