DD270913A5 - Verfahren zur herstellung von hetercyclischen, kondensierten tricyclischen verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, kondensierten tricyclischen Verbindungen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, (worin A ein substituierter 5- oder 6gliedriger Aryl- oder Heteroarylring ist, Rb ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, Rc ist Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl, n ist 1 oder 2 und X ist CH oder N) und deren Salze. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen sind Mittel zum Binden an Benzodiazepinrezeptoren und weisen anxiolytische Wirksamkeit auf. Formel
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, kondensierten Acyclischen Verbindungen mit ausgewählten Seitenkettensubstitutionen an den A- und C-Ringen, die als Mittel zur Bindung an Benzodiazepinrezeptoren einsetzbar sind.
Ausgewählte tricyciische Verbindungen, die als Verstärker des Erinnerungsvermögens beschrieben werden, sind in der EP-PS Nr.0179383 (Shutske et al.) genannt. Ausgewählte tricyciische Pyrazolidine sind in den US-PS 4511568 (Bare et al.) und 4546104 (Campbell et al.) (beide sind auf denselben Anmelder übertragen wie diese Anmeldung) beschrieben. Chinolinverbindungen sind in der EP-PS 0205362 (Keane et al.) und 0070767 (Le Martret) und US-PS 4450167 (Le Martret et al.) aufgeführt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit anxiolytischer Wirkung.
hergestellt, worin der Ring A ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus den in den
η = 1 oder 2;
X = 5 C-H oder N;
worin 2 zwei Bindungen darstellt;
(4-10H)Hydroxycycloalkylalkyl, (2-10C)Ketoalkyl, (1-10C)Haloalkyl und (3-10C)Haloalkenyl, worin die Halogengruppe(n)unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer aus Fluor und Chlor bestehenden Gruppe und wobei wenigstens eine
durch einen Bestandteil der Gruppe substituiert sein kann, die aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen und Amino besteht,substituiert unabhängig voneinander durch einen oder zwei (1-4C)Alkylreste, und worin der Alkylteil des Arylalkylsgegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, einen Heteroarylrest, der einen 5- oder 6gliedrigen Ring aufweist, worin dieser
alkylgruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen Ring, worin der Ring 1 bis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus einer
substituiert sein kann, besteht.
(3-7 OCycloalkyl, (4-10C)Cycloalkylalkyl, (3-8C)Alkenyl, (3-8C)Alkinyl, (2-8C)Haloalkyl mit 1 bis 3 Halogengruppe(n)unabhängig aus Fluor und Chlor ausgewählt, (2-8C)Haloalkenyl mit 1 bis 3 Halogengruppe(n) unabhängig aus Fluor und Chlorausgewählt, (2-8C)-Hydroxyalkyl, Phenyl, Phenyl(1-3C)alkyl, (worin der Phenylteil von Phenyl oder Phenylalkyl gegebenenfallsdurch einen Bestandteil substituiert ist, der aus der aus Halogen, (1-3C)Alkyl und (1-3C)'Alkoxy bestehenden Gruppeausgewählt ist), ein 5- oder 6gliedriger Heteroaryl oder Heteroaryl (1-3C)alkyl, die 1,2 oder 3 Bestandteile enthalten, dieunabhängig aus einer Gruppe ausgewählt wurden, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht, worin der Arylteil des
annehmbare Salze.
(1-4C)-Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (6-10C)-Aryl, (7-12C)Arylalkyl (worin der Arylteil von Aryl oder
substituiert unabhängig 1 oder 2 (1-3C)Alky!gruppen, und worin der Alkylteil des Arylalkyls gegebenenfalls durch Hydroxysubstituiert sein kann); (1-6C)Haloalkyl, das wenigstens einen der Reste Fluor oder Chlor aufweist, (3-6C)Hydroxyalkyl,(4-8 OHydroxycycloalkylalkyl, einen 5- oder 6gliedrigen Arylrest qder substituiertes Aryl mit ein oder zwei Heteroatomen (worin
gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)-Alkyl.
Zu besonderen Gruppierungen für Rb gehören (2-5C)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)Alkoxy, (3-5C)Alkenyl, (3-5C)-Alkinyl, (4-6C)Cycloalkylalkyl, (3-5C)Halogenalkenyl mit 1 bis 3 Halogengruppen, Phenyl, Phenyl(1-3C)alkyl (worin der Phenylteil von Phenyl oder Phenylalkyl gegebenenfalls durch einen Bestandteil substituiert sein kann, der aus der aus Halogen, (1-3C)Alkyl und (1-3C)Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt wird), ein 5· oder 6gliedriges Heteroaryl oder Heteroaryl (1-3C)alkyl, das ein oder zwei Bestandteile enthält, die unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht, worin der Arylteil des Aryls oder Arylalkyls gegebenenfalls durch (1-3C)Alkyl substituiert sein kann.
Zu besonderen Gruppierungen für Rc gehören Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl und (2-6C)Alkanoyl. Eine besondere Gruppierung für Rd ist Wasserstoff.
Zu besonderen Verbindungen der Formel I gehören jene, in denen A aus den Formeln I a, I b, Ic und I d ausgewählt werden, vorzugsweise la.
Zu bevorzugteren Gruppierungen für Ra gehören (1-6C)Alkyl, (4-8C)Cycloalkylalkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, Phenyl, Phenyl(1-2C)alkyl (worin Phenyl oder der Phenylteil des Phenylalkyls gegebenenfalls durch einen Bestandteil substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Amino besteht, gegebenenfalls unabhängig substituiert durch 1 oder 2 (1-3C)Alkylgruppen und worin der Alkylteil des Phenylalkyls gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann), Heteroarylalkyl ausgewählt aus einer Gruppe, die aus 2-Thienylmethyl,3-Thlenylmethyl, N-Methyl-2-pyrrolylmethyl, 2-sThlazolylmethyl, 2-Oxazolylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl besteht.
Zu bevorzugteren Gruppierungen für Rb gehören (2-5C)Alkyl gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)Alkoxy, (3-5C)Alkenyl, (3-5 OAIkinyl, (4-6 CJCycloalkylalkyl, Benzyl gegebenenfalls am Phenyl durch eine Gruppe substituiert, die aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (1-3C)-Alkyl und (1-3C)Alkoxy ausgewählt wird; und ein Heteroalkylalkyl das 2-Furylmothyl sein kann. Zu bevorzugteren Gruppierungen für Rc gehören Wasserstoff, Propyl, Butyl, Acetyl, Butyryl und Valeryl. Noch weiter bevorzugtere Gruppierungen der oben aufgeführten Reste sind die folgenden: Ra: Methyl, Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, 3-Methylbutyl, n-Pentyl, ί-Methylbutyl, 2,2-üimethylpropyl, 2-Methylpropyl, 3-Trifluormethylbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 1-Hydroxy-3-methy:butyl, 1-Hydroxypropyl, 3-Butenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Pentinyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Fluorbenzyl, 1-Hydroxy-i-phenylmethyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl;Rb: Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 2-Fluorbenzyl und 2-Furylmethyl; Rc: Wasserstoff;
und diese Verbindungen sind weiterhin nützlich als Anxiolytika.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I unter jenen ausgewählt, worin X Stickstoff ist und η gleich eins ist. Rb ist vorzugsweise Propyl, Butyl oder 2-Propenyl.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, wie folgt: (a) A ist als Formel la ausgewählt mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = 3-Methylbutyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff; (b) A ist als Formel I a ausgewählt mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff; (c) A ist als Formel I a ausgewählt mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = Cyclopropylmethyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff; und am bevorzugtesten (d) A ist als Formel la ausgewählt mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = Propyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff.
Es wird einzusehen sein, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom aufweisen und in optisch aktiven und racemischen Formen auftreten und isoliert werden können. Darüber hinaus wird einzusehen sein, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in getrennten stereoisomeren Formen (,E' und ,Z') etwa dieser Gruppe auftreten und isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form auftreten! Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Die vorliegende Erfindung erfaßt.daher beliebige racemische, optischaktive, tautomere, polymorphe oder stereoisomere Formen oder deren Gemische, die Benzodiazepin-bindende Eigenschaften besitzen. Aus dem Stand der Technik ist es bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (zum Beispiel durch Trennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und einzelne ,E' und ,Z'-Isomeren (zum Beispiel durch chromatografische Trennung eines ihrer Gemische) und wie die Benzodiazepin-bindenden Eigenschaften mit Hilfe später beschriebener Standardtests zu bestimmen sind.
In dieser Beschreibung sind Ra, Rb usw. für Gattungsbegriffe gesetzt und haben keine andere Bedeutung. Der Gattungsbegriff „(1-6C)Alkyl" ist so zu verstehen, daß er sowohl geradkettige als auch verzweigt* Alkylreste erfaßt. Bezugnahmen auf einzelne Alkylreste wie „Propyl" erfassen jedoch nur den geradkettigen („normalen") Rest. Verzwäigtkettige Isomere wie „Isopropyl" werden speziell bezeichnet. Eine ähnlichb Regelung ist bei den anderen Gattungsbegriffen zu treffen, zum Beispiel „Alkylen" und „Alkenylen" usw. Halogen oder Halo ist Fluor, Chlor oder Brom.
Die Salze der Verbindung der Formel I sind vorzugsweise die pharmazeutisch anehmbaren Salze, jedoch können andere Salze bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen Verwendung finden. Ein vorteilhaftes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz ist ein solches, das mit Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure gebildet wird.
Verbindungen der Formel I können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung chemisch ähnlicher Verbindungen aus dem Stand der Technik bekannt sind. Daher sind die folgenden Verfahren weitere Merkmale der Erfindung: (a) Verbindungen der Formel I, in denen Rc Wasserstoff ist, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel Il hergestellt werden. (Formel siehe Formelblatt). Dies erfolgt beispielsweise in ähnlicher Art wie in der US-PS 4511568 und 4546104 beschrieben unter Verwendung von Cyciisierungskatalysatoren, zu denen (CHa)3AI, CuO2CCH3, ZnCI2, ZnBr2, NaH/CdCI2 gehören und bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 120eC. '
(b) Verbindungen der Formel I1 In denen A unter der Formel I a, I b und Ic ausgewählt wird und in der Rc Wasserstoff Ist und Ra eine Gruppe der Formel CH2Re (worin Re die oben genannte Bedeutung hat), kann hergestellt werden durch Alkylierung und Cyclisierung in einer stufenweisen Eintopf-Alkyllerung und Cyclisierung einer Verbindung der Formel Il a (Formel siehe Formelblatt), in der A1 die für A genannten Bedeutungen hat, mit der Ausnahme, daß Ra-CH2CI ist, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsreagens (Re)pM.
Dies erfolgt vorzugsweise bei etwa O0C bis Umgebungstemperatur für die Alkylierungsstufe, der vorzugsweise eine Erwärmung auf etwa 40-700C folgt, um die Cyclisierung zu bewirken, Re ist ausgewählt aus einer Gruppe, die für Ra definiert wurde, in der ein-CHr-am Punkt der Anknüpfung am A-Ri ng entfernt wurde und mit der Maßgabe, daß Reso auszuwählen ist, daß ein-CH2-entfembar ist. Somit kann Re nicht aus solchen Resten ausgewählt werden für Ra wie Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wo die Mehrfachbindung sich an dem Kohlenstoffatom befindet, das am Α-Ring befestigt ist usw. M ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Zink, Kadmium und Titanium besteht, ρ weist den Wert 2 auf, wenn M = Zn oder Cd, und weist einen Wert 4 auf, wenn M = Ti ist.
(c) für solche Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I a entspricht, in der Ra beispielsweise folgende Bedeutungen hat: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, (Aryl)alkyl oder substituiertes Aryl (worin der Substituent Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Dialkylamino ist), solche Verbindungen also werden durch Umsetzung eines Organometallderivates der Verbindung RaX, In der X Halogen ist (beispielsweise ein organozinkreagens), mit einer solchen Verbindung der Formel I hergestellt, worin A = Formel I a ist, in der Ra ursprünglich Brom oder Iod ist, vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur bis 70°C in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators (zum Beispiel Dichlor-(1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]-palladium(ll)). Es kann auch mit einer Schutzgruppe gearbeitet werden, beispielsweise in bestimmten Fällen milder Reaktionsbedingungen können zuerst Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin A = Formel I a ist, worin Ra anfänglich Brom oder Iod ist, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid. Die erhaltene N-Trif luoracetylierte Verbindung kann dann mit einem Organometallderivat der Verbindung RaX umgesetzt werden, worin X Halogen ist (zum Beispiel ein Organozinkreagens), bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators wie der oben beschriebene. Die erhaltene Verbindung (nach Behandlung mit einer Base in Alkohol) (zum Beispiel KOH in Methanol) führt zu den substituierten Verbindungen der Formel I, worin A = Formel I a ist.
Somit ist ebenfalls erfaßt
(c-1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Rc Wasserstoff ist, A ist eine Verbindung der Formel I a und Ra ist Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, die Abspaltung der Schutzgruppe bei einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der jedoch NHRc durch NHP ersetzt ist, worin P eine Aminschutzgruppe ist.
Die Schutzgruppe ist vorzugsweise eine Trifluoracetylgruppe, die mit Hilfe einer Base, beispielsweise wie oben beschrieben, entfernt werden kann.
(d) Für selche Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I a entspricht, in der Ra 1 -Hydroxyalkyl oder 1 -Hydroxyaryl ist, erfolgt die Herstellung durch Umsetzen eines Organometallderivates der Formel ReX, worin X ein Halogen ist (zurr Beispiel Organolithium oder ein Grignard-Reagens) mit einer Verbindung der Formel I, worin A der Formel I a entspricht und Ra Formyl ist. Verbindungen der Formel I, worin A der Forr .el la entspricht und Ra Formyl ist, können durch Ozonolyse von Verbindungen hergestellt werden, worin Ra 1-Alkenyl ist.
(e) Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I b entspricht mit Y = S und Rc = Wasserstoff, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel III (Formel siehe Formelblatt) hergestellt werden, worin Z Chlor oder Ethoxy ist, mit Ammoniak.
(f) Verbindungen der Formel I, worin Rc Alkanoyl ist, können durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin Rc Wasserstoff ist, hergestellt werden.
(g) Verbindungen der Formel I, worin RcAlkvl ist, können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin Rc Wasserstoff ist, hergestellt werden.
Das Verfahren (a) ist das bevorzugteste Syntheseverfahren für Verbindungen der Formel I. Das Ausgangsmaterial der Formel Il für das Verfahren (a) kann durch Kondensation des entsprechenden Aminonitrils der Formel IV (Formel siehe Formelblatt) mit einer Verbindung der Formel V (Formel siehe Formelblatt) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V können, wenn X = N, hergestellt werden, wie in der US-PS 4 511568 beschrieben (siehe die in jener Beschreibung genannte Verbindung XIV). Die Verbindungen der Formel V können, wenn X = >C-H hergestellt werden, wie in der US-PS 4546104 beschrieben (siehe die in jener Beschreibung genannte Verbindung ill).
Verbindungen der Formel IV, worin A der Formel la entspricht, können, können nach den Verfahren hergestellt werden, die von Marvel et al. in Org. Synthesis, Coll. Vol.I, S.357 (1951) und Bedford et al. in J. Chem. Soc, S. 1633/1634 (1959) beschrieben worden sind.
Verbindungen der Formel IV, worin A der Formel I a entspricht, können auch nach einer verbesserten Variante der von Bedford et al. (siehe oben) beschriebenen Synthese hergestellt werden. Dabei ergibt die Behandlung des von Bedford beschriebenen Isatinoxoms mit Trifluormethansulfonsäure-anhydrid in Anwesenheit einer gestörten Aminbase, zum Beispiel 2,6-Lutidin, gefolgt von der Zugabe einer bicyclischen Amidinbase, beispielsweise I.S-DiazabicycloßAOl-undec^-en, dann Hydrolyse in verdünnter wäßriger Base (zum Beispiel Natriumbicarbonat)—alles bei Umgebungstemperatur—Verbindungen der Formel IV, worin A der Formel I a entspricht.
Verbindungen der Formel IV, worin A der Formel la entspricht, worin Ra beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, (Aryl)alkyl, substituiertes Aryl (worin der Substituent Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Dialkylamino ist) darstellt, können durch Umsetzen eines Organometallderivates der Formel RaX, worin X ein Halogen ist (zum Beispiel ein Organozinkreagens), mit einer solchen Verbindung der Formel I a hergestellt werden, worin Ra anfänglich Iod ist, in
Anwesenheit eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators (zum Beispiel Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium (H)).
Verbindungen der Formel IV, worin A der Formel I a entspricht und worin Ra Methyl ist, können aus handelsüblicher 3-Methyl-2-nitrobenzoesäure hergestellt werden, indem diese zuerst in das Amid umgewandelt wird, dann das Amid zum Nitrit dehydratisiert wird mit nachfolgender Reduktion der Nitrogruppe.
30:2357-2363 (1982) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
nachfolgende Reduktion des 3-(Hydroxymethyl)-2-aminobenzonitrils ergibt ein Zwischenprodukt der Formel IV, worin Ra
erhalten, worin Ra eine Alkylgruppe ist.
der Formel V, gefolgt von Basen-katalysiertem Ringschluß führVzu Thieno-tricyclischen Verbindungen der Formel VII (Formelsiehe Formelblatt), worin W = OH. Diese Thieno-Tricyclen können mit SOCI2/Dimethylformamid zu Verbindungen der Formel IIIumgewandelt werden, worin Z Chlor darstellt, oder mit einer Base und Ethyliodid oder Ethylbromid zu Verbindungen der
hergestellt werden. So werden Verbindungen der Formel Vl hergestellt, worin Ra Propyl ist (69% Ausbeute), Butyl (68%
entsprechenden Säure hergestellt werden, zum Beispiel durch Lösen einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten
zweckmäßig sein, die Gruppe -NHRc im Verfahren (c) durch Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid zuschützen.
kann an Hand einer Flunitrazepam-Bindungsassay (FNB-Test) demonstriert werden (siehe US-PS 4511568 und 4546104).
aufweisen, die von anxiolytischer Wirksamkeit bis zur Wirksamkeit der Umkehrung der Benzodiazepinwirkung im zentralen
eingeschätzt, daß die Verbindungen in ihrer Aktivität abhängig von ihrer chemischen Struktur unterschiedlich sein können. Dieerfindungsgemäßen Verbindungen können ein unterschiedliches Verhältnis im Hinblick auf die oben genannten Aktivitätenaufweisen. Die anxiolytische Aktivität kann beim Schock induzierten Trinkunterdrückungstext (SSD) bei Ratten experimentelldargestellt werden, beschrieben in Pharmacology Biochemistry and Behavior, 12:819-821 (1980). Dieser Test kann wie folgtdurchgeführt werden:
(HPMC) 0,5 % Masse/Vol, Polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleat (Tween 80), 0,1 % Masse/Vol und destilliertes Wasser enthielt.
von 18mg/kg Chlordiazepoxid. Bei der Dosierung erfolgte eine zufällige Selektion der Ratten. Die Ratten wurden für eine Stundein den Käfig zurückgelassen. Sechzig Minuten nach der Verabreichung der Arzneimittel wurde die Ratte ruhig aus ihrem Käfigentfernt und die Hinterpfote mit Signa-Elektrodengel (Parker Laboratories, Orange, New Jersey) gereinigt. Bei intraperitonealer
(i. p.) Verabreichung ist der Ablauf identisch, mit der Ausnahme, daß die Arzneimittel in unterschiedlichen Konzentrationen in
waren, schlossen sich dem zusätzliche 3 Minuten an, in denen jedes 20. Lecken mit einem CömA-Schock gepaart war. Dieser
Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine, die für die orale Verabreichung in einer dosierten Einheitsform vorliegt, zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 0,1 mg und 500 mg des Acyclischen Derivates enthält, oder eine für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignete, zum Beispiel eine sterile injizierbare Flüssigkeit, die zwischen 0,1 % und 10% Masse/Masse des Acyclischen Derivates enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird normalerweise an Säugetieren verabreicht, wie zum Beispiel an Menschen, zur Linderung von Angst- und Spannungszustbnden in gleicher Weise wie Chnrdiazepoxid, wobei im Verhältnis zu Chlordiazepoxid im Hinblick auf Dosismengen für die Stärke und Dauer der Wirkungen der f rfindungsgemäßen tricyclischen Verbindungen entsprechende Unterschiede bestehen. Daher erhält jede Person eine orale Dosis zwischen 0,5 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 0,5mg und 20mg an tricyclischem Derivat, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von zwischen 0,5 mg und 100mg, vorzugsweise zwischen 0,5mg und 20mg an ticyclischem Derivat, wobei die Zusammensetzung ein· bis viermal pro Tag verabreicht werden sollte. Die rektale Dosis entspricht annähernd oder oralen Dosis. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht beschränkt. Die Temperaturen sind in 0C angegeben, und unter Umgebungstemperatur wird 230C ± 30C verstanden. Chemische Symbole haben die übliche Bedeutung, wenn nichts anderes angegeben ist und es werden die folgenden Abkürzungen benutzt: ml (Millimeter), g (Gramm), mg (Milligramm), Smp. (Schmelzpunkt), TLC (Dünnschichtchromatografie), Rf (relative Beweglichkeit bei derTLC), Min. (Minute), Ra, Rb usw. sind Gattungsbegriffe von Resten (Substituenten) und haben die angegebene Bedeutung, wie sie oben genannt wurde, wenn nichts anderes genannt wird. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die Verhältnisse bei Lösungsmitteln Volumen/Volumen, V/V. Im allgemeinen wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bei wenigstens einem Mehrfachen der Dosismengen, bei denen sie ihren minimalen Effekt im SSD-Test zeigen, kein Zeichen offensichtlicher Toxizität gefunden.
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-methyl-2-propylpyrrol[3,4-b]-chinolin-1-on (Formol 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = Methyl, Rb = Propyl, Rc = H)
0,60g des in Beispiel 1 e) beschriebenen Benzonitrils wurden in 10ml Methylenchlorid suspendiert und bei Eisbadtemperatur unter Argor.atmosphäre gehalten. Trimethylaluminium (3,48ml einer 1,35M Lösung in Heptan) wurde tropfenweise in das Reaktionsgefäß gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt und im Anschluß daran bis zum milden Rückfluß (etwa 45°C). Nach vierstündigem Erhitzen bei Rückfluß wurde die Reaktionslösung in einem Eisbad abgekühlt und sorgfältig durch tropfenweisen Zusatz von Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wäßriger NaOH basisch gemacht (pH größer als 9), und anschließend wurde Ethylacetat/Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die organische Phase wurde entfernt und nacheinander mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert.
Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (3:7) als Eluierungsmittel. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (210mg,35%); Smp. 220-207cC (mit Zersetzung); TLC, R, = 0,28, Silicagnl, Ethylacetat: Hexan (1:1); eine geringe Verunreinigung trat bei R( = 0,50 auf.
gefunden: C 69,51; H 6,69; N 16,09
b) S-Methyl^-nitrobenzencarboxamid
Zu einer Lösung von 13,2g 3-Methyl-2-nitrobenzoesöure in 150ml Tetrahydrofuran wurden langsam 11,0ml Triethylamin bei U.—geburigstemperotur gegeben. Nach dreißigminütigem Rühren wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt, und es wurden 7,6ml Ethylchloroformiat tropfenweise hinzugesetzt. Im Anschluß an die Zugabe wurde das dicke Gemisch eine Stunde gerührt, während die Temperatur bis etwa O0C gehalten wurde. Als nächstes ließ man Ammoniak durch das gut gerührte Gemisch hindurchperlen, bis dieses gesättigt war (etwa 15 Minuten). Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde zum Erwärmen auf Umgebungstemperatur unter Rühren für 2 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt; um alles festes Materiel zu lösen, war etwas vorsichtiges Erwärmen erforderlich. Die Schichten wurden getronnt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff anfiel. Das Verreiben mit Ether/Hexan, gefolgt von einer Filtration, ergab das Carboxamid (12,5g, 95%); Smp. 189-1910C; TLC, Ri = 0,08, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1).
c) 3-Methyl-2-nitrobenzonitril
Zu einem Gemisch von 12,5g des Carboxamids von Beispiel 1 b) und 11,2 ml Pyridin, suspendiert in 100 ml Tetrahydrofuran und bei Eisbadtemperatur gehalten, wurden tropfenweise 10,7 ml Trifluoressigsäureanhydrid über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Nach der Zugabe wurde die erhaltene Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Saugvakuum wurde der erhaltene rohe Feststoff zwischen gleichen Volumina Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und durch eine kleine Silicagelplatte filtriert. Nach dem Aufkonzentrieren des Materials wurde der erhaltene Feststoff aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (10,5g, 94%); Smp. 74,5-770C; TLC, Rf = 0,45, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).'
d) 2-Amino-3-methylbenzonitril (Formel IV) (A = Formel la, Ra = Methyl)
4,5g des im Beispiel 1 c) hergestellten Benzonitrils wurden über 5% Palladium auf Bariumsulfat, suspendiert in 105ml Ethanol, bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach dem Filtern durch Diatomeenerde zwecks Entfernung des Katalysators wurde die Lösung aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff (3,79g) anfiel. Nach der Reinigung durch Chromatcgrafieren des Materials
über Silicagel unter Verwendung von EthenHexan (7:13) erhielt man die Titelverbindung (2,63g, 69%) als ein trübes gelbes öl,
e) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-methylbenzonitril (Formel II, A = Formel la, X = N, Ra = Methyl, Rb = Propyl,
Frisch hergestelltes 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidin wurde zusammen mit 1,16g 3-Carboethoxy-1-propyl-2,4-dioxopyrrolidin (US-PS 4511568, Beispiel 52d beschreibt die Herstellung der Methoxy-Verbindung; die Ethoxy-Verbindung kann in ähnlicher Weise hergestellt werden) und 100 ml Acetonitril erhitzt. Nach dem Erhitzen Ubc>° 1,5 Stunden wurde die flüchtigen Bestandteile unter Saugvakuum entfernt, der Rest bestand aus rohem 2,4-Dioxopyrrolidin, der in 4 ml Toluen aufgenommen wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einem am Rückfluß gehaltenen Gemisch von 0,48g 2-Amino-3-methylbenzonitril aus Beispiel 1 d) gegeben und p-Toluensulfonsäure (36mg) In 10ml Toluen. Das am Rückfluß gehaltene Gemisch wurde mit einer Dean-Stark-' Falle überdeckt, um bei der Reaktion freigesetztes Wasser als Azeotrop mit Toluen zu sammeln.
Nach der Zugabe von 2,4-Dioxopyrrolidin (über 60 Minuten) wurde das Gemisch für weitere zwei Stunden erhitzt und im Anschluß daran das überschüssige Toluen durch Destillation entfernt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die Ethylacetatschicht einmal mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um zu einem orangefarbenen Gummi zu gelangen. ^
Das Chromatografieren des Materials über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel erbrachte das gewünschte Produkt (0,70g, 75%) als einen weißen Feststoff; TLC, R( = 0,21, Silicaget, Ethylacetat.
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-butyl-2-propylpyrrolo(3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A= Formel la, X = N, η = 1, Ra = Butyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Ein Gemisch von 1,0g des im Beispiel 2g) beschriebenen Enamins und 0,16g Zinkbromid (das unter Hochvakuum bei 18O0C für eine Stunde getrocknet und auf Umgebungstemperatur abgekühlt worden war) in 5,0ml Methylenchlorid, gehalten unter einer Argonatmosphäre, wurde in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Produkt wurde tropfenweise eine Methylenchloridlösung (etwa 10ml) von frisch hergestelltem Dipropylzink (etwa 0,8g) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde im Anschluß daran bis zum Rückfluß erhitzt unter Rühren über 24 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung durch langsames Gießen in überschüssiges, kaltes, wäßriges, gesättigtes NH4CI abgeschreckt. Nach zehnminütigem Rühren wurde Ethylacetat hinzugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel und unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3) als Eluierungsmittel gereinigt. Das isolierte Produkt wurde anschließend aus tert-Butylmethylether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,42 g, 41 %) als einen hellweißen kristallinen Feststoff erhielt; Smp. 126-126,50C; TLC; R1 = 0,40, Silicagel, Ethylacetat:Hexan(1:1).
gefunden: C72.74; H7.74; N 14,13
b) 3-[2-(Dimethylamino)ethenyl]-2-nitrobenzonitril
Ein Gemisch von 5,72g 3-Methyl-2-nitrobenzonitril aus Beispiel 1 c) und 9,5ml tert-Butoxy-bis(dimethylamino)methan in 30ml Dimethylformamid wurde unter Rühren für 1,5 Stunden auf 9O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase weiter unter Verwendung von zwei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und durch ein dünnes Silicagelpolster filtriert. Nach dem Aufkonzontrieren des Materials erhielt man einen sehr dunkelbraunen Feststoff. Die Urnkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung (6,99g. 91 %) als dunkelbraune Kristalle.
c) 3-Cyan-2-nitrobenzaldehyd
Zu einer Lösung von 1,55g des Enamins, hergestellt in beispiei 2b) in Tetrahyuröiurar.iVVasser {3Sm!:7—1) vvyrrfcn etwa 30mg Osmiumtetroxid gegeben. Nach zehnminütigem Rühren wurde 1,0g NaIO4 auf einmal hinzugegeben unter Aufrechterhaltung der Reaktionstemperatur auf weniger als 280C durch ein kaltes Wasserbad. Über die nächsten 30 Minuten wurden vier Portionen NaIO4 (0,5g pro Portion) voneinander getrennt über etwa 6-8 Minuten hinzugegeben. Wenige Minuten nachdem die letzte Portion NaIO4 hinzugegeben worden war, wurde eine letzte Portion (0,21 g) dazugegeben, so daß es insgesamt 3,21 g NaIO4 waren. Die Reaktion wurde bei einer Temperatur von weniger als 3O0C über die gesamte Zugabe gehalten. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde Ethylacetat und zusätzliches Wasser zugegeben.
Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die chromatografische Isolierung über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3) als Eluierungsmittel ergab das Aldehyd (1,01 g,80%) als einen gelben Feststoff; Smp. 109-111 °C; TLC, Ri = 0,34, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
d) 3-(Hydroxymethyl)-2-nhrobenzonitril
Zu einer Lösung von 0,2g NaBH4 in 10ml Ethanol bei Eisbadtemperatur wurde eine Lösung von 0,93g 3-Cyan-2-nitrobenzaldehyd aus Beispiel 2c) in Ethanol tetrahydrofuran (15 ml :15 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung auf Umgebungstemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Saugvakuum entfernt und der Rückstand in Wasser suspendiert. Verdünnte (1 % wäßrige) Salzsäure wurde langsam hinzugegeben bis die Gasentwicklung beendet war. Dann wurde Ethylacetat hinzugegeben, gefolgt von einer Sättigung der wäßrigen Schicht mit K2CO3. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Dabei erhielt man die Titelverbindung (0,85g, 90%) als einen g6lben Feststoff; TLC, R1 = 0,25, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
β) 2-Amino-3-(hydroxymethyl)benzonltrll (Formel IV, A = Formel I a, Ra = Hydroxymethyl)Zu einer Suspension von 1,84g Zinkstaub in 8,0 ml Tetrahydrofuran, dia mechanisch bei O0C unter einer Argonatmosphäre gerührt wurde, gab man langsam Titan!um(lll)chlorid (10 ml einer 20% (Masse/Masse] Lösung in Wasser). Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Eisbadtemperatur stark gerührt. 1,0g einer Lösung von 3-(Hydroxymethyl)-2-nitrobenzonitril aus Beispiel 2d) in 4,0ml Tetrahydrofuran wurde dann über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten zu dem Zink-TitaniumfllDchloridgemisch hinzugegeben. Nach fünfzehnminütigem Rühren wurde wäßriges Natriumhydroxid (20%) zugegeben, um den pH-Wert des Gemisches auf etwa 7 einzustellen. Die Zugabe von mehr Wasser und etwas Ethylacetat war erforderlich, um ein wirksames Rühren zu gestatten.
Das Gemisch wurde durch ein Polster aus Diatomeenerde filtriert. Das Polster aus Diatomeenerde wurde mit frischem Ethylacetct nach der Filtration gemischt, und die Suspensir η wurde noch einmal durch frische Diatomeenerde filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden getrennt und die abgetrennte wäßrige Phase mit frischem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatografieren über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat.-Hexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,71 g, 85%) als einen hellgelben Feststoff; Smp. 117-119,5°C; TLC, R1 = 0,37, Silicagel, Ethylacetat.-Hexan (1:1).
f) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(hydroxymethyl)-benzonitril(Formelll,A = Formella,X = N,η =» 1, Ra = Hydroxymethyl, Rb = Propyl)
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 e) wurde frisch hergestelltes 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidin aus 21,3g 3-Carbethoxy-ipropyl-2,4-dioxopyrrolidin in 3500 m! ".cetonitril bereitet. Ein Gemisch von 9,87 g 2-Amino-3-(hydroxymethyl)benzonitril aus Beispiel 2e), des 1-Propyl-2\4-dioAOpyrrolldins und 0,64g p-Toluensulfonsäure in Toluen:Methylchlorid (50ml:50ml) wurde bis zum mäßigen Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Dean-Stark-Falle überdeckt, um Wasser zu entfernen, das als Azeotrop mit Methylenchlorid und Toluen anfiel. Die Erwärmung wurde solange fortgesetzt, bis etwa 50ml des Lösungsmittels aufgefangen worden waren.
Es wurde eine weitere Menge von 75 ml Methylenchlorid hinzugegeben, und es wurden weitere 50 ml aufgefangen. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4) und Einengen wurde das rohe Produkt durch Chromatografieren über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Enamin (17,4g, 96%) wurde als viskose Flüssigkeit erhalten, die beim Stehen langsam fest wurde; TLC, Rf = 0,17, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1).
g) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(chlormethyl)-benzonitril(Fom 9llla,A' = Formel la, X = N, η = 1,Ra =-CH2CL, Rb = Propyl)
6,31 g des in Beispiel 2 f) hergestellten Enamins wurden mit 6,69g Triphenylphosphin und 22,5ml Kohlenstofftetrachlorid in 50ml Methylenchlorid vermischt. Nach dem Rühren über Nacht (etwa 15 Stunden) und einer zusätzlichen Portion von 1,83g Triphenylphosphin wurde hinzugegeben und das Gemisch weitere 4 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase unter Verwendung von zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das restliche Öl wurde in Methylenchlorid:Hexan (1:1,60ml) gelöst und mit Kratzen begonnen, bis Kristallisation eintrat. Nach wenigen Stunden wurde das gewünschte Produkt abfiltriert. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid:Hexan (1:1) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene feste Rückstand (meist Triphenylphosphinoxid) aus tert-Butylmethylether umkristallisiert. Nach dem Abfiltrieren des Triphenylphosphinoxids wurde das Filtrat eingeengt und im Anschluß daran aus Methylenchlorid:Hexan (1:1) umkristallisiert, um einen zusätzlichen Teil der Titelverbindung zu erhalten. Man erhielt die Titelverbindung (4,21 g, 62% Gesamtausbeute) als einen hellgelben kristallinen Feststoff; Smp. 170-172,50C; TLC, Rf = 0,12, Silicagel, Ether.
gemäß Tabelle I zu erhallen (Verbindungen der Formel I), wurden die folgenden Diorganozinkreagentien anstelle von
3 Propyl 66% 159-160··
4 3-Methylbutyl 44% 125-128··
5 2-Methylpropyl 35% 154-155*
6 Benzyl 23% 219-220,5·»
| 3 | C17H21N3O | berechn. | 72,08 | 7,47 | 14,83 |
| gef. | 72,08 | 7,60 | 14,08 | ||
| 4 | C18H25N3O | berechn. | 73,29 | 8,09 | 13,49 |
| gefund. | 72,96 | 8,06 | 13,34 | ||
| 5 | C18H23N3O | berechn. | 72,70 | 7,79 | 14,13 |
| gefund. | 72,70 | 7,68 | 14,10 | ||
| 6 | C21H21N3O | berechn. | 76,11 | 6,39 | 12,68 |
| gefund. | 75,81 | 6,64 | 12,22 |
* Umkriatallisationslöeungemittel wer t-Butylmethylether/Hexan · Umkristallieationslösungsmittelwart-Butylmethytether
a) 9-Amino-2,3-dlhydro-5-(2-thienylmethyl)-2-propylpyrrolo[3,4-blchinolin-1-on (Formel I1A= Formel la, X = N, η => 1, Ra = 2-Thienylmethyl, Rb = Propyl, Rc = H)
0,17g Natriumhydrid (55%lg in öl) wurden unter Argon mit frisch destilliertem Tetrahydrofuran gewaschen, gefolgt von einer Resuspension in 2,0ml Tetrahydrofuran und Kühlen in einem Eisbad. Eine Lösung von 1,20g des Enamins, hergestellt in Beispiel 7 b), in 5ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu der schnell gerührten Natriumhydridsuspension gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur unter Rühren erwärmt, bis die Gasentwicklung abgeschlossen war (etwa 30 Minuten). Zu dem gerührten Gemisch wurden auf einmal 0,81 g Kadmiumchlorid gegeben, gefolgt von einer langsamen Erwärmung bis zum starken Rückfluß. Das Gemisch wurde einmal flüchtig am Rückfluß gehalten, 5,0ml Toluen wurden hinzugegeben, und es wurde erhitzt, bis die Heizbad(Sllikonöl)temperatur 110°C erreichte. Nach .rwei Stunden.wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt.
Im Anschluß daran wurde Ethylacetat hinzugesetzt, gefolgt von einigen wenigen Millilitern gesättigter wäßriger Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz, um die Kadmiumsalze zu entfernen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organisch ti Schichten wurden einmal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und dann mit Salzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Einengen des Materials folgte die Reinigung durch Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel, wobei ein gelbrötlicher Feststoff anfiel. Die Umkristallisation aus tert-Butylmethylether/Hexan ergab die Titelverbindung (Chinolin) (0,69g, 57%) als hellgelben Fettstoff; Smp. 202-203,5°C; TLC, R = 0,40, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
gefunden: C67.29; H5.41; N 12,36
b) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(2-thienyl)-methylbenzonitril(FormelII,A = Formella,X = N,η = 1, Ra = 2-Thienylmethyl, Rb = Propyl)
Zu einer Suspension von 1,8Og das Enamins von Beispiel 2 g) und 0,28g trockenem Zinkbromid in 15 ml Methylenchlorid wurden bei O0C tropfenweise etwa 3,5g bis(2-Thienyl)zink in 10ml Methylenchlorid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei O9C und zwei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch durch langsames Gießen in überschüssiges, kaltes, wäßriges, gesättigtes NH4CI abgeschreckt. Nach dem Rühren über einige Minuten wurde Ethylacetat hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit' Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als einen gelben Gummi (1,22g, 58%); TLC, Rf = 0,36, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (3:1).
Beispiele 8-9
sind, durch Einsatz der Diorganozinkreagentien Dicyclopentylzink und Dicyclopropylzink für das bis(2-Thienyl)zink aus
| Tabellen Beispiel | Ra | Enamin- ausbeute | Chinolin- ausbeute | Smp. "C |
| 8 9* | Cyclopentylmethyl Cyclopropylmethyl | 99% 60% | 48% 77% | 160-160,5 157,6-158 |
* Das eingesetzte Dicylopropylzink (anstelle von Bls{2-thlenyl)-)zlnk] wurde nach einem Verfahren hergestellt, das Im Method, der Organischen Chemie, o. a. 0., S. 598, beschrieben worden Ist.
8 CmHjsNjO
| berechn. | 74,27 | 7,79 | 12,99 |
| gefund. | 73,88 | 7,75 | 12,93 |
| berechn. | 73,19 | 7,17 | 14,23 |
| gefund. | 73,24 | 7,15 | 14,16 |
* Das eingesetzte Dlcylopropylzlnk (anstelle von Bts(2-thlenyl)-)zink| wurde nach einem Vorfahren hergestellt, dos Im Method, der Orga .!sehen Chemie, a.a.O., S.698, beschrieben worden Ist.
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-pentyl-2-propylpyrrolo[3,4-b]-chinolin-1-on (Formel I, A = F:rmel la, X = N, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Es wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 a) gearbeitet, mit der Ausnahme, daß folgende Änderungen oder Substitutionen erfolgten: es wurde das Enamin aus Beispiel 1Of) (1,10g) verwendet anstelle des Enamins von Beispiel 7b); NaH (0,79g, 55%ig in öl anstelle von 0,17g), Tetrahydrofuran (5,0ml anstelle von 2,0ntl), Kadmiumchlorid (0,79g anrteile von 0,81 g) undTolucn (5,0ml anstelle von dem Betrag aus Beispiel 7a). Nach beendeter Reaktion und Isolierung des Rohproduktes gemäß der Beschreibung in Beispiel 7a} wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (3:7) uls Eluierungsmittel gereinigt. Die Umkristallisation des Produktes ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,73g, 66%); Smp. 140,5-1420C; TLC, R1 = 0,38, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
gefunden: C 73,37; H 8,06; N 13,64
b) N-(lsonitrosoacetyl)-2-pentylanilin
Zu einerwarmen Lösung (etwa 40 bis 450C) von 10,1 gChloralhydrat und 108g Natriumsulfat-dekahydrat in 400ml Wasser wurde eine Lösung von 10,3g 2-Pentylanilinhydrochlorid in 400ml Wasser hinzugegeben.
Eine Lösung von 11,7g Hydroxylaminhydrochlorid in 65 ml Wasser wurde als nächstes hinzugesetzt und das Gemisch schnell bis zu einer inneren Temperatur von etwa 103 bis 104°C erhitzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, gefolgt von einer Abkühlung in einem Eisbad und der Zugabe von Ethylacetat. Die Schichten wurde getrennt und die wäßrige Phase weiter extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getiocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:4) ergab die Titelverbindung als braunes öl (9,1 g, 75%); TLC, R1 = 0,28, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:3).
c) 7-Pentylisatin
Zu 30 ml warmer (etwa 5O0C) konzentrierter Schwefelsäure wurde in mehreren Portionen das in Beispiel 10 b) beschriebene Produkt (9,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde schnell auf 8O0C erwärmt und dann 3 bis 4 Minuten gerührt. Nar.h dem Abkühlen wurde das Gemisch unter Rühren in 400 ml Eis/Walser gegossen. Der rohe orangefarbene Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend durch ein kloines Polster aus Silicagel gegossen. Die Umkristallisation des rohen Produktes aus tert-Butylmethylether/Hexan ergab die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff (5,51 g, 66%); Smp. 119-1210C; TLC, Rf - 0,31, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:3).
d) 7-Pentylisatin-3-oxim
Eine Suspension von 5,51 g des in Beispiel 10 c) beschriebenen Isatins in 20 ml Ethanol wurde vorsichtig erwärmt, gefolgt von einerZugabe von 2,47g Hydroxylaminhydrochlorid gelöst in 10ml Wasser. Das Gemisch wurde unter Rühren für 10 Minuten auf etwa 8O0C erhitzt und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (4,50 g, 76%) als flockiges gelbes Pulver; TLC, R1 - 0,16, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (2:3).
e) 2-Amino-3-pentylbenzonitril (Formel IV, Ra = Pentyl, A = Formel la)
1,11 g Natriummetall wurden mit 10ml Methanol umgesetzt. Das überschüssige Methanol wurde im Hochvakuum entfernt, während der Rückst, nd (Natriummethoxid) auf 14O0C erhitzt wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Diethylenglycol suspendiert, gefolgt von einer Zugabe von 4,50g des im Beispiel 10d) beschriebenen Isatlnoxims. Das Gemisch wurde schnell auf 1950C (±10°C) für 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Ethylacetat:Ether (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und zu einem purpurroten öl aufkonzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:9) als Eluierungsmittel ergab die gewünschte Verbindung (2,17g; 59%) als braunes öl; TLC, Ri = 0,60, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
f) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-pentylbenzonitril(Formelll,A = FormelIa1X = N,n = 1,Ra - Pentyl,Rb = Propyl) Frisch hergestelltes 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidin, hergestellt wie Im Beispiel 1 e) beschrieben aus 1,88g 3-Carbethoxy-i-propyl-2,4-dioxopyrrolidin in 400 ml Acetonitril, wurde in 3ml Toluen aufgenommen. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von 0,83g 2-Amino-3-pentylbenzonitril (Beispiel 10e) und einer katalytischen Menge p· Toluensulfonsäure in 5ml Toluen gegeben. Das dabei entstandene Toluon/Was'dr-Azeotrop wurde über eine Dean-Stark-Falle entfernt.
Nach der Zugabe von 1 -Propyl-2,4-dioxopyrrolidin (etwa 45 Minuten) wurde das Gemisch für 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Toluen wurde abdestilliert und der Rückstand auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem NaHCO3 verteilt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert, und im Anschluß daran wurden die vereinigten Ethylacetatschichten mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Dio Chromatografie-Isoliirung des Materials über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (3:2) als Eluierungsmittel ergab das Titelprodukt als dicken Gummi (1,12g, 82%) das langsam bei Stehenlassen verfestigte; TLC, Rf = 0,43, Silicagel, Ethylacetat.
a) 9-Amlno-5-Methyl-2-(2-propenyl)-2,3-dihydrocyclopenta[b]-chlnolin-1-on (Formel 1,A = Formel la, X = 5 C-H, N = 1, Ra = Methyl, Rb = 2-Propenyl, Rc = H)
1,53g des in Beispiel 11b) beschriebenen Enamins wurden unter Stickstoff mit 1,48g Kupfer(l)acetatin 17ml Dimethylformamid gemischt. Die Temperatur des Gemisches wurde in einem vorgeheizten Ölbad auf 1260C erniedrigt, und es wurde 3,5 Stunden gerührt. Noch dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile ImVakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßrigem NH4OH verteilt. Die Schichten wurden getrennt und rite wäßrige Phase weiter mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methytanchloridschichten wurden filtriert, um suspendierte teilchenförmige Bestandteile zu entfernen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei man ein braunes Öl (1,04g) erhielt. Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von Methanol: Methylenchlorid (3:97) als Eluierungsmittel ergab 0,34g (22%) der Titelverbindung, Smp.188,5-190eC; TLC, Rf = 0,26, Silicagel, Methanol:Methylenchlorid (3:97).
gefunden: C75.91; H6.41; N 11,00
b) 2-[1-Oxo-5-(2-propenyl)-2-cyclopenten-3-yl)amino-3-rnethylbenzonitril (Formel II, A = Formel la, X = >C-H, N = 1, Ra = Methyl, Rb = 2-Propenyl)
1,55g des in Beispiel 1 d) beschriebenen Produktes wurden zusammen mit 1,7g 4-(2-Propenyl)-1,3-cyclopentandion (hergestellt gemäß US-PS 4546104) und 0,25g p-Toluensulfonsäure in 36,5 ml Toluen am Rückfluß gehalten. Das sich bildende Wasser wurde als Azeotrop mit Toluen in einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach dem Erhitzen über 6 Stunden wurden die flüchtigenBestandteile im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand über Silicagel unter Verwendung von Methanol: Methylenchlorid (9:191) als Eluierungsmittel chromatografiort. Dabei erhielt man ein dunkelbernsteinfarbenes Pu Iver (1,53g, 52%) als die Titelverbindung; TLC, R( = 0,26, Silicagel, MethanokChloroform (1:24).
a) 9-Amino-5-pentyl-2-(2-propenyl)-2,3-dihydrocyclopenta|b]-chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel I a, X = > C-H, η = 1, Ra =' Pentyl, Rb = 2-Propenyl, Rc = H)
Es wurde nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie im Beispiel 7 a) gearbeitet, wobei die folgenden Veränderungen und Substitutionen vorgenommen wurden: 1,21 g des in Beispiel 12b) beschriebenen Enamins, 0,186g Nitriumhydrid, 0,86g wasserfreies Kadmiumchlorid in Tetrahydrofuran (4 ml anstelle von 2,0 ml) und 5,0 ml Toluen. Nach der Aufarbeitung und Isolierung des Rohprodi/rtes wie im Beispiel 7 a) beschrieben, wurde dus Material über Silicagel chromutografiert unter Vorwendung von Ethylac„;at:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus tert-Butyl-methylether/Hexan ergab das Titelprodukt (0,71 g, 59%) als einen hellgelben Feststoff; Smp. 90-91,50C; TLC, R1 = 0,58, Siücagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
gefunden: C 77,78; H 7,95; N 8,95
b) 2-H-Oxo-5-(2-propenyl)-2-cyclopenten-3-yl]amino-3-pentylbenzonitril (Formel II, A = Formel I a, X = 5 C-H, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = 2-Propenyl)
Es wurde wie im Beispiel 11b) gearbeitet mit den folgenden Änderungen und Substitutionen: 1,51 g 2-Amino-3-pentylbenzonitril aus Beispiel 10e) anstelle des Nitrits aus Beispiel 1 d) und 1,30g 4-(2-Propenyl)-1,3-cyclopentadion (anstelle der in Beispiel 11b genannt»,-! Menge) in 10ml Toluen (anstelle der in Beispiel 11b genannten Menge). Nach einem Erwärmungsintervall von 5,5 Stunden wurde überschüssiges Toluen abdestilliert und der Rückstand auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach der _ Verteilung des Rückstandes zwischen gesättigtem wäßrigen NaHCO3 und Ethylacetat erfolgte die Trennung der Schichten und das Waschen der Ethylacetatschicht mit Salzlösung. Nach dem Trocknen und Einengen des Materials wurde das Rohprodukt über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Man erhielt die Titelverbindung (1,21 g; 49%) als einen gelben Gummi; TLC, Rf = 0,23, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
a) 8-Amino-3-pentyl-6-propy!-5,6-dihydrothieno[3,4-e]-pyrrol[3,4-b]pyridin-7(1 H)-on (Formel I, A = Formel Ib, X = N, Y = S, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl, Rc = H)
0,73g des in Beispiel 13d) hergectellten Produktes wurden ineine Bombe aus rostfreiem Stahl gegeben, die weiterhin 15ml Ethanol gegeben wurden, in die vorher mit gasförmigem Ammoniak bei O0C gesättigt worden waren. Die Bombe wurde geschlossen und dann über Nacht (etwa 15 Stunden) auf 100°( erhitzt.
Nach dem Abkühlen und Einengen des Materials wurde der erhaltene dunkle Feststoff durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Das chromatografierte Material wurde aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhielt (0,50g, 72%), der das Titelprodukt darstellte; Smp. 167-1690C; TLC, R, = 0,20, Silicagel, Ethylacetat :Hexan (1:1).
gefunden: C 64,15; H 7,34; N 13,10
b) 3-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-2-pentyl-4-carbmethoxythiophen
Frisch hergestelltes 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidin wurde wie im Beispiel 1 e) beschrieben aus 3,55g 3-Carbethoxy-1-propyl-2,4-dioxo-pyrrolidin in 100ml Acetonitril hergestellt. Das 1-Propyl-2,4-dioXopyrrolidin wurde mit 2,70g Methyl-3-amino-2-pentylthiophen-4-carboxylat in 65ml Toluen vermischt. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß gehalten, wobei das Wasser/Toluen-Azeotrop unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt wurde. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Toluens wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit gesättigtem wäßrigen Na2CO3 und Salzlösung gewaschen, anschließend über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Die chromatografische Reinigung über Silicagol ergab das Titelprodukt (3,92g; 94%) als ein gelbes öl; (TLC, R1 = 0,12, Silicagel, Ethylacetat;Hexan [1:1)).
c) 6,6-Dlhydro-8-hydroxy-3-pentyl-6-propylpyrroll3,4-bl-thIen[3,4-e]pyridin-7(1 H)-on (Formel VII, η = 1, X = N, Rä = Pentyl, Rb = Propyl,W·=» OH)
Eine Lösung von 1,70g des in Beispiel 13b) beschriebenen Enamins wurde zu einer Lösung von frisch hergestelltem Natriumethoxid in Ethanol (0,11 g Natrium in 5,0ml Ethanol) gegeben. Zusätzliche 10ml Ethanol waren zur Unterstützung des Rührens erforderlich. Dann wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 25ml Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag gesammelt, der das Titelprodukt darstellte (1,2g, 78%) als einen gelben Feststoff; Smp. größer als 2850C; TLC, R( = 0,05, Silicagel, Methanol !Chloroform (1:19).
d) e-Chlor-S-pentyl-e-propyl-B.e-dihydrothienolS^-el-pyrrollS^-blpyridin^d H)-on (Formel III, η = 1, X = N, Ra = Pentyl, RO-Propyl, Z = Cl)
0,94} des in Beispiel 13c) beschriebenen Produktes wurden in25ml Thionylchlorid suspendiert, gefolgt von oer Zugabe einiger wen ger Tropfen Dimethylformamid. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde das überschüssige Thionylchlorid unt( r Saugvakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde Ether gegeben, wobei ein Niederschlag anfiel. Die Filtration ergab das Titelprodukt (0,73g, 74%) als ein orangefarbenes Pulver; TLC, Ri = 0,88, Silicagel, Methanol'.Chloroform (1:19).
Beispiele 14-15
Das in Beispiel 13d) beschriebene Verfahren wurde wiederholt unjter Verwe idung von Butyl- und Propyl substituierten Thiophenen, die nach dem in der US-PS 4317915 beschriebenen Verfahren hergestellt worden waren, um zu Verbindungen der Formel IV zu gelangen, worin Ra = Butyl und Propyl und A = Formel Ib darstellen. Diese Butyl- und Propyl substituierten Thiophene wurden für Beispiele 14 und 15 eingesetzt. In Tabelle III sind Verbindungen der Formel I aufgeführt, worin A = Formel Ib, X = N, η = 1, Rb = Propyl und Ru = H und worin Ra die in der Tabelle angegebene Bedeutung aufweist.
Ra
Ausbeute*
Smp. 0C
Butyl Propyl
22% 26%
Elementaranalyse
Beispiel Summenformel
184-185»» 200-202··»
C,eH2,N3OS Ci6H19N3OS
berechn.
gefund.
-berechn.
gefund.
63,33 63,37 62,25 61,66
6,98 7,02 6,62 6,58
13,85 13,68 14,52 14,28
* Ausbeute für die letzte Stufe
** umkristallisiert aus t-Butylmethylather/Hexan/Ethylacetat ··· umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan
a) 8-Amino-5,6-dihydro-3-pentyl-6-propyldipyrrol[3,2-b:3,4-e]pyridin-7(1H)-on (Formel I, A = Formel lc, X = N, Y = >N-Rd, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl, Rc = H, Rd = H)
Es wurde nach einem ähnlichen Verfahren gearbeitet wie im Beispiel 7a) beschrieben. Dabei wurde das in Beispiel 16e) hergestellte Enamin (1,65g) anstelle des Enamins aus Beispiel 7 b) eingesetzt sowie Natriumhydrid (0,25 g, 55% in Öl anstelle vdn 0,17g) und 1,05g Kadmiumchlorid in 20ml Toluen mit der gleichen Menge an Tetrahydrofuran (2ml) wie in Beispiel 7a). Es wurde auch eine geringe Menge an Dimethylformamid eingesetzt, umdie Solubilisierung des Enamins bei Beginn der Reaktion zu unterstützen. Nach einem Wärmeintervall (1,5 Stunden bei 100°C) wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde unter Verwendung von Wasser und Ethylacetat: Tetrahydrofuran (2:1) verteilt, wobei eine geringe Menge Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) hinzugesetzt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet Jnd eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von Methanol:Methylenchlorid (1:19) als Eluierungsmittel chromatografiert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Tetrahydrofuran/Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,01 g, 61 %) erhielt; Smp. höher als 225eC; TLC, R( = 0,13, Silicagel, Methanol:Chloroform (1:19).
Analyse berechnet für C17H24N4O: C 67,96; H 8,05; N 18,65
gefunden: C67.60; H7.92; N 18,18
b) 2-Formylheptannitril
Eine Lösung von 18,9g Kalium-tert-butoxid in einem gemischten Lösungsmittelsystem aus 150ml Tetrahydrofuran, und 100ml Toluen wurde auf 75SC erhitzt. Eine Lösung von 11,2g Heptannitril und 24ml Ethylformiat in 50ml Toluen wurde dann tropfenweise zu der warmen tert-Butoxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 750C gerührt und dann mit einem Eisbad gekühlt. Zu dem Gemisch wurde Ether gegeben und dann Wasser. Die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Ether gewaschen und dann auf .linen pH-Wert von etwa 3 mit 6N wäßriger Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrate wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhielt (10,7g; 77%).
c) 2-((Cyanmethyl)amlnomethylen]heptannitril
10,7g 2-Formylheptannytril, 7,9g Natriumacetat und 8,9g Aminoacetonnitril-Hydrochlorid wurden zusammen in 200ml Methanol :Wasser (8:2) gemischt. Nach zweistündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Methanol unter Saugvakuum entfernt unc' der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht mit Salzlösi ng gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei man ein gelbes öl erhielt. Die chrumatografische Reinigung des Materials über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel ergab einen hellgelben Feststoff als ein Isomerengemisch (11,6g; 85%); TLC, R1 = 0,37 und 0,50, Silicagel, Ethylacetat;Hexan (1:1).
d) 3-Amino-2cyan-4-pentylpyrrol (Formel IV, A = Formel lc, Y = > N-Rd, Ra = Pentyl, Rd = H)
Zu einer Lösung von 11,1 g des in Beispiel 16c) beschriebenen Produktes und 10,4 ml Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid bei O0C wurden tropfenweise 6,90 ml Ethylchloroformlat gegeben. Das erhaltene dunkle Gemisch wurde eine Stunde bei O0C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Anschließend erfolgte die Zugabe von 11,2ml 1,8-DlazabicycL(5.4.0]undec-7-en. Das Gemisch wurde bis zum Rückfluß erhitzt und sechs Stunden gerührt. Im Anschluß daran wurde das GbTiisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt (etwa 16 Stunden). Das Gemisch wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Dabei erhielt man ein dunkles Öl. Dieses dunkel Öl wurde mit 1 g wasserfreiem, pulverförmlgen Na*£O3 in Methanol bei Umgebungstemperatur über eine Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:4) als Eluie ungsmittel. Der erhaltene orangefarbene Feststoff wurde aus Toluen/Hexan umkristallisiert, wobei man die Titel·, erbindung als ein hellweißes Pulver (6,05g, 54%) erhielt; Smp.49-50,5°C; TLC, Ri = 0,26, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:3).
e) 3-(1-Propyl-2-oxo-3-pyridin-4-yl)amino-4-pentyl-2-cyan-pyrrol (Formel II, A = Formel lc, X = N, Y = 5 N-Rd, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl, Rd = H)
Es wurde frisches 1 -Propyl-2,4-dioxopyrrolidin wie im Beispiel 1 e) beschrieben aus 1,91 g 3-Carbethoxy-1 -propyl-2,4-dioxopyrrolidin in 400ml Acetonitril hergestellt. Das 1-Propyl-2,4-dioxo-pyrrolidin wurde anschließend mit 1,15g 3-Amino-2-cyan-4-pentylpyrrol aus Beispiel 16d) in 20ml Toluen kondensiert, wobei eine katalytisch^ Menge p-Toluensulfonsäure eingesetzt wurde. Nach einstündigem Erhitzen am Rückfluß unter Verwendung einer Dean-Stärke-Falle zur Entfernung des gebildeten Wassers, wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei man das Titelprodukt als einen weißen Feststoff erhielt (1,78g, 92%) TLC, R1 = 0,08, Silicagel, MethanohChloroform (1 -.19).
a) 8-Amino-3-pentyl-6-(2-propenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrrol-[3,2-b]chinolin-7-(1 H)-On (Formel 1,A = Formel lc, X - 5 C-H,
3,41 g des in Beispiel 17b) beschriebenen Enamins wurden nach dem im Beispiel 7 a) beschriebenen Verfahren cyclisiert, wobei Natriumhydrid (0,51 g, 55% in Mineralöl anstelle von 0,17 g) und Kadmiumchlorid (2,11 g anstelle von 0,81 g) in Tetrahydrofuran (10,0ml anstelle von 2,0ml) und Toluen (10,0ml anstelle der in Beispiel 7a genannten Menge) eingesetzt wurden. Die Reaktion benötigte bis zum Abschluß 15 Stunden bei 90 bis 950C. ImAnschluß daran erfolgte die Isolierung des Rohproduktes wie im Beispiel 7a) beschrieben. Das Rohmaterial wurde über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Dabei erhielt man das Titelprodukt (2,66g, 78%) als einen weißen Feststoff, Smp.: zersetzt sich bei mehr als 1950C; TLC, R1 =0,29, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1) plus etwa 2% Triethylamin.
gefunden: C 72,58; H 8,04; N 13,21
b) 3-(1-Oxo-5-(2-propenyl)-2-cyclohexen-3-yl)amino-4-pentyl-2-cyanpyrrol (Formel II, A = Formel lc, X = >CH,Y = 3 N-Rd, η = 2, Ra = Pentyl, Hb = 2-Propenyl, Rc = H, Rd = H)
Ein Gemisch von 2,0g 3-Amino-2-cyan-4-pentylpyrrol aus Beispiel 16d) und 2,06g 4-(2-Propenyl)-1,3-cyclohexandion (hergestellt wie in der US-PS 4 546104 beschrieben) wurde in 25 ml Toluen erhitzt, das eine katalytische Menge p-Toluensulfonsäure enthielt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt unter Entfernung des freigesetzten Wassers als Azeotrop mit Toluen unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Toluens und Abkühlung auf Umgebungstemperatur wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und zu einem dicken Gummi eingeengt. Die chromatografische Reinigung des Materials über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetaf.Hexan als Eluierungsmittel (2:3) ergab das Titelprodukt (3,41 g, 97%); TLC, R( = 0,27, Ethylacetat:Hexan (1:1).
a) 8-Amino-4,5-dihydro-3-pentyl-1H-6-(2-propenyl)-pyrrol-('J,2-bl[1,6lnaphthyridin-7(6H)-on (Formel 1,A= Formel lc, X = N,
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17 a) gearbeitet unter Verwendung des Enamins von Beispiel 18e) (0,71 g) anstelle des Enamins von Beispiel 17 b), wobei man 0,30g (46%) dor Titelverbindung als einen gelben Farbstoff erhielt. Die Zugabe von etherischer Salzsäure ergab das Hydrochloridsalz, das aus Ethanol umkristallisiert wurde.
gefunden C 60,14; H 7,96; N 15,28
b) 4-Ethoxy-1,2,5,6-tetrahydro-1 H-2-pyridon
Eine Lösung von 2,0g 2,4-Dioxopiperidin in 45ml Ethanol wurde bis zum Rückfluß in Anwesenheit einer katalytischen Menge p-Toluen-sulfonsäure erhitzt. Nach fünf Stunden am Rückfluß wurde der Ethanol entfernt und der Rückstand mit Tetrahydrofuran
verrieben, wobei man die Titelverbindung als einen braunen Feststoff erhielt (2,48 g) TLC, Rf = 0,33, Silicagel, MethanohChloroform (1:19).
c) 4-Ethoxy-1-(2-propenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-2-pyridon
Zu einer Suspension von 0,85g Natriumhydrid (55% in Mineralöl, vorgewaschen in Tetrahydrofuran) in 30ml Tetrahydrofuran und bei Eisbadtemperatur gehalten wurden langsam 2,48g des Produktes von Beispiel 18 b) gegeben. Nach 20 Minuten wurden 1,52 ml 1-Brom-2-propen langsam hinzugesetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 48 Stunden gerührt. Im Anschluß daran wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 und Aufkonzentrieren des Materials wurde der Rückstand über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von MethanohChloroform (1:19) als Eluierungsmittel. Man erhielt 1,0g (31 %) der Produktes; TLF, R1 = 0,62, Silicagel, MethanohChloroform (1:19).
d) 1-(2-Propenyl)-2,4-d!oxopiperldin (Formel V, X = N, η = 2, Rb = 2-Propenyl)
Eine Lösung von 1,5g des in Beispeil 18c) beschriebenen Produktes in lOmlTetrahydrofuran und wäßrige Salzsäure (10ml einei 10%lgen) wurde bei Umgebungstemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Dann wurde Natriumchlorid hinzugegeben, um die wäßrige Phase zu sättigen, und das Gemisch wurde mit mehreren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei man das Titelprodukt als ein klares öl erhielt (1,0g, 79%); TLC, Rf = 0,05 (etwa), Silicagel, MethanohChloroform (1:19). t
e) 3-[1-(2-Propenyl)-2,4-dioxopiperidyl)]amino-4-pentyl-2-cyanpyi rol (Formel II, A = Formel lc, X = N, Y = > N-Rd, η = 2, Ra = Pentyl, Rb = 2-Propenyl, Rd = H)
Das in Beispiel 17b) beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,0g1-(2-Propenyl)-2,4-dioxopiperidin und 0,53g 3-Amino-2-cyan-4-pentylpyrrol, wobei man 0,71 g (76%) des Titel-Enamins erhielt.
a) 4-Amino-6,7-dihydro-1-pentyl-6-propyldipyrrol(2,3-b:3,4«]-pyridin-5(1 H)-^t (Formel 1,A = Formel Id1X = N, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl, Rc = H)
0,75g des in Beispiel 19c) hergestellten Enamins wurden nach der Verfahrensweise von Beispiel 7 a) cyclisiert unter Verwendung von Natriumhydrid (0,12g, 55% in Mineralöl, anstelle von 0.17g) und Kadmiumchlorid (0,55g anstelle von 0,81 g) in Tetrahydrofuran (2ml, dieselbe Menge wie in Beispiel 7a]) und Toluen (2 ml, anstelle der in Beispiel 7a angegebenen Menge), wobei man nach Isolierung des Rohproduktes wie in Beispiel 7 a) beschrieben, einen braunen Feststoff erhielt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von MethanohMethylenchlorid (4:1) als Eluierungsmittel. Der erhaltene Feststoff wurde aus tert-Butylmethylether/Hexan umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt (0,52g, 69%); Smp,138-138,5°C; TLC, R1 = 0,30, Silicagel, MethanohChloroform (1:19).
gefunden: C68/I8; H8.36; N 17,97
b) 2-Amino-3-cyan-1-penty!pyrrol (Formel IV, A = Formel ld, Ra = Pentyl)
Zu einer Lösung von 1,55 g 1-Carbethoxy-2-amino-3-cyanpyrrol (hergestellt nach der in Chem. Pharm. Bull. Vol. 30,2357-2363, 1982, beschriebenen Verfahrensweise) in 15 ml trockenem Methanol wurden 0,60 g K2CO3 gegeben. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde das Methanol im Vakuum entfernt und der dunkle Rückstand in 15 ml Dimethylformamid aufgenommen. Diese Lösung wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,45g, 55% in Mineralöl, vorgewaschen mit trockenem Tetrahydrofuran) bei O0C in 5ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde unter zehnminütigem Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmt, und anschließend wurden 1,61 ml 1-Brompentan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die '
Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und im Anschluß daran mit Salzlösung gewaschen. Das Material wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit MethanohMethylenchlorid (1:49) eluiert. Dabei erhielt man das Titelprodukt als hellbraunes Öl (0,66g, 43%); TLC, R1 = 0,46, Silicagel, MethanohChloroform (1:49).
c) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-cyan-1-pentyl-pyrrol (Formel II, A = Formel ld,X = N, η = 1, Ra = Pentyl, Rb = Propyl)
Frisches 1-Propyl-2,4-dioxopv.ronuir: wurde wie in Beispiel 1 e) beschrieben aus 1,01 g 3-Carbethoxy-1-propy 1-2,4-dioxopyrrolidin in 100ml Acetonitril hergestellt. Ein Gemisch des 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidins und 0,60g 2-Amino-3-cyan-1-pentylpyrrol aus Beispiel 19 o) wurde in 10ml Toluen zusammen mit einer katalytischen Menge p-Toluensulfonsäure erhitzt. Das Gemisch wurde eine Stunde am Rückfluß gehalten unter Entfernung des ioiuen/Wasser-Azeotrops in einer Dean-Stark-Falle. Nach dem Einengen des Ma .erials wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die EthylacetaUchicht über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand über Silicagel chromatografiert, wobei Methanol/Methylenchlorid (3:1) als Eluierungsmittel eingesetzt wurden. Man erhielt die Titelverbindur.j als purpurroten Feststoff (0,95g, 94%); TLC, R1 = 0,34, Silicagel, MethanohMethylenchlorid (3:1).
a) 4-Amino-6,7-dihydro-1-butyl-6-propyldipyrrol[2,3-b:3,4-e]-pyridin-5(1 H)-on (Formel 1,A = Formel ld,X = N, η = 1,
Das Verfahren von Beispiel 19 a) wurde wiederholt unter Verwendung des Enamins von Beispiel 20c) (1,05g), sowie Natriumhydrid (0,18g, 55% in Mineralöl) und 0,18g Kadmiumchlorid anstelle der Mengen und des Enamins, die in Beispiel 19a) eingesetzt wurden. Die Cyclisierung des Enamins ergab die Titelverbindung (0,73g, 69%); Smp. 169-1710C; TLC, R, = 0,24, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
gefunden: C 66,96; H 8,00; N 19,06
b) 2-Amino-3-cyan-1-butylpyrrot (Formel IV,A = Forme· ld, Ra = Butyl)
Das Im Beispiel 19b) beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 1,45g des i-Carbethoxy^-amino-S-cyanpyrrols und 1,01 ml Modbutan, um die Titelverbindung herzustellen (0,77g, 58%).
c) 2-(1-Propyl-2-oxo-2-pyrrolin-4-yl)amlno-3-cyan-1-buty!pyrrol (Formel II, A = Formel ld, X = N, η = 1,Ra = Butyl, Rb = Propyl)
Das Verfahren von Beispiel 19 b) wurde wiederholt unter Verwendung von Butylpyrrol des Beispiels 19 b), um die Titel-Enaminverbindung herzustellen (1,05g, 78%).
(3-Thienyl)methyl (Beispiel 25), indem diese das entsprechende Diorganozink-Reagens bis(2-Thienyl)zink in Beispiel 7 b)ersetzten.
Enamin- Chinolin- Chinolinausbeute ausbeute Smp.°C
| 21 | 2-Methylbutyl | Summenformel | 95% | 58%· | 138-139,5 |
| 22 | Cyclohexylmethyl | 83% | 57%·· | 186,5-187,5 | |
| 23 | 2,2-Dimethylpropyl | 89% | 52%* | 175-177 | |
| 24 | 2-Phenylethyl | 84% | 76%·»» | 187-190 | |
| 25 | 3-Thienylmethyl | 78% | 39%··· | 210-211 | |
| Elementaranalyse für Chinolin | |||||
| Beispiel | C H | N |
berechn.
gefund.
berechn.
gefund.
berechn.
gefund.
berechn.
gefund.
berechn.
gefund.
"· umkristallisiert aus tert-Butylmethylether/Hexan *· umkristallisiert aus tert-Butylmethylether/Ethylacetat *** umkristallisiert aus Ethylacetat
C18H26N3O C21H27N3O C19H26N3O C22H23N3O C19H19NjOS
73,28 73,53 74,74 74,58 73,28 73,27 76,49 76,12 67,63 66,86
8,04 7,70 8,06 8,00 8,09 8,10 12,16 12,05 5,68 5.62
13,49 13,46 12,45 12,30 13,49 13,46 6,71 6,64 12,45 12,22
a) 9-Amino-2-benzyl-2,3-dihydro-5-(2-methylpropyl)pyrrol[3,4-b]chinolin-1-on (Formel I, A = Formel la,X = N, η = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Benzyl, Rc = H)
Das Enamin aus Beispiel 26 f) plus eine zusätzliche Probe von 1,15g, hergestellt wie in den Beispielen 26b-f beschrieben, wurden mit Natriumhydrid (0,172g, 55% in Öl) in Tetrahydrofuran wie im Beispiel 7a) beschrieben umgesetzt. Nach dem Erwärmen auf Umgebungstemperatur wurden 7,63g Kadmiumchlorid hinzugesetzt und das Gemisch am Rückfluß erhitzt. Dann wurden einige Milliliter Toluen hinzugegeben und das Erhitzen bei einer Badtemperatur von 100cC für 40 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde gesättigte, wäßrige Dinatriumethylendiamintetraessigsäure zugegeben und das Produkt wie im Beispiel 7 a) beschrieben aufgearbeitet.
Das rohe Pi odukt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat: Methylenchlorid (1:4) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation des Produktes aus Ethylacetat ergab das Produkt als weißen Feststoff (1,11 g, 96%); Smp.167-170°C; TLC, R, = 0,55, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
gefunden: C 76,35; H 6,68; N 12,08
b) Ethyl-N-IethoxycarbonylacetyD-N-benzylglycinat
Zu einer Lösung von 8g Ethyl-N-benzylglycinat in 4ml Tetrahydrofuran und 42ml Diethylether von O0C wurden gleichzeitig hinzugegeben eine Lösung von 5,72 g K2CO3 in 20 ml Wasser und 6,54 g Ethylmalonylchlorid in 20 ml Diethylether. Nach der Zugabe des Gemisches wurde bei O0C eine Stunde gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und zwei Stunden gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase einmal mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und dem Aufkonzentrieren erhielt man 12,5g (98,8%) des'Produktes als ein viskoses Öl.
c) 1 -Benzyl-S-carbethoxy^-pyrrolidion
2,0g des Produktes von Beispiel 26b) wurden in 13ml Toluen gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von zwei Stunden zu 6,4 ml einer 1M Lösung von Natriumchlorid in Ethanol gegeben, die bei Umgebungstemperatur gehalten wurdo. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend auf Umgebungstemperatur
abgekühlt. Es wurden 1OmI Wasser hinzugegeben und die entstandenen Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (4 χ 30ml) und die wäßrigen Phasen vereinigt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 6N HCI (wäßrig) angesäuert, um den pH-Wert auf annähernd 1 zu bringen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt, wobei 1,37g (81 %) des Produktes als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
d) 2-(1-Benzyl-2-oxc~3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(hydroxymethyl)-benzonitril (Formel ΙΙ,Α = Formel Ia1X = N,n = 1,Ra = CH2OH, Rb = Benzyl)
0,75g des in Beispiel 26c) beschriebenen Produktes wurden decarbethoxyliert durch Kochen in 100ml Acetonitril, wie es im Beispiel 1 e) für 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolldin beschrieben wurde. Das frisch hergestellte 1-Benzyl-2,4-dioxopyrrolidin wurde mit 0,35g 2-Amlno-3-(hydroxymethyl)benzonitril (Beispiel 2e) nach dem im Beispiel 2f) beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach der Isolierung des Produktes, wie im Beispiel 20 beschrieben, erhielt man 0,8 g (quantitativ) elnos gummiartigen Öles; TLC, R1 = 0,13; Silicagel, Ethylacetat:Hexan (3:2).
e) 2-(1-Benzyl-2-Oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(chlormethyl)-benzonitrii (Formel Ha, A' = Formel la, X = N, η = 1, Ra = CH2CI, Rb = Benzyl)
0,8g des in Beispiel 26d) erhaltenen Produktes wurden mit 0,72g Trlpheny!phosphin und 2,41 ml CCI4 in 25ml Methylenchlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2g) umgesetzt. Nach 20 Stunden wurde eine zusätzliche Menge von 0,13g Triphenylphosphin hinzugegeben, und das Rühren wurde für weitere sieben Stunden fortgesetzt. Das Rohprodukt wurde anschließend wie Im Beispiel 2g) beschrieben isoliert, dann aus Methyienchlorid-.Hnxan (1:1) umkristallisiert und damit in 0,400g (48%) des Produktes übeiführt; TLC, R, = 0,08, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
f) 2-(1-Benzyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(2-methylpropyl)-benzonitril (Formel Ii, A = Formel Ia1X = N, η = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Benzyl)
Zu einer Suspension von 0"C des Enamins aus Beispiel 26e) (0,39g) und 0,078g trockenem Zinkbromid in 5ml Methylenchlorid wurden tropfenweise etwa 0,52g bis-(2-Propyl)zink in 3ml Methylenchlorid gegeben. Nach einstündigsm Rühren bei O0C und zwei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch durch langsames Gießen in einen Überschuß aus kalt gesättigtem, wäßrigen NH4CI abgeschreckt. Im Anschluß daran wurde Ethylacetat hinzugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Verreiben mit Diethylether ergab 0,40g (95%) eines hellgelben Feststoffes.
Beispiel 27-28
Das in' leispiel 26 beschriebene Verfahren wurde wiederholt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin A = Formella, Ra = 2-Methylpropyl, X = N, η = 1,Rc = H und Rb ausgewählt wurde unter 2-Propenyl (Beispiel 27) und 2,4-Dimethoxybenzyl (Beispiel 28), indem Etyl-N-{2-propenyl)glyclnat und Ethyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)glycinat entsprechend für Ethyl-N-benzylglycinat aus Beispiel 26b) eingesetzt wurden. Die Beispiele sind in Tabelle V aufgeführt.
Beispiel Ra Chinolinausbeute Smp.
27 2-Propenyl 83% 165-1660C*
28 2,4-Dimethoxybenzyl 64% 194-195 0C*
berechnetfürC,8H2,N3O: C73,19; H7,17; N14.2Ä
gefunden: C73.57; H6.91; N 14.24
berechnet für C24H27N3O3: C71.09; H 6,71; N1Ü.36
gefunden: C70.75; H6.67; N 10.20
* Umkiistallisation aus tert-Butylmethylether/Hexan
a) 10-Amino-6-(2-methylpropyl)2-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetra-hydropyrido[4,5-b]chinolin-1-(1 H)-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 2, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = 2-Propenyl, Rc = H)
1,20g des im Beispiel 29d) beschriebenen Enamins wurden als eine Lösung in 3 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspension aus frisch gewaschenem Natriumhydrid (0,19g, 55% in Öl) in 5ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Im Anschluß an die Zugabe wurde das Gemisch unter einstündigem Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmt. Dann wurden auf einmal 0,85g trockenes Kadmiumchlorid hinzugesetzt und das Gemisch langsam auf 900C erwärmt. An diesem Punkt wurden 5ml Toluen dazugegeben und das Gemisch zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch durch langsame Zugabe von überschüssiger, gesättigter, wäßriger Dinatriumethylendiaminteträessigsäure abgeschreckt. Nach Rühren über einige Minuten wurde das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde übor Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei man einen dunklen Feststoff erhielt. Das Material wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan als Eluierungsmittel (1:1). Der gelbe Feststoff wurde aus tert-Butylmethylether/Hexan umkristallisiert, wobei ein Produkt in Form von fahlgelben Kristallen (0,45g; 38%) anfiel; Smp. 141-1420C; TLC, R, = 0,58, Silicagel, Ethylacetat.
b) 3-[1-(2-Propenyl)-2,2-dioxopiperidyl]amino-3-(hydroxymethyl)benzonitril(Formel ΙΙ,Α = Formel la,X = N, η = 2, Ra = CH2OH, Rb = 2-Propenyl)
2,57g des Produktes aus Beispiel 18d) wurden zusammen mit 2,37g des in Beispiel 2e) beschriebenen Produktes in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 15ml Methylenchlorid und 15ml Toluen, das 0,09g p-Toluensulfonsäure enthielt, erhitzt. Das Wasser/Toluen/Methylenchlorid-Azeotrop wurde kontinuierlich mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach Erreichen
einer Badtemperatur von 1350C, wobei an diesem Punkt die flüchtigen Bestandteile entfernt waren, wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 4,71 g (quantitativ) eines gelben Öles; TLC, R, = 0,18, Silicagel, Ethylacetat :Hexan (1:1).
c) 3[1-(2-Prüpenyl)-2,4-dioxopiperid-4-yl)amino-3-(chlor-methyl)benzonitril (Formel Ha, A' = Formel la,X = N, η = 2, Rb = °-Propenyl, Ra = Chlormethyl)
4,53g des Produktes von Beispiel 29b) wurden mit 4,82g Triphenylphosphln und 15,5ml CCI4 in 50ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach achtstündigem Rühren wurde eine zusätzliche Menge von 1,45g Triphenylphosphin hinzugegeben und das Rühren weitere 12 Stunden fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, wobei man einen dunkelbrauneh*Gummi erhielt. Die Kristallisation aus Methylenchlorid:Hexan (2:3) erbrachte 2,97g (62%) de? Produktes als einen hellweißen Feststoff; TLC, R1 = 0,30, Silicagel, MethanohChloroform (1:19).
d) 3-[1 -(2-Propenyl)-2,4-dioxopiperid-4-yllamino-3-(2-methy IpropyDbenzonltril (Formel II, A = Formel I a, X = N, η = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = 2-Propenyl)
Zu einer Suspension von O0C des Enamins aus Beispiel 29 c) (1,2 g) und 0,27 g getrocknetem Zinkbromid in 10 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise etwa 1,8g bis(2-Propyl)zink in 5ml Methylenchlorid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei O0C und einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch durch Gießen (langsames) in einen Überschuß aus kalter, wäßriger, gesättigter NH4CI-Lösung abgeschreckt. Ethylacetat wurde hinzugegeben, die Schichten getrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach dem Einengen wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat/Tetrohydrofuran als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 1,25g (quantitativ) des Produktes; TLC, Rr = 0,38, Silicagel, Ethylacetat.
a) 10-Amino-6-(2-methylbutyl)-2-(2-propenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,5-b]chinolin-1-(1 H)-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 2, Ra = 2-Methylbutyl, Rb = 2-Propenyl, Rc = H)
0,70g des in Beispiel 30b) beschriebenen Enamins wurden mit Natriumhydrid (0,19g, 55% in Öl) und 0,88g Kadmiumchlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 29a) umgesetzt. Nach einstündigem Erhitzen am Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und es wurde überschüssige Dinatriumethylendiamintotraessigsäure als wäßrige Lösung hinzugegeben. Nach Rühren über 15 Minuten wurde das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Der erhaltene Feststoff wurde aus tert-Butylmethylether/Hexan umkristallisiert, wobei man 0,70g (54%) des Chinoline als weiße Nadeln erhielt; TLC, Rf = 0,73, Silicagel, Ethylacetat, Smp. 118-119°C.
gefunden: C74.29; H7.80; N 12,95
b) 3-[1-(2-Propenyl)-2,4-dioxopiperid-4-yl]amino-3-(2-methyl-butyl)benzonitril (Formel II, A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = 2-Methylbutyl, Rb = 2-Propenyl)
1,30g des Produktes aus Beispiel 29c) wurden mit 2,13g bis -(2-Butyl)zink und 0,29g Zinkbromid in 10ml Methylenchlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 29d) umgesetzt. Nach einstündigem Rühren bei O0C und einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das rohe Produkt, wie im Beispiel 29d) beschrieben, isoliert. Auf diese Weise erhielt man 1,6g . eines beigefarbenen Feststoffes (quantitativ); TLC, R1 = 0,38, Silicagel, EtIv, acetat.
a) S-Amino^.S-dihydro-B-O-trifluormethylbutyD^-propyl-pyrrollS^-blchinolin-i-on (Formel 1,A = Formel la,X = N, η = 1,
Zu einer Suspension von 0,55g Magnesiumspänen in 2 ml Diethylether bei Umgebungstemperatur wurden tropfenweise 3,90g 3-Trifluormethyl-1-brombutan gegeben. Vorsichtiges Erwärmen war erforderlich, um die Bildung des Grignard-Reagens in Gang zu bringen. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde am Rückfluß gehalten, um die vollständige Bildung des Reagens zu sichern. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Grignard-Reagens langsam zu einer Lösung aus 4,5g Zinkbromid in 10ml Tetrahydrofuran gegeben. Das dicke weiße Gemisch wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurden 0,16g Dichlorli.i'-bisfdiphenylphosphinlferrocenlpalladium (II) hinzugesetzt und weiter 5 Minuten gerührt. Als nächstes wurden 1,20g des in Beispiel 31 g) beschriebenen Bromchinolins zugegeben und das Gemisch 10 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden einige wenige Milliliter gesättigter wäßriger NH4CI-Lösung hinzugesetzt, gefolgt von der Verteilung des Gemisches zwischen wäßriger Dinatriumethylendiamintetraessigsäure und Ethylacetat. Nach dreißigminütigem Rühren wurden die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:3) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation des gereinigten Materials aus tert-Butylmethylether/Hexan ergab 0,13g (8,7%) des gewünschten Produktes; TLC, R( = 0,40, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1);Smp.118-120eC.
gefunden: C 62,21; H 6,03; N 11,43
b) 2-Brom;sonitrosoacetanilid
Zu einer warmen (4O0C) Lösung, bestehend aus 1,51 kg Na2SO4 · 10HjO und 84,0g Chloralhydrat in einem Liter Wasser wurde auf einmal eine Lösung aus 80,5 g 2-Bromanilin in 160 ml Wasser gegeben, die auch 40ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Zu diesem Gemisch wurden 100,8g Hydroxylamlnhydrochlorid In 200ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt unter Beobachtung der inneren Reaktionstemperatur. Nach 40 W !nuten bei 1040C wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat e\trahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, wobei ein dunkelbrauner Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid/Hexan verrieben, und es fiel ein hellbrauner Feststoff an (80g, 69%); TLC, R( = 0,57, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (2:3).
c) 7-Bromisatin
Zu 250 ml warmer (etwa 500C) konzentrierter Schwefelsäure wurden 80 g des im Beispiel 31 b) beschriebenen Produktes in mehreren Portionen gegeben. Während der Zugabe wurde die Innentemperatur unterhalb 65°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 8O0C erwärmt und fünf Minuten bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde in einen Überschuß Eis/Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Na2CO3 neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Silicagel) unter Verwendung von Ethylacetat: Hexan (1:4) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 3,4g des Produktes, die mit dem bei der Filtration entfernten Feststoff vereinigt wurden. Das vereinigte Produkt wurde aus Methylenchlorid/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 16,2g (84%) des Insatins als organgefarbenen Feststoff erhielt; Smp.212-214°C.
d) 7-Bromisatinoxim
61,2g des in Beispiel 31 c) betriebenen Isatins wurden in 550ml Ethanol gelöst. Dazu wurden Hydroxylaminhydronhlorid in100ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80°C gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Der gelbe
e) 3-Bromanthranilnitril
Eine Suspension des Oxims von Beispiel 31 d) in 2,9 Liter Methylenchlorid wurde mit 78,1 ml 2,6-Lutidin behandelt und auf O0C gekühlt. Dann wurden 112ml Trifluormethansulfon&ftureanhydrld hinzugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bis zum starken Rückfluß erhitzt. Nach dreistündigem Erhitzen war eine vollständige Auflösung eingetreten, und es verblieb eine dunkelbraune Lösung. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur mit einem Wasserbad abgekühlt, und es wurden langsam 174 ml 1,8-Diazabicyclo(5.4.0]undec-7-en (DBU) zugegeben. Die innere Temperatur wurde während der Zugabe von DBU unterhalb 3O0C gehalten.
Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch langsam unter starkem Rühren in einen Überschuß aus verdünntem wäßrigen Natrjumhydrogencarbonat gegossen. Nach Rühren für mehrere Minuten wurde das Gemisch mit MethylencHlorid extrahiei. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie übui Silicagel gereinigt unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Das Produkt wurde mit Hexan verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 64,9g (57%) des 3-Bromanthranilnitrils erhielt; TCL, R, = 0,68, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (2:3); Smp. 119-12O0C.
f) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-brombenzonitril (Formel II, A = Formel la,X = N, η = 1, Ra = Br, Rb = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 10f) gearbeitet mit Ausnahme folgender Änderungen oder Substitutionen: das Produkt von Beispiel 31 e) wurde verwendet (8,91 g) anstelle von 2-Amino-3-pentylbenzonitril; 3-Carbethoxy-1-propyl-2,4-dioxopyrrolidin (3,19g) wurde eingesetzt anstelle der im Beispiel 10f) genannten Menge; Toluen (40ml anstelle von 3ml); Acetonitril (1,5 Liter anstelle von 400ml); und p-Toluensulfonsäure (0,13g). Nach Abschluß der Reaktion und Isolierung des rohen Produktes wie im Beispiel 10f) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat.Hexan (1:3) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g (29%) des Produktes als beigefarbene Kristalle. Nicht umgesetztes 3-Bromanthranilnitril (Beispiel 31 e) wurde in 81%iger Ausbeute (7,22 g) zurückgewonnen; TCL (Produkt), R1 = 0,13, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1).
g) 9-Amino-2,3-dihydro-5-brom-2-propylpvrrol[3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel Ia1X = N, η = 1, Ra = Br, Rb = Propyl, Hc = H)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7a) gearbeitet mit folgenden Änderungen oder Substitutionen: Das Enamin von Beispiel 31 f) (2,22g) wurde eingesetzt anstelle des Enamins von Beispiel 7a); NaH (0,33g, 55% in Öl anstelle von 0,17g); Tetrahydrofuran (7ml anstelle von 2 ml), Kadmiumchlorid (1,52g anstelle von 0,81 g); Dimethylformamid (0,5ml) und Toluer. (7 ml anstelle der im Beispiel 7 a eingesetzten Menge).
Nach Abschluß der Reaktion und Isolierung des rohen Produktes wie im Beispiel 7a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Das Verreiben des Produktes mit Diethylether erbrachte 1,37g (62%) eines hellbraunen Feststoffes; TCL, R1 = 0,24, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1); Smp. 221-2260C (unter Zersetzung)
gefunden: C52.46; H4.42; N 13,10
(Beispiel 33) und 3-Butenyl (Beispiel 34) durch Ersetzen des entsprechenden Grignard-Reagens für das3-Trifluormethylbutylmagnesiumbromid, das im Beispiel 31 a) eingesetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in
| Beispiel | Ra | Elementaranalyse | Summenformel | be/echn. | Chinolln- | Chlnolln- |
| Beispiel | C18Hj0N3OF3 | gefund. | ausbeute | Svnp.'C | ||
| 32 | 32 | berechn. | 34% | 134-136» | ||
| 33 | C21H20N3OF | gefund. | 36% | 222-224** | ||
| 34 | 4,4,4-Trifluorbutyl | 33 | berechn. | 32% | 116-120» | |
| 4-Fluorbenzyl | C18H21N3O | gefund. | ||||
| 3-Butenyl | 34 | C | H N | |||
| 61,55 | 5,74 11,96 | |||||
| 61,28 | 5,74 11,81 | |||||
| 72,19 | 5,77 12,03 | |||||
| 72,19 | 6,79 12,05 | |||||
| 73,19 | 7,17 14,23 | |||||
| 72,98 | 7,14" 14,21 |
* umkr'italllstert aus tert-Butylmethylether/Hexan ·· ur.Krlstalllslertaus Ethylaceiat/Hexan
a) 9-Amino-2,3-Qihydro-5-(3-pentinyl)-2-propylpyrrol[3,4-b]-chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel la,X = N, η = .. Ra = 3-Pentinyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Zu einer Suspension von 1,16g Magnesiumspänen in 10 ml Tetrahydrofuran wurden bei O9C tropfenweise 6,4 g 1 -Brom-3-pentin gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch zwei Stunden bei O0C gerührt, um die vollständige Bildung des Grignard-Reagens zu sichern. Das Reagens wurde über eine Kanüle in eine Lösung aus 9,68g Zinkbromid in 10ml Tetrahydrofuran übertragen, die bei O0C gehalten wurde. Das dicke weiße Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Dazu wurden 0,23g DichlorliJ'-bisfdiphenylphosphinlferrocenlpalladium (II) gegeben und das Gemisch 5 Minuten gerührt. 2,0g des in Beispiel 35d) beschriebenen Produktes wurden auf einmal hinzugegeben und das Gemisch auf 4O0C erwärmt.
Nach zwei Stunden wurde das Ger. <isch gekühlt und einige Milliliter gesättigtes, wäßriges NH4CI langsam zugesetzt. Dann wurde ein Überschuß an wäßriger Pinatriumethylendiamintetraessigsäure hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Schichten getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation aus tert-Butylmethylether/Hexan. Man erhielt 0,69g eines kristallinen Feststoffes (41%);Smp.147-149eC.
gefunden: C 74,09; H 6,69; N 13,59
b) 3-lodanthranilnitril
Die in den Beispielen 31 b) bis 31 e) beschriebenen Verfahren wurden wiederholt für die Synthese von 3-lodanthranilnitril durch Einsatz von 2-lodanilin für 2-Bromanilin in Beispiel 31 b). Die Verfahrensdurchführung nach den Beispielen 31b) bis e) erforderte Identische Reaktionsbedingungen und -Verhältnisse an Reagentien, wie in den Beispielen 31 b) bis e) beschrieben. Das Produkt wurde in 27%iger Gesamtausbeute erhalten, Smp. 122-1240C.
c) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-iodbenzonitril (Formel II,A = Formejla.X = N, η =» 1,Ra = Iod,Rb = Propyl) Das im Beispiel 10f) beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: Das Produkt von Beispiel 35b) wurde eingesetzt (20g) anstelle von 2-Amino-3-pentylbenzonitril; 3-Carbethoxy-1-propyl-2,.4-dioxopyrrolidin (10g) wurden anstelle der im Beispiel 10f) genannten Menge eingesetzt; Toluen (75ml anstelle von 3ml); Acetonitril (2 Liter anstelle von 400 ml) und eine katalytische Menge p-Toluensulfonsäure.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 10f) beschrieben, wurde das Produkt durch Verreiben mit Methylenchlorid gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 5,83 g (34%) des Produktes; TLC, R1 = 0,16, Silicagel, Ethylaceth?:Hexan (1:1); Smp. 165-1710C.
d) 9-Amino-2,3-dihydro-5-iod-2-propylpyrrol[3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A= Formel la, X = N, η = 1, Ra = I, Rb = Propyl, Rc = H)
Das im Beispiel 7a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit den folgenden Veränderungen oder Substitutionen: das Enamin aus Beispiel 35c) wurde eingesetzt (5,75g) anstelle des Enamins aus Beispiel 7b); NaH (0,8g, 65% in Öl anstelle von 0,17g);Tetrahydrofuran (40ml anstelle ·όπ 2ml); Kadmiumchlorid (3,59g anstelle von 0,81 g) und Toluen (10ml anstelle von der im Beispiel 7 a angegebenen Menge).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 7a) beschrieben, wurde das Produkt durch Verreiben mit Methylenchlorid gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,16g (20%) eines hellbraunen Feststoffes; TLC, Ri = 0,59, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1); Srrp. 117-1190C.
a) 9-Amino-2l3-dihydro-6-(2-methylpropyl)-2-(2-propenyl)-cyclopenta[blchlnolin-1-on (Formel I, mit A = Formel la, X = CH, η = 1, Ra = 2-methylptopyl, Rb » 2-Propenyl, Rc -> H)
Zu einer O0C Lösung von 12,5g trockenem ZnBr) In 26ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 27,7ml 2-Methylpropylmagnesiumchlorid (2,OM in Ether) gegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt unter Rühren für 90 Minuten. Dazu wurden 0,20g Dichlorl^i'-blsldlphenylphosphlnlferrocenlpalladium (II) gegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten gerührt. 1,76 g des Produktes von Beispiel 63c) wurden auf einmal hinzugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf O0C wurde kaltes wäßriges gesättigtes NH4CI langsam zugegeben, gefolgt von Dinatriumethylendiamintetraesslgsäure und Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde über MgSO4 -getrocknet und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat: Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation ausTetrahydrofuran ergab ein hellweißes Pulver (0,60g, 37%); TLC, Rt = 0,49, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:3); Smp. 123-1240C.
gefunden: C 77,40; H 7,58; N 9,40
b) 2-(1-Oxo-5-(2-propenyl)-2-cyclopenten-3-yl)amino-3-brombenzonitril (Formel II, A = Formel la, X » CH, η = 1, Ra = Br, Rb = 2-Propenyl)
5,0g des im Beispiel 31 e) beschriebenen Produktes wurden zusammen mit 4,0g 4,4-Dimethyl-1,3-cyclopentandion (siehe US-PS 4546104 für eine Beschreibung der Synthese) und 0,15g p-Toluensulfonsäure in 25 ml Toluen am Rückfluß gehalten. Freigesetztes Wasser wurde als Azeotrop mit Toluen Ober eine Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 24stündigem Erhitzen wurde überschüssiges Toluen abdestilliert und der Rückstand auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigen NaHCO3 verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die Ethylacetatschicht über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel, wobei man das Enamin (3,90g, 48%) als einen gelben Feststoff erhielt; TLC, R1 0,39, Silicagel, Ethylacetat.
c) 9-Amino-5-brom-2,3-dihydro-2-(2-propenyl)cyclopentalb]chinolin-1-on (Formet 1,A = Formel la, X = CH, η = 1, Ra = Brom, Rb =» 2-Propenyl, Rc = H)
3,90g des in Beispiel 36b) hergestellten Produktes wurden als eine Lösung in 10ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimeth /!formamid zu einer Suspension von O0C, bestehend aus NaH (0,59g, 55% in Öl) in 3ml Tetrahydrofuran, gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt unter 45minütigem Rühren. 2,70g Kadmiumchlorid wurden hinzugesetzt und das Gemisch bis zum mäßigen Rückfluß erhitzt. Im Anschluß daran wurden 10ml Toluen langsam zugegeben und das Erhitzen über vier Stunden fortgesetzt (Badtemperatur 1100C).
Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und wäßriger Dinatriumethylendiamintetraessigsäure verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die Ethylacetatschicht getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:3) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man einen gelben Feststoff (3,24g, 83%); TL C, R1 = 0,45, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1).
9-Amino-2,3-dihydro-5-(2,2-dimethylpropyl)-2-(2-propenyl)-cyclopenta[b)chinolin-1-on (Formel I1A = Formel la, X = CH, η = 1,
2,2-Dimethylpropylmagnesiumbromid (28,0ml, 2,0M in Ether) wurden eingesetzt anstelle von 2-
und Isolieren des rohen Produktes, das wie im Beispiel 36a) beschrieben erfolgte, wurde das Matsrial durch
wurd" aus tert-Butylmethylether/Hexan umkristallisiert, wobei 0,83g eines Feststoffes (49%) anfielen; TLC, R1 = 0,47, Silicagel,
gefunden: C 77,70; H 7,82; N 8,98
g-Amino^.S-dihydro-ö-phenyW-propylpyrrollS^-bl-ch'nolin'i-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = Phenyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Zu einer Aufschlämmung aus frisch gewaschenem NfH (0,22 g, 55% in Öl) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,80g des im Beispiel 31g) beschriebenen Bromchinolins in mehreren Portionen gegeben. Die dicke gelbe Aufschlämmung wurde 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend wurden tropfenweise 0,53ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 10 Minuten jerührt.
In einem getrennten Reaktionskolben wurden 12,5 ml Pheny Imagnesiumbromid (2,0 M in Ether) zu einer Lösung von 5,63g ZnBr2 in 10ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der das Phenylzinkbromid-Reagens enthaltenden Suspension wurden unter Rühren für fünf Minuten 0,09g Dichlort.1,1-bts(diphenylphosphin)ferrocen]palladium (II) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde die das N-Trifluoracetyl-substituierte 5-Bromchinolin enthaltende Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde vier Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dazu wurde langsam gesättigtes wäßriges NH4CI gegeben und im Anschluß daran Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Dinatriumethylendiamintetraessigsäure gewaschen und anschließend mit Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde die Lösung durch ein kleines Polster aus Diatomeenerde (Celit) mit darüber Hegendem Silicagel filtriert, wonach men nach dem Einengen einen braunen Feststoff erhielt. Dieses Material wurde in öml Methanol
aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von 0,32g gepulverter KOH. Die Lösung wurde auf 6O0C erwärmt und sieben Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat:Tetrahydrofuran und Wasser verteilt (Ethylacetat:Tetrahydrofuran 1:1).
Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und danach mit Salzlösung. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und dem Einengen wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man nach Umkrlstallisatlon aus Ethylacetat:Diethylether 0,65g eines flockig-weißen Feststoffes (32%); TLC, R1 = 0,39, Silicagel, Ethylacetat/Hexan (1:1); Smp. 219-2230C.
gefunden: C 75,01; H 6,10; N 12,95
Beispiel 39-42
la, Rb - Propyl, X = N, η = 1,Rc = H und Ra ausgewählt wurde unter 4-Fluorphenyl (Beispiel 39)4-Chlorphenyl (Beispiel 40)
(1 E)-Propenyl (Beispiel 41) und
4-Methoxyphenyl (Beispiel 42). ^
| Beispiel | Ra | Elementaranalyse | Summenformri | Ausbeute | C | Smp. C | N |
| 39 | 4-Fluorphenyl | Beispiel | C20H18FN3O-H2O | 88% | 68,32 | 171-183' | 11,95 |
| 40 | 4-Chlorphenyl | 39 | 73% | 68,48 | 179-183* | 11,62 | |
| 41 | (1 E)-Propenyl | C20H18N3OCI-O^SH2O | 32% | 67,41 | 199-2003 | 11,79 | |
| 42 | 4-Methoxyphenyl | 40 | 59% | 67,77 | 181-1834 | 11,38 | |
| C17H19N3O 0,6 H2O | 69,87 | 14,38 | |||||
| 41 | 69,79 | H | 14,10 | ||||
| C21H21N3O2 0,7 H2O | berechn. | 70,06 | 5,68 | 11,67 | |||
| 42 | gefund. | 70,21 | 5,71 | 11,70 | |||
| berechn. | 5,23 | ||||||
| gefund. | 5,16 | ||||||
| berechn. | 6,97 | ||||||
| gefund. | 6,56 | ||||||
| berechn. | 6,27 | ||||||
| gefund. | 6,08 | ||||||
1 umkristallisiert aus Methanol/Wasser
2 umkrtstalllsfert aus Ethylacetat/tert-Butylmethylether
3 umkrlstalllslert aus Ethylacetat'Methylenchlorid/Hexan
* umkrlstollisiertaustart-Butylmethylether/Pentan *
a) 9-Amino-2-cyclopropy!methyl-2,3-dihydro 5-(2-methy!propyl)-pyrrol(3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Cyclopropylmethyl, Rc = H)
Die im Beispiel 7 a) beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt mit Ausnahme der folgenden Änderungen oder Substitutionen: 2,19g des Enamins aus Beispie! 31 d) wurde eingesetzt anstelle des Enamins aus Beispiel 7a); NaH (0,36g, 55% in öl anstelle von 0,17g); Tetrahydrofuran (15ml anstelle von 2ml); Kadmiumchlorid (1,6g anstelle von 0,81 g); und Toluen (ICmI anstelle der im Beispiel 7 a genannten Menge).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des roh" η Produktes, wie im Beispiel 7a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan ergab 1,61 g (77%) eines weißen Feststoffes; Smp. 157-1580C.
gefunden: C 73,73; H 7,54; N 13,58
b) 3-(2-Methyl-1 -propenyl)-2-aminobenzonltrll (Formel IV, A = Formel Ie1Ra = 2-Methyl-1 -propenyl)
Zu einer warmen Suspension (etwa 5O0C) von 0,99g Magnesiumspäner· in 3ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 5,54g 2-MethyM-brompropen gegeben. Die Reaktion verlief während der Zugabe exotherm. NpJh Zugabe des Bromids wurde das Gemisch auf 50-6O0C für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 30-350C wurde eine Lösung von 9,23g ZnBr2 In 20 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben Das dicke weiße Gemisch wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend wurden 0,17g Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)]paHadium (II) zugesetzt.
Nach fünf Minuten bei Umgebungstemperatur wurde 1 g 3-lod-2-aminobezonitril (das Produkt von Beispiel 35 b) in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann abgeschrockt durch Zugabe von einigen Millilitern gesättigtem wäßrigem NH4C!, gefolgt von einigen Millilitern wäßriger Dim tri'imethylendiamintetraessigsäure. Nach Rühren über 30 Minuten wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Waschen der Extrakte mit Salzlösung wurden sie über Nn2SO4 getrocknet und aufkop'.enwier*. Dur Rückstand wurde über Silicaget chromatografie« unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel, wobei man 0,69g (98%) eines gelben Feststoffes erhielt; TLC, R1 = 0,40, Silicagel, CH2CI2: Hexan (1:1).
c) 3-(2-Mithylpropyl)-2-aminobenzonitril (Formel IV, A = Formel la, Ra = 2-Methylpropyl)
9,4g des Produktes von Beispiel 43b) wurden über 0,5g 10%lgem Palldium-auf-Kohlenstoff in 200ml Ethanol bei drei Atmosphären hydriert. Nach etwa 20 Stunden wurde das Gemisch durch Diatomeenerde (Celit) filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 7,8g (78%) des Produktes; TLC, R, = 0,46, CH2CI2:Hexan (1:1).
d) 2-(1-Cyclopropylmethyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)-amino-3-(2-methylpropyl)benzonitril (Formel II, A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Cyclopropylmethyl)
Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 10f) gearbeitet mit der Ausnahme, daß die folgenden Änderungen oder Substitutionen durchgeführt wurden: Das Produkt von Beispiel 43c) wurde eingesetzt (1,6g) anstelle von 2-Amino-3-pentylbenzonitril; S-Carbethoxy-i-cyclopropyl^-dioxopyrrolidin (1,89g, hergestellt nach der Verfahrensweise der Beispiele 26b)-c) durch Einsatz von Ethyl-N-cyclopropylglycinat für Ethyl-N-benzylglycinat) wurde verwendet anstelle von 3-Carbethoxy-1 -propyl-2,4-dioxopyrrolidion, das im Beispiel 10f) eingesetzt wurde; Toluen (15ml anstelle von 3ml); Acetonitril (500ml anstelle von 400 ml); und katalytisch Mengen an p-Toluensulfonsäure.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 10f) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt nach Verwendung von EthylacetatiHe :an (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 2,19g (84%) des Produktes; TLC, R1 = 0,43, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-(2-propenyl)-2-propylpyrrol[3,4-b|chinolin· 1 -on (Formel 1,A = Formel I a, X = N, η = 1, Ra = 2-Propenyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 7 a) gearbeitet mit Ausnahme folgender Änderungen oder Substitutionen: Das Enamin aus Beispiel 44c) (1,72g) wurde eingesetzt anstelle des Enamins von Beispiel 7a); NaH (0,29g, 55% in Öl ansteile von 0,17g); Tetrahydrofuran (6ml anstelle von 2 ml); Kadmiumchlorid (1,34g anstelle von 0,81 g); Dimethylformamid (0,5ml) und Toluen (7ml anstelle der im Beispiel 7a angegebenen Menge).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 7a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel unter Verwendung von Et hy lace tat: Hexan (1:3 bis 1:1 Gradient) als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 0,80g (47%) derTitelverbindung; TLC, Rf = 0,30, Silicagel, Ethylacetat: Hexan (1:1); Smp. 152-152,5eC.
gefunden: C 72,28; H 6,79; N 14,86
b) 3-(2-propenyl)-2-aminobenzonitril (Formel IV, A = Formel la, Ra - 2-Propenyl)
Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 43 b) gearbeitet mit / .usnahme der folgenden Änderungen oder Substitutionen: 7,3ml 2-Brompropen wurden eingesetzt anstelle von 2-MethyM-brc.npropen; Magnesium (2,19g anstelle von 0,99g); ZnBr2 (18,5g anstelle von 9,23g); Tetrahydrofuran (90ml insgesamt anstelle der im Beispiel 43b genannten Menge); Dichlor[1,1-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium (II) (0,60g anstelle von 0,17 g); und 3-lod-2-aminobenzonitril (5,0 g anstelle von der im Beispiel 43 b genannten Menge).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rauhen Produktes, wie im Beispiel 43b) beschrieben, wurde das Produkt über Silicagel in einer Säulenchromatografie gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (3:20) als Eluierungsmittel. Auf ' diese Weise erhielt man 3,06g (94%) des Produktes als ein hellgelbes Öl; TLC, R( = 0,21, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
c) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(2-propenyl)-benzonitril (Forme! II, A = Formel la,X = N, η = 1, Ra = 2-Propenyl, Rb = Propyl)
Es wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 10f) gearbeitet, mit Ausnahme folgender Änderungen oder Substitutionen: 3,0g des Produktes von Beispiel 44b) wurden eingesetzt anstelle des 2-Amino-3-pentylbenzonitrils von Beispiel 10f); 3-Carbethoxy-1-propyl-2,4-dioxopyrrolidin (5,25g anstelle der im Beispiel 10f genannten Menge); Acetonitril (100ml anstelle der im Beispiel 10f genannten Menge); Toluen (20ml anstelle der im Beispiel 100 genannten Menge); und katalytische Mengen p-Toluensulfonsäure wurden ebenfalls eingesetzt.
Nach vollständiger Reaktion, wie im Beispiel 1Of) beschrieben, wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexai: (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 1,72g (32%) des Produktes, TLC, R1 =0,09. Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
9-Amino-2,3-dihydro-2-propyl-5-(2-propyl)pyrrol[3,4-bl-chinolin-1-on (Formel 1,A= Formel la, X = N, η = 1, Ra = Propyl,
0,74 g des Produktes von Beispiel 44 a) wurden auf einem Parr-Schüttler über 5% Palladium-auf-Kohlenwasserstoff (0,10 g) in20ml Ethanol bei etwa drei Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch aus dem
unter Verwandung von Ethylacetat.Hexan (1:3) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus tert-Butylmethylether erbrachte0,42g (57%) des Produktes als weiße Nadeln; TLC, R1 = 0,37, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1); Smp. 177-1780C.
gefunden: C 71,61; H 7,42; N 14,92
a) 9-Amlno-2,3-dlhydro-5-(2-methyl-1-propenyl)-2-propylpyrrol[3,4-b]chlnolin-1-on(Formell,As Formel I a, X = N, η = 1, Ra = 2-MethyM-propenyl, Rb = Propyl, Rc = H)
Zu einer Suspension von 1,31 g NaH (55% in öl, gewaschen mit Tetrahydrofuran) in 30ml Tetrahydrofuran bei O0C wurde in mehreren festen Portionen das in Beispiel 46b) beschriebene Enamin (8,08g) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde 1 ml Dimethylformamid hinzugegeben, gefolgt von 6,02 g Kadmiumchlorid. Das Gemisrh wurde bis zum Rückfluß erhitzt und dann wurde langsam 30 ml Toluen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückriuß erhitzt und dann wurde langsam 30 ml Toluen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluß erhitzt unter einstündigem Rühren. Nach dem Abkühlen auf Umgehungstemperatur wurde gesättigtes wäßriges NH4CI hinzugesetzt, gefolgt von wäßriger Dinatriumethylendiamintetraessigsäure.
Es wurde wäßriges Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH-Wertes auf 8 dazugegeben und das Gemisch im Anschluß daran mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt das rohe Produkt. Dieses rohe Produkt wurde über Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Methylenchlorid (1:3) als Eluierungsmi'tel. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/ tert-Butylmethylether ergabd,67g (45%) des Produktes; TLC, Rf = 0,29, Silicagel, Ethylacetat:Hexan(1:1);Smp.219-220eC.
Analyse berechnetfür C18H2IN3O: C73.19; H7.17; ν Ν 14,23 gefunden: C72.85; H7.12; N 13,57
b) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(2-methyl-1-propenyl)benzonitril(FormelII,A = Formel la,X = N,η = 1,Ra = 2-Methyl-1-property I, Rb = Propyl)
Frisch hergestelltes 1-Propyl-2,4-dioxopyrrolidion (hergestelltes durch Erhitzen von 17,43g 3-Carbethoxy-1-propyl-2,4-dioxopyrrolidion in drei Litern Acetonitril, wie im Beispiel 1 e beschrieben) wurde in 30ml Toluen gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde zu einem am Rückfluß gehaltenen Gemisch von 6,5g des im Beispiel 43b) beschriebenen Produktes und 0,22g p-Toluensulfor iäure in 30ml Toluen gegeben. Das Toluen/Wasser-Azeotrop entzog dem Gemisch das Wasser über eine Dean-Stark-Falle. Nach vierstündigem Erhitzen wurde überschüssiges Toluen abdestilliert und das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das beim Kühlen des Reaktionsgemisches ausgefällte Enamin-Produki wurde durch Filtration entfernt, wobei 6,12g anfielen.
Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, das mit wäßrigem gesättigten NaHCO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet wurde. Nach dem Filtrieren und Einengen wurde der Rückstand über Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man zusätzlich 1,44g des Produktes und somit eine Gesamtausbeute von 68% (7,56g); TLC, Rf = 0,11, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1)
Beispiel 47-56
sind. Die erforderlichen 3-Carbethoxy-1-substituierten-2,4-pyrrolidione erhielt man nach dem in den Beispielen 26b)-c)beschriebenen Verfahren, wobei das entsprechende Ethyl-N-substituierte Glycinat anstelle des Ethyl-N-benzylglycinats aus den
ausbeute ausbeute Chinolin
46 2-Methyl-1-pro- Propyl 27 45 219-220 »Zers. penyl
47 2-Methyl-1-pro- Butyl 71 61,5 151-152»· penyl
48 2-Methyl-1- 3-Chlor- >99 82,9 168-170" propyl benzyl
49 2-Methyl-1- 2-Meth- 53,8 68 139-142" propyl oxyethyl
50 2-Methyl-1- 4-Fluor- 74 97 170-172,5·»· propyl benzyl
51 2-Methyl-1- 4-Meth- 89 63,2 170-173»· propyl oxybenzyl
52 2-Methyl-1- 4-Chlor- 87,4 70,2 188-190»» propyl benzyl
53 2-Methyl-1- 3-Meth- 86 74,4 149-150»· propyl oxybenzyl
54 2-Methyl-1- 2-Fluor- 82,5 59 168-171»* propyl benzyl
55 2-MethyM- 3-Meth- 74 90,7 123-124»· propyl oxypropyl
56 2-Methyl-1- 2-Furyl- t 98,4 64 165-167·· propyl methyl
• Umkristallisiert aus Ethylacetat/tert-Butylmethylether ** Umkristallisiert aus Methylenchlorid/Hexan **» Umkristallisiert aus tert-Butylmethylether/Hexan
| 46 | C18H21N3O | berechn. | 73,19 | 7,17 | 14,23 |
| gefund. | 72,85 | 7,12 | 13,57 | ||
| 47 | C19H26N3O | berechn. | 73,28 | 8,09 | 13,49 |
| gefund. | 72,98 | 8,05 | 13,26 | ||
| 48 | C22H22N3OCI | berechn. | 69,56 | 5,84 | 11,06 |
| gefund. | 69,22 | 5,95 | 10,90 | ||
| 49 | C18H23N3O2-O^H2O | berechn. | 68,59 | 7,42 | 13,33 |
| gefund. | 68,39 | 7,38 | 13,39 | ||
| 50 | C22H22N3OF | berechn. | 72,71 | 6,10 | 11,56 |
| gefund. | 72,38 | 6,16 | 11,36 | ||
| 51 | C23H25N3O2 | berechn. | 7?,58 | 6,71 | 11,19 |
| gefund. | 73,33 | 6,68 | 11,09 | ||
| 52 | C22H22N3OCI | berechn. ^ | 69,56 | 5,84 | 11,06 |
| gefund. | 69,48 | 5,93 | 10,98 | ||
| 53 | C23H25N1O2 | berechn. | 73,58 | 6,71 | 11,19 |
| gefund. | 73,17 | 6,72 | 11,59 | ||
| 54 | C22H22N3OF | berechn. | 72,71 | 6,10 | 11,56 |
| gefund. | 72,60 | 6,29 | 11,55 | ||
| 55 | C19H25N3O2 | berechn. | 69,70 | 7,70 | 12,83 |
| gefund. | 69,59 | 7,90 | 12,75 | ||
| 56 | C20H21N3O2 | berechn. | 71,62 | 6,31 | . 12,53 |
| gefund. | 71,43 | 6,27 | 12,51' |
a) 9-Amlno-2,3-dihydro-2-(2-propinyl)-5-(2-methylpropyl)-pyrrol[3,4-b)ch!nolin-1-on(Formel I,A = Formel la),X = N,n = 1, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = 2-Propinyl, Rc = H)
Zu einer Suspension von 0,395g NaH (55% in Öl, vorgewaschen mit Hexan) in 5ml Dimethylsulfoxid wurde langsam 2,0g des in Beispiel 57b) beschriebenen Produktes, gelöst In warmem (350C) Dimethylsulfoxid (20ml), gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 350C gerührt und dann in einen zweiten Kolben gegeben, der 1,04 ml 2-Propinylbromid (80%ige Lösung in Toluen) in 5 ml Dimothylsulfoxid enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 350C zwei Stunden erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und durch Gießen in verdünnte wäßrige NH4CI-Lösung abgeschreckt.
Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen unc anschließend mit Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Aufkonzentrieren wurde das rohr Produkt über Silicagel chromatografiert unter Verwendung von Ethy|acetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab 0,55g (24%) «Ines weißen Feststoffes: TLC,H1 = 0,62, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1); Smp. 198-1990C.
gefunden: C 73,45; H 6,50; N 13,99
b) 9-Amino-5-(2-methylpropyl)-2,3-dihydropropyl(3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra - 2-Methylpropyl, Rc = H, Rb = H)
1,0g des Produktes von Beispiel 28a) wurden in 40ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von einer Erwärmung auf 4O0C. Nach dem Rühren bei 4O0C über 1,5 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat/ Methanol und wäßrigem NaHCO3 verteilt. Die organische Schicht wurc1 'bgetrennt, eingeengt und unter Hochvakuum über Nacht getrocknet. Dabei erhielt man 0,35g (44%) des Produktes.
a) g-Amino^-cyclopropylmethyl^.S-dihydro-S-propylpyrrol-O^-bJchinolin-i-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = Propyl, Rb = Cyclopropylmethyl, Rc = H)
Die Verfahrensweise von Beispiel 7a) wurde wiederholt mit Ausnahme folgender Änderungen oder Substitutionen: 1,3g des Enamins von Seispiel 58 d) wurden eingesetzt anstelle des Enamins von Beispiel 7 a); NaH (0,22 g, 55% in öl anstelle vcn 0,17g); Tetrahydrofuran (7,5 ml anstelle der im Beispiel 7 a genannten Menge); Kadmiumchlorid (1,01 g anstelle von 0,81 g); und Toluen (5ml anstelle der im Beispiel 7a genannten Menge).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 7 a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus tert-Butylmethylether ergab 1,02g (79%) des Produktes; TLC, R1 - 0,48, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1); Smp. 128-13O0C.
gefunden: C72.70; H7,10; N 14,16
b) 3-(1-Propenyl)-2-aminobenzonitril (Formel IV, A = Formel la, Ra = 1-Propenyl)
Es wurde nach dem im Beispiel 43 b) beschriebenen Verfahren gearbeitet mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: 1-Brompropen (6,14ml eines Ε,Ζ-Qemisches anstelle des im Beispiel 43b) verwendeten 2-MethyM-brompropens); Magnesium (1,92g anstelle von 0,99g); ZnBr2 (16,15g anstelle von 9,23g); Dlchlor-li.i-bisldiphenylphosphinlferrocenlpalladium (II) (0,42g anstelle von 0,17g); Tetrahydrofuran (47ml anstelle der im Beispiel 43b verwendeten Menge); und 3-lod-2-am!nobenzonltril (3,5 g, beschrieben in Beispiel 35 b) wurden verwendet.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel43b) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie Ober Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat Hexan (3:17) gereinigt, wobei man 2,20g (97%) eines hellgelben Öles erhielt; TLC, R, = 0,32, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (3:17).
c) 3-Fropyl-2-aminobenzonltril (Formel IV, A = Formel la, Ra = Propyl)
2,20g des Produktes von Beispiel 58b) wurden über 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,176g) in 25ml Ethanol bei etwa drei Atmosphären hydriert. Nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man ein öl erhielt. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel ergab 2,20g (98%) eines niedrig schmelzenden Feststoffes; TLC, Ri = 0,38, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (3:17); Smp. etwa 330C.
d) 2-(1-Cycloprcpylmethyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)-amino-3-propylbenzonitril (Forme! II, A = Formel la,X = N,η = 1, Ra - Propyl, Rb = Cyclopropylmethyl)
Es wurde nach dem in Beispiel 10f) beschriebenen Verfahren gearbeitet mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: das Produkt von Beispiel 58c) wurde eingesetzt (0,85g) anstelle des im Beispiel 10f verwendeten 2-Amino-3-pentylbenzonitrils; 3-Carbethoxy-1 -cyclopropyl^-dioxopyrrolidion (1,8g, hergestellt nach dem Verfahren der Beispiele 26 b-c durch Ersetzen von Ethyl-N-benzylglycinat durch Ethyl-N-cyclopropylmethylglycinat) wurde verwendet aiisielle von a-Carbethoxy-i-propyl^- dioxopyrrolidion von Beispiel 10f); Toluen (15ml anstelle der im Beispiel 10f genannten Menge); und katalytischen Mengen p-Toluensulfonsäure.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 100 boschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel untor Verwendung von Ethylacetat: Hexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,31 g (84%) des Produktes; TLC, R1 = 0,1, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
Beispiele 59-61
Die in den Beispielen 58a) bis 58 d) beschriebenen Verfahren wurden wiederholt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin A = Formella), Ra = Propyl, X=N,n = 1,Rc = H und Rb wurde ausgewählt unter 2-Propenyl (Beispiel 59), 4-Methoxybenzyl (Beispiel 60) und 2-Furylmethyl (Beispiel 61), durch Einsetzen des entsprechenden Ethyl-N-substituierten Glycinates für Ethyl-N-benzylglycinat in den Beispielen 26b>-c) für die Synthese von S-Carbethoxy-i-substituiert^A dioxopyrrolidionen. Die Substitution dieser 3-Carbethoxy-1-substitulert-2,4-dioxopyrroiidione im Beispiel 58d) für 3-Carbethoxy-i-cyclopropylmethyl^.S-dioxopyrrolidion ergibt Zwischenprodukte der Formol II, worin A = Formel la, Ra = Propyl, X = N, η = 1 und Rb = die für die obigen Beispiele 59-61 stehenden Substituenten. Die Ergebnisse dieser Beispiele sind der Tabelle IX zu entnehmen.
ausbeute ausbeute Chinolin
| 59 | Prcpyl | Elementaranalyse | 2-Propenyl | Summenformel | 89 | C | 95· | 144-14b |
| 60 | Propyl | Beispiel | 4-Methoxy- | 81 | 70·· | 166-167 | ||
| benzyl | ||||||||
| 61 | Propyl | 2-Furyl- | 84 | 70·· | 144-149 | |||
| methyl | ||||||||
| H | N |
59 · Ci7H19N3O berechn. 72,57 6,81 14,93
gefund. 71,78 6.74 14,76
60 C22H23N3O2 berechn. 73,11 6,41 14,9C
gefund. 72,57 6,45 11,90
61 C18H19N3O2 berechn. 71,07 5,96 13,07
gefund. 70,95 6,08 13,10 * umkristallisiert aus Methylenchlorid/Hexan ** umkrHallielart aus Ethylacetat
a) 9-Aminp-4-butyl-2,3-dihydro-2-(2-propenyl)pyrrol-[3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel la, X = N, η = 1, Ra = Butyl,
Es wurde nach dem im Beispiel 7a) beschriebenen Verfahren gearbeitet mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: das Enamin aus Beispiel 62 d) wurde eingesetzt (.,Og) anstelle des Enamins von Beispiel 7 a); NaH (0,17g, 55% in Öl); Tetrahydrofuran (8,0ml anstelle der im Beispiel 7a genannten M» nge); Kaliumchlorid (0,78g anstelle von 0,81 g); Dimethylfoi mamid (2 ml); und Toluen (5 ml anstelle der im Beispiel 7 a genannten Menge) wurden ebenfalls eing esetzt.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 7 a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Sillcagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:3) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan ergab 0,91 g (84%) des Produktes; TLC, Rf = 0,51, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1);Smp.1B2-153eC.
gefunden: C 73,30; H 7,11; N14,?8
b) 3-(1-Butenyl)-2-aminobenzonitril (Formel IV, A = Formel la,Ra = 1-Butenyl)
Das im Beispiel 43b) beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: 1-Bromb"ten (9,9g eines E,Z-Gemlsches) anstelle von 2-Methyl-1-brompropen; Magnesium (1,9g anstelle von 0,99g); ZnBr2 (16,6ß u.istelle von 9,23g); DichlorH.I'-bieWiphenylphosphinifeirocenlpalladiumdl) (0,47g anstelle von 0,17g); Tetrahydrofuran (11 SmI anstelle der im Beispiel 43 b verwendeten Menge); und 3-lod-2-amino-benzonltril (4,5g, hergestellt wie im Beispiel 35b beschrieben).
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes^ wie im Beispiel 43 b) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Methylenchlorid:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 3,0g (quantitativ) des Produktes; TLC, R1 = 0,38; Silicagel, Methylenchlorid:Hoxan (1:1).
c) 3-Butyl-2-amino-benzonitril (Formel IV1A = Formel la, Ra = Butyl)
Das Produkt von Beispiel 62b) (3,0g) wurde über 10% PallauHim-auf-Kohlenstoff (0,16 y ι in 60ml Ethanol bei etwa drei Atmosphären hydriert. Nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man ein Öl erhielt. Die Reinigung durch Säulenchromatografie über Silicagel ergab 2,95g (96%) eines Öl<;s; TLC, R1 = 0,38, Silicagel, Ethylacetat:Haxan (3:17).
d) 2-(1-Propenyl)-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)ainino-3-butyl-benzonitril (Formel II, A = Formel Ia1X =- N, η = 1,Ra = Butyl, Rb = 2-Propenyl)
Die im Beispiel 10 f) beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt mit den folgenden Änderungen oder Substitutionen: 0,75g des Produktes von Beispiel 62c) wurden eingesetzt anstelle von 2-Amino-3-pentylbenzonitril; 3-Carbethoxy-1-(2-propenyl)-2,4-dioxopyrrolidion (1,36g, hergestellt nach dem Verfahren der Beispiele 26b-c durch Einsatz von Ethyl-N-(2-propenyOglycinat für Ethyl-N-benzylglycinat) wurde verwendet anstelle von 3-Carbethoxy-1 -propyl-2,4-dioxopyrrolidion; Toluen (15ml anstelle der im Beispiel 10f eingesetzten Menge); und katalytische Mengen p-Toluensulfonsäure. Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 10f) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat:Hexan (2:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 0,75g (59%) des Produktes; TLC, R1 = 0,20, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
Beispiele 63-64
Die in den Beispielen 62a) und 62d) beschriebenen Verfahren wurden wiederholt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin A = Formel I a, Ra = Butyl, X = N, η = 1, Rc = H und Rb ausgewählt ist unter Cyclopropylmethyl (Beispiel 63) und 2-Furylmethyl (Beispiel 64) durch Substitution der entsprechenden N-substituierten Glycinate für Ethyl-N-benzylglycinat, das im Beispiel 26b-c für die Synthese von 3-Carbethoxy-1-substituiert-2,4-dioxopyrrolidionen beschrieben wurde. Die Substitution dieses 3-Carbethoxy-1-(2-propenyl)-2,4-dioxopyrrolidio;is führte zu Zwischenprodukten der Formel II, worin A« Formel la, Ra = Butyl, X = N, η = 1 und Rb den für die oben genannten Beispiele zutreffenden Bedeutungen entsprach.. Diese Ergebnisse der Beispiele sind in der Tabelia X aufgeführt.
| Tabelle X Beispiel | Ra | C18H23N3O C20H21N3O2 | Rb | Enamin- ausbeute | Chinolin- ausbeute | Smp.°C Chinolin |
| 63 Butyl 64 Butyl Elementaranalyse Beispiel Summenformel | Cyclopropyl methyl 2-Furylmethyl | 86 83,7 C | 78 69 H | 143-144· 152-143* N | ||
| 63 64 | berechn. gefund. berechn. gefund. | 73,76 73,67 71,62 71,48 | 7,49 7,46 6,31 6,38 | 13,58 13,54 12,53 12,51 |
• umkristallisiert aus Methylchlorid/Hexan
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-(4-methylphenyl)-2-propylpyrrol[3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A= Formel la, X = N, η = 1,
Es wurde nach dem Verfahren von Beisniel 7a) gearbeitet mit folgenden Änderungen oder Substitutionen: 0,82g des Enamins von Beispiel 65c) wurden eingesetzt anstelle des Enamins von Beispiel 7 a); NaH (0,12g, 55% in Öl ör.stelle von 0,17g); Tetrahydrofuran (10ml anstelle von 2ml); Kadmiumchlorid (0,054g anstelle von 0,81 g); Dimethylformamid (2ml) und Toluen (8ml anstelle der im Beispiel 7a) genannten Menge).
Nach Abschluß der Reaktion und Isolierung des rohen Produktes, wie im Beispiel 7 a) beschrieben, wurde das Produkt durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unterVerwendung von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkrlstallisation aus tert-Butylmethylether/Hexnn ergab 0,65ο '.79%) eines flockigen weißen Feststoffes; TLC, Rt » 0,18, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1), Smp.215-217°C.
gefunden: C 75,92; H 6,53; N 12,60
b) 3-(4-Methylphenyl)-2-aminobenzonitril (Formel IV, A = Formel la, Ra = 4-Methylphenyl)
Zu einer Lösung von -780C von 1,97g 4-Bromtoluen in 20ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 8,91 Butyllithium (1,87 M in Hexan) gegeben. Nach 30mini)tigem Rühren bei -780C wurdo eine Lösung von 3,96g ZnBr2 in 20mt Tetrahydrofuran schnell hinzugegeben. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann eine Stunde gerührt. Im Anschluß daran wurden 0,16g Dlchlor-1,1 '-bis[(diphenylphosphin)ferrocen!palladium (II) zugesetzt und das Gemisch fünf Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 1,3g 3-lod-2-aminobenzonitril (beschrieben in Beispiel 3Sb) als Lösung in 3ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurdo wäßriges NH4CI zugegeben, gefolgt vo*. wäßriger Dinatriumethylendiamintetraessigsäure, Ethylacetat und soviel NaHCO3, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Dlnatriumethylendiamintetraessigsäure gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Nach dem Filtrieren und Aufkoruentrieren wurde das Produkt du-ch Säulenchromatografie übur Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetrf.Hexan (1:9) als Eluierungsmittel. Auf. lese Weise erhielt man 0,80g (72%) eines kristallinen Feststoffes; TLC, P., = 0,61, Silicagel, Elhylacetat:Hexan (3:17).
c) 2-(1-Propyl-2-oxo-3-pyrrolin-4-yl)amino-3-(4-methyl-phenyl)benzoriitril (Formel II, A a Formella,X *· N, η = 1, Ra = 4-Methylphenyl, Rb - Propyl)
Das im Beispiel 10 f) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit Ausnahme der folgenden Änderungen oder Substitutionen: 0,70g des Produktes von Beispiel 65b) wurde eingesetzt anstelle von 2-Amino-3-penlylbenzonltrü, das im Beispiel 10f) verwendet wurde, S-Carbethoxy-'l-propyl-^-dioxopyrrolidin (1,07 ganstelle der im Beispiel 10f) verwendeten Menge); Acetonitril (250ml anstelle der im Beispiel 10f) verwendeten Menge); Toluen (5ml anstelle der im Beispiel 10f verwendeten Menge); und katalytische Mengen p-Toluensulfonsäure.
Nach vollständiger Reaktion und Isolierung des rohen Produktes (wie im Beispiel 10f wurde dieses durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unterVerwendung von Ethylacetat: Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Auf diese Weise erhielt man 0,82g (74%) eines hellweißen Feststoffes; TLC, R( = 0,09, Silicagel, Ethylacetat:Hexan (1:1).
Beispiel 66-68
(Beispiel 67) und4-N,N-üimethylaminophenyl (Beispiel 68) durch Einsat! der Ary!bromide 3-Bromanisol (Beispiel 66), 2-
| Tabelle Xl | Anthranilnitril- | Summenformel | Enamin- | Chinolin- | C | Smp.'C |
| Beispiel | ausbeute | C2IH21N3O2 | ausbeute | ausbeute | 72,60 | Chinolin |
| 94% | 60% | 76% | 72,75 | 189-190» | ||
| 66 | 62% | C2IH21N3O2 0,3H2 | 85% | 56% | 71,32 | 187-187,5» |
| 67 | >99% | 78% | 50% | 71,21 | 217-221· | |
| 68 | Elementaranalyse | C22H24N4O | 73,31 | |||
| Beispiel | 72,66 | H N | ||||
| 66 | berothn. | 6,09 12,10 | ||||
| gefund. | 6,30 12,13 | |||||
| 67 | O berechn. | 0,31 11,24 | ||||
| gefund. | 6,38 11,18 | |||||
| 68 | berechn. | 6,71 15,54 | ||||
| gefund. | 6,82 15,90 | |||||
| > umkristallisiert aus tert-Butylmethylether/Hexan | ||||||
a) 9-Amino-2,3-dihydro-5-(1-hydroxy-3-methylbutyl)-2-p(opylpyrrol[3,4-b]chinolin-1-on (Formel 1,A = Formel la,X = N,η = 1, Ra = i-Hydroxy-3-methylbutyl, Rb = Propyl, Rt = H)
Zu einer Suspension von -45°C des i η Beispiel 69b) beschriebenen Produktes (0,96g) wurden tropfenweise 3,56ml 2-Methylpropylmagnesiumchlorid (2 M Lösung in Ether) gegeben. Im Anschluß an die Zugabe wurde das Gemisch auf O0C erwärmt und eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam unter Rühren in überschüssiges gesättigtes NH4CI gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurie du cn Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) als Eluierungsmittel. Die Umkristallisation aus tert-ButvtiTiethylether ergab 0,54g (46%) eines gelben Feststoffes; TLC, Rf = 0,22, Silicagel, Ethylacetat:Hexan(1:1);Smp.135-148°C.
gefunden: C 69,71; H 7,80; N 12,38
b) S-Amlno^S-dihydro^-propylpyrrolO^-blchinolin-i-on-S-carboxaldehyd(Formel 1,A = Formel la,X = N,η = 1, • Rb » Propyl, Ra = CHO, Re« H) 1,0g des in Beispiel 41 beschriebenen Produktes wurden bei -780C in einem Gemisch von 7,5ml Methanol und 3ml Methylenchlorid ozonisiert. Nach vollständiger Ozonolyse wurde das Kühlbad entfernt und 0,11 g wäßriges Natriumsulfit in 3 ml Wasser mit einem Mal hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und durch einen kurzen Silicagelstopfen filtriert. Nach dem Au*konzentrieren erhielt man 0,90g (quantitativ) des Aldehyds; TLC, Ri = 0,15, Silicagel, Ethylacetat:Hexan(1:1).
Beispiel 70-72
Das im Beispiel 69 beschriebene Verfahren wurde wiederholt für die Synthese von Verbindungen der Formel I, worin A = Formel la, Rb = Propyl, X = N, η = 1,Rc = H und Ra ist ausgewählt unter 1-Hydroxy phenylmethyl (Beispiel 70), 1-Hydroxy-2-methylpropyl (Beispiel 71) und 1-Hydroxypropy I (Beispiel 72) durch Ersetzen des Grignard'Reagens Phenylmagnesiumbromid (Beispiel 70), 2-Propylmagnesiumchlorld (Beispiel 71) und Ethylmagnesiumbromid (Beispiel 72) anstelle des im Beispiel 6Sla) verwendeten 2-Methylpropylmagnesiumchlorids.
Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabelle XIII aufgeführt.
| Tabelle XII | Ausbeute | Elementaranalyse | Summenformel | berechn. | Smp.'C | H | N |
| Beispiel | 66% | Beispiel | C2IH21N3O2 | gefund. | 225-232» | 6,09 | 12,09 |
| 70 | 23% | 70 | berechn. | 156-157·» | 6,07 | 12,03 | |
| 71 | 43% | C18H23N3O2 | gefund. | 176-177·*· | 7,48 | 13,41 | |
| 72 | 71 | berechn. | 7,30 | 13,77 | |||
| C17H21N3O2 | gefund. | C | 7.07 | 14,04 | |||
| 72 | * umkristallisiert au« tert-Butylmethylether | 72,60 | 7,06 | 14,05 | |||
| 71,78 | |||||||
| 68,98 | |||||||
| 68,32 | |||||||
| 68,21 | |||||||
| 68,11 | |||||||
| umkrlstallisiert aus Ethylacetat/tert-Rutylmethylether | |||||||
| * " umkristallisiert aus tert-Butylmethylether | |||||||
Die folgenden Ausführungen erläutern repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die bei der therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (nachfolgend sis „Verbindung A" bezeichnet) eingesetzt werden können:
| a) Tablette 1 | mg/Thb!?tt« |
| „Verbindung A" | 5 |
| Laktose | 88 |
| Magnesiumstearat | 1 |
| Polyvinylpyrrolidon | 2 |
| Natriumstärkeglycollat | 4 |
Die Laktose, das Natriumstärkeglycollat und das Polyvinylpyrrolidon wurden in einem Planetenmischer vermischt, und es wurde solange Wasser hinzugegeben, bis sich eine für die Granulierung geeignete Masse gebildet hatte. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb mit geeigneter Maschenweite granuliert und getrocknet, um den optimalen Feuchtigkeitsgehalt zu erhalten. Dann wurde Magnesiumstearat hinzugesetzt und das trockene Granulat anschließend durch ein weiteres Sieb gepreßt, bevor es dann enddgültig vermischt und komprimiert wurde, wobei man Tabletten mit einer jeweiligen Masse von 100 mg erhielt.
b) Tablette 2 mg/Tablette „Verbindung A" 250 Lactose 122 Magnesiumstearat 4 Polyvinylpyrrolidon 8 Natriumstärkeglycollat 16
Die Tabletten wurden wie im Teil a) beschrieben formuliert. Man erhielt Tabletten mit einer jeweiligen Masse von 400 mg.
c) Tablette 3 mg/Tablette „Verbindung A" 100 Laktose 86 Magnesiumstearat 2 Polyvinylpyrrolidon 4 Natriumstärkeglycollat 8
Forme!blatt
HNRc
X-Rb
Ra
Ib
Ic
Id
pt
R·
Ie
51S5I3
Formelblatt
X-Rb
X-Rb
:-Rb
'tr
NH,
ίΐ
Ha
III
IV
VI
VII
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, kondensierten Acyclischen Verbindungen der Formel I (Formel siehe Formelblatt), worin der Ring A ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Ring ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus den Formeln la bis Ie besteht (Formeln siehe Formelblatt), und worin η = 1 oder 2;
X = 5 C-H oder N;
Y= O, S oder > N-Rd;
? bedeutet zwei Bindungen;
X = 5 C-H oder N;
Y= O, S oder > N-Rd;
? bedeutet zwei Bindungen;
Ra= ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus den folgenden Resten besteht: (1-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl, (3-10C)Alkinyl, (3-7C)Cycloalkyl, (4-7C)Cycloalkenyl, (4-10C)-Cycloalkylalkyl, (5-9C)Alkylidencycloalkylalkyl, (1-4C)-Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (2-10C)Hydroxyalkyl, (4-10C)-Hydroxycycloalkylalkyl, (2-10C)Ketoalkyl, (1-10C)Haloalkyl, und (3-10C)Haloalkenyl mit wenigstens einer Halogruppe, worin die Halogfluppe(n) unabhängig von einander aus der aus . Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (6-1 OC)Aryl, (7-12C)Arylalkyl, (worin der Arylteil des Aryls oder Aryl alkyl 3 gegebenenfalls durch einen Bestandteil der Gruppe substituiert sein kann, die aus (1-4 C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Amine besteht, substituiert gegebenenfalls unabhängig voneinander durch einen oder zwei Reste (1-4C)Alkyl und worin der Alkylteil des Arylalkyls gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, einen Heteroarylrest, der einen 5- oder 6gliedrigen Ring aufweist, worin dieser Ring eines oder mehrere Heteroatome enthält, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht und.worin der Heteroarylrest gegebenenfalls durch (1—3C)Alkyl substituiert sein kann, eine Heteroaryl (1-3 C)alkylgruppe mit einem 5- oder6gliedrigen Ring, worin der Ring Ibis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht und worin der Heteroarylrest gegebenenfalls durch (1-3C)Alkyl substituiert sein kann; Rb ist aus einer Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, (1-10 OAlkyl (gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)Alkoxy, (3-7C)Cycloalkyl, (4-10C)Cycloalkylalkyl, (3-8C)Alkenyl, (3-8C)Alkinyl, (2-8C)Haloalkyl mit 1 bis 3 Halogengruppe(n) unabhängig aus Fluor und Chlor ausgewählt, i2-8C)Haloalkenyl mit 1 bis 3 Halogengruppe(n) unabhängig aus Fluor und Chlor ausgewählt, (2-8C)Hydroxyalkyl, Phenyl, Phenyl(1-3C)alkyl (worin der Phenylteil von Phenyl oder Phenylalkyl gegebenenfalls durch einen Bestandteil substituiert ist, der aus der aus Halogen, (1-3C)Alkyl und (1-3C)AIkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist), ein 5- oder 6gliedriger Heteroarylrest oder Heteroaryl(1-3C)alkyl, der 1,2 oder3 Bestandteile enthält, die unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt wurden, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht, worin der Arylteil des Aryls oder Arylalkyls gegebenenfalls durch (1-3C)Alkyl substituiert sein kann; Rc ist ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Wasserstoff, (1-10C)Alkyl und (2-10C)Alkanoyl besteht; Rd ist unabhängig aus der für Rc genannten Gruppe ausgewählt; sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Verbindungen der Formel I, in denen Rc Wasserstoff ist, durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel Il (Formel siehe Formelblatt) herstellt;
b) Verbindungen der Formel I, in denen A aus der Gruppe Formel I a, Formel I b und Formel I c ausgewählt wird, und in der Rc Wasserstoff ist und Ra eine Gruppe der Formel CH2Re (worin Re die oben genannte Bedeutung hat), durch Alkylierung-Cyclisierung einer Verbindung der Formel Ha (Formel siehe Formelblatt) herstellt, worin A1 die für A genannte Bedeutung hat, mit der Ausnahme, daß Ra = -CH2CI ist, durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel (Re)pM, worin Re aus einer Gruppe ausgewählt wird, wie sie für Ra definiert ist, in der ein -CH2- am Punkt der Anknüpfung arn Α-Ring entfernt wurde und mit der Maßgabe, daß Re so auszuwählen ist, daß ein -CH2- entfernbar ist, und worin M aus der aus Zink, Kadmium und Titanium bestehenden Gruppe ausgewählt wird, und worin ρ einen Wert von 2 aufweist, wen M = Zn oder Cd und einen Wert von 4 aufweist, wenn M = Ti ist;
(c) Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I a entspricht, in der Ra folgende Bedeutung hat: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)-alkyl, Aryl, (Aryl)alkyl oder substituiertes Aryl (worin der Substituent Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Dialkylamino ist), durch Umsetzen eines Organometallderivates der Verbindung RaX1 worin X Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel I herstellt, worin A = Forme! I a, in der Ra Brom oder Jod ist, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators;
(c-1) Verbindungen der Formel I, worin Rc Wasserstoff ist, Aeine Verbindung der Formel la ist und Ra Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)-alkyl, Aryl oder subtituiertes Aryl darstellt, durch Abspalten der Schutzgruppe bei einer Verbindungherstellt, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der jedoch NHRc durch NHP ersetzt ist, worin P eine Aminoschutzgruppe ist;
(d) Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I a entspricht, in der Ra 1-Hydroxyalkyl oder 1-Hydroxyaryl ist, durch Umsetzen eines Organometallderivates der Formel ReX, worin X Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel I herstellt, worin A der Formel I a entspricht und Ra Formyl ist;
(e) Verbindungen der Formel I, worin A der Formel I b entspricht mit Y = S und Rc = Wasserstoff, durch Reaktion einer Verbindung der Formel III (Formel siehe Formelblatt), worin Z Chlor oder Ethoxy ist, mit Ammoniak herstellt;
(f) Verbindungen der Formel I, worin Rc Alkanoyl ist, durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, worin Rc Wasserstoff ist, herstellt; oder
(g) Verbindungen der Formel I, in denen Rc Alkyl ist, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin Rc Wasserstoff ist, herstellt;
und für den Fall, wo Verbindungen der Formel I als Base erhalten werden und ein Salz erwünscht ist, Umsetzen der in Form einer Base erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer Säure, um zum gewünschten Salz zu gelangen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines oder mehrere Zwischenprodukte verwendet werden, wobei dieses Zwischenprodukt oder diese Zwischenprodukte eine Schutzgruppe aufweisen können.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ra aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus (1-6C)-Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, (4-7C)Cycloalkenyl, (4-8C)Cycloalkylakyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (3-t>C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (6-10C)Aryl, (7-12C)Arylalkyl (worin der Arylteil von Aryl oder Aryl&'kyl gegebenenfalls substituiert sein kann durch (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy, Halogen oder Amino, gegebenenfalls substituiert unabhängig durch 1 oder 2 (1-3C)Alkylgruppen, und worin der Alkylteil des Arylalkyls gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann; (1-6C)Haloalkyl, das wenigstens einen der Reste Fluor oder Chlor aufweist, (3-6C)Hydroxyalkyl, (4-8C)Hydroxycycloalkylalkyl, einen 5- oder 6gliedrigen Arylrest oder substituiertes Aryl mit ein oder zv/ei Heteroatomen (worin Substitution durch [1-3C]Alkyl erfolgen kann), einen E- oder 6gliedrigen Ring Heteroarylalkyl mit ein oder zwei Heteroatomen, gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)Alkyl;
Rb aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (2-5C)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch
(1-3C)Alkoxy, (3-5C)Alkenyl, (3-5C)Alkinyl, (4-6C)Cycloalkylalkyl, (3-5C)-Haloalkenyl, mit 1 bis ' 3 Halogruppen, Phenyl, Phenyl(1-3C)alkyl (worin der Phenylteil von Phenyl oder Phenylalkyl gegebenenfalls durch einen Bestandteil substituiert sein kann, der aus der Halogen, (1—3C)Alkyl und (1-3C)Alkoxy bestehenden Gruppen ausgewählt wird), ein 5-oder 6gliedriges Heteroaryl oder Heteroaryl(1-3C)alkyl, das ein oder zwei Bestandteile enthält, die unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff besteht, worin der Arylteil des Aryls oder Arylalkyls gegebenenfalls durch (1-3C)Alkyl substituiert sein kann; Rc ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (2-6C)Alkanoyl und (1-6C)Alkyl besteht;
Rd ist Wasserstoff.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A unter den Formeln I a, I b, I c und I d ausgewählt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A der Formel I a entspricht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin
Ra aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus (1-6C)-Alkyl, (4-8C)Cycloalkyla',kyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)-Alkinyl, Phenyl, Phenyl(1-2C)alk\'kl, worin Phenyl oder der Phonylteil des Phenylalkyls gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen Bestandteil der Gruppe, die aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Amino besteht, gegebenenfalls unabhängig substituiert durch 1 oder 2 (1-3C)Alky!gruppen und worin der Alkylteil
des Phenylalkyls gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann), Heteroarylalkyl ausgewählt aus einer Gruppe, die aus 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, N-Methyl-2-pyrrolyl methyl, 2-Thiazolylmethyl, 2-Oxazolylmethyl, 3-Pyridylmethyl und 4-Pyridylmethyl besteht;
Rb aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus (2-5C)-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch (1-3C)Alkoxy, (3-5C)Alkenyl, (3-5C)-Alkinyl, (4-6C)-Cycloalkylalkyl, Benzyl gegebenenfalls am Phenyl durch eine Gruppe substituiert, die aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (1-3C)Alkyl und (1-3C)Alkoxy ausgewählt wird, und ein Heteroalkylalkyl, das 2-Furylmethyl sein kann; Rc aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Propyl, Butyl, Acetyl, Butyryl und Valeryl besteht.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin
Ra aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Methyl, Ethyl, n-Prcpyl, n-Butyl, 3-Methylbutyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylpropyl, 3-Trifluormethylbutyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 1-Hydroxy-3-methylbutyl, 1-Hydroxypropyl,3-Butenyl, 1-Propenyl,2-Propenyl, 2-Methyi-1-propenyl, 3-Pentinyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylinethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Tnienylmethyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Fluorbenzyl, 1-Hydroxy-i-phenylmethyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 3· Methoxyphenyl, 2-Meihoxyphenyl,4-Dimethylaminophenyl;
Rb ist ausgewählt aus einer Gruppe, die besteht aus Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl 2,4-Dimethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 2-Fluorbenzyl und 2-Furylmethyl; und
Rc ist Wasserstoff.
Rc ist Wasserstoff.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin X Wasserstoff ist und η = 1.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Rb Propyl, Butyl oder 2-Propenyl ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin
(a) A als Formel la ausgewählt ist mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = 3-Methylbutyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff;
(b) Aals Formel Ia ausgewählt ist mit η = 1,X = Stickstoff, Ra = 2-Methylpropyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff;
(c) Aals Formel I a ausgewählt ist mit η = 1,X = Stickstoff, Ra = Cyclopropylmethyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff; und
(d) Aa!j Formel la ausgewählt ist mit η = 1, X = Stickstoff, Ra = Propyl, Rb = Propyl und Rc = Wasserstoff.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, die in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder Methansulfonat ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt von (a) ^-Amino^.S-dihydro-S-propyl^-propylpyrroloO^bl-chinolin-i-on, (b) 9-Amino-2,3-dihydro-5-(2-methylpropyl)-2-propylpyrrolo[3,4-b]-chinolin-1-on und (c) 9-Amino-2,3-dihydro-5-(3-methylbutyl)-2-propylpyrrolo[3,4-b]-chinolin-1-on, worin 2-(1-Propyl-2-oxo-3-py -olin^yD-amino-S-tchloromethyDbenzonitril der Alkylierung-Cyclisierung durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (Re)pM ausgesetzt wird, worin ρ und M wie im Anspruch 1 definiert sind und Re eine Ethyl-, 2-Propyl- oder 2-Methylpropylgruppe darstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von g-Amino^^-diyhdro-ö-cyclopropylmethyl^- propylpyirolo[3,4-b]-chinolin-1-on, gekennzeichnet durch die Cyclisierung von 2-(1-Propyl-2-oxo-S-pyrrolin^-yOamino-S-cyclopropylmethyl-benzonitril.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |