ES2807851T3 - Derivados de quinolina como inhibidores de RTK de TAM - Google Patents

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Yeejin Jeon
Doohyung Lee
Dongsik Park
Yeong-In Yang
Saeyeon Lee
Jeongjun Kim
Jiye Ahn
Hana Kim
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Abstract

Un compuesto que tiene actividad inhibidora del receptor tirosina quinasa Met y de la familia TAM, de fórmula general I: **(Ver fórmula)** en la que X1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N; X2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N; Y1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 y CH2CH2; n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1; R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3; R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; R3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, y NHCH(CH3)CH3; R4 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, NHCH(CH3)2, -CH2OH, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, y -CF3; R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino; R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, C(O)R8, C(O)OR8, N(R7)2, OR8, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y cualquier estructura del siguiente grupo A, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinolina como inhibidores de RTK de TAM
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la familia TAM (Axl, Mer y Tyro3) y/o receptores tirosina quinasas Met (RTK). Estos compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con, acompañados por, causados o inducidos por un receptor de la familia TAM, en particular una hiperfunción del mismo. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer, particularmente cáncer inmunosupresor, cáncer refractario y metástasis de cáncer.
Los compuestos también son adecuados para el tratamiento de enfermedades infecciosas, particularmente aquellas causadas por infección viral. (Incluyendo la enfermedad del virus del VIH, la enfermedad del virus del Ébola y la WMN). Se sabe que la activación de la proteína TAM reduce la señalización inmune innata en la señal de IFN de las células dendríticas (Rothlin et al., 2007). Los compuestos condujeron a una marcada reducción en la infectividad del virus para lentivirus y WMN derivados del VIH-1 (Bhattacharyya et al., 2013).
Los receptores tirosina quinasas (RTK) son receptores de la superficie celular que transmiten señales del entorno extracelular para controlar el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células. Se ha encontrado que la expresión desregulada de proteínas quinasas por deleción génica, mutación o amplificación es importante para la iniciación y progresión del tumor, que implica la proliferación de células cancerosas, supervivencia, movilidad e invasividad, así como la angiogénesis tumoral y la resistencia a la quimioterapia. Debido a la comprensión avanzada de su papel crítico, las proteínas quinasas son objetivos importantes para novedosas terapias, especialmente para el cáncer (Hananhan et al., 2000; Blume-Jensen et al., 2001).
Los RTK de la familia TAM regulan un amplio intervalo de respuestas celulares, incluida la supervivencia celular, la proliferación, la migración y la adhesión (Hafizi et al., 2006). Se ha demostrado que la señalización del receptor TAM regula la homeostasis del músculo liso vascular, la función plaquetaria, la estabilización del trombo (Angelillo-Scherrer et al., 2001) y la eritropoyesis (Angelillo-Scherrer et al., 2008). Adicionalmente, los receptores TAM están implicados en el control de la supervivencia de las células de oligodendrocitos y la regulación de la función de los osteoclastos. Los receptores TAM desempeñan papeles fundamentales en la inmunidad innata (Lemke et al., 2008) y en la inflamación (Sharif et al., 2006; Rothlin et al., 2007). La familia TAM promueve la fagocitosis de las células apoptóticas y estimula la diferenciación de las células asesinas naturales (Park et al., 2009; Caraux et al., 2006). La activación de Axl está enlazada a varias rutas de transducción de señales, incluidas Akt, MAP quinasas, NF-kappa B, rutas de transducción de señales STAT y otras (Hafizi et al., 2006).
Axl es miembro del receptor tirosina quinasas TAM (Tyro-Axl-Mer). Esta familia se caracteriza por un dominio extracelular, que consiste en dos dominios de tipo inmunoglobulina seguidos de dos dominios de tipo fibronectina tipo 3. La activación de la subfamilia Axl RTK se produce por su ligando cognado de proteína, el crecimiento específico de detención 6 (Gas6). La afinidad de Gas6 es más alta para Axl, seguido de Tyro3, y finalmente Mer, y por lo tanto activa las tres proteínas en diversos grados. Gas6 es miembro de la familia dependiente de la vitamina K y muestra una identidad de secuencia del 43 % y la misma organización de dominio que la proteína S, una proteína sérica (Hafizi et al., 2006).
La alta expresión de Axl se observa en muchos tumores humanos (Shieh et al., 2005; Sun et al., 2004; Green et al., 2006; Ito et al., 1999) y se asocia con el estadio tumoral y la progresión en pacientes con cáncer (Gjerdrum et al., 2010; Sawabu et al., 2007; Green et al., 2006; Shieh et al., 2005). La actividad quinasa de Axl es necesaria para la resistencia a erlotinib en modelos tumorales de NSCLC mutantes en EGFR. La inhibición genética o farmacológica de Axl restableció la sensibilidad al erlotinib en estos modelos tumorales (Zhang et al., 2012). En consecuencia, la inhibición de Axl podría prevenir o superar la resistencia adquirida a EGFR TKI en pacientes con cáncer de pulmón mutante en EGFR.
Met es un receptor tirosina quinasa, como Axl, que se ha asociado con la progresión tumoral en una amplia variedad de malignidades humanas, incluidas aquellas relacionadas con la proliferación, motilidad, migración e invasión. La inhibición de la actividad Axl y Met puede superar la terapia de resistencia en el carcinoma metastásico de células renales (Zhou et al., 2015; Burbridge et al., 2013).
El documento EP 2 423 208 A1 divulga 1-nitrógeno-heterocíclico-2-carboxamidas de fórmula general (I) como que tiene una actividad inhibidora del receptor tirosina quinasa Axl.
Paolino et al. (Nature, 2014, Vol. 507, pp. 508-526) divulga que los receptores TAM pueden ser un objetivo útil en la terapia contra el cáncer.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que pueden usarse como agentes farmacéuticamente activos, especialmente para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular como el cáncer, así como composiciones que comprenden al menos uno de esos compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como ingredientes farmacéuticamente activos.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la familia TAM y la actividad inhibidora del receptor tirosina quinasa Met y que tiene la fórmula general I:
Figure imgf000003_0001
en la que
X1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N;
X2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N;
Y1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, y NHCH(CH3)CH3;
R4 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, NHCH(c H3)2, -CH2OH, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, alcoxi, en particular alcoxi C 1-C3, por ejemplo metoxi, y -CF3;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1 -amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, C(O)R8, C(O)OR8, N(R7)2, OR8, OCH3, OCH2F, OCHF2, o Cf3 y cualquier estructura del siguiente grupo A , cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000003_0002
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­
Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­
Ca, cicloalquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; alquenilo Ci -Ca, heterociclilo, haloalquilo
C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7Ri3 , -(CH2)mOR7,
OR8, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo
m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i, 2, y 3;
Ri0 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, por ejemplo F, Cl, alquilo Ci -Ca, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)R', por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2NR7Ri3 , CH2OH, C(O)NR7Ri3 , NO2, y CN, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
Ri i es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci -Ca, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2) (CH2)mNR7Ri3 , CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m arilo,-(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo Ci -Ca), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i,2 y 3;
Ri2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; cicloalquilo Ci -Ca, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7Ri3 , siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, i, 2 y 3;
Ri3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
Ci -Ca, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y Ri2 es hidrógeno,
entonces Ri i no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, Ra es hidrógeno,
Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno,
R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es metilo, metilciclopropilo, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino o iso-propilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R10 es hidrógeno, R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R9 no es metilo o Cl;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hi etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo,
R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F,
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es m R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno,
R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es etilo,
R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno,
Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno,
R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R10 es hidrógeno, R11
es F y R12 es hidrógeno,
entonces R9 no es N,N-dimetiletan-amino;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R10 es hidrógeno, R11 es F, y R12 es hidrógeno,
entonces R9 no es metilo, Cl, benciloxi o hidroxilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo,
R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R11
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno, R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R4 no es metoxi o metilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es NO2 o NH2;.
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidróge es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno, tentonces Z1 no es 3-piridina como se representa en el grupo A;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo,
Figure imgf000006_0001
R4 es hidróge es hidrógeno y Z1 es pirazol como se representa en el grupo A,
entonces R13 no es metilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, uno de X1 y X2 es N y el otro no, preferentemente X2 es N y X1 es CH.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general II:
Figure imgf000006_0002
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo Ci -Ca); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1 -amino;
Ra es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3;
Z2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci -Ca, C(O)R7, C (0)n Hr 7, CN, C(O)R8, N(R7)2, OR8 y cualquier estructura del siguiente grupo B, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000007_0001
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -Ca, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­ Ca, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­ Ca, cicloalquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; alquenilo Ci -Ca, heterociclilo, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7Ri3 , -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i, 2, y 3;
Ri0 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, por ejemplo F, Cl, alquilo Ci -Ca, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)R7, CH2NR7Ri3 , CH2OH, C(O)NR7Ri3 , NO2 y CN, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R11 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci -Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m arilo,-(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo Ci -Ca), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2 y 3;
R12 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; cicloalquilo Ci -Ca, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7R13, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R13 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -Ca, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R14 y R15 son, en cada presencia, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, y metilo, el cual está opcionalmente sustituido;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es NO2 o NH2;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general III:
Figure imgf000008_0001
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente, en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3,
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, c H2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z3 es, en cada presencia, seleccionado independientemente de cualquiera de las estructuras como se representa en el siguiente grupo C, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000008_0002
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­ Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci ­ Ca, cicloalquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; alquenilo Ci -Ca, heterociclilo, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7Ri3 , -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i, 2, y 3;
Ri '1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci -Ca, haloalquilo Ci -C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7Ri3 , -(CH2)mNR7Ri3 , CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m arilo,-(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo Ci -Ca), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i,2 y 3;
Ri2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo Ci -Ca, alquilo Ci -Ca sustituido con cicloalquilo Ci -Ca; cicloalquilo Ci -Ca, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7Ri3 , siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, i, 2 y 3;
Ri3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -Ca, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
Ria es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, y metilo;
Ri7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, NHCH(CH3)2, CF3, -CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi Ci -C3, por ejemplo metoxi, y metilo; en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, Ri7 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces Ri i no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, R17 es hidrógeno, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F,
entonces R5 no es metilo, metilciclopropilo, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino o i-propilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R11 es F,
entonces R9 no es metilo o Cl;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es hidrógeno, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C y R9 es hidrógeno,
entonces Ri i no es F;
en la que, si n es 0, Ri es metilo, R2 es metilo, Ria es hidrógeno, Ri7 es hidrógeno, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno y R11 es F,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es hidrógeno, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es metilo, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es metilo, R17 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F, entonces R5 no
es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es metilo, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno,
Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo, entonces R11 no es
F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R5 es et es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F, entonces R5 no es isopropilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R5 es et es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es
fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R11 es F,
entonces R9 no es N,N-dimetiletan-amino;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es
fenilo con sustituyentes R9y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo, entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9y R11 como se representa en el grupo C, R9 es metilo, y R11 es F, entonces R17 no es metoxi o metilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno, tentonces Z3 no es 3-piridina como se representa en el grupo
C;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general IV:
Figure imgf000010_0001
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-C6 y haloalquilo C1-C3,;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo
C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z3 es, en cada presencia, seleccionado independientemente de cualquiera de las estructuras como se representa en el siguiente grupo C, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000011_0001
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3 , por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6; alquenilo C1-C6 , heterociclilo, haloalquilo C1-C3 , por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3 , ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2Oh , N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2, y 3;
R11 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, No 2, NH2, NH2-(CH2)m arilo,-(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo C1-C6), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2 y 3;
R12 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7R13, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R13 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibidora del receptor tirosina quinasa de la familia TAM y Met y que tiene la fórmula general V
Figure imgf000011_0002
en la que
X2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CF y N;
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
Z4 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, en particular metilo, etilo, -N(alquilo C1-C6)2, en particular N(CH3)2, alcoxi, en particular C1-C3 alcoxi haloalcoxi, por ejemplo OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y cualquier estructura del siguiente grupo D, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000012_0001
R18 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, en particular metilo y etilo;
R19 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, en particular metilo, y haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3;
R20 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, en particular metilo y CH2N(CH3)2;
R21 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, alquilo C1-C6, en particular metilo, CH(CH3)2, C(CH3)3, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, NR18R19, en particular NH2, y CN;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, el compuesto de acuerdo con la presente invención es un compuesto seleccionado de los compuestos 1-280, como se enumera más adelante en cualquiera de las tablas 1-4, particularmente en la tabla 4. En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invención para su uso como agente farmacéuticamente activo.
En un aspecto, los compuestos de acuerdo con la presente invención son para su uso como inhibidor de un receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o un receptor tirosina quinasa Met.
En un aspecto, los compuestos de acuerdo con la presente invención son para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con, acompañado por, causado por y/o inducido por el receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o el receptor tirosina quinasa Met, preferentemente una hiperfunción de dicho receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o dicho receptor tirosina quinasa Met.
De acuerdo con la invención, el trastorno inducido por el receptor tirosina quinasa de la familia TAM se selecciona de trastornos hiperproliferativos y enfermedades infecciosas.
En una realización, los trastornos hiperproliferativos se seleccionan del grupo que comprende cáncer, en particular cáncer inmunosupresor y metástasis tumorales primarias.
En una realización, los trastornos hiperproliferativos son cánceres refractarios seleccionados.
En una realización, el trastorno hiperproliferativo se selecciona de adenocarcinoma, melanoma coroideo, leucemia aguda, neurinoma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, cáncer pancreático, tumor desmoide, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, cáncer de mama, linfoma de Burkitt., cáncer de corpus, síndrome CUP, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, tumores del intestino delgado, cáncer de ovario, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de cáncer epitelial, tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, carcinomas de vesícula biliar, cáncer uterino, cáncer cervical, cérvix, glioblastomas, tumores ginecológicos, tumores de oído, tumores de nariz y tumores de garganta, neoplasias hematológicas, leucemia de células pilosas, cáncer de uretra, cáncer de piel, cáncer de piel testicular, tumores cerebrales, metástasis cerebrales, cáncer de testículo, tumor de hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumor de células germinales, cáncer de hueso, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de colon, craneofaringiomas, cáncer oral, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de hígado, metástasis hepáticas, leucemia, tumor de párpado, cáncer de pulmón, cáncer de nodos linfáticos, linfomas, cáncer de estómago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos del tracto gastrointestinal, carcinoma de mama, cáncer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoide, cáncer nasal, neurinoma, neuroblastoma, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, linfomas no Hodgkin, carcinoma oligodendroglioma, carcinoma esofágico, carcinomas osteolíticos y carcinomas osteoplásicos, osteosarcomas, carcinoma de ovario, carcinoma pancreático, cáncer de pene, plasmocitoma, cáncer de próstata, cáncer de faringe, carcinoma rectal, retinoblastoma, cáncer vaginal, carcinoma de tiroides, enfermedad de Schneeberger, cáncer de esófago, espinaliomas, linfoma de células T, timoma, carcinoma de trompas, tumores oculares, cáncer de uretra, tumores urológicos, carcinoma urotelial, cáncer de vulva, aparición de verrugas, tumores de tejidos blandos, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilm, carcinoma cervical y cáncer de lengua.
En una realización, dicho uso está en combinación con otro agente anticancerígeno, preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento, más preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), por ejemplo, erlotinib, afatinib, cetuximab, panitumumab, lenvatinib, motesanib, regorafenib y pazopanib.
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, junto con al menos un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende además otro agente anticancerígeno, preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento, más preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), por ejemplo erlotinib, afatinib, cetuximab, panitumumab, lenvatinib, motesanib, regorafenib y pazopanib.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con, acompañada por, causada por y/o inducida por los RTK de la familia TAM. También se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada con, acompañada por, causada por y/o inducida por los RTK de la familia TAM, comprendiendo dicho procedimiento la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un paciente que lo necesite. En una realización, la enfermedad asociada con, acompañada por, causada por y/o inducida por los RTK de la familia TAM es una enfermedad seleccionada de trastornos hiperproliferativos y enfermedades infecciosas.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficientes de los RTK de la familia TAM y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con, acompañados por, causados por y/o inducidos por los RTK de la familia TAM, en particular su hiperfunción, y teniendo por lo tanto un efecto en una o varias de la supervivencia celular, proliferación, autofagia, homeostasis del músculo liso vascular, migración, adhesión, angiogénesis, agregación plaquetaria, estabilización del trombo, eritropoyesis, supervivencia de las células oligodendrocíticas, función osteoclástica, inmunidad innata, inflamación, fagocitosis de células apoptóticas y/o diferenciación de células asesinas naturales.
Los compuestos de la invención son capaces de inhibir la proliferación celular y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y/o prevención de trastornos hiperproliferativos inducidos por el receptor tirosina quinasa de TAM, particularmente seleccionados del grupo que comprende cáncer, especialmente cáncer inmunosupresor y cáncer refractario, y metástasis tumorales primarias. En una realización preferida de la invención, los trastornos inducidos por el receptor tirosina quinasa de TAM están asociados con la sobreexpresión y/o hiperactividad del receptor tirosina quinasa del receptor TAM por ejemplo un mayor grado de autofosforilación en comparación con el tejido normal. Los trastornos pueden seleccionarse de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer de esófago, cáncer de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma y neuroblastoma. En una realización especialmente preferida, los trastornos se seleccionan de cáncer de mama, glioblastoma, cáncer renal, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y melanoma.
Ejemplos de trastornos asociados con, acompañados por, causados por y/o inducidos por hiperfunción TAM son leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el sida, linfoma relacionado con el sida, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoideo/rabdoideo atípico, carcinoma de células basales, cáncer de conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral, tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, astrocitomas, craneofaringioma, ependimomablastoma, ependimoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores parenquimatosos pineales de diferenciación intermedia, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma, tumores del cerebro y la médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, cáncer gastrointestinal, linfoma del sistema nervioso central (CNS), cáncer cervical, cordoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, micosis fungoide, síndrome de Sezary, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de conducto biliar extrahepático, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (gist), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales de ovario, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de células renales, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de Burkitt (linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma metastático, mesotelioma cáncer de cuello escamoso con cáncer oculto primario, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma (múltiple), trastornos mieloproliferativos, cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor pituitario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, embarazo y cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), cáncer de células de transición, cáncer del tracto respiratorio, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, cáncer de piel no melanoma, cáncer de piel tipo melanoma, carcinoma de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter, tumor trofoblástico, cáncer gestacional, cáncer de uréter y pelvis renal, cáncer de células transicionales, cáncer de uretra, cáncer uterino, cáncer endometrial, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores eficientes de RTKs de la familia TAM y/o Met. Los compuestos de la invención son adecuados para el uso como un agente farmacéuticamente activo. Los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con, acompañados por, causados por y/o inducidos por RTK de la familia TAM, en particular una hiperfunción de los mismos. Los compuestos de la invención son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento de trastornos inducidos por el receptor tirosina quinasa de TAM.
Los compuestos de la invención también son útiles en la fabricación de un medicamento o de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con, acompañados por, causados por y/o inducidos por receptores tirosina quinasas de la familia TAM, en particular una hiperfunción de los mismos. Los compuestos de la invención se usan adicionalmente en la fabricación de un medicamento o de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de trastornos inducidos por el receptor tirosina de TAM.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento pretende indicar que un átomo de hidrógeno donde está presente y unido a un átomo miembro dentro de un grupo, o varios de tales átomos de hidrógeno, puede reemplazarse por un grupo adecuado, tal como halógeno que incluye flúor, cloro, alquilo C1-C3, haloalquilo C1C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, metilhidroxilo, hidroxilo, COOMe, C(O)H, COOH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo OMe o OCF3;
En una realización, la presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
La presente invención también se refiere a combinaciones de compuestos de acuerdo con la presente invención, así como a combinaciones de un compuesto de acuerdo con la presente invención junto con otro agente anticancerígeno. Como se mostrará más adelante, la combinación de un compuesto de acuerdo con la presente invención con otro agente anticancerígeno tiene un efecto sinérgico. Por ejemplo, las combinaciones con otros agentes anticancerígenos pueden restaurar la sensibilidad de las líneas celulares que se han vuelto resistentes a otros agentes anticancerígenos. Como ejemplos de agentes con los que se pueden combinar los compuestos de acuerdo con la presente invención, deben mencionarse los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento, en particular deben mencionarse los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (inhibidores de EGFR) o del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (inhibidores de VEGFR). Ejemplos típicos de tales inhibidores del receptor del factor de crecimiento son erlotinib, afatinib, cetuximab, panitumumab, lenvatinib, motesanib, regorafenib y pazopanib. Otras combinaciones también pueden incluir o en su lugar varios compuestos de acuerdo con la presente invención juntos. Estos también están previstos y abarcados por combinaciones de acuerdo con la presente invención.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, ramificada o cíclica monovalente que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a cualquiera de los isómeros de hexilalquilo y pentilalquilo, así como n-, iso-, sec-y t-butilo, n-e isopropilo, propilo cíclico, etilo y metilo.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "alquenilo C2-C6" se refiere a todos los isómeros de hexenilo y pentenilo, así como 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y etenilo (o vinilo)
El término "cicloalquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un grupo, tal como hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido o no sustituido, que tiene de tres a ocho átomos de carbono, a menos que se defina otra cosa. Así, por ejemplo, "cicloalquilo C3-C8" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con al menos un halógeno. Ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo sustituido independientemente con uno o más halógenos. El término "haloalquilo" debe interpretarse para incluir tales sustituyentes tales como -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo, tal como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N (CH3)2, etc.), o grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3, etc.). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula original se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, - CH2CH2-O-CH3, etc.), alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3)2, etc.) o tioalquil éter (por ejemplo, -CH2-S-CH3).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "fenilo" como se usa en el presente documento pretende indicar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o no sustituido.
El término "bencilo" como se usa en el presente documento pretende indicar un grupo bencilo opcionalmente sustituido o no sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a (i) anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros opcionalmente sustituidos y (ii) sistemas de anillos fusionados bicíclicos de 9 y 10 miembros opcionalmente sustituidos en los que al menos un anillo es aromático, en el que el anillo heteroaromático o el sistema de anillo fusionado bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de óxido y cada S en un anillo que no es aromático es opcionalmente S(O) o S(O)2. Los anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los sistemas de anillos fusionados heterobicíclicos de 9 y 10 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, benzopiperidinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo.
El término "heterociclilo" se refiere a (i) anillos monocíclicos saturados e insaturados pero no aromáticos de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituidos que contienen al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, (ii) sistemas de anillos bicíclicos opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 6 heteroátomos, y (iii) sistemas de anillos tricíclicos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo en (ii) o (iii) es independiente de fusionado a, o puenteado con el otro anillo o anillos y cada anillo es saturado o insaturado pero no aromático, y en el que cada heteroátomo en (i), (ii) y (iii) se selecciona independientemente de N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de óxido y cada S se oxida opcionalmente a S(O) o S(O)2. Los heterociclilos saturados de 4 a 8 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo y azaciclooctilo. Los anillos heterocíclicos insaturados adecuados incluyen los correspondientes a los anillos heterocíclicos saturados listados en la oración anterior en la que un enlace sencillo se reemplaza por un enlace doble. Se entiende que los anillos y sistemas de anillos específicos adecuados para su uso en la presente invención no se limitan a los listados en este y los párrafos precedentes. Estos anillos y sistemas de anillos son meramente representativos.
Composiciones farmaceuticas
Sales farmacéuticamente aceptables
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos tales como el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el formiato derivado del ácido fórmico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metanosulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que pueden no considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, los compuestos de la invención se usan en sus respectivas formas de base libre de acuerdo con la presente invención.
Las sales de metal de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi.
Los compuestos químicos de la invención pueden proporcionarse en formas no solvatadas o solvatadas junto con uno o varios solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Administración y formulación
La producción de medicamentos que contienen los compuestos de la invención, sus metabolitos activos o isómeros y sales de acuerdo con la invención y su aplicación pueden realizarse de acuerdo con procedimientos farmacéuticos bien conocidos.
Si bien los compuestos de la invención, utilizables de acuerdo con la invención para su uso en terapia, pueden administrarse en forma del compuesto químico crudo, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. Tales sales de los compuestos de la invención pueden ser anhidras o solvatadas.
En una realización preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden un compuesto utilizable de acuerdo con la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Un medicamento de la invención puede ser el adecuado para administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquellos en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluidos los polvos y la administración de aerosoles líquidos, o por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas.
Los compuestos utilizables de acuerdo con la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden colocarse en forma de medicamento y dosis unitarias de los mismos. Tales formas incluyen formas sólidas, y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, polvo y pastillas, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con los mismos, todo para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales medicamentos y formas de dosificación unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurado con el rango de dosificación diario previsto a emplear.
Los compuestos utilizables de acuerdo con la invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, bien sea un compuesto o compuestos utilizables de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de uno o más compuestos utilizables de acuerdo con la invención.
Para preparar un medicamento a partir de un compuesto utilizable de acuerdo con la invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" está destinado a incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que por lo tanto está asociado con él. Del mismo modo, se incluyen cachés y comprimidos para deshacer en la boca. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y comprimidos para deshacer en la boca se pueden usar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por lo tanto, se solidifica. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen además del ingrediente activo los portadores que se conocen en la técnica como apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.
Los compuestos químicos de acuerdo con la presente invención pueden formularse así para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para constituirlo con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
En una realización de la presente invención, el medicamento se aplica tópicamente o sistémicamente o mediante una combinación de las dos rutas.
Para la administración, los compuestos de la presente invención pueden, en una realización, administrarse en una formulación que contenga 0,001 % a 70 % en peso del compuesto, preferentemente entre 0,01 % a 70 % en peso del compuesto, aún más preferido entre 0,1 % y 70 % por peso del compuesto. En una realización, una cantidad adecuada de compuesto administrado está en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal.
Las composiciones adecuadas para la administración también incluyen comprimidos para deshacer en la boca que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o aspersión. Las composiciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto se puede lograr mediante la administración de un volumen predeterminado y apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una aspersión, esto se puede lograr, por ejemplo, por medio de una bomba de aspersión atomizadora dosificadora.
La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes de ampollas desde los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En las composiciones destinadas a la administración al tracto respiratorio, incluidas las composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrones o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empacados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o comprimidos para deshacer en la boca en sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada. Los comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas.
Se pueden encontrar más detalles sobre las técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
La invención se ilustra adicionalmente mediante las siguientes figuras, tablas y Ejemplos que se dan para ilustrar la invención, no para limitarla.
Figuras y tablas
Ahora se hace referencia a las figuras y tablas, en las que
Figura 1. Efecto combinado de compuesto y erlotinib sobre la actividad de inhibición en Erlotinib - línea celular resistente
Figura 2. Estructura química de erlotinib
La Tabla 1 muestra los datos de actividad en el ensayo de unión a Axl, Mer y TYRO3 para compuestos seleccionados de la invención. La inhibición se indica como Kd con la siguiente clave: A = Kd menor que 0,1 uM; B = Kd mayor que 0,1 uM, pero menor que 1,0 uM; C = Kd mayor que 1,0 uM.
La Tabla 2 muestra los datos de actividad en el ensayo de unión a Met para compuestos seleccionados de la invención. La inhibición se indica como Kd con la siguiente clave: A = Kd menor que 0,1 uM; B = Kd mayor que 0,1 uM, pero menor que 1,0 uM; C = Kd mayor que 1,0 uM.
La Tabla 3 muestra los datos de actividad en el ensayo de fosforilación Axl celular para compuestos seleccionados de la invención. La inhibición se indica como IC50 con la siguiente clave: A = IC50 menor que 0,1 uM; B = IC50 mayor que 0,1 uM, pero menor que 1,0 uM; C = IC50 mayor que 1,0 uM.
Tabla 4. Resume los compuestos 1-280 en términos de sus estructuras y características correspondientes. Ejemplos
La invención se describe ahora adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos que pretenden ilustrar, no limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Ensayo de unión a quinasa para Axl, Mer, TYRO3 y Met
Principio de ensayo de unión
Los ensayos de unión a la quinasa Eu LanthaScreen® se realizaron en Life Technologies utilizando las especificaciones del fabricante para cada quinasa indicada.
En resumen, el principio detrás de este ensayo se basa en la unión y el desplazamiento de un trazador marcado con Alexa Fluor 647 a la quinasa de interés. La unión del trazador a la quinasa se detecta usando un anticuerpo antietiqueta marcado con EU. La unión simultánea tanto del trazador como del anticuerpo a la quinasa da lugar a una señal FRET. La unión de un inhibidor a la quinasa compite por la unión con el trazador , lo que da como resultado una pérdida de la señal FRET.
Protocolo de ensayo de unión para AXL, Mer, Tyro3 y Met
Un compuesto dado se diluyó en DMSO para hacer una solución de reserva del compuesto. La solución de reserva del compuesto se diluyó en serie en ocho etapas en DMSO. Cada solución de compuesto diluido en DMSO se diluyó en tampón de quinasa. Posteriormente se prepararon cuatro tipos de soluciones de trabajo. Primero, la solución de Trabajo del Trazador consiste en Trazador 236 y el Tampón Quinasa. En segundo lugar, la solución de trabajo Axl, Mer, Tyro3 o Met/anti-GST-AB contenía una de las quinasas Axl, Mer, Tyro3, Met o anti-GST-AB (= anticuerpo anti glutatión-S-transferasa) en el Tampón de Quinasa. Tercero, la solución de trabajo anti-GST-AB se realizó con anti-GST-AB y Tampón de Quinasa. Por último, en la solución de trabajo DMSO, se añadió DMSO al Tampón de Quinasa hasta una concentración final del 3 %. Cada uno de los cuatro tipos de soluciones de trabajo se añadieron por separado a la placa de ensayo y luego se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, la placa de ensayo se midió con respecto a la señal FRET con la EnVision (Perkin Elmer) usando el programa LanthaHTRF-Assay. La evaluación de datos se realizó en el software Quattro Workflow. Los valores de Kd (la constante de disociación de equilibrio) se calcularon en relación con los pocillos de control del vehículo (DMSO).
La Tabla 1 resume los resultados obtenidos para los ensayos de unión a AXL, Mer y Tyro3-quinasas; la tabla 2 resume los resultados obtenidos para el ensayo de unión a Met quinasa.
Ejemplo 2: ensayo de fosforilación de Axl celular
Principio de ensayo de inhibición de células AXL
El ensayo se basa en la medición de las cantidades relativas de Total-Axl y Fosforilado-Axl en lisados de células enteras de células HEK293T transfectadas transitoriamente. Este ensayo se basa en la aplicación de la transferencia Western de mesoescala y la subsecuente detección por electroquimioluminiscencia. La sobreexpresión de Axl-RTK (Receptor tirosina quinasa) por transfección conduce a un aumento de los eventos de Axl-trans-autofosforilación. Tras el tratamiento del compuesto, la correlación de los valores medidos de Fosforilado-Axl y Total-Axl indica el potencial del compuesto probado para inhibir la fosforilación de Axl a la concentración de compuesto dada.
Protocolo de ensayo de inhibición de células AXL
HEK293T (CRL-3216™) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Países Bajos). Las células HEK293T (2,5x104/pocillo) se sembraron en una placa de 96 pocillos y las células se transfectaron con pcDNA_DEST_40_Axl o pcDNA_DEST_40 con el reactivo Superfact (Qiagen. Co. Ltd.). Después de toda la noche, el reactivo de transfección de cada pocillo se retiró de las células y se reemplazó por medio precalentado fresco. Al día siguiente, las células se trataron con el compuesto de prueba respectivo que se diluyó por el mismo procedimiento, como en el ensayo de unión a Axl usando DMSO, durante 1 hora
Después de la incubación con los compuestos de prueba, las células en el pocilio de la placa se sometieron a lisis usando tampón de lisis Tris. El lisado se transfirió a dos placas (Total-Axl y fosfo-Axl), placas de alta unión de Mesoescala y se incubó durante dos horas a temperatura ambiente. Posteriormente, los lisados se eliminaron de las placas y las placas se bloquearon usando tampón de bloqueo. Subsecuentemente, el anticuerpo de Axl-Total (H-124, Santa Cruz) se transfirió a una placa de alta unión de Mesoescala y el anticuerpo Fosfo-Axl (AF2228, R&D) a la otra placa. Después de 1 h de incubación, se añadió el anticuerpo Sulpho-Tag (anti-conejo de cabra, Mesoescala) y se incubó nuevamente durante 1 hora. Para la medición, se añadió tampón de lectura 2x MSD a cada pocillo y las placas se analizaron con un Mesoscale Sector Imager 2400. Se determinó la IC50 (la mitad de la concentración inhibitoria máxima) en relación con entre el grupo de control del vehículo (DMSO) y el grupo de control mínimo como transfección del vector de control (pcDNA_DEST_40).
Los resultados después de este ensayo se muestran en la tabla 3 para compuestos seleccionados.
Ejemplo 3: las células resistentes a erlotin ib (sublíneas HCC827/ER) son resistentes a erlotinib, pero no al tratamiento con inhibidores de TAM medido mediante el ensayo de viabilidad celular WST-1.
Establecimiento de líneas celulares resistentes a erlotinib
Se establecieron líneas subcelulares resistentes a erlotinib en referencia a un artículo publicado (Rho et al., 2014)). Se generaron células HCC827 resistentes a erlotinib a partir de células HCC827 NSCLC, que albergan una mutación EGFR activadora (EGFR L858R). HCC827 (CRL-2868™) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Países Bajos). HCC827 resistente a erlotinib se aisló por exposición a dosis gradualmente crecientes de erlotinib. En resumen, las células HCC827 se trataron con 10 nM (la dosis aproximada de IC50) de Erlotinib durante 72 horas en medio RPMI-1640 que contenía FBS al 10 %. Las células muertas se descartaron y las células restantes se cultivaron en un medio libre de fármacos hasta 80 % de confluencia. Subsecuentemente, las células se expusieron continuamente a dosis crecientes de fármacos de hasta 10 pM durante un período de 8 meses. Las líneas celulares resistentes establecidas se mantuvieron en un medio que contenía Erlotinib 1 pM.
Para todos los estudios in vitro, las células resistentes se mantuvieron en un medio libre de erlotinib durante al menos 2 semanas antes de la experimentación para eliminar los efectos de los fármacos. Las células resistentes a erlotinib se denominan HCC827/e R.
Ensayos de viabilidad celular
La eficacia de la restauración de Erlotinib se determinó mediante un ensayo de viabilidad celular WST-1. Se sembraron células HCC827/ER en una placa de 96 pocillos con sus respectivos medios que contenían FBS al 10 % a 5000 células/pocillo. Después de la siembra, las células HCC827/ER se incubaron durante aproximadamente 24 horas. Las células HCC827/ER se expusieron luego a compuestos en los medios de agotamiento en suero (FBS 1 %); las células HCC827/ER fueron tratadas bien sea con diez diluciones en serie de compuestos de dos veces (la concentración final de los compuestos varió de 10 a 0,16 pM), de erlotinib o de los compuestos combinados con Erlotinib en una relación constante de 1:1 como es indicado. Las células HCC827/ER se incubaron con los compuestos durante 3 días. La viabilidad de las células HCC827/ER se determinó agregando reactivo WST-1 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (DoGenbio co., Ltd) e incubando durante cuatro horas. Luego se leyeron las placas usando una absorbancia de 440 nm en el lector de microplacas Tecan (Infinite M200 pro, TECAN). La viabilidad de las células HCC827/ER se calculó en relación con los pocillos de control del vehículo (DMSO). La Figura 1 muestra los resultados del ensayo de viabilidad celular usando erlotinib solo, compuesto representativo seleccionado solo (compuestos no. 38, 79, 132 y 149), y una combinación de erlotinib con el compuesto seleccionado (tal combinación indicada por "+" seguido del número del compuesto seleccionado). La combinación respectiva tiene un efecto sinérgico sobre el efecto inhibitorio sobre líneas celulares resistentes a erlotinib.
Ejemplo 4: Derivación del armazón general de dim etoxiquinolina
Los compuestos presentados se sometieron a derivación de acuerdo con los procedimientos delineados a continuación (Esquemas 1-13). Los derivados resultantes se examinaron para determinar la unión a la quinasa y la actividad celular Axl (Axl, Mer, TYRO3, cMet y la célula Axl) utilizando los ensayos descritos anteriormente (Ejemplo 1-3) y los resultados se resumen en la Tabla 1-3. Los compuestos sintetizados 1-280 se muestran en la Tabla 4.
Esquem a 1 - Ruta s in té tic a genera l I; a c o p la m ie n to de am ida
Figure imgf000021_0002
Catalizador, por ejemplo DMF
por ejemplo (COCI)2
¡i) Base, por ejemplo DMAP
En el esquema 1 se muestra un procedimiento para preparar compuestos de A3. Los ácidos carboxílicos se pueden acoplar directamente con anilinas A2 bajo procedimientos estándar, tales como HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato) para dar compuestos A3. Alternativamente, la reacción de cloruro de ácido (por ejemplo, derivados de tiazol y oxazol) y anilina se llevó a cabo en presencia de una base como piridina y opcionalmente en un disolvente inerte como DCM (diclorometano). Los cloruros de ácido pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos disponibles comercialmente mediante procedimientos estándar, usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo como reactivos.
Figure imgf000021_0001
Procedimiento general para la síntesis de A6
A una mezcla de compuesto A5 (12,0 g, 58,5 mmol) en DMF (150 ml) se añadió compuesto A4 , 4-difluoronitrobenceno (9,77 g, 61,4 mmol) y CS2CO3 (22,9 g, 70,2 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se inactivó con agua (250 ml), luego se filtró, la torta del filtro se combinó con el lote anterior, se purificó por columna en sílica gel (EtOAc/DCM = 1/3 a 1/1) para dar 9,60 g (rendimiento: 40,9 %) del compuesto A6 como un sólido de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de A7
A una mezcla de compuesto A6 (1,00 g, 2,90 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (800 mg) bajo atmósfera de N2, la mezcla de reacción se purgó bajo atmósfera de H2 durante 3 veces, luego se agitó a 25 °C. bajo globo de H2 (1,034 kPa) durante 4 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 840 mg (rendimiento: 92,2 %) del compuesto A7 como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de 141
A una mezcla de compuesto A5 (90 mg, 0,361 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió HATU (412 mg, 1,08 mmol) y TEA (110 mg, 1,08 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 0,5 hora, luego se añadió el compuesto A7 (150 mg, 0,477 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 15,5 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (0,03 % de NH3.H2O). La mayor parte de CH3CN se eliminó por evaporación bajo presión reducida, y el disolvente restante se eliminó por liofilización para proporcionar 24,8 mg (rendimiento: 12,6 %) del compuesto 141 como un polvo blanco pálido.
Esquema 3 - Síntesis general para el compuesto 45
Figure imgf000022_0001
Procedimiento general para la síntesis de A9
A una mezcla de compuesto A8 (4,50 g, 16,0 mmol) y reactivo de Lawesson (6,49 g, 16,0 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó la mayor parte del tolueno bajo presión reducida para dar el producto crudo.
Procedimiento general para la síntesis de A10
A una mezcla de compuesto A9 (1,20 g, 4,05 mmol) y POCl3 (2,50 g, 16,2 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mayor parte del disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo, al que se añadió H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), H2O (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó mediante columna en sílica gel (eluída con PE/EtOAc: 100/1 a 100/8) para dar el compuesto A10 (800 mg, rendimiento: 71 %) como un sólido blanquecino.
Procedimiento general de síntesis A11
A una solución del compuesto A10 (800 mg, 2,87 mmol) y KOH (482 mg, 8,61 mmol) en EtOH/H2O (5 ml/5 ml) se agitó a 15 °C durante 16 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1 N a pH = 6. La mezcla se filtró, la torta del filtro se recolectó y se secó sobre alto vacío para dar el compuesto A11 (650 mg, rendimiento: 90 %) como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de 45
A una mezcla de compuesto A11 (500 mg, 1,79 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió (COCl)2 (2,27 g, 17,9 mmol) y una gota de DMF. La mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora. El disolvente y el exceso (COCl)2 se eliminaron para dar el compuesto crudo A12, que se disolvió en CH2Cl2 anhidro (5 ml).
A una mezcla de compuesto A13 (356 mg, 1,19 mmol) y DMAP (655 mg, 5,37 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió la solución del compuesto 5 en CH2Cl2. La mezcla se agitó a 15 °C durante 16 horas. Se añadieron CH2Cl2 (200 ml) y H2O (100 ml) a la mezcla. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), H2O (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 20/1) y se lavó adicionalmente con CH3CN (5 ml) para dar 45 (36 mg, rendimiento en dos etapas: 7 %).
Figure imgf000023_0001
A una mezcla de sal de HCl de aminomalonato de dietilo (12,0 g, 56,7 mmol) y TEA (22,7 g, 225 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se añadió sal de HCl del cloruro de nicotinoilo (10,0 g, 56,2 mmol), la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por columna en sílica gel (eluida con EtOAc/PE = 1/1) para proporcionar 15,0 g (rendimiento: 94 %) del compuesto A16 como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de A17
A una mezcla de compuesto A16 (3,00 g, 10,7 mmol) y TEA (3,88 g, 38,4 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se le añadió una mezcla de I2 (3,26 g, 12,8 mmol) y PPh3 (3,36 g, 12,8 mmol)) en DCM (30 ml), la mezcla resultante se agitó a 25 °C bajo N2 durante 17 horas. La reacción se inactivó con agua (30 ml), se extrajo con DCM (50 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, que fue purificado por columna en sílica gel (eluido con EtOAc/PE = 1/3) para proporcionar 3,00 g (70 % del compuesto A17 y 30 % de PPfbO de H RMN) del compuesto A17 como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de A18
A una mezcla de compuesto A17 (2,50 g, pureza HRMN: 70 %) en EtOH (20 ml) se le añadió una solución de KOH (1,06 g, 19,0 mmol) en agua (20 ml), la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 horas. La mezcla se extrajo con DCM (20 ml), la fase acuosa se ajustó a pH = 6 con HCl acuoso (3 M), se filtró, la torta del filtro se secó sobre alto vacío para proporcionar 800 mg (rendimiento en 2 etapas: 32 %) de compuesto A18 como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de 44
A una mezcla de compuesto A18 (400 mg, 1,69 mmol) en DCM anhidro (15 ml) se añadió (COCl)2 (1,08 g, 8,56 mmol), la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 horas, luego DCM y se eliminó el exceso de (COCl)2 bajo presión reducida para dar cloruro de acilo como un sólido blanco. El sólido se suspendió en tolueno anhidro (5 ml) y se concentró bajo presión reducida para eliminar el residuo (COCl)2 dos veces. Luego, el sólido se añadió a una mezcla de compuesto A l3 (1,05 g, 3,41 mmol) y DMAP (2,08 g, 16,8 mmol) en DCM anhidro (15 ml), la mezcla resultante se agitó a 25 °C bajo N2 durante 17 horas. La reacción se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con DCM (50 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (0,03 % de NH3.H2O). La mayor parte de CH3CN se eliminó por evaporación bajo presión reducida, y el disolvente restante se eliminó por liofilización para proporcionar 56 mg (rendimiento: 6,4 %) de 44 como un polvo blanco (amorfo).
Figure imgf000024_0001
A una solución del compuesto A19 (1,00 g, 3,78 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se le añadió NaH (302 mg, 7,56 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral), la mezcla se agitó a 20 °C durante 20 minutos, luego se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,75 g, 7,56 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 40 minutos. La mezcla era una solución de color marrón negra. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con NH4O acuoso saturado (5 ml), se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron, luego se concentraron bajo presión reducida para dar 1,05 g de compuesto A20 (rendimiento: 80,2 %) como un polvo de color marrón negruzco.
Procedimiento general para la síntesis de A21
A una solución del compuesto A20 (1,05 g, 3,03 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió KOH (340 mg, 6,06 mmol) en H2O (10 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La TLC mostró que la reacción se completó (SiO2, PE: EtOAc = 1: 1). La mezcla era una solución de color marrón negruzco. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar EtOH. La fase acuosa se diluyó con agua (20 ml), se acidificó con HCl (3 M, 3 ml) a pH = 5-6, precipitó polvo blanco de la mezcla. La mezcla se filtró, la torta del filtro se secó sobre alto vacío para dar 910 mg de compuesto A21 (rendimiento: 94,38 %) como un polvo blanco.
Procedimiento general para la síntesis de 203
A una solución del compuesto A13 (200 mg, 0,673 mmol) y el compuesto A21 (257 mg, 0,807 mmol) en DMF anhidro (10 ml) se le añadió HATU (384 mg, 1,01 mmol) y TeA (204 mg, 2,02 mmol) bajo atmósfera de N2, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron, luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 400 mg de residuo crudo. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa (0,01 % NH3 H2O). Las fracciones recolectadas se combinaron y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte de CH3CN. La mezcla resultante se liofilizó para proporcionar 172,0 mg de 203 (rendimiento: 42,15 %) como un polvo blanco.
Figure imgf000025_0001
A un HCl (3 M, 180 ml) se añadió el compuesto A22 (20,0 g, 53,1 mmol) lentamente a 10 °C, luego la mezcla se enfrió hasta 0 °C y una solución de NaNO2 (11,8 g, 55,8 mmol) se añadió en agua (50 ml), la mezcla se volvió una solución marrón (solución A). A una mezcla de 4-cloro-3-oxo-butanoato de etilo (28,2 g, 170 mmol) y NaOAc (66,1 g, 812 mmol) en H2O (2000 ml)/EtOH (500 ml) se añadió gota a gota solución A a 0-5°C. Luego la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 hora. El polvo de color amarillo precipitó de la mezcla de reacción. Este fenómeno indicó que la reacción funcionó, y LCMS mostró un 80 % de valor de MS deseado. La mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con agua (500 ml) y se secó sobre alto vacío para dar 35,0 g de compuesto A23 (rendimiento: 72,2 %) como un polvo de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de A24
A una solución del compuesto A23 (35,0 g, 117,17 mmol) en EtOH absoluto (300 ml) se le añadió KOAc (23,0 g, 234 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo a 78,3 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción era una solución de color amarillo. LCMS mostró 86,7 % de valor deseado de MS. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, la mayor parte de EtOH se eliminó bajo presión reducida, el residuo se sometió a partición entre EtOAc (800 ml) y H2O (800 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (800 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (900 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 27,0 g de compuesto A24 (rendimiento: 87,9 %). como un polvo de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de A25
A una solución de compuesto A24 (20,0 g, 76,26 mmol) y Cs2CO3 (49,7 g, 153 mmol) en DMF anhidro (400 ml) se añadió bromometilciclopropano (20,6 g, 152 mmol), la mezcla se agitó a 20 °C durante 5 horas y se observó 73,9 % del valor de MS deseado. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc (1000 ml) y H2O (1000 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1000 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2000 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 23,0 g de compuesto A25 (rendimiento: 95,34 %) como un polvo de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de A26
A una solución de A25 (10,0 g, 31,6 mmol) en MeCN (100 ml) se le añadió gota a gota H2O (200 ml) de CAN (52,0 g, 94,8 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 horas. LCMS mostró que A25 se consumió por completo y un valor de MS deseado del 21,3 %. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 a pH = 7-8 y se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un residuo crudo como un polvo de color amarillo. El residuo crudo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc/PE = 0: 1 a 1: 6 a 1: 2) para dar A26 (1,30 g, rendimiento: 19,6 %) como un polvo de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de A27
A una solución de A26 (1,30 g, 6,18 mmol) en tolueno absoluto (20 ml) se le añadió DHP (572 mg, 6,80 mmol) y TFA (705 mg, 6,18 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo a 80 °C durante 3 horas para formar una mezcla de color rojo. La TLC (eluyente: PE/EtOAc = 3: 1) indicó que A26 se consumió completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc (80 ml) y H2O (80 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (150 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto A27 (1,50 g, rendimiento: 82,5 %) como un aceite de color marrón negruzco.
Procedimiento general para la síntesis de A28
A una solución de A27 (1,50 g, 5,10 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió KOH (572 mg, 10,2 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 3 horas para formar una mezcla negra. LCMS mostró que A27 se consumió completamente y 62,0 % del valor deseado de MS. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar EtOH. La fase acuosa se diluyó con agua (30 ml), se acidificó con HCl (3 M) a pH = 5-6. La mezcla se sometió a partición entre diclorometano (50 ml) y H2O (10 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto A28 (1,00 g, rendimiento: 73,7 %) como un aceite de color marrón negruzco.
Procedimiento general para la síntesis de A29
A una solución del compuesto A28 (800 mg, 3,00 mmol) y el compuesto A13 (758 mg, 2,55 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se le añadió HATU (1,43 g, 3,75 mmol) y TEA (501 mg, 4,95 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 55 °C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La LCMS mostró que el compuesto A28 se consumió completamente y el 61,9 % del valor deseado de MS. La mezcla se diluyó con agua (400 ml), precipitó polvo blanco de la mezcla. La mezcla se filtró, la torta del filtro se secó sobre alto vacío para dar A29 (800 mg, rendimiento: 48,9 %) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa.
Procedimiento general para la síntesis de A30
A una solución del compuesto A29 (1,00 g, 1,83 mmol) en EtOH absoluto (8 ml) y H2O (4 ml) se le añadió TFA (271 mg, 2,38 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo a 75 °C durante 3 horas para formar una mezcla roja. LCMS mostró que la reacción se había completado. Se observó el 87,6 % del valor deseado de MS. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar EtOH (8 ml). El residuo se diluyó con diclorometano (5 ml) y se filtró, la torta del filtro se secó a alto vacío para dar A30 (434 mg, rendimiento: 41,2 %, sal de TFA) como un sólido blanco.
Procedimiento general para la síntesis de 240
A una mezcla de compuesto A30 (384 mg, 0,832 mmol) y una amino-pirimidina (289 mg, 1,66 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió Cs2CO3 (678 mg, 2,08 mmol), Cul (48 mg, 0,25 mmol) y trans-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diámetro (36 mg, 0,25 nmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N2 durante 17 horas en un tubo sellado de 40 ml para formar una mezcla de color marrón. LCMS mostró 40,3 % de valor deseado de MS. La mezcla se sometió a partición entre DCM (50 ml) y NH3 H2O (10 %, 50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (0,04 % de NH4HCO3). La mayor parte de MeCN se eliminó bajo presión reducida. El disolvente restante se eliminó por liofilización para dar 240 impuro. El 240 impuro se purificó adicionalmente mediante Combi Flash (diclorometano/MeOH = 1/0 a 20/1) para dar 240 (19 mg, rendimiento: 4,12 %, LCMS: 98,5 %) como un polvo blanco
Esquema 7 - Ruta sintética general II; reacción de acoplamiento de pirazol con haluro de arilo o alquilo
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En el esquema 7 se muestra un procedimiento para preparar compuestos de B3. El derivado de halógeno B2 se puede usar en una base como Cs2CO3 (carbonato de cesio) o acoplamientos cruzados catalizados por metal, por ejemplo bajo condiciones de Sonogashira usando un alquino, yoduro de cobre en la presencia de una base como Cs2CO3 (carbonato de cesio).
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Procedimiento general para la síntesis de 38
A una mezcla de B4 (300 mg, 0,546 mmol, sal de TFA) y 1-bromo-2-(trifluorometoxi)etano (210 mg, 1,09 mmol) en DMA (15 ml) se añadió Cs2CO3 (450 mg, 1,38 mmol), la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de N2 a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa. (NH3. H2O al 0,1 %). La mayor parte de CH3CN se eliminó por evaporación bajo presión reducida, y el disolvente restante se eliminó por liofilización para proporcionar 46 mg (rendimiento: 15 %) de 38 como un polvo blanco, los espectros HRMN y NOE confirmaron la estructura.
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Procedimiento general para la síntesis de 135
A una mezcla de B4 (200 mg, 0,336 mmol, sal de TFA) y 2-cloro-3-metilpirazina (94 mg, 0,73 mmol) en DMA (5,00 mL) se añadió Cs2CO3 (237 mg, 0,728 mmol), la mezcla se agitó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), se filtró, la torta del filtro se lavó con MeCN (10 ml x 3) para proporcionar 62 mg (rendimiento: 32,3 %) de 135 como un polvo blanco.
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A una mezcla de B6 (500 mg, 2,87 mmol) y TFA (56 mg, 0,58 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se añadió DHP (266 mg, 3,16 mmol) a 80 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mayor parte del tolueno se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto B7 (600 mg, rendimiento: 81,0 %) como un polvo de color amarillo pálido.
Procedimiento general para la síntesis de B8
Una mezcla de B7 (593 mg, 2,30 mmol), compuesto B4 (500 mg, sal de TFA, 0,939 mmol), CS2CO3 (749 mg, 2,30 mmol), (1R, 2R) -N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (50 mg, 0,35 mmol) y Cul (67 mg, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mayoría del 1,4-dioxano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna en sílica gel (eluyente: EtOAc/DCM = 5/1) para dar el compuesto B8 impuro (LCMS: 25 %) como un polvo de color amarillo pálido.
Procedimiento general para la síntesis de 10
Una mezcla de compuesto B8 (600 mg, producto crudo) y TFA (194 mg, 2,00 mmol) en EtOH (10 ml) y H2O (5 ml) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mayor parte del disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa básica (0,03 % de NH3.H2O). La mayoría de CH3CN se eliminó por evaporación bajo presión reducida, y el disolvente restante se eliminó por liofilización para dar 10 (23 mg, rendimiento global en 2 etapas: 4,6 %) como un amorfo blanco.
Esquema 11 - Síntesis general para el compuesto 12
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Procedimiento general para la síntesis de 12
Una mezcla de compuesto B4 (200 mg, sal de TFA, 0,376 mmol), B9 (150 mg, 0,914 mmol), Cs2CO3 (300 mg, 0,920 mmol), (1R,2R) -N1,N2-dimetilcidohexano-1,2-diamina (20 mg, 0,14 mmol) y CuI (27 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mayor parte del 1,4-dioxano se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NH3 H2O al 10 % (100 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa básica (0,03 % de NH3.H2O). La mayor parte de CH3CN se eliminó por evaporación bajo presión reducida, y el disolvente restante se eliminó por liofilización para dar 12 (48 mg, rendimiento: 24,6 %) como un amorfo blanco.
Esquema 12 - Ruta sintética general III; reacción de acoplamiento de amida con haluro de arilo
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En el esquema 12 se muestra un procedimiento para preparar compuestos de C3. El derivado de carboxamida C2 se puede usar en una base como Cs2CO3 (carbonato de cesio), un ligando como Xantphos y acoplamientos cruzados catalizados por metal, por ejemplo bajo condiciones de Sonogashira usando un alquino, yoduro de cobre.
Esquema 13 - Síntesis general para el compuesto 97
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Procedimiento general para la síntesis de C6
Una mezcla de compuesto C4 (1,00 g, 4,87 mmol), C5 (871 mg, 5,84 mmol) y K2CO3 (1,35 g, 9,74 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 120 °C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. Se observó con LCMS que la reacción se completó. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml), luego se lavó con salmuera (100 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1 a 0/1) para proporcionar 180 mg (rendimiento: 11,6 %) del compuesto C6 como un polvo de color amarillo.
Procedimiento general para la síntesis de 97
A una mezcla de compuesto C6 (180 mg, 0,567 mmol), compuesto C7 (149 mg, 0,567 mmol), Cs2CO3 (554 mg, 1,70 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (52 mg, 0,057 mmol) y Xantphos (33 mg, 0,057 mmol). La suspensión se desgasificó bajo vacío y se purgó con atmósfera de N2 varias veces. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N2 a 110-120 °C durante 16 horas. La LCMS cruda mostró que la reacción se completó. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), luego se filtró y la torta del filtro se lavó con d Cm (5 ml x 2). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (0,03 % de NH3H2O como aditivo). Las fracciones recogidas se combinaron y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para eliminar la mayor parte de CH3CN. La mezcla resultante se liofilizó para proporcionar 14 mg (rendimiento: 4,5 %) de 97 como un polvo blanco.
Referencias
Angelillo-Scherrer A, de Frutos P, Aparicio C, Melis E, Savi P, Lupu F, Arnout J, Dewerchin M, Hoylaerts M, Herbert J, Collen D, Dahlback B, Carmeliet P. Deficiency or inhibition of Gas6 causes platelet dysfunction and protects mice against thrombosis. Nat Med. 2001 Feb;7(2):215-21.
Angelillo-Scherrer A.; Role of Gas6 in erythropoiesis and anemia in mice. J Clin Invest. 2008 Feb 1; 118(2): 583-596.
Bhattacharyya et al., Enveloped Viruses Disable Innate Immune Responses in Dendritic Cells by Direct Activation of TAM Receptors., Cell Host Microbe. 2013 August 14; 14(2): 136-147.
Blume-Jensen P, Hunter T., Oncogenic kinase signalling. Nature, 2001 May 17; 411(6835):355-65.
Burbrige et al, S49076 is a novel kinase inhibitor of MET, AXL, and FGFR with strong preclinical activity alone and in association with bevacizumab. Mol Cancer Ther. 2013 Sep; 12(9): 1749-62
Caraux, Q. Lu, N. Fernandez, S. Riou, J.P. Di Santo, D.H. Raulet, G. Lemke, C. Roth. Natural killer cell differentiation driven by Tyro3 receptor tyrosine kinases. Nat. Immunol., 7 (2006), pp. 747-754 Gjerdrum et al., Axl is an essential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis and patient survival. PNa S, 2010, 107 (3), 1124-1129
Green et al., BR. J. CANCER vol. 94, 2006, page 1446
Hanahan D1, Weinberg RA. The hallmarks od cáncer. Cell. 2000, Jan 7; 100(1):57-70.
Hafizi S., Dahlback B. Gas6 and protein S. Vitamin K-dependent ligands forthe Axl receptor tyrosine kinase subfamily. FEBS J 2006 Dec;273(23):5231-44.
Hafizi S., Dahlback B. Signalling and functional diversity within the Axl subfamily of receptor tyrosine kinases. Cytokine Growth Factor Rev. 2006 Aug;17(4):295-304. Epub 2006 Jun 5.
Ito et al., THYROID. vol. 9, 1999, page 563
Jin Kyung Rho, Yun Jung Choi, Seon Ye Kim, et al., MET and AXL Inhibitor NPS-1034 Exerts Efficacy against Lung CancerCells Resistantto EGFR Kinase Inhibitors Because of MET or AXL Activation. CancerRes. 2014 Jan 1;74(1):253-62.
Lemke & Carla V. Rothlin, Immunobiology of the TAM receptors. Nature Reviews Immunology 8, 327-336, 2008
Parketal.,. BLOODvol. 113, 2009, page 2470
Rothlin CV, Ghosh S, Zuniga EI, Oldstone MB, Lemke G. TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell. 2007; 131:1124-1136)
Sharifet al., EXP. MCD. Vol. 203, 2006, page 1891
Shieh et al., NEOPLASIA vol. 7, 2005, page 1058
Sun et al., ONCOLOGY vol. 66, 2004, page 450
Sawabu et al., MOL CARCINOG vol. 46, 2007, page 155
Zhang et al., Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer. Nature Genetics, 2012; 44(8):852-860.
Zhou et al., Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2015 Sep.
La invención se describe ahora adicionalmente de forma ejemplar en las tablas 1 - 4 que muestran datos de actividad de compuestos seleccionados en ensayos de unión del ejemplo 1 (tablas 1 y 2 ), en un ensayo de fosforilación del ejemplo 2 (tabla 3) y la estructura de los compuestos 1 - 280 incluyendo datos de 1H-RMN (tabla 4).
Tabla 1. Actividad de unión a quinasa Axl, Mer y TYRO3
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Tabla 2. Actividad de unión a quinasa Met
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Tabla 3. Ensayo de fosforilación de Axl celular
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La Tabla 4 resume los compuestos 1-280 en términos de sus estructuras y características correspondientes.
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene actividad inhibidora del receptor tirosina quinasa Met y de la familia TAM, de fórmula general I:
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en la que
X1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N;
X2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH y N;
Y1 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, y NHCH(CH3)CH3;
R4 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, NHCH(c H3)2, -CH2OH, alquilo C1-C3, el cual está opcionalmente sustituido, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, y -CF3;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, c H2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, C(O)R8, C(O)OR8, N(R7)2, OR8, OCH3, OCH2F, OCHF2, o Cf3 y cualquier estructura del siguiente grupo A, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
Ci-Ca, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i­
Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i­
Ca, cicloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca sustituido con cicloalquilo Ci-Ca; alquenilo Ci-Ca, heterociclilo, haloalquilo
C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7Ri3, -(CH2)mOR7,
OR8, alcoxi, en particular alcoxi Ci-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i, 2, y 3;
Ri0 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, por ejemplo F, Cl, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)R7, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2NR7Ri3, CH2OH, C(O)NR7Ri3, NO2, y CN, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
Rii es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2) (CH2)mNR7Ri3, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi Ci-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m arilo, -(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo Ci-Ca), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, i, 2 y 3;
Ri2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca sustituido con cicloalquilo Ci-Ca; cicloalquilo Ci-Ca, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7Ri3, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, i, 2 y 3;
Ri3 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
Ci-Ca, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, Ri0 es hidrógeno y Ri2 es hidrógeno,
entonces Rii no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, Ra es hidrógeno,
Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, Ri0 es hidrógeno,
R11 es F y Ri2 es hidrógeno,
entonces R5 no es metilo, metilciclopropilo, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino o iso-propilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, Ri0 es hidrógeno, R11 es F y Ri2 es hidrógeno,
entonces R9 no es metilo o Cl;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, Ri0 es hidrógeno y Ri2 es hidrógeno,
entonces Rii no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, Ri0 es hidrógeno R11 es F y Ri2 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que,
Figure imgf000089_0001
s metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, etilo, Ra es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-Ri2 como se representa en el grupo A, R9 es metilo,
Ri0 es hidrógeno y Ri2 es hidrógeno,
entonces R11 no es F,
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es etilo,
R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno,
R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es etilo,
R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl, R4 es hidrógeno, R6 es hidrógeno,
Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno,
R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es Cl, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R10 es hidrógeno, R11
es F y R12 es hidrógeno,
entonces R9 no es N,N-dimetiletan-amino;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R10 es hidrógeno, R11 es F, y R12 es hidrógeno,
entonces R9 no es metilo, Cl, benciloxi o hidroxilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es
etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo,
R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6
es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R11
es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es metilo, R10 es hidrógeno, R11 es F y R12 es hidrógeno,
entonces R4 no es metoxi o metilo;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es F, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es N, R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z1 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo A, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es NO2 o NH2;.
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo, R2 es metilo,
Figure imgf000091_0001
R3 es F, R4 es hidróge es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
tentonces Z1 no es 3-piridina como se representa en el grupo A;
en la que, si n es 0, X1 es CH, X2 es CH, R1 es metilo,
Figure imgf000091_0002
R4 es hidróge es hidrógeno y Z1 es pirazol como se representa en el grupo A,
entonces R13 no es metilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de X1 y X2 es N y el otro no, preferentemente X2 es
N y X1 es CH.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que tiene la fórmula general II:
Figure imgf000091_0003
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1 -C3 ;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, C(O)R7, C(O)n Hr 7, CN, C(O)R8, N(R7)2, OR8 y cualquier estructura del siguiente grupo B, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000092_0001
grupo B
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6; alquenilo C1-C6, heterociclilo, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, N02, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1, 2, y 3;
R10 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, por ejemplo F, Cl, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)R7, CH2NR7R13, CH2OH, C(O)NR7R13, NO2 y CN, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R11 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, N02, NH2, NH2-(CH2)m arilo,-(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo C1-C6), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2 y 3;
R12 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6; cicloalquilo C1-C6, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7R13, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R13 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 -C6, COMe, CONH2 , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R14 y R15 son, en cada presencia, independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, y metilo, el cual está opcionalmente sustituido;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R10 no es NO2;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R10 es metoxi y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R14 es hidrógeno, R15 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z2 es fenilo con sustituyentes R9-R12 como se representa en el grupo B, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno y R12 es hidrógeno,
entonces R11 no es NO2 o NH2;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula general III:
Figure imgf000093_0001
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente, en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z3 es, en cada presencia, seleccionado independientemente de cualquiera de las estructuras como se representa en el siguiente grupo C, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000094_0001
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C-i-Ca, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i­ Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i­ Ca, cicloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca sustituido con cicloalquilo Ci-Ca; alquenilo Ci-Ca, heterociclilo, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7Ri3, -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, N02, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1, 2, y 3;
R11 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m arilo, -(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo Ci-Ca), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R12 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca sustituido con cicloalquilo Ci-Ca; cicloalquilo Ci-Ca, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7R13, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R13 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-Ca, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
Ria es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, y metilo;
R17 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo F, Cl, NHCH(CH3)2, CF3, -CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, y metilo; en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, R17 es hidrógeno, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F,
entonces R5 no es metilo, metilciclopropilo, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino o i-propilo; en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R11 es F,
entonces R9 no es metilo o Cl;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, Ria es hidrógeno, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, Ra es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es hidrógeno, R17 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z3 es
fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno y R11 es F,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es hidrógeno, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno,
Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es metilo, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno,
Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es metilo, R17 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo
con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es metilo, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno,
Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R5 es et es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es hidrógeno,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es hidrógeno, y R11 es F,
entonces R5 no es iso-propilo o metilciclopropilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es Cl, R17 es hidrógeno, R5 es et es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es F;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es
fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R11 es F,
entonces R9 no es N,N-dimetiletan-amino;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es
fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, y R9 es metilo,
entonces R11 no es metoxi;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, Z3 es fenilo con sustituyentes R9 y R11 como se representa en el grupo C, R9 es metilo, y R11 es F,
entonces R17 no es metoxi o metilo;
en la que, si n es 0, R1 es metilo, R2 es metilo, R16 es F, R17 es hidrógeno, R5 es etilo, R6 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R12 es hidrógeno, tentonces Z3 no es 3-piridina como se representa en el grupo
C;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula general IV:
Figure imgf000096_0001
en la que
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
R6 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y CH3; Z3 es, en cada presencia, seleccionado independientemente de cualquiera de las estructuras como se representa en el siguiente grupo C, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000096_0002
R7 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R8 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, y fenilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R9 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6; alquenilo C1-C6, heterociclilo, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, ariloxi, en particular fenoxi, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2Oh , N,N-dimetiletan-amino, F, Cl, NO2, NH2, CN, arilo, en particular bencilo o fenilo, bencilhidroxilo y pirrolidinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2, y 3;
R11 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi, haloalcoxi, por ejemplo OCF3, halógeno, por ejemplo F, Cl, CN, N02, NH2, NH2-(CH2)m arilo, -(CH2)m heteroarilo, -NH(alquilo C1-C6), y OR8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; siendo m un entero, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0, 1,2 y 3;
R12 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, en particular Cl o F, alquilo C 1-C6, alquilo C1 -C6 sustituido con cicloalquilo C 1-C6; cicloalquilo C 1-C6, heterocicloalquilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, -(CH2)mNR7R13, siendo m un entero independientemente en cada presencia seleccionado de 0, 1, 2 y 3;
R13 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, COMe, CONH2, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto que tiene actividad inhibidora del receptor tirosina de la familia TAM y Met y que tiene la fórmula general V:
Figure imgf000097_0001
en la que
X2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CF y N;
Y2 es, independientemente en cada presencia, seleccionado de CH2 y CH2CH2;
n es, independientemente en cada presencia, seleccionado de 0 y 1;
R1 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3;
R2 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;
R5 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C6 sustituido con cicloalquilo C1-C6, con heterociclilo o con O-(alquilo C1-C6); haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, c H2CF3, N,N-dimetiletan-amino, N,N-dimetilpropan-1-amino;
Z4 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, en particular metilo, etilo, -N(alquilo C1-C6)2, en particular N(CH3)2, alcoxi, en particular C1-C3 alcoxi y haloalcoxi, por ejemplo OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 y cualquier estructura del siguiente grupo D, cualesquiera estructura de las cuales está opcionalmente sustituida;
Figure imgf000097_0002
R18 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, en particular metilo y etilo;
R19 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-Ca, en particular metilo, y haloalquilo C1-C3 , por ejemplo CH2 F, CHF2 , CF3 , CH2CF3 ;
R20 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, en particular metilo y CH2N(CH3)2;
R21 es, en cada presencia, independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, por ejemplo Cl o F, alquilo C1-C6, en particular metilo, CH(CH3)2, C(CH3)3, haloalquilo C1-C3, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, NR18R19, en particular NH2, y CN;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6 para su uso como agente farmacéuticamente activo.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-6 para su uso como inhibidor de un receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o un receptor tirosina quinasa de Met.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con, acompañado por, causado por y/o inducido por el receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o el receptor tirosina quinasa Met, preferentemente una hiperfunción de dicho receptor tirosina quinasa de la familia TAM y/o dicho receptor tirosina quinasa Met, en el que el trastorno inducido por el receptor tirosina quinasa de la familia TAM se selecciona de enfermedades infecciosas y trastornos hiperproliferativos, en el que, preferentemente, los trastornos hiperproliferativos se seleccionan del grupo que comprende cáncer, en particular cáncer inmunosupresor y metástasis tumorales primarias, o de cánceres refractarios, o de adenocarcinoma, melanoma coroideo, leucemia aguda, neurinoma acústico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de células basales, cáncer pancreático, tumor desmoide, cáncer de vejiga, carcinoma bronquial, cáncer de mama, linfoma de Burkitt, cáncer de corpus, síndrome CUP, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, tumores del intestino delgado, cáncer de ovario, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de cáncer epitelial, Tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, carcinomas de vesícula biliar, cáncer uterino, cáncer cervical, cérvix, glioblastomas, tumores ginecológicos, tumores de oído, tumores de nariz y de garganta, neoplasias hematológicas, leucemia de células pilosas, cáncer de uretra, cáncer de piel, cáncer de piel testicular, tumores cerebrales, metástasis cerebrales, cáncer de testículo, tumor de hipófisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, tumor de células germinales, cáncer de hueso, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de colon, craneofaringiomas, cáncer oral, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de hígado, metástasis hepáticas, leucemia, tumor de párpado, cáncer de pulmón, cáncer de ganglios linfáticos, linfomas, cáncer de estómago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos del tracto gastrointestinal, carcinoma de mama, cáncer de recto, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoide, cáncer nasal, neurinoma, neuroblastoma, cáncer de riñón, carcinomas de células renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma esofágico, carcinomas osteolíticos y carcinomas osteoplásicos, osteosarcomas, carcinoma de ovario, carcinoma pancreático, cáncer de pene, plasmocitoma, cáncer de próstata, cáncer de faringe, carcinoma rectal, retinoblastoma, cáncer vaginal, carcinoma de tiroides, enfermedad de Schneeberger, cáncer de esófago, espinaliomas, linfoma de células T, timoma, carcinoma de trompas, tumores oculares, cáncer de uretra, tumores urológicos, carcinoma urotelial, cáncer de vulva, aparición de verrugas, tumores de tejidos blandos, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilm, carcinoma cervical y cáncer de lengua.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que dicho uso está en combinación con otro agente anticancerígeno, preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento, más preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), por ejemplo erlotinib, afatinib, cetuximab, panitumumab, lenvatinib, motesanib, regorafenib y pazopanib.
11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, junto con al menos un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además otro agente anticancerígeno, preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento, más preferentemente un inhibidor de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)), por ejemplo erlotinib, afatinib, cetuximab, panitumumab, lenvatinib, motesanib, regorafenib y pazopanib.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10882841B2 (en) 2016-03-01 2021-01-05 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
CN110612295B (zh) * 2017-05-11 2023-07-14 组合化学工业株式会社 吡唑-3-羧酸酰胺衍生物及有害生物防治剂
CN109896997A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 中国药科大学 N－酰基苯胺类c－Met激酶抑制剂的制备方法及其用途
BR112020012635A2 (pt) 2017-12-22 2020-12-01 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase
WO2019184918A1 (zh) * 2018-03-27 2019-10-03 暨南大学 3-氨基吡唑类化合物及其应用
AU2019276359A1 (en) * 2018-05-30 2020-10-29 Qurient Co., Ltd. Quinoline derivatives as inhibitors of Axl/Mer RTK and CSF1R
WO2020038460A1 (zh) * 2018-08-24 2020-02-27 南京药捷安康生物科技有限公司 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
CN111053771A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗食道鳞状细胞癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023283369A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
TW202333709A (zh) 2021-12-16 2023-09-01 美商奇奈特生物製藥公司 Met激酶抑制劑
WO2023183444A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
TW202409014A (zh) * 2022-08-30 2024-03-01 大陸商藥捷安康(南京)科技股份有限公司 喹啉衍生物抑制劑的晶型及其製備方法及用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
EP2680886B1 (en) 2011-02-28 2016-08-10 Calitor Sciences, LLC Substituted quinoline compounds
TWI562989B (en) 2011-11-14 2016-12-21 Ignyta Inc Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

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