KR960006392B1

KR960006392B1 - 융합 헤테로알킬렌 퀴놀린아민, 이의 제조방법 및 제조용 중간체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR960006392B1
Application number: KR1019880004516A
Authority: KR
Inventors: 마이클 슈트스크 그레고리; 챠알스 에프랜드 리챠드
Original assignee: 훽스트-러셀 파마슈티칼스 인코포레이티드; 도날드 알. 토르센
Priority date: 1987-04-23
Filing date: 1988-04-21
Publication date: 1996-05-15
Also published as: AU609122B2; CA1322368C; AU1509988A; ZA882811B; FI89801B; EP0287977A2; DE3850436T2; ES2056849T3; NO881775D0; DK222888D0; NO166324C; AR246971A1; JPS63284175A; NO881775L; FI881873A; EP0287977A3; DE3850436D1; PH24884A; PT87287A; KR880012606A

Abstract

내용 없음.

Description

융합 헤테로알킬렌 퀴놀린아민, 이의 제조방법 및 제조용 중간체, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 기억력을 증진시키는데 유용한 하기 일반식(I)의 화합물, 이외 입체이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 이를 합성하는 방법, 및 기억력을 증진시키기에 유효한 양으로 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, n은 1 내지 4이며 ; R은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬카보닐이고, R¹은 수소, 저급 알킬,저급 알킬카보닐, 아릴, 디저급 알킬 아미노 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 디아릴 저급 알킬, 산소-브릿지된 아릴 저급 알킬, 또는 산소-브릿지된 디아릴 저급 알킬이며 ; A는 직접 결합 또는 (CHR₃)m(여기서, m은 1 내지 3이다)이고 ; X는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 포르일, 저급 알킬 카보닐, 아릴카보닐, -SH, 저급 알킬티오, -NHCOR₄[여기서, R₄는 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 -NR₅R₆(여기서, R₅및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다)이며 ; Y는 산소, 황 또는 NR₇이고 ; R₂, R₃및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 2개의 그룹이 함께는 원자 수가 5이상인 환의 일부를 구성하는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 형성하며 ; 단, A가 CH₂이고, Y는 NCH₃이며 (CHR₂)n은 CH₂CH₂이고 X는 H, CH₃, CI, Br 또는 NO₂이며 R이 H인 경우, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질이 아니고 ; A가 -CH₂- 또는 -CHR'-이며 Y는 NH 또는 NR'이고 (CHR₂)n이 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CHR'-인 경우,-NRR₁그룹은 -NH₂,-NHC₆H₅또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬아미노가 아니며, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 저급 알킬이고 ; A가 CH₂이며, Y는 NH 또는 NR'이고 (CHR₂)n이 -(CH₂)₃또는 -CHR'CH₂CH₂-인 경우,-NRR₁그룹은 -NH₂가 아니며 ; A가 -CH₂CH₂-이고, Y는 NH 또는 NR이며 (CHR₂)n이 -CH₂CH₂- 또는 -CHR'CH₂-인 경우,-NRR₁그룹은 -NH₂가 아니다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 합성하는 중간체로서 유용한 하기 일반식(II) 및 (III)의 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서, A, X, Y, R₂및 n은 상기에서 정의한 바와같고, R₈은 수소 또는 저급 알킬이며, Z은 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시이다

본 명세서와 첨부한 특허청구의 범위에 걸쳐서, 상기한 화학 구조식 또는 명칭은 이성체가 존재하는 경우 이의 입체 이성체, 광학이성체 및 기하이성체, 및 토오토머가 존재하는 경우에 이러한 토오토머를 포함하며, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 수화물과 같은 이의 용매화물을 포함한다.

본원에 포함되지 않는 일반식(I)의 화합물은 A가 CH₂이며 Y는 NCH₃이고 (CHR₂)n은 CH₂CH₂이며 X는 H, CH₃, C₁, Br 또는 NO₂이고 R은 H이며, R₁이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질인 화합물이며, 이는 다음의 문헌에 기술되어 있고[참조 : Khaldeeva 및 Konshin, Khim. Getrotsikl Soedin. 1976, No. 2, pp 263-265] ; A가 -CH₂- 또는 -CHR'-이며 Y는 NH 또는 NR'이고 (CHR₂)n은 -CH₂CH₂- 또는 -CH₂CHR'-이며,-NRR₁이 -NH₂,-NHC₆H₅또는 디저급 알킬아미노 저급 알킬아미노이고 여기서 각각의 R'은 독립적으로 저급 알킬인 화합물이며, 이는 다음의 특허 문헌에 기술되어 있고 [참조:Wolf, 미합중국 특허 제3,580,915호, 제3,637,706호, 제3,647,800호 및 제3,674,790호] ; A가 CH₂이며 Y는 NH 또는 NR'이고 (CHR₂)n은 -(CH₂)₃또는 -CHR'CH₂CH₂-이며,-NRR.이 -NH₂인화합물, 및 A가 (CH₂)₂이며 Y가 NH 또는 NR'이고 (CHR₂)n은 -CH₂CH₂- 또는 -CHR'CH₂-이며 -NRR₁이 -NH₂인 화합물이고, 이는 다음의 특허 문헌에 기술되어 있다[참조:Griss et al., 미합중국 특허 제3,987,047호].

하기의 정의는 본 명세서 및 특허청구의 범위에 걸쳐 적용된다.

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 즉쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 이러한 알칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, 펜틸, 및 헥실이 있다.

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "사이클로 알킬"은 탄소수가 3 내지 7인 포화된 환을 나타낸다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "저급 알콕시"는 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타낸다. 이러한 저급 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 2급-부톡시, 및 직쇄 및 측쇄 헥실옥시기가 있다

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의이한다.

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "아릴"은 비치환된 페닐 그룹, 또는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시인 1,2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹을 의미한다

달리 기술하거나 지시하지 않는한, 용어 "산소-브릿지된"은 산소원자가 아릴과 저급 알킬 그룹 사이에 존재하고/하거나, 산소원자가 저급 알킬 그룹 중의 메틸렌 그룹 대신에 대체되며, 단 이러한 메틸렌 그룹은 R 및 R₁그룹을 갖는 아미노 질소에 대하여 알파가 아님을 의미한다. 따라서, 예를들면, 산소-브릿지된아릴 저급 알킬의 예로는 3-페녹시프로필 및 4-페녹시부틸이 있고, 산소-브릿지된 디아릴저급 알킬의 예로는 2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸 및 2- [비스(3-플루오로페닐)베톡시]에틸이 있다.

본 발명의 화합물은 하기에 기술한 하나 이상의 단계를 이용하여 제조할 수 있다.

합성도식의 설명을 간단하게 하기 위하여, A가 CH₂이고, Y는 산소이며, R₂는 수소이고, n이 2인 경우를 특히 참조로하여 기술하였지만, 합성도식은 필요한 경우에 명백한 변향을 수행함으로써 다른 경우에도 적용할 수 있음을 용이하게 이해할 수 있을것이다.

합성 단계의 설명 전반에 걸쳐서 달리 기술하거나 지시하지 않는한, X, R, R₁및 R₈은 상기에서 정의한 바와같다,

(단계A)

일반식(IIa)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물과 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 p-톨로엔설폰산, 벤젠설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 산촉매의 존재하에 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적합한 용매중에서 약 80 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다 :

(단계B)

일반식(IIIa)의 화합물은 N,N-디메틸사이클로헥실 아민과 같은 고비점 3급 아민의 존재하에서, 화합물(IIa)와 오산화인을 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 추가의 용없이 170 내지 220℃의 온도에서 수행할 수 있다 :

(단계C)

일반식(IIIb)의 화합물은 화합물(lIla)과 옥시염화인 및 오염화인을 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 약 100 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다 :

화합물(IIIb)의 브롬동족체는 유사한 방법으로, 즉, 예를들어 화합물(IIIa)과 옥시브롬화인 및 오브롬화인을 반응시켜 제조할 수 있다, 화합물(IIIa)의 불소 및 요오드 동족체는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 화합물(IIIa)의 염소원자를 불소 또는 요오드로 대체시켜 제조할 수 있다.

(단계D)

일반식(Ia)의 화합물은 화합물(IIIb)과 일반식(V)의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 페놀 또는 크레졸과 같은 하이드록실화된 방향족화합물의 존재하에 120 내지 220℃의 온도에서 수행할 수 있다 :

단계 A 내지 D는 단일 단계로 결합시킬 수 있다. 즉, 화합물(Ia)는 오산하인, N,N-디메틸사이클로헥실아민 및 아민(V)의 하이드로클로라이드의 혼합무를 함께 가열한 다음, 화합물(IV)을 가한 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온을 가하여 수득할 수 있다 이러한 반응은 150 내지 250℃의 온도에서 수행할 수 있다.

(단계E)

일반식(I b)의 화합물은 일반식(VI)의 안트라닐로니트릴을 테트라하이드로-4H-피란-4-온과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 염화아연과 같은 루이스산의 존재하에서 용매없이 약 80 내지 150℃의 온도에서 수행하거나, 1,2-디클로로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 보조 용매중에서 약 80 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다 :

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머 질환과 같은 콜린기능 저하가 특징적인 여러가지 기억력 기능장해를 치료하는데 사용할 수 있다.

이러한 용도는 아세틸콜린에스테라제 효소의 활성을 억제함으로써 뇌에서의 아세틸클린 수준을 증가시키는 상기 화합물의 능력을 측정하여 확인할 수 있다 .

또한, 이러한 용도는 어두움 회피 분석에서 콜린성 결핍 기억력을 회복시키는 상기 화합물의 능력을 측정하여 확인할 수 있다. 이 분석에서, 마우스에 대하여 24시간 동안 불유쾌한 자극을 기억하는 능력을 시험한다. 암실이 구비된 챔버에 마우스를 넣고, 강한 백열광을 사용하여 마우스를 암실로 몰아낸 다음, 바닥위의금속판을 통하여 전기충격을 가한다. 동물을 시험장치로부터 꺼내고, 전기충격을 기억하는 능력에 대하여 24시간 후에 다시 시험한다.

동물을 시험 챔버에 최초로 노출시키기 전에 기억력 손상을 야기시키는 것으로 알려진 콜린 억제제인 스코폴라민을 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버에 놓여진 직후에 암실로 다시 들어간다. 이러한 스코폴라민의 작용은 암실로 다시 들어가기 전의 시간 간격을 더욱 크게하는 활성시험 화합물에 의하여 차단된다.

본 발명 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 방법은 여러가지 방법이 있을 수 있으며, 예를들면, 캅셀제 또는 정제로서 경구 투여하는 방법, 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여하는 방법, 및 특정 경우에는 멸균 액제의 형태로 장맥내 투여하는 방법이 있다. 유리 염기 최종 생성물은 그 자체로서 유효하기는 하지만, 안정성, 결정화의 용이성, 용해성 증진 등의 목적을 위해서 이를 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 유용한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 이산 및 과염소산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 특허공고 96-6392 6/12옥살산과 같은 유기산이 있다. 본 발명의 활성화합물은 예를들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여하거나, 또는 젤라틴캅셀내에 밀봉시키거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 투여 요법에 사용하기 의해서, 본 발명의 활성화합물은 부형제와 함께 혼입시킨 다음, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제형은 0.5% 이상의 활성화합물을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라서 달라질 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 이러한 조성물에서의 활성화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따르는 조성물 및 제제는 경구 투여 단위형이 활성화합물 1.0 내지 300mg을 함유하도록 제조하는 것이 바람직하다.

또한, 정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 미세결정성 셀룰로오즈, 검트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 및 첨가 가능한 슈크로즈 또는 삭카린과 같은 감미제, 또는 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향과 같은 향마제 등의 성분을 함유할 수 있다. 투여 단위형이 캅셀제인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위형은 예를들어 피복물과 같은 투여 단위의 물리적형태를 변형시키는 다른 여러가지 물질을 함유할 수 있다. 즉, 정제 또는 환제는 당, 셀락, 또는 기타 장용피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성성분 이외에 감미제 및 특정의 보존재로서의 슈크로즈, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하며 사용량에서 무독성이어야 한다.

비경구 투여 요법에 사용하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물은 액제 또는 현탁제내로 혼입시킬 수 있다. 이러한 제형은 0,1% 이상의 활성화합물을 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30% 일 수 있다. 이러한 조성물에서의 활성화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따르는 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조하는 것이 바람직하다.

또한, 액제 또는 현탁제는 주사용수, 식염용액, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제 ; 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 삼투성 조절제 등의 성분을 함유할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 이루어진 1회용 주상기 또는 다중 투여 바이알 내에 밀봉시킬 있다.

본 발명의 화합물의 예는 다음과 같다:

9-아미노-2,3-디하이드로푸란[3,2-b]퀴놀린 ;

2,3-디하이드로-9-메틸아미노푸로[3,2-b]퀴놀린 ;

9-벤질아미노-2,3-디하이드로티에노[3,2-b]퀴놀린 ;

9-(4-클로로아닐리노)-2,3-디하이드로티에노[3,2-b]퀴놀린 ;

9-아미노-1,3-디하이드로-6-트리플루오로메틸티에노[3,4-b]퀴놀린 ;

9-아닐리노-1,3-디하이드로티에노[3,4-b]퀴놀린 ;

10-아미노-3,4-디하이드로-2H-피라노[3,2-b]퀴놀린 ;

9-아미노-2,3-디하이드티에노[3,2-b]퀴놀린 ;

9-아미노-1,3-디하이드티에노[3,2-b]퀴놀린 ;

3,4-디하이드로-10-(4-플루오로벤질아미노)-2H-피라노[3,2-b]퀴놀린 ;

10-아미노-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린 ;

3,4-디하이드로-10-프로필아미노-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린 ;

5-아미노-7-클로로-3,4-디하이드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린 ;

3,4-디하이드로-5-[(4-메톡시벤질)아미노-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린 ;

10-아미노-3,4-디하이드로-8-메톡시-1H-티오피라노[3,2-b]퀴놀린 ;

10-(4-클로로벤질아미노)-3,4-디하이드로-2H-티오피라노[3,2-b]퀴놀린

10-아미노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린 ;

10-아닐리노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린 ;

5-아미노-3,4-디하이드로-8-트리플루오로메틸-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린 ;

5-아닐리노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[3,4-b]퀴놀린 ;

10-아미노-1,3-디하이드로-1,3-에타노푸로[3,4-b]퀴놀린 ;

10-벤질아미노-1,3-디하이드로-1,3-에타노티에노[3,4-b]퀴놀린 ;

9-아미노-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린 ;

9-아미노-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-b]퀴놀린 ;

10-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,5]나프티리딘 ;

5-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b][1,3]나프티리딘 ;

11-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피노[3,2-b]퀴놀린 ;

6-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-아제피노[3,4-b]퀴놀린 ;

10-아미노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드벤조[b][1,5]나프티리딘 ;

10-아미노-1,4-메타노-1,2,3,4-테트라하이드벤조[b][1,5]나프티리딘 ;

10-아미노-1,3-에타노-1,2,3,4-테트라하이드벤조[b][1,6]나프티리딘 ;

10-아미노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트하이드벤조[b][1,6]나프티리딘 ;

5-아미노-1,3-에타노-1,2,3,4-테트라하이드벤조[b][1,3]나프티리딘 ; 및

5-아미노-1,4-에타노-1,2,3,4-테트라하이드벤조[b][1,3]나프티리딘.

하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공한 것이다.

(실시예 1)

10-아미노-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린 푸마레이트

안트라노닐트릴(5.91g)을 테트라하이드로-4H-피란-4-온(10.0g)과 혼합한 다음, 새로 융합된 ZnCl₂(10.2g)를 가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간동알 가열한 후,10% NaOH 용액과 2-부타논 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 생성된 잔사를 EtOAc(에틸 아세테이트)와 함께 연마하여 다소의 색을 제거한다. 이 물질을 섬광 크로마토그라피로 추가 정제한다(CH₂Cl₂, 이어서 5% Et₃N-EtOAc). 생성물-함유 분획을 농축시키고, CH₂Cl₂-펜탄으로부터 재결정화하여 고체 3 .42g을 수득한다(융점 198 내지 200℃) i-PrOH 중에서 푸마레이트를 형성시킨 다음, H₂O로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 수득한다[융점 258℃(분해)].

C₁₂H₁₂N₂O·C₄H₄O₄의 분석

계산치(%) C;6075, H;5.10, N;8.86실측치(%): C;60.42, H;5.09, N;8.88

(실시예 2)

9-아미노-2,3-디하이드로티에노[3,2-b]퀴놀린

안트라닐로니트릴(4.80g)과 테트라하이드로티오펜-3-온(8.17g)을 균일한 혼합물이 수득될 때까지 교반한 다음, 새로 융합된 ZnC1₂(8.0g)을 가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 가열한다. 2시간 후, 1,2-디클로로에탄 30ml를 가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 이 과정이 종결되면, 반응 혼합물을 10% NaOH 용액과 2-부타논 사이에 분배시킨후, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 섬광크로마토 그라피(5% i-PrOH/CH₂Cl₂)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여, 박층크로마토그라피에 대하여 순수한 생성물 2.61g을 수득한다. 이 생성물을 또다른 시행에서 수득한 생성물과 합한 다음, EtOAC로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 수득한다(융점 210 내지 212℃)

C₁₁H₁₀N₂S의 분석

계산치(%) : C;65.31, H;4.98, N;13.85

실측치(%) : C;65.28, H;4.98, N;13.78

(실시예 3)

9-아미노-1,3-디하이드로티에노[3,4-b]퀴놀린

안트라닐로니트릴(4.80g)과 테트라하이드로티오펜-3-온 (8.17g)을 균일한 혼합물이 수득될 때까지 교반한 다음, 새로 융합된 ZnCI₂(8.0g)을 가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 가열한다. 2시간후, 1,2-디클로로에탄 30mI를 가하고, 반은 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 이 과정이 종결되면, 반응 혼합물을 10% NaOH 용액과 2-부타논 사이에 분해시킨후, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 섬광크로마토그라피(5% i-PrOH/CH₂C₁₂)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하여, 박중 크로마토그라피에 대하여 순수한 생성을 1.19g을 수득한다. 이 생성물을 또 다른 시행에서 수득한 생성물과 합한 다음, EtOAc-펜탄으로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 수득한다[융점 220℃(분해)].

C₁₁H₁₀N₂S의 분석

계산치(%): C;65.31, H;4.98, N;13.85

실측치(%): C;6545, H;495, N;13.90

(실시예 4)

10-아미노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린

테트라하이드로티오피란-4-온(10.0g)을 안트라닐로니트릴(5.08g)과 혼합한 다음, 균일한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 60℃에서 가온한다. 이어서, 새로 융합된 ZnCl₂(8.2g)을 조금씩 가하고, 반응 혼합물의 온도를 120℃로 상승시킨다. 2시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 10% NaOH와 2-부타논 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 조생성물을 Et₂O와 함쎄 연마한 후, 실리카겔 칼럼(5% Et₃N-에틸아세테이트)을 통해 통과시킨다. 생성물-함유 분획을 농축시킨 다음, 톨루엔으로부터재결정화하여 생성물 3.66g을 수득한다(융점 214 내지 216℃).

C₁₂HL₂N₂S의 분석

계산치(%): C;66.63, H;5.59, N;12.95

실측치(%): C;66.74, H;571, N;12.79

(실시예 5)

10-아미노-3,4-디하이드로-7-메틸-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린

니트로벤젠 20ml중의 4-메틸안트라닐로니트릴(4.46g)및 세로 융합된 ZnCl₂(6.8g)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 테트라하이드로티오피란-4-온(5 1g)을 가하고, 130℃로 1.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 아연 착물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 다음, 2-부타논(MEK)과 NH₄OH사이에 분배시킨다. 수성상을 MEK를 사용하여 추출한 다음, 유기 물질을 물로 세척하고 건조시킨다(포화NaCI, MgSO₄). 이를 농축시켜 회백색 분말(융점 239 내지 245℃) 4.76g을 수득하고 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 회백색 분말 2.95g을 수득한다[융점 243 내지 2.46℃(분해)].

C₁₃H₁₄N₂S의 분석

계산치(%): C;67.79, H;6.13, N;12.16

실측치(%): C;67.67, H;6.12, N;12.14

(실시예 6)

10-아미노-3,4-디하이드로-7-플루오로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린

니트로벤젠 20m1중의 4-플루오로안트라닐로니트릴(4.47g) 및 새로 용합 및 분쇄된 ZnC₁₂(6.7g)의 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열한다. 생성된 현탁액에 티오피란-2-온(5.1g)을 가한다. 이 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 2-부타논과 NH₄OH 용액사이에 분배시킨다. 수성층을 2-부타논을 사용하여 추출하고, 합한 유기물질을 물로 세척하고 건조시킨다(MgSO₄) 융점이 234 내지 237℃(분해)인 갈색 고체 4.8g을 수득하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 분말 3.0g을 수득한다(융점 235 내지 237℃(분해)].

C₁₂H₁₁FN₂S의 분석

계산치(%): C;61.51, H;4.73, N;11.96

실측치(%): C;61.48, H;4.70, N;11.93

(실시예 7)

10-아미노-3,4-디하이드로-7-트리플루오로메틸-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린

니트로벤젠 50m1 중의 4-트리플루오로메틸 안트라닐로니트릴(12,2g)의 용액에 새로 융합 및 분쇄된ZNCl₂(13.49)을 가한다, 이 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로티오피란-4-온(9.9g)을 가한다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 생성된 착물을 여과한후, 에틸 에테르로 세척한다. 고체를 2-부타논(MEK)과 NH₄OH 사이에 분배시킨 다음, MEK(2배)를 사용하여 수성상을 추출한다. 유기물질을 물로 세척하고, 건조(포화 NaC1,MgSO₄)시킨후, 농축시켜 융점이 253 내지 259℃(분해)인 황색 분말 10.2g을 수득한다. 이중의 3.7g을 메탄올/물로 재결정화하여 회백색 분말 3.0g을 수득한다(융점 258 내지 262℃(분해)].

C₁₃H₁₁F₃N₂S의 분석

계산치(%): C;54.92, H;3.90, N;9.85

실측치(%): C;54.91, H;4.06, N;9.82

(실시예 8)

N-(페닐메틸렌)-3,4-디하이드로티오피라노-1H-[4,3-b]퀴놀린-10-아민

3,4-디하이드로티오피라노-1H-[4,3-b]퀴놀린-10-아민(8.64g)을 톨루엔 30ml중에 현탁시킨 다음, 모르폴린(7.0g) 및 벤즈알데히드(8.50g,K₂CO₃수용액으로 새로 세척한 물질)를 가한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H₂O를 분리시키면서(Dean Stark trap) 밤새 환류시킨 다음, 농축시키고, 섬광크로마토그라피 (20% 에틸아세테이트/CH₂C₁₂)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 농축시켜 크로마토그라피적으로 순수한 생성물 7.30g을 수득한다(융점 171 내지 173℃). CH₂C₁₂/펜탄으로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 수득한다(융점 175 내지 176℃)

C₁₉H₁₆N₂S의 분석

계산치(%): C;74.96, H;5.30, N;9.20

실측치(%): C;74.97, H;5.25, N;9.18

(실시예 9)

10-벤질아미노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린 하이드로콜로라이드

N-(페닐메틸렌)-3,4-디하이드로티오피라노-1H-[4,3-b]퀴놀린-10-아민(3.15g)을 HOAc 30m1중에 용해시키고, NaCNBH₃0.94g을 조금씩 한다. 30분후에 용매를 증발시키고, 잔사를 2-부타논과 NaHCO₃용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조생성물을 수득한 다음, Et₂O 및 5% HCl과 함께 진탕시킨다. 불용성 하이드로클로라이드를 여과한후, EtOH/Et₂O로부터 재결정화하여 생성물 2.15g을 수득한다[융점 270℃(분해)].

C₁₉H₁₈N₂S·HCl의 분석

계산치(%): C;66.55, H;5.59, N;8.17

실측치(％): C;66.13, H;557, N;8.03

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.

상기식에서, n은 1 내지 4이며 , R은 수소이고; R₁은 수소 또는 아릴 조급 알킬이며 ; R₂는 수소이고; A는 직접 결합 또는 (CH₂)m(여기서, m은 1 내지 2이다. )이며, X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고; Y는 산소 또는 황이다.
제 1항에 있어서, A가 CH₂이며, Y는 산소 또는 황이고, R은 수소이며, R₁은 수소 또는 아릴 저급알킬이고, R₂는 수소이며, n은 2인화합물.
제2항에 있어서, X가 수소, 저급 알킬 또는 트리플루오로 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 9-아미노-2,3-디하이드로티에노[3,2-b]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 9-아미노-1,3-디하이드로티에노[3,4-b]퀴놀린인 화합물.
제1항에있어서, 10-아미노-3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-b]퀴놀린인 화합물.
제1항에있어서, 10-아미노-3,4-디하이드로-1H-티오피라노[4,3-b]퀴놀린인 화합물.
일반식(III)의 화합물을 일반식(V)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 다르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, n은 1 내지 4이며 ; R은 수소이고, R₁은 수소 또는 아릴 저급 알킬이며 ; R₂는 수소이고; A는 직접 결합 또는 (CH₂)m(여기서, m은 1 내지 2이다)이며 ; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 ; Y는 산소 또는 황이며 ; Z는 할로겐이다.
활성성분으로서 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 콜린 기능 저하가 특징적인 기억력 기능 장해의 치료용 약제학적 조성물.
하기 일반식(II)의 화합물.

상기식에서, n은 1 내지 4이며 ; A는 직접 결합 또는 (CH₂)m(여기서 m은 1 내지 2이다)이고 ; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며 ; Y는 산소 또는 황이고 ; R₈은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R₂는 수소이다.
하기 일반식(III)의 화합물.

상기식에서, n은 1 내지 4이며; A는 직접 결합 또는 (CH₂)m(여기서, m은 1 내지 2이다)이고; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 산소 또는 황이고; Z는 할로게느, 하이드록시또는 저급 알콕시이며; R2는 수소이다.
일반식(IV)의 회합물을 오산확인, N,N-디메틸사이클로헥실아민 및 일반식(V)의 아민의 하이드로클로라이드의 혼합물과 함께 가열한 다음, 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 가함을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R은 수소이고; R₁은 수소 또는 아릴저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R₈은 수소 또는 저급 알킬이다.
하기 일반식(VI)의 화합물을 테트라하이드로-4H-피란-4-온과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ib)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.