NO871867L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske kondenserte tricykliske forbindelser. - Google Patents

Description

Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er heterocykliske kondenserte tricykliske forbindelser med utvalgte sidekjede-substituenter på A- og C-ringene, som er egnede midler for binding til benzodiazepin-reseptorer.

Bestemte tricykliske forbindelser med hukommelsesforbedrende egenskaper er beskrevet i EPO-publikasjon nr. 0.179.383. Utvalgte tricykliske pyrazolopyridiner er beskrevet i våre US-patenter 4.511.568 og 4.546.104. Omtale av kinolinforbindelser finnes også i EPO-publikasjonene 0.205.362 og 0.070.767 samt i US-patent 4.450.167.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er tricykliske forbindelser med formel I:

(Formel angitt på formelarket)

hvor ring A er en 5- eller 6-leddet aromatisk ring valgt blant de grupper som er vist i formel Ia - le:

(Formel angitt på formelarket)

hvor:

n = 1 eller 2;

X = >C-H eller N;

Y = 0, S eller >N-Rd; og

hvor > angir to bindinger;

Ra er valgt fra (1-lOC)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-lOOalkynyl, (3-7C) cykloalkyl, (4-7C) cykloalkenyl, (4-10C)cykloalkylalkyl, (5-9C)alkylidencykloalkylalkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkyltio, (2-10C)hydroksyalkyl, (4-10C)-hydroksycykloalkylalkyl, (2-10C)ketoalkyl, (1-lOC)halogenalkyl og (3-10C)halogenalkenyl som har minst én halogengruppe, hvor halogengruppen(e) uavhengig av hverandre er valgt fra fluor og klor, (6-10C)aryl, (7-12C)arylalkyl (hvor aryldelen av aryl-eller arylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen eller amino som eventuelt er substituert med én eller to (1-4C)alkylgrupper), og hvor alkyldelen av arylalkyl eventuelt kan være substituert med hydroksy, en heteroarylgruppe som har en 5- eller 6-leddet ring, hvor ringen inneholder ett eller flere heteroatomer som hver er valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen og hvor heteroaryl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl, et heteroaryl(1-3C)alkyl med en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1-3 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant svovel, oksygen og nitrogen, og hvor heteroaryl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl;

Rb er valgt blant hydrogen, (1-lOC)alkyl, (eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy), (3-7C)cykloalkyl, (4-10C)cykloalkylalkyl, (3-8C)alkenyl, (3-8C)alkynyl, (2-8C)halogenalkyl med 1-3 halogengruppe(r) som uavhengig av hverandre er valgt blant fluor og klor, (2-8C)halogenalkyl med 1-3 halogengruppe(r) som uavhengig av hverandre er valgt blant fluor og klor, (2-8C)hydroksyalkyl, fenyl, fenyl(1-3C)alkyl (hvor fenyldelen av fenyl eller fenylalkyl eventuelt er substituert med halogen, (1-3C)alkyl eller (1-3C)alkoksy), en 5- eller 6-leddet heteroaryl- eller heteroaryl(1-3C)alkylgruppe inneholdende 1, 2 eller 3 ledd uavhengig av hverandre valgt fra svovel, oksygen og nitrogen, hvor aryldelen av aryl- eller arylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl;

Rc er valgt blant hydrogen, (1-lOC)alkyl og (2-10C)alkanoyl;

Rd uavhengig er valgt blant de grupper som er definert for Rc;

og salter, spesielt farmasøytisk akseptable salter, derav.

Spesielle betydninger for Ra innbefatter (1-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (4-7C)cykloalkenyl, (4-8C)cykloalkylalkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkyltio, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, (6-lOOaryl, (7-12C) arylalkyl (hvor aryldelen av aryl- eller arylalkyl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl, (1-3C)alkoksy, halogen eller amino som kan være substituert med 1 eller 2 (1-3C)alkylgrupper, og hvor alkyldelen av arylalkyl eventuelt kan være substituert med hydroksy); (1-6C)halogenalkyl som har minst ett fluor- eller kloratom, (3-6C)hydroksyalkyl, (4-8C)hydroksycykloalkylalkyl, en 5- eller 6-leddet aryl- eller substituert arylgruppe med 1 eller 2 heteroatomer (hvor substituenten er (1-3C)alkyl), en 5- eller 6-leddet heteroarylalkylring med 1 eller 2 heteroatomer, eventuelt substituert med (1-3C)alkyl.

Spesielle betydninger for Rb innbefatter (2-5C)alkyl eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy, (3-5C)alkenyl, (3-5C)alkynyl, (4-6C)cykloalkylalkyl, (3-5C)halogenalkenyl med 1-3 halogengruppe(r), fenyl, fenyl(1-3C)alkyl, (hvor fenyldelen av fenyl- eller fenylalkylgruppen eventuelt er substituert med halogen, (l-3C)alkyl og (1-3C)alkoksy), en 5- eller 6-leddet heteroaryl- eller heteroaryl(1-3C)alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 grupper som uavhengig av hverandre er valgt fra svovel, oksygen og nitrogen, hvor aryldelen av aryl- eller arylalkyl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl.

Spesielle betydninger for Rc innbefatter hydrogen, (1-6C)alkyl og (2-6C)alkanoyl.

En spesiell betydning for Rd er hydrogen.

Mer spesielle betydninger for forbindelser med formel I innbefatter de hvor A er valgt fra formel Ia, Ib, Ic og Id, fortrinnsvis formel Ia.

Mer spesielle betydninger for Ra innbefatter (1-6C)alkyl, (4-8C)cykloalkylalkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, fenyl, fenyl(1-2C)alkyl (hvor fenylgruppen eller fenyldelen av fenylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy eller amino som eventuelt er substituert med 1 eller 2 (1-3C)alkylgrupper, og hvor alkyldelen av fenylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med hydroksy), heteroarylalkyl valgt fra 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, N-metyl-2-pyrrolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 2-oksazolylmetyl, 3-pyridylmetyl og 4-pyridylmetyl.

Mer spesielle betydninger for Rb innbefatter (2-5C)alkyl eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy, (3-5C)alkenyl, (3-5C)alkynyl, (4-6C)cykloalkylalkyl, benzyl som eventuelt er substituert i fenylgruppen med fluor, klor, brom, (1-3C)alkyl eller (1-3C)alkoksy; samt 2-furylmetyl.

Mer spesielle betydninger for Rc innbefatter hydrogen, propyl, butyl, acetyl, butyryl og valeryl.

Spesielt foretrukne betydninger for de beskrevne grupper

er følgende:

Ra: metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 3-metylbutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylpropyl, 3-trifluormetylbutyl, 4,4,4-trifluorbutyl, l-hydroksy-3-metylbutyl, 1-hydroksypropyl, 3-butenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, 3-pentynyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl,

cykloheksylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, benzyl,

fenetyl, 4-fluorbenzyl, 1-hydroksy-l-fenylmetyl, fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 4-dimetylaminofenyl;

Rb: etyl, n-propyl, n-butyl, 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-propenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyklopropylmetyl, benzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-klorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-fluorbenzyl og 2-furylmetyl;

Rc: hydrogen;

og disse forbindelsene er egnet som angstdempende midler.

Forbindelser med formel I velges fortrinnsvis blant forbindelser hvor X = nitrogen og n = 1. Rb er fortrinnsvis propyl, butyl eller 2-propenyl.

Foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvor: (a) A har formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = 3-metylbutyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; (b) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = 2-metylpropyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; (c) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = cyklopropylmetyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; og mest fordelaktig (d) er A valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = propyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen.

Enkelte av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk substituert karbonatom og kan følgelig forekomme, og isoleres i, optisk aktive og racemiske former. Enkelte av forbindelsene kan også forekomme og isoleres som separate stereoisomere former ("E" og "Z") omkring den gruppen. Noen forbindelser kan forekomme i mer enn én tautomer form, og noen forbindelser kan oppvise polymorfisme. Det er underforstått at oppfinnelsen skal omfatte fremstillingen av en hvilken som helst racemisk, optisk-aktiv, tautomer, polymorf eller stereoisomer form, eller blandinger derav, som har benzodiazepin-bindende egenskaper, idet det er velkjent hvorledes det fremstilles optisk aktive former (for eksempel ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer) og individuelle "E" og "Z" stereo-isomerer (for eksempel ved kromatografisk separasjon av blandinger derav) og hvorledes de benzodiazepin-bindende egenskaper bestemmes ved hjelp av de senere beskrevne standard-metoder .

I denne beskrivelse står Ra, Rb etc. for generiske radikaler uten annen betydning. Det er underforstått at den generiske betegnelsen "(1-6C)alkyl" innbefatter både rettkjedede og forgrenede alkylradikaler, mens henvisninger til individuelle alkylradikaler så som "propyl" bare omfatter det rettkjedede ("normal")-radikal, idet isomerer med forgrenede kjeder så som "isopropyl" uttrykkelig angis. Lignende konvensjoner gjelder andre generiske grupper som for eksempel "alkylen" og "alkenylen" etc. Halogen er fluor, klor eller brom.

Saltene av forbindelser med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan for eksempel finne anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav.

Spesielle farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er

de som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller metansulfonsyre.

Forbindelser med formel I kan fremstilles etter metoder som delvis er kjent ved fremstilling av kjemisk tilsvarende forbindelser. Således kan følgende fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen, benyttes: (a) Forbindelser med formel I hvor Rc er hydrogen, kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel II

(Formel angitt på formelarket)

for eksempel på lignende måte som beskrevet i US-patent 4.511.568 og 4.546.104 ved bruk av cykliseringskatalysatorer som inkluderer (CH3)3A1, Cu02 CCH3 , ZnCl2 , ZnBr2, NaH/CdCl2ved en temperatur i området fra romtemperatur til 120° . (b) Forbindelser med formel I, hvor A er valgt blant formlene Ia, Ib og Ic og hvor Rc er hydrogen og Ra er en gruppe med formel CH2Re (hvor Re har den nedenfor angitte betydning), kan fremstilles ved alkylering og cyklisering, for eksempel sekvensielt i én og samme reaktor, av en forbindelse med formel Ila,

(Formel angitt på formelarket)

hvor A<1>har samme betydning som A bortsett fra Ra = -CH2CI, ved omsetning med et alkyleringsmiddel (Re)PM, fortrinnsvis ved en temperatur fra 0° til romtemperatur for alkyleringstrinnet, etterfulgt av oppvarming til 40-70° for cykliseringen. Re er valgt blant de betydninger som er angitt for Ra, hvor et -CH2 - ledd er fjernet ved tilknytningspunktet til A-ringen, idet det forutsettes at Re velges slik at det er mulig å fjerne et -CH2-ledd; det vil si at Re ikke kan velges blant Ra-betydninger som aryl, heteroaryl, cykloalkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor multippel-bindingen sitter på karbonatomet som er knyttet til A-ringen, etc; M er valgt blant sink, kadmium og titan; p har betydningen 2 når M = Zn eller Cd og betydningen 4 når M = Ti; (c) For forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, hvori Ra eksempelvis er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl eller substituert aryl (hvor substituenten er alkyl, halogen, alkoksy eller dialkylamino), kan forbindelsene fremstilles ved omsetning av et metallorganisk derivat av forbindelsen RaX hvor X er halogen (for eksempel et organosinkreagens), med den forbindelse I hvor A = formel Ia, hvori Ra opprinnelig er brom eller jod, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra romtemperatur til 70° , i nærvær av en passende overgangsmetall-katalysator (for eksempel diklor-[1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladium(II)). En beskyttelsesgruppe kan også benyttes, for eksempel ved at det i enkelte tilfeller benyttes forsiktigere reaksjonsbetingelser ved å først omsette forbindelser med formel I hvor A = formel Ia, hvori Ra opprinnelig er brom eller jod, med trifluroeddiksyreanhydrid i nærvær av en base, så som natriumhydrid. Den resulterende N-trifluoracetylerte forbindelse kan deretter omsettes med et metallorganisk derivat av forbindelse RaX, hvor X er halogen (for eksempel et organosinkreagens) ved romtemperatur i nærvær av en passende overgangsmetall-katalysator av den ovennevnte type. Den resulterende forbindelse (etter behandling med base i alkohol) (for eksempel KOH i metanol) gir de substituerte forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia.

Oppfinnelsen omfatter således også:

(c-1) For fremstilling av forbindelser med formel I, hvor Rc er hydrogen, A står for formel Ia og Ra betyr alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl eller substituert aryl, avspaltning av beskyttelsesgruppen fra en forbindelse tilsvarende en forbindelse med formel I, men hvor NHRc er erstattet med NHP, hvor P står for en amin-beskyttende gruppe.

Beskyttelsesgruppen er fortrinnsvis en trifluoracetylgruppe som kan fjernes ved bruk av en base, for eksempel som beskrevet ovenfor. (d) For de forbindelser med formel I hvor A har formel Ia, hvori Ra er 1-hydroksyalkyl eller 1-hydroksyaryl, kan forbindelsene fremstilles ved å omsette et metallorganisk derivat ReX, hvor X er et halogen (for eksempel organolitium eller et Grignard-reagens) med en forbindelse med formel I hvor A har formel Ia og Ra er formyl. Forbindelser med formel I hvor A har formel Ia og Ra er formyl, kan fremstilles ved ozonolyse av forbindelser hvor Ra er 1-alkenyl. (e) Forbindelser med formel I hvori A er valgt som formel Ib med Y = S og Rc = hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel III: (Formel angitt på formelarket) III hvor Z er klor eller etoksy, med ammoniakk; (f) Forbindelser med formel I hvor Rc er alkanoyl, kan fremstilles ved acylering av en forbindelse med formel I, hvor Rc er hydrogen; og (g) Forbindelser med formel I hvor Rc er alkyl, kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel I hvor Rc er hydrogen.

Prosess (a) er den foretrukne fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel I. Utgangsmaterialet med formel II for prosess (a) kan fremstilles ved kondensasjon av det passende aminonitril IV:

(Formel angitt på formelarket) IV

med en forbindelse med formel V

(Formel angitt på formelarket) V

Forbindelsene med formel V kan, når X = N, fremstilles som beskrevet i US-patent 4.511.568 (se beskrivelsen av den der omtalte forbindelse XIV). Forbindelser med formel V kan når X =

>C-H fremstilles som beskrevet i US-patent 4.546.104 (se beskrivelsen av den der omtalte forbindelse III).

Forbindelser med formel IV hvor A er valgt som formel Ia kan fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet av Marvel et al., Org. Synthesis, Collect. Vol. I, s. 357 (1951) og Bedford et al., J. Chem. Soc., s. 1633-1634 (1959).

Forbindelser med formel IV hvor A er valgt som formel Ia, kan også fremstilles etter en forbedret variant av den ovenfor nevnte syntese av Bedford et al. Behandling av isatin-oksimene beskrevet av Bedford med trifluormetansulfonsyreanhydrid i nærvær av en hindret aminobase, for eksempel 2,6-lutidin, etterfulgt av tilsetning av en bicyklisk amidinbase, for eksempel 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en med påfølgende hydrolyse i fortynnet vandig base (for eksempel natriumbikarbonat), alle trinn ved romtemperatur, gir forbindelser med formel IV, hvor A er valgt som formel Ia.

Forbindelser med formel IV, hvor A er valgt som formel Ia, hvori Ra eksempelvis er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl, substituert aryl (hvor substituenten er alkyl, halogen, alkoksy eller dialkylamino) kan fremstilles ved omsetning av et metallorganisk derivat med formel RaX, hvor X er et halogen (for eksempel et organosinkreagens) med den forbindelse med formel IV hvor A er valgt som formel Ia og hvori Ra innledningsvis er jod, i nærvær av en passende overgangsmetall-katalysator (for eksempel diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferroeen]palladium(II)).

Forbindelser med formel IV, hvor A er valgt som formel Ia og hvor Ra er metyl, kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 3-metyl-2-nitrobenzosyre ved at den først omdannes til amidet som deretter dehydreres til nitrilet med etterfølgende reduksjon av nitrogruppen.

Forbindelser med formel IV, hvor A er valgt som formel Ic og hvor Y er >N-Rd, kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Klein et al., Tet. Letters, 2_2, 25-28 (1981).

Forbindelser med formel IV, hvor A er valgt som formel Id, kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Yamayaki et al., Chem. and Pharm. Bull., 30, 2357-2363 (1982).

En annen metode for fremstilling av utgangsmaterialer med formel II hvor A er valgt som formel Ia, utgjør en ny prosess.

I henhold til denne omdannes 3-metyl-2-nitrobenzonitril ved oksydasjon av metylgruppen, til aldehydet. Etterfølgende reduksjon til 3-(hydroksymetyl)-2-aminobenzonitril gir et mellomprodukt med formel IV, hvor Ra er hydroksymetyl og A er formel Ia. Kondensasjon med en forbindelse med formel V etterfulgt av omdannelse av hydroksy til klor gir mellomproduktet Ila. Alkylering av forbindelser med formel Ila kan skje ved å benytte diorganosink- eller diorganokadmium-reagenser med formel (Re)PM ved, eller lavere enn, romtemperatur i et inert oppløsningsmiddel så som metylenklorid for å gi forbindelser med formel II, hvor Ra er en alkylgruppe.

Diorganosink-reagensene kan fremstilles etter litteratur-metoder ved for eksempel å benytte enten Grignard-reagenser eller organolitium-reagenser og vannfri sinkhalogenid, for eksempel sinkbromid. (Se Houben-Weyl, Method. der Organischen Chemie, George Thieme, Vol. 13/2a (1973)).

Kondensasjon av metyl 4-amino-5-alkyltiofen-3-karboksylat med formel VI med cykliske 1,3-dikarbonyl-forbindelser med formel V, etterfulgt av base-katalysert ringslutning, fører til tieno-tricykliske forbindelser med formel VII.

(Formel angitt på formelarket) VII

hvor W = OH. Disse tieno-tricykliske forbindelser kan omdannes med SOCI2/dimetylformamid til forbindelser med formel III, hvor Z er klor eller med base og etyljodid eller etylbromid til forbindelser med formel III, hvor Z er etoksy.

Forbindelser med formel III for bruk i prosess (e) kan fremstilles som følger: Metyl 4-amino-5-alkyltiofen-karboksylater med formel VI (Formel angitt på formelarket) VI

kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4.317.915. Forbindelser med formel VI med Ra som propyl (69% utbytte), butyl (68% utbytte) og pentyl (47% utbytte) ble fremstillet.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan dannes ved

å omsette en forbindelse med formel I med en passende syre, for eksempel ved oppløsning av en forbindelse med formel I i et

passende oppløsningsmiddel og tilsette en valgt syre til oppløsningen og gjenvinne saltet.

Det kan være ønskelig eventuelt å benytte en beskyttelsesgruppe under hele, eller deler av, de ovennevnte prosesser. Beskyttelsesgruppen(e) kan deretter fjernes på et passende tidspunkt. Således kan det for eksempel være hensiktsmessig å beskytte gruppen -NHRc i prosess (c) for eksempel ved bruk av trifluoreddiksyreanhydrid.

Som innledningsvis angitt, er de nye forbindelsene egnet som bindemidler til benzodiazepin-reseptorer. Dette kan vises ved å benytte tritiert flunitrazepam-bindingstesten (FNB-test) (se US-patent 4.511.568 og 4.546.104).

Forbindelser som kan bindes til benzodiazepin-reseptorer

er kjent for å ha et virkningsspektrum som strekker seg fra angstdempende virkning til reversering av virkningen av benzodiazepiner i sentralnervesystemet. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse antas generelt å ha angstdempende virkning. Aktiviteten av forbindelsene kan imidlertid variere med den kjemiske struktur, og de nye forbindelsene kan derfor ha varierende grad av de nevnte aktiviteter. Angstdempende virkning kan demonstreres ved sjokk-indusert drikke-undertrykkelse (rotter) ("Shock-induced Suppression of Drinking Test (SSD)) beskrevet i Pharmacology Biochemistry and Behavior, 12, 819-821 (1980). Testen kan utføres på følgende måte: Hannrotter i vektområdet 200-220 g ble tørstet i 48 timer og fastet i 24 timer før testing. Vanligvis intuberes rottene oralt og gis et volum på 5 ml/kg som inneholder den passende konsentrasjon av testforbindelse (basert på mg/kg legemsvekt) i et bæremiddel av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) 0,5% vekt/volum, polyoksyetylen (20) sorbitan-monooleat (Tween 80) 0,1% vekt/volum og destillert vann. Rottene i bæremiddel-kontrollgruppen intuberes også peroralt. En positiv kontrollgruppe gis en kontrolldose på 18 mg/kg klordiazepoksyd peroralt. Rottene utvelges vilkårlig ved doseringen. De slippes tilbake til sitt bur i 1 time. 60 minutter etter medikament-administrasjonen, tas rottene stille ut fra buret, hvorpå bakfoten strykes med Signa elektrode-gel fra Parker Laboratories

of Orange, New Jersey, U.S.A. Når det benyttes intraperitoneal (i.p.) administrasjon, benyttes samme fremgangsmåte bortsett fra at medikamentene gis i varierende konsentrasjoner i salt-oppløsning i et volum på 5 ml/kg 30 minutter før testing. Konsentrasjonene varierte fra 0,4 til 50 mg/kg. Dyret anbringes på gulvet i testburet med ansiktet mot drikke-nippelen. Det får 5 minutter til å foreta 20 slikke-responser før det mottar det første sjokk (0,5 mA). Dersom responsen ikke inntrer, tas dyret ut og utelukkes fra undersøkelsen. Foretar dyret 20 slikke-responser, får det ytterligere 3 minutter, hvorunder hvert 20. slikk etterfølges av et 0,5 mA sjokk. Denne periode blir automatisk startet, målt og avsluttet. Antallet slikke-responser og sjokk registreres. Aktiviteten av testforbindelsen vurderes ved å sammenligne det gjennomsnittlige sjokkantall hos gruppen som har fått testforbindelsen med gjennomsnitts sjokkantallet for både bæremiddelgruppen og den positive kontrollgruppe via en Student's t-test. I alminnelighet tyder en økning i sjokkantallet i forhold til kontrollgruppen på at forbindelsen har anti-konflikt eller anti-angst virkning.

Representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviser resultater i SSD-testen som tyder på anti-angst virkning.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også benyttes som biokjemiske hjelpemidler.

Et farmasøytisk preparat kan bestå av et tricyklisk derivat fremstillet i henhold til oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Preparatet kan for eksempel være i en form som er egnet for oral, rektal eller parenteral administrasjon. Til dette formål tilberedes det etter kjente metoder til tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppositorier eller sterile injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.

Et foretrukket farmasøytisk preparat er en sammensetning som er egnet for peroral administrasjon i enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 0,1 mg og 500 mg av det tricykliske derivat, eller en sammensetning egnet for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel en steril injeksjonsvæske inneholdende mellom 0,1% og 10% vekt/vekt av det tricykliske derivat.

De farmasøytiske preparatene vil vanligvis bli gitt til pattedyr, inklusivt mennesket, for å lette angst og spennings-tilstander på samme måte som klordiazepoksyd, idet det ved doseringen tas hensyn til styrke og varighet av virkningene sammenlignet med klordiazepoksyd. Hver pasient vil således få

en oral dose på mellom 0,5 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 0,5 mg og 20 mg, av det tricyklisk derivat, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,5 mg og 20 mg av det tricykliske derivat, 1 til 4 ganger pr. dag. Ved rektal administrasjon vil dosen være omtrent den samme som ved oral dosering.

I de etterfølgende eksempler er temperaturer angitt i °C. Med romtemperatur menes 23° ± 3° . Kjemiske symboler har deres vanlige betydninger om intet annet er angitt, og følgende for-kortelser er benyttet: ml (milliliter), g (gram), mg (milligram), smp. (smeltepunkt), tic (tynnskiktkromatografi), Rf (relativ mobilitet i tic), atmosfæretrykk (1,013 x IO<5>Pascal/atm), Ra, Rb etc. er generiske radikaler, og har, om intet annet er angitt, de ovenfor nevnte betydninger. Om intet annet er angitt er oppløsningsmiddelforhold angitt som volum/volum.

Generelt har forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ikke oppvist tegn på toksisitet i doseringsnivåer som er flere ganger høyere enn deres minimalt virksomme doser i SSD-testen.

Eksempel 1

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5- metyl- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra=metyl, Rb = propyl, Rc = H)

Benzonitrilet beskrevet i Eksempel le (0,60 g) ble suspendert i metylenklorid (10 ml) holdt ved isbad-temperatur under argonatmosfære. Trimetylaluminium (3,48 ml av en 1,35M oppløsning i heptan) ble dråpevis tilsatt til reaksjonskolben. Etter endt tilsetning ble kjølebadet fjernet og oppløsningen oppvarmet til romtemperatur og deretter til forsiktig tilbake-løpskoking (ca. 45°). Etter tilbakeløpsbehandling i 4 timer ble reaksjonsoppløsningen avkjølt i et isbad og reaksjonen forsiktig avbrutt ved dråpevis tilsetning av vann. Blandingen ble gjort basisk (pH større enn 9) med 10% vandig NaOH, hvoretter etylacetat/tetrahydrofuran ble tilsatt. Den organiske fase ble adskilt og deretter vasket med saltvann, tørket (Na2SCm ) og konsentrert. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Det resulterende hvite faststoff ble omkrystallisert fra aceton/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (210 mg, 35%); smp. 200-207° (dekomponering); tic, Rf = 0,28, silikagel, etylacetat : heksan (1:1); en viss forurensning viste seg ved Rf = 0, 50.

Analyse beregnet for C13H17N3O:

C, 70,56; H, 6,71; N, 16,45

Funnet: C, 69,51; H, 6,69; N, 16,09

b. 3- metyl- 2- nitrobenzenkarboksamid

Til en oppløsning av 3-metyl-2-nitrobenzosyre (13,2 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble det ved romtemperatur langsomt tilsatt trietylamin (11,0 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble oppløsningen avkjølt i et isbad og dråpevis tilsatt etylklorformiat (7,6 ml). Etter tilsetningen ble den tykke blandingen omrørt i 1 time mens temperaturen ble holdt ved ca. 0° .

Deretter ble ammoniakk-gass boblet gjennom den grundig omrørte blanding inntil den var godt mettet (ca. 15 minutter). Kjølebadet ble fjernet og blandingen fikk langsomt anta romtemperatur under omrøring i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, hvorunder en viss forsiktig oppvarming var nødvendig for å løse opp alt fast materiale. Lagene ble adskilt, hvorpå den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over Na2SCm og konsentrert til et hvitt faststoff. Utgnidning med eter/heksan og påfølgende filtrering førte til karboksamidet (12,5 g, 95%); smp. 189-191°; tic, Rf = 0,08, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

c. 3- metyl- 2- nitrobenzonitril

Til en blanding av karboksamidet fra Eksempel lb (12,5 g)

og pyridin (11,2 ml) suspendert i tetrahydrofuran (100 ml) som ble holdt ved isbad-temperatur, ble det dråpevis tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (10,7 ml) i løpet av 30 minutter. Etter tilsetningen ble den resulterende oppløsning oppvarmet

til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Etter fjerning av flyktige komponenter under vannstråle-vakuum, ble det gjenværende rå faststoff fordelt mellom like volumdeler etylacetat og vann. Lagene ble adskilt og etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over MgSCMog filtrert gjennom et lite lag silikagel. Etter konsentrering ble det resulterende faststoff omkrystallisert fra metylenklorid/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (10,5 g, 94%); smp. 74,5-77°; tic, Rf =

0,45, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

d. 2- amino- 3- metylbenzonitril (Formel IV, A = formel Ia,

Ra = metyl)

Benzonitrilet fremstillet i Eksempel lc (4,5 g) ble hydrogenert over 5% palladium på bariumsulfat suspendert i etanol (105 ml) under atmosfæretrykk. Etter filtrering gjennom kiselgur for å fjerne katalysatoren, ble oppløsningen konsentrert til et gult faststoff (3,79 g). Rensing ved kromatografering av materialet over silikagel under bruk av eter:heksan (7:13)

førte til tittelproduktet (2,53 g, 69%) som en blakket, gul olje; tic, Rf = 0,44, silikagel, eter:heksan (1:1).

e. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- roetyl-benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, Ra = metyl,

Rb = propyl, n = 1).

Friskt l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin ble fremstillet ved oppvarming av 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (1,16 g) (US-patent 4.511.568, hvor Eksempel 52d beskriver fremstillingen av metoksyforbindelsen; etoksyforbindelsen kan fremstilles på lignende måte) sammen med acetonitril (100 ml). Etter oppvarming i 1,5 timer ble flyktige komponenter fjernet under vannstråle-vakuum og residuet som besto av rå 2,4-diokso-pyrrolidin, ble tatt opp i toluen (4 ml). Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en tilbakeløpskokende blanding av 2-amino-3-metylbenzonitril fra Eksempel ld (0,48 g) og p-toluensulfonsyre (36 mg) i toluen (10 ml). Den kokende blanding ble påsatt en Dean-Stark-felle for å samle reaksjonsvannet som dannet en azeotrop blanding med toluen. Etter tilsetning av 2,4-diokso-pyrrolidin (ca. 60 minutter), ble blandingen oppvarmet i ytterligere 2 timer, hvorpå toluenoverskuddet ble fjernet ved destillasjon. Etter avkjøling til romtemperatur ble residuet fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03 . Etter separasjon av lagene, ble etylacetatlaget vasket én gang med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert til et orange gummiaktig residuum. Kromatografering av dette materialet over silikagel ved bruk av etylacetat som eluent, ga det ønskede produkt (0,70 g, 75%) som et hvitt faststoff; tic, Rf = 0,21, silikagel, etylacetat.

Eksempel 2

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5- butyl- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = butyl, Rb = propyl, Rc = H).

En blanding av enaminet (1,0 g) beskrevet i Eksempel 2g og sinkbromid (0,16 g, som på forhånd var tørket under høyvakuum ved 180° i 1 time og avkjølt til romtemperatur) i metylenklorid (5,0 ml) holdt under en argonatmosfære, ble avkjølt i et isbad. Blandingen ble dråpevis tilsatt en metylenkloridoppløsning (ca.

10 ml) nylig fremstillet dipropylsink (ca. 0,8 g). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter kokt under tilbake-løpskjøling og omrøring i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt ved at den langsomt ble helt over i et overskudd av kald vandig NH4 Cl. Etter omrøring i 10 minutter ble etylacetat tilsatt og lagene adskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med mer etylacetat og de kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over MgSCMog konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Det isolerte produkt ble deretter omkrystallisert fra tert-butylmetyleter for å gi tittelforbindelsen (0,42 g, 41%) som et hvitaktig krystallinsk faststoff; smp. 126-126,5°; tic, Rf = 0,40, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Analyse beregnet for C18H24N3O:

C, 72,69; H, 7,79; N, 14,13

Funnet: C, 72,74; H, 7,74; N, 14,13

b. 3-[ 2-( dimetylamino) etenyl]- 2- nitrobenzonitril

En blanding av 3-metyl-2-nitrobenzonitril fra Eksempel lc (5,72 g) og tert-butoksy-bis(dimetylamino)metan (9,5 ml) i dimetylformamid (30 ml) ble oppvarmet til 90° under omrøring i 1,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert, hvorpå den vandige fase ble ekstrahert videre ved bruk av to porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med vann og deretter med saltvann. Oppløsningen ble tørket over MgS04og filtrert gjennom et lite lag silikagel. Etter konsentrering av materialet ble det oppnådd et meget mørkt brunt faststoff. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga tittelproduktet

(6,99 g, 91%) som mørkebrune krystaller.

c. 3- cyano- 2- nitrobenzaldehyd

Til en oppløsning av enaminet (1,55 g) fremstillet i Eksempel 2b i tetrahydrofuran:vann (35 ml:7 ml) ble det tilsatt osmiumtetroksyd (ca. 30 mg). Etter omrøring i 10 minutter ble NaI04(1,0 g) tilsatt som en porsjon, hvorunder reaksjons-temperaturen ble holdt lavere enn 28° ved hjelp av et kjølebad. I løpet av de neste 30 minuttene ble fire porsjoner NaI04(0,5 g pr. porsjon) tilsatt med ca. 6-8 minutters mellomrom. Noen få minutter etter den siste tilsetning av NalCM, ble en avsluttende porsjon (0,21 g) tilsatt slik at det totalt var tilsatt 3,21 g NaI04. Reaksjonen ble holdt ved en temperatur på mindre enn 30°under hele tilsetningen. Etter omrøring i 1,5 timer ble det tilsatt etylacetat og mer vann. Lagene ble adskilt og det vandige lag ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SCm og konsentrert. Kromatografisk isolering over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent, førte til aldehydet (1,01 g, 80%) som et gult faststoff; smp. 109-111°; tic, Rf = 0,34, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

d. 3-( hydroksymetyl)- 2- nitrobenzonitril

Til en oppløsning av NaBH4(0,2 g) i etanol (10 ml) ble det ved isbad-temperatur tilsatt en oppløsning av 3-cyano-2-nitrobenzaldehyd fra Eksempel 2c (0,93 g) i etanol:tetrahydrofuran (15 ml:15 ml). Etter fullført tilsetning ble oppløsningen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet under vannstråle-vakuum og residuet suspendert i vann. Fortynnet (1% vandig) saltsyre ble langsomt tilsatt inntil gassutviklingen opphørte. Etylacetat ble deretter tilsatt, hvorpå det vandige laget ble mettet med K2 CO3 . Lagene ble separert og etylacetatlaget vasket med saltvann og tørket (Na2 SO4) og konsentrert for å gi tittelproduktet (0,85 g, 90%) som et gult faststoff; tic, Rf = 0,25, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

e. 2- amino- 3-( hydroksymetyl) benzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = hydroksymetyl)

Til en suspensjon av sinkstøv (1,84 g) i tetrahydrofuran (8,0 ml) som ble omrørt ved 0° under argonatmosfære, ble det langsomt tilsatt titan(III)klorid (10 ml av en 20% (vekt/vekt) oppløsning i vann). Blandingen ble omrørt kraftig i 30 minutter ved isbad-temperatur. En oppløsning av 3-(hydroksymetyl)-2-nitrobenzonitril fra Eksempel 2d (1,0 g) i tetrahydrofuran (4,0 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 2-3 minutter til sink-titan(III)kloridblandingen. Etter omrøring i 15 minutter ble vandig natriumhydroksyd (20%) tilsatt for å bringe blandingens pH til ca. 7. Tilsetning av mer vann og noe etylacetat var nødvendig for å muliggjøre effektiv omrøring. Blandingen ble filtrert gjennom et lag kiselgur. Etter filtreringen ble kiselgurlaget blandet med ny etylacetat og suspensjonen ble filtrert om igjen gjennom ny kiselgur. De kombinerte filtratene ble separert og den fraskilte vandige fase ekstrahert med ny etylacetat. De kombinerte etylacetatlagene ble vasket med saltvann, tørket (Na2SCm) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:-heksan (1:1) som eluent. Tittelproduktet ble oppnådd (0,71 g, 85%) som et lysegult faststoff; smp. 117-119,5°; tic, Rf =

0,37, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

f. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- hydroksymetyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra = hydroksymetyl, Rb = propyl)

Ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i Eksempel le, ble det fremstillet frisk l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin fra 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (21,3 g) i acetonitril (3500 ml). En blanding av l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin, 2-amino-3-(hydroksymetyl)benzonitril fra Eksempel 2e (9,87 g) og p-toluensulfonsyre (0,64 g) i toluen:metylenklorid (50 ml:50 ml) ble oppvarmet til forsiktig koking. Reaksjonskolben ble påsatt en Dean-Stark-felle for å fjerne vann som azeotropisk blanding med metylenklorid og toluen. Oppvarmingen ble fortsatt inntil ca. 50 ml oppløsningsmiddel var oppsamlet. En ny porsjon metylenklorid (75 ml) ble tilsatt og ytterligere 50 ml oppsamlet. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og deretter med saltvann. Etter tørking (MgS04) og konsentrering, ble råproduktet renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Enaminet (17,4 g, 96%) ble oppnådd som en viskøs væske som langsomt antok fast form ved henstand; tic, Rf = 0,17, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

g. 2-( l- propyI- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( klormetyl)-benzonitril (Formel Ila, A' = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = -CH2CI, Rb = propyl)

Enaminet fremstillet i Eksempel 2f (6,31 g) ble blandet

med trifenylfosfin (6,69 g) og karbontetraklorid (22,5 ml) i metylenklorid (50 ml). Etter omrøring over natten (ca. 15

timer) ble en ytterligere porsjon trifenylfosfin (1,83 g) tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 4 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert ved bruk av mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Den gjenværende olje ble oppløst i metylenklorid:heksan (1:1, 60 ml) og kolbeveggen skrapet inntil krystallisasjon utløstes. Etter noen timer ble detønskede produkt frafiltrert og vasket med metylenklorid:heksan (1:1). Filtratet ble konsentrert og det resulterende faste residuum (i det vesentlige trifenylfosfin-oksyd) ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter. Etter frafiltrering av trifenylfosfinoksydet ble filtratet konsentrert og deretter omkrystallisert fra metylenklorid:heksan (1:1) for å oppnå nok én fraksjon av tittelforbindelsen. Tittelproduktet ble oppnådd (4,21 g, 62% totalutbytte) som et lysegult krystallinsk faststoff; smp. 170-172,5°; tic. Rf = 0,12, silikagel, eter.

Eksempel 3- 6

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2a ble gjentatt for å oppnå forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, X = N, n = 1, Rb = propyl, Rc = H og hvor Ra ble variert som angitt i Tabell I. For å oppnå disse forbindelsene med formel I ble følgende diorgano-sinkreagenser benyttet i stedet for dipropylsink: Eksempel 3: dietylsink; Eksempel 4: bis(2-metylpropyl)sink; Eksempel 5: bis(2-propyl)sink; og Eksempel 6: difenylsink.

Eksempel 7

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 2- tienylmetyl)- 2- propylpyrrolo-[ 3, 4- b] kinoliri- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 2-tienylmetyl, Rb = propyl, Rc = H)

Natriumhydrid (0,17 g, 55% i olje) ble vasket under argon med nylig destillert tetrahydrofuran, hvorpå det ble resuspendert i tetrahydrofuran (2,0 ml) og avkjølt i et isbad. En oppløsning av enaminet (1,20 g) fremstillet i Eksempel 7b i tetrahydrofuran (5 ml) ble deretter dråpevis tilsatt til den hurtig omrørte natriumhydrid-suspensjon. Etter tilsetningen ble blandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring inntil gassutviklingen opphørte (ca. 30 minutter). Den omrørte blandingen ble tilsatt kadmiumklorid (0,81 g) i én porsjon og deretter langsomt oppvarmet til livlig koking under tilbake-løpskjøling. Etter at blandingen hadde nådd kokepunktet, ble det tilsatt toluen (5,0 ml), og oppvarmingen ble fortsatt inntil varmebadet (silikonolje) nådde 110° . Etter 2 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og reaksjonen avbrutt med vann. Etylacetat ble tilsatt, fulgt av noen få ml mettet vandig etylendiamin-tetraeddiksyre-dinatriumsalt for å fjerne kadmium-saltene. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket én gang med mettet vandig NaHCC>3 og deretter med saltvann og så tørket over Na2SCm . Konsentrering av materialet, etterfulgt av kromatografisk rensing over silikagel med etylacetat:heksan (1:1) som eluent førte til et gulrosa faststoff. Omkrystallisasjon fra tert-butylmetyleter/heksan ga tittelkinolinet (0,69 g, 57%) som et lysegult faststoff; smp. 202-203,5°; tic,

Rf = 0,40, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Analyse beregnet for Ci 9 Hi 9N3OS:

C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45

Funnet: C, 67,29; H, 5,41; N, 12,36 b. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( 2- tienyl)-metylbenzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra = 2-tienylmetyl, Rb = propyl)

Til en suspensjon av enaminet fra Eksempel 2g (1,80 g)

og tørr sinkbromid (0,28 g) i metylenklorid (15 ml) ble det ved 0° dråpevis tilsatt bis(2-tienyl)sink (ca. 3,5 g) i metylenklorid (10 ml). Etter omrøring i 1 time ved 0°og 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt ved å helles langsomt over i et overskudd av kald vandig mettet NH4Cl. Etter omrøring i flere minutter ble etylacetat tilsatt og lagene separert, hvorpå det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent førte til tittelforbindelsen som en gul gummi (1,22 g, 58%); tic, Rf = 0,36, silikagel, etylacetat:heksan (3:1).

Eksempel 8- 9

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel II, hvor A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1, og Rc = H, Ra = cyklopentylmetyl (Eksempel 8) eller cyklopropylmetyl (Eksempel 9) ved å benytte henholdsvis dicyklopentylsink og dicyklopropylsink i stedet for bis(2-tienyDsink i Eksempel 7b. Resultatene av disse eksemplene er inkludert i Tabell II.

Eksempel 10

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5- pentyl- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b] -

kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = pentyl, Rb = propyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt, bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 10f (1,10 g) ble benyttet i stedet for enaminet fra Eksempel 7b; NaH (0,79 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (5,0 ml i stedet for 2,0 ml), kadmiumklorid (0,79 g i stedet for 0,81 g) og toluen (5,0 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter fullført reaksjon og isolering av råproduktet som beskrvet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (3:7) som eluent. Omkrystallisasjon av produktet førte til tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,73 g, 66%); smp. 140,5-142°; tic, Rf = 0,38, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Analyse beregnet for C19H23N3O:

C, 73,29; H, 8,09; N, 13,49

Funnet: C, 73,37; H, 8,06; N, 13,64

b. N-( isonitrosoacetyl)- 2- pentylanilin

Til en varm (ca. 40-45°) oppløsning av kloralhydrat (10,1 g) og natriumsulfat-dekahydrat (108 g) i 400 ml vann ble det tilsatt en oppløsning av 2-pentylanilinhydroklorid (10,3 g) i 400 ml vann. En oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (11,7 g)

i vann (65 ml) ble deretter tilsatt hvorpå blandingen hurtig ble oppvarmet inntil en indre temperatur på 103-104° ble oppnådd. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved denne temperatur og deretter avkjølt i et isbad og tilsatt etylacetat. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SCu og konsentrert. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:4) førte til tittelproduktet som en brun olje (9,1 g, 75%); tic, Rf = 0,28, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).

c. 7- pentylisatin

Til varm (ca. 50°) konsentrert svovelsyre (30 ml) ble produktet beskrevet i Eksempel 10b (9,1 g) tilsatt i flere porsjoner. Blandingen ble hurtig oppvarmet til 80° og deretter omrørt i 3-4 minutter. Etter avkjøling ble blandingen under omrøring helt over i is/vann (400 ml). Det rå orange faststoff ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket over Na2SCm og deretter sendt gjennom et lite lag silikagel. Omkrystallisasjon av råproduktet fra tert-butylmetyleter/heksan ga tittelproduktet som et orange faststoff (5,51 g, 66%); smp. 119-121°; tic, Rf = 0,31, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).

d. 7- pentylisatin- 3- oksim

En suspensjon av isatinet beskrevet i Eksempel 10c

(5,51 g) i etanol (20 ml) ble svakt oppvarmet og etterfulgt av tilsetning av hydroksylaminhydroklorid (2,47 g) oppløst i vann (10 ml). Blandingen ble oppvarmet til ca. 80° under omrøring i 10 minutter, hvorpå den ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Det bunnfelte gule faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi tittelproduktet (4,50 g,

76%) som et luftig gult pulver; tic, Rf = 0,16, silikagel, etylacetat:heksan (2:3).

e. 2- amino- 3- pentylbenzonitril (Formel IV, Ra = pentyl,

A = formel Ia)

Natriummetall (1,11 g) ble omsatt med metanol (10 ml). Metanoloverskuddet ble fjernet under høyvakuum under oppvarming av residuet (natriummetoksyd) til 140° . Residuet ble suspendert i dietylenglykol (10 ml) og deretter tilsatt isatinoksimet (4,50 g) beskrevet i Eksempel 10d. Blandingen ble hurtig oppvarmet til 195° (±10°) i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert tre ganger med etylacetat:eter (1:1). De kombinerte organiske lagene ble tørket (MgSCM ) og konsentrert til en purpurfarvet olje. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:heksan

(1:9) som eluent ga denønskede forbindelse (2,17 g, 59%) som en brun olje; tic, Rf = 0,60, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

f. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- pentylbenzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = pentyl, Rb = propyl)

Nylig fremstillet l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin oppnådd

som beskrevet i Eksempel le fra 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (1,88 g) i acetonitril (400 ml) ble tatt opp i toluen (3 ml). Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en tilbakeløpskokende oppløsning av 2-amino-3-pentylbenzonitril (0,83 g, Eksempel 10e) og p-toluensulfonsyre (katalytisk) i toluen (5 ml). Den azeotropiske blanding av toluen/vann som oppsto ble fjernet i en Dean-Stark-felle. Etter tilsetning av l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (ca. 45 minutter) ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Toluenoverskuddet ble avdestillert og residuet avkjølt til romtemperatur. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03og lagene separert. Den vandige fase ble ekstrahert en gang med etylacetat, hvorpå de kombinerte etylacetatlagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2 S0<i og konsentrert til en brun olje. Kromatografisk isolering av materialet over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (3:2) som eluent førte til tittelproduktet som en tykk gummi (1,12 g, 82%) som langsomt gikk over i fast form ved henstand; tic, Rf =0,43, silikagel, etylacetat.

Eksempel 11

a. 9- amino- 5- metyl- 2-( 2- propenyl)- 2, 3- dihydrocyklopenta-[ b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = >C-H,

n = 1, Ra = metyl, Rb = 2-propenyl, Rc = H)

Enaminet beskrevet i Eksempel 11b (1,53 g) ble blandet under nitrogen med kobber(I)acetat (1,48 g) i dimetylformamid (17 ml). Blandingen ble senket ned i et oljebad som holdt 125°

og omrørt i 3,5 timer. Etter avkjøling ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom metylenklorid og vandig NH4OH. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert videre med metylenklorid. De kombinerte metylenkloridlagene ble filtrert for å fjerne suspenderte partikler. Det organiske lag

ble tørket over MgSCu og konsentrert til 1,04 g brunt faststoff. Kromatografi over silikagel ved bruk av metanol:metylenklorid (3:97) som eluent ga 0,34 g (22%) av tittelforbindelsen; smp. 188,5-190°; tic, Rf = 0,26, silikagel, metanol:metylenklorid (3:97) .

Analyse beregnet for Ci 6 Hi sN20:

C, 76,16; H, 6,39; N, 11,10

Funnet: C, 75,91; H, 6,41; N, 11,00

b. 2-[ l- okso- 5-( 2- propenyl)- 2- cyklopenten- 3- yl] amino- 3-metylbenzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = >C-H,

n = 1, Ra = metyl, Rb = 2-propenyl)

Produktet beskrevet i Eksempel ld (1,55 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling sammen med 4-(2-propenyl)-1,3-cyklopentandion (1,7 g) (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.546.104) og p-toluensulfonsyre (0,25 g) i toluen (36,5 ml). Vannet som oppsto ble fjernet som azeotropisk blanding med toluen i en Dean-Stark-felle. Etter oppvarming i 6 timer ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum og det rå residuum kromatografert over silikagel ved bruk av metanol:metylenklorid (9:191). Det ble oppnådd et mørkt ravfarvet pulver (1,53 g, 52%) som utgjorde tittelproduktet; tic, Rf = 0,26, silikagel, metanol:kloroform (1:24) .

Eksempel 12

a. 9- amino- 5- pentyl- 2-( 2- propenyl)- 2, 3- dihydrocyklopenta-[ b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = >C-H,

n = 1, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl, Rc = H)

En fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 7a ble fulgt, bortsett fra følgende forandringer og erstatninger: enaminet beskrevet i Eksempel 12b (1,21 g), 0,186 g natriumhydrid,

0,86 g vannfri kadmiumklorid i tetrahydrofuran (4 ml i stedet for 2,0 ml) og toluen (5,0 ml). Etter opparbeidning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble materialet kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert-butylmetyleter/- heksan ga tittelproduktet (0,71 g, 59%) som et lysegult

faststoff; smp. 90-91,5°; tic, Rf = 0,58, silikagel, etylacetat :heksan (1:1).

Analyse beregnet for C20H24N20:

C, 77,89; H, 7,84; N, 9,08

Funnet: C, 77,78; H, 7,95; N, 8,95

b. 2- [ l- okso- 5- ( 2- propenyl)- 2- cyklopenten- 3- yl] amino- 3-pentylbenzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = >C-H,

n = 1, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl)

En fremgangsmåte tilsvarende den i Eksempel 11b ble fulgt, bortsett fra følgende forandringer og erstatninger: 2-amino-3-pentylbenzonitril (1,51 g) fra Eksempel 10e i stedet for nitrilet fra Eksempel ld, og 4-(2-propenyl)-1,3-cyklopentandion (1,30 g i stedet for mengden angitt i Eksempel 11b) i toluen (10 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 11b). Etter oppvarming i 5,5 timer ble toluenoverskuddet avdestillert og residuet avkjølt til romtemperatur. Fordeling av residuet mellom mettet vandig NaHC03og etylacetat ble etterfulgt av separasjon av lagene og vasking av etylacetatlaget med saltvann. Etter tørking og konsentrering ble råproduktet kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Tittelproduktet (1,21 g, 49%) ble derved oppnådd som en gul gummi; tic, Rf = 0,23, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 13

a. 8- amino- 3- pentyl- 6- propyl- 5, 6- dihydrotieno[ 3, 4- e]-pyrrolo [ 3, 4- b] pyridin- 7( 1H)- on (Formel I, A = formel Ib, X=N, Y=S, n=l, Ra= pentyl, Rb = propyl, Rc = H)

Produktet beskrevet i Eksempel 13d (0,73 g) ble tilsatt til en rustfri stålbombe som også var tilsatt etanol (15 ml) som på forhånd var mettet med ammoniakk-gass ved 0° . Bomben ble forseglet og deretter oppvarmet til 100° over natten (ca. 15 timer). Etter avkjøling og konsentrering av materialet, ble det resulterende mørke faststoff renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det kromatograferte mterialet ble omkrystallisert fra etylacetat/eter for å gi tittelproduktet (0,50 g, 72%) som et gult faststoff; smp. 167-169°; tic, Rf = 0,20, silikagel, etylacetat : heksan (1:1).

Analyse beregnet for C17H23N3 OS:

C, 64,32; H, 7,30; N, 13,24

Funnet: C, 64,15; H, 7,34; N, 13,10

b. 3-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 2- pentyl- 4-karbometoksytiofen

Frisk l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel le fra 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-diokso-pyrrolidin (3,55 g) i acetonitril (100 ml), l-propyl-2,4-dioksopyrrolidinet ble blandet med metyl-3-amino-2-pentyltiofen-4-karboksylat (2,70 g) i toluen (65 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, hvorunder den azeotrope blanding av vann/toluen ble fjernet ved bruk av en Dean-Stark-felle. Etter avdestillering av toluenoverskuddet ble residuet tatt opp i etylacetat, vasket med mettet vandig Na2CO3og deretter med saltvann, tørket (Na2 SO4 ) og konsentrert. Kromatografisk rensing over silikagel førte til tittelproduktet (3,92 g, 94%) som en gul olje; tic, Rf = 0,12, silikagel, etylacetat:heksan (1:1). c. 5, 6- dihydro- 8- hydroksy- 3- pentyl- 6- propyl- pyrrolo[ 3, 4- b]-tieno[ 3, 4- e] pyridin- 7( 1H)- on (Formel VII, n = 1, X = N,

Ra = pentyl, Rb = propyl, W = OH)

En oppløsning av enaminet (1,70 g) beskrevet i Eksempel 13b ble tilsatt til en oppløsning av nylig fremstillet natrium-etoksyd i etanol (0,11 g natrium i 5,0 ml etanol). Ytterligere 10 ml etanol trengtes for å lette omrøringen, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann (25 ml) og det resulterende bunnfall ble oppsamlet for å gi tittelproduktet (1,2 g, 78%) som et gult faststoff; smp. >285°; tic, Rf = 0,05, silikagel, metanol:-kloroform (1:19). d. 8- klor- 3- pentyl- 6- propyl- 5, 6- dihydrotieno[ 3, 4- e] pyrrolo- [ 3, 4- b] pyridin- 7( 1H)- on (Formel III, n = 1, X = N,

Ra = pentyl, Rb = propyl, Z = Cl)

Produktet beskrevet i Eksempel 13c (0,94 g) ble suspendert i tionylklorid (25 ml) og etterfulgt av tilsetning av noen få dråper dimetylformamid. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble overskuddet av tionylklorid fjernet under vannstråle-vakuum. Residuet ble tilsatt eter for å gi et bunnfall. Filtrering førte til tittelproduktet (0,73 g, 74%) som et orange pulver; tic, Rf = 0,88, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

Eksempel 14- 15

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13d ble gjentatt ved bruk av butyl- og propyl-substituerte tiofener fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.317.915 for å fremstille forbindelser med formel IV, hvor Ra = butyl og propyl og A = Formel Ib. Disse butyl- og propyl-substituerte tiofenene ble benyttet henholdsvis for Eksempel 14 og 15. Tabell III angir forbindelser med formel I med A = Formel Ib, X = N, n = 1, Rb = propyl og Rc = H og hvor Ra har de verdier som fremgår av

tabellen.

Eksempel 16

a. 8- amino- 5, 6- dihydro- 3- pentyl- 6- propyldipyrrolo-[ 3, 2- b:3, 4- e] pyridin- 7( 1H)- on (Formel I, A = formel Ic,

X = N, Y = >N-Rd, n = 1, Ra = pentyl, Rb = propyl, Rc = H, Rd =H)

En tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt ved bruk av enaminet fremstillet i Eksempel 16e (1,65) g i stedet for enaminet fra Eksempel 7b, natriumhydrid (0,25 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g) og kadmiumklorid (1,05 g) i toluen (20 ml) med den samme mengde tetrahydrofuran (2 ml) som i Eksempel 7a. Litt dimetylformamid ble også benyttet for å bidra til oppløsning av enaminet ved begynnelsen av reaksjonen. Etter oppvarmingsintervallet (1,5 timer ved 110°) ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt ved bruk av vann og etylacetat:-tetrahydrofuran (2:1) med tilsetning av litt etylendiamintetra-eddiksyre (EDTA). Lagene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket (MgSCM ) og konsentrert. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved bruk av metanol:metylenklorid (1:19) som eluent. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/etylacetat/- metanol for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff (1,01 g, 61%); smp. >225°; tic, Rf = 0,13, silikagel, metanol:-kloroform (1:19) .

Analyse beregnet for Ci 7H24N40:

C, 67,96; H, 8,05; N, 18,65

Funnet: C, 67,60; H, 7,92; N, 18,18

b. 2- formylheptan- nitril

En oppløsning av kalium-tert-butoksyd (18,9 g) i et blandet oppløsningsmiddelsystem av tetrahydrofuran (150 ml) og toluen (100 ml) ble oppvarmet til 75° . En oppløsning av heptan-nitril (11,2 g) og etylformiat (24 ml) i toluen (50 ml) ble deretter dråpevis tilsatt til den varme tert-butoksydopp-løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 75° og deretter avkjølt i et isbad. Eter og deretter vann ble tilsatt til blandingen, hvorpå lagene ble separert. Den vandige fase ble vasket én gang med eter og deretter surgjort til pH ca. 3 med saltsyre (6N). Den vandige fase ble mettet med natriumklorid og deretter ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgSCU ) og konsentrert, hvorved tittelproduktet ble igjen som en gul olje (10,7 g, 77%).

c . 2-[( cyanometyl) aminometylen] neptan- nitri1

2-formylheptan-nitril (10,7 g), natriumacetat (7,9 g) og aminoacetonitril-hydroklorid (8,9 g) ble blandet sammen i 200 ml metanol:vann (8:2). Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble metanolen fjernet under vannstråle-vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Lagene ble separert og etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket (NazSCm og konsentrert til en gul olje. Kromatografisk rensing av materialet over silikagel ved bruk av etylacetat/heksan som eluent førte til et lysegult faststoff som besto av en blanding av isomerer (11,6 g, 85%); tic, Rf = 0,37 og 0,50, silikagel, etylacetat:-heksan (1:1).

d. 3- amino- 2- cyano- 4- pentylpyrrol (Formel IV, A = formel Ic,

Y = >N-Rd, Ra = pentyl, Rd = H)

Til en oppløsning av produktet beskrevet i Eksempel 16c (11,1 g) og trietylamin (10,4 ml) i metylenklorid (100 ml) ble det ved 0° dråpevis tilsatt etylklorformiat (6,90 ml). Den resulterende mørke blanding ble omrørt i 1 time ved 0° og deretter oppvarmet til romtemperatur og tilsatt 1,8-diazabi-cyklo[5.4.0]undek-7-en (11,2 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrørt i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt over natten (ca. 16 timer). Blandingen ble fordelt mellom eter og vann og lagene separert. Den vandige fase ble ekstrahert videre med etylacetat og de kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket (MgSCU ) og konsentrert til en mørk olje. Oljen ble omrørt med vannfri pulverisert Na2CO3(1 g) i metanol ved romtemperatur i 1 time. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet fordelt mellom eter og vann. Lagene ble separert og den vandige fase ekstrahert tre ganger med eter. De kombinerte eterlagene ble vasket med saltvann, tørket (MgSCU ) og konsentrert. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Det resulterende orange faststoff ble omkrystallisert fra toluen/heksan for å gi tittelproduktet som et hvitaktig pulver (6,05 g, 54%); smp. 49-50,5°; tic. Rf = 0,26, silikagel, etylacetat:heksan (1:3).

e. 3-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 4- pentyl- 2-cyanopyrrol (Formel II, A = formel Ic, X = N, Y = >N-Rd,

n = 1, Ra = pentyl, Rb = propyl, Rd = H)

Frisk l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel le fra 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-diokso-pyrrolidin (1,91 g) i acetonitril (400 ml), l-propyl-2,4-dioksopyrrolidinet ble deretter kondensert med 3-amino-2-cyano-4-pentylpyrrol (1,15 g) fra Eksempel 16d i toluen (20 ml) ved bruk av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Etter tilbake-løpskoking i 1 time under bruk av en Dean-Stark-felle for å fjerne det utviklede vann, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Det bunnfelte faststoff ble frafiltrert og vasket med eter for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff (1,78 g, 92%); tic, Rf = 0,08, silikagel, metanol:kloroform (1:19) .

Eksempel 17

a. 8- amino- 3- pentyl- 6-( 2- propenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-pyrrolo[ 3, 2- b] kinolin- 7-( 1H)- on (Formel I, A = formel Ic, X = >C-H, Y = >N-Rd, n = 2, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl, Rd = H, Rc = H)

Enaminet beskrevet i Eksempel 17b (3,41 g) ble cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ved bruk av natriumhydrid (0,51 g, 55% i mineralolje i stedet for 0,17 g) og kadmiumklorid (2,11 g i stedet for 0,81 g) i tetrahydrofuran (10,0 ml i stedet for 2,0 ml) og toluen (10,0 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Reaksjonen fordret 15 timer ved 90-95° for fullføring, og råproduktet ble deretter isolert som beskrevet i Eksempel 7a. Råmaterialet ble kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent for å oppnå tittelproduktet (2,66 g, 78%) som et hvitt faststoff; smp. dekomponeres ved >195°; tic, Rf = 0,29, silikagel, etylacetat:heksan (1:1) pluss ca. 2% trietylamin.

Analyse beregnet for Ci 9H23N30:

C, 73,19; H, 8,09; N, 13,49

Funnet: C, 72,58; H, 8,04; N, 13,21

b. 3- [ l- okso- 5-( 2- propenyl)- 2- cykloheksen- 3- yl) amino- 4-pentyl- 2- cyanopyrrol (Formel II, A = formel Ic, X = >C-H, Y = >N-Rd, n = 2, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl, Rc = H,

Rd = H)

En blanding av 3-amino-2-cyano-4-pentylpyrrol (2,0 g) fra Eksempel 16d og 4-(2-propenyl)-1,3-cykloheksandion (2,06 g, fremstillet som beskrevet i US-patent 4.546.104) ble oppvarmet i toluen (25 ml) inneholdende en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer under fjerning av utviklet vann som azeotropisk blanding med toluen ved bruk av en Dean-Stark-felle. Etter avdestillering av toluenoverskuddet og avkjøling til romtemperatur, ble residuet fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03 . Lagene ble separert og etylacetatlaget vasket med saltvann, tørket (MgSCU ) og konsentrert til en tykk gummi. Kromatografisk rensing av materialet over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent førte til tittelproduktet (3,41 g, 97%); tic. Rf = 0,27, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 18

a. 8- amino- 4, 5- dihydro- 3- pentyl- lH- 6-( 2- propenyl)- pyrrolo-[ 3, 2- b][ 1, 6] naftyridin- 7( 6H)- on (Formel I, A = formel Ic, X = N, Y = >N-Rd, n = 2, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl,

Rd = H, Rc = H)

Fremgangsmåten i Eksempel 17a ble fulgt ved bruk av enaminet fra Eksempel 18e (0,71 g) i stedet for enaminet fra Eksempel 17b for å oppnå 0,30 g (46%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff. Tilsetning av HCl-holdig eter ga hydro-kloridsaltet som ble omkrystallisert fra etanol.

Analyse beregnet for CiaH24N40.HC1.I/2H2O:

C, 60,41; H, 7,32; N, 15,65

Funnet: C, 60,14; H, 7,96; N, 15,28

b. 4- etoksy- l, 2, 5, 6- tetrahydro- lH- 2- pyridon

En oppløsning av 2,4-dioksopiperidin (2,0 g) i etanol

(45 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Etter 5 timers tilbake-løpsbehandling ble etanolen fjernet og residuet utgnidd med tetrahydrofuran for å gi tittelproduktet som et brunt faststoff (2,48 g); tic, Rf = 0,33, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

c. 4- etoksy- l-( 2- propenyl)- 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 2- pyridon

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,85 g, 55% i mineralolje, på forhånd vasket med tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (30 ml) holdt ved isbad-temperatur, ble produktet fra Eksempel 18b (2,48 g) langsomt tilsatt. Etter 20 minutter ble l-brom-2-propen (1,52 ml) langsomt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Etter tørking (MgSCU ) og konsentrering, ble residuet kromatografert over silikagel ved bruk av metanol:kloroform (1:19) som eluent. Det ble derved oppnådd 1,0 g (31%) av produktet; tic, Rf = 0,62, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

d. 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperidin (Formel V, X = N,

n = 2, Rb = 2-propenyl)

En oppløsning av produktet beskrevet i Eksempel 18c

(1,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og vandig saltsyre (10 ml av 10%) ble omrørt ved romtemperatur i ca. 15 timer. Natriumklorid ble deretter tilsatt for å mette den vandige fase, hvorpå blandingen ble ekstrahert med flere porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSCu) og konsentrert for å gi tittelproduktet som en klar olje (1,0 g, 79%); tic, Rf = ca. 0,05, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

e. 3-[ 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperidyl] amino- 4- pentyl- 2-cyanopyrrol (Formel II, A = formel Ic, X = N, Y = >N-Rd,

n = 2, Ra = pentyl, Rb = 2-propenyl, Rd = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17b ble gjentatt ved bruk av 1-(2-propenyl)-2,4-dioksopiperidin (1,0 g) og 3-amino- 2-cyano-4-pentylpyrrol (0,53 g) for å gi 0,71 g (76%) av tittelenaminet.

Eksempel 19

a. 4- amino- 6, 7- dihydro- l- pentyl- 6- propyldipyrrolo-[ 2, 3- b:3, 4- e] pyridin- 5( 1H)- on (Formel I, A = formel Id,

X = N, n = 1, Ra = pentyl, Rb = propyl, Rc = H)

Enaminet fremstillet i Eksempel 19c (0,75 g) ble cyklisert etter fremgangsmåten i Eksempel 7a ved bruk av natriumhydrid (0,12 g, 55% i mineralolje i stedet for 0,17 g) og kadmiumklorid (0,55 g i stedet for 0,81 g) i tetrahydrofuran (2 ml samme mengde som i Eksempel 7a) og toluen (2 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a) for etter isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, å gi et brunt faststoff. Råproduktet ble kromatografert over silikagel ved bruk av metanol:metylenklorid (4:1) som eluent. Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,52 g, 69%); smp. 138-138,5°; tic, Rf = 0,30, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

Analyse beregnet for C17H24N4O:

C, 67,97; H, 8,05; N, 18,65

Funnet: C, 68,18; H, 8,36; N, 17,97

b. 2- amino- 3- cyano- l- pentylpyrrol (Formel IV, A = formel Id,

Ra = pentyl)

Til en oppløsning av l-karboetoksy-2-amino-3-cyanopyrrol (1,55 g, fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull.; Vol. 30, 2357-2363 (1982)) i tørr metanol (15 ml) ble det tilsatt K2CO3(0,60 g). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble metanolen fjernet i vakuum og det mørke residuum tatt opp i dimetylformamid (15 ml). Oppløsningen ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (0,45 g, 55% i mineralolje, på forhånd vasket med tørr tetrahydrofuran) ved 0° i dimetyl-. formamid (5 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 10 minutter etterfulgt av tilsetning av 1-brompentan (1,61 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacétatekstraktene ble vasket med vann og deretter med saltvann og tørket (MgSCU ) og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel under eluering med metanol:metylenklorid (1:49) for å gi tittelproduktet som en lysebrun olje (0,66 g, 43%); tic, Rf = 0,46, silikagel, metanol:kloroform (1:49). c. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- cyano- l-pentylpyrrol (Formel II, A = formel Id, X = N, n = 1,

Ra = pentyl, Rb = propyl)

Frisk l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel le fra 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-diokso-pyrrolidin (1,01 g) i acetonitril (100 ml). En blanding av 1-propyl-2,4-dioksopyrrolidin og 2-amino-3-cyano-l-pentylpyrrol (0,60 g) fra Eksempel 19b ble oppvarmet i toluen (10 ml) sammen med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time under fjerning av toluen/vann-azeotrop-blandingen i en Dean-Stark-felle. Etter konsentrering ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann, hvorpå lagene ble separert og etylacetatlaget tørket over MgSCM . Etter filtrering og konsentrering ble residuet kromatografert over silikagel ved bruk av metanol:metylenklorid (3:1) for å gi tittelproduktet som et purpurfarvet faststoff (0,95 g, 94%); tic, Rf = 0,34, silikagel, metanol:metylenklorid (3:1).

Eksempel 20

a. 4- amino- 6, 7- dihydro- l- butyl- 6- propyldipyrrolo-[ 2, 3- b:3, 4- e] pyridin- 5-( 1H)- on (Formel I, A = formel Id,

X = N, n = 1, Ra = butyl, Rb = propyl, Rc = H)

Fremgangsmåten i Eksempel 19a ble gjentatt ved bruk av enaminet fra Eksempel 20c (1,05 g), natriumhydrid (0,18 g, 55% i mineralolje) og kadmiumklorid (0,18 g) i stedet for de mengder og det enamin som ble benyttet i Eksempel 19a. Cyklisering av enaminet ga tittelforbindelsen (0,73 g, 69%); smp. 169-171°; tic, Rf = 0,24, silikagel, etylacetat:heksan (1:1) .

Analyse beregnet for Ci 6 Hz z Ni 0 :

C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56

Funnet: C, 66,96; H, 8,00; N, 19,06

b. 2- amino- 3- cyano- l- butylpyrrol (Formel IV,

A = formel Id, Ra = butyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19b ble gjentatt ved bruk av 1,45 g av l-karboetoksy-2-amino-3-cyanopyrrol og 1-jodbutan (1,01 ml) for å fremstille tittelforbindelsen (0,77 g, 58%) . c. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- cyano- l-butylpyrrol (Formel II, A = formel Id, X = N, n = 1,

Ra = butyl, Rb = propyl)

Fremgangsmåten i Eksempel 19b ble gjentatt ved bruk av butylpyrrolet fra Eksempel 19b for å fremstille tittel-enaminet (1,05 g, 78%) .

Eksempel 21- 25

Fremgangsmåten i Eksempel 7 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel II, Rc = H, A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1 og Ra er valgt fra 2-metylbutyl (Eksempel 21); cykloheksylmetyl (Eksempel 22); 2,2-dimetylpropyl (Eksempel 23); 2-fenyletyl (Eksempel 24); og (3-tienyl)metyl (Eksempel

25) ved å benytte passende diorganosinkreagenser i stedet for bis(2-tienyl)sink i Eksempel 7b. De resulterende enaminer ble deretter cyklisert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a for å gi forbindelser med formel I i henhold til Tabell IV.

Eksempel 26

a. 9- amino- 2- benzyl- 2, 3- dihydro- 5-( 2- metylpropyl) pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = benzyl, Rc = H)

Enaminet fra Eksempel 26f pluss en ytterligere prøve fremstillet som beskrevet i Eksempel 26b-f (1,15 g) ble omsatt med natriumhydrid (0,172 g, 55% i olje) i tetrahydrofuran som beskrevet i Eksempel 7a. Etter oppvarming til romtemperatur ble kadmiumklorid (7,63 g) tilsatt og blandingen oppvarmet til koking. Noen få ml toluen ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt (bad-temperatur = 100°) i 40 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre tilsatt og produktet opparbeidet som beskrevet i Eksempel 7a. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat:metylenklorid (1:4) som eluent. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga produktet som et hvitt faststoff (1,11 g, 96%); smp. 167-170°; tic, Rf = 0,55, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Analyse beregnet for CzzH23N30:

C, 76,49; H, 6,71; N, 12,16

Funnet: C, 76,35; H, 6,68; N, 12,08

b. Etyl N-( etoksykarbonylacetyl)- N- benzylqlycinat

Til en 0° oppløsning av etyl N-benzylglycinat (8 g) i tetrahydrofuran (4 ml) og dietyleter (42 ml) ble det samtidig tilsatt en oppløsning av K2CO3(5,72 g) i 20 ml vann og etylmalonylklorid (6,54 g) i 20 ml dietyleter. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved 0° i 1 time og deretter oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 2 timer. Lagene ble separert og den organiske fase vasket én gang med saltvann. Etter tørking (Na2SO4) og konsentrering ble det oppnådd 12,5 g (98,8%) av produktet som en viskøs olje.

c. l- benzyl- 3- karboetoksy- 2, 4- pyrrolidin

Produktet fra Eksempel 26b (2,0 g) ble oppløst i 13 ml toluen. Oppløsningen ble i løpet av 2 timer dråpevis tilsatt til 6,4 ml av en IM oppløsning natriumklorid i etanol som ble holdt ved romtemperatur. Etter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (10 ml) ble tilsatt og lagene separert. Den organiske fase ble vasket med vann (4 x 30 ml) og de vandige fasene kombinert. Det vandige lag ble surgjort ved tilsetning av 6N HC1 (vandig) for å bringe pH til ca. 1. Det resulterende hvite bunnfall ble ekstrahert med 3 x 50 ml metylenklorid.

Etter tørking over Na2SCm, ble flyktige forbindelser fjernet

for å gi 1,37 g (81%) av produktet som et hvitt faststoff. d. 2-( l- benzyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( hydroksymetyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = CH2OH, Rb = benzyl)

Produktet beskrevet i Eksempel 26c (0,75 g) ble dekarbo-etoksylert ved koking i acetontril (100 ml) som beskrevet i Eksempel le for l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin. Den nylig fremstilte l-benzyl-2,4-dioksopyrrolidin ble omsatt med 0,35 g 2-amino-3-(hydroksymetyl)benzonitril (Eksempel 2e) etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2f. Etter isolering av produktet som beskrevet i Eksempel 2f, ble det oppnådd 0,8 g (kvantitativt) av en gummiaktig olje; tic, Rf = 0,13, silikagel, etylacetat:heksan (3:2).

e. 2-( l- benzyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( klormetyl)-benzonitril (Formel Ila, A' = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = CH2CI, Rb = benzyl)

Produktet oppnådd i Eksempel 26d (0,8 g) ble omsatt med trifenylfosfin (0,72 g) og CC14(2,41 ml) i 25 ml metylenklorid etter fremgangsmåten i Eksempel 2g. Etter 20 timer ble en ytterligere porsjon trifenylfosfin (0,13 g) tilsatt og omrøringen fortsatt i 7 timer. Råproduktet ble deretter isolert som beskrevet i Eksempel 2g og krystallisert fra metylenklorid-.heksan (1:1) for å gi 0,400 g (48%) av produktet; tic, Rf = 0,08, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

f. 2-( l- benzyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( 2- metylpropyl ) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = benzyl)

Til en 0°suspensjon av enaminet fra Eksempel 26e (0,39 g) og tørr sinkbromid (0,078 g) i metylenklorid (5 ml) ble det dråpevis tilsatt bis(2-propyl)sink (ca. 0,52 g) i metylenklorid (3 ml). Etter omrøring i 1 time ved 0°og 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt ved å helles langsomt over i et overskudd av kald, vandig mettet NH4CI. Etylacetat ble tilsatt og lagene separert, hvorpå det vandige lag ble ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SCm og konsentrert. Rensing ved utgnidning med dietyleter ga 0,40 g (95%) av et lysegult faststoff.

Eksempel 27- 28

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Ra = 2-metylpropyl, X = N, n = 1, Rc = H og Rb er valgt fra 2-propenyl (Eksempel 27) og 2,4-dimetoksybenzyl (Eksempel 28) ved henholdsvis å benytte etyl N-(2-propenyl)glycinat og etyl N-(2,4-dimetoksybenzyl)glycinat i stedet for etyl N-benzyl-glycinatet benyttet i Eksempel 26b. Eksemplene er angitt i Tabell V.

Eksempel 29

a. 10- amino- 6-( 2- metylpropyl)- 2-( 2- propenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[ 4, 5- b] kinolin- 1( 1H)- on (Formel I,

A formel Ia, X = N, n = 2, Ra = 2-metylpropyl,

Rb = 2-propenyl, Rc = H)

Enaminet beskrevet i Eksempel 23d (1,20 g) ble tilsatt som en oppløsning i tetrahydrofuran (3 ml) til en suspensjon av nylig vasket natriumhydrid (0,19 g, 55% i olje) i tetrahydrofuran (5 ml) ved 0°C. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 1 time. Tørr kadmiumklorid (0,85 g) ble tilsatt i én porsjon, hvorpå blandingen langsomt ble oppvarmet til 90° . Ved dette tidspunkt ble 5 ml toluen tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt ved langsom tilsetning av et overskudd mettet vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre. Etter omrøring i flere minutter ble produktet ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket (Na2SO4) og konsentrert til et mørkt faststoff. Materialet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det gule faststoffet ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan for å gi 0,45 g (38%) blekgule krystaller; smp. 141-142°; tic, Rf = 0,58, silikagel, etylacetat.

b. 3 - [ 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperidyl] amino- 3-( hydroksymetyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 2, Ra = CH2OH, Rb = 2-propenyl)

Produktet fra Eksempel 18d (2,57 g) ble oppvarmet sammen med produktet beskrevet i Eksempel 2e (2,37 g) i et opp-løsningsmiddel bestående av metylenklorid (15 ml) og toluen (15 ml) inneholdende 0,09 g p-toluensulfonsyre. Azeotrop-blandingen av vann/toluen/metylenklorid ble kontinuerlig fjernet ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Etter at bad-temperaturen hadde nådd 135° , hvorved flyktige forbindelser var fjernet, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03 . Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med saltvann og tørket over MgSCM . Etter konsentrering ble råproduktet renset ved kolonnekromato grafi over silikagel ved bruk av etylacetatrheksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 4,71 g (kvantitativt) av en gul olje; tic, Rf = 0,18, silikagel, etylacetat:heksan (1:1). c. 3-[ 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperid- 4- yl) amino- 3-( klormetyl) benzonitril (Formel Ila, A' = formel Ia, X = N,

n = 2, Rb = 2-propenyl, Ra = klormetyl)

Produktet fra Eksempel 29b (4,53 g) ble omrørt med trifenylfosfin (4,82 g) og CCI4(15,5 ml) i metylenklorid (50 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 8 timer ble en ytterligere porsjon trifenylfosfin (1,45 g) tilsatt og omrøringen fortsatt i 12 timer til. Flyktige forbindelser ble fjernet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket (Na2SO4) og konsentrert til en mørkebrun gummi. Krystallisasjon fra metylenklorid:heksan (2:3) førte til produktet (2,97 g, 62%) som et hvitaktig faststoff; tic, Rf = 0,30, silikagel, metanol:kloroform (1:19).

d. 3 - [ 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperid- 4- yl]- amino- 3-( 2- metylpropyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X=N, n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = 2-propenyl)

Til en 0° suspensjon av enaminet fra Eksempel 29c (1,2 g)

og tørr sinkbromid (0,27 g) i metylenklorid (10 ml) ble det dråpevis tilsatt bis(2-propyl)sink (ca. 1,8 g) i metylenklorid (5 ml). Etter omrøring i 1 time ved 0° og 1 time ved romtemperatur, ble reaksjonen avbrutt ved å helles langsomt over i et overskudd av kald, vandig mettet NH4CI. Etylacetat ble tilsatt, lagene separert og den organiske fase tørket over MgSCM. Etter konsentrering ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat/tetrahydrofuran som eluent. Det ble oppnådd 1,25 g (kvantitativt) av produktet; tic, Rf = 0,38, silikagel, etylacetat.

Eksempel 30

a. 10- amino- 6-( 2- metylbutyl)- 2-( 2- propenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[ 4, 5- b] kinolin- 1-( 1H)- on (Formel I,

A = formel Ia, X = N, n = 2, Ra = 2-metylbutyl,

Rb = 2-propenyl, Rc = H)

Enaminet beskrevet i Eksempel 30b (0,70 g) ble omsatt med natriumhydrid (0,19 g, 55% i olje) og kadmiumklorid (0,88 g) etter fremgangsmåten i Eksempel 29a. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 1 time, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og et overskudd av dinatriumetylendiamintetraeddiksyre tilsatt som en vandig oppløsning. Etter omrøring i 15 minutter, ble produktet ekstrahert over i etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSCM) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan for å gi 0,70 g (54%) av kinolinet som hvite nåler; tic, Rf = 0,73, silikagel, etylacetat; smp. 118-119°.

Analyse beregnet for C20H23N30:

C, 74,27; H, 7,79; N, 12,99

Funnet: C, 74,29; H, 7,80; N, 12,95

b. 3-[ 1-( 2- propenyl)- 2, 4- dioksopiperid- 4- yl) amino- 3-( 2-metylbutyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 2-metylbutyl, Rb = 2-propenyl)

Produktet fra Eksempel 29c (1,30 g) ble omsatt med bis(2-butyDsink (2,13 g) og sinkbromid (0,29 g) i 10 ml metylenklorid etter fremgangsmåten i Eksempel 29d. Etter omrøring i 1 time ved 0° og 1 time ved romtemperatur, ble råproduktet isolert som beskrevet i Eksempel 29d. Det ble oppnådd 1,6 g av et beige faststoff (kvantitativt); tic, Rf = 0,38, silikagel, etylacetat.

Eksempel 31

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 3- trifluormetylbutyl)- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 3-trifluormetylbutyl, Rb = propyl,

Rc = H)

Til en suspensjon av magnesiumspon (0,55 g) i dietyleter

(2 ml) ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 3-trifluor-metyl-l-brombutan (3,90 g). Litt forsiktig oppvarming var nødvendig for å utløse dannelsen av Grignard-reagenset. Etter endt tilsetning ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1 time for å sikre fullstendig dannelse av reagenset. Etter avkjøling til romtemperatur ble Grignard-reagenset langsomt tilsatt til en oppløsning av sinkbromid (4,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml). Den tykke hvite blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt diklor-[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II) (0,16 g) og omrørt i ytterligere 5 minutter. Bromkinolinet beskrevet i Eksempel 31g (1,20 g) ble deretter tilsatt, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble noen få ml mettet NH4Cl (vandig) tilsatt og blandingen fordelt mellom vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre og etylacetat. Etter omrøring i 30 minutter ble lagene separert. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (Na2 SO4 ) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Omkrystallisasjon av det rensede materialet fra tert-butylmetyleter/heksan førte til 0,13 g (8,7%) av detønskede produkt; tic, Rf = 0,40, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 118-120°.

Analyse beregnet for C19H22N3OF3:

C, 62,46; H, 6,07; N, 11,50

Funnet: C, 62,21; H, 6,03; N, 11,43

b. 2- bromisonitrosoacetanilid

Til en varm (40°) oppløsning inneholdende 1,51 kg Na2SO4.10H2O og kloralhydrat (84,0 g) il liter vann ble en oppløsning av 2-bromanilin (80,5 g) i 160 ml vann som også inneholdt 40 ml konsentrert HC1 tilsatt i én porsjon. Til blandingen ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (100,8 g) i 200 ml vann. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under over-våkning av den innvendige temperaturen. Etter 40 minutter ved 104° ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSCU ) og konsentrert til et mørkebrunt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med metylenklorid/heksan for å gi 80 g (69%) av et lysebrunt faststoff; tic, Rf = 0,57, silikagel, etylacetat:heksan (2:3).

c. 7- bromisatin

Til 250 ml varm (ca. 50°) konsentrert svovelsyre ble produktet beskrevet i Eksempel 31b (80 g) tilsatt i flere porsjoner. Den innvendige temperatur ble holdt lavere enn 65° under tilsetningen. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til 80° og omrørt i 5 minutter ved 80° . Blandingen ble helt over i et overskudd av is/vann. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og vasket med vann. Det vandige lag ble nøytralisert med Na2CO3og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgSCU ) og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:4) som eluent. Det ble oppnådd

3,4 g produkt som ble kombinert med faststoffet som var fjernet ved filtrering. De kombinerte produktene ble omkrystallisert fra metylenklorid/etylacetat for å gi 61,2 g (84%) av isatinet som et orange faststoff; smp. 212-214° .

d. 7- bromisatin- oksim

Isatinet (61,2 g) beskrevet i Eksempel 31c ble oppløst i etanol (550 ml). Oppløsningen ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid i 100 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 80° i 10 minutter og deretter avkjølt i et isbad. Det gule bunnfallet ble frafiltrert og tørket under høyvakuum i 24 timer. Det ble oppnådd 62,3 g (95%) av isatin-oksimet; tic, Rf = 0,20, silikagel, etylacetat:heksan (2:3); smp. >250° .

e. 3- bromantranilonitril

En suspensjon av oksimet beskrevet i Eksempel 31d i 2,9 liter metylenklorid ble behandlet med 2,6-lutidin (78,1 ml) og deretter avkjølt til 0° og tilsatt 112 ml trifluormetan sulfonsyreanhydrid. Kjølebadet ble fjernet og blandingen oppvarmet til kraftig koking. Etter oppvarming i 3 timer, var det inntrådt fullstendig oppløsning og det ble igjen en mørkebrun oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur i et vannbad og ble deretter langsomt tilsatt 174 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Den innvendige temperaturen ble holdt lavere enn 30° under tilsetningen av DBU. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble blandingen under kraftig omrøring helt langsomt over i et overskudd av fortynnet vandig natriumbikarbonat. Etter omrøring i flere minutter ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylenklorid som eluent. Produktet ble utgnidd med heksan, filtrert og tørket under vakuum for å gi 64,9 g (57%) 3-bromantranilonitril; tic, Rf = 0,68, silikagel, etylacetat:heksan (2:3); smp. 119-120°.

f. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- brom-benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = Br, Rb = propyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 31e (8,91 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentylbenzonitril; 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (3,19 g) ble benyttet i stedet for mengden angitt i Eksempel 10f; toluen (40 ml i stedet for 3 ml); acetonitril (1,5 liter i stedet for 400 ml); og p-toluensulfonsyre (0,13 g). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 10f, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Det ble derved oppnådd 2,1 g (29%) av produktet som beige krystaller. Uomsatt 3-bromantranilonitril (Eksempel 31e) ble gjenvunnet i 81% utbytte (7,22 g); tic (produkt); Rf = 0,13, silikagel, etylacetat :heksan (1:1).

- / I

g. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5- brom- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = Br, Rb = propyl, Rc =H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble gjentatt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 31f (2,22 g) ble benyttet i stedet for enaminet i Eksempel 7a; NaH (0,33 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (7 ml i stedet for 2 ml), kadmiumklorid (1,52 g i stedet for 0,81 g), dimetylformamid (0,5 ml) og toluen (7 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Utgnidning av produktet med dietyleter førte til 1,37 g (62%) av et lysebrunt faststoff; tic, Rf = 0,24, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 221-226°(med dekomponering).

Analyse beregnet for Ci4Hi4N3 0Br:

C, 52,21; H, 4,41; N, 13,12

Funnet: C, 52,46; H, 4,42; N, 13,10

Eksempel 32- 34

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 31a ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1, Rc = H og Ra er valgt fra 4,4,4-trifluorbutyl (Eksempel 32), 4-fluorbenzyl (Eksempel 33) og 3-butenyl (Eksempel 34) ved å benytte passende Grignard-reagenser i stedet for 3-trifluormetylbutyl-magnesiumbromidet benyttet i Eksempel 31a. Resultatet av disse eksemplene er angitt i Tabell

VI.

Eksempel 35

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 3- pentynyl)- 2- propyl- pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 3-pentynyl, Rb = propyl, Rc = H)

Til en suspensjon av magnesiumspon (1,16 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det ved 0° dråpevis tilsatt l-brom-3-pentyn (6,4 g). Blandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved 0° for å sikre fullstendig dannelse av Grignard-reagenset. Reagenset ble overført via kanyle til en oppløsning av sinkbromid (9,68 g) i tetrahydrofuran (10 ml) som ble holdt ved 0° . Den tykke, hvite blandingen ble opvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Den ble deretter tilsatt diklor[1,1'-bis(difenyl-fosfino)ferrocen]palladium(II) (0,23 g), hvorpå blandingen ble omrørt i 5 minutter. Produktet beskrevet i Eksempel 35d (2,0 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen oppvarmet til 40° . Etter 2 timer ble blandingen avkjølt og noen ml mettet vandig NH4Cl langsomt tilsatt. Et overskudd av vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og lagene separert. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og deretter omkrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan for å gi 0,69 g av krystallinsk faststoff (41%); smp. 147-149°.

Analyse beregnet for Ci 9H21N30:

C, 74,24; H, 6,84; N, 13,67

Funnet: C, 74,09; H, 6,69; N, 13,59

b. 3- jodantranilonitril

Fremgangsmåten beskrevet i Eksemplene 31b-31e ble gjentatt for syntese av 3-jodantranilonitril ved å benytte 2-jodanilin i stedet for 2-bromanilin i Eksempel 31b. Den øvrige del av fremgangsmåten (Eksempel 31b-31e) fordret de samme reaksjonsbetingelser og reagensforhold som dem beskrevet i Eksemplene 31b-31e. Produktet ble oppnådd i et totalutbytte på 27%; smp. 122-124° .

c. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrroIin- 4- yl) amino- 3- jodbenzo-

nitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = jod, Rb = propyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 35b (20 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentylbenzonitril; 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (10 g) ble benyttet i stedet for mengden angitt i Eksempel 10f; toluen (75 ml i stedet for 3 ml), acetonitril (2 liter i stedet for 400 ml) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 10f, ble produktet renset ved utgnidning med metylenklorid. Det ble oppnådd 5,83 g (34%) av produktet; tic, Rf = 0,16, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 165-171°. d. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5- jod- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = I, Rb = propyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 35c (5,75 g) ble benyttet i stedet for enaminet i Eksempel 7b; NaH (0,8 g, 55% i olje, i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (40 ml i stedet for 2 ml), kadmiumklorid (3,59 g i stedet for 0,81 g) og toluen (10 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved utgnidning med metylenklorid. Det ble derved oppnådd 1,16 g (20%) av et lysebrunt faststoff; tic, Rf = 0,59, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 117-119°.

Eksempel 36

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 2metylpropyl)- 2-( 2- propenyl)-cyklopenta[ b]- kinolin- l- on (Formel I, med A = formel Ia,

X = CH, n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = 2-propenyl,

Rc = H)

Til en 0° oppløsning av tørr ZnBr2(12,5 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-metylpropylmagnesiumklorid (27,7 ml, 2,OM i eter). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 90 minutter. Den ble deretter tilsatt diklor[1,1'-bis(difenyl)fosfino)-ferrocen]palladium(II) (0,20 g), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter. Produktet fra Eksempel 36c (1,76 g) ble tilsatt i én porsjon, hvoretter blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0° , ble kald, vandig mettet NH4Cl langsomt tilsatt, etterfulgt av dinatriumetylendiamintetraeddiksyre og etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket (MgSOi) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran førte til et hvitaktig pulver (0,60 g, 37%); tic, Rf = 0,49, silikagel, etylacetat:heksan (1:3); smp. 123-124°.

Analyse beregnet for C19H22N2O:

C, 77,52; H, 7,53; N, 9,52

Funnet: C, 77,40; H, 7,58; N, 9,40

b. 2-( l- okso- 5-( 2- propenyl)- 2- cyklopenten- 3- yl) amino- 3-brombenzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = CH,

n = 1, Ra = Br, Rb = 2-propenyl)

Produktet beskrevet i Eksempel 31e (5,0 g) ble tilbake-løpsbehandlet sammen med 4,4-dimetyl-l,3-cyklopentandion

(4,0 g, se US-patent 4.546.104 for en beskrivelse av syntesen)

og p-toluensulfonsyre (0,15 g) i toluen (25 ml). Reaksjonsvannet ble fjernet som azeotropisk blanding med toluen via en Dean-Stark-felle. Etter oppvarming i 24 timer, ble toluenoverskuddet avdestillert og residuet avkjølt til romtemperatur. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03 . Etter separasjon av lagene, ble etylacetatlaget tørket (Na2SCm ) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) for å gi enaminet (3,90 g, 48%) som et gult faststoff; tic, Rf = 0,39, silikagel, etylacetat. c. 9- amino- 5- brom- 2, 3- dihydro- 2-( 2- propenyl) cyklopenta-[ b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = CH, n = 1,

Ra = brom, Rb = 2-propenyl, Rc = H)

Produktet fremstillet i Eksempel 36b (3,90 g) ble tilsatt som en oppløsning i tetrahydrofuarn (10 ml) og dimetylformamid (1 ml) til en 0°suspensjon av NaH (0,59 g, 55% i olje) i tetrahydrofuran (3 ml). Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet langsomt til romtemperatur under omrøring i 45 minutter. Kadmiumklorid (2,70 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til svak koking. Toluen (10 ml) ble langsomt tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 4 timer (bad-temperatur 110°). Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre.

Lagene ble separert og etylacetatlaget ble tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Det ble oppnådd et gult faststoff (3,24 g, 83%); tic, Rf = 0,45, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 37

9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 2, 2- dimetylpropyl)- 2-( 2- propenyl)-cyklopenta[ b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X CH, n = 1, Ra = 2,2-dimetylpropyl, Rb = 2-propenyl,

Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36a ble gjentatt ved å benytte følgende forandringer eller erstatninger: 2,2-dimetyl-propylmagnesiumbromid (28,0 ml, 2,OM i eter) ble benyttet i stedet for 2-metylpropylmagnesiumklorid. De øvrige mengder av reagenser var som i Eksempel 36a. Etter opparbeidning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 36a, ble materialet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Produktet ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter/heksan for å gi 0,83 g, av et lysebrunt faststoff (49%); tic, Rf = 0,47, silikagel, etylacetat : heksan (1:1); smp. 137-138°.

Analyse beregnet for C20H24N2O:

C, 77,89; H, 7,84; N, 9,08

Funnet: C, 77,70; H, 7,82; N, 8,98

Eksempel 38

9- amino- 2, 3- dihydro- 5- fenyl- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin-

l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra = fenyl,

Rb = propyl, Rc = H)

Til en oppslemming av nylig vasket NaH (0,22 g, 55% i

olje) i tetrahydrofuran (15 ml) ble bromkinolinet (0,80 g) beskrevet i Eksempel 31g tilsatt i flere porsjoner. Den tykke gule oppslemmingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur og deretter dråpevis tilsatt trifluoreddiksyreanhydrid (0,53 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 10 minutter. I en egen reaksjonskolbe ble fenylmagnesiumbromid (12,5 ml, 2,OM i eter) tilsatt til en oppløsning av ZnBr2(5,63 g) i tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Suspensjonen som inneholdt fenylsinkbromidreagenset ble tilsatt diklor[1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (0,09 g) under omrøring i 5 minutter. Denne blandingen ble tilsatt til oppløsningen som inneholdt N-trifluoracetyl-substituert 5-bromkinolin. Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Mettet vandig NH4 Cl ble langsomt tilsatt og etterfulgt av etylacetat. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med mettet vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre og deretter med saltvann. Etter tørking (MgS04), ble oppløsningen filtrert gjennom et lite lag kiselgur (Celite) toppet med silikagel for etter konsentrering å gi et brunt faststoff. Materialet ble tatt opp i metanol (6 ml) og tilsatt KOH

(0,32 g, pulverisert). Oppløsningen ble oppvarmet til 60° og omrørt i 7 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom etylacetat:tetrahydrofuran (1:1) og vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann og deretter med saltvann. Etter tørking (Na2S04) og konsentrering, ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat:dietyleter ble det oppnådd 0,65 g av et luftig hvitt faststoff (82%); tic, Rf = 0,39, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 219-223°.

Analyse beregnet for C20 Hi 9N30.0,2 H2O:

C, 74,84; H, 6,09; N, 13,09

Funnet: C, 75,01; H, 6,10; N, 12,95

Eksempel 39- 42

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 38 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1, Rc = H og Ra er valgt fra 4-fluorfenyl (Eksempel 39), 4-klorfenyl (Eksempel 40), (1E)-propenyl (Eksempel 41) og 4-metoksyfenyl (Eksempel 42) ved å benytte passende Grignard-reagenser i stedet for fenylmagnesiumbromidet benyttet i Eksempel 38. Resultatet av disse eksemplene er angitt i den følgende Tabell VII.

Eksempel 43

a. 9- amino- 2- cyklopropylmetyl- 2, 3- dihydro- 5-( 2- metylpropyl ) pyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I,

A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra = 2-metylpropyl,

Rb = cyklopropylmetyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 31d (2,19 g) ble benyttet i stedet for enaminet fra Eksempel 7a; NaH (0,36 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (15 ml i stedet for 2 ml), kadmiumklorid (1,6 g i stedet for 0,81 g) og toluen (10 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:-heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/- heksan førte til 1,61 g (77%) som et hvitt faststoff; smp. 157-158°.

Analyse beregnet for C19H23N3O:

C, 73,76; H, 7,49; N, 13,58

Funnet: C, 73,73; H, 7,54; N, 13,58

b. 3-( 2- metyI- l- propenyl)- 2- aminobenzonitril

(Formel IV, A = formel Ia, Ra = 2-metyl-l-propenyl)

Til en varm (ca. 50°) suspensjon av magnesiumspon (0,99 g) i 3 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 2-metyl-l-brompropen (5,54 g). Reaksjonen ble eksoterm i løpet av tilsetningen. Etter tilsetning av bromidet ble blandingen oppvarmet til 50-60° i 1 time. Etter avkjøling til ca. 30-35° , ble en oppløsning av ZnBr2(9,23 g) i tetrahydrofuran (20 ml) tilsatt. Den tykke hvite blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter diklor-[1,1'-bis(difenylfosfino)]-palladium(II) (0,17 g) ble tilsatt. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble 3-jod-2-aminobenzonitril (produktet fra Eksempel 35b (lg)) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av noen få ml mettet vandig NH4Cl fulgt av noen ml vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre. Etter omrøring i 30 minutter, ble blandingen ekstrahert med metylenklorid. Etter vasking av ekstraktene med saltvann, ble de tørket (Na2SCm) og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silikagel ved bruk av metylenklorid som eluent for å gi 0,69 g (98%) av et gult faststoff; tic, Rf = 0,40, silikagel, CH2 Cl2 :heksan (1:1) .

c. 3-( 2- metylpropyl)- 2- aminobenzonitril (Formel IV, A = formel Ia, Ra = 2-metylpropyl)

Produktet fra Eksempel 43b (9,4 g) ble hydrogenert over

10% palladium på kull (0,5 g) i etanol (200 ml) ved 3 atmosfærer. Etter ca. 20 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur (Celite) og konsentrert. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylenklorid som eluent førte til 7,8 g (78%) produkt; tic, Rf = 0,46, CH2Cl2 :heksan (1:1). d. 2-( l- cyklopropylmetyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( 2- metylpropyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = cyklopropylmetyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 43c (1,6 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentyl-benzonitril; 3-karboetoksy-l-cyklopropyl-2,4-diokso-pyrrolidin (1,89 g, fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 26b-c ved å benytte etyl N-cyklopropylglycinat i stedet for etyl N-benzylglycinat) ble benyttet i stedet for 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidion benyttet i Eksempel 10f; toluen (15 ml i stedet for 3 ml), acetonitril (500 ml i stedet for 400 ml) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 10f, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble derved oppnådd 2,19 g (84%) av produktet; tic, Rf = 0,43, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 44

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 2- propenyl)- 2- propyl- pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 2-propenyl, Rb = propyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 44c (1,72 g) ble benyttet i stedet for enaminet fra Eksempel 7a; NaH (0,29 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (6 ml i stedet for 2 ml), kadmiumklorid (1,34 g i stedet for 0,81 g), dimetylformamid (0,5 ml) og toluen (7 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:3 til 1:1 gradient) som eluent.

Det ble oppnådd 0,80 g (47%) av tittelproduktet; tic, Rf =

0,30, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 152-152,5°. Analyse beregnet for C17H19N3O: C, 72,57; H, 6,81; N, 14,93

Funnet: C, 72,28; H, 6,79; N, 14,86

b. 3-( 2- propenyl)- 2- aminobenzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = 2-propenyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 43b ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: 2-brompropen (7,3 ml) ble benyttet i stedet for 2-metyl-l-brompropen; magnesium (2,19 g i stedet for 0,99 g), ZnBr2(18,5 g i stedet for 9,23 g), tetrahydrofuran (90 ml totalt i stedet for mengden angitt i Eksempel 43b), diklor[1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladium(II) (0,60 g i stedet for 0,17 g) og 3-jod-2-aminobenzonitril (5,0 g i stedet for mengden benyttet i Eksempel 43b). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 43b, ble produktet renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (3:20) som eluent. Det ble oppnådd 3,06 g (94%) av produktet som en lysegul olje; tic, Rf = 0,21, silikagel, etylacetat:heksan (1:1) . c. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3- ( 2- propenyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 2-propenyl, Rb = propyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 44b (3,0 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentylbenzonitrilet fra Eksempel 10f; 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (5,25 g i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f), acetonitril (100 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f), toluen (20 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f) og katalytisk p-toluensulfonsyre ble også benyttet. Etter endt omsetning som beskrevet i Eksempel 10f,

ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 1,72 g (32%) av produktet; tic, Rf = 0,09, silikagel, etylacetat : heksan (1:1).

Eksempel 45

9- amino- 2, 3- dihydro- 2- propyl- 5-( 2- propyl) pyrroio [ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = 2-propyl, Rb - propyl, Rc - H)

Produktet fra Eksempel 44a (0,74 g) ble hydrogenert i et Parr rysteapparat over 5% palladium på kull (0,10 g) i etanol (20 ml) ved ca. 3 atmosfærer hydrogen. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra Parr-apparatet og filtrert. Etter konsentrering ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:3) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert-butylmetyleter førte til 0,42 g

(57%) av produktet som hvite nåler; tic, Rf = 0,37, silikagel, etylacetat .-heksan (1:1); smp. 177-178°.

Analyse beregnet for C17H21N3O:

C, 72,06; H, 7,47; N, 14,83

Funnet: C, 71,61; H, 7,42; N, 14,92

Eksempel 46

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 2- metyl- l- propenyl)- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 2-metyl-l-propenyl, Rb - propyl,

Rc = H)

Til en suspensjon av NaH (1,31 g, 55% i olje, vasket med tetrahydrofuran) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0° ble enaminet beskrevet i Eksempel 46b (8,08 g) tilsatt i fast form i flere porsjoner ved 0° . Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt etterfulgt av kadmiumklorid (6,02 g). Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet og deretter langsomt tilsatt toluen (30 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet vandig NH4 Cl og deretter dinatriumetylendiamintetraeddiksyre tilsatt. Vandig natriumbikarbonat ble tilsatt for å bringe pH til 8, hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat/tetrahydrofuran. Lagene ble separert, og den organiske fase ble tørket (MgS04 ) og konsentrert slik at råproduktet ble igjen. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:metylenklorid (1:3) som eluent. Omkrystallisasjon fra etylacetat/tert-butylmetyleter førte til 3,67 g (45%) av produktet; tic, Rf = 0,29, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 219-220°. Analyse beregnet for C18H21N3O: C, 73,19; H, 7,17; N, 14,23

Funnet: C, 72,85; H, 7,12; N, 13,57

b. 2-( l- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( 2- metyl- l-propenyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 2-metyl-l-propenyl, Rb = propyl)

Nylig fremstillet l-propyl-2,4-dioksopyrrolidion (fremstillet ved oppvarming av 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-diokso-pyrrolidion (17,53 g) i acetonitril (3 liter) som beskrevet i Eksempel le) ble oppløst i toluen (30 ml) og i løpet av 1 time dråpevis tilsatt til en tilbakeløpskokende blanding av produktet beskrevet i Eksempel 43b (6,5 g) og p-toluensulfonsyre (0,22 g) i toluen (30 ml). Den azeotropiske blanding av toluen/vann fjernet vannet via en Dean-Stark-felle. Etter oppvarming i 4 timer ble toluenoverskuddet avdestillert og reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Enaminproduktet utfeltes ved avkjøling av blandingen og ga etter frafiltrering, 6,12 g. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat som ble vasket med vandig mettet NaHC03og tørket (MgSOi). Etter filtrering og konsentrering, ble residuet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble derved oppnådd ytterligere 1,44 g av produktet slik at totalutbyttet var 68% (7,56 g); tic, Rf = 0,11, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 47- 56

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 46 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Ra = 2-metyl-l-propyl, X = N, n = 1 og Rb = de verdier som er angitt i Tabell VIII under overskriften Rb. De nødvendige 3-karboetoksy-l-substituerte-2,4-pyrrolidionene ble oppnådd ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 26b-c ved å benytte passende etyl N-substituert glycinat i stedet for etyl N-benzylglycinat benyttet i Eksempel 26b-c. Resultatene av disse eksempler er angitt i Tabell VIII.

Eksempel 57

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 2-( 2- propynyl)- 5-( 2- metylpropyl)-pyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = 2-metylpropyl, Rb = 2-propynyl, Rc = H)

Til en suspensjon av NaH (0,395 g, 55% olje, på forhånd vasket med heksan) i dimetylsulfoksyd (5 ml) ble produktet beskrevet i Eksempel 57b (2,0 g) oppløst i varm (35°) dimetylsulfoksyd (20 ml) langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 35° og deretter tilsatt til en annen kolbe som inneholdt 2-propynylbromid (1,04 ml av en 80% oppløsning i toluen) i dimetylsulfoksyd (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35° i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, hvorpå reaksjonen ble avbrutt ved å helle blandingen over i fortynnet vandig NH<i Cl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase vasket en gang med vann og deretter med saltvann. Etter tørking (MgSCM) og konsentrering, ble råproduktet kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan førte til 0,55 g (24%) av et hvitt faststoff; tic, Rf = 0,62, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 198-199° .

Analyse beregnet for C18H19N3O:

C, 73,69; H, 6,53; N, 14,32

Funnet: C, 73,45; H, 6,50; N, 13,99

b. 9- amino- 5-( 2- metylpropyl)- 2, 3- dihydropyrrolo[ 3, 4- b]-kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = 2-metylpropyl, Rc = H, Rb = H)

Produktet fra Eksempel 28a (1,0 g) ble oppløst i trifluor-eddiksyre (40 ml) og deretter oppvarmet til 40° . Etter omrøring ved 40°i 1,5 timer, ble flyktige forbindelser fjernet og residuet fordelt mellom etylacetat/metanol og vandig NaHC03 . Det organiske lag ble fraskilt, konsentrert og tørket under høyvakuum over natten for å gi 0,35 g (44%) av produktet.

Eksempel 58

a. 9- amino- 2- cyklopropylmetyl- 2, 3- dihydro- 5- propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra = propyl, Rb = cyklopropylmetyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 58d (1,3 g) ble benyttet i stedet for enaminet fra Eksempel 7a; NaH (0,22 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (7,5 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a), kadmiumklorid (1,01 g i stedet for 0,81 g) og toluen (5 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert-butylmetyleter førte til 1,02 g (79%) av produktet; tic, Rf = 0,48, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 128-130° .

Analyse beregnet for C18H21N3O:

C, 72,75; H, 7,19; N, 14,14

Funnet: C, 72,70; H, 7,10; N, 14,16

b. 3-( 1- propenyl)- 2- aminobenzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = 1-propenyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 43b ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: 1-brompropen (6,14 ml av en E,Z-blanding i stedet for 2-metyl-l-brompropen benyttet i Eksempel 43b), magnesium (1,92 g i stedet for 0,99 g), ZnBr2(16,15 g i stedet for 9,23 g), diklor-[l,l-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (0,42 g i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (47 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 43b) og 3-jod-2-aminobenzonitril (3,5 g, beskrevet i Eksempel 35b) ble benyttet. Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 43b, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (3:17) for å gi 2,20 g (97%) av en lysegul olje; tic, Rf = 0,32, silikagel, etylacetat:heksan (3:17).

c. 3- propyl- 2- aminobenzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = propyl)

Produktet fra Eksempel 58b (2,20 g) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (0,176 g) i etanol (25 ml) ved ca. 3 atmosfærer. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert og konsentrert for å gi en olje. Rensing ved kolonne-kromatograf i over silikagel førte til 2,20 g (98%) av et lavtsmeltende faststoff; tic, Rf = 0,38, silikagel, etylacetat : heksan (3:17); smp. ca. 33°. d. 2-( l- cyklopropylmetyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino-3- propyl- benzonitril Formel II, A = formel Ia,

X = N, n = 1, Ra - propyl, Rb = cyklopropylmetyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 58c (0,85 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentyl-benzonitrilet benyttet i Eksempel 10f; 3-karboetoksy-l-cyklopropyl-2,4-dioksopyrrolidion (1,8 g, fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 26b-c ved å benytte etyl N-cyklo-propylmetylglycinat i stedet for etyl N-benzylglycinat) ble benyttet i stedet for 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-diokso-pyrrolidion benyttet i Eksempel 10f; toluen (15 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter fullført omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 10f, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 1,31 g (84%) av produktet; tic, Rf = 0,1, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 59- 61

Fremgangsmåtene beskrevet i Eksempel 58a til og med 58d ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel IA, Ra = propyl, X = N, n = 1, Rc = H og Rb er valgt fra 2-propenyl (Eksempel 59), 4-metoksybenzyl (Eksempel 60) og 2-furylmetyl (Eksempel 61) ved å benytte de passende etyl N-substituerte glycinater i stedet for etyl N-benzylglycinat i Eksempel 26b-c for syntese av 3-karboetoksy-l-substituerte-2,4-dioksopyrrolidioner. Bruk av disse 3-karboetoksy-l-substituerte- 2,4-dioksopyrrolidionene i Eksempel 58d i stedet for 3-karboetoksy-l-cyklopropylmetyl-2,3-dioksopyrrolidioner ga mellomprodukter med formel II, hvor A = formel Ia, Ra = propyl, X =

N, n = 1 og Rb = de verdier som ovenfor er angitt for Eksemplene 59-61. Resultatene av disse eksempler fremgår av Tabell IX.

Eksempel 62

a. 9- amino- 5- butyl- 2, 3- dihydro- 2-( 2- propenyl) pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = butyl, Rb = 2-propenyl, Rc = H)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 62d (1,0 g) ble benyttet i stedet for enaminet fra Eksempel 7a; NaH (0,17 g, 55% i olje), tetrahydrofuran (8,0 ml

i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a), kadmiumklorid (0,78 g i stedet for 0,81 g); dimetylformamid (2 ml) og toluen (5 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a) ble også benyttet. Etter endt omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:3) som eluent. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/heksan førte til 0,91 g (84%) av produktet; tic, Rf = 0,51, silikagel, etylacetat : heksan (1:1); smp. 152-153°.

Analyse beregnet for C18H21N3O:

C, 73,19; H, 7,17; N, 14,23

Funnet: C, 73,30; H, 7,11; N, 14,28

b. 3-( 1- butenyl)- 2- aminobenzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = 1-butenyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 43b ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: 1-brombuten (9,9 g av en E,Z-blanding) i stedet for 2-metyl-l-brompropen, magnesium (1,9 g i stedet for 0,99 g), ZnBr2(16,6 g i stedet for 9,23 g), diklor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (0,47 g i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (115 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 43b) og 3-jod-2-amino-benzonitril (4,5 g, fremstillet som beskrevet i Eksempel 35b). Etter fullført omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 43b, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av metylenklorid:heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 3,0 g (kvantitativt); tic, Rf = 0,38, silikagel, metylenklorid:heksan (1:1).

c. 3- butyl- 2- aminobenzonitril (Formel IV, A = formel Ia,

Ra = butyl)

Produktet fra Eksempel 62b (3,0 g) ble hydrogenert over 10% palladium på kull (0,16 g) i etanol (60 ml) ved cå. 3 atmosfærer. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert og konsentrert til en olje. Rensing ved kolonnekromatografi over silikagel førte til 2,95 g (96%) av en olje; tic, Rf = 0,38, silikagel, etylacetat:heksan (3:17). d. 2-( 1-( 2- propenyl)- 2- okso- 3- pyrroIin- 4- yl) amino- 3- buty1-benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N, n = 1,

Ra = butyl, Rb = 2-propenyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 62c (0,75 g) ble benyttet i stedet for 2~amino-3-pentylbenzonitril; 3-karboetoksy-l-(2-propenyl)-2,4-diokso-pyrrolidion (1,36 g fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 26b-c ved å benytte etyl N-(2-propenyl)glycinat i stedet for etyl N-benzylglycinat), ble benyttet i stedet for 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidion), toluen (15 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter fullført omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 10f, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (2:1) som eluent. Det ble oppnådd 0,75 g (59%) av produktet; tic, Rf = 0,20, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 63- 64

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 62a og Eksempel 62d ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Ra = butyl, X = N, n = 1, Rc = H og Rb er valgt fra cyklopropylmetyl (Eksempel 63) og 2-furylmetyl (Eksempel 64) ved å benytte det passende etyl N-substituerte glycinat i stedet for etyl N-benzylglycinat beskrevet i Eksempel 26b-c, for syntese av 3-karboetoksy-l-substituert-2,4-dioksopyrrolidioner. Utskiftning av disse 3-karboetoksy-l-(2-propenyl)-2,4-diokso-pyrrolidioner førte til mellomprodukter med formel II, hvor A = formel Ia, Ra = butyl, X=N, n = 1 og Rb = verdiene angitt ovenfor for Eksemplene 63-64. Resultatene av disse eksemplene er angitt i Tabell X.

Eksempel 65

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( 4- metylfenyl)- 2- propylpyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 4-metylfenyl, Rb = propyl, Rc = H)

Fremgangsmåten benyttet i Eksempel 7a ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: enaminet fra Eksempel 65c (0,82 g) ble benyttet i stedet for enaminet i Eksempel 7a; NaH (0,12 g, 55% i olje i stedet for 0,17 g), tetrahydrofuran (10 ml i stedet for 2 ml), kadmiumklorid (0,054 g i stedet for 0,81 g), dimetylformamid (2 ml) og toluen (8 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 7a). Etter fullført omsetning og isolering av råproduktet som beskrevet i Eksempel 7a, ble produktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra etylacetat/tert-butylmetyleter/heksan førte til 0,65 g (79%) av et luftig hvitt faststoff; tic, Rf = 0,18, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 215-217°. Analyse beregnet for C21H21N3O: C, 76,11; H, 6,39; N, 12,68

Funnet: C, 75,92; H, 6,53; N, 12,60

b. 3-( 4- metylfenyl)- 2- aminobenzonitril (Formel IV,

A = formel Ia, Ra = 4-metylfenyl)

Til en -78° oppløsning av 4-bromtoluen (1,97 ml) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det dråpevis tilsatt n-butyllitium (8,9 ml, 1,87M i heksan). Etter omrøring i 30 minutter ved

-78° ble en oppløsning av ZnBr2(3,96 g) i tetrahydrofuran (20 ml) hurtig tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 1 time. Diklor[1,1'-bis-[(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (0,16 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Til denne blanding ble det tilsatt 3-jod-2-aminobenzonitril (1,3 g, beskrevet i Eksempel 35b som en oppløsning i tetrahydrofuran (3 ml). Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur ble vandig NH4 Cl tilsatt fulgt av vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre, etylacetat og nok vandig NaHC03til å bringe pH til 8. Lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med mettet vandig dinatriumetylendiamintetraeddiksyre og deretter tørket over MgS04 . Etter

filtrering og konsentrering, ble produktet renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:9) som eluent. Det ble oppnådd 0,80 g (72%) av et krystallinsk faststoff; tic, Rf = 0,61, silikagel, etylacetat:heksan (3:17). c. 2-( 1- propyl- 2- okso- 3- pyrrolin- 4- yl) amino- 3-( 4- metylfenyl) benzonitril (Formel II, A = formel Ia, X = N,

n = 1, Ra = 4-metylfenyl, Rb = propyl)

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10f ble fulgt bortsett fra følgende forandringer eller erstatninger: produktet fra Eksempel 65b (0,70 g) ble benyttet i stedet for 2-amino-3-pentyl-benzonitrilet benyttet i Eksempel 10f; 3-karboetoksy-l-propyl-2,4-dioksopyrrolidin (1,07 g i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f); acetonitril (250 ml i stedet for mengden angitt i Eksempel 10f); toluen (5 ml i stedet for mengden benyttet i Eksempel 10f) og katalytisk p-toluensulfonsyre. Etter fullført omsetning som beskrevet i Eksempel 10f, ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Det ble oppnådd 0,82 g (74%) av et hvitaktig faststoff; tic, Rf = 0,09, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 66- 68

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 65 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1, Rc = H og Ra er valgt fra 3-metoksyfenyl (Eksempel 66), 2-metoksyfenyl (Eksempel 67), og 4-N,N-dimetylaminofenyl (Eksempel 68) ved henholdsvis å benytte aryl-bromidene, 3-bromanisol (Eksempel 66), 2-bromanisol (Eksempel 67) og 4-brom-N,N-dimetylanilin (Eksempel 68) i stedet for 4-bromtoluen benyttet i Eksempel 65. Resultatene av disse eksemplene er vist i Tabell XI.

Eksempel 69

a. 9- amino- 2, 3- dihydro- 5-( l- hydroksy- 3- metylbutyl)- 2-propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on (Formel I,

A = formel Ia, X = N, n = 1, Ra = l-hydroksy-3-metylbutyl, Rb = propyl, Rc = H)

Til en -45° suspensjon av produktet beskrevet i Eksempel 69b (0,96 g) ble det dråpevis tilsatt 2-metylpropylmagnesiumklorid (3,56 ml, 2M oppløsning i eter). Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 0° og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble under omrøring langsomt helt over i et overskudd av mettet NH4Cl og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av etylacetat:heksan (1:1) som eluent. Omkrystallisasjon fra tert-butylmetyleter førte til 0,54 g (46%) av et gult faststoff;

tic, Rf = 0,22, silikagel, etylacetat:heksan (1:1); smp. 135-148° .

Analyse beregnet for Ci 9H25N3O2 :

C, 69,70; H, 7,70; N, 12,83

Funnet: C, 69,71; H, 7,80; N, 12,38

b. 9- amino- 2, 3- dihydro- 2- propylpyrrolo[ 3, 4- b] kinolin- l- on-5- karboksaldehyd (Formel I, A = formel Ia, X = N, n = 1, Rb = propyl, Ra = CHO, Rc = H)

Produktet beskrevet i Eksempel 41 (1,0 g) ble ozonisert ved -78° i en blanding av metanol (7,5 ml) og metylenklorid (3 ml). Etter fullført ozonolyse ble kjølebadet fjernet, og vandig natriumsulfitt (0,11 g i 3 ml vann) ble tilsatt på en gang. Blandingen ble oppvarmet itl romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble tørket (MgS04) og filtrert gjennom et kort lag av silikagel. Etter konsentrering ble det oppnådd 0,90 g (kvantitativt) aldehyd; tic, Rf = 0,15, silikagel, etylacetat:heksan (1:1).

Eksempel 70- 72

Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 69 ble gjentatt for syntese av forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, Rb = propyl, X = N, n = 1, Rc = H og Ra er valgt fra 1-hydroksy- fenylmetyl (Eksempel 70), l-hydroksy-2-metylpropyl (Eksempel 71) og 1-hydroksypropyl (Eksempel 72) ved henholdsvis å benytte Grignard-reagensene fenylmagnesiumbromid (Eksempel 70), 2-propylmagnesiumklorid (Eksempel 71) og etylmagnesiumbromid (Eksempel 72) i stedet for 2-metylpropylmagnesiumklorid benyttet i Eksempel 69a. Resultatene av disse eksemplene er vist i Tabell XII.

Eksempel 73

Det følgende illustrerer representative doseringsformer som kan benyttes for terapeutisk eller profylaktisk administrasjon av en forbindelse med formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav (heretter omtalt som "Forbindelse

A") :

Laktose, natrium-stivelse-glykollat og polyvinylpyrrolidon blandes i en planetblander og tilsettes vann til en passende masse for granulering er oppnådd. Denne masse granuleres gjennom en passende sikt og tørkes for å oppnå optimalt fuktig-hetsinnhold. Magnesiumstearatet tilsettes deretter og det tørre granulat sendes gjennom en sikt til før den siste blanding og komprimering til tabletter med en vekt på 100 mg. Tablettene tilberedes som beskrevet i del a. for å oppnå

tabletter med en vekt på 400 mg.

Tablettene tilberedes som beskrevet i del a. for å gi tabletter med en vekt på 200 mg.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:

hvor ring A er en 5- eller 6-leddet aromatisk ring valgt blant de grupper som er vist i formel Ia - le:

hvor: n - 1 eller 2; X = >C-H eller N; Y = 0, S eller >N-Rd; > angir to bindinger; Ra er valgt fra (1-lOC)alkyl, (3-10C)alkenyl, (3-10C)alkynyl, (3-7C)cykloalkyl, (4-7C)cykloalkenyl, (4-10C)cykloalkylalkyl, (5-9C)alkylidencykloalkylalkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkyltio, (2-10C)hydroksyalkyl, (4-10C)-hydroksycykloalkylalkyl, (2-10C)ketoalkyl, (1-lOC)halogenalkyl og (3-10C)halogenalkenyl som har minst én halogengruppe, hvor halogengruppen(e) uavhengig av hverandre er valgt fra fluor og klor, (6-10C)aryl, (7-12C)arylalkyl (hvor aryldelen av aryl-eller arylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen eller amino som eventuelt er substituert med én eller to (1-4C)alkylgrupper), og hvor alkyldelen av arylalkyl eventuelt kan være substituert med hydroksy, en heteroarylgruppe som har en 5- eller 6-leddet ring, hvor ringen inneholder ett eller flere heteroatomer som hver er valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen og hvor heteroaryl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl, et heteroaryl(1-3C)alkyl som har en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1-3 heteroatomer som uavhengig av hverandre er valgt blant svovel, oksygen og nitrogen, og hvor heteroarylgruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl; Rb er valgt blant hydrogen, (1-lOC)alkyl, (eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy), (3-7C)cykloalkyl, (4-10C)cyklo alkylalkyl, (3-8C)alkenyl, (3-8C)alkynyl, (2-8C)halogenalkyl som har 1-3 halogengruppe(r) som uavhengig av hverandre er valgt blant fluor og klor, (2-8C)halogenalkyl med 1-3 halogengruppe(r) som uavhengig av hverandre er valgt blant fluor og klor, (2-8C)hydroksyalkyl, fenyl, fenyl(1-3C)alkyl (hvor fenyldelen av fenyl eller fenylalkyl eventuelt er substituert med halogen, (l-3C)alkyl eller (1-3C)alkoksy), en 5- eller 6-leddet heteroaryl- eller heteroaryl(1-3C)alkylgruppe inneholdende 1, 2 eller 3 ledd uavhengig av hverandre valgt fra svovel, oksygen og nitrogen, hvor aryldelen av aryl- eller arylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl; Rc er valgt blant hydrogen, (1-lOC)alkyl og (2-10C)alkanoyl; Rd uavhengig er valgt blant de grupper som er definert for Rc ; og salter derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved(a) for de forbindelser med formel I hvor Rc er hydrogen, cyklisering av en forbindelse med formel II:

(b) for de forbindelser med formel I, hvor A er valgt blant formlene Ia, Ib og Ic og hvor Rc er hydrogen og Ra er en gruppe med formel CH2 Re (hvor Re har den nedenfor angitte betydning), alkylering - cyklisering av en forbindelse med formel Ila, hvor A <1> har samme betydning som A bortsett fra Ra = -CH2 Cl, ved omsetning med et alkyleringsmiddel (Re)P M, hvor Re er valgt blant de betydninger som er angitt for Ra, hvori et -CH2 -ledd er fjernet ved tilknytningspunktet til A-ringen, idet det forutsettes at Re velges slik at det er mulig å fjerne et -CH2 - ledd; M er valgt fra sink, kadmium og titan; p har betydningen 2 når M = Zn eller Cd og betydningen 4 når M = Ti; (c) for de forbindelser med formel I, hvor A = formel Ia, hvori Ra er alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl, (aryl)alkyl eller substituert aryl (hvor substituenten er alkyl, halogen, alkoksy eller dialkylamino), omsetning av et metallorganisk derivat av forbindelsen RaX hvor X er halogen, med den forbindelse I hvor A = formel Ia, hvori Ra er brom eller jod, i nærvær av en passende overgangsmetall-katalysator; (c-1) for de forbindelser med formel I, hvor Rc er hydrogen, A står for formel Ia og Ra betyr alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, (cykloalkyl)alkyl, aryl eller substituert aryl, avspaltning av beskyttelsesgruppen fra en forbindelse tilsvarende en forbindelse med formel I, men hvor NHRc er erstattet med NHP, hvor P står for en amin-beskyttende gruppe; (d) for de forbindelser med formel I hvor A har formel Ia, hvori Ra er 1-hydroksyalkyl eller 1-hydroksyaryl, omsetning av et metallorganisk derivat ReX, hvor X er et halogen, med en forbindelse I hvor A har formel Ia og Ra er formyl; (e) for de forbindelser med formel I hvori A er valgt som formel Ib med Y = S og Rc = hydrogen, omsetning av en forbindelse III:

hvor Z er klor eller etoksy, med ammoniakk; (f) for de forbindelser med formel I hvori Rc er alkanoyl, acylering av en forbindelse I, hvor Rc er hydrogen; og (g) for de forbindelser med formel I hvori Rc er alkyl, alkylering av en forbindelse I hvor Rc er hydrogen; hvorpå når forbindelsene med formel I oppnås som en base og detø nskes et salt derav, omsetning av forbindelsen med formel I oppnådd i baseform, med en syre for å gi detø nskede salt, idet ett eller flere mellomprodukter kan ha en beskyttelsegruppe.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ra er valgt blant (l-6C)alkyl, (3-7C)cykloalkyl, (4-7C)cykloalkenyl, (4-8C)cykloalkylalkyl, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkyltio, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, (6-10C)aryl, (7-12C)arylalkyl (hvor aryldelen av aryl- eller arylalkyl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl, (1-3C)alkoksy, halogen eller amino som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 (1-3C)alkylgrupper, og hvor alkyldelen av arylalkyl eventuelt kan være substituert med hydroksy); (1-6C)halogenalkyl som har minst ett fluor- eller kloratom, (3-6C)hydroksyalkyl, (4-8C)hydroksycykloalkylalkyl, en 5- eller 6-leddet aryl- eller substituert arylgruppe med 1 eller 2 heteroatomer (hvor substituenten er (1-3C)alkyl), en 5- eller 6-leddet heteroarylalkylring med 1 eller 2 heteroatomer, eventuelt substituert med (l-3C)alkyl, Rb er valgt blant (2-5C)alkyl eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy, (3-5C)alkenyl, {3-5C)alkynyl, (4-6C)cykloalkylalkyl, (3-5C)halogenalkenyl med 1-3 halogengruppe(r), fenyl, fenyl(1-3C)alkyl, (hvor fenyldelen av fenyl- eller fenylalkylgruppen eventuelt er substituert med halogen, (1-3C)alkyl eller (1-3C)alkoksy), en 5- eller 6-leddet heteroaryl- eller heteroaryl ( 1-3C ) alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 grupper som uavhengig av hverandre er valgt fra svovel, oksygen og nitrogen, hvor aryldelen av aryl- eller arylalkyl-gruppen eventuelt kan være substituert med (1-3C)alkyl; Rc er valgt blant hydrogen, (2-6C)alkanoyl eller (1-6C)alkyl; og Rd er hydrogen, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor: A er valgt blant formel Ia, Ib, Ic og Id, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor: A er formel Ia, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor: Ra er valgt blant (l-6C)alkyl, (4-8C)cykloalkylalkyl, (3-6C)alkenyl, (3-6C)alkynyl, fenyl, fenyl(1-2C)alkyl (hvori fenylgruppen eller fenyldelen av fenylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy eller amino som eventuelt er substituert med 1 eller 2 (1-3C)alkylgrupper, og hvor alkyldelen av fenylalkylgruppen eventuelt kan være substituert med hydroksy), heteroarylalkyl valgt fra 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, N-metyl-2-pyrrolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 2-oksazolylmetyl, 3-pyridylmetyl og 4-pyridylmetyl; Rb er valgt blant (2-5C)alkyl eventuelt substituert med (1-3C)alkoksy, (3-5C)alkenyl, (3-5C)alkynyl, (4-6C)cykloalkylalkyl , benzyl som eventuelt er substituert i fenylgruppen med fluor, klor, brom, (l-3C)alkyl eller (1-3C)alkoksy og et hetero-alkylalkyl valgt fra 2-furylmetyl; og Rc er valgt blant hydrogen, propyl, butyl, acetyl, butyryl og valeryl, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor: Ra er valgt blant metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 3-metylbutyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylpropyl, 3-trifluormetylbutyl, 4,4,4-trifluorbutyl, 1-hydroksy-3-metylbutyl, 1-hydroksypropyl, 3-butenyl, 1-propenyl, 2- propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 3-pentynyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-tienylmetyl, 3-tienylmetyl, benzyl, fenetyl, 4-fluorbenzyl, 1-hydroksy-l-fenylmetyl, fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 4-dimetylaminofenyl; Rb er valgt blant etyl, n-propyl, n-butyl, 2-metoksyetyl, 3- metoksypropyl, 2-propenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, cyklopropylmetyl, benzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-klorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-fluorbenzyl og 2-furylmetyl; og Rc er hydrogen, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor X er nitrogen og n = 1, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor Rb er propyl, butyl eller 2-propenyl, karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8 for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor (a) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra er 3-metylbutyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; (b) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = 2-metylpropyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; (c) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = cyklopropylmetyl, Rb = propyl og Rc = hydrogen; og (d) A er valgt som formel Ia med n = 1, X = nitrogen, Ra = propyl, Rb = propyl og Re = hydrogen; karakterisert ved at det benyttes korresponderende utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IV:

karakterisert ved (a) behandling av et korresponderende isatin-oksim med trifluormetansulfonsyreanhydrid i nærvær av en hindret aminbase, etterfulgt av tilsetning av en bicyklisk amindinbase og hydrolyse i fortynnet vandig base, alle trinn utført ved romtemperatur; eller (b) omsetning av et metallorganisk derivat RaX, hvor X er et halogen (for eksempel et organosink-reagens), og Ra er som angitt i krav 1, med den forbindelse IV hvor A har formel Ia, hvori Ra innledningsvis er jod, i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.