HU196403B - Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance - Google Patents
Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU196403B HU196403B HU871981A HU198187A HU196403B HU 196403 B HU196403 B HU 196403B HU 871981 A HU871981 A HU 871981A HU 198187 A HU198187 A HU 198187A HU 196403 B HU196403 B HU 196403B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethyl acetate
- compounds
- propyl
- hexane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 155
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- FBOMPBLLNHBYLR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-propylbenzonitrile Chemical compound CCCC1=CC=CC(C#N)=C1N FBOMPBLLNHBYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- RDVQTQJAUFDLFA-UHFFFAOYSA-N cadmium Chemical compound [Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd] RDVQTQJAUFDLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical group [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 4
- OFABQUQDAKRQKO-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2,5-dipropyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1CCC OFABQUQDAKRQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SZVIDRPDXPYCER-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1C(C=C(C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1CCl)N)=O Chemical compound C(CC)N1C(C=C(C1)C1=C(C#N)C=CC(=C1CCl)N)=O SZVIDRPDXPYCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDBHDHQTBMMFBB-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C(=NC=3C(=CC=CC13)CC(C)C)CN(C2=O)CCC Chemical compound NC1=C2C(=NC=3C(=CC=CC13)CC(C)C)CN(C2=O)CCC SDBHDHQTBMMFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 621
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 448
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 124
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 39
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 31
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- FOSJOOJRBLPLLS-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1CC(=O)CC1=O FOSJOOJRBLPLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 9
- RIOHLFAXCALWSX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-pentylbenzonitrile Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(C#N)=C1N RIOHLFAXCALWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- WIBWAWQZYFHTAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-1-propylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCCN1CC(=O)C(C(=O)OCC)C1=O WIBWAWQZYFHTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 7
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZEHZEHAGUWIUQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(I)C=CC=C1C#N ZEHZEHAGUWIUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFMCWRUKECKAEI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-pentyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CCCCCC1=CNC(C#N)=C1N MFMCWRUKECKAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1C#N RTIWACSVMFUEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- PVUJUIUBPPWYEC-UHFFFAOYSA-N N1=C2CN(CCC)C(=O)C2=C(Cl)C2=C1C(CCCCC)SC2 Chemical compound N1=C2CN(CCC)C(=O)C2=C(Cl)C2=C1C(CCCCC)SC2 PVUJUIUBPPWYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methanidylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC(C)[CH2-] YSMZEMQBSONIMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- NQEDMZWCCWWWIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2-nitrobenzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(C#N)=C1[N+]([O-])=O NQEDMZWCCWWWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- DEFNUDNHTUZJAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(C)=CBr DEFNUDNHTUZJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAGGZROVARJNDU-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperidine-2,4-dione Chemical compound C=CCN1CCC(=O)CC1=O CAGGZROVARJNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSHPDVBNUSTIU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydro-1h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CNCC=C1 ULSHPDVBNUSTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPDSGPSDJHEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-pentylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CCCCCN1C=CC(C#N)=C1N DWPDSGPSDJHEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKUJPSTUFZRKF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-methylpropyl)benzonitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(C#N)=C1N LXKUJPSTUFZRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHUBGXJDVLADTB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound NC1=C(CO)C=CC=C1C#N AHUBGXJDVLADTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVYBOSHOMLGYLV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-butylbenzonitrile Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C#N)=C1N SVYBOSHOMLGYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXGRUUJIFRFGC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=C1N PQXGRUUJIFRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUGYRUWVKNAJOH-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C=O)C=CC=C1C#N HUGYRUWVKNAJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDHYAOVUFWYPU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C#N)=C1[N+]([O-])=O MIDHYAOVUFWYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 5437-38-7 Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCVKSIWBTJCXPV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O OCVKSIWBTJCXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAYNDHLMBXGBRG-UHFFFAOYSA-N C1CC1[Zn]C1CC1 Chemical compound C1CC1[Zn]C1CC1 ZAYNDHLMBXGBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYVNWGDNLYCFKH-UHFFFAOYSA-N C=1C=CSC=1[Zn]C1=CC=CS1 Chemical compound C=1C=CSC=1[Zn]C1=CC=CS1 FYVNWGDNLYCFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWVWMXUVWIZNDA-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=NO)NC2=C1C=CC=C2Br Chemical compound O=C1C(=NO)NC2=C1C=CC=C2Br WWVWMXUVWIZNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- RWMXNXVEIJWDFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-cyanopyrrole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC(C#N)=C1N RWMXNXVEIJWDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C\Br NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- QELVYIQQUJJODY-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 QELVYIQQUJJODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUUFTOGCVYWGNK-UHFFFAOYSA-N 1h-quinolin-7-one Chemical compound C1=CNC2=CC(=O)C=CC2=C1 QUUFTOGCVYWGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNXOABGDXVEJDK-UHFFFAOYSA-N 2-[(cyanomethylamino)methylidene]heptanenitrile Chemical compound CCCCCC(C#N)=CNCC#N RNXOABGDXVEJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEYKARRRIIPNF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-butylpyrrole-3-carbonitrile Chemical compound CCCCN1C=CC(C#N)=C1N FOEYKARRRIIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRMKWAJZGUISV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-methylprop-1-enyl)benzonitrile Chemical compound CC(C)=CC1=CC=CC(C#N)=C1N DSRMKWAJZGUISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRRDXQRDIFHAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(C#N)=C1N NDRRDXQRDIFHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTUUULZQWPMQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-but-1-enylbenzonitrile Chemical compound CCC=CC1=CC=CC(C#N)=C1N QMTUUULZQWPMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLULBVOCYXQAH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-prop-1-enylbenzonitrile Chemical compound CC=CC1=CC=CC(C#N)=C1N WDLULBVOCYXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSYKXPFKWTCNV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-prop-2-enylbenzonitrile Chemical compound NC1=C(CC=C)C=CC=C1C#N XQSYKXPFKWTCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPMLNWQYXPBLN-UHFFFAOYSA-N 2-formylheptanenitrile Chemical compound CCCCCC(C=O)C#N SSPMLNWQYXPBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXIWOGQMLGEQNN-UHFFFAOYSA-N 2-pentylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC1=CC=CC=C1N UXIWOGQMLGEQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZKZXQXRUMFWWHR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxyamino)-7-pentylindol-2-one Chemical compound CCCCCC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=NO ZKZXQXRUMFWWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWGYOYCIRSRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CN(C)C=CC1=CC=CC(C#N)=C1[N+]([O-])=O HNWGYOYCIRSRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTVJDAQMMNMEBZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O HTVJDAQMMNMEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXIJFHJUUXTXIX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroso-1H-indol-2-ol Chemical compound Oc1[nH]c2ccccc2c1N=O XXIJFHJUUXTXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VBBOTNFXUMPCFP-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC1=O VBBOTNFXUMPCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UBOUWYQHZBPKBQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluoro-2-methylbutane Chemical compound FC(F)(F)C(C)CCBr UBOUWYQHZBPKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPMQQBNUHVNWMM-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1-prop-2-enyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound CCOC1=CC(=O)N(CC=C)CC1 XPMQQBNUHVNWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRCMTCDSZFQHQ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound C=CCC1CCC(=O)CC1=O QYRCMTCDSZFQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOONIXPOHUYFGS-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound C=CCC1CC(=O)CC1=O NOONIXPOHUYFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEVVPGYITMZTFR-UHFFFAOYSA-N 6h-1,6-naphthyridin-7-one Chemical compound C1=CC=C2C=NC(O)=CC2=N1 NEVVPGYITMZTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC=C2 XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZIBQIPRCHML-UHFFFAOYSA-N 7-pentyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCCCCC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O VFKZIBQIPRCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYXRFBDQWLNGP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1-oxo-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1C=O KKYXRFBDQWLNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLFVJIHHVILSJB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-(cyclopropylmethyl)-5-(2-methylpropyl)-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1C=2N=C3C(CC(C)C)=CC=CC3=C(N)C=2C(=O)N1CC1CC1 GLFVJIHHVILSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTXEXLXEQJCRH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-(cyclopropylmethyl)-5-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1C=2N=C3C(CCC)=CC=CC3=C(N)C=2C(=O)N1CC1CC1 BDTXEXLXEQJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNBIPVWKIQUGQ-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-benzyl-5-(2-methylpropyl)-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1C=2N=C3C(CC(C)C)=CC=CC3=C(N)C=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DYNBIPVWKIQUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBJNXSKSFOCCG-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-propyl-5-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutyl)-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1CCC(C)C(F)(F)F RXBJNXSKSFOCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPAYCNQOVNMKR-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-propyl-5-(thiophen-2-ylmethyl)-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C3C(=O)N(CCC)CC3=NC2=C1CC1=CC=CS1 XBPAYCNQOVNMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLAJUBJXBTCNK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-propyl-5-pyridin-3-yl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C3C(=O)N(CCC)CC3=NC2=C1C1=CC=CN=C1 WDLAJUBJXBTCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHHTLIXKWMDCC-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-methylprop-1-enyl)-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1C=C(C)C MRHHTLIXKWMDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHLAPFAYFZNLEB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-methylpropyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C(N)C2=C1CNC2=O VHLAPFAYFZNLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJQAVSHEXKOJG-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-methylpropyl)-2-prop-2-ynyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(CC(C)C)=CC=CC2=C(N)C2=C1CN(CC#C)C2=O FEJQAVSHEXKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYDZDZLWRMPNC-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(4-methylphenyl)-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C3C(=O)N(CCC)CC3=NC2=C1C1=CC=C(C)C=C1 XHYDZDZLWRMPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWDHUPWOWIJPG-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-bromo-2-prop-2-enyl-2,3-dihydrocyclopenta[b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)C(CC=C)C3)C3=NC2=C1Br SZWDHUPWOWIJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJQTYFZFKQAQI-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-bromo-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1Br WWJQTYFZFKQAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTKYNJSZSZYOY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-butyl-2-prop-2-enyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C2=C1CN(CC=C)C2=O XMTKYNJSZSZYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGQAKFDFIUFKK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-butyl-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C2=C1CN(CCC)C2=O CYGQAKFDFIUFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLOCWXJVYMETNC-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-iodo-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1I KLOCWXJVYMETNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXONYBGIMLDPON-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-methyl-2-prop-2-enyl-2,3-dihydrocyclopenta[b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=C(N)C2=C1CC(CC=C)C2=O FXONYBGIMLDPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLXQNXUAJIRPX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-methyl-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1C PWLXQNXUAJIRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPFFZGKNDJZNH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-pentyl-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound N1=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C(N)C2=C1CN(CCC)C2=O MMPFFZGKNDJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCQTWIXATJPVBU-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-phenyl-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C3C(=O)N(CCC)CC3=NC2=C1C1=CC=CC=C1 RCQTWIXATJPVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYSZCHBZWQINE-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-propan-2-yl-2-propyl-3h-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(N(CCC)C3)=O)C3=NC2=C1C(C)C NDYSZCHBZWQINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGNCSYPEFYFBDV-UHFFFAOYSA-N C1CCCC1[Zn]C1CCCC1 Chemical compound C1CCCC1[Zn]C1CCCC1 LGNCSYPEFYFBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEARNFQRFVRMJ-UHFFFAOYSA-N C=CCN1CCC(=O)C(C1=O)C2(C=CC=C(C2N)C#N)CO Chemical compound C=CCN1CCC(=O)C(C1=O)C2(C=CC=C(C2N)C#N)CO CMEARNFQRFVRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLCBCMZFUSLNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C[Zn]CC(C)C Chemical compound CC(C)C[Zn]CC(C)C DFLCBCMZFUSLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDUNMLRPPVCIGP-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Zn]C(C)C Chemical compound CC(C)[Zn]C(C)C KDUNMLRPPVCIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGUYCJVUCRWHT-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1C2=CC(=O)C(C2)CC=C)C#N)N Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C2=CC(=O)C(C2)CC=C)C#N)N SYGUYCJVUCRWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNAWKQOSYKOSA-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[Zn]C(C)CC Chemical compound CCC(C)[Zn]C(C)CC YDNAWKQOSYKOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWDEGPWDBUIDH-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1=C(C=CC(=C1C2=CC(=O)C(C2)CC=C)C#N)N Chemical compound CCCCCC1=C(C=CC(=C1C2=CC(=O)C(C2)CC=C)C#N)N OZWDEGPWDBUIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQGMKWNFMWQETH-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1=C(NC(=C1C2=CC(=O)CC(C2)CC=C)C#N)N Chemical compound CCCCCC1=C(NC(=C1C2=CC(=O)CC(C2)CC=C)C#N)N XQGMKWNFMWQETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTGJVBUIOTPGZ-UHFFFAOYSA-N CCC[Zn]CCC Chemical compound CCC[Zn]CCC QQTGJVBUIOTPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBNTZHSMQXRQFD-UHFFFAOYSA-N N1=C2CN(CCC)C(=O)C2=C(N)C2=C1C(CCCCC)SC2 Chemical compound N1=C2CN(CCC)C(=O)C2=C(N)C2=C1C(CCCCC)SC2 QBNTZHSMQXRQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- IARQYXOBHNBZDC-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)(C)C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)(C)C[Mg+] IARQYXOBHNBZDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AQDPXLDQHTWRKY-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C(C)CC[Mg+] Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C(C)CC[Mg+] AQDPXLDQHTWRKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N [Na].[P] Chemical compound [Na].[P] HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001661 cadmium Chemical class 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVWQYWHKTZABSO-ILADVTTDSA-N de voachalotinol Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(C[C@H]2[C@@H]3CO)=C1[C@H]1N2C/C(=C/C)[C@@H]3C1 UVWQYWHKTZABSO-ILADVTTDSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRVHLWAVKJBFN-UHFFFAOYSA-N diphenylzinc Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Zn]C1=CC=CC=C1 MKRVHLWAVKJBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FEYZMHKYJPURSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-2,4-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)C(=O)CN1C1CC1 FEYZMHKYJPURSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYLMYJDQWBPLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=C(OC)C=C1OC HIYLMYJDQWBPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXJAKSHPPOAQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[benzyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 AHXJAKSHPPOAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N heptanenitrile Chemical compound CCCCCCC#N SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CCNC(=O)C1 RDNZDMDLRIQQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NHFVAONVLCETEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-isoquinolin-5-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 NHFVAONVLCETEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás üj kondenzált triciklusos heterociklusos vegyületek előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az élő szervezetben benzodiazepin-receptorokhoz képesek kötődni, ennek megfelelően gyógyászati aktivitással rendelkeznek.
A 179 383 sz. európai közzétételi irat emlékezetserkentő hatású triciklusos vegyületeket ismertet. A 4 511 568 és 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző triciklusos pirazolo-piridin-származékok, míg a 205 362 és 070 767 sz. európai közzétételi iratban és a 4 450 167 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kinolin-vegyületek kerültek ismertetésre,
A találmány szerint (I) általános képletű triciklusos vegyületeket és azok sóit - előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sóit - állíthatjuk elő; a képletben az
A gyűrű (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű őt- vagy hattagú aromás gyűrűt jelent, n érteke 1 vagy 2,
X nitrogénatomot vagy CH csoportot jelent,
Y kénatomot vagy -NH- csoportot jelent,
Ra jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 azonos halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy mono- vagy di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy a benzolgyürűn adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal . szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy tienil-metil-csoport, és
Rb jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben a benzolgyűrűn halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy furil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben
Ra például 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot, 3-6 szénatomos alkinilcsoportot, az aromás gyűrűn adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil-(hidroxi-l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy tienil-metil-csoportot jelenthet.
Rb például a következő csoportokat jelentheti: adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, a benzolgyürűn adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomös alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy furil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrű például (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű csoportot, előnyösen (la) általános képletű csoportot jelenthet.
Ra előnyösen a következő csoportokat jelentheti: 1-6 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport, a fenilgyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm, metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, a fenilgyűrűn adott esetben a fentiekben felsorolt szubsztituenseket hordozó fenil-(hidroxi- 1-2 szénatomos alkil)-csoport, vagy 2-tienil-metil-, 3-tienil-metil-, N-metil-2-pirrolil-metil-, 2-tiazolil-metil-, 2-oxazolil-metil-, 3-piridil-metil- vagy 4-piridil-metil-csoport.
Rb előnyösen adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, 3-5 szénatomos alkinilcsoportot, 4-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, a benzolgyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzilcsoportot vagy 2-furil-metil-csoportot jelenthet.
Rc jelentése előnyösen hidrogénatom vagy propil-, butil-, acetil-, butiríl- vagy valerilcsoport lehet.
Különösen előnyös szorongásgátló hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ra jelentése metil-, etil-, η-propil-, rí-butil—, 3-metil-butil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-raetil-propil-, 3-(trifluor-metil)-butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, 1-hidroxi-3-metil-butil-, 1-hidroxi-propil-, 3-butenil-, 1-propanil-, 2-propanil-, 2-metil-1-propenil-, 3-pentinil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil—, ciklohexil-metil-, 2-tienil-metil-, 3-tienil-metil-, benzil-, fenil-etil-, 4-fluor-benzil-, 1-hidroxi- 1-fenil-metil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-csoport,
Rb jelentése etil-, η-propil-, n-butil-, 2-metoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 2-prope3 nil-, 2-propinil-, 2-butinil-, ciklopropil- metil-, benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-klór-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 2-fluor-benzil- vagy 2-furil-metil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen nitrogénatomot jelent, és n értéke előnyösen 1.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportjait alkotják azok a származékok, amelyekben (a) áz A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra 3-metil-butil-csoportot, Rb propilcsoportot jelent és n értéke 1;
(b) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra 2-metil-propil-csoportot, Rb propilcsoportot jelent és n értéke 1;
(c) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra ciklopropil-metil-csoportot, Rb propilcsoportot jelent és n értéke 1; és (d) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra propilcsoportot, Rb propilcsoportot jelent, és n értéke 1. Az utóbbi vegyület kiemelkedően előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői geometriai izomerek (E és Z izomerek), tautomer módosulatok, illetve polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének, izomer-elegyének, tautomer vagy polimorf módosulatának előállítására kiterjed, amelyek benzodiazepin-receptorokhoz képesek kötődni. Az optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) állíthatjuk eló, illetve különíthetjük el; a sztereoizomereket ismert módon (például kromatografálással) választhatjuk el elegyeikből. Az egyes tiszta izomerek benzodiazepin-kötő képességét ismert módszerekkel vizsgálhatjuk.
A leírásban és az igénypontsorozatban az .alkil, .alkenil’ és .alkinil általános megjelöléseken egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk; az egyedi alkil-, alkenil- és hasonló csoportok megnevezésekor azonban a láncelágazást külön feltüntetjük. A .halogénatom megjelölésen - amenynyiben mást nem közlünk - fluor-, klórvagy brómatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket azonban egyéb sóikká is alakíthatjuk; ezeket a sókat például az (I) általános kép4 letű vegyületek tisztításában hasznosíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy metán-szulfonsavval képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk eló. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit az alábbiakban ismertetjük.
(a) A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásával (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A reakciót például a 4 511 568 és 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint, katalizátor, például (CH3)3A1, CuOzCCH3, ZnCh, ZnBr2 vagy NaH/CdCh jelenlétében, szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleteken végezhetjük.
(b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű csoportot és Ra -CikRe általános képletű csoportot jelent, a (Ila) általános képletű vegyületek - a képletben A1 az A gyűrűvel egyébként megegyező, Ra helyén azonban -CH2CI csoportot tartalmazó csoportokat jelent - alkilezésével és azt követő ciklizálásával is előállíthatjuk. A két reakciót előnyösen egyazon reakcióedényben, egymást kővetően hajtjuk végre. Alkilezőszerként (Re)pM általános képletű vegyületeket használunk - a képletben Re az Ra általános képletű csoportból a kapcsolódás helyén egy -CH2- csoport elvonásával származtatható csoportot jelent, M cink-, kadmiumvagy titánatomot jelent, és p az M atom vegyértékének megfelelő egész számot jelent (azaz ha M jelentése cink- vagy kadiumatom, p értéke 2, míg ha M titánatomot jelent, p értéke 4). Nyilvánvaló, hogy ezzel az eljárással csak olyan (I) általános- képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol az Ra csoportban a kapcsolódás helyén metiléncsoport szerepel; így az eljárás nem alkalmas például Ra helyén aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoportot, illetve a többszörös kötést a kapcsolódás helyénél tartalmazó alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az alkílezést előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken végezzük, majd a reakcióelegyet előnyösen 40-70 °C-ra melegítve ciklizáljuk a közbenső terméket.
(c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A (la) általános képletű csoportot és ebben Ra a fenti meghatározásnak megfelelő alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-alkil- vagy fenil-alkilcsoportot, fenilcsoportot, tienil-metil-csoportot vagy alkil-, halogén-, alkoxi- vagy dialkil-araino-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot je-37 lent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, A helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket RaX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent (például szerves cinkvegyületekkel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleteken, megfelelő átmeneti fém katalizátor, igy diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-pallódium(II) jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagba egyes esetekben védőcsoportokat vihetünk be. így például a reakciót enyhébb körülmények között végezhetjük, ha az A helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket először bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében trifluor-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott N-(trifluor-acetil)-vegyületet reagáltatjuk az RaX általános képletű szerves fémvegyülettel. Ekkor a reakciót szobahőmérsékleten, átmeneti fém katalizátor (például a fent emlitett katalizátor) jelenlétében is végrehajthatjuk. A kapott vegyületet alkohol (például metanol) jelenlétében bázissal (például kálium-hidroxiddal) kezelve a megfelelő, A helyén (la) általános képletú csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
(d) Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén l-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil )-cso portot vagy fenil-(hidroxi-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ReX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent -, például szerves lítiumvegyületekkel vagy Grignard reagensekkel reagáltatjuk. Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén formilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Ra helyén 1-alkenil-csoportot tartalmazó (I) óltalános képletű vegyületek ozonolizisével állíthatjuk eló.
(e) Az A helyén (Ib) általános képletű csoportot és Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben Z klóratomot vagy etoxicsoportot jelent - ammóniával reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az (a) eljárásváltozatnál leírtak szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (IV) általános képletű amino-nitrileket (V) általános képletű vegyületekkel kondenzáljuk.
Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a 4 511 568 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, míg az X helyén CH csoportot tartalmazó (V) óltalános képletű vegyületeket a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk eló.
Az A helyén (la) általános képletú csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Marvei és munkatársai módszerével [Org. Synthesis, Coll. Vol. I., 357 (1951)] vagy Bedford és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc. 1633-1634 (1959)] állíthatjuk elő.
Az A helyén (la) óltalános képletú csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Bedford és munkatársai módszerének egy javított változatával is előállíthatjuk, úgy, hogy a megfelelő izatin-oximokat szférikusán gátolt aminbázis, például 2,6-lutidin jelenlétében trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez biciklusos amidin-bázist, például l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk, végül a közbenső terméket hig vizes lúgoldattal (például nátrium-hidrogén-karbonát oldattal) hidrolizáljuk. Valamennyi ismertetett reakciót szobahőmérsékleten végezzük.
Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén például alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-alkil-, fenil-, fenil-alkil-, tienil-metil- vagy szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (TV) általános képletű vegyületeket (a fenilcsoporthoz szubsztituensként halogénatom vagy alkil-, alkoxi- vagy dialkil-amino-csoport kapcsolódhat) ügy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén jódatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket RaX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent például szerves cinkvegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót átmeneti fém katalizátor, például diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II) jelenlétében végezzük.
Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3-metil-2-nitro-benzoesavat (kereskedelemben kapható vegyszer) először amiddá alakítunk, az araidból vízelvonással nitrilt alakítunk ki, és ezután a nitrocsoportot redukáljuk.
Az A helyén (Ic) általános képletű csoportot és Y helyén NRd általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Klein és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters 22, 25-28 (1981)] állíthatjuk elő.
Az A helyén (Id) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Yamayaki és munkatársai módszerével [Chem. and Pharm. Bull. 30, 2357-2363 (1982)1 állíthatjuk elő.
Az A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a következő új módszerrel is elő5 állíthatjuk: 3-Metil-2-nitro-benzonitrilt metilcsoportján aldehiddé alakítunk, majd a terméket 3-(hidroxi-metil)-2-amino-benzonitrillé (Ra helyén hidroxi-metil-csoportot és A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté) redukáljuk.‘Ezt a vegyületet (V) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, majd a kapott vegyület hidroxilcsoportját klóratomra cseréljük. Ekkor (IIa) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyeket (Re)pM általános képletű szerves cink- vagy kadmium-vegyületekkel reagáltatva alakítunk át a megfelelő, Ra helyén alkilcsoportot' tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké. Az utóbbi reakciót szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken, közömbös oldószer, például metilén-klorid jelenlétében végezzük.
A reagensként felhasznált szerves cinkvegyületeket a szakirodalomban ismertetett módon [lásd például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie 13/2a. kötet (1973)] állíthatjuk elő vízmentes cink-halogenidekból, például cink-bromidból és Grignard-reagensekből vagy szerves litium-reagensekból kiindulva.
A (VI) általános képletű 4-amino-5-alkil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtereket (V) általános képletű gyűrűs 1,3-dikarbonil-vegyűletekkel kondenzáltatva majd a kapott terméket bázis katalizátor jelenlétében ciklizálva W helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ezeket a triciklusos tienovegyületeket dimetil-formamid jelenlétében tionil-kloriddal, illetve bázis jelenlétében etil-jodiddal vagy etil-bromiddal reagáltatva a megfelelő, Z helyén klóratomot, illetve etoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A (VI) általános képletű 4-amino-5-alkil-tiofén-3-karbonsav-metil-észtereket a 4 317 915 ,sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit például úgy állíthatjuk el§, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a söképző savat, majd a sót elkülönítjük.
Egyes esetekben a korábban ismertetett eljárások során vagy azok egyes lépéseiben a molekula érzékeny csoportjaira védőcsoportokat kell felvinnünk, amelyeket utóbb ismert módszerekkel távolíthatunk el. így például a (c) el járás változatban az -NHRc csoportot amino-védócsoporttal, például trifluor-acetil-csoporttal védhetjük.
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek benzodiazepin-receptorokhoz képesek kötődni. A vegyületeknek ez a farmakológiai hatása a 4 511 568 és 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, triciummal jelzett flunitrazepara megkötésének vizsgálatán alapuló módszerrel mutatható ki.
Ismert, hogy a benzodiazepin-receptorokhoz kötődő vegyületek különféle, a szorongásgátló hatástól a benzodiazepinek hatását visszafordító aktivitásig terjedő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek többsége szorongásgátló hatást mutat; megjegyezzük azonban, hogy a vegyületek farmakológiai hatása a kémiai szerkezettől függően változhat, így azok a benzodiazepin-receptorokhoz kötődő vegyületekre jellemző egyéb biológiai hatásokat is kifejthetik kisebb-nagyobb erősséggel.
Az (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló hatását patkányokon vizsgáltuk a Pharmacology, Biochemistry and Behavior 12, 819-821 (1980) közleményben leírt módszerrel.
A vizsgálatokat 200-220 g testsúlyú hím patkányokon végeztük. Az állatokat a vizsgálat elótt-24 órán át éheztettük, és 48 órén át megvontuk az állatoktól a vizet. Az állatoknak szájon át, szondán keresztül 5 ml/kg vizsgálandó oldatot adtunk be, ami 0,5 tömeg/térfogat?; hidroxi-propil-metil-cellulózt, 0,1 tömeg/térfogat% poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80), adott mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot ée desztillált vizet tartalmazott. A kontrollcsoportnak hatóanyagot nem tartalmazó oldatot adtunk be, mig az összehasonlító kezelt csoportba tartozó állatokat 18 mg/kg klór diazepoxid dal kezeltük. A patkányokat az oldat beadása után 1 órára visszahelyeztük ketreceikbe, majd a patkányok lábát Sigma elektród-géllel (gyártja a Parker Laboratories cég, Oránge, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) kentük be. Intraperitoneális dozirozás esetén ugyanígy jártunk el, azzal a különbséggel, hogy hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot használtunk, és az oldatot (5 ml/kg) 30 perccel a vizsgálat megkezdése előtt adtuk be az állatoknak. A hatóanyagokat 0,4-50 mg/testtömeg kg koncentrációban vizsgáltuk. A patkányokat ezután itatócsővel felszerelt ketrec aljára, az itatócsővel szemben helyeztük el. A ketrec aljába elektromos áramot vezettünk. A patkányokat 5 percig szabadon hagytuk inni (azokat az állatokat, amelyek ezalatt az idő alatt nem nyalták meg hússzor az itatócsövet, kiemeltük a kísérletből), majd a patkányokra 0,5 mA erősségű áramütést gyakoroltunk. Ezután az állatokat további 3 percig hagytuk inni, de minden huszadik itatócső-nyalást 0,5 mA erősségű áramütéssel kapcsoltunk össze. Az itatócső-nyalások és az áramütések számát feljegyeztük. A vizsgált vegyületek hatásosságának értékelése során Student-féle t-próbával összehasonlítottuk a vizsgált csoportban, a kezeletlen kontroll-csoportban és az ismert, összehasonlító hatóanyaggal kezelt csoportban az állatok által elviselt áramütések átlagos számát. Az éram-511 ütések számának növekedése a vegyület szorongásgátló ^hatását jelzi.
Ebben a kísérletben a vizsgált (I) általános képletű vegyületek szorongásgátló hatást mutattak.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá biokémiai kísérletek céljaira használhatjuk fel.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformákká (így tablettákká, kapszulákká, vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká, emulziókká, diszpergálható porkészitményekké, kúpokká vagy injekciós célokra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatokká vagy szuszpenziókká) alakítjuk.
A gyógyászati készítmények közül előnyösek a dózisegységek formájában kikészített, orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták és kapszulák), amelyek dózisegységenként 0,1-500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, továbbá az intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadható injekciós készítmények, például a 0,1-10 tömegX hatóanyagot tartalmazó steril, injektálható kompozíciók.
A találmány szerinti kompozíciókat rendszerint a klórdiazepoxid-tartalmú készítményekhez hasonlóan használjuk fel emlősök (köztük emberek) szorongásának és egyéb feszült állapotainak oldására. A .szükséges dózist az adott (I) általános képletű hatóanyag és a klórdiazepoxid relatív hatáserősségének megfelelően választjuk meg. Orális adagolás esetén az.(I) általános képletű vegyületeket rendszerint napi 0,5-500 mg-os, előnyösen napi 0,5-20 mg-os dózisban, parenterális adagolás esetén pedig rendszerint 0,5-100 mg-os, előnyösen 0,5-20 mg-os dózisban adjuk be, 1-4 részletre elosztva. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezelésben alkalmazottal.
A toxieitási vizsgálatok során a vizsgált vegyületek a minimális hatásos dózis többszörösének megfelelő mennyiségben beadva sem idéztek eló toxikus tüneteket.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-metil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület; A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = metil, Rb = propil előállítása
a) A végtermék előállítása:
0,60 g, az 1. példa e) pontja szerint előállított benzonitril-származékot argon atmoszférában, jéghűtés közben 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 3,48 ml 1,35 mólos heptános trimetil-alumínium oldatot csepegtetünk. A reagens beadagolása után a hűtófürdőt eltávolítjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd enyhe visszafolyatás közben forraljuk (körülbelül 45 °C). 4 órás forralás után az elegyet jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe óvatosan vizet csepegtetünk. Ezután az elegyet 10 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldattal pH > 9 értékre lugositjuk, majd az etil-acetát és tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott fehér, szilárd anyagot aceton és hexán elegyéböl átkristályositjuk. 210 mg (35%) fehér, szilárd cím szerinti terméket kapunk, op.: 200-207 °C (bomlás). Rf = 0,28 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva; Rf = 0,50 értéknél kevés szennyezés mutatható ki).
Elemzés a C15H17N3O képlet alapján: számított: C: 70,56%, H: 6,71%,
N: 16,45%;
talált: C: 69,51%, H: 6,69%,
N: 16,09%.
b) 3-Metil-2-nitro-benzol-karboxamid előállítása
13,2 g 3-metil-2-nitro-benzoésav 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, lassú ütemben 11,0 ml’trietil-amint adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 7,6 ml klórhang yasav-etil-észtert csepegtetünk az oldatba. A raegsűrűsödőtt reakcióelegyet 1 órán ét körülbelül 0 °C-on keverjük, majd az elegybe erélyes keverés közben a telítettség eléréséig (körülbelül 15 percig) ammóniagázt vezetünk. A hütöfúrdót eltávolítjuk, és az elegyet lassan, keverés közben, 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet etil-acetát és viz között megoszlatjuk; eközben a szilárd anyag teljes feloldása érdekében az elegyet enyhén melegítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist. vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot éter és hexán elegyével eldórzsöljük, majd leszúrjuk. 12,5 g (95%) karboxamid-vegyűletet kapunk; op.: 189-191 °C. Rf - 0,08 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
-613
c) 3-Metil-2-nitro-benzonitríl előállítása
12.5 g, az 1. példa b) pontja szerint kapott karboxamid-vegyület 11,2 ml piridinnel és 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába jéghütés közben, 30 perc alatt 10,7 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reagens beadagolása után a kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers, szilárd maradékot 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : viz elegyhez adjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és kisméretű szilikagél rétegen átszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályoeitjuk. 10,5 g (94%) fehér, szilárd nitril-vegyületet kapunk; op.: 74,5-77 °C.
Rf = 0,45 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eieggyel futtatva).
d) 2-Amino-3-metil-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = metil) előállítása
4.5 g, az 1. példa c) pontja szerint kapott nitril-vegyületet 105 ml etanolban, 5 tömeg%-os palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 3,79 g sárga, szilárd maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7 : 13 térfogatarányú éter : hexán elegyet használunk. 2,53 g (69%) aminovegyületet kapunk zavaros, sárga olaj formájában. Rf = 0,44 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú éter : hexán eieggyel futtatva).
e) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-metil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport,' X = N, Ra = metil, Rb = = propil, n = 1] előállítása
1,16 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin (a vegyületet a 4 511 568 sz.
amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás 52/d. példájában a karbometoxi-származék előállításánál közöltek szerint állítjuk elő) és 100 ml acetonitril elegyét 1,5 órán át melegítjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a nyers 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidint tartalmazó maradékot 4 ml toluolban oldjuk. Ezt az oldatot 0,48 g, az 1. példa d) pontja szerint előállított 2-amino-3-metil-benzonitril és 36 mg p-toluol-szulfonsav 10 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet Dean-Stark vízelválasztó feltéttel ellá8 tott készülékben visszafolyatás közben forraljuk. A 2,4-dioxo-pirrolidin-származékot körülbelül 60 perc alatt adagoljuk be, az elegyet további 2 órán át forraljuk, majd a toluol fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A narancsszínű, gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,70 g (75%) fehér, szilárd terméket kapunk; Rf = 0,21 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
2. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-butil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = butil, Rb = propil előállítása
a) A végtermék előállítása
1,0 g, a 2. példa g) pontja szerint előállított enamin, 0,16 g cink-bromid (1 órán át igen kis nyomáson 180 °C-on szárított, majd szobahőmérsékletre hűtött anyag) és 5,0 ml metilén-klorid elegyéhez argon atmoszférában, jéghűtés közben körülbelül 0,8 g dipropil-cink (frissen készített anyag) körülbelül 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és lassú ütemben fölöslegben vett telített hideg vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. A kapott elegyet 10 percig keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist további etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2 : 3 terfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A kapott terméket terc-butil-metil-éterból átkristályosítjuk. 0,42 g (41%) törtfehér, kristályos cim szerinti terméket kapunk; op.: 125-126,5 °C. Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eieggyel futtatva).
Elemzés a CisHzíNjO képlet alapján: számított: C: 72,69%, H: 7,79%;
N: 14,13%;
talált: C: 72,74%, H: 7,74%,
N: 14,13%.
-715
b) 3-[2-(Dimetil-amino)-etenil]-2-nitro-benzonitril előállítása
5,72 g, az 1. példa c) pontja szerint előállított 3-metil-2-nitro-benzonitril, 9,5 ml terc-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metán és 30 ml dimetil-formamid elegyét 1,5 órán át 90 «C-οη keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és viz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vizzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezután kisméretű szilikagél-rétegen átszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a kapott igen sötét barna szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,99 g (91%) sötétbarna, kristályos terméket kapunk.
c) 3-Ciano-2-nitro-benzaldehid előállítása
1,55 g, a 2. példa b) pontja szerint előállított enamin 35 ml tetrahidrofurán és 7 ml viz elegyével készített oldatához körülbelül 30 mg ozmium-tetroxidot adunk. 10 perces keverés után az elegyhez egy részletben 1,0 g nátrium-perjodátot adunk; eközben az elegy hőmérsékletét hideg vizes fürdővel 28 °C-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Ezután 30 perc alatt négy, egyenként 0,5 g-os részletben további nátrium-perjodátot adunk az elegyhez; az egyes részletek beadagolása közben 6-8 perces szünetet tartunk. A nátrium-perjodát utolsó 0,5 g-os részletének beadagolása után néhány perccel az elegyhez újabb 0,21 g nátrium-perjodátot adunk, igy összesen 3,21 g nátrium-perjodátot adagolunk be. A reagens beadagolása közben az elegyet 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist további, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 : 3 térfogatarányü etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,01 g (80%) sárga, szilárd cim szerinti aldehidet kapunk; op.: 109-111 °C. Rf = 0,34 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) 3-(Hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitril előállítása
0,2 g nátrium-bórhidrid 10 ml etanollal készített oldatához jéghűtés közben 0,93 g, a
2. példa c) pontja szerint kapott 3-ciano-2-nitro-benzaldehid 15 ml etanollal és 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk. ' A szuszpenzióhoz lassú ütemben, a gázfejlódés megszűnéséig 1 tömeg%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegyhez ezután etil-acetátot adunk, majd a vizes fázist kálium-karbonáttal telítjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól. Az- etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,85 g (90%) sárga, szilárd 3-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitrilt kapunk. Rf = 0,25 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányü etil-acetát :
: hexán eleggyel futtatva).
e) 2-Amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = = hidroxi-metil] előállítása
1,84 g cinkpor 8,0 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához mechanikus keverés közben, argon atmoszférában, 0 °C-on lassú ütemben 10 ml 20 tömeg%-os vizes titán(III)-klorid oldatot adunk. Az elegyet jéghűtés közben 30 percig erélyesen keverjük, majd az elegyhez 2-3 perc alatt 1,0 g, a 2. példa d) pontja szerint kapott 3-(hidroxi-metil)-2-nitro-benzonitril 4,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezután pH-ját 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal körülbelül 7-re állítjuk. A keverés hatékonyságának biztosítására ekkor az elegyhez még vizet és kevés etil-acetátot kell adnunk. Az elegyet diatómafóldön keresztül szűrjük, a szűrőlepényt friss etil-acetátban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót friss diatómafóldön keresztül újból szűrjük. A szűrletekből elkülönítjük a vizes fázist, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk,, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,71 g (85%) halványsárga, szilárd terméket kapunk; op.: 117-119,5 °C. Rf = 0,37 (szilikagélen 1 : I térfogatarányü etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
f) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitril [(II) ál- talános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = hidroxi-metil, Rb = propil] előállítása
21,3 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinból és 3500 ml acetonitrilböl az 1. példa e) pontjában leírtak szerint 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk eló. A frissen készített l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin, 9,87 g, a 2. példa e) pontja szerint kapott 2-amino9
-817
-3-(hidroxi-metil)-benzonitril, 0,64 g p-toluol-szulfonsav, 50 ml toluol és 50 ml metilén-klorid elegyet Dean-Stark vizelválasztó feltéttel ellátott készülékben enyhén forraljuk. Körülbelül 50 ml oldószer (metilén-klorid, toluol és viz azeotrop elegye) leválasztása után az elegyhez 75 ml metilén-kloridot adunk, és az elegyet további 50 ml oldószer leválasztásáig forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves oldatokat egyesitjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, ezután bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2: 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 17,4 g (96%) enamint kapunk; a viszkózus, folyékony anyag állás közben lassan megszilárdul, Rf = 0,17 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva),
g) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(klór-metíl)-benzonitril [(Ila) álta_ lános képletű vegyület, A’ = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = = klór-metil, Rb = propil] előállítása
6,31 g, a 2. példa f) pontja szerint kapott enamin, 6,69 g trifenil-foszfin, 22,5 ml szén-tetraklorid és 50 ml metilén-klorid elegyét éjszakán át (körülbelül 15 óráig) keverjük. A reakcióelegyhez újabb 1,83 g trifenil-foszfint adunk, és a keverést még 4 órán át folytatjuk. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és viz között megoszlatjuk. A szerves és szervetlen fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 60 ml 1:1 térfogatarányú meti5 lén-klorid : hexán elegyben oldjuk, és a lombik falának kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. Néhány óra elteltével a kivált kristályos anyagot leszűrjük és 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegy10 gyei mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot, ami főtömegben trifenil-foszfin-oxidból áll, terc-butil-metil-éterból átkristályosítjuk. A trifenil-foszfin-oxidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 1 : 1 térfogatarányü metilén-klorid : hexán elegyből átkristályosítjuk. További terméket kapunk. Összesen 4,21 g (62%) halványsárga, kristályos, 170-172,5 °C-on olvadó benzonitril-vegyületet kapunk.
Rf = 0,12 (szilikagélen éterrel futtatva).
3-6. példa
A 2. példa a) pontjában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt, A helyén (la) általános képletű csoportot, X helyén nitrogénatomot, Rb helyén propilcsopor30 tót és Ra helyén az I, táblázatban felsorolt csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a képletben n értéke 1). A termékek előállításához a következő szerves cinkvegyületeket használjuk: 3. példa: dietil-cink, 4. példa: bisz(2-metil-propil)-cink, 5. példa: bisz(2-propil)-cink, 6. példa: difenil-cink. A termékeket terc-butil-metil-éterböl (az 5. példa esetén terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből) átkristályositva tisztítjuk.
I. táblázat
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Op. °C | Tapasztala-ti képlet | Elemzési adatok | számított, % talált, % | |
| 3. | propil-, | 66 | 159-160 | C17H21N3O | C: 72,06, | H: 7,47, | N: 14,83 |
| C: 72,08, | H: 7,50, | N: 14,08 | |||||
| 4. | 3-metil- -butil- | 44 | 125-128 | C19H25N3O | C: 73,29, | H: 8,09, | N: 13,49 |
| C: 72,96, | H: 8,06, | N: 13,34 | |||||
| 5. | 2-metil- -propil- | 35 | 154-155 | C18H23N3O | C: 72,70, | H: 7,79, | N: 14,13 |
| C: 72,70, | H: 7,68, | N: 14,10 | |||||
| 6. | benzil- | 23 | 219-220,5 | C21H21N3O | C: 76,11, | H: 6,39, | N: 12,68 |
| C: 75,81, | H: 6,64, | N: 12,22 |
-919
7. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-tienil-metil)-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) Általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-tienil-metil, Rb = propil előállítása
a) A végtermék előállítása
0,17 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió) argon atmoszférában frissen desztillált tetrahidrofuránnal mosunk, majd 2,0 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót jégfürdőn hűtjük. A szuszpenzióba gyors keverés közben 1,20 g, a 7. példa b) pontja szerint előállított enamin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet lassú ütemben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a gázfejlödés megszűnéséig (körülbelül 30 percig) keverjük. Az elegyhez keverés közben, egy részletben 0,81 g vízmentes kadmium-kloridot adunk, majd lassú ütemben heves forrásig melegítjük. A forrásban lévő elegyhez 5,0 ml toluolt adunk, és a forralást addig folytatjuk, amíg a raelegitőfürdóként használt szilikonolaj hőmérséklete el nem éri a 110 °C-ot. 2 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vizűéi elbontjuk. Az elegyhez etil-acetátot és néhány ml telitett vizes etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó oldatot adunk a kadmiumsók eltávolítása céljából. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. Sárgás rózsaszín szilárd anyagot kapunk, amit · terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályositunk. 0,69 g (57%) cim szerinti terméket kapunk 202-203,5 °C-on olvadó, halványsárga szilárd anyag formájában. Rf = 0,40 (szilikagélen 1:1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C19H19N3OS képlet alapján:
számított: C: 67,63%, H: 5,68%,
N: 12,45%;
talált: C: 67,29%, H: 5,41%,
N: 12,36%.
b) 2-(l-Propíl-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-tienil)-metil-bénzonitrü [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = '2-tienil-metil, Rb = propil] előállítása
1,80 g, a 2. példa g) pontja szerint előállított enamin és 0,28 g vízmentes cink-bromid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójába 0 °C-on körülbelül 3,5 g bisz(2-tienil)-cink 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán ét 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután lassú ütemben fölöslegben vett hideg, vizes, telített ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet néhány percig keverjük, ezután etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,22 g (58%) sárga, gumiszerű terméket kapunk. Rf = 0,36 (szilikagélen 3 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
8. és 9. példa
A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a b) pont szerinti reakcióban szerves cinkvegyületként di-ciklopentil-cinket, illetve di-ciklopropil-cinket használunk. A kapott (II) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot és Ra a II. táblázatban megadott csoportokat jelenti, míg n értéke 1 - a II. táblázatban soroljuk fel. A di-ciklopropil-cinket a Methoden dér Organischen Chemie 598. oldalán leírtak szerint állítjuk elő.
-1021 x
A példa Ra. Hozam, % Op. °C Tapasztalati Elemzési adatok· számított, száma Enamin Kinolin képlet talált, X σι co co co Ο O CM »-i CÍ N
Oi io t* io C^ C^ rH t> t> t> ás K 33 33 t* co cn
CM 00 i*~f CM CQ CO C*? t* c- c* c*
CO io f—I
I .
!O t~
IO
10. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-pentil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = = pentil, Rb = propil előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,10 g, a 10. példa f) pontja szerint előállított eriaminból indulunk ki, és 0,79 g nátrium-hidri15 det (55 tömegX-os olajos diszperzió), 5,0 ml tetrahidrofuránt, 0,79 g kadmium-kloridot és 5,0 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában leirt módon különítjük el, majd szilikagél oszlopon végzett kro20 matografálással tisztítjuk. Eluálószerként 3 :
: 7 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. Átkristályosítás után 0,73 g (66X) fehér, szilárd, 140,5-142 °C-ón olvadó cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,38 (szi25 likagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát :
: hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C19H25N3O képlet alapján: számított: C: 73,29%, H: 8,09%,
N: 13,49%;
talált: C: 73,37%, H: 8,06%,
N: 13,64%.
b) N-(Izonitrozo-acetil)-2-pentil-anilin előállítása
10,1 g klorál-hidrát és 108 g nátrium-szulfát dekahidrát 400 ml vízzel készített meleg (körülbelül 40-45 °C-os) oldatához 10,3 g 2-pentil-anilin-hidroklorid 400 ml vízzel 40 készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 11,7 g hidroxil-amin-hidroklorid 65 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet gyors ütemben körülbelül 103-104 °C-ra (belső hő-, mérséklet) melegítjük. A reakcióelegyet Í5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és etil-acetátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátri50 um-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött ezáritjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 9,1 g (75%) barna, olajos terméket kapunk. Rf = 0,28 (szilikagélen 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 7-Pentil-izatin előállítása • 30 ml meleg (körülbelül 50 °C-os) tömény kénsavba több részletben 9,1 g, a 10. példa b) pontja szerint előállított terméket adagolunk. A reakcióelegyet gyors ütemben
80 °C-ra melegítjük, és 3-4 percig ezen a
-1123 hőmérsékletén keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és keverés közben 400 ml jeges vízbe öntjük. A kivált nyers, narancsvörős szilárd anyagot etil-acetáttal kivonjuk. Az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd kisméretű szilikagél lapon átszűrjük. Az elkülönített terméket tere-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 5,51 g (66%) narancsvörös, szilárd anyagot kapunk; o.p.: 119-121 °C. Rt = 0,31 .(szilikagélen 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) 7-Pentil-izatin-3-oxim előállítása
5,51 g, a 10. példa c) pontja szerint előállított izatin-származék 20 ml etanollal készített szuszpenzióját enyhén melegítjük, és a Bzuszpenzióhoz 2,47 g hidroxil-amin-hidroklorid 10 ml vizzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 perc alatt, keverés közben körülbelül 80 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és további 30 percig keverjük. A kivált sárga, szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,50 g (76%) pelyhes, porszerű, sárga terméket kapunk. Rt = 0,16 (szilikagélen 2 : : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegygyel futtatva).
e) 2-Amino-3-pentil-benzonitriI [(IV) általános képletű vegyület, Ra = pentil, A = (la) általános képletű csoport] előállítása 1,11 g fómnátriumot 10 ml metanollal reagáltatunk. A metanol fölöslegét igen kis nyomáson lepároljuk, és a maradékként kapott nátrium-metoxidot 140 °C-ra melegítjük. A maradékot 10 ml dietilén-glikolban szuszpendáljuk, ezután 4,50 g, a 10. példa d) lépése szerint kapott izatin-oximot adunk hozzá. Az elegyet gyors ütemben 195 ± 10 °C-ra melegítjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ázobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és viz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : éter eleggyel háromszor extraháljuk, A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A bíborvörös, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 2,17 g (59%) barna, olajos terméket kapunk. Rt = 0,60 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
f) 2-(l-Propil-2-oxo;-3-pÍrrolin-4-il)-amino-3-pentil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n - 1, Ra = = pentil, Rb = propil] előállítása
1,88 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinból és 400 ml acetonitriíből az 1. példa e) pontja szerint előállított 1-propil-’ -2,4-dioxo-pirrolidint 3 ml toluolban oldunk, és ezt az oldatot 0,83 g, a 10. példa e) lépése szerint kapott 2-amino-3-pentil-benzonitril és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav 5 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. Az elegyet Dean-Stark vízelválasztó feltéttel ellátott készülékben forraljuk. Az l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin beadagolása után, ami körülbelül 45 percet igényel, az elegyet 3 órán át visszafolyatás és vízelválasztás közben forraljuk. A toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,12 g (82%) cim szerinti terméket kapunk; a sűrű gumiszerű anyag állás közben lassan megszilárdul. Rf = 0,43 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
11. példa
9-Amino-5-metil-2-(2-propenil)-2,3-dihidro-ciklopenta[b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = = metil, Rb = 2-propenil előállítása
a) A végtermék előállítása
1,53 g, a 11. példa b) pontja szerint előállított enaminhoz nitrogén atmoszférában 1,48 g réz(I)-acetát és 17 ml dimetil-formamid elegyét adjuk. A reakcióedényt 125 °C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük, és az elegyet 3,5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, az illékony komponenseket csökkentett nyomáson lepéroljuk, és a maradékot metilén-klorid és vizes ammónia között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist raetilén-kloiftddal újból extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesitjük, a kevés szuszpendált anyagot kiszűrjük, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,04 g barna, szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 97 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,34 g (22%) cim szerinti terméket kapunk; op.:
188,5-190 °C. Rf = 0,26 (szilikagélen 3 : 97 térfogatarányú metanol : metilén-klorid eleggyel futtatva).
Elemzés a CieHisNíO képlet alapján: számított: C: 76,16%, H: 6,39%,
-1225
Ν: 11,10%;
talált: C: 75,91%, Η: 6,41%,
Ν: 11,00%.
b) 2-[l-Oxo-5-(2-propenil)-2-ciklopen ten-3-il]-amino-3-metil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1,
Ra = metil, Rb = 2-propenil] előállítása
1,55 g, az 1. példa d) pontja szerint előállított termék, 1,7 g 4-(2-propenil)-l,3-ciklopentán-dion (a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított vegyület), 0,25 g p-toluol-szulfonsav és 36,5 ml toluol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, és a képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben fogjuk fel. 6 óra elteltével a reakcióelegyből csökkentett nyomáson lepároljuk az -illékony anyagokat, és a nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9 : 191 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet 'használunk. 1,53 g (52%) sötét ámbraszínű, porszerű terméket kapunk. Rf = 0,26 (szilikagélen 1 : 24 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
12. példa
9-Amino-5-pentil-2-(2-propenil)-2,3-dihidro-ciklopenta[b]kinolin-l-oη [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = pentil, Rb = 2-propenil előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,21 g, a 12. példa b) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki. és 0,186 g nátrium-hidridet, 0,86 g vízmentes kadmium-kloridot, 4 ml tetrahidrofuránt és 5 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírtak szerint különítjük el, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,71 g (59%) halványsárga, szilárd, 90-91,5 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,58 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a CzoH24N20 képlet alapján:
Számított: C: 77,89%, H: 7,84%,
N: 9,08%;
Talált: C: 77,78%, H: 7,95%,
N: 8,95%.
b) 2-[ l-Oxo-5-(2-propenil)-2-ciklopenten-3-il]-amino-3-pentil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) ál14 talános képletű csoport, X = CH, n = 1,
Ra = pentil, Rb = 2-propenil] előállítása
A 11. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,51 g, a 10. példa e) pontja szerint előállított 2-amino-3-pentil-benzonitrilből indulunk ki, és 1,30 g 4-(2-propenil)-1,3-ciklopentán-diont és 10 ml toluolt használunk. 5,5 órás melegítés után a toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A maradékot telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 ; 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,21 g (49%) sárga, gúmiszerű terméket kapunk. Rf = 0,23 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
13. példa
8-Amino-3-pentil-6-propil-5,6-dihidrortieno[3,4-e]pirrolo[3,4-b]piridin-7(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A = = (lb) általános képletű csoport, X = N, Y = S, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil előállítása
a) A végtermék előállítása
Nyomásálló rozsdamentes acéledénybe 0,73 g, a 13. példa d) pontja szerint kapott terméket és 15 ml, 0 °C-on ammóniagázzal telített etanolt mérünk be. A reakcióedényt lezárjuk, és éjszakán át (körülbelül 15 óráig) 100 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk, és a kapott sötét színű szilárd maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztitjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott terméket etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g (72%) sárga, szilárd cim szerinti terméket kapunk; op.: 167-169 °C, Rf = 0,20 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C17H23N3OS képlet alapján: Számított: C: 64,32%, H: 7,30%,
N: 13,24%;
Talált: C: 64,15%, H: 7,34%,
N: 13,10%.
b) 3-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-2-pentil-4-karbometoxi-tiofén elóállitása
3,55 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinből és 100 ml acetonitrilból az 1. példa e) pontjában leirt módon l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk eló. A kapott, frissen készített l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint 2,70 g 3-amino-2-pentil-tiofén-4-karbonsav-1327
-metil-észter és 65 ml toluol elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás és vizelválasztás közben forraljuk. A toluol fölöslegét le párol juk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 3,92 g (94%) sárga, olajos terméket kapunk. Rt = = 0,12 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil— -acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 5,6-Dihidro-8-hidroxi-3-pentil-6-propil-pirrolo[ 3,4-b ]tieno[ 3,4-e] piridin-7(ΙΗ)-οη [(VII) általános képletű vegyület, n = 1, X = N, Ra = pentil, Rb = propil, W = OH] előállítása
0,11 g fémnátriumból és 5,0 ml etanolból frissen készített nátrium-etoxid oldathoz 1,70 g, a 13. példa b) pontja szerint előállított enamint adunk. Az elegyhez a keverés megkönnyítése céljából további 10 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízbe öntjük, és a kivált csapadékot elkülönítjük. 1,2 g (78%) sárga, szilárd, 285 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,05 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
d) 8-Klór- 3-pentil-6-propil- 5,6- dihidro-tieno[3,4-e]pirrolo[ 3,4-b]piridin-7 (IH )-on [(III) általános képletű vegyület, n = 1, X = N, Ra = pentil, Rb = propil, Z = Cl) előállítása
0,94 g, a 13. példa c) pontja szerint előállított termék 25 ml tionil-kloriddal készített szuszpenziójához néhány csepp dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a tionil-klorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz étert adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,73 g (74%) narancsvörős, kristályos, porszerű anyagot kapunk. Rf = 0,88 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtat15 va).
14. és 15. példa
A 13. példa d) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban a 4 317 915 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított butil- és propil-szubsztituált tiófén-vegyületekból indulunk ki. (IV) általános képletű vegyületeket kapunk; a képletben A (Ib) általános képletű csoportot és Ra butil-, illetve propilcsoportot jelent. Az így kapott kiindulási anyagokból állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A (Ib) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Rb propilcsoportot és Ra a III. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1.
III. táblázat
| A példa száma | Ra | Áz utolsó lépés hozama, % | Op. °C | Tapasztala-ti képlet | Elemzési adatok | szó mi tott,% talált, % | |
| ,14. | butil- | 22 | 184-185’ | C16H21N3OS | C: 63,33 | H: 6,98 | N: 13,85 |
| C: 63,37 | H: 7,02 | N: 13,63 | |||||
| 15. | propil- | 26 | 200-202” | C15H19N3OS | C: 62,25 | H: 6,62 | N: 14,52 |
| C: 61,66 | H: 6,58 | N: 14,28 |
terc-Butil-metil-éter, hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosltva Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosltva
16. példa
8-Amino-5,6-dihidro-3-pentil-6-propil-dipirrolo[3,2-b : 3,4-e]piridin-7(lH)-on [(I) általános képletű 'vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = N, Y = NH, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,65 g, a 16. példa e) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,25 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os olajos diszperzió), 1,05 g kadmium-kloridot, 20 ml toluolt és 2 ml tetrahidrofuránt használunk, és a reakció beindításakor az elegyhez az enamin szolubilizálása céljából kevés dimetil-formamidot is adunk. Az elegyet 1,5 órán át
110 °C-cn tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomóson bepároljuk. A maradékot viz és 2 : 1 térfogatarányú etil-acetát : tetrahidrofurán elegy között megoszlatjuk, az elegyhez kevés etilén-diamin65 -tetraecetsavat is adunk. A fázisokat elvá15
-1429 lasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 19 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. Az eluátumból elkülönített szilárd anyagot tetrahidrofurán, etil-acetát és metanol elegyéböl átkristályositjuk. 1,01 g (61%) cím szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 225 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. Rf = 0,13 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
| Elemzés a CÍ7H24N4O képlet | alapján: | |
| Számitott: C: 67,96%, | H: | 8,05%, |
| N: 18,65%; | ||
| Talált: C: 67,60%, | H: | 7,92% |
| N: 18,18%. ’ |
b) 2-Pormil-heptanonitril előállítása
18,9 g kálium-terc-butoxid 150 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml toluollal készített oldatát 75 °C-ra melegítjük, és az oldatba 11,2 g heptanonitril és 24 ml etil-formiát 50 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át 75 °C-on keverjük, majd jégfür’dón lehűtjük. Az elegyhez étert és vizet adunk. A fázisokat .elválasztjuk egymástól, a vizes fázist éterrel újból mossuk, majd 6 N vizes sósavoldattal körülbelül pH 3 értékre savanyítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az· éteres extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 10,7 g (77%) cím szerinti terméket kapunk.
c) 2-[(Ciano-metil)-amino-metilén]-heptanonitril előállítása
10,7 g 2-formil-heptanonitril, 7,9 g nátrium-acetát és 8,9 g amino-acetonitril-hidroklorid 200 ml 8 : 2 térfogatarányú metanol : : viz eleggyel készített oldatát 2 óránként át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetát és viz között- megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát : hexán elegyet használunk. 11,6 g (85%) halványsárga, szilárd anyag formájában kapjuk a cim szerinti terméket; a termék izomerek elegye. Rf = 0,37 és 0,50 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) 3-Amino-2-ciano-4-pentil-pirrol [(IV) általános képletű vegyület, A = (Ic) állt talános képletű csoport, Y = N-H, Ra = = pentil] előállítása
11,1 g, a 16. példa c) pontja szerint kapott termék és 10,4 ml trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatába 0 °C-on 6,90 ml klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk. A kapott sötét színű elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 11,2 ml l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hútjük, és éjszakán át (körülbelül 16 óráig) keverjük. Az elegyet éter és viz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötét, olajos maradékhoz 1 g porított vízmentes nátrium-karbonátot és metanolt adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot toluol és hexán elegyéböl átkristályositjuk. 6,05 g (54%) törtfehér, porszerű terméket kapunk; op.: 49-50,5 °C. Rf = 0,26 (szilikagélen 1:3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
e) 3-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-4-pentil-2-ciano-pirrol [(II) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletú csoport, X = N, Y = N-H, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil] előállítása .
1,91 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinból 400 ml acetonitrilben az 1. példa e) pontjában leirtak szerint l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk eló. A frissen készített reagenst 20 ml toluolban, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében
1,15 g, a 16. példa d) pontja szerint kapott
3-amino-2-ciano-4-pentil-pirrollal kondenzáljuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben gyűjtjük öszsze. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot leszúrjuk és éterrel mossuk. 1,78 g (92%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf = Ö,08 (szilikagélen 1 : : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
-1531
17. példa
8-Amino-3-pentil-6-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirrolo[3,2-b]kinolin-7(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A =
- (1c) Általános képletű csoport, X = CH,
Y = NH, n = 2, Ra = pentil, Rb = 2-propenil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leirtak szerint járunk el, de 3,41 g, a 17. példa b) pontja szerint kapott enaminból indulunk ki, és 0,51 g nátrium-hidridet J55 tömeg%-os olajos diszperzió), 2,11 g kadmium-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 10,0 ml toluolt használunk. A reakciót 15 órán át 90-95 °C-on végezzük. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában leirtak szerint különítjük el, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 2,66 g (78%) cim szerinti terméket kapunk; a fehér, szilárd anyag 195 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad bomlás közben. Rf = 0,29 (szilikagélen körülbelül 2 térfogat% trietil-amint tartalmazó 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eieggyel futtatva)Elemzés a C19H25N3O képlet alapján:
Számított: C: 73,19%, H: 8,09%,
N: 13,49%;
Talált; C: 72,58%, H: 8,04%,
N: 13,21%.
b) 3-(l-Oxo-5-(2-propenil)-2-ciklohexén-3-il)-amino-4-pentil-2-ciano-pirrol [(II) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = CH, Y = NH, n = 2, Ra = pentil, Rb = 2-propenil előállítása
2,0 g, a 16. példa d) pontja szerint kapott 3-amino-2-ciano-4-pentil-pirrol, 2,06 g, a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 4-(2-propenil)-l,3-ciklohexán-dion, 25 ml toluol és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav elegyét, 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizes Dean-Stark vízelválasztó feltétben elkülönítjük. A toluol fölöslegét lepároljuk, a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, majd etil-acetát és telített vizes nátriura-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sűrű, gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2 : ; 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,41 g (97%) terméket kapunk. Rf = 0,27 (1 : 1 térfogatarányú etil-acetát :
: hexán eieggyel futtatva).
18. példa
8-Amino-4,5-dihidro-3-pentil-lH-6-(2-propenil)-pirrolo[3,2-b][l,6]naftiridin-7(6H)-on [(I) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = N, Y = NH, n = 2, Ra = pentil, Rb = = 2-propenil előállítása
a) A végtermék előállítása
A 17. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 0,71 g, a 18. példa e) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki. 0,30 g (46%) cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. A termékhez éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és a kapott hidroklorid sót etanolból átkristályosit-
| juk. A só 257-260 °C-on olvad bomlás köz- | |||
| ben. | |||
| Elemzés a alapján: | CuHjiNíO · HCl | • 0,5 | H2O képlet |
| Számított: | C: 60,41%, N: 15,65%; | H: | 7,32%, |
| Talált: | C: 60,14%, N: 15,28%. | H: | 7,96%, |
b) 4-Etoxi-1,2,5,6-tetrahidro-lH-2-piridon előállítása
2,0 g 2,4-dioxo-piperidin és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav 45 ml etanollal készített oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot tetrahidrofuránnal eldőrzsőljük. 2,48 g barna, szilárd terméket kapunk. Rf = = 0,33 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eieggyel futtatva).
c) 4-Etoxi-l-(2-propenil)-l,2,5,6-tetrahidro-2-piridon előállítása
0,85 g 55 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót tetrahidrofuránnal mosunk, majd a nátrium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz lassú ütemben, jéghűtés közben 2,48 g, a 18. példa b) pontja szerint kapott terméket adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 48 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát főlőtt szárítjuk, ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 19 terfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 1,0 g (31%) terméket kapunk. Rf = 0,62 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eieggyel futtatva).
d) l-(2-Propenil)-2,4-dioxo-piperidin [(V) általános képletű vegyület, X = N, n = 2, Rb = 2-propenil] előállítása
-1633
341,5 g, a 18. példa c) pontja szerint kapott termék 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml 10 tőmeg%-os vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet körülbelül 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd az elegyet több részletben etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g (79%) átlátszó, olajos terméket kapunk. Rf = 0,05 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform feleggyel futtatva).
e) 3-(1-(2-Propenil)-2,4-dioxo-piperidil]-amino-4-pentil-2-ciano-pírról [(II) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = NH, Y = NH, n = 2, Ra = pentil, Rb = 2-propenil] előállítása
A 17. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,0 g l-(2-propenil)-2,4-dioxo-piperidinből és 0,53 g 3-amino-2-ciano-4-pentil-pirrolból indulunk ki. 0,71 g (76%) enamint kapunk.
19. példa
4-Amino-6,7-dihidro-l-pentil-6-propil-dipirrolo[2,3-b : 3,4-e]piridin-5(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,75 g, a 19. példa c) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,12 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió), 0,55 g kadmium-kloridot, 2 ml tetrahidrofuránt és 2 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában közöltek szerint különítjük el. A kapott barna, szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. 0,52 g (69%) cím szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 138-138,5 °C-on olvad. Rf = 0,30 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
Elemzés a Ci7H2íNíO képlet alapján: számított: C: 67,97%, H: 8,05%,
N: 18,65%;
talált: C: 68,18%, H: 8,36%,
N: 17,97%.
b) 2-Amino-3-ciano-l-pentil-pirrol [(IV) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, Ra = pentil] előállítása
1,55 g l-karbetoxi-2-amino-3-ciano-pirrol (a Chem. Pharm. Bull. 30, 2357-2363 (1982) közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 15 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,60 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A sötét maradékot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrid (vízmentes tetrahidrofuránnal mosott 55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió; 0,45 g) 5 ml dimetil-formamiddal készített, 0 °C-os szuszpenziójához adjuk. Az elegyet keverés közben, 10 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután 1,61 ml 1-bróm-pentánt adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 49 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,66 g (43%) halványbarna, olajos terméket kapunk. Rf = 0,46 g (szilikagélen 1 : 49 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-ciano-l-pentil-pirrol ((II) általános képletű vegyület, A = (Id) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = = pentil, Rb = propil] előállítása
1,01 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo- pirrolidin bői 100 ml acetonitrilben az 1. példa e) pontjában leírt módon l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint állítunk elő. A frissen készített l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin, 0,60 g, a
19. példa b) lépése szerint előállított 2-amino-3-ciano-l-pentil-pirrol, 10 ml toluol és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk,. eközben a képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben gyűjtjük össze. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,95 g (94%) cím szerinti terméket kapunk bíborvörös szilárd anyag formájában. Rf = 0,34 (szilikagélen 3 : 1 térfogatarányú metanol : metilén-klorid eleggyel futtatva).
-1735
c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-ciano-l-butil-pirrol [(II) általános képletű vegyület, A = (ld) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = bu5 til, Rb = propil) előállítása
A 19. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, de a 19. példa b) lépésében kapott butil-pirrol-vegyületböl indulunk ki.
1,05 g (78%) enamin-vegyületet kapunk.
20. példa
4-Amino-6,7-dihidro-l-butil-6-propil-dipirrolo[2,3-b : 3,4-eJpiridin-5(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A = (ld) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = butil, Rb = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 19. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,05 g, a 20. példa c) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,18 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os ásványolajos diszperzió) és 0,18 g kadmium-kloridot használunk. Az enamin ciklizálásával á cím szerinti terméket kapjuk; hozam: 0,73 g (69%), op.: 169-171 °C. Rf = 0,24 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a ΟιβΗηΝίΟ képlet alapján:
| számi tott: | C: 67,11%, N: 19,56%; | H: 7,74%, | |
| talált: | C: | 66,96%, | H: 8,00%, |
| N: | 19,06%. |
b) 2-Amino-3-ciano-l-butil-pirrol [(IV) általános képletű vegyület, A = (ld) általános képletű csoport, Ra = butil] előállítása
A 19. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, de 1,45 g l-karbetoxi-2-amino-3-ciano-pirrolt és 1,01 ml 1-jód-butánt használunk. 0,77 g (58%) terméket kapunk.
21-25. példa
A 7. példa b) pontjában leirtak szerint járunk el, de bisz(2-tienil)-cink helyett a megfelelő szerves cinkvegyületeket használjuk fel a reakcióban. A IV. táblázatban felsorolt (II) általános képletű vegyületeket kapjuk - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot, Ra a IV. táblázatban feltüntetett csoportokat jelenti, és n értéke 1. Ezután a (II) általános képletű enaminokat a 7. példa a) pontjában leirt módon ciklizáljuk. A IV, táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Megjegyezzük, hogy a 21. és 23. példa esetén a végterméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből, a 22. példa esetén a végterméket terc-butil-metil-éter és etil-acetát elegyéből, míg a 24. és 25. példa esetén a végterméket etil-acetátból kristályosítjuk át.
IV. táblázat
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Kinolin op. °C | Tapasztalati képlet | számított, % Elemzési adatok talált, % | |||
| Énamin | Kinolin | |||||||
| 21. | 2-metil- -butil- | 95 | 58 | 138-139,5 | C19H25N3O | C: 73,28 | H: 8,04 | N: 13,49 |
| C: 73,53 | H: 7,70 | N: 13,46 | ||||||
| 22. | ciklo- hexil- -metil- | 83 | 57 | 186,5-187- | 5 C21H27N3O | C: 74,74 | H: 8,06 | N: 12,45 |
| C: 74,58 | H: 8,00 | N: 12,30 | ||||||
| 23. | 2,2-dime til- propil- | 89 | 52 | 175-177 | C19H25N3O | C: 73,28 | H: 8,09 | N; 13,49 |
| C: 73,27 | H: 8,10 | N: 13,46 | ||||||
| 24. | 2-fenil- -etil- | 84 | 76 | 187-190 | C22H23N3O | C: 76,49 | H: 12,16 | N: 6,71 |
| C: 76,12 | H: 12,05 | N: 6,64 | ||||||
| 25. | 3-tienil- -metil- | 78 | 39 | 210-211 | C19H19N3OS | C: 67,63 | H: 5,68 | N: 12,45 |
| C: 66,86 | H: 5,62 | N: 12,22 |
-1837
26. példa
9-Amino-2-benzil-2,3- dihidro-5- (2- metil-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A - (la.) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = benzil] előállítása
a) A végtermék előállítása
1,15 g, a 26. példa f) pontjában leirt módon előállított enamint a 7. példa a) pontjában közöltek szerint 0,172 g nátrium-hidriddel (55 tőmeg%-os ásványolajos diszperzió) reagáltatunk tetrahidrofurános közegben. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 7,63 g kadmium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet forrásig melegítjük. Ékkor az elegyhez néhány ml toluolt adunk, és még 40 percig 100 °C-os fürdőn forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk hozzá, és a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon elkülönítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : metilén-klorid elegyet használunk. A terméket etil-acetátból átkristályositjuk. 1,11 g (96%) cim szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 167-170 °C-on olvad. Rf = 0,55 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C22H23N3O képlet alapján: számított: C: 76,49%, H: 6,71%,
N: 12,16%;
talált: C: 76,35%, H: 6,68%,
N: 12,08%.
b) Etil-N-(etoxi-karbonil-acetil)-N-benzil-glicinét előállítása g etil-N-benzil-glicinát 4 ml tetrahidrofurán és 42 ml dietil-éter elegyével készített, 0 °C-os oldatához párhuzamosan 5,72 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát és 6,54 g etil-malonil-klorid 20 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reagensek beadagolása után az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12,5 g (98,8%) viszkózus, olajos terméket kapunk.
c) l-Ben2il-3-karbetoxi-2,4-pirrolidinon előállítása
6,4 ml 1 mólos etanolos nátrium-klorid oldatba szobahőmérsékletén, 2 óra alatt 2,0 g, a 26. példa b) pontja szerint előállított termék 13 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat beadagolása után az elegyet 4,5 órán át visszafolyatás közben for20 raljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist négyszer 30 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és 6 N vizes sósavoldattal körülbelül pH 1 értékre savanyítjuk. A kivált fehér csapadékot háromszor 50 ml metilén-kloriddal kivonjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az illékony anyagokat lepároljuk. Maradékként 1,37 g (81%) fehér, szilárd terméket kapunk.
d) 2-(l-Benzil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = hidroxi-metil, Rb = benzil] előállítása
0,75 g, a 26. példa c) pontja szerint kapott terméket 1Q0 ml acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontján dekarboxilezünk. A dekarboxilezést az 1. példa e) pontjában az l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin előállításával kapcsolatban leírt körülmények között végezzük. A frissen készített l-benzil-2,4-dioxo-pirrolidint a 2. példa f) pontjában leirt körülmények között 0,35 g 2-amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitrillel (a 2. példa e) pontjában leírt módon előállított vegyület) reagáltatjuk. A terméket a 2. példa f) pontjában közöltek szerint különítjük el. 0,8 g (100%) olajos-gumiszerü terméket kapunk. .Rf = 0,13 (szilikagélen 3 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
e) 2-(l-Benzil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(klór-metil)-benzonitril [(Ila) általános képletű vegyület, A’ = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = = klór-metil, Rb = benzil] előállítása
0,8 g, a 26. példa d) pontja szerint kapott terméket a 2. példa g) lépésében leirt körülmények között 25 ml metilén-kloridban 0,72 g trifenil-foszfinnal és 2,41 ml szén-tetrakloriddal reagáltatunk. 20 óra elteltével az elegyhez újabb 0,13 g trifenil-foszfint adunk, és még 7 órán át keverjük. A nyers terméket a 2. példa g) pontjában leírtak szerint különítjük el, majd 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,400. g (48%) terméket kapunk. Rf = = 0,08 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
f) 2-(l-Benzil-2-oxó-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-metil-propil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = benzil] előállítása
0,39 g, a 26. példa e) pontja szerint kapott enamin és 0,078 g vízmentes cink-bro-1939 mid 5 ml metilén-kloriddal készített, 0 °C-os szuszpenziójába körülbelül 0,52 g bisz(2-propil)-cink 3 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül lassú ütemben fölöslegben vett hideg, telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból 10 extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve tisztítjuk. 0,40 g (95%) halványsárga szilárd anyagot kapunk.
27. és 28. példa
A 26. példában leírtak szerint járunk el, de a b) pontban ismertetett reakció során 5 etil-N-(2-propenil)-glicinátból, illetve etil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)-glicinátból indulunk ki. Az V. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Ra 2-metil-propil-csoportot, X nitrogénatomot és Rb az V. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. A végtermékeket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk át.
V. táblázat
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Op. °C | Tapasztalati képlet | Elemzési adatok | számított, % talált, % | |
| 27. | 2-pro- penil- | 83 | 165-166 | C10H21N3O | C: 73,19 | H: 7,17 | N: 14,23 |
| C: 73,57 | H: 6,91 | N: 14,24 | |||||
| 28. | 2,4-di- metoxi- | ||||||
| -benzil- | 64 | 194-195 | C24H27N3O3 | C; 71,09 | H: 6,71 | N: 10,36 | |
| C: 70,75 | H; 6,67 | N: 10,20 |
29. példa
10-Amino-6-(2-metil-propil)-2-(2-propenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[ 4,5-b ]kinolí n-1(1Η)-οη [(I, általános képletű vegyület, A = - (Ia) általános képletű csoport, X = Ν, n = = 2, Ra = 2-metil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása
a) A végtermék előállítása ~ 0,19 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió) olajmentesre mosunk, 5 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on 1,20 g, a 29. példa
d) pontja szerint előállított enamin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez egy részletben 0,85 g vízmentes kadmium-kloridot adunk, és lassú ütemben 90 °C-ra melegítjük. Ekkor az elegyhez 5 ml toluolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjűk, és a2 elegyhez lassú ütemben fölöslegben vett telített vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk. Az elegyet pár percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárol35 juk. A sötét, szilárd maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányü etil-acetát :
: hexán elegyet használunk. A kapott sárga szilárd anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,45 g (38%) halványsárga, kristályos terméket kapunk; op.; 141-142 °C. Rf = 0,58 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
b) 3-[l-(2-Propeníl)-2,4-dioxo-piperidil]-amino-3-( hidroxi-metil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 2, Ra = hidroxi-metil, Rb = propenil) elóál50 litása
2,57 g, a 18. példa d) lépése szerint kapott termék, 2,37 g, a 2. példa e) pontja szerint kapott termék, 15 ml metilén-klorid,
15 ml toluol és 0,09 g p-toluol-szulfonsav elegyét melegítjük, miközben a reakcióban képződő vizet Dean-Stark vizelválasztó feltétben folyamatosan eltávolítjuk. Amikor a fürdő hőmérséklete elérte a 135 °C-ot, és az összes illékony anyagot eltávolitottuk az elegyből, a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmen21
-2041 tes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 4,71 g (100%) sárga, olajos terméket kapunk. Rf = 0,18 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 3-[l-(2-Propenil)-2,4-dioxo-piperid-4-il]-amino-3-(klór-metil )-benzonitril [(Ila) általános képletű vegyület, A’ = = (la) általános képletű csoport, X = N, • n = 2, Rb = 2-propenil, Ra = klór-metil] előállítása
4,53 g, a 29. példa b) pontja szerint kapott termék, 4,82 g trifenil-foszfin, 15,5 ml szén-tetraklorid és 50 ml metilén-klorid elegyét 8 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az elegyhez újabb 1,45 g trifenil-foszfint adunk, és a keverést még 12 órán át folytatjuk. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és viz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sötétbarna, gumiszerű maradékot 2 : 3 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyból kristályosítjuk. 2,97 g (62%) törtfehér, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,30 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva).
d) 3-[l-(2-Propenil)-2,4-dioxo-piperid-4- il]-amino-3- (2- metil-propil)- b enzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általánoe képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása
1,2 g, a 29. példa c) pontja szerint előállított ’enamin és 0,27 g vízmentes cink-bromid 10 ml metilén-kloriddal készített, 0 °C-os szuszpenziójába körülbelül 1,8 g bisz(2-propil)-cink 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután lassú ütemben fölöslegben vett telített, hideg vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát : tetrahidrofurán elegyet használunk. 1,25 g (100%) terméket kapunk. Rf = 0,38 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
30. példa
10-Amino-6-(2-metil-butil)-2-(2-propenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[4,5-b ]kínolin-l(lH)-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű cso22 port, X = N, n = 2, Ra = 2-metil-butil,
Rb = 2-propenil] előállítása
a) A végtermék előállítása
0,70 g, a 30. példa b) pontjában leírtak szerint előállított enamint a 29. példa a) pontjában ismertetett körülmények között 0,19 g nátrium-hidriddel (55 tömeg%-os olajos diszperzió) és 0,88 g kadmium-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet 1 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és fölöslegben vett dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagél oszlopon . végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,70 g (54%) fehér, tűkristályos terméket kapunk; op.: 118-119 °C. Rf = 0,73 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
Elemzés a C20H25N3O képlet alapján: számított: C: 74,27%, H: 7,79%,
N: 12,99%;
talált: C: 74,29%, H: 7,80%,
N: 12,95%.
b) 3- [ 1- (2- Propenil )-2,4-dioxo-piperid-4-il]-amino-3-(2-metil-butil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-butil, Rb = 2-propenil] előállítása
1,30 g, a 29. példa c) pontja szerint előállított terméket a 29. példa d) pontjában leírt körülmények között 10 ml metilén-kloridban 2,13 g bisz(2-butil)-cinkkel és 0,29 g cínk-bromíddal reagáltatunk. Az elegyet '1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a nyers terméket a 29. példa d) pontjában leírt módon elkülönítjük. 1,6 g (100%) drapp, szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,38 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
31. példa
9-Amino- 2,3-dihidro-5- [ 3- (trifluor-metil)-b u til ]- 2-propil-pir rolo [3,4-b] kinolin-1-on [(I) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 3-(trifluor-metil)-butil, Rb = = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
0,55 g magnéziumforgács 2 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához szobahő-2143 mérsékleten 3,90 g 3-(trifluor-metil)-1-bróm-butánt csepegtetünk. A Grignard-reagens kialakulásának elősegítése céljából az elegyet kezdetben enyhén melegítjük. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán ét visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a Grignard reagens oldatát lassú ütemben 4,5 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott sűrű, fehér elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 0,16 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(n)-t adunk, és a keverést még 5- percig folytatjuk. Ezután az elegyhez 1,20 g, a 31. példa g) pontja szerint előállított bróm-kinolin-származékot adunk, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, néhány ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, majd az elegyet vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, ezután a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát főlőtt szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A tisztított anyagot terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. 0,13 g (8,7%) terméket kapunk; Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva); op.: 118-120 °C.
Elemzés a CiaHzzNaOFa képlet alapján: számított: C: 62,46%, H: 6,07%,
N: 11,50%;
talált: C: 62,21%, H: 6,03%,
N: 11,43%.
b) 2-Bróm-izonitrozo-acetanilid előállítása
1,51 kg nátrium-szulfát-dekahidrát és 84,0 g klorál-hidrát 1 liter vízzel készített oldatához egy részletben 80,5 g 2-bróm-anilin- 160 ml vízzel és 40 ml tömény vizes sósavoldattal készített oldatát adjuk. A sóoldatot az anilinvegyület beadagolása előtt 40 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 100,8 g hidroxil-amin-hidroklorid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és eközben mérjük az elegy belső hőmérsékletét. Az elegyet 40 percig 104 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a sötétbarna szilárd maradékot metilén-klorid és hexán elegyével eldórzsöljük. 80 g (69%) világosbarna, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,57 (szilikagélen 2 : : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegygyel futtatva).
c) 7-Bróm-izatin előállítása
250 ml meleg (körülbelül 50 °C-os) tömény kénsavhoz több részletben 80 g, a 31.· példa b) pontja szerint előállított terméket adunk. A reagens beadagolása közben az elegy belső hőmérsékletét 65 °C alatti értéken tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet lassan 80 °C-ra melegítjük, 5 percig 80 °C-on keverjük, majd fölöslegben vett jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A vizes fázist nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljük. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott 3,4 g maradékot egyesítjük a kiszűrt szilárd anyaggal, és az egyesített terméket metilén-klorid és etil-acetát' elegyéből átkristályosltjuk. 61,2 g (84%) narancsvörős, szilárd terméket kapunk; op.: 212-214 °C.
d) 7-Bróm-izatin-oxim előállítása
61,2 g, a 31. példa c) pontja szerint kapott 7-bróm-izatin 550 ml etanollal készített oldatához hidroxil-amin-hidroklorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig 80 °C-on keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük. A kivált sárga csapadékot kiszűrjük, és 24 órán át igen kis nyomáson szárítjuk. 62,3 g (95%) 7-bróm-izatin-oximot kapunk; Rf = 0,20 (szilikagélen 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). A termék 250 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
e) 3-Bróm-antranilo-nitril előállítása
A 31. példa d) pontja szerint kapott oxim 2,9 liter metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 78,1 ml 2,6-lutidint adunk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 112 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá. A hűtófürdót eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át erős visszafolyatás közben forraljuk. .'Ekkorra a szilárd anyag teljes egészében feloldódik, és sötétbarna oldat képződik. Az oldatot vízfürdőn szobahőmérsékletre hűtjük, és lassú ütemben 174 ml l,8-diaza-biciklo(5,4,0]undec-7-ént adunk hozzá, A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 30 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben, erélyes keverés közben fölöslegben vett híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet néhány percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 23
-2245 eluálószerként metilén-kloridot használunk. A kapott terméket hexánnal eldörzsöljük, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 64,9 g (57%) 3-bróm-antranilo-nitrilt kapunk; op.: 119-120 °C. Rf = 0,68 (szilikagélen 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
f) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-bróm-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = Br, Rb = propil] előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, de 8,91 g, a 31. példa e) pontja szerint kapott vegyületből indulunk ki, és 3,19 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 40 ml' toluolt, 1,5 liter acetonitrilt és 0,13 g p-toluol-szulfonsavat használunk. A nyers terméket a 10. példa f) pontjában leírtak szerint különítjük el, majd szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil— -acetát : hexán elegyet használunk. 2,1 g (29%) drapp, kristályos terméket kapunk. Ugyanakkor 7,22 g (81%) reagálatlan 3-bróm-antranilo-nitrilt különítünk el. A termék Rf értéke 0,13 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva),
g) 9-Amino-2,3-dihidro-5-bróm-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra - Br, Rb = propil] előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,22 g, a 31. példa f) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,33 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os olajos diszperzió), 7 ml tetrahidrofuránt, 1,52 g kadium-kloridot, 0,5 ml dimetil-formamidot és 7 ml toluolt használunk fel. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában közöltek szerint különítjük el, majd szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 tér10 fogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket dietil-éterrel eldőrzsöljük. 1,37 g (62%) halványbarna, szilárd anyagot kapunk; op.: 221-226 °C (bomlás). Rf = 0,24 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a CwHutoOBr képlet alapján: számított: C: 52,21%, H: 4,41%,
N: 13,12%;
talált: C: 52,46%, H: 4,42%,
N: 13,10%.
32-34, példa
A 31. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 3-(trifluor-metil)-butil-magnézium-bromid helyett a megfelelő Grignard-reagenseket használjuk. A VI. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot és Ra a VI. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. A 32. és 34. példa szerint kapott terméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből, mig a 33. példa szerint kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk át.
VI. táblázat
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Op. °C | Tapasztalati képlet | Elemzési adatok | számított, % talált, % | |
| 32. | 4,4,4-tri- | ||||||
| fluor-butil- | 34 | 134-136 | CiaHzoNaOFa | C: 61,55 | H: 5,74 | N: 11,96 ' | |
| C: 61,28 | H: 5,74 | N: 11,81 | |||||
| 33. | 4-fluor- -benzil- | 36 | 222-224 | C21HZ0N3OF | C: 72,19 | H: 5,77 | N: 12,03 |
| C: 72,19 | H: 5,79 | N: 12,05 | |||||
| 34. | 3-butenil- | 32 | 116-120 | C18H21N3O | C: 73,19 | H: 7,17 | N: 14,29 |
| C: 72,98 | H: 7,14 | N: 14,21 |
35. példa
9-Amino-2,3-dihidro- 5- (3-pe ntinil)-2-propil-pirrolo[ 3,4-b Ikinolin- 1-on [ (I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képle'tű csoport, X = N, n = 1,
Ra = 3-pentin, Rb = propil] előállítása 65
a) A végtermék előállítása
1,16 g magnézium-forgács. 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába 6,4 g l-bróm-3-pentint csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd a kapott Grignard-re24
-2347 ágenst szondán keresztül 9,68 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-os oldatához adjuk. A sűrű, fehér elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. Az elegyhez 0,23 g díklór-[l,l’-bisz(difenU-foszfino)-ferrocén]-palládium(n)-t adunk, és 5 percig keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben 2,0 g, a 35. példa d) pontja szerint kapott terméket adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és lassú ütemben néhány ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyhez fölöslegben vett vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk, és 30 percig keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etíl-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, ezután terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,69 g (41%) kristályos szilárd anyagot kapunk; op.: 147-149 °C.
| Elemzés a C19H21N3O képlet | alapján: | |
| számított: C: 74,24%, | H: | 6,84%, |
| N: 13,67%; | ||
| talált: C: 74,09%, | H: | 6,69%, |
| N: 13,59%. |
b) 3-Jód-antranilo-nitril előállítása
A 31. példa b)-e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kezdőlépésben 2-bróm-anilin helyett 2-jód-anilint használunk. A terméket 27%-os ősszhozammal kapjuk; op.: 122-124 °C.
c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-jód-benzonitril ((II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = jód, Rb = = propil] előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 20 g, a 35. példa b) pontja szerint kapott termékből indulunk ki, és 10 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 75 ml toluolt, 2 liter acetonitrilt és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat használunk. A nyers terméket a 10. példa f) pontjában megadott módon különítjük el, majd metilén-kloriddal eldörzsölve tisztítjuk. 5,83 g (34%) 165-171 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,16 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) 9-Amino-2,3-dihidro-5-jód-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolín-l-on ((I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport', X = Ν, n = 1, Ra - jód, Rb = propil] előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,75 g, a 35. példa c) pontja szerint kapott enaminból indulunk ki, és 0,8 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió), 40 ml tetrahidrofuránt, 3,59 g kadmium-kloridot és 10 ml toluolt használunk. A nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon különítjük el, majd metilén-kloriddal eldörzsólve tisztítjuk.
1,16 g (2Ó%) halványbarna, szilárd, 117-119 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,59 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányü etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
36. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-raetil-propil)-2~(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása
a) A végtermék előállítása
12,5 g vízmentes cink-bromid 25 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-os oldatába 27,7 ml 2,0 mólos éteres 2-metil-propil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk. Az elegyet keverés közben, 90 perc alatt szobahőmérsékletre ' melegítjük. Az elegyhez 0,20 g diklór-[l,l’-bisz (dif enil-foszf ino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, 5 percig keverjük, majd egy részletben 1,76 g, a 36. példa c) lépése szerint kapott terméket adunk ho2zá, és az elegyet éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, lassú ütemben hideg, telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsavat és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányü etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket tetrahídrofu-ránból átkristályositjuk. 0,60 g (37%) törtfehér, 123-124 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf ~ 0,49 (szilikagélen 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a Ci9H22N2O képlet alapján: számított: C: 77,52%, H: 7,53%,
N: 9,52%;
talált: C: 77,40%, H: 7,58%,
N: 9,40%.
b) 2-f l-Oxo-5-(2-propenil)-2-ciklopenten-3-il]-amino-3-bróm-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = Br, Rb = 2-propenil] előállítása
-2449
5,0 g, a 31. példa e) pontja szerint kapott termék, 4,0 g 4,4-dimetil-l,3-ciklopentán-dion (a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított vegyület), 0,15 g p-toluol-szulfonsav és 25 ml toluol elegyet visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben eltávolítjuk. 24 óra elteltével a toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A maradékot etil-acetát és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,90 g (48%) sárga, szilárd enamint kapunk. Re = 0,39 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva).
c) 9-Amino-5-bróm-2,3-dihidro-2-(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-1-on [(X) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = Br, Rb = 2-propenil] előállítása
0,59 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os olajos diszperzió) 3 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához 3,90 g, a 36. példa b) pontja szerint kapott termék 10 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet lassú ütemben, keverés közben, 45 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2,70 g kadmium-kloridot adunk hozzá, és enyhe forrásig melegítjük. Az elegyhez lassú ütemben 10 ml toluolt adunk, majd további 4 órán át 110 °C-os fürdőn melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,24 g (83%) sárga, szilárd terméket kapunk. Rt = 0,45 _ (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
37. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(2,2-dimetil-propil)-2-(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-1-on ((I) általános képletű vegyület,
A = (la) általános képletű csoport, X = = CH, n = 1, Ra = 2,2-dimetil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása
A 36. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-metil-propil-magnézium-klorid 26 helyett 28,0 ml 2,0 mólos éteres 2,2-dimetil-propil-magnézium-bromid oldatot használunk. A nyers terméket a 36. példa a) pontjában leírt módon különítjük el, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,83 g (49%) cserszlnű, szilárd, 137-138 °C-on olvadó terméket kapunk. Rt = = 0,47 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil— =ácetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C20H24N2O képlet alapján:
| számított: | C: 77,89%, | H: 7,84% | |
| N: | 9,08%; | ||
| talált: | C: | 77,70%, | H: 7,82% |
| N: | 8,98%. |
38. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-fenil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(Γ) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = fenil, Rb = propil] előállítása
0,22 g, frissen mosott 55 tömeg%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához több részletben 0,80 g, a 31. példa g) pontja szerint kapott bróm-kinolin-vegyületet adunk. A sűrű, sárga szuszpenziót 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 0,53 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A kapott oldatot 10 percig keverjük.
5,63 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 12,5 ml 2,0 mólos éteres fénil-magnézium-bromid oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott, fenil-cink-bromídot tartalmazó szuszpenzióhoz 0,09 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(IX)-t adunk, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Az így kapott elegyhez hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, N-(trifluor-acetil)-5-bróm-kinolin-vegyületet tartalmazó oldatot. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben telített vizes ammónium-klorid oldatot, ezután etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telitett vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és szilikagéllel fedett kis diatómaföld-párnán (Celite) átszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott barna, szilárd maradékot 6 ml metanolban oldjuk, és ' az oldathoz 0,32 g porított kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot 7 órán át 60 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 : 1 térfogataranyű etil-acetát : tetrahidrofurán elegy és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal
-2551 mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, ezután bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A tisztított terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,65 g (82%) pelyhes, fehér, 219-223 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,39 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
| Elemzés a jón: | G20H19N3O . 0,2 | H2O | képlet alap- |
| számított: | ,C: 74,84%, N: 13,09%; | H: | 6,09%, |
| talált: | C: 75,01%, N: 12,95%. | H: | 6,10%, |
39-42. példa
A 33. példában leírtak szerint járunk el, de fenil-mag nézium-bromid helyett a megfele5 ló Grignard reagenseket használjuk. A VII. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot és Ra a VII. táblázatban megadott csoportokat jelenti, és n értéke 1. Átkristályosítószerként a 39. példa esetén metanol : víz elegyet, a 40. példa esetén etil-acet&t : terc-butil-metil-éter elegyet, a 41. példa esetén etil-acetát : metilén-klorid :
: hexán elegyet, mig a 42. példa esetén terc-butil-metil-éter : pentán elegyet használunk.
VII. táblázat
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Op. °C | Tapasztalati képlet | Elemzési adatok | számított, % talált, % | |
| 39. | 4-fluor- -fenil- | 88 | 171-183 | C2oHisFN30. | C: 68,32 | H; 5,68 | N: 11,95 |
| .H2O | C: 68,48 | H: 5,71 | N: 11,62 | ||||
| 40. | 4-klór- -fenil- | 73 | 179-183 | C20H18N3OCI. | C: 67,41 | H: 5,23 | N:' 11,79 |
| .0,25 H2O | C: 67,77 | H: 5,16 | N: 11,38 | ||||
| 41. | (lE)-pro- penil- | 32 | 199-200 | C17H19N3O. | C: 69,87 | H: 6,97 | N: 14,38 |
| .6 H2O | C: 69,79 | H: 6,56 | N: 14,10 | ||||
| 42. | 4-metoxi- -fenil- | 59 | 181-183 | C21H21N3O2. | C: 70,06 | H: 6,27 | N: 11,67 |
| .0,7 H2O | C: 70,21 | . H: 6,08 | N: 11,70 |
43. példa
9-Amino-2-(ciklopropil-metil)-2,3-dihidro-5-(2-metil-propil)-pirrolo{3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = = ciklopropil-metil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2,19 g, a 31. példa d) lépése szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,36 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió), 15 ml tetrahidrofuránt, 1,6 g kadmium-kloridot és 10 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon elkülönítjük, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. . 1,61 g (77%) fehér, szilárd, 157-158 °C-on olvadó anyagot kapunk.
Elemzés a C19H23N3O képlet alapján:. számított: C: 73,76%, H: 7,49%,
N: 13,58%;
talált: C: 73,73%, H: 7,54%,
N: 13,58%.
b) 3-(2-Metil-l-propenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = = 2-metil-1-propenil] előállítása
0,99 g magnéziumforgács 3 ml tetrahidrofuránnal készített, meleg (körülbelül 50 °C-os) szuszpenziójába 5,54 g 2-metil-l-bróm-propént csepegtetünk. Exoterm reakció indul be. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át 50-60 °C-on tartjuk, majd körülbelül 30-35 °C-ra hűtjük, és 9,23 g cink-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A sűrű, fehér szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 0,17 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-fcszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk hozzá. 5 perces keverés után az elegyhez szobahőmérsékleten 1 g 3-jód-265 -amino-benzonitril (a 35. példa b) pontja
-2653 szerint előállított vegyület) 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd néhány ml telitett vizes ammónium-klorid oldatot, ezután néhány ml vizes dinátrium-etilén-diami-tetraecetsav oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháijuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bépároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 0,69 g (98%) sárga, szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,40 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán eleggyel futtatva).
c) 3-(2-Metil-propil)-2-amino-benzonitril ((IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 2-metil-propil) előállítása
9,4 g, a 43. példa b) pontja szerint előállított terméket 200 ml etanolban, 0,5 g 10 tőmeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Körülbelül 20 óra elteltével az elegyet diatómafóldón átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. 7,8 g (78%) terméket kapunk; Rf = 0,46 (1 : 1 térfogatarányü metilén-klorid : hexán eleggyel futtatva).
d) 2-[l-(Ciklopropil-metil)-2-oxo-3-pirrolin-4-il]-amino~3-(2-metil-propil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = = ciklopropil-metil] előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-3-pentil-benzonitril helyett 1,6 g, a 43. példa c) pontja szerint kapott termékből indulunk ki, 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinon helyett 1,89 g 3-karbetoxi-l-ciklopropil-2,4-dioxo-pirroIidint (a 26. példa
b) és c) pontjában leírt módon, etil-N-ciklopropil-glicinátból előállított vegyület) használunk, és a reakcióelegyhez 15 ml toluolt, 500 ml acetonitrilt és katalitikus mennyiségű p-toluoi-szulfonsavat adunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leírtak szerint elkülönítjük, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 2,19 g (84%) terméket kapunk; .Rf = 0,43 (szilikagélen 1 : : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegygyel futtatva).
44. példa
9-Ami no-2,3-dihidro-5-(2-propenil )-2-propil-pirrolo[ 3,4-b (kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1,
Ra = 2-propenil, Rb = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk, azzal a különbséggel, hogy 1,72 g, a
44. példa c) pontja szerint kapott enaminból indulunk ki, és 0,29 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió), 6 ml .tetrahidrofuránt, 1,34 g,.kádmium-kloridot, 0,5 ml dimetil-formamidot és 7 ml toluolt használunk. A reakció- lezajlása után a nyers terméket a 7.' példa a) pontjában leírt módon különítjük el, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 3-tól 1 : 1-ig növekvő térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyeket használunk. 0,80 g (47%) 152-152,5 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,30 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C17H19N3O képlet alapján: számított: C: 72,57%, H: 6,81%,
N: 14,93%;
talált: C: 72,28%, H: 6,79%,
N: 14,86%.
b) 3-(2-Propenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 2-propenil] előállítása
A 43. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-metil-l-bróm-propén helyett 2-bróm-propénből (7,3 ml) indulunk ki, és 2,19 g magnéziumot, 18,5 g cink-bromidot, 90 ml tetrahidrofuránt, 0,60 g diklór-[l,l’-bisz(aifenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t és 5,0 g 3-jód-2-amino-benzonitrilt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 43; példa b) pontjában leírt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 3 : 20 térfogatarányú etil— -acetát : hexán elegyet használunk. 3,06 g (94%) sárga, olajos terméket kapunk. Rf = = 0,21 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-propenil)-benzonitril [(II) általános képletú vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = = 2-propenil, Rb = propil) előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,0 g,
-2755 a 44. példa b) lépése szerint előállított termékből indulunk ki, 5,25 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 100 ml acetonitrilt és 20 ml toluolt használunk, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat is adunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. 1,72 g (32%) terméket kapunk; Rf = 0,09 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
45. példa
9-Amino-2,3-dihidro-2-propil-5- (2-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = , = 2-propil, Rb = propil] előállítása
0,74 g, a 44. példa a) pontja szerint előállított terméket Parr készülékben, 20 ml etanolban, 0,10 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. 1,5 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éterból átkristályosítjuk. 0,42 g (57%) fehér, tűkristályos, 177-178 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,37 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C17H21N3O képlet alapján:
| számított: | C: 72,06%, N: 14,83%; | H: 7,47% |
| talált: | C: 71,61%, N: 14,92%. | H: 7,42% |
46. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-metil-l-propenil)-2-prppil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletú csoport, X - Ν, n = 1, Ra = 2-metil-l-propenil, Rb = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása
1,31 g nátrium-hidrid (tetrahidrofuránnal mosott 55%-os olajos diszperzió) 30 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához több részletben 8,08 g, a 46. példa b) pontja szerint előállított enamint adunk. Az enamin beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük, majd 1 ml dimetil-formamidot és 6,02 g kadmium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük, lassú ütemben 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az ele-? gyet szobahőmérsékletre hűtjük, és telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk hozzá. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ph = 8 értékre lúgositjuk, ezután etil-acetát és tetrahidrofurán elegyévcl extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : metilén-klorid elegyet használunk, A terméket etil-acetát és terc-butil-metil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 3,67 g (45%) 219-220 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,29 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C1SH21N3O képlet alapján:
számított talált:
73,19%,
H: 7,17%,
N: 14,23%;
C: 72,85%, H: 7,12%, N: 13,57%.
b) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-metil-l-propenil)-benzonitril [(Π) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = 2-metil-l-propenil, Rb = propil] előállítása
17,43 g 3-k.arbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinonból 3 liter acetonitrilben az 1. példa e) pontja szerint előállított 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidincnt 30 ml toluolban oldunk, és az oldatot 1 óra alatt 6,5 g, a 43.
példa b) pontja szerint előállított termék és 0,22 g p-toluol-szulfonsav 30 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. A képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben távolítjuk el. 4 órás forralás után a toluol feleslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált enamint leszűrjük; 6,12 g szilárd terméket kapunk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-kar50 bonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, ós a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. Újabb 1,44 g terméket kapunk; az. ősszhozam tehát 68%. Rf = 0,11 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
47-56. példa
A 43, példában leírt eljárással állítjuk elő a VIII, táblázatban felsorolt (I) általános g5 képletű vegyületeket - a képletben A (la)
-2857 tituált)-glicinátokból kiindulva. Átkristályositószerként a 45. példa esetén qtil-acetát :
: terc-butil-m.etil-éter elegyet, a 47., 48., 49.
és 51-56. példa esetén metilén-klorid : hexán elegyet, az 50. példa esetén terc-butil-metil-éter : hexán elegyet használunk.
általános képletű csoportot, Ra 2-metil-l-propil-csoportot, X nitrogénatomot, Rb a VIII. táblázatban felsorolt -csoportokat jelenti, mig n értéke 1. A kiindulási anyagként használt 3-karbetoxi-l-szubsztituált-2,4-pirrolidinonokat a 26. példa b) és c) pontjában leirt eljárással állítjuk eló a megfelelő etil-N-(szubsz30
-2959
A példa Rb Hozam, % Op. °C Tapasztalati számított, az&ma Enamin Kinolin (Kinolin) képlet Elemzési adatok talált, % coc-©©©©co©©©©©©co©©©©ro©coed CM © df CM © ·© W η ΙΛ fO Η ο Ο Λ η ΙΛ ΙΛ ΙΛ CO 1Λ ΙΛ
ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ
P* CM © © dj* Fd ed © © 00
CO 03 Λ © cm oo © τρ co (Λ C* S ο©*μοο^>ρο«ηομο©ο *’l*Ít^<O00©P'-t^edCMP'^ ©©©©©©©©©©t^ ed
CO ©
bCM ©
XXXXXXXXXXXXXZZXXXXZXZ
| © | © | CO | OT | © | CM | © | © | ed· | OT | OT | CO | © | OT | OT | c* | ed | o | o | © | CM | co |
| ed | co | €Μ. | © | © | CM | © | CO | P- | CO | © | co | © | M· | © | ed | P* | © | P* | © | © | •M· |
| CO | CM | CO | CM | © | © | OT | OT | CM | CM | eo | co | © | © | co | CO | CM | CM | © | © | ed | ed |
| e* | c* | fr- | © | © | © | © | t— | C- | c* | t*· | © | © | P- | e- | C- | t- | © | © | t- | e- | |
| o | o | o | o | o | u | u | Ü | ü | o | υ | ü | ü | u | ü | u | o | o | o | o | ü | Ü |
©
CM
CM (
©
CM
CO dÖ ε
o
X tO d?·
P*
CM
θ5 fe« c _ o <e> o tn z « z σι X ím fM «Μ ed 3* ζ-?
o en z
fe.
o
© ©
FH CM oo
CO 00 © ed ©
C- ©
A co ©
c*·
CO e©
CM
CO ©
©
CM dT
O ’T c* e* p© © ’T © © ©
CM
OT dp c*
V
GO ©
c
4J ’S
Λ Λ Λ
| l 3 c <u -ű 1 h 5 3 I | Φ J, X 5 4) ε I | 1 ’n £ 4) L o □ «μ I | 64 C 4) Λ 1 'e. M 3 4) ε | N £ 4J © J t* 2 3 | N c 4J © 1 3 3 4J s | Λ 3 £ 4) Λ 1 0 2 C | ’S. 2 A .1 3 2 4) s |
| co | CM | dP | •M1 | i •^j· | 1 co | 1 CM | 1 co |
© « dp dp ©
df © ed CM . ΟΟ ’er © © © © © ίΟ
A
Ο co υ
ι c
<υ
CL
Ο ία* e—
I
4) s
CM «
-3061
57. példa
9-Amino-2,3-dihÍdro-2-(2-propinil)-5-{2-metil-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-p ropil, Rb = 2-propinil] előállítása . a) A végtermék előállítása
0,395 g nátrium-hidrid (hexánnal előmosott 55 tőmeg%-os olajos diszperzió) 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához lassú ütemben 2,0 g, az 57. példa b) pontja szerint kapott termék 20 ml meleg (35 °C-os) dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 35 °C-on keverjük, majd 1,04 ml 80%-os toluolos 2-propinil-bromid oldat és 5 ml dimetil-szulfoxid elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 2 órán át 35 °C-on tartjuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és hig vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát főlőtt szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristáiyosítjuk. 0,55 g (24%) fehér, szilárd, 198-199 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,62 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a CisHisNbO k.éplet alapján: számított: C: 73,69%, H: 6,53%,
N: 14,32%;
talált: C: 73,45%, H: 6,50%,
N: 13,99%.
b) 9-Amino-5-(2-metil-propil)-2,3-dihidro-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X'= N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = H] előállítása
1,0 g, a 28. példa a) pontja szerint kapott terméket 40 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 1,5 órán át 40 °C-on keverjük, majd az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vizes metanolos nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, és a maradékot éjszakán át igen kis nyomáson szárítjuk. 0,35 g (44%) terméket kapunk. —
58. példa
9-Amino-2-(ciklopropil-metil)-2,3-dihidro-5-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1,
Ra = propil, Rb = ciklopropil-metil] előállítása
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,3 g, az 58. példa d) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,22 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os olajos dizsperziő), 7,5 ml tetrahidrofuránt, 1,01 g kadmium-kloridot és 5 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát :
: hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éterból átkristáiyosítjuk. 1,02 g (79%) 128-130 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = 0,48 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C1SH21N3O képlet alapján: számított: C: 72,75%, H: 7,13%,
N: 14,14%;
talált: C: 72,70%, H: 7,10%,
Ν': 14,16%.
b) 3-( l-Propenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 1-propenil) előállítása
A 43. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,14 ml 1-bróm-propénból (E- és Z-izomerek elegye) és 3,5 g, a 35. példa b) pontja szerint előállított 3-jód-2-amino-benzonitrilból indulunk ki, és 1,92 g magnéziumot, 16,15 g cink-bromidot, 0,42 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t és 47 ml tetrahidrofuránt használunk fel. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 43. példa b) pontjában leírt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 3 : 17 térfogatarányú etil— -acetát : hexán elegyet használunk. 2,20 g (97%) halványsárga, olajoe terméket kapunk. Rf = 0,32 (szilikagélen 3 : 17 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 3-Propil-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = propllj előállítása
2,20 az 53. példa b) lépése szerint kapott terméket 25 ml etanolban, 0,176 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,20 g (98%) szilárd anyagot kapunk; op.: kb. 33 °C. Rf = 0,38 (szilikagélen 3 : 17
-3163 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) 2-[l-(Ciklopropil-metil)-2-oxo-3-pirrolin-4-il]-amino-3-propil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = propil, Rb = ciklopropil-metil) előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-3-pentil-benzonitril helyett 0,85 g, az 58. példa c) lépése szerint kapott terméket, 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinon helyett 1,8 g 3-karbetoxi-l-ciklopropil-2,4-dioxo-pirrolidinont (a 26. példa b) és c) pontjában leírt módon, etil-N-(ciklopropil-metil)-glicinátból előállított vegyület), továbbá 15 ml toluolt és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat használunk fel. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leírt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,31 g (84%) terméket kapunk; Rf = 0,1 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
4->
o
-u
S
-aj
M g3 (SJ á
CO tO CO O C* O
OT C*- <O OT O r-4 xf H H fO fú r—( r-4 r-4 r-f r-4 h η ιο ω co 00 ** ot o to to to to in to
O
4-J «3
TJ ’w •4)
N
S
Ξ r—« tq
Cfl a3
CE «3
4J
4)
Ή l·· CO H c- Η 1O in e*^ ή in o ot
CM rH CO CM r-4 O e— c- c— c— co &
CJ
X σ»
Ö in
59-61. példa
Az 58. példa a)-d) pontjában leírt eljárással állítjuk elő a IX. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Ra propilcsoportot, X nitrogénatomot és Rb a IX. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. A 3-karbetoxi-l-(szubsztituált)-2,4-dioxo-pirrolidinonokat a 26. példa b) és c) pontjában leírt módon állítjuk elő a megfelelő etil-N-(szubsztituált)-glicinátokból kiindulva, és ezekből a pirrolidinon-származékokból az 58. példa d) pontjában leirt módon állítjuk elő a (II) általános képletű közbenső termékeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Ra propilcsoportot, X nítrogénatcmot és Rb a IX. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, mig n értéke 1. Átkristályositószerként az 59. és 61. példában metilén-klorid : hexán. elegyet, a 60. példában etil-acetátot használunk.
C
C
ε
fi fi <
ε
-aj
N
Cfl tto r-l
I to to r-4
OT •'T
OT r-t <q·
CO 00 CC '5
4) a
o
X
I
CM fi <u
4) ε
I •*r
4>
ε ’S a
I
CM
OT O r-4 lO tO tO
-3265
62. példa
9-Amlno-5-butil-2,3-dihidro-2- (2-propenil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n =.l, Ra = = butil, Rb = 2-propenil) előállítása .
a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,0 g, a 62. példa d) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,17 g nátrium-hidridet (55 tömegX-os olajos diszperzió), 8,0 ml tetrahidrofuránt, 0,78 g kadmium-kloridot, 2 ml dimetil-formamidot és 5 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leírt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztitjuk. Eluálószerként 2 : 3 térfogatarányü etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,91 g (84%) 152-153 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,51 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C18H21N3O képlet alapján: számított: C: 73,19%, H: 7,17%,
N: 14,23%;
talált: C: 73,30%, H: 7,11%,
N: 14,28%.
b) 3-(l-Butenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 1-butenil) előállítása
A 43. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9,9 g 1-bróm-buténból (E- és Z-izomerek elegye) és 4,5 g 3-jód-2-amino-benzonitrilból (a 35. példa b) pontja szerint előállított vegyület) indulunk ki, és 1,9 g magnéziumot, 16,6 g cink-bromidot, 0,47 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t és 115 ml tetrahidrofuránt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 43. példa b) pontjában leirt módon elkülönítjük és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyet használunk. 3,0 g (100%) terméket kapunk. Rf = 0,38 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : : hexán eleggyel futtatva).
c) 3-Butil-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = butil) előállítása
3,0 g, a 62. példa b) pontja szerint kapott terméket 60 ml etanolban, 0,16 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, 1 órán át kö-. rülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztitjuk. 2,95 g (96%) olajos anyagot kapunk. Rf = = 0,38 (szilikagélen 3 : 17 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
d) . 2-[l-(2-Propenil)-2-oxo-3-pirrolin-4-il]-amino-3-butil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν, n = 1, Ra = = butil, Rb = 2-propenil] előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-amino-3-pentil-benzonitril helyett 0,75 g, a 62. példa c) pontja szerint előállított vegyületból és 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidon helyett 1,36 g 3-karbetoxi-l-(2-propenil)-2,4-dioxo-pirrolidinonból [a 26. példa b) és c) pontjában leirt módon . etil-N-(2-propenil)-glicinátból előállitott vegyület] indulunk ki, 15 ml toluolt használunk, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,75 g (59%) terméket kapunk. Rf = 0,20 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
63. és 64. példa
A 62. példa a) és d) pontjában leírt eljárással állítjuk eló a X. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ra butilcsoportot, X nitrogénatoraot, A (la) általános képletű csoportot és Rb a X. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. A 3-karbetoxi-l-(3zubsztituált)-2,4-dicxo-pirrolidinonokat a 26. példa b) és c) pontjában leirt eljárással állítjuk eló a megfelelő etil-N-(szubsztituált)-glicinátokból, majd ezekből a 2,4-dioxo-pirrolidinon-vegyületekböl (II) általános képletű közbenső termékeket alakítunk ki - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Ra butilcsoportot, X nitrogénatomot és Rb a X. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, mig n értéke 1. A végterméket metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk át.
-3367
A példa Rb Hozam, % Op. °C Tapasztalati számított, száma Énamin Kinolin (Kinolin) képlet Elemzési adatok talált, % oo ·ν m »-i in in ιο io cí cí ej cí σ, to oo •>r -V co co t- c- to tű
K ffi » K tű t- CJ 00 C- tű tű Φ ω tí rl rí Γ- c- CO ír,
Z se
OO 05
C- to
Οζ.
to co oo oo
cő to to
65. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(4-metil-fenil)-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(1} általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 4-metil-fenil, Rb = propil) előállítása
IG a) A végtermék előállítása
A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,82 g, a 65. példa c) pontja szerint előállított ena15 minból indulunk ki, és 0,12 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os olajos diszperzió), 10 ml tetrahidrofuránt, 0,054 g kadmium-kloridot, 2 ml dimetil-formamidot és' 8 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers ter20 méket a 7. példa a) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket etil-acetát, terc-butil-me25 til-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk, 0,65 g (79%) 215-217 °C-on olvadó pelyhes, fehér szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,18 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán eleggyel futtatva).
Elemzés a C21H21N3O képlet alapján: számított: C: 76,11%, H: 6,39%,
N: 12,68%;
talált: C: 75,92%, H: 6,53%,
- N: 12,60%.
b) 3-(4-Metil-fenil)-2-amino-benzonitril [(ÍV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 4-metil-fenil] előállítása 40
1,97 ml 4-bróm-toluol 20 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 °C-os oldatába 8,9 ml 1,87 mólos hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 °C-on keverjük, majd gyors ütemben 3,96 g cink-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át keverjük, majd 0,16 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfi50 no)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk hozzá, és 5 percig keverjük. Az elegyhez 1,3 g, a 35. példa b) pontja szerint előállított 3-jód-2-amino-benzonitril 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes ammónium-klorid oldatot, vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot, etil-acetátot és 8-as pH eléréséhez szükséges mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist telített vizes dinátrium-e:ílén-diarain-tetraecetsav oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk,
-3469 eluálószerként 1 : 9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,80 g (72%) kristályos szilárd anyagot kapunk. Rt = 0,61 (ezilikagélen 3 : 17 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
c) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-araino-3-(4-metil-fenil)-benzonitril ((XI) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 4-metil-fenil', Rb = propil] előállítása
A 10. példa f) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-amino-3-pentil-benzonitril helyett 0,70 g, a 65. példa b) lépése szerint kapott vegyületből indulunk ki, és 1,07 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 250 ml acetonitrilt, 5 ml toluolt és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat használunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 0,82 g (74%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,09 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
-aj oí
S jg
Ξ ’—j **
N 04 03 .φ g 44
0)
EΟ Ο H co Η N O CO (D CjO tű tű tO
X X X X X X
66-68. példa
A 65. példában leirt eljárással állítjuk elő a XI. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot, Ra a XI. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, és n értéke 1. Az eljárás során a 65. példa szerint felhasznált 4-bróm-toluól helyett reagensként 3-bróra-anizolt, 2-bróm-anizolt, illetve 4-bróm-Ν,Ν-dimetil-anilint használunk. A végtermékeket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből -kristályosítjuk át.
£ * * *^4 ? o . c p, 2 o ~ έ
N K 0 X * frt
Ό §
Ií
Ο* N . ω to co
Q) fi ε φ • «1-4
Jb c
z -S antranilo-nitril; E = enamin; Q = kinolin
-3571
69. példa
9-Amino-2,3-dihidro-5-(l-hidroxi-3-metil-butil)-2-propil-pir rolo[ 3,4- b ] kinolin-1,-on 1(1) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = l-hidroxi-3-metil-butil, Rb = = propil] előállítása
a) A végtermék előállítása • 0,96 g, a 69. példa b) pontja szerint kapott termék -45 °C-os szuszpenziójába 3,56 ml 2 mólos éteres 2-metil-propil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk. A reagens beadagolása után az . elegyet 0 °C-ra melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet lassú ütemben, keverés közben fölöslegben vett telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éterből átkristályosítjuk. 0,54 g (46%) sárga, szilárd, 135-148 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,22 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 30
| Elemzés a Ci9H2sN30z képlet alapján: | ||
| számított: C: 69,70%, | H: 7,70%, | |
| N: 12,83%; | ||
| talált: C: 69,71%, | H: 7,80%, | |
| N: 12,38%. | 35 |
b) 9-Amino-2,3-dihidro-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on-5-karboxaldehid [ (I)
XII.
általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = Ν,' n = 1,
Rb = propil, Ra = CHO] előállítása
1,0 g, a 41. példa szerint előállított vegyületet 7,5 ml metanol és 3 ml metilén-klorid elegyében -78 °C-on azonnal kezelünk. A reakció lezajlása után a hűtőfürdót eltávolítjuk, és az elegyhez egy részletben 0,11 g 10 nátrium-Szulfit 3 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szá15 rítjuk, rövid szilikagél oszlopon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,90 g (100%) terméket kapunk. Rf = 0,15 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva).
70-72. példa
A 69. példában leírt eljárással állítjuk eló a XII. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) általános képletű csoportot, Rb propilcsoportot, X nitrogénatomot és Ra a XII. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti, míg n értéke 1. Grignard-reagensként a 69. példa a) pontja szerint felhasznált 2-metil-propil-magnézium-klorid helyett fenil-magnézium-bromidot, 2-propil-magnézium-kloridot, illetve etil-magnézium-bromidot használunk. A 70. és 72. példa szerint kapott terméket terc-butil-metil-éterből, a 71. példa szerint kapott terméket etil-acetát és terc-butil-metil-éter elegyéből kristályosítjuk át.
| A példa száma | Ra | Hozam, % | Op. °C | Tapasztalati képlet | Elemzési adatok | számított, % talált, % | |
| 70. | 1-hidroxi- -fenil-me- til- | 56 | 225-232 | C21H21N3O2 | C: 72,60 | H: 6,09 | N: 12,09 |
| C: 71,78 | H: 6,07 | N: 12,03 | |||||
| 71. | 1-hidroxi- -2-metil- -propil- | 23 | 156-157 | C18H23N3O2 | C: 68,98 | H: 7,48 | N: 13,41 |
| C: 68,32 | H: 7,30 | N: 13,77 | |||||
| 72. | 1-hidroxi- -propil- | 43 | 176-177 | Cl7H2lN3O2 | C: 68,21 | H: 7,07 | N: 14,04 |
| C: 68,11 | H: 7,06 | N: 14,05 |
73. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állitjuk elő az alábbi összetételű gyógyá60 szati készítményeket. Az összetételekben a .hatóanyag' megjelölés (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját jelenti.
.77
-3673
a) Tabletták
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 5 mg
Laktóz 88 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 2 mg
Nátrium-keményitő-glikolát 4 mg
A laktózt, a nátrium-keményítő-glikolá tót és a poli(vinil-pirrolidon)-t bolygókeverőbe mérjük be, és megfelelő mennyiségű vízzel granulálható masszává összegyúrjuk. A kapott masszát szitán áttörve granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a keveréket szitáljuk. Ezután bekeverjük a hatóanyagot, és a keveréket 100 mg végsúlyú tablettákká préseljük.
| b) Tabletták | ||
| Egy tabletta összetétele: | ||
| Hatóanyag | 250 | mg |
| Laktóz | 122 | mg |
| Magnézium-sztearát | 4 | mg |
| Poli( vinil-pirrolidon) | - 8 | mg |
| Nátrium-keményitó-glikolát | 16 | mg |
A 400 mg végsúlyü tablettákat az előzőekben ismertetett módon állítjuk eló.
c) Tabletták
Egy tabletta összetétele:
| Hatóanyag | 100 | mg |
| Laktóz | 86 | mg |
| Magnézium-sztearát | 2 | mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 4 | mg |
| Nátrium-keményitő-glikolát | 8 | mg |
A 200 mg végsúlyü tablettákat az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő.
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű triciklusos vegyületek, és sóik előállítására - a képletben az
A gyűrű (la), (Ib), (Ic) vagy (ld) általános képletű őt- vagy hattagú aromás gyűrűt jelent, n értéke 1 vagy 2,
X nitrogénatomot vagy'CH csoportot jelent,
Y kénatomot vagy -NH- csoportot jelent,
Ra jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 azonos halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben halogén38 atommal, 1-4 szénatomos alkil. csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil )-amino--csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és az alkilcsoporton adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy tienil-metil-csoport, és
Rb jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, adott esetben a benzolgyűrűn halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport vagy furil-metil-csoport-, azzal jellemezve, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületeket
- a képletben az A gyűrű, η, X és Rb jelentése, valamint az (la) - (ld) képletekben Ra és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - ciklizáljuk; vagy
b) az A gyűrű helyén (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű csoportot és Ra helyén -CH2Re általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (Ha) általános képletű vegyületeket - a képletben A1 az A gyűrűvel egyébként megegyező, Ra helyén azonban -CH2CI csoportot tartalmazó csoportokat jelent és X, n és Rb jelentése a tárgyi kör szerinti - (Re)pM általános képletű alkilezőszerekkel - a képletben Re az Ra általános képletű csoportból a kapcsolódás helyén egy -CH2- csoport elvonásával származtatható csoportot jelent, M cink-, kadmium- vagy titánatomot jelent, és p az M atom vegyértékének megfelelő egész számot jelent, azaz ha M jelentése cink- vagy kadmiumatom, p értéke 2, míg ha M titánatomot jelent, p értéke 4 majd a kapott terméket ciklizáljuk; vagy
c) az A gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 azonos halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, 3-6 szénatomos alkenilcsoportot,
3-6 szénatomos alkinilcsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, fenil-(hidroxi-l-4 szénatomos alkil)-csoportot, tienil-metil-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az A gyü-3775 rű helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a képletben η, X és Rb jelentése a tárgyi kör szerinti - átmeneti fém katalizátor jelenlétében RaX általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk - a képletben X halogénatomot jelent és Ra jelentése a c) pontban megadott -; vagy
d) az A gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén 1-hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkil-csoportot vagy fenil-[l-hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil]-csoportot, illetve a tárgyi körben megadottak szerint szubsztituált fenil-[ l-hidroxi(l-4 szénatomos)-alkil]-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az A gyűrű helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - a képletben X, n és Rb jelentése a tárgyi kör szerinti - ReX’ általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Re az Ra csoportból a kapcsolódás helyén egy -CHz- csoport elvonáséval származtatható csoportot, X’ pedig halogénatomot jelent -; vagy
- e) az A gyűrű helyén (lb) általános képletű csoportot és ebben Y helyén kénatomot és Ra helyén a tárgyi körben felsorolt csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben Ra, Rb, X és n jelentése a tárgyi körben megadott és Z klóratomot vagy etoxicsoportot jelent - ammóniával reagáltatjuk;
és kívánt esetben a bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket savval reagáltatva sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 04.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az A gyűrű, η, X és Y jelentése az 1: igénypontban megadott,
Ra jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 azonos halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csöpört, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy tienil-metil-csoport, és
Rb jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénátomos cikloalkil-alkil-cso’port, vagy a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkoxícsoporttal szubsztituált benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk, és kívánt esetben a bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket savval reagáltatva sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05.
06.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elóállítására, amelyek képletében az A gyűrű, η, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, és
Ra jelentése metil-, etil-, η-propil-, n-butil—, 3-metil-butil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-metil-propil-, 3-(trifluor-metil)-butil-, 4,4,4-trifluor-butil-, l-hidroxi-3-metil-butil-, 1-hidroxi-propil-, 3-butenil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 2-metil-Ι-propenil-, 3-pentinil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-tienil-metil-, 3-tienil-metil-, benzil-, fenil-etil-, 4-fluor-benzil-, 1-hidroxi-l-fenil-metil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-metοχϊ-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 2-metoxi-fenil-csoport, míg
Rb jelentése etil-, η-propil-, n-butil-, 2-metoxi-etil-, 3-meto?i-propil-, 2-propenil-, 2-propinil-, 2-butinil-, ciklopropil-raetil-, benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-klór-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 2-fluor-benzil- vagy 2-furil-metil-csoport, · azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 06.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-amino-2,3-dihidro-5-propil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on, 9-amino-2,3-dihidro-5-(2-metil-propil )-2- propil-pirrolo[ 3,4-b] kinolin-1-on és 9-amino-2,3-dihidro-5-(3-metil-butil)-2-propil-pirrolo[ 3,4-b ] kinolin- 1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(l-propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(klór-metil)-benzcnitrilt (Re)pM általános képletű vegyületekkel - a képletben Re etil-, 2-propilvagy 2-metil-propil-csoportot jelent és p és M jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, és a kapott terméket ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 06.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-amino-2,3-dihÍdro-5-propil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(l-propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-propil-benzonitrilt ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 06.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit - a képletben az A gyűrű, X, Y, n, Ra és Rb jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 05. 04.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű
-3877 vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit használjuk, amelyek képletében
Ra és Rb jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1986. 05. 06.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868610980A GB8610980D0 (en) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43849A HUT43849A (en) | 1987-12-28 |
| HU196403B true HU196403B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=10597387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871981A HU196403B (en) | 1986-05-06 | 1987-05-04 | Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4975435A (hu) |
| EP (1) | EP0245053B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6327479A (hu) |
| KR (1) | KR910001283B1 (hu) |
| AU (1) | AU601975B2 (hu) |
| DD (1) | DD270913A5 (hu) |
| DK (1) | DK229987A (hu) |
| FI (1) | FI871985A (hu) |
| GB (2) | GB8610980D0 (hu) |
| HU (1) | HU196403B (hu) |
| IL (1) | IL82412A0 (hu) |
| MW (1) | MW3087A1 (hu) |
| NO (1) | NO871867L (hu) |
| NZ (1) | NZ220176A (hu) |
| PT (1) | PT84828B (hu) |
| ZA (1) | ZA873175B (hu) |
| ZM (1) | ZM3687A1 (hu) |
| ZW (1) | ZW8087A1 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0179597B1 (en) * | 1984-10-18 | 1993-02-03 | Pfizer Inc. | Spherically shaped precipitated calcium carbonate, its preparation and use |
| ES2056849T3 (es) * | 1987-04-23 | 1994-10-16 | Hoechst Roussel Pharma | Heteroalquilen-quinolinaminas condensadas, un procedimiento y productos intermedios para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8828806D0 (en) * | 1988-12-09 | 1989-01-18 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2650533B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1997-09-03 | 王子製紙株式会社 | 嵩高なオフセット印刷用中質紙 |
| US5243049A (en) * | 1992-01-22 | 1993-09-07 | Neurogen Corporation | Certain pyrroloquinolinones: a new class of GABA brain receptor ligands |
| US6541634B2 (en) | 1999-02-26 | 2003-04-01 | Pfizer Inc. | Process for preparing growth hormone secretagogues |
| US20030220646A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Thelen Sarah L. | Method and apparatus for reducing femoral fractures |
| US7442709B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
| AU2004268949A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors |
| AP2006003553A0 (en) | 2003-08-21 | 2006-04-30 | Osi Pharm Inc | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl C- kit inhibitors. |
| US7419995B2 (en) * | 2004-12-01 | 2008-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazoyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library |
| BRPI0620126A2 (pt) * | 2005-12-20 | 2011-11-01 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para modular a atividade de um receptor de gabaa, e, método sintético para fabricar um composto |
| US7465795B2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| AR067027A1 (es) * | 2007-06-19 | 2009-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 2, 3-dihidro-1h-pirrol[3, 4b]quinolin-1-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulacion de la actividad del receptor gaba a. |
| TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| GB202016245D0 (en) * | 2020-10-13 | 2020-11-25 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| BE790408A (fr) * | 1971-10-22 | 1973-04-20 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les |
| US4317915A (en) * | 1976-08-23 | 1982-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel thiophene derivatives |
| FR2509728A1 (fr) * | 1981-07-17 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4511568A (en) * | 1982-05-12 | 1985-04-16 | Ici Americas Inc. | CNS-Depressant pyrazolopyridines |
| GB8329531D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Ici America Inc | Pyrazolopyridine cycloalkanones |
| GB8421116D0 (en) * | 1984-08-20 | 1984-09-26 | Ici America Inc | Alkynyl derivatives |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| FR2581382B1 (fr) * | 1985-05-06 | 1987-06-26 | Sanofi Sa | Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes |
-
1986
- 1986-05-06 GB GB868610980A patent/GB8610980D0/en active Pending
-
1987
- 1987-04-29 US US07/043,873 patent/US4975435A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-01 AU AU72415/87A patent/AU601975B2/en not_active Ceased
- 1987-05-01 EP EP87303949A patent/EP0245053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-01 MW MW30/87A patent/MW3087A1/xx unknown
- 1987-05-01 GB GB878710384A patent/GB8710384D0/en active Pending
- 1987-05-03 IL IL82412A patent/IL82412A0/xx unknown
- 1987-05-04 HU HU871981A patent/HU196403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-04 ZW ZW80/87A patent/ZW8087A1/xx unknown
- 1987-05-04 NZ NZ220176A patent/NZ220176A/xx unknown
- 1987-05-04 ZA ZA873175A patent/ZA873175B/xx unknown
- 1987-05-05 DD DD87302465A patent/DD270913A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 NO NO871867A patent/NO871867L/no unknown
- 1987-05-05 DK DK229987A patent/DK229987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-05 ZM ZM36/87A patent/ZM3687A1/xx unknown
- 1987-05-05 FI FI871985A patent/FI871985A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-05-06 KR KR1019870004485A patent/KR910001283B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-06 JP JP62109073A patent/JPS6327479A/ja active Pending
- 1987-05-06 PT PT84828A patent/PT84828B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-09-14 US US07/583,070 patent/US5118688A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA873175B (en) | 1988-02-24 |
| EP0245053A1 (en) | 1987-11-11 |
| ZW8087A1 (en) | 1988-12-14 |
| DK229987D0 (da) | 1987-05-05 |
| NZ220176A (en) | 1990-05-28 |
| MW3087A1 (en) | 1987-12-09 |
| EP0245053B1 (en) | 1992-11-25 |
| PT84828A (en) | 1987-06-01 |
| US4975435A (en) | 1990-12-04 |
| KR910001283B1 (ko) | 1991-02-28 |
| NO871867L (no) | 1987-11-09 |
| FI871985A (fi) | 1987-11-07 |
| DK229987A (da) | 1987-11-07 |
| GB8610980D0 (en) | 1986-06-11 |
| FI871985A0 (fi) | 1987-05-05 |
| AU7241587A (en) | 1987-11-12 |
| NO871867D0 (no) | 1987-05-05 |
| KR870011136A (ko) | 1987-12-21 |
| JPS6327479A (ja) | 1988-02-05 |
| AU601975B2 (en) | 1990-09-27 |
| ZM3687A1 (en) | 1988-09-30 |
| GB8710384D0 (en) | 1987-06-03 |
| IL82412A0 (en) | 1987-11-30 |
| US5118688A (en) | 1992-06-02 |
| DD270913A5 (de) | 1989-08-16 |
| PT84828B (pt) | 1989-12-29 |
| HUT43849A (en) | 1987-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196403B (en) | Process for production of condensated tricyclic and heterocyclic compositions and medical preparatives containing them as active substance | |
| EP0223420B1 (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| JP5972964B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物 | |
| AU4571499A (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
| JPH0412269B2 (hu) | ||
| JPH02142791A (ja) | ピロロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬として使用 | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR20100039339A (ko) | Ｇａｂａ 조절제로서 유용한 융합 퀴놀린 유도체 | |
| EP0223344A1 (en) | Gamma-carbolines | |
| JPS6365673B2 (hu) | ||
| JPH07103127B2 (ja) | チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤 | |
| EP0222474B1 (en) | Gamma-carbolines | |
| CA2066005A1 (en) | Nitrogen derivatives | |
| NZ208896A (en) | Benzazepine and benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| TW201006836A (en) | Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| WO1993013104A1 (en) | C.n.s. active tricyclic thienopyridine derivatives | |
| US20030158245A1 (en) | Fused heterocyclic derivatives, their production and use | |
| JP2004530668A (ja) | バソプレッシンアゴニストとしてのｎ−ビフェニルカルボニル−およびｎ−フェニルピリジルカルボニル置換二および三環アゼピンおよびジアゼピン | |
| US4705793A (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyrrolo[3,4-e]pyridine-5(1H)-one and 1-H-pyrazolo[3,4-b][1,6]naphthyridine-5(6H)-one derivations, useful as anti-anxiety agents | |
| JPH0337555B2 (hu) | ||
| NO844376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-cykloalkanon-derivater | |
| CZ20011480A3 (cs) | Pyranové, piperidinové a tiopyranové sloučeniny a způsoby použití | |
| WO2002010164A2 (en) | Dihydronaphthyridine- and dihydropyrrolopyridine-derivated compounds as potassium channel openers | |
| HU189129B (en) | Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |