CN105601618A - 芳香族酰亚胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类化学结构如通式（Ⅰ）所示的芳香族酰亚胺类衍生物，及其制备方法和抗癌活性,其中R1，R2的定义同说明书的定义。所述部分化合物具有较好抗癌活性，作为一类新型化合物，它们具有很大的研究价值和市场潜力。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学药物合成技术领域，具体涉及一类新的芳香族酰亚胺类化合物及其在抗癌方面的医学用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，因恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病。近几十年来，肿瘤的治疗得到了很大的发展，具体包括手术治疗，放射治疗和化学治疗，其中化疗有着重要作用。从其作用的分子机制的角度，抗癌药物大致包括以下几类：
（1）影响内分泌平衡的药物。起源于激素依赖性组织的肿瘤如乳腺癌、子宫内膜、癌前列腺癌、甲状腺癌等，仍然部分的保留了对激素的依赖性和受体。这些肿瘤可以通过激素的治疗，或对内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。临床上所采用的内分泌治疗，可以直接或间接的通过垂体的反馈作用，改变机体的激素平衡和肿瘤发生、发展的内环境，以达到抑制肿瘤的作用。这类内分泌药物主要包括雌激素、孕激素及其拮抗剂等。
（2）细胞毒类药。这类药物很多，机制各异，主要包括作用于DNA化学结构的药物：烷化剂，铂类化合物，蒽环类药物，破坏DNA的抗生素等；作用于核酸转录的抗生素药物如放线菌素-D(ACD)、阿柔比星(ACLA)等；影响核酸生物合成的抗代谢药物；影响蛋白质合成，干扰有丝分裂的植物类药。
（3）生物反应调节剂。此类药能提升和调节机体的免疫力，其作用机制是通过增强机体免疫发挥抗肿瘤作用。包括细胞免疫增强剂如白细胞介素-2、胸腺肽等及巨噬细胞增强剂如干扰素、腺病毒P53等。
（4）靶向治疗药物。分子靶向治疗药物中，一类为用基因工程技术所产生的单克隆抗体。通过对受体的高选择性、亲和性和抗体依赖性的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的增殖。另一类为作用于转导通路的药物。通过阻断或抑制细胞内信号转导通路的小分子化合物。单克隆抗体药物如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等，作用于转导的抑制药物如吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。
（5）发明内辅助治疗药物。癌症患者通常都有呕吐，阵痛等症状，抗呕吐药物：托烷司琼、多潘立酮等。镇痛药物如吲哚美辛、曲马多、吗啡等还有抑制骨破坏药物如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
随着人类科学的不断进步，尤其是高通量筛选系统和组合化学的出现，以及在计算机辅助化学的不断进步下，新抗癌药物不断问世，肿瘤的治疗有了很大的发展，但是对于多数患者来说，目前的治疗方法只是短效的，抗癌药物往往导致耐药性或难以忍受的毒性，耐药性的产生及剂量引发的毒性是肿瘤治疗失败的两个主要原因。因此，急需研发具有良好疗效、高安全性、选择性诱导肿瘤细胞凋亡且对耐药癌细胞有效的新型抗癌药。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一类具有通式Ⅰ结构的芳香族酰亚胺类化合物。
本发明的第二个目的在于提供制备具有通式Ⅰ结构化合物以及一种苯基吡唑羧酸的方法。
本发明的第三个目的在于提供含有通式Ⅰ结构的化合物在抗癌方面的应用。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：
具有通式Ⅰ结构化合物：
Ⅰ
本发明提供的化合物具有通式Ⅰ结构包括但并不显于下列化合物：
Ⅰ-1：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯-6-溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-2：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-3：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-4：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（6-氯-2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-5：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-6：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,5-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-7：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,3,4-三氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-8：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-9：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-10：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-11：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-12：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-13：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-氟-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-14：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-15：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2,6-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-16：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-17：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-18：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-19：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-6-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-20：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,6-二氯-4-碘苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺。
Ⅰ-21：N-（4-氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-22：N-（2，4-二氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-23：N-（4-三氟甲基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-24：N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-25：N-（2，4-二氯-6-溴苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-26：N-（2，4，5-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-27：N-（2，4，6-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
Ⅰ-28：N-（4-氟-2，6-二氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
本发明提供的苯基吡唑羧酸通过以下合成路线合成：
化合物Ⅶ和乙酸酐，原甲酸三乙酯反应生成化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与苯肼反应合还生成化合物Ⅴ，化合物Ⅴ水解生成化合物Ⅳ。
本发明提供的所述通式Ⅰ化合物通过以下步骤合成：
CH2Cl2为溶剂，DMF为催化剂，化合物Ⅱ与草酰氯反应制得酰氯中间体，然后将化合物Ⅲ缓慢滴加至酰氯中间体中，二异丙基乙基胺或三乙胺为缚酸剂，DMAP为催化剂，制备得通式Ⅰ化合物。
其中，R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基。R2各自独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、芳基、碳环基、杂环基；其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咔唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋啶。
本发明提供通式Ⅰ化合物的制备方法，工艺流程为：
其中R1独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基。R2独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、芳基、碳环基、杂环基；其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咔唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋啶。
实验结果证实，本发明所述通式Ⅰ芳香族酰亚胺类化合物结构新颖，大部分化合物具有一定抗癌活性，少数化合物活性优异，可以作为潜在的抗癌药物，具有较高的研究价值。
附图说明：
图1为芳香族酰亚胺类化合物结构式。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物经薄层色谱（TLC），熔点（m.p）进行检测，并经核磁共振氢谱（1HNMR）确证其结构，随后可以采用核磁共振碳谱（13CNMR）等更进一步确证其结构；其中3-溴-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-羧酸,草酰氯，取代苯胺，DMAP,二异丙基乙基胺，三乙胺等原料均有市售。
实施例13-溴-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰氯的制备
将0.6050g(2mmol)化合物Ⅱ和10mL二氯甲烷加入50mL的圆底烧瓶中，加入草酰氯（0.52ml）和两滴DMF。反应混合物在室温反应3-6h，减压蒸除溶剂得酰氯粗品。
实施例23-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯-6-溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-1）的制备
将酰氯溶于10mL二氯甲烷中，再将2,4-氯-6-溴苯胺（0.2409g,1mmol）和DMAP，二异丙基乙基胺或三乙胺的20mL二氯甲烷溶液缓慢滴加至酰氯溶液中，室温搅拌12h。待反应结束，向反应瓶中加入二氯甲烷（10mL），然后分别用稀盐酸（20mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤，得有机层，无水Na2SO4干燥，过滤。减压脱去溶剂得粗品，再经减压柱层析得到白色固体，产率32.78%，熔点：190.2~192.9℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J=4.7,1.5Hz,2H,pyridyl-H),7.93(dd,J=8.0,1.5Hz,2Hpyridyl-H),7.59(d,J=2.2Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J=2.2Hz,1H,Ar-H),7.42–7.39(m,2H,pyridyl-H),7.14(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例33-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅰ-2)的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4-二氯苯胺，得到白色固体，产率38.02%，熔点：199.4~201.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=4.6Hz,2H,pyridyl-H),7.90(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.39(dd,J=7.9,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.28(s,2H,Ar-H),6.78(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例43-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-3）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4-二溴苯胺，得到白色固体，产率42.00%，熔点：230.7~233.1℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=4.6Hz,2H,pyridyl-H),7.90(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.83(d,J=2.1Hz,1H,Ar-H),7.47(dd,J=8.5,2.1Hz,1H,Ar-H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.24(s,1H,Ar-H),6.79(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例53-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（6-氯-2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-4）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成6-氯-2,4-二溴苯胺，得到白色固体，产率12.59%，熔点：139.0~142.0℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52–8.46(m,2H,pyridyl-H),7.91(ddd,J=16.6,8.0,1.5Hz,2H,pyridyl-H),7.72(dd,J=14.6,2.1Hz,1H,Ar-H),7.59(dd,J=14.5,2.1Hz,1H,Ar-H),7.41(m,2H,pyridyl-H),7.14(s,1H,pyrazolyl-H),7.01(s,1H,pyrazolyl-H).
实施例63-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-5）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4,6-三氯苯胺，得到浅红色固体，产率14.75%，熔点：140.1~145.3℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.88(d,J=8.1Hz,2H,pyridyl-H),7.42–7.39(m,2H,Ar-H),7.38–7.37(m,2H,pyridyl-H),7.00(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例73-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,5-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-6）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4,5-三氯苯胺，得到白色固体，产率38.60%，熔点：127.5~131.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=4.6Hz,2H,pyridyl-H),7.92(d,J=7.9Hz,2H,pyridyl-H),7.59(s,1H,Ar-H),7.41(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.33(s,1H,Ar-H),6.90(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例83-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,3,4-三氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-7）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,3,4-三氟苯胺，得到淡黄色固体，产率3.35%，熔点：75.6~78.3℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=4.5Hz,2H,pyridyl-H),7.91(d,J=7.9Hz,2H,pyridyl-H),7.41(dd,J=7.9,4.7Hz,2H,pyridyl-H),6.99(m,2H,Ar-H),6.83(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例93-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-8）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2-硝基-4-氯苯胺，得到白色固体，产率40.16%，熔点：130.8~134.5℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=3.9Hz,2H,pyridyl-H),8.14(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),7.92(dd,J=8.0,1.4Hz,2H,pyridyl-H),7.64(dd,J=8.5,2.4Hz,1H,Ar-H),7.48(d,J=8.5Hz,1H,Ar-H),7.41(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.04(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例103-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-9）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4-二硝基苯胺，得到白色固体，产率21.11%，熔点：217.5~219.6℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H,Ar-H),8.51(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),8.50–8.48(m,2H,pyridyl-H),7.94(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.84(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.42(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.12(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例113-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-10）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4-二氯苯胺，得到白色固体，产率35.52%，熔点：217.4~218.1℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J=4.7,1.5Hz,2H，pyridyl-H),8.17(d,J=2.2Hz,1H,Ar-H),8.09(dd,J=8.6,2.4Hz,1H,Ar-H),7.91(dd,J=8.0,1.5Hz,2H，pyridyl-H),7.45–7.36(m,3H，pyridyl-H,Ar-H),6.68(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例123-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-11）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成4-氯苯胺，得到白色固体，产率5.41%，熔点：172.8~174.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=4.4Hz,2H,pyridyl-H),7.87(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.41–7.37(m,2H,pyridyl-H),7.36(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.11(d,J=8.5Hz,2H,Ar-H),6.47(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例133-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-12）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成4-三氟甲基苯胺，得到白色固体，产率25.95%，熔点：177.9~180.1℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=4.4Hz,2H,pyridyl-H),7.91(dd,J=21.0,7.9Hz,2H,pyridyl-H),7.65(d,J=8.1Hz,2H,Ar-H),7.55(d,J=8.2Hz,1H,pyridyl-H),7.40(m,4.7Hz,2H,Ar-H),7.30(s,1H,pyridyl-H),6.53(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例143-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-氟-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-13）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2-氟-4-氯苯胺，得到黄色固体，产率33.20%，熔点：85.6~91.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J=4.6,1.4Hz,2H,pyridyl-H),7.89(dd,J=8.0,1.1Hz,2H,pyridyl-H),7.39(dd,J=8.0,4.6Hz,2H,pyridyl-H),7.20–7.07(m,3H,Ar-H),6.79(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例153-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-14）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4-二氯苯胺，得到黄色固体，产率17.69%，熔点：124.2~125.6℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J=4.6,1.2Hz,2H,pyridyl-H),7.90(dd,J=8.0,1.2Hz,2H,pyridyl-H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.34(dd,J=8.8,5.3Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J=2.7Hz,1H,Ar-H),7.06–6.98(m,1H,Ar-H),6.76(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例163-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2,6-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-15）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成4-氟-2,6-二氯苯胺，得到白色固体，产率16.74%，熔点：236.8~238.7℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=4.3Hz,2H,pyridyl-H),7.93(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.42(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.19(d,J=7.7Hz,2H,Ar-H),7.10(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例173-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-16）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成4-三氟甲基-2-氯苯胺，得到淡黄色固体，产率26.60%，熔点：144.9~150.1℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=4.1Hz,2H，pyridyl-H),7.91(d,J=7.8Hz,2H，pyridyl-H),7.76(s,1H，Ar-H),7.56(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J=8.3Hz,1H，Ar-H),7.40(dd,J=8.0,4.7Hz,2H，pyridyl-H),6.86(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例183-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-17）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成4-氟苯胺，得到白色固体，产率34.55%，熔点：143.1~143.9℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=4.6Hz,2H,pyridyl-H),7.87(d,J=8.0Hz,2H,pyridyl-H),7.38(dd,J=8.0,4.7Hz,2H,pyridyl-H),7.17(dd,J=8.0,4.9Hz,2H,Ar-H),7.08(t,J=8.2Hz,2H,Ar-H),6.45(s,2H,pyrazolyl-H).
实施例193-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-18）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,4,6-三溴苯胺。得到白色固体，产率22.5%，熔点185~190℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.20(s,2H,pyrazolyl-H),7.43(dd,2H,J=8.0,4.8Hz,pyridyl-H),7.78(s,2H,Ar-H),7.94(dd,2H,J=8.0,1.2Hz,pyridyl-H),8.51(dd,2H,J=4.8,1.6Hz,pyridyl-H)。
实施例203-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-6-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-19）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2-甲基-6-硝基-4-氯苯胺。得到白色固体，产率35.6%，熔点240~243℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.37(s,3H,CH3),7.35(s,2H,pyrazolyl-H),7.41-7.44(m,2H,pyridyl-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.94-7.96(m,2H,pyridyl-H,1H,Ar-H),8.49-8.51(d,1H,J=4.4Hz,pyridyl-H).
实施例213-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,6-二氯-4-碘苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅰ-20）的制备
参照实施例2的操作，区别在于将2,4-二氯-6-溴苯胺替换成2,6-二氯-4-碘苯胺。得到白色固体，产率32.9%，熔点224~225℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.11(s,2H,pyrazolyl-H),7.41-7.44(m,2H,pyridyl-H),7.76(s,2H,Ar-H),7.92-7.95(m,2H,pyridyl-H),8.50-8.51(m,2H,pyridyl-H).
实施例221-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸（Ⅳ）的制备
将6.0ml（40mmol）三氟乙酸乙酯，21.3mL（85mmol）原甲酸三乙酯和11.4mL(150mmol)醋酸酐依次加入到100ml圆底烧瓶中，120℃下回流12h,将反应液减压浓缩。将浓缩液溶于75mL甲醇，0℃下缓慢滴加6.49g(60mL)苯肼，升温至80℃回流3h,减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏得化合物Ⅴ。将5.12g(18mmol)化合物Ⅴ溶于20mLTHF中，加入1.72g(0.72mol)LiOH，在70℃下回流2h，减压浓缩，调PH至5，有大量白色沉淀析出，过滤，洗涤后用硅胶柱层析纯化，得白色固体化合物Ⅳ，产率64.91%，熔点133.6~134.9℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H,pyrazole-H),7.59(dd,J=5.2,2.0Hz,3H,Ar-H),7.54(dd,J=5.2,1.9Hz,2H,Ar-H).
实施例231-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰氯的制备
将0.5124g(2mmol)化合物Ⅳ和10mL二氯甲烷加入50mL的圆底烧瓶中，加入草酰氯（0.52ml）和两滴DMF。反应混合物在室温反应3-6h，减压蒸除溶剂得酰氯粗品。
实施例24N-（4-氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-21）的制备：
将酰氯溶于10mL二氯甲烷中，再将0.1276g（1mmol）4-氯苯胺和适量DMAP，二异丙基乙基胺或三乙胺的20mL二氯甲烷溶液缓慢滴加至酰氯溶液中，室温搅拌12h。待反应结束，向反应瓶中加入二氯甲烷（10mL），然后分别用稀盐酸（20mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤，得有机层，无水Na2SO4干燥，过滤。减压脱去溶剂得粗品，再经减压柱层析得到白色固体，产率12.22%，熔点：201.5~211.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H,pyrazole-H),7.54–7.48(m,6H,Ar-H),7.46–7.40(m,6H,Ar-H),7.21(d,J=8.6Hz,2H,Ar-H).
实施例25N-（2,4-二氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-22）的制备。
参照实施例24的操作，区别在于将4-氯苯胺替换成2，4-二氯苯胺。得到白色固体，产率45.62%，熔点109.0~110.8℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,2H,pyrazole-H),7.58(d,J=2.3Hz,1H,Ar-H),7.56–7.47(m,7H,Ar-H),7.42(dd,J=7.8,1.7Hz,4H,Ar-H),7.35(dd,J=8.5,2.3Hz,1H,Ar-H).
实施例26N-（4-三氟甲基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-23）的制备。
参照实施例24的操作，区别在于将4-氯苯胺替换成4-三氟甲基苯胺。得到白色固体，产率45.77%，熔点173.4~175.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H,pyrazole-H),7.73(d,J=8.5Hz,2H,Ar-H),7.54-7.47(m,6H,Ar-H),7.43-7.38(m,6H,Ar-H).
实施例27N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-24）的制备。
参照实施例24的操作，区别在于将4-氯苯胺替换成2-甲基-4-硝基苯胺。得到白色固体，产率37.90%，熔点216.9~218.8℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.4Hz,1H,Ar-H),8.15(dd,J=8.4,2.5Hz,1H,Ar-H),7.73(s,2H,pyrazole-H),7.55-7.49(m,6H,Ar-H),7.44-7.38(m,5H,Ar-H).
实施例28N-（2，4-二氯-6-溴苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-25）的制备。
参照实施例24的操作，区别在于将4-氯苯胺替换成2,4-二氯-6-溴苯胺。得到白色固体，产率17.79%，熔点186.2~187.4℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H,pyrazole-H),7.68(d,J=2.2Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J=2.2Hz,1H,Ar-H),7.48-7.53(m,6H,Ar-H),7.41(d,J=6.7Hz,4H,Ar-H).
实施例29N-（2,4,5-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-26）的制备。
参照实施例24的操作，区别在于将4-氯苯胺替换成2，4，5-三氯苯胺。得到白色固体，产率28.06%，熔点183.6~185.2℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,2H,pyrazole-H),7.68(s,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.48-7.54(m,6H,Ar-H),7.41(d,J=6.7Hz,4H,Ar-H).
实施例30N-（2，4，6-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅰ-27）的制备：
表1
实施例22
Ⅰ-1~20化合物抗癌活性的测定：
1、材料和方法
以常规方法采用三种肿瘤细胞系（人肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel7402和人肠癌细胞HCT-8）对本发明合成化合物进行抗癌活性筛选。
1.1选用对数生长期的贴壁A549、Bel7402和HCT-8三种肿瘤细胞，分别用胰酶消化后，用10%小牛血清的RPMI1640培养液配成15000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种190μL,37℃，5%CO2培养24h。
1.2实验组加样品10μL，每孔终体积为200μL，用1640培养液补足。37℃，5%CO2培养3d。
1.3弃上清液，每孔加入100μL新鲜配制的0.5mg/mLMTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清液，并加入150μLDMSO溶解MTTformazon沉淀，用微型超声振荡器混匀，在酶标仪上测定波长570nm处的光密度值。
1.4肿瘤细胞生长抑制率（%）=（OD对照-OD实验）/（OD对照-OD空白）×100%，阳性评价标准：抑制率大于50%。
2、测试结果
表2：本发明合成化合物对三种癌细胞的抑制活性（样品分三次测试活性）
从表2的测试结构分析，化合物Ⅰ-2、4、11、14和18对A-549肿瘤细胞均有较好的抑制活性，且Ⅰ-2对HCT-8肿瘤细胞有抑制活性，Ⅰ-12和18对Bel7402肿瘤细胞有较好的抑制活性，具有很大的发展潜力。尤其化合物Ⅰ-2和18，具有非常好的抑制活性：
Ⅰ-2：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-18：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺。
Claims (10)
1.具有通式Ⅰ结构的化合物：
Ⅰ
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基；
R2各自独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、芳基、碳环基、杂环基；其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咔唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋啶。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、芳基；
R2各自独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：芳基、碳环基、杂环基；
其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咔唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
3.权利要求2所述的化合物,其特征在于:
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基；
R2各自独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：碳环基、杂环基，其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
4.权利要求3所述的化合物,其特征在于:
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基；
R2各自独立选自未取代，单取代或多取代的以下杂环基团：吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑。
5.权利要求4所述的化合物,其特征在于:
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基；
R2各自独立选自未取代，单取代或多取代的以下杂环基团：吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑。
6.权利要求1所述的化合物，其典型的化合物如下：
Ⅰ-1：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯-6-溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-2：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-3：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-4：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（6-氯-2,4-二溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-5：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-6：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,5-三氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-7：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,3,4-三氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-8：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-9：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4-二硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-10：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-11：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺
Ⅰ-12：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-13：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-氟-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-14：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-15：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟-2,6-二氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-16：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-三氟甲基-2-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-17：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（4-氟苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-18：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,4,6-三溴苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-19：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2-甲基-6-硝基-4-氯苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-20：3-溴-N-[3-溴-1-（3-氯吡啶-2-）-1H-吡唑-5-甲酰基]-1-（3-氯吡啶-2-）-N-（2,6-二氯-4-碘苯基）-1H-吡唑-5-甲酰胺；
Ⅰ-21：N-（4-氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-22：N-（2，4-二氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-23：N-（4-三氟甲基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-24：N-（2-甲基-4-硝基苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-25：N-（2，4-二氯-6-溴苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-26：N-（2，4，5-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-27：N-（2，4，6-三氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
Ⅰ-28：N-（4-氟-2，6-二氯苯基）-1-苯基-N-（1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-酰基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
7.权利要求1所述通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于CH2Cl2为溶剂，DMF为催化剂，取代羧酸（Ⅱ）与草酰氯反应制得酰氯中间体，然后将取代苯胺（Ⅲ）缓慢滴加至酰氯中间体中，二异丙基乙基胺或三乙胺为缚酸剂，DMAP为催化剂，制备得通式Ⅰ化合物；
R1各自独立选自H、卤素、羟基、硝基及未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基；
R2各自独立选自未取代、单取代或多取代的以下基团：烷基、芳基、碳环基、杂环基，其中碳环基主要包括五元和六元环；杂环基主要包括吡咯、二氢吡咯、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咔唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、喋啶。
8.一种药物组合物,其包含权利要求1-5中任一项的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物,还包含化疗剂。
10.权利要求1所述化合物在制备抗癌药物上的应用；所述抗癌药物是指有效量的芳香族酰亚胺类化合物的制剂。
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