CN107667101B - 作为tam rtk抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为TAM(Axl、Mer和Tyro3)和/或Met家族受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制剂的新颖的化合物。这些化合物适合用于与TAM家族受体特别是其功能亢进相关联、相伴随、由TAM家族受体特别是其功能亢进所导致或诱发的疾病的治疗。化合物适合用于高增生性疾病的治疗，高增生性疾病诸如癌症，特别是免疫抑制性癌症、难治性癌症和肿瘤转移。

Description

作为TAM RTK抑制剂的喹啉衍生物
背景技术
本发明涉及作为TAM(Axl、Mer和Tyro3)家族和/或Met受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制剂的新颖的化合物。这些化合物适合用于与TAM家族受体特别是其功能亢进相关联、相伴随、由TAM家族受体特别是其功能亢进所导致或诱发的疾病的治疗。化合物适合用于高增生性疾病的治疗，高增生性疾病诸如癌症，特别是免疫抑制性癌症、难治性癌症和肿瘤转移。
化合物也适合用于传染性疾病的治疗，特别是由病毒感染导致的传染性疾病(包括HIV病毒病、埃博拉病毒病和WMN)。已知TAM蛋白的激活降低树突细胞的IFN信号中的先天免疫信号通路(Rothlin等，2007)。化合物对于HIV-1衍生的慢病毒和WMN导致病毒传染性的可观降低(Bhattacharyya等，2013)。
受体酪氨酸激酶(RTK)是细胞表面受体，其从细胞外环境传递信号以控制细胞的生长、分化和存活。已经发现，由基因删除、突变或扩增导致的蛋白激酶的表达失调对于肿瘤启始和肿瘤进展是重要的，涉及癌细胞增殖、存活、运动性(motility)和侵袭性以及肿瘤血管生成和化疗耐药性。因为上述对其重要作用的深入理解，蛋白激酶是新型疗法、特别是癌症疗法的重要靶标(Hananhan等，2000；Blume-Jensen等，2001)。
TAM家族RTK调控不同范围的细胞响应，包括细胞存活、增殖、迁移和粘附(Hafizi等，2006)。已经表明了TAM受体信号通路调控血管平滑肌内稳态、血小板功能、血栓稳定(Angelillo-Scherrer等，2001)、以及红细胞生成(Angelillo-Scherrer等，2008)。另外，在少突细胞存活控制和破骨细胞功能的调控中，牵涉了TAM受体。TAM受体在先天免疫(Lemke等，2008)和炎症(Sharif等，2006；Rothlin等，2007)中发挥了枢纽作用。TAM家族促进凋亡细胞的吞噬作用并且刺激天然杀伤细胞的分化(Park等，2009；Caraux等，2006)。Axl激活与数个信号转导通路相联系，包括Akt、Map激酶、NF-kappa B、STAT信号转导通路及其他(Hafizi等，2006)。
Axl是TAM(Tyro-Axl-Mer)受体酪氨酸激酶的成员。此家族由细胞外域所表征，该细胞外域包含两个免疫球蛋白样结构域以及两个纤连蛋白3型样结构域。Axl RTK亚族的激活由其同源蛋白质配体——生长抑制特异性基因6(Gas6)产生。Gas6对于Axl的亲和性最高，其后是Tyro3，最后是Mer，并且从而将三种蛋白质激活至不同的程度。Gas6是维生素K依赖家族的成员，并且显示了与同结构域组织的蛋白质S(一种血清蛋白)的43％的序列一致性(Hafizi等，2006)。
在许多人类肿瘤中观察到高Axl表达(Shieh等，2005；Sun等，2004；Green等，2006；Ito等，1999)，并且高Axl表达与癌症病人的肿瘤阶段和肿瘤进展相关联(Gjerdrum等，2010；Sawabu等，2007；Green等，2006；Shieh等，2005)。对于EGFR突变的NSCLC肿瘤模型中的厄洛替尼耐性，需要Axl的激酶活性。Axl的基因或药理抑制，恢复了这些肿瘤模型中对于厄洛替尼的敏感性。因此，Axl的抑制能够防止或克服EGFR突变的肺癌患者的EGFR TKI获得性耐性。
Met是受体酪氨酸激酶，与Axl类似，其在各种人类恶性肿瘤中与肿瘤进展相关联，包括在增殖、运动、迁移和侵袭中涉及的那些。Axl和Met活性的抑制可以克服转移性肾细胞癌的治疗耐性(resistance therapy)(Zhou等，2015；Burbridge等，2013)。
发明内容
本发明的目标是提供能够用作药物活性药剂，特别是用于治疗如癌症的细胞增殖性疾病的药物活性药剂的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及包含至少一种作为药物活性药剂的所述化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物。
在第一方面，本发明涉及具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000031
其中
X1在每次出现时独立地选自CH和N；
X2在每次出现时独立地选自CH和N；
Y1在每次出现时独立地选自CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、C(CH3)2CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R3在每次出现时独立地选自由氢、卤素例如Cl或F、可选择地取代的C1-C3烷基、和NHCH(CH3)CH3所组成的组；
R4在每次出现时独立地选自由氢、卤素例如Cl或F、NHCH(CH3)2、-CH2OH、可选择地取代的C1-C3烷基、烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基、和-CF3所组成的组；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，N,N-二甲基氨基乙基(N,N-dimethylethane-amino)，和N,N-二甲基-1-氨基丙基(N,N-dimethylpropan-1-amino)所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z1在每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基、C(O)R7、C(O)NHR7、C(O)OR7、CN、C(O)R8、C(O)OR8、N(R7)2、OR8、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、以及下列组A中的任意结构所组成的组，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000041
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R8在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、和苯基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7、-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，芳氧基特别是苯氧基，C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F，Cl，NO2，NH2，CN，芳基特别是苯甲基或苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R10在每次出现时独立地是选自由氢，羟基，卤素例如F、Cl，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)R7，例如CH2F、CHF2、CF3，CH2NR7R13，CH2OH，C(O)NR7R13，NO2，和CN所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，卤素例如F、Cl，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m芳基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢、卤素特别是Cl或F、C1-C6烷基、被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R5不是甲基、甲基环丙基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二甲基-1-氨基丙基或异丙基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R9不是甲基或Cl；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是甲基、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是甲基、R4是氢、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是甲基、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是Cl、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是Cl、R4是氢、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是Cl、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R9不是N,N-二甲基氨基乙基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R9不是甲基、Cl、苯甲氧基、或羟基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是甲氧基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R11是氢、并且R12是氢，
则R10不是NO2；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是甲氧基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R11是氢、并且R12是氢，
则R10不是NO2；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是甲基、R10是氢、R11是F、并且R12是氢，
则R4不是甲氧基或甲基；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是甲基、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是甲氧基、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是N、R1是甲基、R2是甲基、R3是氢、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、Z1是如组A所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是NO2或NH2；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、R9是氢、R10是氢、R11是氢、并且R12是氢，则Z1不是如组A所示的3-吡啶；
其中，如果n是0、X1是CH、X2是CH、R1是甲基、R2是甲基、R3是F、R4是氢、R5是乙基、R6是氢、并且Z1是如组A所示的吡唑，
则R13不是甲基。
在一个实施方式中，X1和X2中的一个是N并且另一个不是N，优选为X2是N并且X1是CH。
在一个实施方式中，本发明涉及具有通式II的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000091
其中
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z2在每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基、C(O)R7、C(O)NHR7、CN、C(O)R8、N(R7)2、OR8、以及下列组B中的任意结构所组成的组，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000092
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R8在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，和苯基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7，-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，芳氧基特别是苯氧基，C(CH3)2OH，C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F、Cl，NO2，NH2，CN，芳基特别是苯甲基或苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R10在每次出现时独立地是选自由氢，羟基，卤素例如F、Cl，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)R7、CH2NR7R13，CH2OH，C(O)NR7R13，NO2，和CN所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，卤素例如F、Cl，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m芳基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢，卤素特别是Cl或F，C1-C6烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R14和R15在每次出现时独立地选自由氢，卤素例如F、Cl，和可选择地取代的甲基所组成的组；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R14是氢、R15是氢、R5是乙基、R6是氢、Z2是如组B所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R11是氢、并且R12是氢，
则R10不是NO2；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R14是氢、R15是氢、R5是乙基、R6是氢、Z2是如组B所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是甲氧基、并且R12是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R14是氢、R15是氢、R5是乙基、R6是氢、Z2是如组B所示的具有取代基R9-R12的苯基、R9是氢、R10是氢、并且R12是氢，
则R11不是NO2或NH2。
在一个实施方式中，本发明涉及具有通式III的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000111
其中
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z3在每次出现时独立地选自如下组C所示的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000121
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R8在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，和苯基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7，-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，芳氧基特别是苯氧基，C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F，Cl，NO2，NH2，CN，芳基特别是苯甲基或苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，卤素例如F、Cl，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m芳基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢、卤素特别是Cl或F、C1-C6烷基、被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R16在每次出现时独立地选自由氢，卤素例如F、Cl，和甲基所组成的组；
R17在每次出现时独立地选自由氢，卤素例如F、Cl，NHCH(CH3)2，CF3，-CH2OH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，和甲基所组成的组；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、R9是氢、并且R11是F，
则R5不是甲基、甲基环丙基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二甲基-1-氨基丙基或异丙基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R11是F，
则R9不是甲基或Cl；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是氢、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是氢、R17是氢、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、R9是氢、并且R11是F，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是氢、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是甲基，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是甲基、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是甲基、R17是氢、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、R9是氢、并且R11是F，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是甲基、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是甲基，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是Cl、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是氢，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是Cl、R17是氢、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、R9是氢、并且R11是F，
则R5不是异丙基或甲基环丙基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是Cl、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是甲基，
则R11不是F；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R11是F，
则R9不是N,N-二甲基氨基乙基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、并且R9是甲基，
则R11不是甲氧基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是氢、R5是乙基、R6是氢、Z3是如组C所示的具有取代基R9和R11的苯基、R9是甲基、并且R11是F，
则R17不是甲氧基或甲基；
其中，如果n是0、R1是甲基、R2是甲基、R16是F、R17是氢、R5是乙基、R6是氢、R9是氢、R11是氢、并且R12是氢，则Z3不是如组C所示的3-吡啶。
在一个实施方式中，本发明涉及具有通式IV的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000151
其中
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z3在每次出现时独立地选自如下组C所示的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000161
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R8在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，和苯基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7，-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，芳氧基特别是苯氧基，C(CH3)2OH，C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F，Cl，NO2，NH2，CN，芳基特别是苯甲基或苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，C(O)OR7，C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如甲氧基，卤代烷氧基例如OCF3，卤素例如F、Cl，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m芳基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢、卤素特别是Cl或F、C1-C6烷基、被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，其中任意基团被可选择地取代，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组，其中任意基团被可选择地取代。
在另一方面，本发明涉及具有通式V的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000171
其中
X2在每次出现时独立地选自CF和N；
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
Z4在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基特别是甲基、乙基，-N(C1-C6烷基)2特别是N(CH3)2，烷氧基特别是C1-C3烷氧基，卤代烷氧基例如OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、以及下列组D中的任意结构所组成的组，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000181
R18在每次出现时独立地选自由氢、以及C1-C6烷基特别是甲基和乙基所组成的组；
R19在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基特别是甲基，和C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3所组成的组；
R20在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基特别是甲基、和CH2N(CH3)2所组成的组；
R21在每次出现时独立地选自由氢，卤素例如Cl或F，C1-C6烷基特别是甲基、CH(CH3)2、C(CH3)3，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，NR18R19特别是NH2、和CN所组成的组。
在另一方面，本发明涉及具有通式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000191
其中
X3在每次出现时独立地选自CH、CF和N；
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R22在每次出现时独立地选自由氢、和卤素特别是F和Cl所组成的组；
W在每次出现时独立地选自如下组E所示的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000192
R23在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
Z5在每次出现时独立地选自如下组F所示的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000193
R24和R25在每次出现时独立地选自由氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，NH2，CN，CH2OH，以及烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如OCH3和OCF3所组成的组，其中任意基团被可选择地取代。
在另一方面，本发明涉及具有通式VII的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001435116660000201
其中
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
B在每次出现时独立地选自下组G中的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000202
Z6在每次出现时独立地选自下组H中的任意结构，其中任意结构被可选择地取代；
Figure BDA0001435116660000203
R26在每次出现时独立地选自由氢，卤素特别是F、Cl，和C1-C6烷基特别是CH3所组成的组，其中任意基团被可选择地取代；
R27在每次出现时独立地选自由氢、和卤素特别是F所组成的组。
在一个实施方式中，根据本发明的化合物是选自化合物1-280的化合物，如下表1-4中任一个所示，特别是表4。
在另一方面，本发明还涉及根据本发明的化合物作为药物活性药剂的用途。
在一个方面，跟据本发明的化合物用作TAM家族受体酪氨酸激酶和/或Met受体酪氨酸激酶的抑制剂。
在一个方面，根据本发明的化合物用于与TAM家族受体酪氨酸激酶和/或Met受体酪氨酸激酶相关联、相伴随、由TAM家族受体酪氨酸激酶和/或Met受体酪氨酸激酶所导致和/或诱发的疾病的治疗，优选为所述TAM家族受体酪氨酸激酶和/或所述Met受体酪氨酸激酶的功能亢进。
在一个实施方式中，TAM家族受体酪氨酸激酶诱发的疾病选自高增生性疾病。
在一个实施方式中，高增生性疾病选自包含癌症特别是免疫抑制性癌症和原发肿瘤转移的组。
在一个实施方式中，高增生性疾病选自难治性癌症。
在一个实施方式中，高增生性疾病选自腺癌、脉络膜黑色素瘤、急性白血病、听神经鞘瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌(pancreatic cancer)、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、乳腺癌(breast cancer)、伯基特氏淋巴瘤、子宫体癌、CUP综合征、结肠直肠癌(colorectal cancer)、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类型、尤文氏肿瘤、胃肠道肿瘤、胃癌(gastric cancer)、胆囊癌(gallbladder cancer)、胆囊癌(gall bladder carcinoma)、子宫癌、宫颈癌(cervicalcancer)、子宫颈、成胶质细胞瘤、妇科肿瘤、耳肿瘤、鼻肿瘤和喉肿瘤、血液瘤形成、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、皮肤睾丸癌、脑肿瘤、脑转移瘤、睾丸癌、脑下垂体肿瘤、类癌、卡波济氏肉瘤、喉癌、生殖细胞肿瘤、骨癌、结肠直肠癌(colorectal carcinoma)、头颈肿瘤、结肠癌、颅咽管瘤、口腔癌、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移瘤、白血病、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴癌、胃癌(stomach cancer)、恶性黑色素瘤、恶性瘤形成、胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌(breast carcinoma)、直肠癌(rectal cancer)、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、霍奇金氏病、蕈样真菌病、鼻腔癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、肾癌(kidney cancer)、肾细胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、食道癌(esophageal carcinoma)、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌(ovarial carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、咽部癌、直肠癌(rectal carcinoma)、成视网膜细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、施耐博格病(Schneeberger disease)、食道癌(esophageal cancer)、脊髓瘤(spinaliom)、T细胞淋巴瘤、胸腺瘤、管癌(tube carcinoma)、眼肿瘤、尿道癌、泌尿道肿瘤、尿路上皮癌、外阴癌、疣样外观、软组织肿瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)、宫颈癌(cervical carcinoma)和舌癌。
在一个实施方式中，TAM家族受体酪氨酸激酶诱发的疾病选自包含传染性疾病的组。
在一个实施方式中，所述用途是与另一种抗癌药剂相组合，该另一种抗癌药剂优选为生长因子受体的抑制剂，更优选为表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂或血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂，例如厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、乐伐替尼、莫特沙尼、瑞戈非尼、和帕唑帕尼。
在另一方面，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1-8任一项所述的化合物与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂。
在一个实施方式中，根据本发明的药物组合物进一步包含另一种抗癌药剂，优选为为生长因子受体的抑制剂，更优选为表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂或血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂，例如厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、乐伐替尼、莫特沙尼、瑞戈非尼、和帕唑帕尼。
本发明还涉及以上限定的化合物在制备用于治疗与TAM家族RTK相关联、相伴随、由TAM家族RTK所导致和/或诱发的疾病的药物中的应用。本发明还涉及治疗与TAM家族RTK相关联、相伴随、由TAM家族RTK所导致和/或诱发的疾病的方法，所述方法包含向有需要的患者给药根据本发明的化合物。在一个实施方式中，与TAM家族RTK相关联、相伴随、由TAM家族RTK所导致和/或诱发的疾病是选自高增生性疾病和传染性疾病的疾病。
本发明的化合物是TAM家族RTK的有效抑制剂，因此适合于与TAM家族RTK相关联、相伴随、由TAM家族RTK所导致和/或诱发的疾病的治疗，特别是其功能亢进的治疗，并且因此对于细胞存活、增殖、自噬、血管平滑肌内稳态、迁移、粘附、血管生成、血小板聚集、血栓稳定、红细胞生成、少突细胞存活、破骨细胞功能、先天免疫、炎症、凋亡细胞的噬菌作用、和/或天然杀伤细胞分化的至少一个具有效果。
本发明的化合物能够抑制细胞增殖，并且因此适合于TAM受体酪氨酸激酶诱发的高增生性疾病的治疗和/或预防，特别是选自包含癌症尤其是免疫抑制性癌症和难治性癌症以及原发肿瘤转移的组的疾病的治疗和/或预防。在本发明的优选实施方式中，TAM受体酪氨酸激酶诱发的疾病是与TAM受体酪氨酸激酶过度表达和/或活动亢进相关联的疾病，例如与正常组织相比自磷酸化的程度提高。疾病可以是选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌(renal cancer)、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌(esophagus cancer)、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、成胶质细胞瘤和成神经细胞瘤。在特别优选的实施方式中，疾病选自乳腺癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、和黑色素瘤。
与TAM功能亢进相关联、相伴随、由TAM功能亢进所导致和/或诱发的疾病的实例是急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、中度分化型松果体实质细胞肿瘤、幕上原始神经外胚叶肿瘤和松果体母细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、胃肠道肿瘤、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、宫颈癌、脊索癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病、塞扎里综合征、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文氏肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、胃肠道间质细胞瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾细胞癌、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、艾滋病相关淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、(皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌症、口癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、髓细胞性白血病、髓性白血病、骨髓瘤(多发性)、骨髓增殖性疾病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽部癌、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚叶肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠与乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、移行细胞癌、呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞细胞颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚叶肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、妊娠期癌症、输尿管和肾盂癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤。
本发明的化合物是TAM家族和/或Met RTK的有效抑制剂。本发明的化合物适合于作为药物活性药剂的用途。本发明的化合物适合用于与TAM家族RTK特别是其功能亢进相关联、相伴随、由TAM家族RTK特别是其功能亢进所导致或诱发的疾病的治疗。本发明的化合物因此适合用于TAM受体酪氨酸激酶诱发的疾病的治疗。
本发明的化合物在用于治疗与TAM受体酪氨酸激酶特别是其功能亢进相关联、相伴随、由TAM受体酪氨酸激酶特别是其功能亢进所导致或诱发的疾病的药物或药物组合物的生产中也是有用的。本发明的化合物进一步用于生产用于治疗和/或预防TAM受体酪氨酸激酶诱发的疾病的药物或药物组合物。
本文中使用的术语“可选择地取代的”意在表示基团中的成员原子上存在并接附的氢原子、或几个这样的氢原子可以被适当的基团替代，诸如卤素包括氟、氯，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3，甲羟基，羟基，COOMe，C(O)H，COOH，烷氧基特别是C1-C3烷氧基例如OMe，或OCF3。
在一个实施方式中，本发明还涉及根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。
本发明还涉及根据本发明的化合物的组合、以及根据本发明的化合物与另一抗癌药剂的组合。如将在下文进一步示出的，根据本发明的化合物与另一抗癌药剂的组合具有协同效应。例如，与另一抗癌药剂的组合可以恢复对另一抗癌药剂产生耐受性的细胞系的敏感性。作为可以与根据本发明的化合物组合的药剂的实例，应当提及生长因子受体的抑制剂，特别是应当提及表皮生长因子受体的抑制剂(EGFR抑制剂)或血管内皮生长因子受体的抑制剂(VEGFR抑制剂)。这样的生长因子受体抑制剂的典型实例是厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、乐伐替尼、莫特沙尼、瑞戈非尼、和帕唑帕尼。其他组合可以还同时包括或改为同时包括几种根据本发明的化合物。也设想了这些组合，并且被根据本发明的组合所涵盖。
术语“烷基”指代具有规定范围内的碳原子数的单价的直链、分支、或环状的链状饱和脂肪烃自由基。因此，例如，“C1-C6烷基”指代任意的己烷基和戊烷基的异构体，以及正-、异-、仲-、和叔-丁基，以及异丙基、环丙基、乙基和甲基。
术语“烯基”指代包含一个碳-碳双键并且具有规定范围内的碳原子数的单价的直链或分支的链状脂肪烃自由基。因此，例如，“C2-C6烯基”指代全部的己烯基和戊烯基异构体，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、和乙烯基。
单独的或与其他术语组合的术语“环烷基”除非另有限定，指代具有三至八个碳原子的诸如可选择的取代的或未取代的环状烃的基团。因此，例如，“C3-C8环烷基”指代环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
如本文中所限定的术语“卤代烷基”指代被至少一个卤素取代的烷基。本发明中所使用的直链或分支的链状“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个以上卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。术语“卤代烷基”应当被理解为包括诸如-CHF2、-CF3、-CH2-CH2-F、-CH2-CF3等的取代基。
术语“杂烷基”指代一个以上的碳原子被诸如O、N、或S的杂原子替代的烷基。例如，如果烷基的接附至母分子的碳原子被杂原子(例如O、N、或S)替代，所得的杂烷基分别为烷氧基(例如，-OCH3等)、胺基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)、或硫烷基(例如，-SCH3等)。如果烷基的非接附至母分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N、或S)替代，所得的杂烷基分别为烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)、或硫烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。
术语“卤素”指代氟、氯、溴、或碘。
本文中使用的术语“苯基”意在表示可选择地取代的或未取代的苯基。
本文中使用的术语“苯甲基”意在表示可选择地取代的或未取代的苯甲基。
术语“杂芳基”指代(i)可选择地取代的5元和6元杂芳香环，和(ii)其中至少一个环是芳香环的可选择地取代9元和10元双环稠环系统，其中所述杂芳香环或所述双环稠环系统包含1至4个独立地选自N、O、和S的杂原子，其中每个N可选择地处于氧化物的形式，并且位于非芳香环的每个S可选择地是S(O)或S(O)2。适合的5元和6元杂芳香环包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、和噻二唑基。适合的9元和10元杂双环稠环系统包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、和2,3-二氢苯并-1,4-二恶英基。
术语“杂环基”指代(i)可选择地取代的4元至8元饱和及不饱和但为非芳香的单环状环，包含至少一个碳原子和1至4个杂原子，(ii)可选择地取代的双环状环系统，包含1至6个杂原子，和(iii)可选择地取代的三环状环系统，其中(ii)和(iii)中的每个环不与其他环稠合或桥接，并且每个环是饱和或不饱和但为非芳香的，并且其中(i)、(ii)和(iii)中的每个杂原子独立地选自N、O、和S，其中每个N可选择地处于氧化物的形式，并且位于每个S可选择地氧化为S(O)或S(O)2。适合的4元至8元饱和杂环基包括例如氮杂啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、硫氮杂
Figure BDA0001435116660000281
烷基(thiazepanyl)、氮杂
Figure BDA0001435116660000283
烷基(azepanyl)、二氮杂
Figure BDA0001435116660000282
烷基(diazepanyl)、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二恶烷基、和氮杂环辛基(azacyclooctyl)。适合的不饱和杂环状环包括对应于上句中所列举的饱和杂环状环的一个单键被双键所替代的环。应当理解，适合在本发明中使用的特定的环和环系统不限于此处和前文中所列举的那些。这些环和环系统仅是代表性的。
药物组合物
药学上可接受的盐
药学上可接受的加成盐的实例包括而不限于无毒的无机和有机酸加成盐，诸如衍生自乙酸的乙酸盐、衍生自乌头酸的乌头酸盐、衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐、衍生自苯磺酸的苯磺酸盐、衍生自苯甲酸的苯甲酸盐、衍生自肉桂酸的肉桂酸盐、衍生自柠檬酸的柠檬酸盐、衍生自亚甲基双羟萘酸的亚甲基双羟萘酸盐、衍生自庚酸的庚酸盐、衍生自甲酸的甲酸盐、衍生自富马酸的富马酸盐、衍生自谷氨酸的谷氨酸盐、衍生自羟基乙酸的羟基乙酸盐、衍生自盐酸的盐酸盐、衍生自氢溴酸的氢溴酸盐、衍生自乳酸的乳酸盐、衍生自马来酸的马来酸盐、衍生自丙二酸的丙二酸盐、衍生自扁桃酸的扁桃酸盐、衍生自甲磺酸的甲磺酸盐、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷酸的磷酸盐、衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、衍生自水杨酸的水杨酸盐、衍生自山梨酸的山梨酸盐、衍生自硬脂酸的硬脂酸盐、衍生自琥珀酸的琥珀酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生自酒石酸的酒石酸盐、衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这样的盐可以通过本领域公知并记载的过程形成。
不被认为是药学上可接受的诸如草酸的其他酸，在作为用于获得本发明的化学化合物及其药学上可接受的盐的中间体的盐的制备中可以是有用的。
在另一实施方式中，本发明的化合物以其各自的根据本发明的自由碱形式使用。
本发明的化学化合物的金属盐包括碱金属盐，诸如包含羧基的本发明的化学化合物的钠盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化物的形式提供，或者以伴有诸如水和乙醇等的药学上可接受的溶剂的溶剂化物的形式提供。溶剂化物的形式还可以包括水合物形式，诸如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，对于本发明的目的，认为溶剂化物的形式与非溶剂化物的形式等同。
给药和剂型
能够根据公知的制药方法进行包含本发明的化合物、其活性代谢物或异构体以及根据本发明的盐药物的生产及其应用。
尽管根据本发明能够用于治疗的本发明的化合物可以以原始化学化合物的形式给药，优选的是将可选择地处于生理上可接受的盐的形式的活性成分与一种以上的佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂、和/或其他惯常的药物助剂一起引入药物组合物。这样的本发明的化合物的盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选的实施方式中，本发明提供了药物，该药物包含能够根据本发明使用的化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物、与一种以上药学上可接受的载体、以及可选择的其他治疗性和/或预防性成分。从与剂型的其他成分相容并且不对其接受者有害的意义上，载体必须是“可接受的”。
本发明的药物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻腔、局部、口颊、舌下、经皮、阴道或胃肠外(包括皮肤、皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射或输液)给药的，或者是处于适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括散剂和液体气雾剂给药，或者是处于适合于通过缓释系统给药的形式。缓释系统的适合的实例包括，包含本发明的化合物的固态疏水聚合物的半渗透基质，该基质可以处于成型制品的形式，例如膜或微囊剂。
根据本发明能够使用的化合物与常规的佐剂、载体、或稀释剂，可以由此置于药物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固态形式，特别是片剂、填充胶囊、散剂和小丸剂形式，以及液态形式，特别是水性或非水性溶液、混悬剂、乳剂、酏剂(elixir)、和用上述填充的胶囊，全部为口服使用、用于直肠给药的栓剂、以及用于胃肠外使用的无菌注射剂。这样的药物及其单位剂型可以以常规比例包含常规成分，具有或不具有额外的活性化合物或要素(principle)，并且这样的单位剂型可以包含与意欲采用的每日剂量范围相称的任意适合的有效量的活性成分。
根据本发明能够使用的化合物能够以各种口服和胃肠外剂型给药。对于本领域技术人员显而易见的是，下列剂型可以包含根据本发明能够使用的化合物或者根据本发明能够使用的化合物的药学上可接受的盐的任一种作为活性成分。
为了制备药物形式，根据本发明能够使用的化合物、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固态形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、和分散颗粒剂。固态载体可以是还作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊封材料的一种以上物质。
在散剂中，载体是细颗粒固体，与细颗粒活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有所需的粘合能力的载体以适合的比例混合并压紧为期望的形状和尺寸。适合的载体上碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、和可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体提供胶囊的囊封材料的剂型，其中具有或不具有载体的活性组分被载体包围，从而与其相关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、和锭剂能够作为适合于口服给药的固态形式使用。
对于制备栓剂，首先熔化诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物的低熔点蜡，并且例如通过搅拌桨活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均质混合物倒入尺寸方便的模具，使其冷却从而固化。适合与阴道给药的组合物可以呈现为阴道栓(pessary)、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，除活性成分外包含诸如本领域中已知适当的载体。液态制剂包括溶液、混悬剂、和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液态制剂能够配制为水性聚乙二醇溶液中的溶液。
根据本发明的化学化合物因此可以配制为用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速浓注(bolus injection)或持续输注)，并且可以呈现为在安瓿、预填充注射器、小体积输注中的单位剂量形式，或者在具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用诸如油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液、或乳剂的形式，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂(formulation agent)。可替代的，活性成分可以处于粉末形式，通过无菌固体的无菌隔离或通过溶液的冻干而获得，用于在使用前与适合的溶媒(例如灭菌物热原水)构建。
适合于口服使用的水性溶液能够通过在水中溶解活性组分而制备，并且根据期望加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口服使用的水性混悬液能够通过将水中的细颗粒活性组分与粘稠材料分散而制作，该粘稠材料诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他公知的悬浮剂。
还包括的是意欲在在使用前不久转化为用于口服给药的液态形式制剂的固态形式制剂。这样的液态形式包括溶液、混悬剂、和乳剂。除活性成分之外，这些制剂可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、和溶剂化剂等。
在本发明的一个实施方式中，药物是局部给药的或系统给药的或经由两个途径的组合给药的。
对于给药，在一个实施方式中，本发明的化合物可以以包含0.001重量％至70重量％的化合物的剂型给药，优选为0.01重量％至70重量％之间的化合物，更优选为0.1重量％与70重量％之间的化合物。在一个实施方式中，给药的化合物的适当的量在0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
适合用于给药的组合物还包括：锭剂(lozenge)，其在通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶的调味基体中包含活性药剂；软锭剂(pastille)，其在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基体中包含活性成分；以及漱口剂，其在适合的液体载体中包含活性成分。
溶液或混悬剂通过常规手段直接给药与鼻腔，例如使用滴管、吸移管或喷雾器。组合物可以以单一或多次剂量形式提供。在后者的滴管或吸移管的情形中，这可以通过患者服用恰当的、预定体积的溶液或混悬剂而实现。在喷雾器的情形中，这可以以例如计量雾化喷雾泵的方式实现。
向呼吸道的给药也可以通过气雾剂剂型的方式实现，在气雾剂剂型中活性成分与适合的推进剂以压缩包装提供，推进剂诸如氯氟烷(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、或二氯四氟乙烷)、二氧化碳、或其他适合的气体。气雾剂可以便利地还包含诸如卵磷脂的表面活性剂。药物的剂量可以通过提供计量阀而控制。
可任选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适当的粉末基体中的粉末混合物，粉末基体诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。便利地，粉末载体在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以呈现为单位剂量形式，例如胶囊或例如明胶的灌流器(cartridge)，或者呈现为泡罩包装形式，其中粉末可以通过吸入器的方式给药。
在意欲在呼吸道给药的组合物包括鼻内组合物中，化合物通常具有小颗粒尺寸，例如5微米以下的数量级。这样的颗粒尺寸可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。
在期望时，可以采用适配为给予活性成分的缓慢释放的组合物。
药物制剂优选为处于单位剂型。在这样的形式中，制剂细分为包含恰当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包括离散的量的剂型，诸如包装的片剂、胶囊、和药瓶(vial)或安瓿中的散剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或者其可以是包装形式中的恰当数量的任意这些剂型。用于口服给药的片剂和胶囊以及用于静脉内给药和持续输注的液体是优选的组合物。
关于剂型和给药的进一步的细节和技术可参见最新版的Remington'sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton,Pa.)。
本申请通过下列附图、表格和实施例进一步说明，所述附图、表格和实施例意在说明本发明而非限制本发明。
附图和表格
现在对附图和表格进行参考，其中
图1.在耐厄洛替尼细胞系中，化合物和厄洛替尼在抑制活性上的组合效果。
图2.厄洛替尼的化学结构
表1示出本发明的选定的化合物在Axl、Mer和TYRO3结合测定中的活性数据。抑制以Kd表示，以下列关键点示出：A＝Kd小于0.1uM；B＝Kd大于0.1uM但小于1.0uM；C＝Kd大于1.0uM。
表2示出本发明的选定的化合物在Met结合测定中的活性数据。抑制以Kd表示，以下列关键点示出：A＝Kd小于0.1uM；B＝Kd大于0.1uM但小于1.0uM；C＝Kd大于1.0uM。
表3示出本发明的选定的化合物在细胞Axl磷酸化测定中的活性数据。抑制以IC50表示，以下列关键点示出：A＝IC50小于0.1uM；B＝IC50大于0.1uM但小于1.0uM；C＝IC50大于1.0uM。
表4依据其结构和对应特征总结了化合物1-280。
具体实施方式
实施例
现在将通过参考下列实施例进一步描述本发明，下列实施例意在说明本发明，而不是限制本发明的的范围。
实施例1Axl、Mer、TYRO3和Met的激酶结合测定
结合测定原理
在Life Technologies，对于每个指定的激酶使用制造商的规范进行
Figure BDA0001435116660000351
Eu激酶结合测定。
简要地，该测定的原理是基于Alexa Fluor 647标记的示踪剂与目标激酶的结合和移位。使用EU标记的抗-标签(anti-tag)抗体检测示踪剂与激酶的结合。示踪剂和抗体两者与激酶的同时结合使FRET信号提高。抑制剂与激酶的结合与示踪剂的结合相竞争，导致FRET信号的降低。
Axl、Mer、Tyro3和Met的结合测定流程
将给定化合物在DMSO中稀释，以制备化合物的储备溶液。将化合物的储备溶液在DMSO中以八个阶段逐级稀释。每个稀释的化合物DMSO溶液用激酶缓冲液稀释。之后，准备四种工作溶液。首先，示踪剂-工作溶液包含示踪剂236和激酶缓冲液。其次，Axl、Mer、Tyro3或Met/抗-GST-AB-工作溶液在激酶缓冲液中包含激酶Axl、Mer、Tyro3、Met或抗-GST-AB(＝抗谷胱甘肽-S-转移酶抗体)中的一种。第三，用抗-GST-AB和激酶缓冲液制备抗-GST-AB-工作溶液。最后，在DMSO-工作溶液中，向激酶缓冲液中加入DMSO直到最终浓度为3％。将四种工作溶液的每个单独添加至测定板，然后在室温下温育1h。温育后，使用EnVision(PerkinElmer)，使用LanthaHTRF-Assay程序相对于FRET信号测量测定板。在Quattro Workflow软件中完成数据评估。相对于溶媒(DMSO)对照孔，计算Kd(平衡解离常数)值。
表1总结了Axl、Mer和Tyro3激酶结合测定中获得的结果；表2总结了Met激酶结合测定中获得的结果。
实施例2细胞Axl磷酸化测定
细胞AXL抑制测定原理
测定基于瞬时转染的HEK293T细胞的全细胞裂解物中总Axl和磷酸化的Axl的相对量的测量。该测定是基于Mesoscale蛋白免疫印迹和随后的电化学发光检测的应用。通过转染，Axl-RTK(受体酪氨酸激酶)的过度表达导致Axl-反式-自身磷酸化事件的增加。随着化合物处理，磷酸化的Axl和总Axl的测量值的相关性指示了测试的化合物在给定的化合物浓度抑制Axl磷酸化的潜能。
细胞AXL抑制测定流程
HEK293T(CRL-3216TM)是从美国模式培养物保藏所(ATCC，荷兰)获得的。HEK293T细胞(2.5×104/孔)在96孔板中涂板，然后用Superfact reagent(Qiagen.Co.Ltd.)的pcDNA_DEST_40_Axl或pcDNA_DEST_40转染细胞。过夜后，在每个孔中从细胞移除转染试剂，并用新鲜的预热培养基替代。在随后的一天，用各个测试化合物处理细胞1小时，该各个测试化合物使用DMSO通过与Axl结合测定中相同的方法稀释。
在与测试化合物温育之后，使用三羟甲基氨基甲烷(Tris)裂解缓冲液裂解板的孔中的细胞。将裂解物转移到两个(总Axl和磷Axl)Mesoscale高结合板上，并且在室温下温育两小时。之后，将裂解物从板上移除，并且使用封闭缓冲液将板封闭。随后，将总Axl抗体(H-124，Santa Cruz)转移至一个Mesoscale高结合板，并且将Phospho-Axl抗体(AF2228，R&D)转移至一个板。在温育1h后，加入Sulpho-Tag抗体(山羊抗兔，Mesoscale)，并且再次温育1小时。对于测量，向每个孔中加入2x MSD读取缓冲液(read buffer)，并且用MesoscaleSector Imager 2400对板进行分析。IC50(半抑制浓度)是相对于溶媒(DMSO)对照组和作为对照载体(pcDNA_DEST_40)的转染的最小对照组而判定的。
对于选定的化合物，此测定后的结果在表3中示出。
实施例3根据WST-1细胞活性测定的测量，耐厄洛替尼细胞对厄洛替尼有耐药性，但是不对TAM抑制剂处理有耐药性
耐厄洛替尼细胞系的建立
耐厄洛替尼亚细胞系是参考公开文献(Rho等，2014)而建立的。耐厄洛替尼HCC827细胞是从HCC827NSCLC细胞产生的，其带有激活EGFR突变(EGFR L858R)。HCC827(CRL-2868TM)是从美国模式培养物保藏所(ATCC，荷兰)获得的。耐厄洛替尼HCC827通过暴露于逐渐增加的厄洛替尼剂量而分离。简要地，在含10％FBS的RPMI-1640培养基中，用10nM(近似IC50剂量)厄洛替尼处理HCC827细胞72小时。弃去被杀死的细胞，并且在无药物培养基中培养剩余的细胞，直到80％的融合度(confluence)。随后，在8个月的时间段内，将细胞连续地暴露于增加的药物剂量，直到10μM。将建立的抗性细胞系保持在含有1μM厄洛替尼的培养基中。
对于所有的体外研究，在实验之前将耐性细胞系保持在不含厄洛替尼的培养基中至少2周，以消除药物的影响。将耐厄洛替尼细胞称为HCC827/ER。
细胞活性测定
经由WST-1细胞活性测定判定厄洛替尼的恢复的效力。将HCC827/ER细胞与其各自的含有10％FBS的培养基接种在96孔板中，5000个细胞/孔。接种后，将HCC827/ER细胞温育大约24小时。然后将HCC827/ER细胞暴露于血清撤离(serum depletion)介质(FBS 1％)中的化合物；HCC827/ER细胞用十个两倍连续稀释的化合物(化合物的最终浓度的范围为10～0.16μM)、用厄洛替尼、或用化合物与厄洛替尼的恒定1:1比例组合处理，如所指示。HCC827/ER细胞与化合物温育3天。通过根据制造商的规范(DoGenbio co.,Ltd)加入WST-1试剂并且温育四小时，判定HCC827/ER细胞的活性。然后在Tecan酶标仪(Microplate reader)(Infinite M200pro,TECAN)上使用440nm的吸收率读板。相对于溶媒(DMSO)对照孔，计算HCC827/ER细胞的活性。图1示出仅使用厄洛替尼、仅使用选定的代表化合物(化合物no.38、79、132和149)、以及使用厄洛替尼与选定的化合物的组合(这样的组合由“+”与随后的选定化合物的编号表示)的细胞活性测定的结果。各个组合对于耐厄洛替尼细胞系，在抑制效果上具有协同效应。
实施例4二甲氧基喹啉通用骨架的衍生化
根据下文列出的方法(方案1-13)，对所示化合物进行衍生化。使用上述测定(实施例1-3)，对所得的衍生物检查激酶结合和Axl细胞活性(Axl、Mer、TYRO3、cMet和Axl细胞)，结果总结在表1-3中。合成的化合物1-280在表4中示出。
方案1通用合成路线I；酰胺偶联
Figure BDA0001435116660000391
制备化合物A3的方法在方案1中示出。在诸如HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)的标准程序下，羧酸能够与苯胺A2直接偶联，得到化合物A3。可替代地，在诸如吡啶的碱和可选择的诸如DCM(二氯甲烷)的惰性溶剂中，进行酸性氯化物(例如噻唑和恶唑衍生物)和苯胺的反应。酸性氯化物能够使用亚硫酰氯或乙二酰氯作为反应物，从可商购的羧酸经由标准程序制备。
方案2化合物141的一般合成
Figure BDA0001435116660000401
合成A6的一般程序
向化合物A5(12.0g、58.5mmol)在DMF(150mL)中的混合物中，加入化合物A4、4-二氟硝基苯(9.77g、61.4mmol)和Cs2CO3(22.9g、70.2mmol)，反应混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。混合物用水(250mL)淬灭，然后过滤，滤饼与上批合并，通过硅胶柱(EtOAc/DCM＝1/3至1/1)纯化，得到9.60g(收率：40.9％)为黄色固体的化合物A6。
合成A7的一般程序
向化合物A6(1.00g、2.90mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中，在N2气氛下加入Pd/C(800mg)，反应混合物在H2气氛中吹扫(purge)3次，然后在25℃、H2气球(15psi)下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到840mg(收率：92.2％)为白色固体的化合物A7。
合成141的一般程序
向化合物A5(90mg、0.361mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，加入HATU(412mg、1.08mmol)和TEA(110mg、1.08mmol)，反应混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入化合物A7(150mg、0.477mmol)。反应混合物在25℃下搅拌15.5小时。用水(20mL)稀释混合物，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水(brine)(30mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，并且减压浓缩，得到残留物。通过制备型HPLC(0.01％NH3·H2O)纯化残留物。通过减压蒸发去除大部分CH3CN，并且通过冻干去除残留的溶剂，得到24.8mg(收率：12.6％)为淡白色粉末的化合物141。
方案3化合物45的一般合成
Figure BDA0001435116660000411
合成A9的一般程序
将化合物A8(4.50g、16.0mmol)和劳森试剂(6.49g、16.0mmol)在甲苯(100mL)中的混合物搅拌回流4小时。在冷却至室温之后，在减压下移除大部分甲苯，得到粗产物。
合成A10的一般程序
将化合物A9(1.20g、4.05mmol)和POCl3(2.50g、16.2mmol)在1,4-二恶烷(20mL)中的混合物搅拌回流16小时。在冷却至室温之后，在减压下移除大部分溶剂，得到粗产物，向其中加入H2O(100mL)和EtOAc(100mL)。分离有机相，并且用EtOAc(100mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗，在无水Na2SO4上干燥，并且减压浓缩，得到粗产物，粗产物通过硅胶柱(用100/1至100/8的PE/EtOAc洗脱)纯化，得到为类白色固体的化合物A10(800mg，收率：71％)。
合成A11的一般程序
将化合物A10(800mg、2.87mmol)和KOH(482mg、8.61mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液在15℃下搅拌16小时。用1N HCl酸化混合物至pH＝6。过滤混合物，收集滤饼并在高真空中干燥，得到为白色固体的化合物A11(650mg，收率：90％)。
合成45的一般程序
向化合物A11(500mg、1.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中，加入(COCl)2(2.27g、17.9mmol)和一滴DMF。混合物在15℃下搅拌1小时。移除溶剂和过量的(COCl)2，得到粗化合物A12，将其溶解于无水CH2Cl2(5mL)中。
向化合物A13(356mg、1.19mmol)和DMAP(655mg、5.37mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物，加入化合物5在CH2Cl2中的溶液。混合物在15℃下搅拌16小时。向混合物加入CH2Cl2(200mL)和H2O(100mL)。分离有机相，并且用CH2Cl2(100mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗，在无水Na2SO4上干燥，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝20/1)纯化，并且进一步用CH3CN(5mL)洗，得到45(36mg，两步收率：7％)。
方案4化合物44的一般合成
Figure BDA0001435116660000431
合成A16的一般程序
向氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(12.0g、56.7mmol)和TEA(22.7g、225mmol)在无水DCM(300mL)中的混合物中，加入烟碱酰氯盐酸盐(10.0g、56.2mmol)，所得混合物在25℃下搅拌17小时。过滤混合物，减压浓缩滤液得到残留物，残留物通过硅胶柱(用EtOAc/PE＝1/1洗脱)纯化，得到15.0g(收率：94％)为白色固体的化合物A16。
合成A17的一般程序
向化合物A16(3.00g、10.7mmol)和TEA(3.88g、38.4mmol)在无水DCM(30mL)中的混合物中，加入I2(3.26g、12.8mmol)和PPh3(3.36g、12.8mmol)在DCM(30mL)中的混合物，所得混合物在25℃、N2下搅拌17小时。反应用水(30mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗，在无水Na2SO4上干燥，并且减压浓缩，得到残留物，残留物通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝1/3洗脱)纯化，得到3.00g(由H NMR，70％的化合物A17和30％的PPh3O)为类白色固体的化合物A17。
合成A18的一般程序
向化合物A17(2.50g、HNMR纯度：70％)在EtOH(20mL)中的混合物中，加入KOH(1.06g、19.0mmol)在水(20mL)中的溶液，所得混合物在25℃下搅拌3小时。用DCM(20mL)萃取混合物，用HCl水溶液(3M)将水相调整至pH＝6，过滤，滤饼在高真空下干燥，得到800mg(两步收率：32％)为白色固体的化合物A18。
合成44的一般程序
向化合物A18(400mg、1.69mmol)在无水DCM(15mL)中的混合物中，加入(COCl)2(1.08g、8.56mmol)，所得混合物在25℃下搅拌3小时，然后减压去除DCM和过量的(COCl)2，得到为白色固体的酰氯。将固体悬浮在无水甲苯(5mL)中，并且在减压下去除残留的(COCl)2两次以浓缩。然后，将固体加入化合物A13(1.05g、3.41mmol)和DMAP(2.08g、16.8mmol)在无水DCM(15mL)中的混合物中，所得混合物在25℃、N2下搅拌17小时。反应用水(50mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗，在无水Na2SO4上干燥并且减压浓缩，得到残留物。通过制备型HPLC(0.01％NH3·H2O)纯化残留物。通过减压蒸发去除大部分CH3CN，并且通过冻干去除残留的溶剂，得到56mg(收率：6.4％)为白色粉末(无定形)的44。
方案5化合物203的一般合成
Figure BDA0001435116660000441
合成A20的一般程序
向化合物A19(1.00g、3.78mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，加入NaH(302mg、7.56mmol，矿物油中的60％分散体)，混合物在20℃下搅拌20分钟，然后向混合物中加入三氟甲基酸-2,2,2-三氟乙基酯(1.75g、7.56mmol)，并且将反应混合物温热至60℃40分钟。混合物为黑棕色溶液。LCMS显示反应完成。混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水(80mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥并过滤，然后减压浓缩，得到1.05g(收率：80.2％)为黑棕色粉末的化合物A20。
合成A21的一般程序
向化合物A20(1.05g、3.03mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，加入H2O(10mL)中的KOH(340mg、6.06mmol)。混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)。混合物为黑棕色溶液。减压浓缩混合物以去除EtOH。用水(20mL)稀释水相，用HCl(3M，3mL)酸化至pH＝5-6，从混合物中沉淀出白色粉末。过滤混合物，将滤饼在高真空中干燥，得到910mg(收率：94.38％)为白色粉末的化合物A21。
合成203的一般程序
向化合物A13(200mg、0.673mmol)和化合物A21(257mg、0.807mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，在N2气氛下加入HATU(384mg、1.01mmol)和TEA(204mg、2.02mmol)，反应混合物在60℃、N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。混合物领取至室温，用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水(30mL×3)洗，在无水Na2SO4上干燥并过滤，然后减压浓缩，得到400mg粗残留物。通过制备型HPLC(0.01％NH3·H2O)纯化粗残留物。合并收集的部分，并且将所得的混合物减压浓缩以去除大部分CH3CN。冻干所得的混合物，得到172.0mg(收率：42.15％)为白色粉末的203。
方案6化合物240的一般合成
Figure BDA0001435116660000461
合成A23的一般程序
向HCl(3M、180mL)中，在10℃缓慢加入化合物A22(20.0g、53.1mmol)，然后将混合物冷却至0℃，并且加入NaNO2(11.8g、55.8mmol)在水(50mL)中的溶液，混合物变为棕色溶液(溶液A)。向氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 4-chloro-3-oxo-butanoate)(28.2g、170mmol)和NaOAc(66.1g、812mmol)在水(2000mL)/EtOH(500mL)中的混合物中，在0-5℃逐滴加入溶液A。然后在10℃下搅拌混合物1小时。从反应混合物中沉淀出黄色粉末。这一现象表示反应进行，并且LCMS显示80％的期望MS值。过滤混合物，用水(500mL)洗滤饼，并且在高真空中干燥，得到35.0g(收率：72.2％)为黄色粉末的化合物A23。
合成A24的一般程序
向化合物A23(35.0g、117.17mmol)在绝对EtOH(300mL)中的溶液中，加入KOAc(23.0g、234mmol)。在78.3℃加热回流混合物6小时。反应混合物为黄色溶液。LCMS显示86.7％的期望MS值。混合物冷却至室温，减压去除大部分EtOH，在EtOAc(800mL)和H2O(800mL)中分配残留物。用EtOAc(800mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(900mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到27.0g(收率：87.9％)为黄色粉末的化合物A24。
合成A25的一般程序
向化合物A24(20.0g、76.26mmol)和Cs2CO3(49.7g、153mmol)在无水DMF(400mL)中的溶液中，加入溴代甲基环丙烷(20.6g、152mmol)，所得混合物在20℃下搅拌5小时，并且观察到73.9％的期望MS值。在EtOAc(1000mL)和H2O(1000mL)中分配混合物。用EtOAc(1000mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(2000mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到23.0g(收率：95.34％)为黄色粉末的化合物A25。
合成A26的一般程序
向化合物A25(10.0g、31.6mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中，在0-5℃逐滴加入H2O(200mL)中的CAN(52.0g、94.8mmol)。反应混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示A25完全消耗，以及21.3％的期望MS值。用水(200mL)稀释反应混合物。用EtOAc(500mL×2)萃取混合物。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗至pH＝7-8，在无水Na2SO4上干燥并过滤，然后减压浓缩，得到为黄色粉末的粗残留物。通过Combi flash(EtOAc/PE＝0:1至1:6至1:2)纯化粗残留物，得到为黄色粉末的A26(1.30g，收率：19.6％)。
合成A27的一般程序
向化合物A26(1.30g、6.18mmol)在绝对甲苯(20mL)中的溶液中，加入DHP(572mg、6.80mmol)和TFA(705mg、6.18mmol)。在80℃加热回流混合物3小时，以形成红色混合物。TLC(洗脱剂：PE/EtOAc＝3:1)指示A26完全消耗，并且形成一个新的斑点。在EtOAc(80mL)和H2O(80mL)中分配混合物。用EtOAc(80mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(150mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到为黑棕色油的化合物A27(1.50g，收率：82.5％)。
合成A28的一般程序
向A27(1.50g、5.10mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中，加入H2O(20mL)中的KOH(572mg、10.2mmol)。在20℃搅拌混合物3小时，以形成黑色混合物。LCMS显示A27完全消耗，以及62.0％的期望MS值。减压浓缩混合物以去除EtOH。用水(30mL)稀释水相，用HCl(3M)酸化至pH＝5-6。在二氯甲烷(50mL)和H2O(10mL)中分配混合物。用二氯甲烷(50mL)萃取水相。合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到为黑棕色油的化合物A28(1.00g，收率：73.7％)。
合成A29的一般程序
向化合物A28(800mg、3.00mmol)和化合物A13(758mg、2.55mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中，在N2气氛下加入HATU(1.43g、3.75mmol)和TEA(501mg、4.95mmol)。混合物在60℃、N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示化合物A28完全消耗，以及61.9％的期望MS值。用水(400mL)稀释混合物，从混合物中沉淀出白色粉末。过滤混合物，将滤饼在高真空中干燥，得到为白色固体的化合物A29(800mg，收率：48.9％)，其用于下一步骤。
合成A30的一般程序
向化合物A29(1.00g、1.83mmol)在绝对EtOH(8mL)和H2O(4mL)中的溶液中，加入TFA(271mg、2.38mmol)。在75℃加热回流混合物3小时，以形成红色混合物。LCMS显示反应完成。观察到87.6％的期望MS值。减压浓缩反应混合物以去除EtOH(8mL)。用二氯甲烷(5mL)稀释残留物并过滤，将滤饼在高真空中干燥，得到为白色固体的A30(434mg，收率：41.2％，TFA盐)。
合成240的一般程序
向化合物A30(384mg、0.832mmol)和氨基嘧啶(289mg、1.66mmol)在二恶烷(10mL)中的混合物中，在N2气氛下加入Cs2CO3(678mg、2.08mmol)、CuI(48mg、0.25mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(36mg、0.25nmol)。在40mL密封管中，在110℃、N2气氛下搅拌混合物17小时，以形成棕色混合物。LCMS显示40.3％的期望MS值。在DCM(50mL)和NH3·H2O(10％,50mL)中分配混合物。用DCM(50mL)萃取水相。合并的有机萃取物用水(100mL×2)洗，在无水Na2SO4上干燥，并且减压浓缩，得到残留物。通过制备型HPLC(0.01％NH4HCO3)纯化残留物。减压去除大部分MeCN。通过冻干去除残留的溶剂，得到不纯的240。通过Combiflash(二氯甲烷/MeOH＝1/0至20/1)纯化不纯的240，得到为白色粉末的240(19mg，收率：4.12％，LCMS：98.5％)
方案7通用合成路线II；吡唑与芳基或烷基卤化物的偶联反应
Figure BDA0001435116660000501
制备化合物B3的方法在方案7中示出。卤素衍生物B2能够在如Cs2CO3(碳酸铯)的碱或金属催化的交叉偶联中使用，例如在Sonogashira条件下，在如Cs2CO3(碳酸铯)的碱的存在下使用炔烃、碘化铜。
方案8化合物38的一般合成
Figure BDA0001435116660000502
合成38的一般程序
向B4(300mg、0.546mmol、TFA盐)和1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(210mg、1.09mmol)在DMA(15mL)中的混合物中，加入Cs2CO3(450mg、1.38mmol)，所得混合物在N2气氛、80℃下搅拌17小时。用水(50mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗，在无水Na2SO4上干燥并且减压浓缩，得到残留物，其通过制备型HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化。通过减压蒸发去除大部分CH3CN，并且通过冻干去除残留的溶剂，得到46mg(收率：15％)为白色粉末的38，HNMR和NOE光谱确定了结构。
方案9化合物135的一般合成
Figure BDA0001435116660000511
合成135的一般程序
向B4(200mg、0.336mmol、TFA盐)和2-氯-3-甲基吡嗪(94mg、0.73mmol)在DMA(5.00mL)中的混合物中，加入Cs2CO3(237mg、0.728mmol)，所得混合物在80℃下搅拌17小时。将混合物倒入水(50mL)中，过滤，用MeCN(10mL×3)洗滤饼，得到62mg(收率：32.3％)为白色粉末的135。
方案10化合物10的一般合成
Figure BDA0001435116660000512
合成B7的一般程序
向B6(500mg、2.87mmol)和TFA(56mg、0.58mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物中，在80℃下加入DHP(266mg、3.16mmol)。混合物在80℃下搅拌12小时。减压去除大部分甲苯。用DCM(50mL)稀释残留物，并且用水(50mL×3)洗。有机萃取物在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩，得到为淡黄色粉末的化合物B7(600mg，收率：81.0％)。
合成B8的一般程序
将B7(593mg、2.30mmol)、化合物B4(500mg、TFA盐、0.939mmol)、Cs2CO3(749mg、2.30mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(50mg、0.35mmol)和CuI(67mg、0.35mmol)在1,4-二恶烷(20mL)中的混合物，在110℃、N2气氛下搅拌16小时。减压去除大部分1,4-二恶烷。用DCM(100mL)稀释残留物，并且用水(100mL×3)洗。有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱(洗脱剂：EtOAc/DCM＝5/1)纯化，得到为淡黄色粉末的不纯的化合物B8(LCMS：25％)。
合成10的一般程序
将化合物B8(600mg、粗产物)和TFA(194mg、2.00mmol)在EtOH(10mL)和H2O(5mL)中的混合物，在80℃下搅拌5小时。减压去除大部分溶剂。通过基础(basic)制备型HPLC(0.01％NH3·H2O)纯化残留物。通过减压蒸发去除大部分CH3CN，并且通过冻干去除残留的溶剂，得到为白色无定形物的10(23mg，两步总收率：4.6％)。
方案11化合物12的一般合成
Figure BDA0001435116660000531
合成12的一般程序
将化合物B4(200mg、TFA盐、0.376mmol)、B9(150mg、0.914mmol)、Cs2CO3(300mg、0.920mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(20mg、0.14mmol)和CuI(27mg、0.14mmol)在14-二恶烷(15mL)中的混合物，在110℃、N2气氛下搅拌16小时。减压去除大部分1,4-二恶烷。用DCM(100mL)稀释残留物，并且用10％NH3·H2O(100mL×3)洗。有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过基础制备型HPLC(0.01％NH3·H2O)纯化残留物。通过减压蒸发去除大部分CH3CN，并且通过冻干去除残留的溶剂，得到为白色无定形物的12(48mg，收率：24.6％)。
方案12通用合成路线III；酰胺与烷基卤化物的偶联反应
Figure BDA0001435116660000532
制备化合物C3的方法在方案12中示出。甲酰胺衍生物C2能够在如Cs2CO3(碳酸铯)的碱、如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的配体、和金属催化的交叉偶联中使用，例如在Sonogashira条件下使用炔烃、碘化铜。
方案13化合物97的一般合成
Figure BDA0001435116660000541
合成C6的一般程序
将化合物C4(1.00g、4.87mmol)、C5(871mg、5.84mmol)和K2CO3(1.35g、9.74mmol)在DMF(20mL)中的混合物，在120℃、N2气氛下搅拌16小时。LCMS观察到反应完成。冷却至室温后，用EtOAc(80mL)稀释反应混合物，然后用盐水(100mL×3)洗，在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi Flash(PE/EtOAc＝1/1至0/1)纯化残留物，得到180mg(收率：11.6％)为黄色粉末的化合物C6。
合成97的一般程序
向化合物C6(180mg、0.567mmol)，化合物C7(149mg、0.567mmol)、Cs2CO3(554mg、1.70mmol)在无水二恶烷(5mL)中的混合物中，加入Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(33mg、0.057mmol)。悬浮液在真空下除气，并且用N2气氛吹扫数次。反应混合物在N2气氛、110-120℃下搅拌16小时。粗LCMS显示反应完成。冷却至室温后，用DCM(30mL)稀释反应混合物，然后过滤，滤饼用DCM(5mL×2)洗。滤液减压浓缩。通过制备型HPLC(0.01％NH3·H2O作为添加剂)纯化残留物。合并收集的部分，并且将所得的混合物减压浓缩以去除大部分CH3CN。冻干所得的混合物，得到14mg(收率：4.5％)为白色粉末的97。
参考文献
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以下通过表1-4进一步例示性地描述本发明，其中示出实施例1的结合测定中选定化合物的活性数据(表1和表2)，实施例2的磷酸化测定中选定化合物的活性数据(表3)，以及化合物1-280的结构包括1H-NMR数据(表4)。
表1 Axl、Mer和TYRO3激酶结合活性
化合物# Axl Mer TYRO3 化合物# Axl Mer TYRO3
1 A A B 31 A A C
2 A A A 32 A A A
3 A A A 33 A A A
4 A A B 34 A A A
5 A A A 35 B A C
6 A A A 36 A A A
7 C A C 37 A A B
8 A A B 38 A A B
9 C A C 39 A A A
10 A A A 40 A A C
11 A A B 41 A A B
12 A A A 42 B A C
13 A A A 43 C C C
14 A A A 44 A A C
15 C B C 45 A A A
16 A A B 46 C C C
17 A A A 47 B B C
18 A A A 48 A A A
19 A A A 49 B A B
20 A B B 50 B C C
21 A B B 51 B B C
22 B A A 52 C C C
23 A A A 53 C C C
24 B A C 54 C C C
25 B C C 55 A B A
26 A A B 56 A A A
27 A A A 57 A A A
28 B B C 58 A B B
29 B A B 59 A A A
30 C B C 60 C C C
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤Kd<1uM，C表示≥1uM
表1续
化合物# Axl Mer TYRO3 化合物# Axl Mer TYRO3
61 A A A 91 B B B
62 B A C 92 A A A
63 B B B 93 A A B
64 A A A 94 B A B
65 A A A 95 B A B
66 A A B 96 A A C
67 B A B 97 A A C
68 A A C 98 C C C
69 C B C 99 A A B
70 B A B 100 A A B
71 C B C 101 A A B
72 C B C 102 A B B
73 A A B 103 B B B
74 B A B 104 A A A
75 B B C 105 A A B
76 A A A 106 A A B
77 B A B 107 A A A
78 C B C 108 A A A
79 A A A 109 B C C
80 A A B 110 A B B
81 A A B 111 A A A
82 A A A 112 A A A
83 A A B 113 A A B
84 B A C 114 A A C
85 A A B 115 A A C
86 A A B 116 A A C
87 A A A 117 A A B
88 C B C 118 B A B
89 A A A 119 B B B
90 A A B 120 A A C
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤Kd<1uM，C表示≥1uM
表1续
化合物# Axl Mer TYRO3 化合物# Axl Mer TYRO3
121 B A C 151 A A A
122 C C C 152 C A C
123 B B C 153 A A A
124 A A A 154 A A C
125 A A A 155 A A B
126 A A C 156 A A A
127 A A C 157 A A C
128 A A A 158 B C C
129 A A C 159 C C C
130 A A B 160 A A C
131 B B C 161 A A A
132 A A A 162 A A B
133 A A A 163 A A C
134 B A C 164 B A C
135 A A A 165 A A B
136 A A A 166 A A A
137 A A B 167 A A A
138 B A B 168 A A A
139 A A B 169 A A C
140 A A B 170 A A A
141 A A A 171 A A B
142 B A B 172 A A A
143 A A A 173 A A A
144 A A B 174 A A A
145 C C C 175 A A A
146 A A A 176 A A B
147 A A A 177 A A A
148 A A C 178 A A A
149 A A A 179 A A A
150 A A A 180 B B C
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤Kd<1uM，C表示≥1uM
表1续
化合物# Axl Mer TYRO3 化合物# Axl Mer TYRO3
181 A A A 211 B B B
182 A A A 212 B B B
183 A A A 213 C B C
184 A A A 214 B B B
185 A A A 215 A A A
186 B A B 216 B B C
187 A A A 217 C B C
188 A A A 218 B B B
189 A A A 219 B B B
190 A A A 220 C C C
191 A A A 221 C C C
192 A A B 222 B B C
193 A A A 223 C B C
194 A A A 224 A A B
195 A A A 225 A A B
196 A A A 226 A A B
197 A A A 227 A A A
198 A A A 228 C B C
199 A A C 229 A A A
200 A A A 230 A A C
201 C B C 231 A A A
202 1A A A 232 B B C
203 A A A 233 A A A
204 C B C 234 A A A
205 A A A 235 A A A
206 A A C 236 A A A
207 A A A 237 A A A
208 A A B 238 C B C
209 A A A 239 A B A
210 A A B 240 A A A
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤Kd<1uM，C表示≥1uM
表1续
化合物# Axl Mer TYRO3 化合物# Axl Mer TYRO3
241 A A C 262 A A A
242 C C C 263 A A A
243 A A A 264 A A A
244 A A A 265 B C C
245 C B C 266 A A A
246 A A A 267 A A A
247 A A A 268 A A A
248 A A A 269 A A A
249 A A A 270 B B B
250 A A B 271 A A A
251 A A A 272 B A B
252 A A A 273 A A B
253 A A A 274 A A A
254 A A C 275 B B B
255 A A A 276 A A B
256 B B C 277 C B A
257 A A A 278 A A B
258 A A A 279 A A A
259 A A A 280 A A A
260 A A A
261 A A A
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤Kd<1uM，C表示≥1uM
表2 Met激酶结合活性
化合物# cMet 化合物# cMet 化合物# cMet
1 A 35 C 69 B
2 A 36 A 70 B
3 A 37 B 71 B
4 A 38 A 72 B
5 A 39 A 73 B
6 B 40 A 74 B
7 A 41 B 75 B
8 A 42 B 76 B
9 A 43 C 77 B
10 A 44 A 78 B
11 B 45 A 79 A
12 B 46 C 80 B
13 A 47 C 81 B
14 A 48 B 82 A
15 B 49 B 83 A
16 B 50 C 84 A
17 A 51 B 85 A
18 B 52 C 86 A
19 A 53 C 87 A
20 B 54 C 88 B
21 B 55 B 89 A
22 B 56 A 90 B
23 A 57 A 91 C
24 B 58 B 92 A
25 C 59 A 93 A
26 A 60 C 94 B
27 B 61 A 95 A
28 B 62 C 96 C
29 B 63 B 97 C
30 B 64 A 98 C
31 B 65 A 99 C
32 B 66 B 100 B
33 A 67 B 101 A
34 A 68 B 102 C
活性范围：A表示＜0.1uM，B表示0.1≤Kd＜1uM，C表示≥1uM
表2续
化合物# cMet 化合物# cMet 化合物# cMet
103 B 137 A 171 A
104 A 138 A 172 A
105 A 139 A 173 A
106 A 140 A 174 A
107 A 141 A 175 A
108 C 142 A 176 A
109 B 143 A 177 A
110 A 144 B 178 A
111 A 145 C 179 A
112 A 146 A 180 C
113 B 147 A 181 A
114 A 148 A 182 A
115 A 149 A 183 A
116 B 150 A 184 A
117 A 151 A 185 A
118 B 152 C 186 B
119 B 153 A 187 A
120 B 154 C 188 A
121 B 155 A 189 A
122 C 156 A 190 A
123 B 157 A 191 A
124 A 158 C 192 A
125 A 159 C 193 A
126 A 160 A 194 A
127 A 161 A 195 A
128 A 162 A 196 A
129 A 163 A 197 A
130 A 164 B 198 A
131 B 165 A 199 C
132 A 166 A 200 A
133 A 167 A 201 B
134 A 168 A 202 A
135 A 169 C 203 A
136 A 170 A 204 B
活性范围：A表示＜0.1uM，B表示0.1≤Kd＜1uM，C表示≥1uM
表2续
化合物# cMet 化合物# cMet 化合物# cMet
205 A 231 B 257 A
206 C 232 C 258 A
207 A 233 C 259 A
208 A 234 B 260 A
209 A 235 B 261 A
210 A 236 A 262 A
211 B 237 A 263 A
212 B 238 C 264 A
213 C 239 B 265 C
214 B 240 A 266 A
215 A 241 C 267 A
216 B 242 C 268 A
217 B 243 A 269 B
218 B 244 A 270 B
219 B 245 C 271 A
220 C 246 C 272 B
221 C 247 A 273 B
222 C 248 A 274 A
223 C 249 A 275 B
224 B 250 C 276 A
225 B 251 A 277 C
226 A 252 C 278 B
227 A 253 A 279 A
228 B 254 C 280 A
229 A 255 A
230 C 256 C
活性范围：A表示＜0.1uM，B表示0.1≤Kd＜1uM，C表示≥1uM
表3细胞Axl磷酸化测定
Figure BDA0001435116660000671
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤IC50<1uM，C表示≥1uM
表3续
Figure BDA0001435116660000681
活性范围：A表示<0.1uM，B表示0.1≤IC50<1uM，C表示≥1uM
表4依据其结构和对应特征总结了化合物1-280。
Figure BDA0001435116660000691
Figure BDA0001435116660000701
Figure BDA0001435116660000711
Figure BDA0001435116660000721
Figure BDA0001435116660000731
Figure BDA0001435116660000741
Figure BDA0001435116660000751
Figure BDA0001435116660000761
Figure BDA0001435116660000771
Figure BDA0001435116660000781
Figure BDA0001435116660000791
Figure BDA0001435116660000801
Figure BDA0001435116660000811
Figure BDA0001435116660000821
Figure BDA0001435116660000831
Figure BDA0001435116660000841
Figure BDA0001435116660000851
Figure BDA0001435116660000861
Figure BDA0001435116660000871
Figure BDA0001435116660000881
Figure BDA0001435116660000891
Figure BDA0001435116660000901
Figure BDA0001435116660000911
Figure BDA0001435116660000921
Figure BDA0001435116660000931
Figure BDA0001435116660000941
Figure BDA0001435116660000951
Figure BDA0001435116660000961
Figure BDA0001435116660000971
Figure BDA0001435116660000981
Figure BDA0001435116660000991
Figure BDA0001435116660001001
Figure BDA0001435116660001011
Figure BDA0001435116660001021
Figure BDA0001435116660001031
Figure BDA0001435116660001041
Figure BDA0001435116660001051
Figure BDA0001435116660001061
Figure BDA0001435116660001071
Figure BDA0001435116660001081
Figure BDA0001435116660001091
Figure BDA0001435116660001101
Figure BDA0001435116660001111
Figure BDA0001435116660001121
Figure BDA0001435116660001131
Figure BDA0001435116660001141
Figure BDA0001435116660001151

Claims (25)

1.一种具有TAM家族和Met受体酪氨酸激酶抑制活性且具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003114580760000011
其中
X1在每次出现时独立地选自CH和N；
X2在每次出现时独立地选自CH和N；
其中X1和X2中的一个是N并且另一个不是N；
Y1在每次出现时独立地选自CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、C(CH3)2CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R3在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、和NHCH(CH3)CH3所组成的组；
R4在每次出现时独立地选自由氢、卤素、NHCH(CH3)2、-CH2OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、和-CF3所组成的组；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z1在每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基、C(O)R7、C(O)NHR7、C(O)OR7、CN、C(O)R8、C(O)OR8、N(R7)2、OR8、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、以及下列组A中的任意结构所组成的组；
Figure FDA0003114580760000021
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
R8在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，和苯基所组成的组；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7，-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，苯氧基，C(CH3)2OH，C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F，Cl，NO2，NH2，CN，苯甲基，苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R10在每次出现时独立地是选自由氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，C(O)R7，CH2NR7R13，CH2OH，C(O)NR7R13，NO2，和CN所组成的组；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，C(O)OR7，C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，卤素，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m苯甲基，NH2-(CH2)m苯基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组；
其中，杂环基指代可选择地取代的4元至8元非芳香的单环状环，其包含至少一个碳原子和1至4个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O、和S；
其中，杂芳基指代可选择地取代的5元或6元杂芳香环，或其中至少一个环是芳香环的可选择地取代的9元或10元双环稠环系统，其中所述杂芳香环或所述双环稠环系统包含1至4个独立地选自N、O、和S的杂原子；
其中，杂环烷基指代可选择地取代的4元至8元饱和单环状环，其包含至少一个碳原子和1至4个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O、和S；
其中“可选择地取代的”意在表示可选择地被卤素，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，甲羟基，羟基，COOMe，C(O)H，COOH，C1-C3烷氧基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中X2是N并且X1是CH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中
卤素选自Cl和F；和/或
C1-C3烷氧基选自甲氧基；和/或
C1-C3卤代烷基选自CH2F、CHF2、CF3和CH2CF3；和/或
C1-C3卤代烷氧基选自OCF3。
4.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有通式II：
Figure FDA0003114580760000041
其中
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
R6在每次出现时独立地选自由氢和CH3所组成的组；
Z2在每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-C6烷基、C(O)R7、C(O)NHR7、CN、C(O)R8、N(R7)2、OR8、以及下列组B中的任意结构所组成的组；
Figure FDA0003114580760000042
R7在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
R8在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，和苯基所组成的组；
R9在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基，C1-C6烯基，杂环基，C1-C3卤代烷基，C(O)OR7，CH2C(O)OR7，C(O)R7，-(CH2)mNR7R13，-(CH2)mOR7，OR8，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，苯氧基，C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二甲基-1-氨基丙基，F，Cl，NO2，NH2，CN，苯甲基，苯基，羟基苯甲基，和吡咯烷基所组成的组，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R10在每次出现时独立地是选自由氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，C(O)R7，CH2NR7R13，CH2OH，C(O)NR7R13，NO2，和CN所组成的组；
R11在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，C(O)OR7，C(CH3)2(CH2)mNR7R13，-(CH2)mNR7R13，CH2OH，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，卤素，CN，NO2，NH2，NH2-(CH2)m苯甲基，NH2-(CH2)m苯基，-(CH2)m杂芳基，-NH(C1-C6烷基)，和OR8所组成的组；m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R12在每次出现时独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、被C1-C6环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C6环烷基、杂环烷基、和-(CH2)mNR7R13所组成的组，m在每次出现时独立地是选自0、1、2和3的整数；
R13在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、COMe、和CONH2所组成的组；
R14和R15在每次出现时独立地选自由氢，卤素，和甲基所组成的组。
5.一种具有TAM家族和Met受体酪氨酸激酶抑制活性且具有通式V的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003114580760000061
其中
X2是N；
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R5在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基，被C1-C6环烷基、杂环基或O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，N,N-二甲基氨基乙基，和N,N-二甲基-1-氨基丙基所组成的组；
Z4在每次出现时独立地选自由氢，羟基，C1-C6烷基，-N(C1-C6烷基)2，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基、以及下列组D中的任意结构所组成的组；
Figure FDA0003114580760000062
R18在每次出现时独立地选自由氢、以及C1-C6烷基所组成的组；
R19在每次出现时独立地选自由氢，C1-C6烷基，以及C1-C3卤代烷基所组成的组；
R20在每次出现时独立地选自由氢、C1-C6烷基、和CH2N(CH3)2所组成的组；
R21在每次出现时独立地选自由氢，卤素，C1-C6烷基、CH(CH3)2、C(CH3)3，C1-C3卤代烷基，NR18R19，和CN所组成的组；
其中，杂环基指代可选择地取代的4元至8元非芳香的单环状环，其包含至少一个碳原子和1至4个杂原子，其中所述杂原子独立地选自N、O、和S，其中“可选择地取代的”意在表示可选择地被卤素，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，甲羟基，羟基，COOMe，C(O)H，COOH，C1-C3烷氧基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中
卤素选自Cl和F；和/或
C1-C3卤代烷基选自CH2F、CHF2、CF3和CH2CF3；和/或
C1-C6烷基选自甲基和乙基；和/或
-N(C1-C6烷基)是-N(CH3)2；和/或
C1-C3烷氧基是OCH3；和/或
C1-C3卤代烷氧基选自OCH2F、OCHF2和OCF3；和/或
NR18R19是NH2。
7.一种具有TAM家族和Met受体酪氨酸激酶抑制活性且具有通式VI的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003114580760000071
其中
X3是N；
Y2在每次出现时独立地选自CH2和CH2CH2；
n在每次出现时独立地选自0和1；
R1在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R2在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基和C1-C3卤代烷基所组成的组；
R22在每次出现时独立地选自由氢、和卤素所组成的组；
W在每次出现时独立地选自如下组E所示的任意结构；
Figure FDA0003114580760000081
R23在每次出现时独立地选自由氢和C1-C6烷基所组成的组；
Z5在每次出现时独立地选自如下组F所示的任意结构；
Figure FDA0003114580760000082
R24和R25在每次出现时独立地选自由氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C3卤代烷基，NH2，CN，CH2OH，C1-C3烷氧基和OCF3所组成的组。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中
卤素选自Cl和F；和/或
C1-C3卤代烷基选自CH2F、CHF2、CF3和CH2CF3；和/或
C1-C3烷氧基是OCH3。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐的用途，所述化合物用于制备TAM家族受体酪氨酸激酶和Met受体酪氨酸激酶的抑制剂。
10.根据权利要求9所述的化合物及其药学上可接受的盐的用途，所述化合物用于制备用于与TAM家族受体酪氨酸激酶和Met受体酪氨酸激酶相关联、相伴随、由TAM家族受体酪氨酸激酶和Met受体酪氨酸激酶所导致和/或诱发的疾病的治疗的药物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病与所述TAM家族受体酪氨酸激酶和所述Met受体酪氨酸激酶的功能亢进相关联、相伴随、由所述TAM家族受体酪氨酸激酶和所述Met受体酪氨酸激酶的功能亢进所导致和/或诱发。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述TAM家族受体酪氨酸激酶诱发的疾病选自高增生性疾病。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病选自包含癌症的组。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自免疫抑制性癌症和原发肿瘤转移。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病选自难治性癌症。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病选自腺癌、听神经鞘瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胰腺癌、硬纤维瘤、膀胱癌、支气管癌、乳腺癌、伯基特氏淋巴瘤、子宫体癌、CUP综合征、结肠直肠癌、小肠癌、小肠肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌类型、尤文氏肿瘤、胃肠道肿瘤、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、血液瘤形成、皮肤癌、脑肿瘤、脑转移瘤、睾丸癌、脑下垂体肿瘤、类癌、卡波济氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、骨癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤、颅咽管瘤、中枢神经系统癌症、肝癌、肝转移瘤、白血病、眼睑肿瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴癌、乳腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、霍奇金氏病、蕈样真菌病、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、肾癌、肾细胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、食道癌、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、浆细胞瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、阴道癌、甲状腺癌、施耐博格病、食道癌、脊髓瘤、T细胞淋巴瘤、胸腺瘤、管癌、眼肿瘤、泌尿道肿瘤、外阴癌、疣样外观、软组织肿瘤、软组织肉瘤、维尔姆斯瘤和宫颈癌。
17.根据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病选自脉络膜黑色素瘤、急性白血病、胃肠道恶性肿瘤、耳肿瘤、鼻肿瘤、喉肿瘤、皮肤睾丸癌、结肠癌、直肠癌、口腔癌、咽部癌、直肠癌和尿道癌。
18.据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病选自毛细胞白血病、胃癌、恶性黑色素瘤、喉癌、鼻腔癌、尿路上皮癌和舌癌。
19.根据权利要求12所述的用途，其中所述高增生性疾病为恶性瘤形成。
20.根据权利要求10所述的用途，其中所述TAM家族受体酪氨酸激酶诱发的疾病选自包含传染性疾病的组。
21.根据权利要求9-20任一项所述的用途，其中所述用途是与另一种抗癌药剂相组合，所述另一种抗癌药剂为表皮生长因子受体的抑制剂或血管内皮生长因子受体的抑制剂。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述另一种抗癌药剂选自厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、乐伐替尼、莫特沙尼、瑞戈非尼、和帕唑帕尼。
23.一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，还包含另一种抗癌药剂，所述另一种抗癌药剂为表皮生长因子受体的抑制剂或血管内皮生长因子受体的抑制剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述另一种抗癌药剂选自厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、乐伐替尼、莫特沙尼、瑞戈非尼、和帕唑帕尼。
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