KR910001283B1 - 복소환식 융합된 삼환식 화합물, 그 제조방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 복소환식 융합된 삼환식 화합물에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 A와 C환상에 선택된 측쇄치환체를 갖는 환상 결합된 삼환식 화합물로서 이것은 벤조디아제핀 수용체에 결합시키기 위한 반응제로서 유용하다.
기억 증진제로서 알려진 선택된 삼환식 화합물은 Shutske et al에 의한 유럽특허 공고 제0,179,383호에 나타나 있다. 선택된 삼환식 피리졸로피리딘은 Bare et al에 의한 미합중국 특허 제4,511,568호와 Campbell et al에 의한 미합중국 특허 제4,546,104에 기재되어 있다(이 두 특허는 본 출원과 동일한 양도인에게 양도되었다). 퀴놀린 화합물은 Keane et al에 의한 유럽특허 공고 제0,205,362호 및 Le Martert에 의한 유럽특허 공고 제0,070,767호와, 미합중국 특허 제4,450,167호에 나타나 있다.
본 발명 화합물은 일반식(I)(후술되는 실시예에 일반식이 도시되어 있다)의 삼환식 화합물 및 이것의 약학적 허용염이다. 일반식(I)에서 환 A는 일반식(Ia)-(Ie)(후술되는 실시예에 도시)로 이루어지는 군에서 선택된 5 또는 .6원의 방향족 환이다. 일반식(Ia)-(Ie)에서, n은 1 또는 2 : X는 >C-H 또는 N ; Y는 O, S 또는 >N-Rd이며 >는 두개의 결합을 의미하고 ; Ra는 (1-10C) 알킬, (3-10C) 알케닐, (3-10C) 알키닐, (3-7C) 시클로알킬, (4-7C) 시클로알케닐, (4-10C) 시클로알킬알킬, (5-9C) 알킬리덴시클로알킬알킬, (1-4C) 알콕시, (1-4C) 알킬티오, (2-10C) 히드록시알킬, (4-10C) 히드록시시클로알킬알킬, (2-10C) 케토알킬, (1-10C) 할로알킬 및 할로기가 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 각각 선택된 적어도 하나의 할로기를 갖는 (3-10C) 할로알케닐, (6-10C) 아릴, (7-12C) 아릴알킬(여기서 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부위는 (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시, 할로게노, 하나 또는 두개의 (1-4C) 알킬에 의해 각각 선택적으로 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될수 있으며 ; 아릴알킬의 알킬부위는 히드록시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다), 5 또는 6원 환의 헤테로아릴(여기서, 환은 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하며, 또한 이 헤테로아릴은 (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다), 5 또는 6원 환의 헤테로아릴 (1-3C) 알킬(여기서, 환은 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 각각 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하며 헤테로아릴은 (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이며 ; Rb는 수소, (1-10C) 알킬 ((1-3C) 알콕시에 의해 선택적으로 치환됨), (3-7C) 시클로알킬, (4-10C) 시클로알킬알킬, (3-8C) 알케닐, (3-8C) 알키닐, 플루오로 및 클로로에서 각각 선택된 1-3개의 할로기를 갖는 (2-8C) 할로알킬, 플루오로 및 클로로에서 각각 선택된 1-3개의 할로기를 갖는 (2-8C) 할로알케닐, (2-8C) 히드록시알킬, 페닐, 페닐 (1-3C) 알킬(여기서, 페닐 또는 페닐알킬의 페닐부위는 할로게노, (1-3C) 알킬 및 (1-3C)알콕시로 구성된 군에서 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다), 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3원을 함유하는 5 또는 6원에 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 (1-3C) 알킬(여기서, 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부위는 (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)이고 ; Rb는 수소, (1-10C) 알킬 및 (2-10C) 알카노일로 구성된 군에서 선택된 것이며 ; Rd는 Rc로 정의된 기에서 각각 선택된 것이다.
구체적으로, Ra는 (1-6C) 알킬, (3-7C) 시클로알킬, (4-7C) 시클로알케닐, (4-8C) 시클로알킬알킬, (1-4C) 알콕시, (1-4C) 알킬티오, (3-6C) 알케닐, (3-6C) 알키닐, (6-10C 아릴, (7-12C) 아릴알킬(여기서, 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부위는 (1-3C) 알킬, (1-3C) 알콕시, 할로게노, 또는 1 또는 2의 (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 각각 치환된 아미노에 의해 선택적으로 치환된 것이며 아릴알킬의 알킬부위는 히드록시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다) ; 플루오로 또는 클로로중 적어도 어느하나를 갖는 (1-6C) 할로알킬, (3-6C) 히드록시알킬, (4-8C) 히드록시시클로알킬알킬, 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 아릴 또는 치환된 아릴(여기서, 치환체는 (1-3C) 알킬이다), (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 환의 헤테로아릴알킬을 포함한다.
Rb는 특히 (1-3C) 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 (2-5C) 알킬, (3-5C) 알케닐, (3-5C) 알키닐, (4-6C) 시클로알킬알킬, 1-3개의 할로기를 갖는 (3-5C) 할로알케닐, 페닐, 페닐 (1-3C) 알킬(여기서, 페닐 또는 페닐알킬의 페닐부위는 할로게노, (1-3C) 알킬 및 (1-3C) 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환된다), 황, 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 각각 선택된 1 또는 2개의 원소를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 (1-3C) 알킬(여기서, 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부위는 (1-3C) 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있다)을 포함한다.
Rc는 특히 수소, (1-6C) 알킬 및 (2-6C) 알카노일이 바람직하다.
Rd는 수소가 바람직하다.
일반식(I) 화합물은 A가 일반식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id) 바람직하게는 일반식 (Ia)에서 선택된 화합물을 뜻한다.
Ra는 (1-6C) 알킬, (4-8C) 시클로알킬알킬, (3-6C) 알케닐, (3-6C) 알키닐, 페닐, 페닐 (1-2C) 알킬(여기서, 페닐알킬의 페닐 또는 페닐부위는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 1 또는 2개의 (1-3C) 알킬에 의해 각각 선택적으로 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다), 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, N-메틸-2-피롤메틸, 2-티아졸릴메틸, 2-옥사졸릴메틸, 3-피리딜메틸 및 4-피리딜메틸로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴알킬이 특히 바람직하다.
Rb는 (1-3C) 알콕시에 의해 치환된 (2-5C) 알킬, (3-5C) 알케닐, (3-5C) 알키닐, (4-6C) 시클로알킬알킬, 불소, 염소, 브롬으로 구성된 군에서 선택된 원소에 의해 페닐상에서 선택적으로 치환된 벤질 2-푸릴메틸에서 선택된 헤테로알킬알킬이 특히 바람직하다.
Rc는 수소, 프로필, 부틸, 아세틸, 부티릴 및 바레릴이 특히 바람직하다.
전술한 기들중 더욱 바람직한 것은 다음과 같다 ; Ra : 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틴, 3-메타부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2, 2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-트리플루오로메틸부틸, 4, 4, 4-트리플루오로부틸, 1-히드록시-3-메틸부틸, 1-히드록시프로필, 3-부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-펜티닐, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 벤질, 펜에틸, 4-플루오로벤질, 1-히드록시-1페닐메틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐 ; Rb : 에틸, n-프로필, n-부틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-프로페닐, 2-부티닐, 시클로프로필메틸, 벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 3-메톡시벤질, 2-플루오로벤질 및 2-푸릴메틸 ; Rc :수소. 이러한 화합물은 불안해소제로서 유용하다.
바람직한 일반식(I) 화합물은 X=수소 및 n=1인 화합물에서 선택된다. Rb는 프로필, 부틸 또는 2-프로페닐에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물들이다 ; (a) A가 n=1, X=질소, Ra=3-메틸부틸, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia)로 선택된 화합물 ; (b) A가 n=1, X=질소, Ra=2-메틸 프로필, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia)로 선택된 화합물 ; (c) A가 n=1, X=질소, Ra=시클로프로필메틸, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia)로 선택된 화합물 ; 가장 바람직하게는 (d) A가 n=1, X=질소, Ra=프로필, Rb=프로필, Rc=수소인 일반식(Ia)로 선택된 화합물.
본 발명 화합물은 비대칭 치환 탄소원자를 포함하고 광학적 활성의 라셈형태로 존재할 수 있으며 이 형태로 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 별개의 입체 이성질형태('E' 및 'Z')로 존재하고 분리될 수 있다. 이러한 화합물은 하나 이상의 호변이성체형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 동질이상으로 존재할 수 있다. 본 발명은 라셈형태, 광학적 활성형태, 호변이성체형태, 동질이상형태 또는 입체이성체형태 또는 이것의 혼합물을 포함한다. 이러한 형태들은 벤조디아제핀 결합 특성을 갖고 있으며, 광학적 활성형태(예를 들면, 라셈형태의 용해 또는 광학적 활성출발물질의 합성에 의한)및 각 'E' 및 'Z' 입체이성체(예를들면, 이들의 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의한)의 제조방법과 후술되는 표준테스트에 의한 벤조티아제핀 결합특성을 결정하는 방법은 공지되어 있다.
본 명세서에서, Ra, Rb 등은 일반적인 라디칼을 나타내며 다른 표시는 아니다. "(1-6C) 알킬"은 직쇄 및 측쇄 알킬 라디칼을 포함하지만 "프로필"같은 각각의 알킬 라디칼은 직쇄("노르말")기를 나타내는 것이고, "이소프로필"같은 측쇄 이성체는 구체적으로 나타낸 것이다. 이와 같은 개념은 "알킬렌" 및 "알케닐렌"등의 다른 일반기에도 적용된다. 할로게노 또는 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
일반식(I) 화합물염은 약학적 허용염이 바람직하지만, 다른염들도 일반식(I) 화합물 및 이것의 약학적 허용염 제조에 사용될 수 있다.
특히 약학적으로 허용되는 산부가염은 염화수소산, 염화브롬산, 황산, 질산, 인산 또는 메탄설폰산에 의해 형성된 것이다.
일반식(I) 화합물은 화학적으로 유사한 화합물을 제조하는데 부분적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으므로, 하기의 방법은 본 발명의 특징으로서 제공된다 ; (a) Rc가 수소인 일반식(I) 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물을 고리화시킴으로써, 예를 들면 (CH3)3Al, CuO2CCH3, ZuCl2, ZnBr2, NaH/CdCl2를 비롯한 고리화 촉매와 주위온도 내지 120℃의 온도를 사용하는 미합중국 특허 제4,511,568호 및 제4,546,104호에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. (후술되는 실시예에 일반식이 도시되어 있다).
(b) Rc가 수소이고 Ra가 일반식 CH2Re이면 A가 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에서 선택된 일반식(I) 화합물은 알킬화제(Re)pM와의 반응에 의해 Ra=-CH2Cl인 것을 제외하고는 A1이 상기 A의 정의와 같은 일반식(IIa) (후술되는 실시예에 구조식이 도시되어 있다) 화합물을 순차적으로 단일 포트 알킬화시킨뒤 고리화시키는 알킬화반응 및 고리화반응에 의해 제조될 수 있다. 0℃ 내지 주위온도에서 알킬화시킨뒤, 약 40-70℃로 가열화시켜서 고리화를 수
행하는 것이 바람직하다. Re는 Ra로 정의된 기에서 선택되는데, 여기서 -CH2는 A환에 결합될때 제거되며 이때 Re는 -CH2-가 제거될 수 있도록 선택되어 Re가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐같이 상기 Ra에서 정의된 것으로부터 선택되지 않아야 한다. 여기서, 다중결합은 A 환상에 결합된 탄소상에 있고 ; M은 아연, 카드뮴 및 티타늄으로 구성된 군에서 선택되고 ; M=Zn 또는 Cd일때 P=2이며 M=Ti일때 P=4이다.
(c) Ra가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬 또는 치환된 아릴(여기서, 치환체는 알킬, 할로게노, 알콕시 또는 디알킬아미노이다)인 A=일반식(Ia)인 일반식(I) 화합물의 경우, 이러한 화합물은 X가 할로겐(예를 들면 유기아연 반응제)인 RaX 화합물의 유기금속 유도체와 Ra가 브롬 또는 요오드인 A=일반식(Ia)인 일반식(I) 화합물을 70℃에서 적합한 전이 금속 촉매(예를 들면, 디클로로-[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 보호기가 사용될 수도 있다. 예를 들면, 어떤 경우에 있어서 Ra가 브롬 또는 요오드인 A=일반식(Ia)의 일반식(I) 화합물을 수산화나트륨 같은 염기 존재하에 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시킴으로써 온화한 반응조건이 사용될 수 있다. 생성된 N-트리플루오로아세틸화 화합물은 상기의 전이 금속 촉매 존재하에 주위온도하에서 X가 할로겐(예를 들면 유기아연 반응제)인 RaX 화합물의 유기금속 유도체와 반응시킬 수 있다. 생성화합물(알코올중에서 염기처리후) (예를 들면, 메탄올중의 KOH)은 A=일반식(Ia)인 일반식(I) 화합물의 치환된 화합물을 생산한다.
(C-1) Rc가 수소인 일반식(I) 화합물의 제조에서 A는 일반식(Ia)를 뜻하고 Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, (시클로알킬)알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내며, 화합물(I)을 보호해제시키면 일반식(I) 화합물과 상응하지만, 여기에서 NHRc'는 P가 아민보호기인 NHP에 의해 치환된다.
보호기는 트리플루오로아세틸기가 바람직하고 이것은 전술한 것과 같은 염기를 사용하여 제거될 수 있다.
(d) Ra가 1-히드록시알킬 또는 1-히드록시아릴인 A=일반식(Ia)의 일반식(I) 화합물은 A가 일반식(Ia)이고 Ra가 포르밀인 일반식(I) 화합물과 X가 할로겐(예를 들면, 유기리튬 또는 그리그나드시약)인 일반식 ReX의 유기금속 유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. A가 일반식(Ia)이고 Ra가 포르밀인 일반식(I) 화합물은 Ra가 1-알케닐인 화합물을 오존분해함으로써 제조될 수 있다.
(e) Y=s이며 Rc=수소인 일반식(Ib)가 A인 일반식(I) 화합물을 Z가 클로로 또는 에톡시인 일반식(III) 화합물을 암모니아의 반응시킴으로써 제조될 수 있다 : (f) Rc가 알카노일인 일반식(I) 화합물은 Rc가 수소인 일반식(I) 화합물을 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.
(g) Rc가 알킬인 일반식(I) 화합물은 Rc가 수소인 일반식(I) 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
방법(a)는 일반식(I) 화합물의 바람직한 합성방법이다. 방법(a)에서 일반식(II)의 출발물질은 일반식(IV) (후술되는 실시예에 구조식이 도시되어 있다)의 적합한 아미노니트릴과 일반식(V) (후술되는 실시예에 구조식 도시)와의 축합반응에 의해 제조될 수 있다.
X=Z인 일반식(V) 화합물이 미합중국 특허 제4,511,568호(화합물(XIV)에 대한 설명도 특허 제4,511,568호에 나타나 있다)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. X=>C-H인 일반식(V)의 화합물은 미합중국 특허 제4,546,104호(일반식(III)에 대한 설명도 나타나 있다)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
A가 일반식(Ia)로 선택되는 일반식(IV) 화합물은 Marvel 등의 문헌[Org. Synthesis, Collect. Vol. I, page 357(1951), Bedford et al, J. Chem. Soc., pages 1633-1634(1959)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
A가 일반식(Ia)로 선택되는 일반식 (IV) 화합물은 Bedford 등의 문헌에 기재된 합성방법을 변형시킴으로써 제조될 수 있다(상기 참조). 즉, 주위온도하에서 방해된 아민 염기, 예를 들면 2, 6-루티딘의 존재하에 Bedford의 문헌에 기재된 이사틴 옥심으로 처리하고, 이환식 아미딘 염기, 예를 들면 1, 8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-겐을 첨가하고, 희석염기 수용액(예를 들면, 중탄산나트륨)중에서 가수분해하면 A가 일반식(Ia)로 선택되는 일반식(IV)의 화합물이 제조된다.
Ra가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 치환된 아릴(치환체는 알킬, 할로게노, 알콕시 또는 디알킬이미노이다)인 A가 일반식(Ia)인 일반식 (IV)의 화합물은 X가 할로겐(예를 들면, 유기아연 반응제)인 일반식 RaX의 유기금속 유도체를 적합한 전이금속 촉매(예를 들면, 디클로로[1, 1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐(II)) 존재하에 Ra가 요오도인 A=일반식(Ia)인 일반식(IV) 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Ra가 메틸이며 A=일반식(Ia)의 일반식(IV) 화합물은 상업적으로 시판되는 3-메틸-2-니트로벤조산을 아미드로 전환시킨뒤 아미드를 니트릴로 탈수시켜 니트로기를 순차적으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
A가 일반식(Ic)이며 Y가 >N-Rd인 일반식(IV) 화합물은 Klein 등의 문헌[Tet. Letters, 22 : 25-28(1981)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
A가 일반식(Id)인 일반식(IV) 화합물은 Yamayaki 등의 문헌[Chem, and Pharm. Bull., 30 : 2357-2363(1982)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
A가 일반식(Ia)인 일반식(II)의 출발물질을 제조하기 위한 두번째 방법은 신규의 방법으로 구성된다. 즉, 메틸기를 알데히드로 산화시킴으로써 3-메틸-2-니트로 벤조니트릴이 전환된다. 이어서 3-(히드록시메틸)-2-아미노벤조니트릴을 환원시키면 Ra가 히드록시메틸이며 A가 일반식(Ia)인 일반식(IV)의 중간유도체가 제조된다. 일반식(V) 화합물의 축합후 히드록시를 클로로로 전환시키면 일반식(IIa)의 중간유도체가 제조된다. 일반식(IIa) 화합물의 알킬화반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 주위온도 또는 주위온도 이하에서 일반식(Re)pM의 디유기아연 또는 디유기카드뮴 반응제를 사용함으로써 수행되어 Ra가 알킬기인 일반식(II) 화합물이 제조된다.
디유기아연 반응제는 그리그나드시약 또는 유기리튬 반응제 및 무수 아연 할라이드, 예를 들면 아연 브로마이드를 사용하는 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. [Houben-Weyl, Method. der Organischen Chemie, George Thieme, Volume 13/2a(1973)].
일반식(V)의 환식 1,3-디카르보닐 화합물에 의해 일반식 (V)의 메틸 4-아미노-5-알킬티오펜-3-카르복실레이트를 축합 반응시킨후 염기 촉매화한 폐쇄를 수행함으로써 W=OH인 일반식(VII) (후술되는 실시예에 구조식이 도시되어 있음)의 티에노-삼환식 화합물이 제조된다. 이러한 티에노-삼환식 화합물은 SOCl2/디메틸 포름아미드를 Z가 클로로인 일반식(III)의 화합물로 전환시키거나 또는 염기 및 에틸 요오드 또는 에틸 브로마이드에 의해 Z가 에톡시인 일반식(III)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법(e)에 사용되는 일반식(III)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
일반식(VI) (후술되는 실시예에 구조식이 도시되어 있음)의 메틸 4-아미노-5-알킬티오펜 카르복실레이트는 미합중국 특허 제4,317,915호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 즉, Ra가 프로필(69% 수득률), 부틸(68% 수득률), 펜틸(47% 수득률)인 일반식(VI) 화합물이 제조되었다. 불활성 용매중에서 적합한 산과 일반식(I) 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들면 일반식(I) 화합물을 용해시킨뒤 선택된 산을 용액에 첨가하고 염을 회수함으로써 약학적 허용 산부가염이 제조될 수 있다. 상기 방법을 전부 또는 일부수행하는 중에 선택적으로 보호기를 사용하는 것도 바람직하며, 보호기는 적당한 시기에 제거할 수 있다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산 무수물을 사용함으로써 방법(c)에서 -NHRc기를 보호하는 것이 바람직하다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 대한 결합제로서 유용하다. 이것은 플라니트라제팜 결합분석법을 이용함으로써 입증되었다(FNB 테스트) (미합중국 특허 제4,511,568호 및 제4,546,104호 참조).
벤조디아제핀 수용체에 결합될 수 있는 화합물은 중추신경계에 대하여 향정신 작용으로부터 벤조디아제핀의 작용을 전환시킬 수 있는 작용까지의 작용 스펙트럼을 갖는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 향정신병 작용을 갖는 것으로 여겨진다. 하지만, 화합물은 화학구조에 따라 활성도가 변할 수 있으므로 본 발명 화합물은 다양한 비율의 상기 활성도를 갖는다. 향정신 작용은 문헌[Pharmacology Biochemistry and Behavior, 12 ; 819-821(1980)]에 기재된 Shock-Indnced Suppression of Drinking (Rats) Test (SSD)에서 입증될 수 있다. 이 테스트는 다음과 같이 수행될 수 있다.
체중 200-220g의 수컷쥐에 테스트하기전에 48시간 동안 물을 주지않고 24시간 동안 굶겼다. 일반적으로, 쥐에 경구용 삽입관을 설치하여 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 0.5% w/v, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노레이트(Tween 80) 0.1% w/v, 증류수로 구성된 용액중의 적정 농도의 테스트화합물(mg/kg(체중)) 5ml/kg을 투여하였다. 용액 대조군의 쥐에도 경구 투여하였다. 양성 대조군의 쥐에 클로로디아제폭사이드 18mg/kg의 대조용량을 경구 투여하였다. 무작위적으로 쥐를 선별하여 투여에 이용하였다. 쥐를 1시간 동안 우리에 넣어두었다. 약을 투여한지 60분후에 쥐를 우리에서 꺼내고 발바닥에 New Jersey Orange의 Parker Laboratories에서 만든 Signa 전극겔을 문질렀다. 복강내 투여가 사용되었을때, 테스트를 시행하기 30분전에 5mg/kg의 염수중의 다양한 농도로 변화시키면서 약을 투여한 것을 제외하고는 프로토콜은 동일하였다. 농도는 0.4-50mg/kg이었다. 리킹튜브와 인접한 챔버바닥에 쥐를 놓았다. 동물을 20회의 리킹반응을 나타내도록 5분간 방치하여 1차 쇼크(0.5mA)를 주었다. 이 반응이 일어나지 않으면 동물을 꺼내어 연구에서 제외시킨다. 20회의 리킹반응이 나타나면, 20회째 반응이 0.5mA 쇼크와 동시에 나타날때 3분간 동물을 방치한다. 이러한 시간은 자동적으로 시작, 계수 및 중단된다. 리킹반응수와 쇼크수를 기록한다. 테스트화합물의 활성도는 테스트화합물이 복용된 군의 평균쇼크수와 용액의 평균쇼크수 및 Student's t-테스트에 의해 양성 대조군을 비교함으로써 평가하였다. 일반적으로, 대조군과 비교하여 나타난 쇼크수의 증가는 화합물의 충돌방지작용 또는 불안해소작용을 나타낸다.
본 발명 화합물은 일반적으로 SSD 테스트에서 불안해소작용을 나타낸다.
본 발명 화합물은 생화학적 도구로서 사용될 수 있다.
본 발명에 의하면 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련된 본 발명의 삼환식 유도체를 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
정제, 캡슐, 수용액 또는 오일용액 또는 현탁액, 에멀젼, 분산 파우더, 좌약 또는 멸균용 주사수용액 또는 주사오일용액 또는 현탁액의 형태로 공지기술의 방법에 따라 제조되는 약학적 조성물은 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 바람직한 약학적 조성물은 정맥내주사, 근육내주사 또는 피하내주사에 적합하거나 또는 삼환식 유도체 0.1mg-500mg을 함유하는 정제 또는 캡슐들의 단위 투약형태로 경구 투여하는데 적합하다. 예를 들면 0.1%-10% w/w의 삼환식 유도체를 함유하는 멸균주사용액이 적합하다.
본 발명의 약학적 조성물은 클로로디아제폭사이드에 사용된 것과 동일한 방식으로 불안 및 긴장이 해소되도록 클로로디아제폭사이드와 관련하여 본 발명의 삼환식 유도체작용의 강도 및 이것의 지속시간을 나타낼 수 있는 용량레벨로 인간등의 포유동물에 일반적으로 투여된다. 그러므로 각 기체는 경구 용량으로는 0.5mg-500mg, 바람직하게는 0.5mg-20mg의 삼환식 유도체 또는 정맥내, 피하내 또는 근육내 용량으로는 0.5mg-100mg, 바람직하게는 0.5mg0-20mg의 삼환식 유도체를 포함하는 조성물을 하루에 1-4회 투여할 수 있다. 직장내 용량은 경구용량과 대략 동일하다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 예시하여 본 발명이 국한되는 것은 아니고 온도는 섭씨이며 주위온도는 23°±3°이다. 특별한 언급이 없는한 다음과 같은 약어가 사용된다 : ml(밀리리터), g(그람), mg(밀리그람), m.p(융점), tlc(박막 크로마토그래피), Rf(tlc중의 상대 이동도), 대기압(1.013×105파스칼/atm), hr(시), min(분), Ra, Rb 등은 일반적인 기이며 특별한 언급이 없는한 용매의 비는 부피/부피, v/v로 나타낸다.
일반적으로 SSD 테스트시에 적어도 여러번의 최소유효량의 투여용량에서 본 발명의 화합물은 독성을 나타내지 않았다.
[실시예 1]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-메틸-2-프로필피롤로[3, 4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=메틸, Rb=프로필, Rc=H)
실시예 le의 벤조니트릴(0.60g)을 아르곤 분위기하에서 냉탕온도로 유지된 염화에틸렌(10ml)에 현탁시켰다. 트리메틸 알루미늄(헵탄중의 1.35M 용액 3.48ml)을 반응용기에 첨가하였다. 첨가완료후, 냉탕을 중지하고 용액을 주위온도로 가온한후 약 45℃에서 완만하게 환류가열시켰다. 환류하에서 4시간동안 가열한뒤 반응용액을 냉탕중에서 냉각시켜 물을 가하면서 조금스럽게 냉각시켰다. 혼합물을 10% NaOH 수용액을 사용하여 염기성(PH>9)으로 만든뒤 에틸아세테이트/테트라하이드로푸란을 가하였다. 유기상을 분리한뒤 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조 농축시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 7)을 사용하는 실리카겔상에서 원생성물을 크로마토그래피하였다. 산출된 백색 고체를 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체상의 표제화합물(210mg, 35%)을 수득하였다 : 융점 200-270°(분해) : tlc, Rf=0.28, 실리카겔, 에틸아세테이트 ; 헥산(1 : 1) : Rf=0.50에서 불순물 검출.
분석 : C15H17N30
계산치 : C ; 70.56, H ; 6.71, N : 16.45
실측치 : C ; 69.51. H ; 6.69, N : 16.09
b. 3-메틸-2-니트로벤젠카르복사미드
테트라하이드로푸란(150ml)중의 3-메틸-2-니트로벤조산(13.2g)용액에 주위온도에서 트리에틸아민(11.0ml)를 서서히 가하였다. 30분간 교반한후, 용액을 냉탕에서 냉각시키고 에틸클로로포르메이트(7.6ml)를 가하였다. 첨가후 농도가 짙은 혼합물을 0℃에서 유지시키면서 1시간동안 교반하였다. 다음에, 혼합물이 잘 포화될때까지(약 15분간) 잘 교반된 혼합물을 통해 암모니아 가스를 버블시켰다. 냉탕을 제거하고 혼합물을 2시간동안 교반과 함께 서서히 가온하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물사이에 분배시키고 ; 모든 고체물질이 용해되도록 완만하게 가온하였다. 층을 분리하고 ; 유기상을 염수로 세척한뒤, Na2SO4상에서 건조농축시켜서 백색 고체를 수득하였다. 에테르/헥산으로 적정하고 여과하여 카르복사미드를 수득하였다(12.5g, 95%) ; 융점 189-191°; tlc, Rf=0.08, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
c. 3-메틸-2-니트로벤조니트릴
냉탕에서 유지되며 테트라하이드로푸란(100ml)중에 현탁된 실시예 1b(12.5g)와 피리딘(11.2ml)의 카르복사미드 혼합물에 30분간 트리플루오로아세트 무수물(10.7ml)을 가하였다. 첨가후, 생성된 용액을 주위온도로 가온한뒤 3시간동안 교반시켰다. 진공하에서 휘발성물질을 제거한뒤 잔여의 순수고체를 동량의 에틸아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 ; 에틸 아세테이트층을 염소로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨후, 실리카겔 소량을 통해 여과시켰다. 생성물을 농축한뒤 생성된 고체를 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜서 백색 고체상의 표제화합물을 수득하였다(10.5g, 94%) : m.p. 74,5°-77°; tlc, Rf=0.45, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
d. 2-아미노-3-메틸벤조니트릴(일반식(IV), A=일반식(Ia), Ra=메틸).
실시예 1c(4.5g)에서 제조된 벤조니트릴을 대기압력하에 에탄올(105ml)중에 현탁된 바륨 설페이트상에서 5% 팔라듐으로 수소화시켰다. 촉매를 제거하기 위하여 규조토를 통해 여과시킨후에, 용액을 농축하여 황색고형분(3.79g)을 수득하였다. 에테르 : 헥산(7 : 13)을 사용하여 상기 생성물을 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제한 결과 혼탁한, 황색 오일상의 표제화합물(2,53g, 69%)이 제조되었다(tlc, Rf=0.44, 실리카겔, 에테르 : 헥산(1 : 1)).
e. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-메틸벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, Ra=메틸, Rb=프로필, n=1)
새로 제조된 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘은 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(1.16g) (미합중국 특허 제4,511,568호의 실시예 52d에는 메톡시화합물의 제조방법이 개시되어 있으며, 에톡시화합물은 이와 비슷한 방법으로 제조할 수 있다) 및 아세토니트릴(100ml)과 함께 가열하여 제조하였다. 1.5시간동안 가열한후에, 휘발물질을 진공흡인기로 제거하고, 미정제 2,4-디옥소피롤리딘으로 구성된 잔류물을 톨루엔(4ml)에 용해시켰다. 이 용액을 톨루엔(10ml)중의 실시예 1d로부터의 2-아미노-3-메틸벤조니트릴(0.48g) 및 p-톨루엔 술폰산(36mg)의 환류혼합물에 적가하였다. 환류혼합물을 Dean-Stark 트랩(trap)으로 덮어씌워 톨루엔과의 공비 혼합물로서 반응에 포함된 물을 수집하였다. 2,4-디옥소피롤리딘을첨가(약 60분)한후, 그 혼합물을 부가로 2시간 동안 가열하고, 증류에 의해 과잉의 톨루엔을 제거하였다. 주위온도로 냉각시킨후, 잔류물을 에틸아세테이트 및 NaHC03포화수용액 사이에 분배시켰다. 이들 층을 분리한후, 에틸 아세테이트층을 염수로 1회 세정하고, MgSO4로 건조시킨후 농축시켜서, 오렌지색의 검(gum)을 수득하였다. 이들 물질을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 흰색 고형분상의 목적생성물(0.70g,75%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.21, 실리카겔, 에틸아세테이트.
[실시예 2]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-부틸-2-프로필피롤로[3, 4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I), X=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=부틸, Rb=프로필, Rc=H)
아르곤 분위기하에 에틸렌 클로라이드(5.0ml)중의 실시예 2g에서 개시된 엔아민(1.0g)과 브롬화 아연(0.16g, 브롬화 아연은 고진공하에 1시간동안 건조시켜서 주위온도로 냉각시킨것임)의 혼합물을 얼음 배스내에서 냉각시켰다. 새로 제조된 디프로필아연(약 0.8g)중의 메틸렌 클로라이드 용액(약 10ml)에 이 혼합물을 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 주위온도로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 이들 혼합물을 가열하여 24시간 동안 교반하에 환류시켰다. 주위온도로 냉각시킨후, 이들 혼합물을 과량의 냉각 NH4Cl 포화수용액에 천천히 부어 냉각시켰다. 10분동안 교반한후에, 에틸아세테이트를 가하여 층을 분리시켰다. 수상을 첨가 에틸아세테이트로 추출시키고, 혼합유기층을 염수로 세척하여, MgSO4로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 사용하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 분리된 생성물을 t-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켜서 회-백색의 결정성 고형분상의 표제화합물(0.42g, 41%)를 수득하였다 ; m.p. 126-126.5°; tlc, Rf=0.40, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) .
C18N24N30의 분석
계산치 : C ; 72.69, H ; 7.79, N ; 14.13
실측치 : C ; 72.74, H ; 7.74, N ; 14.13
b. 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-니트로벤조니트릴
디메틸포름아미드(30ml)중의 실시예 1c(5.72g)로부터의 3-메틸-2-니트로벤조니트릴과 t-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄(9.5ml)의 혼합물을 1.5시간동안 90°로 교반 가열한다. 주위온도로 냉각시킨후에, 이들 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 분리층을 에틸아세테이트를 사용하여 2회 추출된 수상으로 분리하였다. 혼합 에틸 아세테이트층을 물로 세척한후, 염수로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4로 건조시키고, 소량의 실리카겔을 통해 여과시켰다. 이들 물질을 농축시킨 결과, 진한 암갈색의 고체가 얻어졌다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜서 암갈색 결정상의 표제화합물(6.99g,91%)을 수득하였다.
c. 3-시아노-2-니트로벤즈알데히드
테트라히드로푸란 : 물(35ml : 7ml)중의 실시예 2b에서 제조된 엔아민(1.55g)용액에 오스뮴 테트록사이드(약 30ml)을 첨가하였다. 10분동안 교반한후에, 냉각 배드에 의해 25°이하의 반응온도로 유지하면서 NaIO4(1.0g)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 30분에 걸쳐, 약 6-8분의 간격으로 NaIO44부(부당 0.5g)를 가한다. NaIO4마지막부를 가한다음 몇분후에 NaIO4전중량 3.21g중의 최종부(0.21g)을 첨가하였다. 30℃ 미만으로 온도를 유지시키면서 첨가반응을 일으켰다. 1.5시간 동안 교반한후에, 에틸아세테이트 및 부가의 물을 첨가하였다. 혼합 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 이용하여 실리카겔로 크로마토그래피 분리한 결과, 황색의 알데히드(1.01g, 80%)가 제조되었다 ; m.p. 109-111°; tlc, Rf=0.34, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
d. 3-(히드록시메틸)-2-니트로벤조니트릴
얼음 배드 온도에서 에탄올(10ml)중의 NaBH4(0.2g) 용액에 에탄올 : 테트라히드로푸란(15ml : 15ml)중의 실시예 2c으로부터의 3-시아노-2-니트로벤즈알데히드(0.93g)의 용액을 첨가하였다. 완전히 가한후에, 용액을 주위온도로 가온하고, 30분동안 교반하였다. 휘발물질을 진공흡인기로 제거하고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 가스 방출이 끝날때까지, 희석(1%) 염산수용액을 천천히 가하였다. 다음, 에틸아세테이트를 가한후에 수층을 K2CO3로 포화시켰다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트층을 염수로 세척한후, Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜서 황색 고체상의 표제화합물(0.85g, 90%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.25, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
e. 2-아미노-3-(히득록시메틸)벤조니트릴(일반식(IV). A=일반식(Ia), Ra=히드록시메틸)
아르곤 분위기하에 0℃에서 기계적으로 교반된 테트라히드로푸란(8.0ml)중의 아연분제(1.84g)의 현탁액에 티타늄(III) 클로라이드(물중의 20%(w/w)용액 10ml)를 천천히 가하였다. 이 혼합물을 얼음 배드 온도에서 30분동안 강교반하였다. 테트라히드로푸란(4.0ml)중의 실시예 2c로부터의 3-(히드록시메틸)-2-니트로벤조니트릴(1.0g)의 용액을 아연-티타늄(III) 클로라이드 혼합물에 2-3분에 걸쳐 가하였다. 15분동안 교반한후에, 수산화나트륨 수용액(20%)를 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7에 되게 하였다. 부가의 물 및 약간의 에틸아세테이트를 첨가하기 위해서는 충분한 교반이 필요하였다. 혼합물을 규조토 페드를 통해 여과시켰다. 새로운 규조토를 통해 여과액과 현탁액을 재여과한 후, 규조토 페드를 새로운 에틸아세테이트와 혼합하였다. 혼합여액을 분리하고, 분리된 수상을 새로운 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 이용하여 실리카겔로 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고체상의 표제화합물이 제조되었다(0.71g, 85%) ; m.p. 117-119.5°; tlc, Rf=0.37, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
f. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(히드록시메틸)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=히드록시메틸, Rb=프로필)
실시예 1e에 기술된 방법을 이용하여, 새로 제조된 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 아세토니트릴(3500ml)중의 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(21.3g)으로부터 제조하였다. 톨루엔 : 메틸렌 클로라이드(50ml : 50ml)중의 실시예 2e로부터의 2-아미노-3-(히드록시메틸)벤조니트릴(9.87g)의 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘 및 p-톨루엔 술폰산(0.64g)의 혼합물을 가열하여 완만하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 덮어씌워 메틸렌 클로라이드 및 톨루엔과의 공비 혼합물인 물을 제거하였다. 약 50ml의 용매가 수집될때까지 가열을 계속하였다. 부가의 메틸렌 클로라이드(75ml)를 가하고, 50ml를 부가로 수집하였다. 이들 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 에틸아세테이트와 NaHC03포화수용액 사이에 분배시켰다. 이들 층을 분리하고, 수상을 부가의 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조 및 농축시킨후에, 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 이용하여 실리카겔로 크로마토그래피에 의해 여과하였다. 방치시킴에 따라 천천히 고체화된 점성 액체상의 엔아민(17.4g, 96%)이 제조되었다 : tlc, Rf=0.17, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산 (1 : 1).
g. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(클로로메틸)벤조니트릴(일반식(IIa), A'=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=-CH2Cl, Rb=프로필)
실시예 2f에서 제조된 아민(6.31g)을 메틸렌 클로라이드(50ml)중의 트리페닐포스핀(6.69g) 및 사염화탄소(22.5ml)와 혼합하였다. 하룻밤(약 15시간)동안 교반한 후에, 부가의 트리페닐포스핀(1.83g)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 다시 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 이들 층을 분리하고, 수상을 부가의 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨후 농축시켰다. 잔류 오일을 메틸렌 클로라이드 : 헥산(1 : 1, 60ml)중에 용해하고, 결정화가 일어날때까지 스크래칭(Scratching)하였다. 몇시간후에, 목적생성물을 여과분리하고, 메틸렌클로라이드 : 헥산(1 : 1)으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 결과의 고체 잔류물(대부분 산화 트리페닐포스핀)을 t-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켰다. 산화 트리페닐포스핀을 여과 분리시킨후에, 여액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 : 헥산(1 : 1)으로부터 재결정화시켜서 부가의 표제화합물을 수득하였다. 표제화합물은 담황색의 결정성 고형물이었다(4.21g, 총수율 62%) : m.p. 170-172.5°: tlc, Rf=0. 12, 실리카겔, 에테르.
[실시예 3-6]
실시예 2a에 기술된 방법을 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 반복하였으며, 일반식(I)에서 A=일반식(Ia), X=N, n=1, Rb=프로필, Rc=H이고, Ra는 표 1에서 목록되어 있는 바와 같이 변화시켰다. 표1에 예시된 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해서, 디유기 아연 시약을 실시예 3의 디프로필 아연 ; 실시예 4의 디에틸아연 ; 실시예 5의 비스(2-메틸프로필)아연 ; 및 실시예 6의 비스(2-프로필)아연 ; 디페닐아연 대신에 사용하였다.
[표 1]
* 재결정화 용매는 t-부틸메틸 에테르/헥산
** 재결정화 용매는 t-부틸메틸 에테르.
[실시예 7]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-(2-디에틸메틸)-2-프로필-피롤로[3, 4-b] 퀴놀린 -1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-에틸메틸, Rb=프로필 Rc=H)
수소화나트륨(0.17g, 오일중의 55%)를 아르곤 분위기하에서 새로 증류시킨 테트라히드로푸란으로 세척한후, 테트라히드로푸란(2.0ml)중에 재현탁시키고 얼음 베드내에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(5ml)중의 실시예 7b에서 제조된 엔아민(1.20g)의 용액을 급속히 교반시킨 수산화나트륨 현탁액에 적가하였다. 가스 방출이 끝날때까지(약 30분동안), 교반하면서 상기 혼합물을 첨가하여 주위 온도로 천천히 가온하였다. 교반된 혼합물에 무수염화 카드뮴(0.81g)을 한번에 가하고, 강하게 환류시켜서 천천히 가온하였다. 혼합물이 환류하기 시작할때, 톨루엔(5.0ml)를 가하고, 가열 베드(실리콘 오일) 온도가 110°에 도달할때까지 가열을 계속하였다. 2시간후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 식힌다. 에틸아세테이트를 적가한다음, 카드뮴 염을 제거하기 위하여 수 ml의 에틸렌 디아민 테트라아세트산 디소디움염의 포화수용액을 가하였다. 이들 층을 부가의 에틸아세테이트로 추출시킨 수상으로 분리시켰다. 혼합유기층을 NaHCO3포화수용액으로 한번 세척한후, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이들 물질을 농축시키고, 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하여 주황색의 고체를 수득하였다. t-부틸메틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜서 담황색 고형분상의 표제의 퀴놀린 (0.69g, 57%)을 수득하였다 ; m.p. 202-203.5° : tlc, Rf=0.40, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
C19H19N3OS의 분석
계산치 : C ; 67.63, H ; 5.68, N ; 12.45
실측치 : C ; 67.29, H ; 5.41, N ; 12.36
b. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(2-티엔일)메틸벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-티에틸메틸, Rb=프로필)
0℃에서 메틸렌 클로라이드(15ml)중의 실시예 2g로부터의 엔아민(1.80g) 및 무수 브롬화아연(0.28g)의 현탁액에 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 비스(2-티엔일)아연(약3.5g)을 적가하였다. 0℃에서 1시간, 이어서 주위 온도에서 2시간 교반한후에, 혼합물을 과량의 냉 NH4Cl 포화수용액에 천천히 부어식혔다. 몇분동안 교반한후에, 에틸아세테이트를 가하고, 이들 층을 분리하여 수층을 부가의 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축하였다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제한 결과 노란색 검(1.22g, 58%)상의 표제 화합물이 제조되었다 ; tlc. Rf=0.36, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3:1).
[실시예 8-9]
디유기아연 시약으로서 디시클로 펜틸 아연 및 디시클로 프로필 아연을 각각 실시예 7b의 비스(2-티엔일)아연으로 대체하여 A=일반식(Ia), Rb=프로필, X=N, n=1, 및 Rc=H, Ra=시클로펜틸메틸(실시예 8) 또는 시클로프로필메틸(실시예 9)인 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위하여, 실시예 7에서 설명한 방법을 반복하였다. 이들 실시예의 결과를 표 II에 기록하였다.
[표 2]
* (비스(2-티에닐)아연)대신에 사용된 디시클로프로필아연은 Method·der Organischen Chemie, Supra의 598페이지에 개시된 방법으로 제조됨.
[실시예 10]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-펜틸-2-프로필피롤로[3, 4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=펜틸, Rb=프로필, Rc=H)
다음과 같이 변경 또는 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a에서 설명한 방법을 반복하였다 : 실시예 10f로부터의 엔아민(1.10g)을 실시예 7b의 엔아민 대신에 ; 즉 ; NaH(0.17g 대신 오일중의 0.79g, 55%), 테트라히드로푸란(2.0ml 대신 5.0ml), 염화카드뮴(0.81g 대신에 0.79g) 및 톨루엔(실시예 7a에 설명된 양 대신에 5.0ml)을 사용하였다. 실시예 7a에 설명된 바와같이 반응의 종료 및 미정제 생성물의 분리를 행한 후에, 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 7)을 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하였다. 생성물을 재결정화 시킨 결과 백색 고형물(0.73g, 66%)상의 표제 화합물이 제조되었다 ; m.p. 140.5-142°; tlc, Rf=0.38, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
C19H25N3O의 분석
계산치 : C ; 73.29, H ; 8.09, N ; 13.49
실측치 : C ; 73.37, H ; 8.06, N ; 13.64
b. N-(이소니트로소아세틸)-2-펜틸아닐린
400ml물중의 클로랄 히드레이트(10.1g) 및 소디움 설페이트 데카히드레이트(108g)의 가온(약 40-45°)용액에 400ml물중의 2-펜틸아닐린 히드로클로라이드(10.3g)용액을 첨가하였다. 그다음, 물(65ml)중의 히드록실아민히드로클로라이드(11.7g)의 용액을 가하고, 약 103-104℃의 내부 온도에 도달할때까지 혼합물을 급속히 가열하였다. 이 온도에서 이들 혼합물을 15분동안 교반한후, 얼음 베드내에서 냉각시키고, 에틸아세테이트를 가하였다. 에틸아세테이트에 의해 부가로 추출한 수상으로 층을 분리시켰다. 혼합 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축시킨다. 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제한 결과 갈색오일(9.1g, 75%)상의 표제 화합물이 제조되었다 ; tlc, Rf=0.28, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3)
C. 7-펜틸이사틴
가온(약 50℃) 농황산(30ml)에 실시에 10b에 설명된 몇부의 생성물(9.1g)을 가하였다. 이 혼합물을 80°로 급속히 가온한다음, 3-4분동안 교반하였다.
냉각후에, 이들 혼합물을 얼음/물(400ml)로 교반하면서 부었다. 미정제 오렌지색 고형물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜서 소량의 실리카겔층을 통해 부었다. t-부틸 메틸 에테트/헥산으로부터 미정제 생성물을 재결정화시켜서 오렌지색 고형물(5.51, 66%)상의 표제화합물을 수득하였다 ; m.p. 119-121° ; tlc, Rf=0.31. 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3).
d. 7-펜틸 이사틴-3-옥심
에탄올(20ml)중의 실시예 10c에 설명된 이사틴(5.51g)의 현탁액을 약간 가온한 다음, 물(10ml)에 용해된 히드록실아민 히드로클로라이드(2.47g)을 첨가하였다. 이들 혼합물을 약 80°로 가온하여 10분동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고 30분동안 교반하였다. 침전된 황색 고형물을 여과하고, 물을 세척하여 건조시켜서 솜털같은 황색 분말상의 표제 화합물(4.50g, 76%)을 수득하였다. tlc, Rf=0.16, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산 (2 : 3).
e. 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴(일반식(IV), Ra=펜틸, A=일반식(Ia))
나트륨 금속(1.11g)을 메탄올(10ml)와 반응시켰다.
140°로 잔류물(소디움 메톡사이드)을 가열하면서 고진공하에 과량의 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 디에틸렌글리콜(10ml)중에 현탁시킨다음, 실시예 10d에서 개시된 이사틴 옥심(4.50g)에 가하였다. 이들 혼합물을 195°(±10°)로 30분동안 급속히 가열하였다. 주위온도로 냉각시킨후에, 혼합물을 에틸아세테이트 및 물사이에 분배시켰다. 수상을 분리하고, 에틸아세테이트 : 에테르(1 : 1)로 3회 추출하였다. 혼합 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 자주색 오일로 농축시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 9)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하여 갈색 오일상의 목적 화합물(2.17g, 59%)을 수득하였다 : tlc, Rf=0.60, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
f. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-펜틸-벤조니트릴(일반식(II), A=일반식 (Ia), X=N, Ra=펜틸, Rb=프로필)
아세토니트릴(400ml)중의 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(1.88g)으로부터 실시예 1e에서 설명한 방법으로 제조한 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 톨루엔(3ml)에 용해시켰다.
이들 용액을 톨루엔(5ml)중의 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴(0.83g, 실시예 10c) 및 p-톨루엔-술폰산(촉매성)의 환류 용액에 적가하였다. 방출된 톨루엔/물의 공비 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 제거하였다. 1-프로필-2, 4-디옥소 피롤리딘을 첨가(약 45분동안)한 다음, 이들 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 과잉 톨루엔을 증류제거하고, 잔류물을 주위온도로 냉각시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 NaHC03포화수용액 사이에 분배시키고, 이들층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트로 1회 추출한 다음, 혼합 에틸아세테이트층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 갈색 오일로 농축시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 2)를 사용하여 실리카겔로 이들 물질을 크로마토그래피 분리한 후, 방치시킴에 따라 서서히 고체화되는 진한 검(1.12g, 82%)상의 표제 화합물이 제조되었다 : tlc, Rf=0.43, 실리카겔, 에틸아세테이트.
[실시예 11]
a. 9-아미노-5-메틸-2-(2-프로페닐-2, 3-디히드로시클로펜타[b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=>C-H, n=1, Ra=메틸, Rb=2-프로페닐, Rc=H).
실시예 11b에 설명된 엔아민(1,53g)을 질소하에서 디메틸 포름아미드(17ml)중의 구리(I) 아세테이트와 혼합하였다. 혼합물을 125℃로 예열된 오일 베드에 넣고, 3.5시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 휘발 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 수성 NH4OH 사이에서 분배시켰다. 이들층을 분리하고, 수상을 메틸렌 클로라이드에 의해 부가로 추출하였다. 혼합 메틸렌 클로라이드층을 여과하여 약간의 현탁된 미립자물을 제거하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 갈색 고형물 1.04g을 수득하였다. 용출제로서 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(3 : 97)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제화합물 0.34g(22%)을 수득하였다 ; m.p.188.5-190°; tlc, Rf=0.26, 실리카겔, 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(3 : 97).
C16H15N2O의 분석
계산치 : C ; 76.16, H ; 6.39, N ; 11.10
실측치 : C ; 75.91. H ; 6.41, N ; 11.10
b. 2-[1-옥소-5-(2-프로페닐)-2-시클로펜텐-3-일]아미노-3-메틸벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=>C-H n=1, Ra=메틸, Rb=2-프로페닐)
실시예 1d에 설명된 생성물(1.55g)을 톨루엔(36.5ml)중의 4-(2-프로필-1, 3-시클로-펜탄디엔(1.7g, 미합중국특허 제 4,546,104호의 방법으로 제조됨) 및 p-톨루엔 술폰산(0.25g)과 함께 환류시켰다. 생성된 물을 Dean-Stark 트랩으로 톨루엔과의 공비 혼합물로서 제거하였다. 6시간동안 가열한 후에, 휘발물질을 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물을 메탄올 : 에틸렌 클로라이드(9 : 191)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 그결과, 암황갈색 분말(1.53g, 52%)상의 표제화합물이 제조되었다 ; tlc, Rf=0.26, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름 (1 : 24).
[실시예 12]
a. 9-아미노-5-펜틸-2-(2-프로페닐)-2, 3-디히드로시클로펜타[b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=>C-H, n=1, Ra=펜틸, Rb=2-프로필, Rc=H)
다음과 같이 변경 및 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a와 유사한 방법을 수행하였다 : 실시예 12b에 설명된 엔아민(1.21g) 수소화나트륨 0.186g, 테트라히드로푸란(2.0ml 대신 중의 염화 카드뮴 무수물 0.86g,및 톨루엔(5.0ml), 실시예 7a에서 설명한 바와같이, 미정제 생성물을 분리한 후에, 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. t-부틸메틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜서 담황색 고형물상의 표제화합물(0.71g, 59%)을 수득하였다 ; m.p. 90-91.5°; tlc, Rf=0.58, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
C2OH24N2O의 분석
계산치 : C ; 77.89, H ; 7.84, N ; 9.08
실측치 : C ; 77.78, H ; 7.95, N ; 8,95
b. 2-[1-옥소-5-(2-프로페닐)-2-시클로펜텐-3-일]아미노-3-펜틸벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=>C-H, n=1, Ra=펜틸, Rb=2-프로페닐)
다음과 같이 변경 및 대체한 것을 제외하고는 실시예 11b과 유사한 방법으로 수행하였다 : 실시예 1d로부터의 니트릴 대신에 실시예 10e로 부터의 2-아미노-3-펜틸 벤조니트릴(1.51g), 및 톨루엔(실시예 11b에서의 분량대신에 10ml)중의 4-(2-프로페닐)-1, 3-시클로펜탄디온(실시예 11b에서의 분량대신에 1.30g). 5.5시간동안 가열한 후, 과잉의 톨루엔을 증류제거하고 잔류물을 주위 온도로 냉각시켰다.
잔류물을 NaHCO3포화수용액과 에틸 아세트 사이에 분배시켜서 층을 분리하고, 에틸 아세테이층을 염수로 세척하였다. 이들 물질을 건조 및 농축시킨 후에 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 그결과, 노란색 검상의 표제화합물이 제조되었다 ; tlc. Rf=0.23, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 13]
a. 8-아미노-3-펜틸-6-프로필-5, 6-디히드로티에노[3, 4-e]피롤로[3, 4-b]피리딘-7(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Ib), X=N, Y=S, n=1, Ra=펜틸, Rb=프로필, Rc=H).
실시예 13d의 생성물(0.73g)을 스테인레스 강철용기에 첨가하고, 여기에 0℃에서 암모니아가스로 예비포화시킨 에탄올(15ml)를 첨가하였다. 이 용기를 밀봉하여 100℃로 하룻밤(약 15시간)동안 가열하였다.
이 물질을 냉각 및 농축시킨 후에, 생성된 암색 고형물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하였다. 크로마토그래피 처리한 물질을 에틸아세테이트/에테르로부터 재결정화시켜서 황색 고형물(0.5g, 72%)상의 표제화합물을 수득하였다 :
m.p 167-169℃ : tlc, Rf=0.20, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
C17H23N3OS의 분석
계산치 : C ; 64.32, H ; 7.30, N ; 13.24
실측치 : C ; 64.15, H ; 7.34, N ; 13.10
b. 3-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-2-펜틸-4-카르보메톡시티오펜
새로 제조된 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘은 실시예 1e에서 설명된 바와 같이 아세토니트릴(100ml)중의 3-카르보에톡시 -1-프로필 -2, 4-디옥소피롤리딘(3.55g)으로부터 제조하였다.
1-프로필 -2, 4-디옥소피롤리딘을 톨루엔(65ml)중의 메틸-3-아미노-2-펜틸티오펜-4-카르복실레이트(2.70g)과 혼합하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하고 Dean-Stark 트랩을 사용하여 물/톨루엔 공비 혼합물을 제거하였다. 과잉의 톨루엔을 증류제거한 후에, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 순차적으로 Na2CO3포화수용액과 염수로 세척하였다. 그다음 Na2SO4로 건조시킨 후 농축하였다. 실리카겔로크로마토그래피 정제한 결과 황색 오일상의 표제화합물(3.92g, 94%)이 제조되었다 ; tlc, Rf=0.12, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
c. 5, 6-디히드로-8-히드록시-3-펜틸-6-프로필-피롤로-[3, 4-b]티에노[3, 4-e]피리딘-7(1H)온. (VII), n=1, X=N, Ra-펜틸, Rb=프로필 W=OH)
실시예 13b의 엔아민(1.70g)용액을 에탄올중의 소디움 에톡사이드용액(5.0ml 에탄올중의 나트륨 0.11g)에 가하였다. 교반을 돕기 위해서 에탄올 10ml를 부가한후, 주위 온도에서 16분동안 교반 반응시켰다. 이들 혼합물을 물(25ml)에 붓고, 결과의 침전물을 수집하여 황색 고형물상의 표제화합물(1.2g,73%)을 수득하였다 ; m.p. 285°이상 ; tlc, Rf=0.05, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
d. 8-클로로-3-펜틸-6-프로필-5, 6-디히드로티에노[3, 4-e]피롤로[3, 4-b]피리딘-7(1H)-온(일반식(Ⅲ), n=1, X=N, Ra=펜틸, Rb=프로필, Z=Cl)
실시예 13c의 생성물(0.94g)을 티오닐 클로라이드(25ml)중에 현탁시키고, 디메틸 포름아미드 몇방울을 가하였다. 주위 온도에서 30분후에, 과잉 티오닐 클로라이드를 진공 흡인기로 제거하였다. 에테르를 잔류물에 첨가하자 침전이 일어났다. 여과에 의해 오렌지색 분말상의 표제화합물(0.73g, 74%)이 수득되었다 ; tlc, Rf=0.88, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
[실시예 14-15]
실시예 13d의 방법을 미합중국특허 제 4,317,915호의 방법에 따라 제조된 부틸-및 프로필-치환된 티오펜을 사용하여 반복하여 Ra=부틸 및 프로필, A=일반식(Ib)인 일반식(IV)의 화합물을 제조하였다.
이들 부틸- 및 프로필-치환된 티오펜을 실시예 14 및 15에 대해서 각각 사용하였다. 표 III에는 A=일반식(Ib), X=N, n=1, Rb=프로필, 및 Rc=H(여기서 Ra는 표에 나타낸 값을 가진다)를 갖는 일반식(I)의 화합물을 기록한다.
[표 3]
* 수율은 마지막 단계의 수율이다.
** t-부틸메틸 에테르/헥산/에틸아세테이트로부터 재결정화됨.
*** 에틸아세테이트/핵산으로부터 재결정화됨.
[실시예 16]
a. 8-아미노-5, 6-디히드로-3-펜틸-6-프로필디피롤로-[3, 2-b : 3, 4-e]피리딘-7(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Ic), X=N, Y=>-Rd, N=1, Ra=펜틸, Rb=프로필, Rc=H, Rd=H).
톨루엔(20ml)중의 실시예 7b로부터의 엔아민 대신에 실시예 16e에서 제조된 엔아민(1.65g), 수소화나트륨(오일중의 0.17g 대신에 0.25g, 55%) 및 염화카드뮴(1.05g)과 실시예 7a와 같은양의 테트라히드로푸란(2ml)를 사용하여 실시예 7a와 유사한 방법으로 수행하였다. 또한, 소량의 디메틸포름아미드는 반응초기에 엔아민을 안정화시키기 위해 사용하였다. 110℃에서 1.5시간동안 가열한 후에, 이들 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트 : 테트라히드로푸란(2 : 1)을 사용하여 분리하고, 소량의 에틸렌디아민테트라 아세트산(EDTA)을 가하였다. 이들층을 분리하고, 수상을 부가의 에틸아세테이트로 추출하였다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 미정제생성물을 용출제로서 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(1 : 19)를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 결과의 고형물을 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트/메탄올로 부터 재결정시켜서 백색 고체(1.01g, 61%)상의 표제 화합물을 수득하였다 ; m.p.225°이상 ; tlc, Rf=0.13, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
C17H24N4O의 분석
계산치 : C ; 67.96, H ; 8.05, N ; 18.65
실측치 : C ; 67.60, H ; 7.92, N ; 18.18
b. 2-포르밀헵타노니트릴
테트라히드로푸란(150ml) 및 톨루엔(100ml)의 혼합용매중의 포타슘 t-부톡사이드(18.9g용액을 75°로 가열하였다.
그다음, 톨루엔(50ml)중의 헵타노니트릴(11.2g)과 에틸포름에이트(24ml)의 용액을 가온 t-부톡사이드용액에 적가하였다. 75°에서 5시간동안 교반 반응시킨후, 얼음 베드내에서 냉각시켰다. 에테르를 혼합물에 가한후 물을 가하였다. 이들층을 분리하였다. 수상을 에테르로 1회 세척한후, 염산수용액(6N)에 의해 약 pH 3으로 산성화시켰다. 이들 수상을 염화나트륨으로 포화시킨후, 에테르로 2회 추출하였다. 혼합 에테르추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨후 농축시켜서 황색 오일(10.7g, 77%)상의 표제 화합물을 수득하였다.
c. 2-[(시아노메틸)아미노메틸렌]헵타노니트릴
2-포르밀헵타노니트릴(10.7g), 아세트산 나트륨(7.9g) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드(8.9g)을 200ml의 메탄올 : 물(8 : 2)와 함께 혼합하였다. 주위 온도에서 2시간동안 교반한후에, 메탄올을 진공흡인기로 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 이들층을 분리하고, 에틸아세테이트층을 염수로 세척한후, Na2SO4로 건조하여 농축시켜서 황색오일을 수득하였다. 용출제로서 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔로 이들 물질을 크로마토그래피 정제하여 이성체 혼합물상의 담황색 고형물을(11.6g, 85%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.37 및 0.50 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
d. 3-아미노-2-시아노-4-펜틸피롤(일반식(IV), A=일반식(Ic), Y=>N-Rd, Ra=펜틸, Rd=H)
0℃에서 메틸렌 클로라이드(100ml)중의 실시예 16c의 생성물(11.1g) 및 트리에틸아민(10.4ml)용액에 에틸 클로로포름에이트(6.90ml)를 적가하였다. 결과의 암색혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한후 주위 온도로 가온하고, 1, 8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(11.2ml)를 가하였다. 그다음, 이 혼합물을 주위 온도를 냉각시키고, 하루밤(약 16시간)동안 교반하였다. 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배시키고 층을 분리하였다. 수상을 부가의 에틸아세테이트로 추출하고, 분리된 유기층을 염수로 세척한후, MgSO4로 건조시키고 농축하여 암색오일을 수득하였다. 이러한 오일을 1시간동안 주위온도에서 메탄올중의 Na2CO3(1g) 무수 분말과 함께 교반하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 이들층을 분리하고, 수상을 에테르로 3회 추출하였다. 혼합 에테르층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨후 농축하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 4)를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 결과의 오렌지색 고형물을 톨루엔/헥산으로 부터 재결정화 시켜서 회-백색분말(6.05g, 54%)상의 표제 화합물을 수득하였다 ; m.p.49-50.5° ; tlc, Rf=0.26, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3).
e. 3-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-4-펜틸-2-시아노피롤(일반식(II), A=일반식(Ic), X=N, Y=>N-Rd, N=1, Ra=펜틸, Rb=프로필, Rd=H) 새로운 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 실시예 1e에서와 같이, 아세토니트릴(400ml)중의 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(1.91g)으로부터 제조하였다. 그다음, 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 사용하여 톨루엔(20ml)중의 실시예 16d로부터의 3-아미노-2-시아노-4-펜틸피롤(1.15g)과 축합시켰다. 생성물을 제거하기 위하여 Dean-Stark 트랩을 사용하여 1시간동안 환류 가열한후에, 혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하여 백색고체(1.78g, 92%)상의 표제 화합물을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.08, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
[실시예 17]
a. 8-아미노-3-펜틸-6-(2-프로페닐)-4, 5, 6, 7-테트라히드로피롤로[3, 2-b]퀴놀린-7-(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Ic), X=>C-H, Y=>N-Rd, n=2, Ra=펜틸, Rb=2-프로페닐, Rd=H, Rc=H).
실시예 17b의 엔아민(3.41g)을 수소화나트륨(광유중의 0.17g 대신에 0.51g, 55%) 및 테트라히드로푸란(2.0ml 대신에 10.0ml)중의 염화카드뮴(0.81g 대신에 2.11g) 및 톨루엔(실시예 7a의 분량 대신에 10.0ml)을 사용하여 실시에 7a의 방법에 따라 고리화시켰다. 미정제 생성물을 실시예 7a와 같은 방법으로 분리하기 위하여 90-95°에서 15시간동안 반응을 수행하였다. 미정제 물질을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 백색 고체상의 표제화합물(2.66g, 78%)을 수득하였다 ; m.p.195°이상에서 분해 ; tlc, Rf=0.29, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)-약 2%의 트리에틸아민.
C19H25N3O의 분석
계산치 : C ; 73.19, H ; 8.09, N ; 13.49
실측치 : C ; 72.58, H ; 8.04, N ; 13.21
b. 3-(1-옥소-5-(2-프로페닐)-2-시클로헥센-3-일)아미노-4-펜틸-2-시아노피롤(일반식(Ⅱ), A=일반식(Ic), X=>C-H, Y=>N-Rd, n=2, Ra=펜틸, Rb=2-프로펜-일, Rc=H, Rd=H)
실시예 16d로부터의 3-아미노-2-시아노-4-펜틸피롤(2.0g) 및 4-(2-프로페닐)-1, 3-시클로헥산디온(2.06g, 미합중국 특허 제 4,546,104호에 개시되어 있음)의 혼합물을 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 함유하는 톨루엔(25ml)중에서 가열하였다. 이 혼합물을 1.5시간동안 환류하고 Dean-Stark 트랩을 사용하여 톨루엔과의 공비 혼합물로서 생성된 물을 제거하였다. 과잉의 톨루엔을 여과 제거한후에, 주위 온도로 냉각시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와, NaHCO3포화수용액 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하였다. 에틸아세테이트층을 염수로 세척하고, MgSO4로 여과하여 진한 검으로 농축시켰다. 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 사용하여 실리카겔에 의해 물질을 크로마토그래피 정제함으로써 표제 화합물(3.41g, 97%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.27, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 18]
a. 8-아미노-4, 5-디히드로-3-펜틸-1H-6-(2-프로페닐)-피롤로[3, 2-b][1, 6]나프티리딘-7(6H)-온(일반식(Ⅰ), A=일반식(Ic), X=N, Y=>N-Rd, n=2, Ra=펜틸, Rb=2-프로페닐, Rd=H, Rc=H)
실시예 17b의 엔아민 대신에 실시에 18e의 엔아민(0.71g)을 사용하여 실시예 17a의 방법으로 수행한 결과 황색 고체상의 표제화합물 0.30g(46%)을 수득하였다. 에테르성 HCl을 첨가하여 염산 부가염을 수득하고, 이것을 에탄올로부터 재결정화 시켰다.
C18H24N4O ·HCl ·1/2H2O의 분석
계산치 : C ; 60.41, H ; 7.32, N ; 15.65
실측치 : C ; 60.14, H ; 7.96, N ; 15.28
b. 4-에톡시-1, 2, 5, 6-테트라히드로-1H-2-피리돈
에탄올중의 2, 4-디옥소피페리딘(2.0g) 용액을 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 환류 가열하였다. 5시간동안 환류 가열한후에, 에탄올을 제거하고, 잔류물을 테트라히드로 푸란으로 분쇄하여 갈색고체(2.48g)상의 표제 화합물을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.33, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
c. 4-에톡시-1-(2-프로페닐)-1, 2, 5, 6-테트라히드로-2-피리돈
얼음베드 온도로 유지된 테트라히드로푸란(30ml)중의 수소화나트륨(광유중의 0.85g, 55%, 테트라히드로푸란으로 예비-세척함)의 현탁액에 실시예 18b로부터의 생성물(2.48g)을 서서히 가하였다. 20분후에, 1-브로모-2-프로펜(1.52ml)를 서서히 가하였다. 혼합물을 주위온도로 가온하고 48시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조 및 농축시킨후에, 잔류물을 용출제로서 메탄올 : 클로로포름(1 : 19)를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피 처리하여, 생성물 1.0g(31%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.62, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
d. 1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피페리딘 (일반식(V), X=N, n=2, Rb=2-프로페닐)
테트라히드로푸란(10ml)중의 실시예 18c에 설명된 화합물(1.5g)과 10% 염산수용액(10ml)의 용액을 주위온도에서 약 15시간동안 교반하였다. 이어서, 염화나트륨을 첨가하여 수상을 포화시킨후 이 혼합물을 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 혼합 추출물을 건조(MgSO4) 및 농축시켜서 투명한 오일상의 표제화합물(1.0g, 79%)을 얻었다 ; tlc, Rf=약 0.05, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19).
e. 3-[1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피페리딜]-아미노-4-펜틸-2-시아노피롤 (일반식(II), A=일반식(Ic), X=N, Y=>N-Rd, n=2, Ra=펜틸, Rb=2-프로페닐, Rd=H)
1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피페리딘(1.0g) 및 3-아미노-2-시아노-4-펜틸피롤(0.53g)을 사용하여 실시예 17b에 설명된 방법을 반복하여서 표제의 엔아민 0.71g(76%)을 얻었다.
[실시예 19]
a. 4-아미노-6, 7-디히드로-1-펜틸-6-프로필 디피롤로-[2, 3-b ; 3, 4-e]피리딘-5(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Id), X=N, n=1, Ra=펜틸, Rb=프로필, Rc=H)
실시예 19c에서 제조된 엔아민(0.75g)을 테트라히드로푸란(2ml, 실시예 7a에서와 동량)과 톨루엔(실시예 7a에 표시한 양 대신에 2ml)중에서 수소화나트륨(0.17g 대신에 광물성 기름중의 55%, 0.12g)과 염화카드뮴(0.81g 대신에 0.55g)을 사용하여 실시예 7a의 공정에 따라 고리화한 후에, 실시예 7a에 개시된 바와같이 미정제 생성물을 분리하여 갈색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 용출제로서 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(4 : 1)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피 하였다. 얻어진 고형물을 tert-부틸메틸 에테르/헥산으로 재결정화하여 백색고체상의 표제 화합물(0.52g, 69%)을 얻었다. m.p. 138-138.5° ; tlc Rf=0.30, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19)
C17H24N4O의 원소분석
계산치 : C ; 67.97, H ; 8.05, N ; 18.56
실측치 : C ; 68.18, H ; 8.36, N ; 17.97
b. 2-아미노-3-시아노-1-펜틸피롤(일반식(IV), A=일반식(Id), Ra=펜틸)
무수메탄올(15ml)중의 1-카르보에톡시-2-아미노-3-시아노피롤(1.55g, Chem. Pharm . Bull ; Vol. 30, 2357-2363(1982)에 개시된 공정에 따라 제조된 것)의 용액에 K2CO3(0.60g)을 첨가하였다. 주위온도에서 30분후에, 진공상태에서 메탄올을 제거하고 암색잔류물을 디메틸포름아미드(15ml)에 용해하였다. 이 용액을 0℃에서 디메틸 포름아미드(5ml)중의 수소화나트륨(0.45g, 광물성기름중 55%, 무수테트라히드로푸란으로 예비 세척된 것) 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분동안 교반하면서 주위온도로 가온한 후에, 1-브로모펜탄(1.61ml)를 첨가하였다. 이어서 15분동안 교반한 후에 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 수세한후 염수로 세척하였다. 이 물질을 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(1 : 49)로 용출하면서 실리카겔로 크로마토그래피하여 담갈색 오일상의 표제 화합물(0.66g, 43%)을 얻었다. tlc, Rf=0.46, 실리카겔, 메탄올 : 클로로포름(1 : 49)
c. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-시아노-1-펜틸피롤(일반식(II), A=일반식(Id), X=N, n=1, Ra=펜틸, Rb=프로필)
실시예 1e에 개시된 바와같이 아세토니트릴(100ml)중의 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(1.0lg)으로부터 새로운 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 제조하였다. 1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘과 실시예 19b로부터의 2-아미노-3-시아노-1-펜틸피롤(0.60g)의 혼합물을 촉매량의 p-톨루엔 술폰산과 함께 톨루엔(10ml)중에서 가열하였다. 이 혼합물을 딘-스타크 트랩에서 톨루엔/물 공비 혼합물을 제거하면서 1시간동안 환류하였다. 물질을 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하여 에틸아세테이트층을 MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 여과 및 농축시킨후에 메탄올 : 메틸렌클로라이드(3 : 1)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여서 자주색 고체상의 표제화합물(0.95g, 94%)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.34, 실리카겔, 메탄올 : 메틸렌 클로라이드(3 : 1)
[실시예 20]
a. 4-아미노-6, 7-디히드로-1-부틸-6-프로필디피롤로-[2, 3-b : 3, 4-e]피리딘-5(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Id), X=N, n=1, Ra=부틸, Rb=프로필, Rc=H)
실시예 19a에서 사용한 엔아민 및 그 분량 대신에 실시예 20c의 엔아민(1.05g), 수소화나트륨(0.18g, 광물성 기름중의 55% 및 염화카드뮴(0.18g)을 사용하여 실시예 19a의 방법을 반복하였다. 엔아민을 고리화하여 표제 화합물(0.73g, 69%)를 얻었다. m.p.169-171℃ ; tlc, Rf=0.24, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
C16H22N4O의 원소분석
계산치 : C ; 67.11, H ; 7.74, N ; 19.56
실측치 : C ; 66.96, H ; 8.00, N ; 19.06
b. 2-아미노-3-시아노-1-부틸피롤(일반식(IV), A=일반식(Id), Ra=부틸)
1-카르보에톡시-2-아미노-3-시아노피롤 1.45g 및 1-요오도부탄(1.01ml)를 사용하여 실시예 19b에 개시된 공정을 반복하여서 표제 화합물(0.77g, 58%)을 제조하였다.
c. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-시아노-1-부틸피롤(일반식(II), A=일반식(Id), X=N, n=1, Ra=부틸, Rb=프로필)
실시예 19b의 부틸피롤을 사용하여 실시예 19b의 방법을 반복하여서 표제의 엔아민 화합물(1.05g, 78%)을 제조하였다.
[실시예 21-25]
실시예 7b의 비스(2-티에닐)아연을 적당한 디유기아연 시약으로 대체하여 Rc=H, A=일반식(Ia), Rb=프로필, X=N, n=1 및 Ra는 2-메틸부틸(실시예21) ; 시클로헥실메틸(실시예 22) ; 2, 2-디메틸프로필(실시예 23) ; 2-페닐에틸(실시예 24) ; 및 (3-티에닐) 메틸(실시예 25)로 부터 선택된 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위해서 실시예 7의 방법을 반복하였다.
[표 4]
tert-부틸메틸에테르/헥산으로 재결정화
tert-부틸메틸에테르/에틸아세테이트로 재결정화
에틸아세테이트로 재결정화
[실시예 26]
a. 9-아미노-2-벤질-2, 3-디히드로-5-(2-메틸프로필)피롤로[3, 4-b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸프로필, Rb=벤질, Rc=H)
실시예 26f로부터의 엔아민과 실시예 26b-f에 개시된 바와 같이 제조된 부가의 시료를 혼합하여 실시예 7a에 개시된 바와 같이 테트라히드로푸란중의 수소화나트륨(0.172g, 기름중의 55%)으로 반응시켰다. 주위온도로 가온한후에 염화카드뮴(7.63g)을 첨가하고 이 혼합물을 가열환류하였다. 톨루엔 수 ml를 첨가하고 40분동안 연속가열(조온도=100℃)하였다. 주위온도로 냉각한 후에, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산포화수용액을 첨가하여 실시예 7a에 개시된 바와 같이 생성물을 제조하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드(1 : 4)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물을 에틸아세테이트중에서 재결정화 시켜서 백색 고체상의 생성물(1.11g, 96%)을 얻었다 ; m.p.167-170℃ : tlc, Rf=0.55, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
C22H23N3O의 원소분석
계산치 : C ; 76.49, H ; 6.71, N ; 12.16
실측치 : C ; 76.35, H ; 6.68, N ; 12.08
b. 에틸 N-(에톡시카르보닐아세틸)-N-벤질 글리시네이트
테트라히드로푸란(4ml) 및 디에틸에테르(42ml)중의 에틸 N-벤질글리시네이트(8g)의 0℃ 용액에 물 20ml중의 K2CO3(5.72g) 용액과 디에틸에테르 20ml중의 에틸말로닐클로라이드(6.54g)을 동시에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한후에, 2시간동안 교반하면서 주위온도로 가온하였다. 총을 유기상으로 분리하여 염수로 1회 세척하였다. 건조(Na2SO4) 및 농축하여 점성오일상의 생성물 12.5g(98.8%)를 얻었다.
c. 1-벤질-3-카르보에톡시-2, 4-피롤리디온
실시예 26b의 생성물(2.0g)을 톨루엔 13ml에 용해하였다. 이 용액을 주위온도로 유지된 에탄올중의 1M염화나트륨용액 6.4ml에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가후, 이 혼합물을 4.5시간동안 가열환류시킨후에 주위 온도로 냉각하였다. 물(10ml)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 물(4×30ml)로 세척하고 수상을 혼합하였다. 수층에 6N의 HCl(수용액)을 첨가하여 산성화시켜서 pH를 대략 1이 되게 하였다. 얻어진 백색 침전물을 메틸렌클로라이드(3×50ml)로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨후, 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체상의 생성물 1.37g(81%)를 얻었다.
d. 2-(1-벤질-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(히드록시메틸)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=CH2OH, Rb=벤질)
1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘을 제조하기 위해 실시예 26c에 개시된 화합물(0.75g)을 실시예 1e에 개시된 바와 같이 아세토니트릴(100ml)중에서 가열함으로써 탈카르보실레이트화 하였다. 제조된 1-벤질-2, 4-디옥소 피롤리딘을 실시예 2f에 개시된 방법에 따라 2-아미노-3-(히드록시메틸) 벤조니트릴(실시예 2e) 0.35g과 반응시켰다. 실시예 2f에 개시된 바와 같이 생성물을 분리한후에 점착성 오일 0.8g(정량적)을 얻었다. tlc, Rf=0.13 ; 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 2)
e. 2-(1-벤질-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(클로로메틸)벤조니트릴(일반식(IIa, A'=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=CH2Cl, Rb=벤질)
실시예 26d에서 얻어진 생성물(0.8g)을 실시예 2g의 공정에 따라 트리페닐포스핀(0.72g) 및 메틸렌클로라이드 25ml중의 CCl4(2.41ml)와 반응시켰다. 20시간후에 부가의 트리페닐포스핀(0.13g)을 첨가하고 7시간동안 연속적으로 교반하였다. 이어서, 실시예 2g에 개시된 바와 같이 미정제 생성물을 분리한후에 메틸렌클로라이드 : 헥산(1 : 1)로 결정화시켜서 생성물 0.400g(48%)를 얻었다 ; tlc, Rf=0.08, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
f. 2-(1-벤질-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(2-메틸프로필)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸프로필, Rb=벤질)
실시예 26e의 엔아민(0.39g)과 메틸렌클로라이드(5ml)중의 무수 아연브로마이드(0.078g)의 0℃ 현탁액에 메틸렌클로라이드(3ml)중의 비스-(2-프로필)아연(약 0.52g)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 및 주위온도에서 2시간동안 교반한후에, 이 혼합물을 과량의 냉각된 NH4Cl 포화수용액에 서서히 부어서 식혔다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하여 부가의 에틸아세테이트로 수층을 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 농축시켰다. 디에틸에테르로 분쇄 정제하여 담황색 고형물 0.40g(95%)을 얻었다.
[실시예 27-28]
실시예 26b에 사용된 에틸 N-벤질글리시네이트를 각각 에틸 N-(2-프로페닐)글리시네이트 및 에틸N-(2, 4-디메톡시벤질)글리시네이트로 대체하여 실시예 26의 방법을 반복하여 A=일반식(Ia), Ra=2-메틸프로필, X=N, n=1, Rc=H이고 Rb는 2-프로페닐(실시예 27) 및 2, 4-디메톡시벤질(실시예 28)로부터 선택된 것인 일반식(I)의 화합물을 제조하였다. 실시예는 표 V에 기재한다.
[표 5]
* tert-부틸메틸에테르/헥산으로 재결정화
[실시예 29]
a. 10-아미노-6-(2-메틸프로필)-2-(프로페닐)-1, 2, 3, 4-페트라히드로피리도[4, 5-b]퀴놀린-1(1H)-온(일반식)(I), A=일반식(Ia), X=N, n=2, Ra=2-메틸프로필, Rb=2-프로페닐, Rc=H)
실시예 29d에 개시한 엔아민(1.20g)을 테트라히드로푸란(3ml)중의 용액상태로 0℃에서 세척된 수소화나트륨(0.19g, 기름중의 55%) 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간동안 교반하면서 주위온도로 가온하였다. 무수염화카드뮴(0.85g)을 한번에 첨가하고 이 혼합물을 90℃까지 서서히 가온하였다. 이 온도에서 톨루엔 5ml를 첨가하여 2시간동안 환류하였다. 주위온도로 냉각시킨후에, 이 혼합물을 과량의 이나트륨에틸렌디아민테트라아세트산 포화수용액을 서서히 첨가함으로써 식혔다. 수분동안 교반한후에 에틸아세테이트로 생성물을 추출하였다. 에틸아세테이트층을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 암색고형물을 얻었다. 이 물질을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색고형물을 tert-부틸메틸에테르/헥산으로 재결정화하여 담황색 결정 0.45g(38%)을 얻었다 ; m.p.141-142℃ ; tlc, Rf=0.58, 실리카겔, 에틸아세테이트.
b. 3-[1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피페리딜]아미노-3-(히드록시메틸)벤조니트릴(일반식(Ⅱ)), A=일반식(Ia), X=N, n=2, Ra=CH2OH, Rb=2-프로페닐)
실시예 18d의 생성물(2.57g)을 메틸렌클로라이드(15ml)를 함유하는 용매혼합물과 p-톨루엔술폰산 0.09g을 함유하는 톨루엔(15ml)중에서 실시예 2e의 생성물(2.37g)과 함께 가열하였다. 물/톨루엔/메틸렌클로라이드 공비혼합물을 딘-스타크 트랩에 의해 연속적으로 제거하였다. 배드의 온도가 135℃에 이른후에 이 온도에서 휘발성 물질을 제거하고, 이 혼합물을 주위온도로 냉각하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 NaHCO3포화수용액간에 분배시켰다. 에틸아세테이트층을 분리하여 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 농축후, 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 핵산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 함으로써 정제하였다. 황색오일 4.71g(정량적)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.18, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
c. 3[1-(2-프로페닐)-2 ,4-디옥소피페리드-4-일)아미노-3-[(클로로메틸)벤조니트릴(일반식(Ⅱa), A'=일반식(Ia), X=N, n=2, Rb=2-프로페닐, Ra=클로로메틸)
실시예 29b의 생성물(4.53g)을 주위온도에서 메틸렌클로라이드(50ml)중에서 트리페닐 포스핀(4.82g) 및 CCl4(15.5ml)와 함께 교반하였다. 8시간동안 교반한후에 부가의 트리페닐 포스핀(1.45g)을 첨가하고 12시간동안 연속적으로 교반하였다. 휘발성물질을 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 물간에 분배시켰다. 에틸아세테이트층을 건조(Na2SO4) 및 농축하여 암갈색검을 얻었다. 메틸렌클로라이드 : 헥산(2:3)으로 결정화시켜서 회색고형분의 생성물(2.97g, 62%)를 얻었다 ; tlc, Rf=0.30, 실리카켈, 메탄올 : 클로로포름(1 : 19)
d. A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=메일프로필, Rb=2-프로페닐)
메틸렌클로라이드(10ml)중의 실시예 29c의 엔아민(1.2g)과 무수아연브로마이드(0.27g)의 0℃ 현탁액에 메틸렌클로라이드(5ml)중의 비스(2-프로필) 아연(약 1.8g)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 및 주위온도에서 1시간동안 교반한후에, 이 혼합물을 과량의 냉각된 NH4Cl 포화수용액에 서서히 부어서 식혔다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하여 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 농축후, 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트/테트라히드로푸란을 사용하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 생성물1.25g(정량적)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.38, 실리카겔, 에틸아세테이트.
[실시예 30]
a. 10-아미노-6-(2-메틸부틸)-2-(2-프로페닐)-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리도[4, 5-b]퀴놀린-1(1H)-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=2, Ra=2-메틸부틸, Rb=2-프로페닐, Rc=H)
실시예 30b에 개시된 엔아민(0.70g)을 실시예 29a의 공정에 따라 수소화나트륨(0.19g, 오일중의 55%) 및 염화카드뮴(0.88g)과 반응시켰다. 1시간동안 가열환류시킨후에, 주위온도로 냉각시키고 과량의 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 수용액을 첨가하였다. 15분동안 교반한후에, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 함으로써 정제하였다. 얻어진 고형물을 tert-부틸메틸에테르/헥산으로 재결정화시켜서 백색침상의 퀴놀린 0.70g(54%)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.73, 실리카겔, 에틸아세테이트 ; m.p.118-119℃
C20H25N3O의 원소분석
계산치 : C ; 74.27, H ; 7.79, N ; 12.99
실측치 : C ; 74.29, H ; 7.80, N ; 12.95
b. 3-[1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피페리드-4-일)아미노-3-(2-메틸부틸)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸부틸, Rb=2-프로페닐)
실시예 29c의 생성물(1.30g)을 메틸렌클로라이드 10ml중에서 비스(2-부틸) 아연(2.13g) 및 아연 브로마이드(0.29g)과 반응시켰다. 0℃에서 1시간 및 주위온도에서 1시간동안 교반한후에, 미정제 생성물을 실시예 29d에 개시한 바와 같이 분리하였다. 베이지색 고형물 1.6g(정량적)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.38, 실리카겔, 에틸아세테이트.
[실시예 31]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-(3-트리플루오로메틸부틸)-2-프로필피롤로[3, 4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=트리플루오로메틸부틸, Rb=프로필, Rc=H)
주위온도에서 디에틸에테르(2ml)중의 마그네슘 터닝(turning) (0.55g) 현탁액에 3-트리플루오로메틸-1-브로모부탄(3.90g)을 적가하였다. 그리나드 시약 형성이 일어나도록 완만하게 가온하였다. 첨가완료후에, 혼합물을 1시간동안 환류하여 시약의 형성이 완료되도록 하였다. 주위온도로 냉각시킨후, 그리나드 시약을 테트라히드로푸란(10ml)중의 브로화아연(4.5g)용액에 천천히 첨가하였다. 진한 백색 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반한 다음, 디클로로-[1,1'-비스(디펜닐-포스피노)페노센]팔라듬(II)(0.16g)을 첨가하고, 부가로 5분동안 교반하였다. 실시예 31g의 브로모 퀴놀린(1.20g)을 가하고 이들 혼합물을 10시간동안 환류 가열시켰다. 주위온도로 냉각시킨 후에, 수 ml의 NH4Cl 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 이나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산 수용액과 에틸아세테이트 사이에서 분배시켰다. 30분동안 교반한 후에, 이들 층을 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. t-부틸메틸에테르/헥산으로부터 정제된 물질을 재결정화시켜서 목적화합물 0.13g(8.7%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.40, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) : m.p.118-120°
C19H22N3OF3의 분석
계산치 : C ; 62.46, H ; 6.07, N ; 11.50
실측치 : C ; 62.21, H ; 6.03, N ; 11.43
b. 2-브로모이소니트로소 아세트아닐리드
1ℓ의 물중에 1.51kg의 Na2SO4·10H2O 및 클로로히드레이트(84.Og)을 함유한 가온(40℃)용액에 160ml의 물중에 40ml의 농축 HCl을 함유하는 2-브로모아닐린(80.5g)용액을 한꺼번에 가하였다. 이 혼합물을 환류가열하고, 내부반응온도를 기록하였다. 104℃에서 40분후에, 주위온도로 반응물을 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시킨후 농축시켜서 암갈색 고형물을 수득하였다. 이들 고형물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 분쇄하며 담갈색의 고형물 80g(69%)을 얻었다 ; tlc, Rf=0.57, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)
c. 7-브로모이사틴
가온(약 50°) 농축황산 250ml에 실시예 31b(80g)의 생성물 몇부를 가하였다. 첨가중에, 내부온도를 65°이하로 유지하였다. 첨가완료후에, 반응물을 80°로 서서히 가온하고 5분동안 교반하였다. 이 혼합물을 과잉의 얼음/물에 부었다. 생성된 고형물을 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하였다. 수층을 Na3CO3로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시킨후 농축하였다. 잔류물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하였다. 그 결과, 고체와 혼합된 3.4g의 생성물을 얻었으며, 고체는 여과에 의해 제거하였다. 혼합 생성물을 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜서 오렌지색 고체상의 이사틴 61.1g(84%)을 수득하였다 ; m.p.212-214°
d. 7-브로모이사틴 옥심
실시예 31c의 이사틴(61.2g)을 에탄올(550ml)에 용해하였다. 여기에 물 100ml중의 히드록실아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 80°에서 10분동안 교반한 다음, 얼음-베드내에서 냉각시켰다. 황색침전물을 여과에 의해 제거하고, 고진공하에서 24시간동안 건조시켰다. 그 결과, 이사틴 옥심 62.3g(95%)이 제조되었다 ; tlc, Rf=0.20, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3) m.p 250°이상.
e. 3-브로모안트라닐로니트릴
메틸렌클로라이드 2.9ℓ중의 실시에 31d의 옥심 현탁액을 2.6-루티딘(78.1ml)로 처리한 다음, 0°로 냉각시키고, 112ml의 트리프루오르메탄술폰산 무수물을 첨가하였다. 냉각 베드를 제거하고, 혼합물을 세차게 환류 가열하였다. 3시간동안 가열한후에, 완전히 용해되었으며, 암갈색용액이 남았다. 용액을 물 베드에 의해 주위온도로 냉각시키고, 174ml의 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운데크-7-인(DBU)를 서서히 첨가하였다. DBU 첨가중에 내부온도를 30°이하로 유지시켰다. 주위온도에서 1시간동안 교반한후에, 혼합물을 강교반하에서 과잉량의 희석 중탄산나트륨 수용액에 서서히 부었다. 몇분동안 교반한후에, 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시킨후 농축하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 메틸렌클로라이드를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하였다. 생성물을 헥산으로 분쇄하고, 진공하에 여과 및 건조시켜서 3-브로모안트라닐로니트릴 64.9g(57%)이 제조되었다 ; tlc, Rf=0.68, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3), m.p.119-120°.
f. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-브로모-벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=Br, Rb=프로필)
다음과 같은 변경 및 대체를 제외하고는 실시예 10f의 방법에 따라 수행하였다. 실시예 31e(8.91g)로부터의 생성물을 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴 대신에 사용하였다 ; 3-카르보에톡시-1-프로필-2,4-디옥소피롤리딘(3.1g)을 실시예 10f에 표시된 분량 대신에 사용하였다. 아세토니트릴(400ml 대신에 1.5) ; 및 p-톨루엔술폰산(0.13g). 실시예 10f에서 설명한 바와 같이 반응을 완료하여 미정제 생성물을 분리한후에, 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트 : 헥산(1:3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하였다. 그 결과, 베이지색 결정상의 생성물 2.1g(29%)가 제조되었다. 미반응된 3-브로모안트라닐로니트릴(실시예 31e)은 81% 수율(7.22g)로 회수되었다 ; tlc(생성물), Rf=0.13, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
g. 9-아미노-2.3-디히드로-5-브로모-2-프로필피롤로-[3,4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I). A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=Br, Rb=프로필, Rc=H)
다음과 같은 변경 및 대체를 제외하고는 실시예 7a에서 설명된 방법에 따라 수행하였다. 실시예 31f로부터의 엔아민(2.22g)을 대신에 7a의 엔아민 대신 사용하였다. NaH(0.17g 대신 0.33g, 오일중의 55%), 테트라히드로푸란(2ml대신 7ml), 카드뮴클로라이드(0.81g 대신 1.52g), 디메틸포름아미드(0.51ml), 톨루엔(실시예 7a에서의 분량대신 7ml). 실시예 7a에서 설명된 바와 같이, 반응을 완결시키고 미정제 생성물을 분리시킨후, 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. 디에틸에테르로 상기 생성물을 저작시켜서 담갈색의 고체 1.37g(62%)을 수득하였다 ; tlc, Rf=0.24, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 : 221-226°(분해)
C14H14N2OBr에 대한 분석치
계산치 : C ; 51.21, H ; 4.41. N ; 13.12
실측치 : C ; 52.64, H ; 4.42, N ; 13.10
[실시예 32-34]
A=일반식(Ia), Rb=프로필. X=N, n=1, Rc=H와 Ra는 4,4,4-트리플루오로부틸(실시예 32), 4-플루오로벤질(실시예 33), 3-부테닐(실시예 34)로부터 선택되는 일반식(I) 화합물을 제조하기 위해 실시예 31a에서 사용된 3-트리플루오로메틸부틸 마그네슘 브로마이드 대신에 적합한 그리나드 시약을 사용하여 실시예 31a의 방법을 반복하였다.
이 실시예의 결과는 표 VI에 기록한다.
[표 6]
* t-부틸메틸에테르 / 헥산으로부터 재결정화됨
* * 에틸아세테이트 / 헥산으로부터 재결정화됨
[실시예 35]
9-아미노-2, 3-디히드로-5-(3-펜티닐)-2-프로필피롤로[3,4-b] 퀴놀린-1-온(일반식 (I), A = 일반식(Ia). X = N, n = 1. Ra = 3-펜티닐, Rb = 프로필, Rc = H)
0°에서 테트라히드로푸란(10m1)중의 마그네슘 터어닝(1.16g)의 현탁액에 1-브로모-3-펜틴(6.4g)을 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 2시간동안 0°에서 교반하여 그리나드 시약의 형성을 완결시켰다. 캐놀러를 통해 상기 시약을 0°에서 유지된 테트라히드로푸란(12ml)중의 브롬화아연(9.68g)용액에 첨가하였다. 진한 백색 혼합물을 주위 온도로 가온시킨후 30분간 교반하였다. 여기에 디클로로[1,1'-비스(디패닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ)(0.23g)을 첨가하고 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 실시예 35d에서외 생성물(2.0g)을 한번에 가하고 이 혼합물을 40°로 가온시켰다. 2시간후 혼합물을 냉각시키고 수 mm의 NH4Cl 포화수용액을 서서히 첨가하였다. 과량의 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산을 첨가하고 이 흔합물을 30분간 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트로 추출하고 층을 분리시켰다. 에틸아세테이트층을 염수로 세척, 건조(Na2S04)시킨후 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카게상의 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하고 t-부틸메틸에테르 / 헥산으로부터 재결정화시켜서 0.69g의 결정성고체(41%)를 얻었다 : 융점 147-149°
C19H21N30에 대한 분석치
계산치 : C : 74.24, H : 6.84, N : 13.67
실측치 : C : 74,09, H : 6,69, N : 13.59
b. 3-요오도안트라닐로니트릴
실시예 31b-3le에 설명된 방법에 따라 2-브로모아닐린 대신 2-아이오도아닐린을 사용하여 3-요오도 안트릴아닐린을 제조하였다. 그 밖에는 실시예 31b-e에서 설명된 것과 같은 반응 조건과 반응체 비율을 사용하였다. 생성물은 27% 수율로 얻어졌다 : 융점 : 122-124°
c. 2-(1-프로필-3-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-요오도벤조니트릴(인반식 (Ⅱ) , A = 일반식 (Ia), X = N, n = 1, Ra = 요오도, Rb = 프로필)
다음과 같이 변경 및 대체한 것을 제외하고는 실시예 10f에 설명된 방법을 반복하였다. 실시예 35b로부터 생성물(20g)을 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴 대신 사용하였다 : 실시예 10f에 지시된 양 대신 3-카르보에톡시 1-프로필-2,4-디옥소피틀리딘(10g)을 사용하였다 : 톨루엔(3ml 대신 75ml), 아세토니트릴(400ml 대신 2)와 촉매성 P-톨루엔술폰산을 사용하였다. 실시예 10f에서와 같이 반응을 완결시키고 미정제 조생성물을 분리시킨후, 생성물을 메틸렌클로라이드로 저작시켜서 정제하였다. 5.83(34%)의 생성물이 얻어졌다 ; tlc, Rf = 0.16, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1.1) : 융점 : 165-171°
d. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-요오도-2-프로필피롤로 [3,4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = I. Rb = 프로필, Rc = H)
다음과 같이 변경 및 대체한 것을 제외하고는 실시예 7a의 방법을 반복하였다. 실시예 36c로부터의 엔아민(5.75g)을 실시예 7b의 엔아민 대신 사용하였다 : NaH(0.17g 대신 0.8g, 오일중의 55%), 테트라히드로푸란(2ml) 대신 40ml), 톨루엔(실시예 7a에 지시된 분량대신 10ml). 실시예 7a에서 설명된 바와 같이, 반응을 완결시키고 미정제 생성물을 분리시킨후, 생성물을 메틸렌클로라이드로 저작시켜서 정제하였다. 1.16g(20%)의 담갈색 고체를 얻었다. : tlc, Rf = 0.59, 실리카겔, 에틸아세테이트산 : 헥산(1 : 1) ; 융점 : 117-119°
[실시예 36]
a. 9-아미노-2,3-디히드로-5-(2-메틸프로필)-2-(2-프로페닐)시클로펜타[b]-퀴놀린-1-온(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = CH, n = 1, Ra = 2-메틸프로필, Rb = 2-프로페닐, Rc = H)
테트라히드로푸란(25ml)중의 무수 ZnBr2(12.5g)의 0°용액에 2-메틸프로필 마그네슘 클로라이드(27.7ml, 에테르중의 2.0M)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 90분간 교반하면서 주위온도로 가온시켰다. 여기에 디클로로[1,1'-비스(디레닐포스피노)페로신]팔라듐(II)(0.2g)을 가하고, 반응물을 5분간 교반시켰다. 실시예 36c로부터의 생성물(1.76g)을 한번에 가하고 이 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 0°로 냉각시키고, 냉각 NH4Cl 포화수용액을 서서히 가한후 이나트륨 에틸렌디오민테트라아세트산과 에틸아세테이트를 서서히 첨가하였다. 에틸아세테이트층을 건조(MgSO4)시킨후 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래프로 정제하였다. 테트라히드로푸란으로부터 재결정화시켜서 회백색분말(0.60g, 37%)를 얻었다 : tlc, Rf = 0.49, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3) : 융점 : 123-124°
C19H22N2O에 대한 분석
계산치 : C : 77.52, H : 7.53,N : 9.52
실측치 : C : 77.40, H : 7.58, N = 9.40
b.2-(1-옥소-5-(2-프로페닐)-2-시클로펜텐-3-일)아미노-3-브로모벤조니트릴(일반식(II), A = 일반식(Ia), X = CH, n = 1, Ra = Br, Rb = 프로페닐)
실시예 31e에서의 생성물을 톨루엔(25ml)중의 4.4-디메틸-1,3-시클로펜탄디온(4.0g, 합성방법은 미합중국 특허 제4,546,104호 참조) 및 p-톨루엔설폰산(0.15g)과 함께 환류시켰다. 발생된 물을 딘-스타크트랩에 의해 톨루엔과 공비중류하여 제거하였다. 24시간동안 가열한후, 과량의 톨루엔을 증류제거하고, 잔류물을 주위온도로 냉각시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 NaHCO3포화수용액사이에 분배시켰다. 층을 분리한후, 에틸아세테이트층을 건조(Na3So4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 황색고체상의 엔아민(3.90g, 48%)을 수득하였다. tlc, Rf = 0.39, 실리카겔, 에틸아세테이트.
c. 9-아미노-5-브로모-2.3-디히드로-2-(2-프로페닐) 시클로펜타[b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = CH, n = 1, Ra = 브로모, Rb = 2-프로테닐, Rc = H)
실시예 36b에서 제조된 생성물(3.90g)을 테트라히드로푸란(10ml)과 디메틸포름아미드(1ml)중의 용액상태로 테트라히드로푸란(3ml)중의 NaH의 0℃ 현탁액(0.59g, 오일중의 55%)에 첨가하였다. 첨가후, 이 혼합물을 45분간 교반시키면서 주위온도로 서서히 가온시켰다. 염화카드뮴(2.70g)을 첨가하고 이 혼합물을 완만하게 환류시키면서 가열하였다. 톨루엔(10ml)을 서서히 첨가하고 4시간동안 가열하였다.(베드온도 110℃). 주위온도로 냉각시킨후, 이 혼합물을 에탈아세테이트와 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 수용액 사이로 분배시켰다. 층을 분리하고, 에틸아세테이트층을 건조(MgSO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 3)을 용출제로하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. 황생 고체(3.24g, 83%)가 얻어졌다. tlc, Rf = 0.45, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 37]
9-아미노-2, 3-디히드로-5-(2, 2-디메틸프로필)-2-(2-프로페닐)시클로펜타[b]퀴놀린-1-온(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = CH, n = 1, Ra = 2, 2-디메틸프로필, Rb = 2-프로페닐, Rc = H)
실시예 36a의 방법을 다음과 같이 변경 또는 대체하여 반복 실시하였다 ; 2, 2-디메틸프로필 마그네슘 브로마이드(28.0ml,에티르중의 2.0M)을 2-메틸프로필 마그네슘 클로라이드 대신 사용하였다. 미정제 생성물을 실시예 36a에서와 같이 분리하고, 이 물질을 에틸아세테이트 : 핵산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. 이 생성물을 t-부틸메탈에태르 / 헥산으로 부터 재결정화시켜서 0.83g의 황갈색 고체(49%)을 얻었다 ; tlc, Rf = 0.47,실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 : 137-138°
C20H24N2O에 대한 분석
계산치 : C ; 77.89, H ; 7.84, N ; 9.08
실측치 : C ; 77.70, H ; 7.82, N ; 8.98
[실시예 38]
9-아미노-2, 3-디히드로-5-페닐-2-프로필피롤로[3, 4-b]-퀴놀린-1-은(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 페닐, Rb = 프로필, Rc = H)
테트라히드로푸란(15ml)중의 세척된 NaH(오일중의 55%, 0.22g)의 슬러리에 실시예 31g에 설명된 몇부의 브로모퀴놀린(0.80g)을 첨가하였다. 담황색 슬러리를 45분간 주위온도에서 교반시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(0.53ml)를 적가하였다. 생성된 용액을 10분간 교반시켰다. 분리 반응 플라스크에서, 페닐마그네슘 브로마이드(12.5ml, 에테르중의 2.0M) 을 테트라히드로푸란(10ml)중의 ZnBr2(5-63g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반하였다. 페닐아연 브로마이드 반응제를 함유한 현탁액에 디클로로[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.09g)을 5분간 가열하면서 첨가하였다. 이 혼합물에 N-트리플루오로아세틸 치환된 5-브로모퀴놀린을 함유한 용액을 첨가하였다. 생성된 손합물을 주위온도에서 4시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화수용액을 서서히 첨가한후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 포화수용액과 염수로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨후, 이 용액을 실리카겔로 덮은 작은 규조토(Celite) 플러그를 통해 여과시켜서 농축한후, 갈색고체를 얻었다. 이 물질을 메탄올(6ml)에 용해시키고 KOH(0.32g, 분말)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃로 가온하고 7시간동안 교반하였다. 주위온도로 냉각시킨후, 이 혼합물을 에틸아세테이트 : 테트라히드로푸란(1 : 1)과 물사이에 분배시켰다. 포화된 유기상을 물로 세척하고 염수로 세척하였다. 건조(NA2SO4), 농축시킨후, 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. 에틸아세테이트 : 디메틸에테르로부터 재결정화시켜서 백색고체(82%) 0.65g을 얻었다 ; tlc, Rf = 0.39, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 : 219-223°
C20H19N3O·O2H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 74.84, H ; 6.0g, N ; 13.0g
실측치 : C ; 75.01, H ; 6.10, N ; 12.95
[실시예 39-42]
실시예 38에서의 방법에 따라 페닐카그네슘 브로마이드 대신 접합한 그리나드 시약을 사용하여 수행함으로서 A = 일반식(Ia), Rb = 프로필, X = N, n = 1 Rc = H이며 Ra는 4-플로오로페닐(실시예 39), 4-클로로페닐(실시예 40), (1E)-프로페닐(실시예 41) 및 4-메톡시페닐(실시예 42)로 부터 선택된 일반식(I)의 화합물을 제조하였다. 이 실시예의 결과는 하기 표 VII에 기록한다.
[표 7]
1. 메탄올/물로부터 재결정화
2. 에틸아세테이트/삼차-부틸메틸에테르로부터 재결정화
3. 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화
4. t-부틸메틸에테르/펜탄으로부터 재결정화
[실시예 43]
a. 9-아미노-2-시클로프로필메틸-2, 3-디히드로-5-(2-메틸프로필)피롤로[3, 4-b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸프로필, Rb=시클로프로필메틸, Rc=H)
실시예 7a의 방법을 하기와 같이 변화시켜서 실시하였다 ; 실시예 7a로부터의 엔아민 대신 실시예 3d로부터의 엔아민(2.19g)을 사용하였다 ; NaH(0.17g 대신 0.36g, 오일중의 55%), 테트라히드로푸란(2ml 대신 15ml), 염화카드뮴(0.81g 대신 1.6g), 톨루엔(실시예 7a의 분량대신 10ml). 실시예 7a와 같이 반응을 완결시키고 미정제 생성물을 분리한 후, 이 생성물을 에틸아세테이트 ; 헥산(1 : 1)을 용출제로 하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하였다. 메틸렌클로라이드/헥산으로 재결정화시켜서 1.61g(77%)의 백색고체를 얻었다 ; 융점 157-158°
C19H22N3O에 대한 분석
계산치 : C ; 73, 76, H ; 7.49, N ; 1358
실축치 : C ; 73, 73, H ; 7.54, N ; 13.58
b. 3-(2-메틸-1-프로페닐)2-아미노벤조니트릴(일반식(IV), A=일반식(Ia), Ra=2-메틸-1-프로페닐)
3ml의 테트라히드로푸란중의 마그네슘 터어닝(0.99g)의 가온(약 50°)현탁액에 2-메틸-1-브로모프로펜(5.54g)을 적가하였다. 이 반응을 첨가중에 발열을 일으켰다. 브로마이드를 첨가한 후, 이 혼합물을 50-60°에서 1시간동안 가열하였다. 약 30-35°로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(20ml)중의 ZnBr2(9.23g)의 용액을 첨가하였다. 진한 백색 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반시키고, 디클로로-[1, 1'-비스(디페닐포스피노)] 팔라듐(II)(0.17g)을 첨가하였다. 주위온도에서 75분후, 3-요오드-2-아미노벤조니트릴(실시예 35b로부터의 생성물(1g))을 테트라히드로푸란(2ml)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반시키고 수 mm의 NH4Cl 수용액과 수 mm의 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 이 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드를 용출제로하여 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리하여 0.69g(98%)의 황색고체를 얻었다 ; tlc, Rf=0.40, 실리카겔, CH2Cl2: 헥산(1 : 1).
c. 3-(2-메틸프로필)-2-아미노벤조니트릴(일반식(IV), A=일반식(Ia), Ra=2-메틸프로필)
실시예 43b로부터의 생성물(9.4g)을 3기압에서 에탄올(200ml)중의 카본상의 10% 팔라듐(0.5g)으로 수소화시켰다. 약 20시간 후, 이 혼합물을 규조토(Celite)를 통해 여과, 농축시켰다. 용출제로 메틸렌클로라이드를 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7.8g(78%)의 생성물을 얻었다 ; tlc, Rf=0, 46, CH2Cl2: 헥산(1 : 1).
d. 2-(1-시클로프로필메틸-2-옥소-3-피롤린-4-일)-아미노-3-(2-메틸프로필)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸프로필, Rb=시클로프로필메틸)
하기와 같이 변화시켜서 실시예 10f의 방법을 반복 실시하였다 : 2-아미노-3-펜틸-벤조니트릴 대신 실시예 43c의 생성물(1.6g)을 사용하였다 ; 실시예 10f에서 사용된 3-카르보에톡시-1=프로필-2, 4-디옥소피톨리돈 대신 3-카르보에톡시-1-시클로프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(1.89g, 에틸 N=벤질글리시네이트 대신 에틸 N-시클로프로필글리시네이트를 사용하여 실시예 26b-c의 방법에 의해 제조)을 사용하였다 ; 톨루엔(3ml 대신 15ml), 아세토니트릴(400ml 대신 500ml), 촉매성 p-톨루엔설폰산. 실시예 10f와 같이 반응을 완결하여 미정제 생성물을 분리시킨 뒤, 에틸아세테아트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2.19g(48%)의 생성물을 얻었다 ; tlc, Rf=0.43, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 44]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-(2-프로페닐)-2-프로필피롤로[3, 4-b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-프로페닐, Rb=프로필, Rc=H)
실시예 7a에서 사용된 방법을 하기와 같이 변화시켜서 반복 실시하였다. 실시예 44c로부터의 엔아민(1.72g)을 실시예 7a의 엔아민 대신 사용하였다 ; NaH(0.17g 대신 0.29g, 오일중의 55%), 테트라히드로푸란(2ml 대신 6ml), 염화카드뮴(0.81g 대신 1.34g), 디메틸포름아미드(0.5ml), 톨루엔(실시예 7a의 분량대신 7ml). 실시예 7a에서와 같이 반응을 완결시킨 후 미정제 생성물을 분리시키고, 이 생성물을 에틸아세테이트 ; 헥산(1 : 3 내지 1 : 1 구배)을 용출제로하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0.80g(47%)의 표제 화합물을 얻었다 ; tlc, Rf=0.30, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 152-152.5°
C17H19N3O에 대한 분석치
계산치 : C ; 72, 57, H ; 6.81, N ; 14.93
실축치 : C ; 72, 28, H ; 6.79, N ; 14.86
b. 3-(2-프로페닐)-2-아미노벤조니트릴(일반식(IV), A=일반식(Ia), Ra=2-프로페닐)
실시예 43b의 과정을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 2-브로모프로펜(7.3ml)를 2-메틸-1-브로모프로펜 대신 사용하였다 ; 마그네슘(0.99g 대신 2.19g), ZnBr2(9.23g 대신 18.5g), 테트라히드로푸란(실시예 43b의 분량대신 90ml), 디클로로-[1, 1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 팔라듐(II)(0.17g 대신 0.60g), 및 3-요오드-2-아미노벤조니트릴(실시예 43b의 분량대신 5.0g). 실시예 43b에서와 같이 반응을 완결, 미정제 생성물을 분리한 후, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 20)을 용출제로하여 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3.06g(74%)의 생성물을 담황색 오일로 얻었다 ; tlc, Rf=0.21, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
c. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(2-프로페닐)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-프로페닐, Rb=프로필)
실시예 10f의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 44b의 생성물(3.0g)을 실시예 10f의 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴 대신 사용하였다 ; 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(실시예 10f에서의 분량대신에 5.25g), 아세토니트릴(실시예 10f에서의 분량대신에 20ml), 촉매성 p=톨루엔설폰산을 사용하였다. 실시예 10f에서와 같이 반응을 완결시키고, 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래프로 정제하였다. 1.72g(32%)의 생성물을 얻었다 ; tlc, Rf=0.09, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 45]
9-아미노-2, 3-디히드로-2-프로필-5-(2-프로필)피롤로[3, 4-b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-프로필, Rb=프로필, Rc=H)
실시예 44a의 생성물(0.74g)을 파르(Parr) 진탕기에서 약 3기압의 수소하에 탄소(0.10g)상의 5% 팔라듐으로 수소화시켰다. 1.5시간 후, 반응물을 파르 진탕기에서 거내어 여과하였다. 농축후, 생성물을 에틸아세테이트 : 핵산(1 : 3)을 용출제로하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. t-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켜서 0.42g(57%)의 백색 침상을 얻었다 ; tlc, Rf=0.37, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 177-178°.
C17H21N3O에 대한 분석
계산치 : C ; 72, 06, H ; 7.47, N ; 14.83
실축치 : C ; 71, 61, H ; 7.42, N ; 14.92
[실시예 46]
a. 9-아미노-2,3-디히드로-5-(2-메틸-1-프로페닐)=2-프로필피롤로[3,4-b] 퀴놀린-1-온(일반식(I), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸-1-프로메닐, Rb=프로필, Rc=H)
0°에서 테트라히드로푸란(30ml)중의 NaH(1.31g, 오일중의 55%, 테트라히드로푸란으로 세척)의 현탁액에 몇부의 실시예 46b의 엔아민(8.08g) 고체를 첨가하였다. 첨가후, 이 혼합물을 주위온도로 가온시키고 30분간 교반하였다. 디메틸포름아미드(1ml)를 첨가한 후, 염화카드뮴(6.02g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열시키고, 톨루엔(30ml)를 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 1시간동안 교반하에 환류 가열하였다. 주위온도로 냉각시킨 후, NH4Cl 포화수용액을 가한 뒤 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 층을 분리하여 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시키고 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 에틸아세테이트 : 메틸렌클로라이드(1 : 3)을 용출제로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸아세테이트/t-부틸메틸에테르로부터 재결정화시켜서 3.67g(45%)의 생성물을 얻었다 ; tlc, Rf=0.29, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) 융점 219-220°
C18H21N3O에 대한 분석
계산치 : C ; 73, 19, H ; 7.17, N ; 14.23
실축치 : C ; 72, 68, H ; 7.12, N ; 13.57
b. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(2-메틸-1-프로페닐)벤조니트릴(일반식(II), A=일반식(Ia), X=N, n=1, Ra=2-메틸-1-프로페닐, Rb=프로필)
새로 제조한 1-프로필-2, 4-디옥소피라올리디온(아세토니트릴(3ℓ)중의 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리디온(17.43g)을 실시예 1e에서와 같이 가열하여 제조)을 톨루엔(30ml)에 용해시키고 1시간에 걸쳐 톨루엔(30ml)중의 실시예 43b의 생성물(6.5g)과 p-톨루엔설폰산(0.22g)의 환류 혼합물에 적가하였다. 톨루엔/물 공비중류에 의해 딘-스타크 트랩을 통해 물을 제거하였다. 4시간 가열한 후, 과량의 톨루엔을 증류 제거하고 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 엔아민 생성물은 반응 온도가 냉각됨에 따라 침전되었고 이것을 여과 제거하여 6.12g을 얻었다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하여 NaHCO3포화수용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다.
여과 및 농축시킨 후, 그 잔류물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 총수율 68%(7.56g)로 부가의 생성물 1.44g을 얻었다 ; tlc, Rf=0.11, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1).
[실시예 47-56]
실시예 46의 방법으로 A=일반식(Ia), Ra=2-메틸-1-프로필, X=N, n=1, Rb=표 VIII에 기록된 것인 일반식(I) 화합물을 제조하였다. 필요한 3-카르보에톡시-1-치환된-2, 4-피롤리돈은 실시예 26b-c에서 사용한 에틸 N-벤질글리시네이트 대신 적합한 N-치환된 글리시네이트를 사용하여 실시예 26b-c의 방법으로 제조하였다. 그 결과는 표 VIII에 기록한다.
[표 8]
** 메틸렌클로라이드/핵산으로부터 재결정화
*** t-부틸메틸에테르/헥산으로부터 재결정화
* 에틸아세테이트/t-부틸메틸에테르로부터 재결정화
** 메틸렌클로라이드/핵산으로부터 재결정화
*** t-부틸에틸에테르/핵산으로부터 재결정화
[실시예 57]
a. 9-아미노-2,3-디히드로-2-(2-프로피닐)-5-(2-메틸프로필)피롤로[3,4-b]-퀴놀린-1-은(일반식(I)A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 페닐, Rb = 프로필, Rc = H)
디멘틸설폭시드(5ml)중의 세척된 NaH(핵산으로 예비세척, 0.395g, 오일중의 55%) 현탁액에 가온(35도씨)디메틸설폭시드(20ml)에 용해된 실시예 57b의 생성물(2.0g)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 35°로 교반하고 디메틸설폭시드(5ml)종의 2-프로피닐브로마이드(톨루엔중의 80%용액 1.04ml)를 함유한 다른 풀라스크에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 35°에서 2시간동안 가열하고 주위온도로 냉온시켜 희석 수용액 NH4Cl을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출, 유기상을 물로 1회 세척한 후 염수로 다시 세척하였다. 건조(MgSO4), 농축후 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 에틸아세테이트 / 헥산으로부터 재결정화시켜서 0.55g(24%)의 백색고체를 얻었다 ; tlc. R = 0.62 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) 융점 198-199°
C10H19N3O의
계산치 : C : 73.69, H ; 6.53. N ; 14.32
실측치 : C : 73.45, H ; 6.50, N ; 13.99
b, 9-아미노-5-(2-메틸프로필)-2, 3-디 히드로피롤로-(3, 4-b)퀴놀린-1-온(일반식 (I), A = 일반식(Ia), X = N, n=1, Ra = 2-메틸프로필, Rc = H, Rb = H)
실시예 28a로부터의 생성물(l.0g)은 트리플루오로아세트산(40ml)에 용해. 40°로 가온시켰다. 40°에서 1.5시간동안 교반한 후, 휘발성 물질들을 제거한 잔류물을 에틸아세테이트 / 메탄올과 NaHCO3용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리, 농축시키고, 강압하에 하룻밤 동안 건조시켜서 0.35g(44%)의 생성물을 얻었다.
[실시예 58]
a. 9-아미 노-2-시클로프로필메틸-2,3-디히드로-5-프로필피를로[3,4-b]퀴놀린-1-온(일 반식 (I), A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 프로필, Rb = 시클로프로메틸, Rc = H)
실시예 7a의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 58d로부터의 엔아민(1.3g)을 실시예 7a의 엔아민 대신 사용하였다 : NaH(0.17g 대신 0.22g. 오일중의 55%), 테트라히드로푸란(실시예 7a에 표시 된 분량 대신에 7.5ml). 염화카드뮴(0.81g 대신 1.01g). 톨루엔(실시예 7a에 표시된 질량 대신에 5ml).
실시예 7a와 같이 반응을 완결하여 미정제 생성물을 분리시킨 후 이 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산 (2 : 3)을 용출제로하여 실리카젤 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. t-부틸메틸에테르로부터 재 결정화시켜서 1.02g(79%)의 생성물을 얻었다 ; tlc, Rr = 0.48, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) : 융점 128-130°
C18,H21,N3O의
계산치 : C : 72.75. H ; 7.19. N ; 14.14
관석치 : C : 72.70, H ; 7.10, N ; 14.16
b. 3-(1-프로페닐)-2-아미노벤조니트닐 (일반식 (IV) A = 일반식 (Ia) , Ra = 1-프로페닐)
실시예 43b의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 1-브로모프로펜(실시예 43b의 2-메틸 1-브로모프로펜 대신 E, Z-혼합물의 6.14ml), 마그네슘(0.99% 대신 1.92g), ZnBr2(0.23g 대신 16.15g), 디클로로-[1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐(ll) (0.17g 대신 0.42g), 테트라히드로푸란(실시예 43b 에서 사용한 분량대신에 47m1), 3-요오도-2-아미노벤조니트릴(3.5g)을 사용하였다. 실시예 43b에서와 같이 반응을 완결시켜 미정제 생성물을 분리한 후, 이 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 17)을 사용하여 실리카젤 상에서 컬럼크로마트그래피에 의해 정제하여 2.20g(97%)의 담황색 오일을 얻었다.: tlc. Rf= 0.32, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 17)
c. 3-프토필-2-아미노벤조니트릴(일반식(IV), A = 일반식(Ia), Ra = 프토필
실시예 58b로부터의 생성물(2.20g)을 약 3기압하에 에탄올(25ml)중에서 10% 탄소상의 팔라듐(0,176g)으로 수소화시켰다. 주위온도에서 1시간 후, 이 혼합물을 여과하고 농축시켜서 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 2.20g(98%)의 저융점 고체를 얻었다 : tlc, Rf= 0.38, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 17) : 융점 약 33°
d. 2-(1-시클로프토필메틸-2-옥소-3-피롤린-4-일)-아미노-3-프로필-벤조니트릴 (일반식 (II), A = 일반식(Ia), X = N. n = 1, Ra = 프로필, Rb = 시클로프로필메틸)
실시예 10f의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 58c로부터의 생성물(0.85g을 실시예 10f에서 사용된 2-아미노-3-펜틸-벤조니트릴 대신 사용하였다. : 3-카르보에톡시-1-시클로프로필-2, 4-디옥소피롤리디온(1.8g, 에틸 N-벤질글리시네이 시이네트 대신 에틸 N-사이클로프로필 메틸글리시네이트를 사용하여 실시예 26b-c외 방법에 의해 제조) : 톨루엔(실시예 10f의 분량대신 15ml). 촉매성 P-톨루엔설폰산, 실시예 10f외 방법에 의해 반웅을 완결시켜 미정제 생성물을 분리시킨뒤, 이 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정재하였다. 1.31g(84%)의 생성물을 얻었다 : tlc. Rf= 0.1, 실리카겔. 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
[실시예 59-61]
실시예 58a 내지 58d의 방법을 반복하여 A = 일반식(Ia), Ra = 프로필, X = N, n = 1, Rc = H와 Rb는 2-프로페닐(실시예 59), 4-메톡시벤질(실시예 60), 2-푸릴메틸(실시예 61)로부터 선택되는 일반식(I)의 화합물을 제조하였다. 3-카르보에특시-1- 치환된-2, 4-디옥소피롤리디온의 제조를 위해서는 실시예 26b-c에서의 에틸 N-벤질글리시네이트 대신 적합한 에틸 N-치환된 글리시네이트를 사용하였다. 3 -카르보에톡시- 1-시클로프로필메틸-2,3-디옥소피틀리디온 대신 실시예 58d에서의 3-카르보에톡시-1-치환된-2,4-디옥소피틀리디온을 사용하여 A = 일반식(Ia), Ra = 프로필, X = N, n=1, Ra = 실시예 59-61에서 정의한 의미를 갖는 일반식(II)의 중간체를 제조하였다. 이 실시예의 결과는 표 IX에 나타낸다.
[표 9]
* 메틸렌클로라이드/헥산으로부터의 재결정화
** 에틸아세테이트로부터의 재결정화
[실시예 62]
a . 9-아미노-5-부틸-2, 3-디히드로-2- (2-프로페닐)프롤로[3, 4 -b]퀴놀린-1-온(일반식 (I), A = 일반식(Ia), X = N, Ra = 부틸. Rb = 2-프로페닐, Rc = H)
실시예 7a의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 62d의 엔아민(1.0g)을 실시예 7a의 엔아민 대신 사용하였다 : NaH(0.17g오일중의55%). 테트라히드로푸란(실시예 7a의 분량대신 8.0ml), 염화카드뮴(0.81g 대신 0.78g) : 디메틸포름아미드(2ml) 및 톨루엔(5ml)을 사용하였다. 실시예 7a에서와 같이 반응을 완결시켜 미정제 생성물을 분리시킨뒤, 이 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 3)을 용출제로 하여 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제히였다. 메틸렌클로라이드 / 헥산으로부터 재결정화 시켜서 0.91g(84%)의 생성물을 얻었다. tlc. Rf= 0.51, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) ; 융점 152-153°
C18H21N3O의
계산치 : C ; 73.19, H ; 7.17. N ; 14.23
실측치 : C ; 73.30, H ; 7.11. N ; 14.28
b. 3-(1-부테닐)-2-아미노벤조니트릴(일반식(IV) A = 일반식 (Ia), Ra = 1-부테닐)
실시예 43b의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다. : 2-메틸-1-브로모프로펜 대신 1-브로모부텐(E, Z혼합물 9.9g 대신 1.9g), 마그네슘(0.99g), ZnBr2(9.23g 대신 16.6g), 디클로로-[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.17g 대신 0.47g), 테트라히드로푸란(115ml), 3-요오도-2-아미노벤조니트릴(4.5g, 실시예 35b에서와 같이 제조), 실시예 43b 와 같이 반응을 완결시켜 미정제 조생성물을 분리시킨 후 이 생성물을 메틸렌클로라이드 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3.0g(정량적)을 얻었다. tlc, Rf= 0.38, 실리카겔, 메틸렌클로라이드 : 헥산 (1 : 1)
c. 3-부틸-2-아미노벤조니트릴(일반식(IV). A = 일반식(Ia), Ra = 부틸)
실시예 62b의 생성물(3.0g)을 에탄올(60ml)중에서 카본상의 10%팔라듐(0.16g)으로 약 3기압하에서 수소화시켰다. 주위온도에서 1시간후, 이 혼합물을 여과하고 농축하여 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 2.95g(96%)의 오일을 얻었다: tlc, Rf=0.38, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 17)
d. 2-(1-(2 -프로페닐)-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-부틸벤조니트릴(일반식(II), A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 부틸. Rb = 2-프로페닐)
실시예 10f의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 62c의 생성물(0.75g)을 2-아미노-3-펜틸벤조니트릴 대신 사용하였다. : 3-카르보에톡시 - 1 - (2 - 프로페닐) - 2, 4-디옥소피롤리디온(에틸 N-벤질글리시네이트 대신 에틸 N-(2-프로페닐)-클리시네이트를 사용하여 실시예 26b-c의 방법으로 제조한 1.36g을 3-카르보에톡시-1 프로필-2,4-디옥소피롤리돈 대신 사용), 톨루엔(실시예 10f에서 사용한 분량대신에 15ml), 촉매성 P-톨루엔설폰산, 실시예 10f에서와 같이 반응을 완결시켜 미정제 생성물을 분리한 뒤, 에틸아세테이트 : 헥산(2 : 1)을 용출제로하여 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 0.75g(59%)의 생성물을 얻었다 : tlc, Rf= 0.20, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
[실시예 63 -64]
A = 일반식(Ia), Ra=부틸, X = N, n = 1, Rc = H이며 Rb는 시클로프로필메틸(실시예 63), 2-푸릴메틸(실시예 64) 로부터 선택되는 일반식(I) 화합물을 제조하기 위해 실시예 62a와 62d의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다. : 실시예 26b-c에서의 3-카르보에폭시-1-치환된-2, 4-디옥소피롤리디온 합성을 위한 에틸 N-벤질글리시네이트 대신 적합한 에틸 N-치환된 글리시네이트를 사용하였다. 3-카르보에톡시-1-(2-프로페닐)-2, 4-디옥소피톨리돈을 사용하여 A = 일반식(Ia), X = N, Ra = 부틸, Rb = 실시예 63-64에 대해 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(II) 의 중간체를 제조하였다. 그 결과는 하기표 X에 기록한다.
[표 10]
*메틸클로라이드 / 헥산으로부터의 재결정화
[실시예 65]
a. 9-아미노-2,3-디히드로-5-(4-메틸페닐)-2-프로필피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I) A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 4-메틸페닐, Rb=프로필, Rc = H
실시예 7a의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 65c의 엔아민(0.82g)을 실시예 7a의 엔아민(0.81g 대신 0.054g), 디메틸포름아미드(2ml), 톨루엔(실시예 7a의 분량 대신 8ml), 실시예 7a에서와 같이 반응을 완결시켜 미정제 생성물을 분리한뒤, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 에틸아세테이트 / t-부틸메틸에테르 / 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체 0.65g(79%)를 얻었다. : tcl, Rf= 0.18실리카겔, 에틸아세테이트 헥산(1 : 1) 융점 215-217°
C21H21N3O의
계산치 : C ; 76.11, H ; 6.39, N ; 12.68
실측치 : C ; 75.92, H ; 6.53, N ; 12.60
b. 3-(4-메틸페닐)-2-아미노벤조니트릴 (일반식 (IV). A = 일반식 (I). Ra = 4-메틸페닐)
테트라히드로푸란(20ml)중의 4-브로모톨루엔(1.97ml)의-78°용액에 n-부틸리튬(8.9㎖, 헥산중의 1,87M)을 적가하였다. 30분간 -78°에서 교반한 후, 테트라히드로퓨란(20㎖)중의 -78°용액을 급속히 가하였다. 이 용액을 주위 온도로 가온시키고 1시간동안 교반시켰다. 디클로로-1,1'-비스[(비스페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.16g)을 가하고 이 혼합물을 아미노벤조니트릴(1.3g, 테트라히드로푸란(3ml)중의 용액으로서 실시예 35b에서 설명됨)을 가하였다. 15분간 주위온도에서 교반한 후 NH4Cl 수용액을 가하고, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 수용액, 에틸아세테이트와 pH를 8로 조절하기에 충분한 NaHCO3수용액을 가하였다. 유기상을 이 나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 포화수용액으로 세척한 수 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과, 농축 후, 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 9)를 용출제로하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.80g(72%)의 결정질 고체를 얻었다 : tlc, Rf= 0.61 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(3 : 17)
c. 2-(1-프로필-2-옥소-3-피롤린-4-일)아미노-3-(4-메틸페닐)벤조니트릴(일반식(II) A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 4-메틸페닐, Rb = 프로필)
실시예 10f의 방법을 하기와 같이 변화시켜 실시하였다 : 실시예 65b의 생성물(0.70g)을 실시예 10f의 2-아미노-3-펜틸-벤조니트릴 대신 사용하였다 : 3-카르보에톡시-1-프로필-2, 4-디옥소피롤리딘(실시예 10f의 분량 대신 1.07g) : 아세토니트릴(실시예 10f의 분량 대신 250ml) : 톨루엔(실시예10f의 분량대신 5ml), 촉매성 P-톨루엔설폰산. 실시예 10f에서와 같이 반응을 완결시켜 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.82g(74%)의 회백색 고체를 얻었다 : tlc, Rf= 0.09, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)
[실시예 66-68]
A = 일반식(Ia), Rb = 프로필, X = N, N = 1, Rc = H, Ra는 3-메톡시페닐(실시예 66), 2-메톡시페닐(실시예 67), 4-N, N-디메틸아미노태닐(실시예 68)로부터 선택되는 일반식(I)화합물을 제조하기 위해 실시예 65에서 사용한 4-브로모톨루엔 대신 아릴 브로마이드 3-브로모아니솔(실시예 66), 2-브로모아니솔(실시예 67)과 4-브로모-N, N 디메틸아닐린(실시예 68)를 각각 사용하여 실시예 65의 방법을 실시하였다.
그 결과는 표 XI에 기록한다.
[표 11]
t-부틸메틸에테르 / 헥산으로부터 재결정화
[실시예 69]
a. 9-아미노-2, 3-디히드로-5-(1-히드록시-3-메틸부틸)-2-프로필피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온(일반식(I) A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Ra = 1-히드록시-3-메틸부틸, Rb = 프로필, Rc = H)
실시예 69b의 생성물(0.96g)-45°현탁액에 2-메틸프로필 마그네슘클로라이드(3.56ml, 에테르중의 2M용액)를 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 0°로 가온시키고 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 교반하면서 서서히 과량의 NH4Cl포화수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로하여 실리카겔 상에서 재결정화시켜 0.54g(46%)의 황색 고체를 얻었다. : tlc, Rf= 0.22, 실리카겔, 에틸아세테이트 : 헥산(1 : 1) 융점 135-148°
C19H25N2O2
계산치 : C ; 69.70, H ; 7.70. N ; 12.83
실측치 : C ; 69.71, H ; 7.80, N ; 12.38
b, 9-아미노-2,3-디히드로-2-프로필피롤로[3, 4-b]-1-온-5-카로복스알데히드(일반식(I), A = 일반식(Ia), X = N, n = 1, Rb = 프로필, Ra = CHO. Rc = H)
실시예 41의 생성물(1.0g)을-78°에서 메탄올(7.5ml)와 메틸렌클로라이드(3ml)의 혼합물중에서 오존처리하였다.
오존처리를 마친 후, 냉각 베드를 제거하고 소듐 설파이트 수용액(3ml 물중의 0.11g)를 한번에 가하였다. 이혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 이 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과시켰다. 농축시킨 후, 0.90g(정량적)의 알데히드를 얻었다. : tlc, Rf= 0.15 실리카겔, 에탈아세티이트 : 헥산 (1 : 1)
[실시예 70-72]
A = 일반식(Ia), Rb=프로필, X = N, n = 1, Rc = H이며 Ra는 1-히드록시페닐메틸(실시예 70), 1-히드록시-2-메틸프로필(실시예 71), 1-히드록시-프로필(실시예 72)로부터 선택되는 일반식(I) 의 혼합물을 제조하기 위해, 실시예 69a에서 사용한 2-케틸프로필 마그네슘클로라이드 대신 그리나드시약 페닐마그네슘 브로마이드(실시예 70), 2-프로필 마그네슘클로라이드(실시예 71)과 에틸마그네슘 브로마이드(실시예 72)를 각각 사용하여 실시예 69의 방법을 실시하였다. 그 결과는 표 XII에 기록한다.
[표 12]
* t-부틸메틸에테르로부터 재결정화
* 에틸아세테이트 : 삼차-부틸메틸에테르로부터 재결정화
* t-부틸메틸에테르로부터 재결정화
[실시예 73]
다음은 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염(이후 '화합물 A'로 지칭)의 치료적 또는 예방적 투여를 위해 사용될 수 있는 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한다.
락토오즈, 소듐스타치, 글리콜레이트와 폴리비닐피롤리돈을 플렌터리 믹서에서 혼합하여 적합한 과립물질이 얻어질때까지 물을 첨가하였다. 얻어진 물질을 적합한 사이즈메쉬를 거쳐 과립화하여 건조시켜서 최적수분함량을 얻었다. 마그네슘스테아레이트를 첨가하여 무수 과립물을 스크린을 통과시키고 최종적으로 혼합, 압축하여 각각 100mg의 정제를 얻었다.
정제는 상기 A에서와 같이 제제화하여 각 400mg의 정제를 얻었다.
정제는 상기 a에서와 같이 제제하여 200mg의 정제를 얻었다.
Claims (19)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 염 :
상기 식중, 고리 A는 하기 일반식(Ia)의 6원 방향족 고리 ;
n은 1 또는 2, X는 >C-H 또는 N, >는 두개의 결합을 의미하며, Ra는(1-10C)알킬, (3-10C)알케닐, (3-10C) 알키닐, (3-7C)사이클로알킬, (4-7C) 사이클로알케닐, (4-10C)사이클로알킬알킬, (5-9C) 알킬리덴사이클로알킬알킬, (1-4C) 알콕시, (1-4C) 알킬티오, (2-10C) 하이 드록시알킬, (4-10C) 하이드록시사이클로알킬 알킬, (2-10C)케토알킬, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 할로기를 갖는(1-10C)할로알킬 및 (3-10C)할로알케닐, (6-10C)아릴, (7-l2C)아릴알킬 (여기에서, 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부는(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시할로게노, 하나 또는 두개의 (1-4C)알킬로 선택된 치환된 아미노로 이루어지는 군에서 선택된 치환체로 선택적 치환 가능하며, 아릴알킬의 알킬부는 하이드록시로 선택적 치환 가능하다), 황, 산소 및 질소로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 갖고(1-3C)알킬로 선택적 치환 가능한 헤테로 아릴, 황, 산소 및 질소로 이루어지는 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 갖고(1-3C)알킬로 선택적 치환 가능한 헤테로아릴(1-3C)알킬 ; Rb는 (1-3C)알콕시로 선택적 치환 가능한(1-10C)알킬, (3-7C)사이클로알킬(4-10C)사이클로알킬 알킬, (3-8C)알케닐, (3-8C)알키닐, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 1-3할로기(들)을 함유하는 (2-8C)할로알킬, 플루오로 및 클로로부터 선택된 1-3할로기(들)을 갖는 (2-8C)할로알케닐, (2-8C)하이드록시알킬, 페닐, 페닐(1-3C)알킬, (여기에서, 페닐 또는 페닐알킬의 페닐부는 할로게노, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로 이루어진 군에서 선택된 치환체로 선택적 치환된다.), 황, 산소 및 질소로 이루어지는 군에서 선택된 1,2 또는 3할로기(들)을 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(1-3C)알킬 (여기에서, 아릴 또는 아릴알킬의 아릴부는(1-3C)알킬로 선택적 치환 가능하다) ; Rc는 수소이다. - 제1항에 있어서, Ra가 (1-6C)알킬, (4-8C)사이클로알킬 알킬, (3-6C)알케닐, (3-6C)알키닐,페닐, 페닐(1-2C)알킬 (여기에서, 페닐 또는 페닐 알킬의 페닐부는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 1 또는 2의 (1-3C)알킬에 의해 선택적 치환된 아미노로 선택적 치환 가능하고, 페닐알킬의 알킬부는 하이드록시에 의해 선택적 치환 가능하다), 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, N-메틸-2-피롤릴-메틸, 2-티아졸릴메틸, 2-옥사졸릴메틸, 3-피리딜메틸 및 4-피리딜메틸로 이루어지는 군으로서 선택된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고 ; Rb가 (1-3C)알콕시에 의해 선택적 치환된 (2-5C)알킬 (3-5C)알케닐, (3-5C)알키닐, (4-6C)사이클로알킬 알킬, 불소, 브롬, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로 이루어지는 군에서 선택된 기로 페닐상에서 선택적 치환된 벤질, 2-푸릴메틸로부터 선택된 헤테로알킬 알킬로 이루어지는 군에서 선택되며 ; Rc가 수소, 프로필, 부틸, 아세틸, 부티릴 및 바레릴로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
- 제2항에 있어서, Ra가 메틸, 에틸, n-프로릴. n-부틸, 3-메틸부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로필, 3-트리플루오로메틸부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 1-하이드록시-3-메틸부틸, 1-하이드록시프로필, 3-부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 3-펜티닐,사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 벤질, 펜에틸, 4-플루오로벤질, 1-하이드록시-1-페닐메틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로피닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐로 이루어지는 군에서 선택되고 ; Rb가 에틸, n-프로필, n-부틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 3-메톡시벤질, 2-플루오로벤질 및 2-푸릴메틸로 이루어지는 군에서 선택되며 ; Rc가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 질소이며, n=1인 화합물.
- 제1항에 있어서, Rb가 프로필, 부틸 또는 2-프로페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 하기(a) 내지 (d)로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 : (a) n=1, X=질소, Ra=3-메틸부틸, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia) ; (b) n=1, X=질소, Ra=2-메틸프로필, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia) ; (c) n=1, X=질소, Ra=사이클로프로필메틸, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia) ; 및 (d) n=1, X=질소, Ra=프로필, Rb=프로필 및 Rc=수소인 일반식(Ia)
- 제1항에 있어서, 약학적 허용염 형태인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 약학적 허용염이 염산 부가염, 브롬산 부가염, 황산염, 질산염, 인산염 또는 메탄설폰산염인 화합물.
- 하기 일반식(II)의 화합물을 고리화시켜서 Rc가 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중, A, n, X, Rb 및 Rc는 제 1 항에서 정의한 바와 같다. - 하기 일반식(IIa)화합물을 알킬화제(Re)pM (여기에서, Re는 Ra에서 정의한 기로부터 선택되며, -CH2-는 A와의 결합점에서 제거되고, 단 Re는 -CH2-가 제거가능 하도록 선택되어야 하며 ; M은 아연, 카드뮴 및 티타늄으로 이루어지는 군에서 선택되고 ; p는 M이 Zn 또는 Cd인 경우에는 2이고 M이 Ti인 경우에는 4이다)과 반응시켜서 알킬화-고리화시켜서 A가 하기 일반식(Ia)의 6원 방향족 고리, Rc가 수소, Ra가 일반식 CH2Re (여기에서, Re는 상기 정의한 바와 같다)인 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중, n, X, Ra, Rb 및 Rc는 제 1항에서 정의한 바와 같다. - 일반식 RaX (여기에서, X는 할로겐이다) 화합물의 유기금속 유도체를 전이금속 촉매의 존재하에서 A가 하기 일반식 (여기에서, Ra는 브롬 또는 요오드이다)인 일반식(Ia)의 화합물과 반응시켜서 A가 일반식(Ia) (여기에서, Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, (시클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬, 또는 치환된 아릴 (여기에서, 치환체는 알킬, 할로게노, 알콕시 또는 디알킨아미노이다)인 하기일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중 n, X, Ra, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제11항에 있어서, 보호기를 갖는 하나 이상의 중간체를 사용하는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
- NHRc가 NHP (여기에서, P는 아민보호기를 표시한다)로 치환된 하기 일반식(I)의 화합물을 보호해제시켜서 Rc가 수소, A가 하기 일반식(Ia) (여기에서, Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, (시클로알킬)알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다)인 일반식(1)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법.
상기 식중, n, X, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 일반식 ReX (여기에서, X는 할로겐이다)의 유기금속 유도체를 A가 하기 일반식(Ia)이고 Ra가 포르밀인 하기 일반식(I) 화합물과 반응시켜서 A가 일반식(Ia) (여기에서, Ra는 1-히드록시알킬 또는 1-히드록시아릴이다)인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중,n, X, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와같다. - Rc가 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 아실화 시켜서 Rc가 알카노일인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중, n, X, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다. - Rc가 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 아실화시켜서 Rc가 알카노일인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것으로 구성되는 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법 :
상기 식중, A, n, X, Rb 및 Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 주위 온도에서, 차단된 아민염기의 존재하에서 선택된 이사틴옥심을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리한 후, 이환식아미딘 염기를 첨가하고, 희석염기 수용액 중에서 가수분해시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(IV)화합물의 제조방법 :
상기 식중, A는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 일반식 RaX (여기에서, X는 할로겐이고, Ra는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 유기금속 유도체(유기아연시약)를 전이금속 촉매의 존재하에서 A가 하기 일반식(Ia) (여기에서, Ra는 요오드이다)인 하기일반식(IV)의 화합물과 반응시키는 것으로 구성되는 하기 일반식(IV)화합물의 제조방법 :
- 제1항의 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적 허용염과 함께 비독성의 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함유하는 벤조디아제핀 수용체에 대한 결합체로서 유용한 약학조성물.
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