KR102499359B1 - Tam rtk 억제제로서 퀴놀린 유도체들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TAM (Axl, Mer 및 Tyro3) 및/또는 Met 패밀리 리셉터 티로신 키나제(RTKs)의 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 TAM 패밀리의 리셉터, 특히 이들의 기능항진(hyperfunction)과 관련된, 이에 의해 달성되는, 야기되는 또는 유도되는 장애의 치료에 적합하다. 상기 화합물들은 암, 특히 면역-억제성 암, 난치성 암 및 암전이와 같은 과증식성 질환의 치료에 적합하다.

Description

TAM RTK 억제제로서 퀴놀린 유도체들
본 발명은 TAM (Axl, Mer 및 Tyro3) 패밀리 및/또는 Met 리셉터 티로신 키나제(RTKs)의 억제제인 신규한 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 TAM 패밀리의 리셉터, 특히 이들의 기능항진(hyperfunction)과 관련된, 이에 의해 달성되는, 야기되는 또는 유도되는 장애의 치료에 적합하다. 상기 화합물들은 암, 특히 면역-억제성 암, 난치성 암 및 암전이와 같은 과증식성 질환의 치료에 적합하다.
상기 화합물들은 또한 감염성 질환, 특히 바이러스 감염에 의한 이들 질병의 치료에 적합하다(HIV 바이러스 질병, 에볼라 바이러스 질병 및 WMN를 포함함). TAM 단백질의 활성은 수지상 세포(dendritic cells)의 IFN 신호의 선천성 면역 신호를 감소하는 것으로 알려져 있다(Rothlin et al., 2007). 상기 화합물들은 HIV-1-유래 렌티바이러스 및 WMN 에 대한 바이러스 감염성에서 두드러진 감소를 야기한다(Bhattacharyya et al., 2013).
리셉터 티로신 키나제(Receptor tyrosine kinases (RTKs))는 외부 환경으로부터 세포의 조절 성장, 분화 및 생존으로 신호를 전달하는 세포 표면 리셉터이다. 유전자 결손, 돌연변이 또는 증폭에 의한 단백질 키나제의 조절이 사라진 발현은 종양 혈관형성 및 화학 요법에 대한 내성뿐만 아니라 암세포 증식, 생존, 활동력, 및 침입성을 포함한, 종양 개시 및 진행에서 중요하다는 것이 발견되었다. 그들의 중요한 역할에 대한 더 발전적인 이해로 인해, 단백질 키나제는 신규한 치료법을 위한 중요한 타겟, 특히 암의 중요한 타겟이다(Hananhan et al., 2000; Blume-Jensen et al., 2001).
TAM 패밀리 RTKs는 세포 생존, 증식, 이동 및 부착을 포함한, 다양한 범위의 세포 반응을 조절한다(Hafizi et al., 2006). TAM 리셉터 신호전달은 혈관 평활근 항상성, 혈소판 기능, 혈전 안정성을 조절하고(Angelillo-Scherrer et al., 2001), 적혈구 생성을 조절(Angelillo-Scherrer et al., 2008)하는 것으로 보여진다. 게다가 TAM 리셉터는 올리고덴드로사이트(oligodendrocyte) 세포 생존의 조절 및 오스테오클라스트(osteoclast) 기능의 조절에 관련되어진다. TAM 리셉터는 선천성 면역(Lemke et al., 2008) 및 염증(Sharif et al., 2006; Rothlin et al., 2007)에서 중요한 역할을 한다. 상기 TAM 패밀리는 세포사멸 세포의 식균작용을 촉진시키고 자연 살해 세포의 분화를 촉진한다(Park et al., 2009; Caraux et al., 2006). Axl 활성화는 Akt, MAP 키나제, NF-kappa B, STAT 신호 전달 경로 및 기타를 포함한, 몇 가지 신호 전달 경로와 연결되어 있다 (Hafizi et al., 2006).
Axl은 TAM (Tyro-Axl-Mer) 리셉터 티로신 키나제의 구성원이다. 이들 패밀리는 2개의 면역글로불린-유사 도메인과 이에 따르는 2개의 피브로넥틴 타입-3 유사 도메인으로 이루어진 세포외 도메인을 특징으로 한다. Axl RTK 서브 패밀리의 활성화는 그것의 동종 단백질 리간드, 성장 정지 특이적(growth arrest specific 6 (Gas6))에 의해 일어난다. Gas 6의 친화도(affinity)는 Axl이 가장 높고, 그 다음 Tyro3, 그리고 마지막으로 Mer에 이르며, 그것에 의해 3개의 단백질은 다양한 정도로 활성화시킨다. Gas6은 비타민 K- 의존적 패밀리의 구성원이고 혈청 단백질인 단백질 S와 43% 서열 동일성 및 동일한 도메인 구성을 보여준다(Hafizi et al., 2006).
높은 Axl 발현은 많은 인간 종양에서 관찰되며(Shieh et al., 2005; Sun et al., 2004; Green et al., 2006; Ito et al., 1999) 그리고 암 환자의 종양 단계 및 진행과 관련된다 (Gjerdrum et al., 2010; Sawabu et al., 2007; Green et al., 2006; Shieh et al., 2005). Axl의 키나제 활성은 EGFR-돌연변이 NSCLC 종양 모델에서 엘로티닙(erlotinib) 내성에 필요하다. Axl의 유전적 또는 약리학적 억제는 이들 종양 모델에서 엘로티닙에 대한 민감성을 회복시켰다(Zhang et al., 2012). 따라서, Axl의 억제는 EGFR-돌연변이 폐암 환자에서 EGFR TKI가 획득한 내성을 예방하거나 극복할 수 있다.
Met는 Axl과 같은 리셉터 티로신 키나제이며, 이것은 증식, 활동성, 이동 및 침습과 관련된, 다양한 인간 악성 종양에서 종양 진행과 관련되어 있다. Axl 및 Met 활성의 억제는 전이성 신장 세포 암에서 내성 치료를 극복할 수 있다(Zhou et al., 2015; Burbridge et al., 2013).
본 발명의 목적은 약학적 활성 성분으로서, 특히 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있는 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 적어도 하나의 이들 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 활성 성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 일반식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112017112644493-pct00001
여기서
X1 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
X2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
Y1 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 및 CH2CH2으로부터 선택되고;
n 는, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되고;
R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 하나는 임의로 치환되고;
R3 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예를 들어 Cl 또는 F, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 및 NHCH(CH3)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예를 들어 Cl 또는 F, NHCH(CH3)2, -CH2OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예를 들어 메톡시, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, 예를 들어 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z1 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, C(O)R8, C(O)OR8, N(R7)2, OR8, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 및 하기 그룹 A의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00002
그룹 A
R7 은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 하나는 임의로 치환되고;
R8 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 임의로 치환되며;
R9 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3, 아릴옥시, 특히 페녹시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴, 특히 벤질 또는 페닐, 벤질하이드록실 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
R10 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, 예컨대 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)R7, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2NR7R13, CH2OH, C(O)NR7R13, NO2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R11 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3 , 할로겐, 예컨대 F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
R12 은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 특히 Cl 또는 F, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, m 은 정수이고 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13 은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
여기서 n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5는 에틸, R6는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9는 수소, R10는 수소 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R6는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9는 수소, R10는 수소, R11 은 F 및 R12는 수소이면,
그러면 R5는 메틸, 메틸사이클로프로필, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노 또는 이소-프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11 은 F 및 R12는 수소이면,
그러면 R9은 메틸 또는 Cl이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며,
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며,
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R9는 N,N-디메틸에탄-아미노가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R9는 메틸, Cl, 벤질옥시, 또는 하이드록실이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 메톡시가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R10은 NO2가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10은 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 메톡시가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R10은 NO2가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10 은 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
그러면 R4는 메톡시 또는 메틸이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 메톡시, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 메톡시, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 수소, 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 NO2 또는 NH2 가 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, R9 는 수소, R10은 수소, R11 은 수소, 및 R12는 수소이면, 그러면 Z1 은 그룹 A 에 나타낸 것과 같이 3-피리딘이 아니며;
여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소이며, 그리고 Z1 은 그룹 A 에 나타낸 것과 같이 피라졸이면,
그러면 R13은 메틸이 아님.
일 실시예에서, X1 및 X2 중 하나는 N 이며 다른 하나는 N이 아니고, 바람직하게 X2는 N 이고 X1은 CH이다.
일 실시예에서, 본 발명은 일반식 II를 갖는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00003
여기서
Y2는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n 은, 각각의 경우에 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며;
R1은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Z2은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C(O)R7, C(O)NHR7, CN, C(O)R8, N(R7)2, OR8 및 하기 그룹 B의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 구조가 임의로 치환되고;
Figure 112017112644493-pct00004
그룹 B
R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R8는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
R9는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3, 아릴옥시, 특히 페녹시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴, 특히 벤질 또는 페닐, 벤질 하이드록실 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m 은 정수이고, 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되며;
R10은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, 예컨대 F, Cl, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , C(O)R7, CH2NR7R13, CH2OH, C(O)NR7R13, NO2 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R11은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3 , 할로겐, 예컨대 F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되며;
R12은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 특히 Cl 또는 F, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 임의의 것이 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, m은 정수이며 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은, 각각의 경우에, 수소, 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
R14 및 R15은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예컨대 F, Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의로 치환되고;
여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소 및 R12는 수소이면,
그러면 R10은 NO2가 아니며;
여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10은 메톡시 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 F가 아니며;
여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10은 수소 및 R12는 수소이면,
그러면 R11은 NO2 또는 NH2 가 아님.
일 실시예에서, 본 발명은 일반식 III을 갖는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00005
여기서
Y2 는, 독립적으로 각각의 경우에, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 0 및 1로부터 선택되며;
R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Z3는, 각각의 경우에, 하기 그룹 C에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00006
그룹 C
R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R8은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R9 는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3, 아릴옥시, 특히 페녹시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴, 특히 벤질 또는 페닐, 벤질 하이드록실 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되며;
R11 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3 , 할로겐, 예컨대 F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3로부터 선택되며;
R12은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 특히 Cl 또는 F, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; 임의의 것이 임의로 치환된 C1-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, m이 정수이고 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R13은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
R16은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예컨대 F, Cl, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R17은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예컨대 F, Cl, NHCH(CH3)2, CF3, -CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
그러면 R5는 메틸, 메틸사이클로프로필, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노 또는 i-프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R11는 F이면,
그러면 R9는 메틸 또는 Cl이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
그러면 R11는 F이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R11는 F이면,
그러면 R9는 N,N-디메틸에탄-아미노가 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 메틸이면,
그러면 R11 은 메톡시가 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 메틸 및 R11는 F이면,
그러면 R17 은 메톡시 또는 메틸이 아니며;
여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면, 그러면 Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같이 3-피리딘이 아님.
일 실시예에서, 본 발명은 일반식 IV 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00007
여기서
Y2는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
R1은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Z3 는 각각의 경우에, 하기 그룹 C에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00008
그룹 C
R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되며;
R8은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되며;
R9은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3, 아릴옥시, 특히 페녹시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴, 특히 벤질 또는 페닐, 벤질 하이드록실 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
R11은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 메톡시, 할로알콕시, 예컨대 OCF3 , 할로겐, 예컨대 F, Cl, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1 ,2 및 3으로부터 선택되며;
R12 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 특히 Cl 또는 F, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m은 정수이고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R13 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, COMe, CONH2 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환됨.
추가적인 측면에서, 본 발명은 또한 일반식 V를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00009
여기서
X2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CF 및 N로부터 선택되며;
Y2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R5 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Z4 는, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, 특히 메틸, 에틸, -N(C1-C6 알킬)2, 특히 N(CH3)2, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시 및 할로알콕시, 예컨대 OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 및 하기 그룹 D의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되고;
Figure 112017112644493-pct00010
그룹 D
R18 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, 특히 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R19 는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, 특히 메틸, 및 C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R20 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, 특히 메틸 및 CH2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R21 은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F, C1-C6 알킬, 특히 메틸, CH(CH3)2, C(CH3)3, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, NR18R19, 특히 NH2, 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 일반식 VI를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00011
여기서
X3 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH, CF 및 N로부터 선택되며;
Y2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되며;
R22 는, 각각의 경우에, 수소 및 할로겐, 특히 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
W 는, 각각의 경우에, 하기 그룹 E에 나타낸 임의의 구조로 부터 독립적으로 선택되고 임의의 것이 임의로 치환되고;
Figure 112017112644493-pct00012
그룹 E
R23 는, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되고;
Z5 는, 각각의 경우에, 하기의 그룹 F에 나타낸 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되며 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00013
그룹 F
R24 및 R25 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3 , NH2, CN, CH2OH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 OCH3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환됨.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 일반식 VII을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017112644493-pct00014
여기서
Y2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
B는, 각각의 경우에, 하기의 그룹 G의 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되며 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00015
그룹 G
Z6 는, 각각의 경우에, 하기의 그룹 H의 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되며 임의의 구조가 임의로 치환되며;
Figure 112017112644493-pct00016
그룹 H
R26 은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 특히 F, Cl, C1-C6 알킬, 특히 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이중 임의의 것이 임의로 치환되며;
R27 은, 각각의 경우에, 수소 및 할로겐, 특히 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 아래 표 1-4, 특히 표 4에서 정리된 바와 같이, 화합물 1-280으로부터 선택된 화합물이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제 및/또는 Met 리셉터 티로신 키나제의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제 및/또는 Met 리셉터 티로신 키나제와 관련된, 이에 의해 달성되는, 야기되는 및/또는 유도되는 장애의 치료에 사용을 위한, 바람직하게 상기 TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제의 기능항진 및/또는 상기 Met 리셉터 티로신 키나제의 기능항진 치료에 사용을 위한 것이다.
일 실시예에서, 상기 TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제 유발 장애는 과증식성 장애로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 과증식성 장애는 암, 특히 면역-억제성 암 및 원발성 종양 전이(primary tumor metastases)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 과증식성 장애는 난치성 암으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 과증식성 장애는 선암(adenocarcinoma), 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 급성 백혈병(acute leukemia), 청각신경집종(acoustic neurinoma), 팽대부 암(ampullary carcinoma), 항문암(anal carcinoma), 성상세포종(astrocytoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유건종(desmoid tumor), 방광암(bladder cancer), 기관지암종(bronchial carcinoma), 유방암(breast cancer), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 코퍼스 암(corpus cancer), CUP-증후군(CUP-syndrome), 결장직장암(colorectal cancer), 소장암(small intestine cancer), 소장종양(small intestinal tumors), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암종(endometrial carcinoma), 뇌실상의종(ependymoma), 상피암유형(epithelial cancer types), Ewing's 종양(Ewing's tumors), 위장 종양(gastrointestinal tumors), 위암(gastric cancer), 담낭암( gallbladder cancer), 담즙 방광암(gall bladder carcinomas), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁경부(cervix), 아교모세포종(glioblastomas), 부인과 종양(gynecologic tumors), 귀종양(ear tumors), 코종양 및 인후 종양(nose tumors and throat tumors), 혈액학적 신생물(hematologic neoplasias), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 요도암(urethral cancer), 피부암(skin cancer), 피부 고환암(skin testis cancer), 뇌종양(brain tumors), 뇌전이(brain metastases), 고환암(testicle cancer), 뇌하수체 종양(hypophysis tumor), 암양종(carcinoids), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 후두암(laryngeal cancer), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 골암(bone cancer), 결장 직장암(colorectal carcinoma), 머리 및 목 종양(head and neck tumors), 대장암종(colon carcinoma), 두개인두종(craniopharyngiomas), 구강암(oral cancer), 중추신경계의 암(cancer of the central nervous system), 간암(liver cancer), 간전이(liver metastases), 백혈병(leukemia), 눈꺼풀 종양(eyelid tumor), 폐암(lung cancer), 림프절암(lymph node cancer), 림프종(lymphomas), 위암(stomach cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 악성 신생물(malignant neoplasia), 위장관의 악성 종양(malignant tumors of the gastrointestinal tract), 유방암(breast carcinoma), 직장암(rectal cancer), 수질모세포종(medulloblastomas), 흑색종(melanoma), 수막종(meningiomas), 호지킨병(Hodgkin's disease), 균상식육종(mycosis fungoides), 비강암(nasal cancer), 신경초종(neurinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 신장암(kidney cancer), 신장 세포 암종(renal cell carcinomas), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas), 희소돌기아교종( oligodendroglioma), 식도암(esophageal carcinoma), 골 용해성 종양 및 골 형성 암종(osteolytic carcinomas and osteoplastic carcinomas), 골육종(osteosarcomas), 난소암종(ovarial carcinoma), 췌장암종(pancreatic carcinoma), 음경암(penile cancer), 형질세포종(plasmocytoma), 전립선암(prostate cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 직장암종(rectal carcinoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 질암(vaginal cancer), 갑상선암(thyroid carcinoma), 슈나버거 병(Schneeberger disease), 식도암(esophageal cancer), 편평세포암(spinalioms), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 흉선종(thymoma), 튜브 암종(tube carcinoma), 안 종양(eye tumors), 요도암(urethral cancer), 비뇨기과 종양(urologic tumors), 요로상피세포암종(urothelial carcinoma), 외음부 암(vulva cancer), 사마귀 형태(wart appearance), 연조직 종양(soft tissue tumors), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암(cervical carcinoma) 및 혀암(tongue cancer)으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제 유발 장애는 감염성 질환을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 사용은 다른 항암제, 바람직하게는 성장 인자 리셉터의 억제제, 더 바람직하게는 상피 성장 인자 리셉터(EGFR) 또는 혈관 내피 성장 인자 리셉터(VEGFR)의 억제제, 예컨대 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 렌바티닙(lenvatinib), 모테사닙(motesanib), 레고라페닙(regorafenib), 및 파조파닙(pazopanib)과 조합된다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께, 청구항 1-8 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 다른 항암제, 바람직하게는 성장 인자 리셉터의 억제제, 더 바람직하게는 상피 성장 인자 리셉터(EGFR) 또는 혈관 내피 성장 인자 리셉터(VEGFR)의 억제제, 예컨대 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 렌바티닙(lenvatinib), 모테사닙(motesanib), 레고라페닙(regorafenib), 및 파조파닙(pazopanib)을 더 포함한다.
본 발명은 또한 TAM 패밀리 RTKs에 관련된, 동반된, 야기된 및/또는 유도된 질병의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, TAM 패밀리 RTKs에 관련된, 동반된, 야기된 및/또는 유도된 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 일 실시예에서, 상기 TAM 패밀리 RTKs와 관련된, 동반된, 야기된 및/또는 유도된 질병은 과증식성 질환 및 감염성 질병으로부터 선택된 질병이다.
본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 RTKs의 효과적인 억제제이며 따라서, TAM 패밀리 TAM RTKs에 특히 그들의 기능항진에 관련된, 동반된, 야기된 및/또는 유도된 질병의 치료에 적합하며, 그로인해 하나 또는 그 이상의 세포 생존, 분화, 자식작용(autophagy), 혈관 평활근 항상성, 이동, 부착, 혈관신생, 혈소판 응집, 혈전 안정화, 적혈구 생성증, 희소돌기신경교 세포 생존, 파골세포 기능, 선천성 면역, 염증, 사멸세포의 식균작용 및/또는 자연 살해 세포의 분화에 효과를 가진다.
본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있으며 따라서, 특히 암, 특히나 면역-억제성 암 및 난치성 암, 그리고 원발성 종양 전이를 포함하는 군으로부터 선택된, 과증식성 장애에 의해 유도되는 TAM 리셉터 티로신 키나제의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, TAM 리셉터 티로신 키나제 유도 장애는 예컨대 정상 조직과 비교하여 자기인산화(autophosphorylation)의 증가된 정도와 같은, TAM 리셉터 티로신 키나제 리셉터 과발현 및/또는 과다활성과 연관된다. 상기 장애는 유방암, 대장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평세포암, 백혈병, 골육종, 흑색종, 아교모세포종 및 신경모세포종으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 상기 장애는 유방암, 아교모세포종, 신장암, 비-소세포폐암(NSCLC), 및 흑색종으로부터 선택된다.
TAM 기능항진과 관련된, 동반된, 야기된 및/또는 유도된 질환의 예는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), AIDS-관련 암(aids-related cancers), AIDS-관련 림프종(aids-related lymphoma), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상 세포종(astrocytomas), 비정형 유기형/간상 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담도암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 골육종 및 악성 섬유성 조직구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 뇌종양(brain tumor), 중추 신경계 비정형 유기형/간상 종양 (central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor), 성상 세포종(astrocytomas), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막모세포종(ependymoblastoma), 뇌실상의종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질상피종(medulloepithelioma), 중간 분화의 송과체 조직질실의 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors) 및 송과체세포종(pineocytomas), 뇌 및 척수 종양(brain and spinal cord tumors), 유방암(breast cancer), 기관지 종양(bronchial tumors), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 유암종(carcinoid tumor), 위장암(gastrointestinal cancer), 중추신경계 림프종(central nervous system (CNS) lymphoma), 자궁 경부암(cervical cancer), 척삭종(chordoma), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 대장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 두개인두종(craniopharyngiomas), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 균상식육종(mycosis fungoides), 세자르 증후군(sezary syndrome), 자궁내막암(endometrial cancer), 뇌실막모세포종(ependymoblastoma), 뇌실상의종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 후신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 종양의 유잉 육종 패밀리(ewing sarcoma family of tumors), 두개외 배아 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 고환외 배아세포종양(extragonadal germ cell tumor), 간외담도암(extrahepatic bile duct cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 담낭암( gallbladder cancer), 위장암(gastric (stomach) cancer), 위장 암종(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 기질종양(gastrointestinal stromal tumor (gist)), 위장관 기질 세포 종양(gastrointestinal stromal cell tumor), 두개외 배아 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 고환외 배아세포종양(extragonadal germ cell tumor), 난소 생식세포 종양(ovarian germ cell tumor), 임신성 융모성 종양(gestational trophoblastic tumor), 신경교종( glioma)), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 머리 및 목 암(head and neck cancer), 심장암(heart cancer), 간세포 암(hepatocellular (liver) cancer), 조직구증(histiocytosis), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 식도암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 도세포 종양(islet cell tumors (endocrine pancreas)), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 신장 세포암(renal cell cancer), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 백혈병(leukemia), 입술 및 구강 암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), AIDS-관련 림프종(aids-related lymphoma), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 원발성 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 매크로글로불린혈증(macroglobulinemia), 뼈의 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma of bone) 및 골육종(osteosarcoma), 수질모세포종(medulloblastomas), 수질상피종(medulloepithelioma), 흑색종(melanoma), 흑색종 안내의(melanoma intraocular (eye)), 메르켈 세포 암(merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복 원발성을 갖는 전이성 편평 목 암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 구강암(mouth cancer), 다발내분비샘종양 증후군(multiple endocrine neoplasia syndromes), 다발성 골수종/형질세포 신생물(multiple myeloma/plasma cell neoplasm), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 골수종(myeloma (multiple)), 골수증식성 질병(myeloproliferative disorders), 비강 및 부비강 암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구강인두암(oropharyngeal cancer), 골육종 및 뼈의 악성 섬유성 조직구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma of bone), 난소암(ovarian cancer), 난소 상피암(ovarian epithelial cancer), 난소 생식세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소의 악성도가 낮은 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 송과체모세포종(pineoblastoma) 및 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 하수체종양(pituitary tumor), 형질세포 신생물/다발성 골수종(plasma cell neoplasm/multiple myeloma), 흉막과 폐의 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 임신 및 유방암(pregnancy and breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신장세포 암(renal cell (kidney) cancer), 이행세포 암(transitional cell cancer), 호흡기도암(respiratory tract cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종(sarcoma), 유잉육종(ewing sarcoma), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 자궁 육종(uterine sarcoma), 비흑색종 피부암(nonmelanoma skin cancer), 흑색종 피부암(melanoma skin cancer), 피부암(skin carcinoma), 소 세포 폐암(small cell lung cancer), 소장 암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 편평상피 세포 암(squamous cell carcinoma), 목 편평세포 암(squamous neck cancer), 위암(stomach (gastric) cancer), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), t-세포 림프종(t-cell lymphoma), 고환암(testicular cancer), 인후암(throat cancer), 흉선종(thymoma) 및 흉선암(thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 신우 및 요관의 이행세포 암(ransitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 융모성종양(trophoblastic tumor), 임신성 암(gestational cancer), 요관 및 신우 암(ureter and renal pelvis cancer), 이행성 세포 암(transitional cell cancer), 요도종양(urethral cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 발텐스트롬매크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 및 윌름 종양(Wilms tumor)이다.
본 발명의 화합물은 TAM 패밀리 및/또는 Met RTKs의 효과적인 억제제이다. 상기 진보적인 화합물은 약학적으로 활성인 성분으로서 사용을 위해 적합하다. 상기 진보적인 화합물은 TAM 패밀리 RTKs에 의해, 특히 이들의 기능항진과 관련된, 이에 의해 달성되는, 야기되는 및/또는 유도되는 장애의 치료에 적합하다. 상기 진보적인 화합물은 따라서 TAM 리셉터 티로신 키나제 유도 장애의 치료에 적합하다.
상기 진보적인 화합물들은 또한 TAM 패밀리 RTKs에 의해, 특히 이들의 기능항진과 관련된, 이에 의해 달성되는, 야기되는 및/또는 유도되는 장애의 치료를 위한 약학적 조성물 또는 의약품 제조에 유용하다. 상기 진보적인 화합물들은 또한 TAM 리셉터 티로신 유도 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물 또는 의약품의 제조에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 그룹 내의 구성원 원자에 존재하고 부착된 수소 원자 또는 다수의 이러한 수소 원자들이 플루오린, 클로린을 포함하는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 OMe, 또는 OCF3;을 포함하는 할로겐과 같은, 적절한 그룹으로 치환될 수 있음을 나타내는 것을 의미한다.
일 실시예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 조합뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물과 다른 항암제의 조합에 관한 것이다. 추가로 아래에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물과 다른 항암제의 조합은 상승효과를 갖는다. 예를 들어, 다른 항암제와의 조합은 다른 항암제에 내성을 가지는 세포주의 감수성(sensitivity)을 회복시킬 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 결합될 수 있는 제제의 예로서, 성장 인자 리셉터의 억제제가 언급되어지며, 특히 상피 성장 인자 리셉터(epidermal growth factor receptor (EGFR inhibitors))의 억제제 또는 혈관 내피 성장 인자 리셉터(vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR inhibitors))의 억제제가 언급되어진다. 성장 인자 리셉터 억제제의 전형적인 예로는 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 렌바티닙(lenvatinib), 모테사닙(motesanib), 레고라페닙(regorafenib), 및 파조파닙(pazopanib)이다. 다른 조합물은 본 발명에 따른 몇몇 화합물들과 함께 또한 또는 대신에 포함할 수 있다. 이들은 또한 본 발명에 따른 조합에 의해 구상되고 포함되어진다.
용어 "알킬"은 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 사슬, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬" 은 n-, iso-, sec-, 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 사이클릭 프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체를 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C2-C6 알케닐"은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 에테닐 (또는 비닐)뿐만 아니라 헥세닐 및 펜테닐 이성질체 모두를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 임의의 다른 용어들과 함께, 달리 정의되지 않는한, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 또는 비-치환된 사이클릭 탄화수소와 같은 그룹을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C3-C8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명에서 유용한 직쇄 또는 분지쇄의 "할로알킬" 그룹의 예로는 이들에 제한되지 않고,하나 또는 그 이상의 할로겐으로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3, 및 등과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 O, N, 또는 S와 같은, 헤테로 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 모분자에 부착된 알킬 그룹의 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)로 치환된다면, 생성된 헤테로알킬 그룹은 각각, 알콕시 그룹(예컨대 -OCH3, 등), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2, 등), 또는 티오알킬 그룹 (예컨대, -SCH3, 등)이다. 만약 모분자에 부착되지 않은 알킬 그룹의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자(예컨대 O, N, 또는 S)로 치환된다면 생성된 헤테로알킬 그룹은 각각 알킬 에테르(예컨대, -CH2CH2-O-CH3, 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 등), 또는 티오알킬 에테르 (예컨대, -CH2-S-CH3 등)이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐"은 임의로 치환된 또는 비-치환된 페닐 그룹을 가리키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 임의로 치환된 또는 비-치환된 벤질 그룹을 가리키는 것을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 (i) 임의로 치환된 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리 및 (ii) 임의로 치환된 9- 및 10-원 바이사이클릭으로, 이중 적어도 하나의 고리가 방향족인 융합된 고리계로, 여기서 상기 헤테로방향족 고리 또는 융합된 고리계인 바이사이클릭은 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 N, O, 및 S으로부터 선택하여 포함하고, 여기서 각각의 N은 임의로 옥사이드의 형태로 존재하고 방향족이 아닌 고리에서 각 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 존재한다. 적절한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는, 예를 들어, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적절한 9- 및 10-원 헤테로바이사이클릭, 융합된 고리계는, 예를 들어, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤지속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신노리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 (i) 적어도 하나의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 치환된 4- 내지 8-원, 포화 및 불포화이지만 비-방향족 모노사이클릭 고리를, (ii) 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 바이사이클릭 고리계를, 그리고 (iii) 임의로 치환된 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 (ii) 또는 (iii)의 각 고리는 다른 고리 또는 고리들과 융합되거나 이들과 결합되어 독립적이며, 각 고리는 포화 또는 불포화이지만 비방향족이며, 여기서 (i), (ii), 및 (iii) 내의 각각의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각가의 N은 임의로 옥사이드의 형태이고 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화된다. 적절한 4- 내지 8-원 포화 헤테로사이클릴은 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피레라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사하이드로피라미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 디옥사닐, 및 아자사이클로옥틸을 포함한다. 적절한 불포화 헤테로사이클릭 고리는 단일 결합이 이중 결합으로 치환된 상기 언급된 포화 헤테로사이클릭 고리에 상응하는 것들을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 특정 고리 및 고리계는 본 명세서 및 상기 단락에 기재된 것들로 제한되지 않는다. 이러한 고리 및 고리계는 단지 대표적인 것일 뿐이다.
약학적 조성물
약학적으로 허용가능한 염
약학적으로 허용가능한 부가염의 예들은 이들에 제한되지 않고, 비-독성 무기 및 유기산 부감염, 예를 들어 아세트산으로부터 유래된 아세테이트, 아코니트산으로부터 유래된 아코네이트, 아스코르브산으로부터 유래된 아스코르베이트, 벤젠설폰산으로부터 유래된 벤젠설포네이트, 벤조산으로부터 유래된 벤조에이트, 신남산으로부터 유래된 신나메이트, 시트르산으로부터 유래된 시트레이트, 엠본산으로부터 유래된 엠보네이트, 에난트산으로부터 유래된 에난테이트, 포름산으로부터 유래된 포르메이트, 푸마르산으로부터 유래된 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유래된 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유래된 글리콜레이트, 하이드로클로릭산으로부터 유래된 하이드로클로라이드, 하이드로브로믹산으로부터 유래된 하이드로브로마이드, 락트산으로부터 유래된 락테이트, 말산으로부터 유래된 말레에이트, 말론산으로부터 유래된 멜로네이트, 만델산으로부터 유래된 만델레이트, 메탄 설포닉산으로부터 유래된 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포닉산으로부터 유래된 나프탈렌-2-설포네이트, 니트르산으로부터 유래된 니트레이트, 퍼클로릭산으로부터 유래된 퍼클로레이트, 포스포릭산으로부터 유래된 포스페이트, 프탈산으로부터 유래된 프탈레이트, 살리실산으로부터 유래된 살리실레이트, 소르빈산으로부터 유래된 소르베이트, 스테아르산으로부터 유래된 스테아레이트, 숙신산으로부터 유랠된 숙시네이트, 설푸릭 산으로부터 유래된 설페이트, 타르타르산으로부터 유래된 타르트레이트, p-톨루엔 설포닉산으로부터 유래된 톨루엔-p-설포네이트, 등을 포함한다. 상기 염들은 당업계에서 잘 알려져 있고 기술된 과정으로 생성될 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않을 수 있는 옥살산과 같은 다른 산들은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 화합물들은 본 발명에 따른 각각의 유리 염기 형성에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속염은 알칼리 금속염, 예컨대 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매(들)와 함께 비용매화된 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태는 또한 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태들은 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 제형
본 발명의 화합물, 이의 활성인 대사체 또는 이성질체 및 염을 포함하는 의약품의 제조 및 이들의 적용은 잘 알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료에 사용하기 위하여 본 발명에 따라 사용할 수 있는 본 발명의 화합물들은 미가공된 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 활성 성분을, 경우에 따라 하나 이상의 애쥬반트, 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 및/또는 다른 통상적인 약학 보조제와 함께 약학적 조성물에 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 그러한 염들은 무수 또는 용매화될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 이들을 위한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들과, 및, 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분들과 함께 포함하는 의약품을 제공한다. 상기 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있고 수용자에게 해롭지 않다는 의미의 "허용가능" 해야한다.
본 발명의 의약품은 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소적, 볼의, 설하, 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안구내 주사 또는 주입) 투여에 적합한 또는 분말 또는 액상 에어로졸 투여를 포함한, 흡입 또는 주입에 의한 또는 지속 방출 시스템에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 지속 방출 시스템의 적절한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성(semipermeable) 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형된 제품의 형태일 수 있다.
통상적인 애쥬반트, 담체 또는 희석제들과 함께, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 의약품 및 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 그러한 형태는 구강용으로, 특히 정제, 충전된 캡슐, 파우더 및 펠렛 형태인 고체를, 특히 수용성 또는 비-수용성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르제 형태인 액체를, 그리고 이들로 충전된 캡슐을 포함하며, 직장 투여를 위한 좌약을, 그리고 비경구용 멸균 주사용액을 포함한다. 이러한 의약품 및 단위 투여 형태들은 추가적인 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 없이, 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 포함할 수 있고 그러한 단위 투여 형태들은 의도된 적용되는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태들은 본 발명에 따라 사용가능한 화합물 또는 본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을, 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물로부터 의약품을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 파우더, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋(cachets), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다.
파우더에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 나누어진 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태와 사이즈로 압축된다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터, 등이다. "제제"란 용어는 담체를 함유하거나 포함하지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도되며, 담체와 관련된다. 유사하게, 샤셋과 로젠즈가 포함된다. 정제, 파우더, 캡슐, 환제, 샤셋 및 로젠즈는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은, 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 이들 중에 교반에 의하여 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 냉각되고 응고시키기 위하여 편리한 크기의 주형에 붓는다. 질내 투여에 적합한 조성물은 활성성분에 추가로 담체와 같이 업계에서 적합한 것으로 잘 알려진 것을 포함하여 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로 제공될 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는 프로필렌글리콜 수용액에서 용액으로 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여(예컨대, 보루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사에 의해)를 위해 제제화될 수 있고, 추가된 방부제와 함께 단위 투여 형태의 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입 또는 멀티 단위 투여 용기 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 사용하기 전에, 예를 들어 무균의, 발열 물질이 없는 물과 같은, 적합한 비히클과 함께 사용하기 위하여, 멸균 고체의 무균성 분리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의하여 얻어진 파우더 형태로 활성 성분이 제공될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 목적에 따라 적절한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 미세하게 쪼개진 활성 성분들을 분산시켜 제조될 수 있다.
또한 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 사용 직전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 의약품은 국소적으로 또는 전신으로 또는 2개의 경로 조합을 통해 적용된다.
투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 일 실시예에서, 화합물 총 중량 당 0,001% 내지 70%를, 바람직하게 화합물의 중량 당 0,01% 내지 70%를, 더욱 바람직하게 화합물의 중량 당 0,1% 내지 70% 를 포함하는 제제로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 투여되는 화합물의 적절한 양은 kg체중 당 0.01 mg 내지 kg체중 당 1 g의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미 기제(flavoured base), 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 활성 성분을 포함하는 로젠즈를; 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 캔디(pastilles)를; 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어, 드롭퍼(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이를 통해 비강에 직접적으로 적용된다. 상기 조성물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫의 후자의 경우에, 이것은 환자가 적절한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이것은 자동으로 계량화된 스프레이 펌프와 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
호흡기로의 투여는 에어로졸 제형과 같은 수단으로 달성될 수 있으며, 이는 활성 성분이 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카본(CFC), 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은, 적절한 압축가스로 가압된 팩으로 제공된다. 상기 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면활성화제를 포함할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공을 통해 조절될 수 있다.
대안으로 활성 성분은 예를 들어 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 전분 유도체와 같은 적절한 파우더 베이스에 화합물의 파우더 혼합과 같은, 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게 파우더 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 파우더 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 파우더가 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
비강 내 조성물을 포함하여, 기도에 투여하기 위한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 그러한 입자 크기는 예를 들어 미분화에 의하여, 업계에서 공지된 수단에 의해 수득될 수 있다.
원할 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플내 파우더와 같은 분리된 양의 제제를 포함하는 패키지인, 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠즈 자체일 수 있거나 포장된 형태로 이들 중의 적절한 수가 될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥 내 투여 및 연속 주입을 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
제제 및 투여 기술에 관한 추가적인 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)의 최신판에서 찾을 수 있다.
이제 도면 및 표를 참조하면,
도 1은 엘로티닙 내성 세포주에서 억제 활성에 대한 화합물과 엘로티닙의 병용효과(Combination effect)를 보여준다.
도 2은 엘로티닙의 화학 구조를 나타낸다.
표 1은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 Axl, Mer 및 TYRO3 결합 분석(binding assay)에서 활성 데이터를 보여준다. 억제는 Kd로 표시되며, 다음으로 설명된다: A = Kd 가 0.1 uM 미만; B = Kd 가 0.1 uM 초과이나, 1.0 uM 미만; C = Kd 가 1.0 uM 초과.
표 2는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 Met 결합 분석에서 활성 데이터를 보여준다. 억제는 Kd로 표시되며, 다음으로 설명된다: A = Kd 가 0.1 uM 미만; B = Kd 가 0.1 uM 초과이나, 1.0 uM 미만; C = Kd 가 1.0 uM 초과.
표 3은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 Axl 인산화 분석에서 활성 데이터를 보여준다. 억제는 IC50로 표시되며, 다음으로 설명된다: A = IC50가 0.1 uM 미만; B = IC50가 0.1 uM 초과이나, 1.0 uM 미만; C = IC50가 1.0 uM 초과.
표 4는 화합물 1-280의 구조 및 해당 특성을 요약함.
본 발명은 하기의 도면, 표 및 실시 예에 의해 본 발명을 설명하기 위해 제공되며, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예
본 발명은 이제 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기위한 다음의 실시 예를 참고로하여 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1 Axl , Mer, TYRO3 및 Met에 대한 키나제 결합 분석
결합 분석 원리
LanthaScreen® Eu 키나제 결합 분석은 나타난 각각의 키나제를 위한 제조자의 설명을 이용하여 Life Technologies 에서 수행하였다.
간단히 말해, 본 분석의 기본 원리는 관심이 있는 키나제에 Alexa Fluor 647-표지된 추적자의 결합 및 변위에 근거한다. 키나제에 대한 추적자의 결합은 EU-표지된 항-표식 항체를 사용하여 검출된다. 추적자와 항체의 키나제에 대한 동시 결합은 FRET-신호를 발생시킨다. 키나제에 억제제의 결합은 추적자의 결합과 경쟁하고, 이로 인해 FRET-신호를 상실하게 된다.
AXL , Mer, Tyro3 및 Met에 대한 결합 분석 프로토콜
주어진 화합물은 스톡 화합물 용액을 제조하기 위하여 DMSO에서 희석하였다. 스톡 화합물 용액은 DMSO에서 8 단계를 거쳐 연속적으로 희석하였다. DMSO에서 희석된 각각의 화합물 용액은 키나제 완충액에서 희석하였다. 그후 4 종류의 작업 용액(working solution)을 준비하였다. 첫째, 추적자-작업 용액은 추적자 236 및 키나제 완충액으로 이루어진다. 둘째, Axl, Mer, Tyro3 또는 Met / 항-GST-AB-작업 용액은 키나제 완충액 내에 키나제 Axl, Mer, Tyro3, Met 또는 항-GST-AB (= 항 글루타티온-S-트랜스페라제 항체) 중 하나를 함유하였다. 셋째, 항-GST-AB-작업 용액은 항-GST-AB 및 키나제 완충액으로 만들어졌다. 마지막으로, DMSO-작업 용액에서, DMSO는 최종 농도가 3%가 되도록 키나제 완충액에 첨가되었다. 4종류의 작업 용액 각각은 분석 플레이트에 별도로 첨가하고 그 다음 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후, 분석 플레이트는 프로그램 LanthaHTRF-Assay를 이용하여 EnVision (Perkin Elmer)으로 FRET-Signal에 대해 측정하였다. 데이터 평가는 Quattro Workflow software로 수행되었다. Kd (평형 해리 상수, the equilibrium dissociation constant) 값은 비히클(DMSO) 대조구에 비례하여 측정하였다.
표 1은 AXL, Mer 및 Tyro3-키나제 결합 분석에 대해 수득한 결과를 요약하며; 표 2는 Met 키나제 결합 분석에 대한 결과를 요약한다.
실시예 2: 세포 Axl 인산화 분석
세포 AXL 억제 분석 원리
본 분석은 일시적으로 형질주입된 HEK293T 세포의 전체 세포 용해물에서의 총 Axl 및 인산화된-Axl의 상대적인 양의 측정에 기초한다. 본 분석은 Mesoscale 웨스턴 블롯 및 후속 전기화학 발광 검출의 적용에 기초한다. 형질주입에 의한 Axl-RTK (Receptor tyrosine kinase)의 과발현은 Axl-트랜스-자가인산화 이벤트를 증가시킨다. 화합물 처리 시, 인산화된-Axl 및 총 Axl의 측정된 값의 상관관계는 주어진 화합물 농도에서 Axl-인산화를 저해하기 위한 시험 화합물의 잠재력을 나타낸다.
세포 AXL 억제 분석 프로토콜
HEK293T (CRL-3216™) 는 American Type Culture Collection (ATCC, Netherlands)으로부터 입수하였다. HEK293T 세포 (2.5x104/웰)는 96 웰 플레이트에 플레이팅하고 Superfact 시약 (Qiagen. Co. Ltd.)에 의해 pcDNA_DEST_40_Axl 또는 pcDNA_DEST_40 으로 형질주입하였다. 하룻밤 후, 각 웰의 형질주입 시약은 세포로부터 제거하고 신선한 미리 데워진 배지로 대체하였다. 다음날, DMSO를 사용하는 Axl 결합 분석에서와 같은 방법으로 희석된 각각의 시험 화합물들이 세포에 1시간 동안 처리되었다.
시험 화합물들과 배양한 후, 플레이트의 웰에 있는 세포들은 Tris 용해 완충액을 이용하여 용해시켰다. 용해물은 2개의 플레이트 (총-Axl 및 형광체-Axl) 중간규모의 고 결합 플레이트로 옮겼고 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 그 후 용해물은 플레이트로부터 제거되고 플레이트는 블로킹 완충액(Blocking buffer)을 이용하여 차단되었다. 이어서 총-Axl 항체(H-124, Santa Cruz)는 하나의 중간규모의 고 결합 플레이트로 옮겼고, 형광체-Axl 항체(AF2228, R&D)는 다른 플레이트로 옮겼다. 1시간 배양 후, Sulpho-표식 항체(goat anti-rabbit, Mesoscale) 은 추가되고 다시 1시간 동안 배양하였다. 측정을 위하여 2x MSD 판독 완충액은 각 웰에 추가되었고 상기 플레이트는 Mesoscale Sector Imager 2400로 분석되었다. 대조군 벡터 (pcDNA_DEST_40)의 형질주입으로 비히클 (DMSO) 대조군과 최소 대조군 사이에 상대적으로 IC50 (최대 저해 농도의 절반)을 측정 하였다.
본 분석 이후의 결과는 선택된 화합물에 대해서 표 3에 나타내었다.
실시예 3: 엘로티닙 -내성 세포(HCC827/ER 서브라인)은 엘로티닙에 내성이지만, WST -1 세포 생존능 분석을 통해 측정된 TAM 억제제 처리에 대해서는 내성이 없다.
엘로티닙 -내성 세포주의 확립
엘로티닙-내성 하위-세포 주는 출판된 논문(Rho et al., 2014)을 참조하여 확립하였다. 엘로티닙-내성 HCC827 세포는 활성화 EGFR 돌연변이 (EGFR L858R)가 있는 HCC827 NSCLC 세포로부터 생성되었다. HCC827 (CRL-2868™) 는 American Type Culture Collection (ATCC, Netherlands)로부터 입수하였다. 엘로티닙-내성 HCC827는 엘로티닙의 점차적인 투여량 증가에 노출되어 분리되었다. 간략하게, HCC827 세포를 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 72 시간 동안 엘로티닙 10 nM (대략 IC50 투여량)로 처리하였다. 사멸한 세포는 버리고 잔존하는 세포들은 80% 의 컨플루언스(confluence)까지 약물이 없는 배지에서 배양하였다. 결과적으로, 세포는 8개월 동안 10 μM 까지 증가하는 약물 투여량에 지속적으로 노출되었다. 확립된 내성 세포주는 1 μM 엘로티닙을 포함하는 배지에서 유지시켰다.
모든 시험관내 연구에서, 약물의 효과를 제거하기 위하여 적어도 실험하기 전 2주 동안 엘로티닙이 없는 배지에서 내성 세포들을 유지하였다. 엘로티닙-내성 세포들은 HCC827/ER이라고 한다.
세포 생존능 분석
엘로티닙의 복원 효능은 WST-1 세포 생존능 분석을 통해 결정되었다. HCC827/ER 세포는 10% FBS를 포함하는 각각의 배지를 갖는 96-웰 플레이트에 5000 cells/웰로 접종하였다. 접종 후, HCC827/ER 세포는 대략 24시간 동안 배양되었다. 상기 HCC827/ER 세포는 그 다음 혈청 고갈 배지(FBS 1%) 내 화합물에 노출시켰고; 상기 HCC827/ER 세포는 지시된 바와 같이 일정한 1:1의 비율로 엘로시티닙과 화합물이 혼합된 것의, 또는 엘로시티닙의 10배의 2-배 연속 희석 화합물(화합물의 최종 농도는 10 내지 0.16μM범위이다)로 처리되었다. 상기 HCC827/ER 세포는 3일 동안 화합물과 배양되었다. HCC827/ER 세포의 생존능은 제조사의 설명(DoGenbio co., Ltd) 에 따라 WST-1 시약을 추가하고 4시간 동안 배양하여 측정하였다. 플레이트는 그 다음 Tecan Microplate reader (Infinite M200 pro, TECAN)에서 흡광도 440nm을 이용하여 판독하였다. 상기 HCC827/ER 세포의 생존능은 비히클(DMSO) 대조군 웰에 비례하여 계산되었다. 도 1은 엘로티닙 단독으로, 선택된 대표적인 화합물 단독 (화합물 번호 38, 79, 132 및 149), 그리고 선택된 화합물과 엘로티닙의 조합(그러한 조합은 "+"로 나타내고 뒤이어 선택된 화합물의 번호를 나타내었다)을 이용한 세포 생존능 분석 결과를 보여준다. 각각의 조합은 엘로티닙-내성 세포주에서 억제 효과에 상승 효과(synergistic effect)를 갖는다.
실시예 4: 디메톡시퀴놀린 유도체 일반 스캐폴드
제시된 화합물들은 하기에 기술된 방법에 따라 유도체화되었다(도식 1-13). 생성된 유도체들은 앞서 기술된 (실시예 1-3) 분석법을 이용하여 키나제 결합 및 Axl 세포 활성 (Axl, Mer, TYRO3, cMet 및 Axl 세포)에 대한 조사를 실시하였고 표 1-3에 요약하였다. 합성된 화합물 1-280은 표 4에 나타내었다.
도식 1- 일반 합성 경로 I; 아미드 커플링
Figure 112017112644493-pct00017
A3 의 화합물을 제조하기 위한 방법은 도식 1에 보여진다. 카르복시산은 A3 화합물을 제공하기 위하여 HATU (O-(7- 아자벤조트리아졸-1 -일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트)와 같은, 표준 절차하에서 아닐린 A2 와 직접적으로 커플링될 수 있다. 대안으로, 산 염화물(예를 들어, 티아졸 및 옥사졸 유도체) 및 아닐린의 반응은 피리딘과 같은 염기 및 임의적으로 DCM (dichloromethane)과 같은 불활성 용매 내에서 수행되어진다. 산 염화물은 시약으로 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드를 이용하여, 표준 절차를 통하여 시중에서 구입이 가능한 카르복시산으로부터 제조될 수 있다.
도식 2- 화합물 141에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00018
A6의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (150 mL)내 화합물 A5 (12.0 g, 58.5 mmol)의 혼합물에, 화합물 A4, 4-디플루오로니트로벤젠 (9.77 g, 61.4 mmol)　및 Cs2CO3 (22.9 g, 70.2 mmol)을 추가하였고, 반응 혼합물은 25 °C　에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC 는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물은 물(250 mL)로 켄칭시키고, 그 다음 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 위의 배치와 합하고, 노란색 고체로 9.60 g (수율: 40.9%)의 화합물 A6 을 수득하기 위하여 실리카 겔 컬럼(EtOAc /DCM= 1/3 내지 1/1)로 정제하였다.
A7의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (20 mL) 내 화합물 A6 (1.00 g, 2.90 mmol)의 혼합물에 N2 대기하에서 Pd/C (800 mg)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 H2 대기에서 3차례 세정하고, 그 다음 4시간 동안 H2 풍선(15 psi) 하에서 25 °C　에서 교반하였다. LCMS 은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물은 여과되었고, 여과액은 흰색 고체 상태로 840 mg (수율: 92.2%)의 화합물 A7 을 제공하기 위하여 감압하에서 농축되었다.
141의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (20 mL)　내 화합물 A5 (90 mg, 0.361 mmol)의 혼합물에 HATU (412 mg, 1.08 mmol)　및 TEA (110 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 0.5 시간 동안 25 °C　에서 교반되었고, 그 다음 화합물 A7 (150 mg, 0.477 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 15.5 시간 동안 25 °C에서 교반되었다. 혼합물은 물 (20 mL)로 희석되었고 EtOAc (20 mL X 3)로 추출되었다. 합쳐진 추출물은 브린(30 mL X 2)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 로 건조하였으며 잔류물을 제공하기 위하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC (0.01% NH3.H2O)로 정제되었다. 대부분의 CH3CN는 감압하에서 증발시켜 제거하였고, 잔류하는 용매는 연한 백색 분말로 24.8 mg (수율: 12.6%)　의 화합물 141을 제공하기 위하여 동결건조하여 제거하였다.
도식 3 - 화합물 45에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00019
A9의 합성을 위한 일반적 과정
톨루엔 (100 mL) 내 화합물 A8 (4.50 g, 16.0 mmol) 및 Lawesson's 시약(6.49 g, 16.0 mmol)의 혼합물에 4시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 냉각후, 대부분의 톨루엔은 조 생성물을 제공하기 위하여 감압하에서 제거하였다.
A10의 합성을 위한 일반적 과정
1, 4-디옥산 (20 mL) 내 화합물 A9 (1.20 g, 4.05 mmol) 및 POCl3 (2.50 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류로 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 대부분의 용매는 조 생성물을 제공하기 위하여 감압하에서 제거하였고, 여기에 H2O (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 추가하였다. 유기상을 분리시키고 수상은 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상은 브린 (100 mL), H2O (100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 조 생성물을 제공하기 위하여 감압하에서 농축하였고, 이것은 회-백색 고체로 화합물 A10 (800 mg, 수율: 71%)을 제공하기 위하여 실리카 겔 컬럼(PE/EtOAc로 분리함: 100/1 내지 100/8로)으로 정제하였다.
A11의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH /H2O (5 mL/5 mL) 내 화합물 A10 (800 mg, 2.87 mmol) 및 KOH (482 mg, 8.61 mmol)의 용액을 15 oC 에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH = 6까지 산성화시켰다. 혼합물은 여과되고, 필터 케이크는 수집되고, 흰색 고체로 화합물 A11 (650 mg, 수율: 90 %)을 제공하기 위하여 고 진공하에서 건조시켰다.
45의 합성을 위한 일반적 과정
CH2Cl2 (10 mL) 내 화합물 A11 (500 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 (COCl)2 (2.27 g, 17.9 mmol) 및 DMF 1방울을 첨가하였다. 혼합물은 1시간 동안 15 oC 교반되었다. 용매 및 과량의 (COCl)2를 제거하여 조 화합물 A12를 수득하고, 이를 무수 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켰다.
CH2Cl2 (20 mL) 내 화합물 A13 (356 mg, 1.19 mmol) 및 DMAP (655 mg, 5.37 mmol) 의 혼합물에 CH2Cl2 내 화합물 5의 용액을 첨가하였다. 혼합물은 16시간 동안 15 oC 에서 교반되었다. CH2Cl2 (200 mL) 및 H2O (100 mL)는 혼합물에 첨가되었다. 유기상은 분리되고 수상은 CH2Cl2 (100 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기상은 브린 (100 mL), H2O (100 mL)로 세척되고, 무수 Na2SO4 로 건조되고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 prep-TLC (CH2Cl2/MeOH = 20/1) 로 정제되고, 45 (36 mg, 2단계 수율: 7%)를 제공하기 위하여 CH3CN (5 mL)로 더 세척하였다.
도식 4 - 화합물 44에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00020
A16의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (300 mL) 내 디에틸 아미노말로네이트 HCl 염(12.0 g, 56.7 mmol) 및 TEA (22.7 g, 225 mmol)의 혼합물에 니코티노일 클로라이드 HCl 염 (10.0 g, 56.2 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물은 17시간 동안 25 oC 에서 교반되었다. 혼합물은 여과되고, 여과액은 잔류물을 수득하기 위하여 감압하에서 농축되었고, 이들은 흰색 고체로 15.0 g (수율: 94%) 의 화합물 A16 를 수득하기 위하여 실리카 겔 컬럼 (EtOAc/PE = 1/1로 분리함)에 의해 정제되었다.
A17의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (30 mL)내 화합물 A16 (3.00 g, 10.7 mmol) 및 TEA (3.88 g, 38.4 mmol)의 혼합물에 DCM (30 mL) 내 I2 (3.26 g, 12.8 mmol) 및 PPh3 (3.36 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였고, 생성된 혼합물은 17 시간 동안 N2 하에서 25 oC 에서 교반되었다. 반응은 물 (30 mL)로 켄칭되었고, DCM (50 mL X 3)으로 추출되고, 합쳐진 유기상은 브린(100 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4 하에서 건조되며 잔류물을 제공하기 위하여 감압 하에서 농축되며, 흰색 고체로 3.00 g (H NMR 로 부터 70% 의 화합물 A17 및 30% 의 PPh3O)의 화합물 A17 을 수득하기 위하여 실리카 겔 컬럼(EtOAc/PE=1/3로 분리함)에 의해 정제되었다.
A18의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (20 mL) 내 화합물 A17 (2.50 g, HNMR 순도: 70%)의 혼합물에 물 (20 mL)내에 KOH (1.06 g, 19.0 mmol)의 용액을 첨가하였고, 생성된 혼합물은 3 시간 동안 25 oC에서 교반하였다. 혼합물은 DCM (20 mL)으로 추출하였고, 수상은 수용성 HCl(3M)으로 pH=6 에 맞춰졌으며, 여과되고, 필터 케이크는 흰색 고체로 800 mg (2 단계 수율:32%)의 화합물 A18 을 수득하기 위하여 고 진공으로 건조하였다.
44의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (15 mL)중 화합물 A18 (400 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 (COCl)2 1.08 g, 8.56 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물은 3시간 동안 25 oC 에서 교반되었고, 그 다음 DCM 및 초과된 (COCl)2 는 흰색 고체로 아실 클로라이드를 제공하기 위하여 감압 하에서 제거되었다. 상기 고체는 무수 톨루엔(5 mL) 내에서 현탁시키고, 감압하에서 농축시켜 잔류 (COCl)2 를 2회 제거하였다. 그 다음 고체를 무수 DCM (15 mL) 중의 화합물 A13 (1.05 g, 3.41 mmol) 및 DMAP (2.08 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 생성된 혼합물은 17 시간 동안 N2 하에서 25 oC에서 교반하였다. 반응은 물(50 mL)로 켄칭시켰고, DCM (50 mL X 3)으로 추출하였으며, 혼합된 유기상은 브린(100 mL)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 제공하기 위하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 prep-HPLC (0.01% NH3.H2O)로 정제되었다. 대부분의 CH3CN는 감압하에서 증발로 제거되었고, 잔류하는 용매는 흰색의 파우더(비결정질의)로 56 mg (수율: 6.4%)의 44 를 제공하기 위하여 동결건조에 의해 제거되었다.
도식 5 - 화합물 203에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00021
A20의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMF (10 mL)　중의 화합물 A19 (1.00 g, 3.78 mmol)의 용액에 NaH (302 mg, 7.56 mmol, 미네랄 오일 내 60% 분산)을 추가하였고, 혼합물은 20분 동안 20°C에서 교반되었고, 그 다음 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.75 g, 7.56 mmol)　이 혼합물에 첨가되었으며, 반응 혼합물은 40 분 동안 60°C 로 데워졌다. 혼합물은 흑갈색 용액이 되었다. LCMS은 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭되고, 물(20 mL)로 희석되고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물은 브린(80 mL x 2)으로 세척되고 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과되었으며, 그 다음 흑갈색 파우더로 1.05 g 의 화합물 A20 (수율: 80.2%)을 제공하기 위하여 감압하에서 농축되었다.
A21의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (10 mL) 중의 화합물 A20 (1.05 g, 3.03 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중의 KOH (340 mg, 6.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 20 °C 에서 교반되었다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다 (SiO2, PE: EtOAc = 1:1). 혼합물은 흑갈색 용액이었다. 혼합물은 EtOH을 제거하기 위하여 감압하에서 농축되었다. 수상은 물(20 mL)로 희석되었고, HCl (3 M, 3 mL)를 이용하여 pH = 5 - 6로 산성화하였으며, 혼합물로부터 흰색 파우더가 침전되었다. 혼합물은 여과되었고, 여과 케이크는 흰색 파우더로 910 mg 의 화합물 A21 (수율: 94.38%)을 제공하기 위하여 고 진공하에서 건조하였다.
203의 합성을 위한 일반적 과정
N2 대기 하에서 무수 DMF (10 mL) 중의 화합물 A13 (200 mg, 0.673 mmol)　및 화합물 A21 (257 mg, 0.807 mmol)의 용액에 HATU (384 mg, 1.01 mmol) 및 TEA (204 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 16 시간 동안 N2 대기 하에서 60°C 에서 교반되었다. LCMS는 반응이 완료된 것을 보여주었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물(10 mL) 로 희석되었고 EtOAc (15 mL x 3)로 추출되었다. 합쳐진 추출물은 브린(30 mL x 3)으로 세척되고, 무수 Na2SO4 로 건조되고, 그 다음 400 mg　의 조 잔류물을 수득하기 위하여 감압하에서 농축하였다. 조 잔류물은 prep-HPLC (0.01% NH3 .H2O)으로 정제되었다. 수집된 분획물은 합쳐졌고 생성된 혼합물은 대부분의 CH3CN을 제거하기 위하여 감압 하에서 농축되었다. 생성된 혼합물은 흰색 파우더로 172.0 mg 의 203 (수율: 42.15%)을 수득하기 위하여 동결건조하였다.
도식 6 - 화합물 240에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00022
A23의 합성을 위한 일반적 과정
HCl (3 M, 180 mL)에 화합물 A22 (20.0 g, 53.1 mmol)을 10°C에서 천천히 첨가하였고, 그 다음 혼합물은 0°C로 냉각시켰으며, 물(50 mL)중 NaNO2 (11.8 g, 55.8 mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물은 갈색 용액(용액 A)이 되었다. H2O (2000 mL)/EtOH (500 mL) 중 에틸 4-클로로-3-옥소-부타노에이트 (28.2 g, 170 mmol) 및 NaOAc (66.1 g, 812 mmol)의 혼합물에 0-5°C에서 용액 A를 드롭와이즈(dropwise)로 첨가하였다. 그 다음 혼합물은 1시간 동안 10°C에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 노란색 파우더가 침전되어 나왔다. 이러한 현상은 반응이 진행됨을 나타내며, LCMS는 원하는 MS 값의 80% 를 나타내었다. 혼합물은 여과되고, 필터 케이크는 물(500 mL)로 세척되고 노란색 파우더로 35.0 g 의 화합물 A23 (수율: 72.2%)을 제공하기 위하여 고 진공 하에서 건조하였다.
A24의 합성을 위한 일반적 과정
무수 EtOH (300 mL)　중 화합물 A23 (35.0 g, 117.17 mmol)의 용액에 KOAc (23.0 g, 234 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 78.3°C에서 환류로 6 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 노란색 용액이 되었다. LCMS는 원하는 MS 값의 86.7% 를 나타내었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었다. 대부분의 EtOH는 감압하에서 제거되었고, 잔류물은 EtOAc (800 mL) 및 H2O (800 mL)사이에서 분배되었다. 수상은 EtOAc (800 mL)로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 브린(900 mL x 2)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었으며, 여과되고, 노란색 파우더로 27.0 g 의 화합물 A24 (수율: 87.9%)을 제공하기 위하여 감압 하에서 농축하였다.
A25의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMF (400 mL) 내 화합물 A24 (20.0 g, 76.26 mmol)　및 Cs2CO3 (49.7 g, 153 mmol)의 혼합물에 브로모메틸사이클로프로판 (20.6 g, 152 mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 5 시간 동안 20°C 에서 교반되었으며 원하는 MS 값의 73.9% 가 관찰되었다. 혼합물은 EtOAc (1000 mL) 및 H2O (1000 mL) 사이에 분배되었다. 수상은 EtOAc (1000 mL)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 브린(2000 mL x 2)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었으며, 노란색의 파우더로 23.0 g 의 화합물 A25 (수율: 95.34%)을 제공하기 위하여 감압 하에서 농축하였다.
A26의 합성을 위한 일반적 과정
MeCN (100 mL) 내 A25 (10.0 g, 31.6 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 CAN (52.0 g, 94.8 mmol)의 H2O (200 mL)을 드롭와이즈로 첨가하였다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 20°C에서 교반되었다. LCMS는 A25 가 완전히 소비되고 21.3%의 원하는 MS 값을 나타내었다. 반응 혼합물은 물(200 mL)로 희석되었다. 혼합물은 EtOAc (500 mL x 2)로 추출되었다. 합쳐진 유기 추출물은 포화 NaHCO3 수용액으로 pH = 7-8 으로 세척하였고 Na2SO4 로 세척하였고 여과하였으며, 그 다음 노란색 파우더로 조 잔류물을 수득하기 위하여 감압하에서 농축하였다. 조 잔류 물을 콤비 플래시 (EtOAc / PE = 0 : 1 내지 1 : 6 내지 1 : 2)로 정제하여 화합물 A26 (1.30g, 수율 19.6 %)을 황색 분말로서 수득 하였다.
A27의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (20 mL) 중 A26 (1.30 g, 6.18 mmol)의 용액에 DHP (572 mg, 6.80 mmol) 및 TFA (705 mg, 6.18 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열 환류시켜 적색 혼합물을 형성 하였다. TLC (용출액 : PE / EtOAc = 3 : 1)는 A26이 완전히 소비되었고 하나의 새로운 스폿이 형성됨을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc (80 mL)와 H2O (80 mL) 사이에 분배시켰다. 수상을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 브린(150 mL x 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 A27 (1.50 g, 수율 : 82.5 %)을 흑갈색 오일로서 수득 하였다.
A28의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (20 mL) 중의 A27 (1.50 g, 5.10 mmol)의 용액에 H2O (20 mL) 중 KOH (572 mg, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 형성하였다. LCMS는 A27이 완전히 소비되었고 62.0 %의 원하는 MS 값을 보였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 수상을 물 (30 mL)로 희석시키고, HCl (3 M)로 pH = 5-6으로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)과 H2O (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출 하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 화합물 A28 (1.00g, 수율 73.7 %)을 흑갈색 오일로서 수득하였다.
A29의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMF (20 mL) 중 화합물 A28 (800 mg, 3.00 mmol) 및 화합물 A13 (758 mg, 2.55 mmol)의 용액에 HATU (1.43 g, 3.75 mmol) 및 TEA (501 mg, 4.95 mmol)를 N2 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기하에 55 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. LCMS는 완전히 소모된 화합물 A28 및 61.9 %의 원하는 MS 값을 나타냈다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고, 백색 분말을 혼합물로부터 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 고 진공하에 건조시켜 백색 고체인 A29 (800 mg, 수율 48.9 %)를 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
A30의 합성을 위한 일반적 과정
무수 EtOH (8 mL) 및 H2O (4 mL) 중 화합물 A29 (1.00 g, 1.83 mmol)의 용액에 TFA (271 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 3 시간 동안 가열 환류시켜 적색 혼합물을 형성하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 원하는 MS 값의 87.6 %가 관찰되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 EtOH (8 mL)를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고 여과하고, 필터 케이크를 고 진공하에 건조시켜 A30 (434 mg, 수율 : 41.2 %, TFA 염)을 백색 고체로서 수득 하였다.
240의 합성을 위한 일반적 과정
디옥산 (10 mL) 중 화합물 A30 (384 mg, 0.832 mmol) 및 아미노-피리미딘 (289 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (678 mg, 2.08 mmol), CuI (48 mg, 0.25 mmol) 및 트랜스 -N1, N2- 디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (36 mg, 0.25 nmol)을 N2 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 갈색 혼합물로 만들기 위하여 40 mL 밀봉된 튜브 안에서 17 시간 동안 N2 대기 하에서 110 °C 에서 교반하였다. LCMS는 40.3 % 원하는 MS 값을 나타내었다. 혼합물을 DCM (50 mL)과 NH3 · H2O (10 %, 50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류 물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC (0.01 % NH4HCO3)로 정제하였다. 대부분의 MeCN은 감압하에 제거되었다. 잔류하는 용매는 불순물이 섞인 240을 제공하기 위하여 동결건조하여 제거하였다. 불순물이 섞인 240을 콤비 플래시 (디클로로메탄 / MeOH = 1 / 0 내지 20/1)에 의해 추가로 정제하여 240 (19 mg, 수율 : 4.12 %, LCMS : 98.5 %)을 백색 분말로서 수득하였다.
도식 7 - 일반적 합성 경로 II; 아릴 또는 알킬 할라이드와 피라졸의 커플링 반응
Figure 112017112644493-pct00023
B3 의 화합물을 제조하기 위한 방법은 도식 7에 나타내었다. 할로겐 유도체 B2는 Cs2CO3(탄산 세슘)과 같은 염기 또는 예를 들면, Cs2CO3(탄산 세슘)과 같은 염기의 존재하에 알킨, 요오드화 구리를 사용하는 Sonogashira 조건에서 금속 촉매 교차 결합으로 사용될 수 있다.
도식 8 - 화합물 38에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00024
38의 합성을 위한 일반적 과정
DMA (15 mL) 중 B4 (300 mg, 0.546 mmol, TFA 염) 및 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄 (210 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(450 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 N2 대기하에 80 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 브린(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC (0.1 % NH3.H2O)로 정제하였다. 대부분의 CH3CN을 감압하에서 증발 제거하고, 잔류 용매를 동결 건조에 의해 제거하여 백색 분말로서 46 mg (수율 15 %)의 38을 수득하였으며, HNMR 및 NOE 스펙트럼으로 구조를 확인하였다.
도식 9 - 화합물 135에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00025
135의 합성을 위한 일반적 과정
DMA (5.00 mL) 중 B4 (200 mg, 0.336 mmol, TFA 염) 및 2-클로로-3-메틸피라진 (94 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(237 mg, 0.728 mmol)을 첨가하였고, 80 ℃에서 17 시간 동안 혼합물을 교반했다. 물 (50 mL)에 혼합물을 붓고, 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (10 mL x 3)으로 세척하여 백색 분말로서 62 mg (수율 32.3 %)의 135를 수득 하였다.
도식 10 - 화합물 10에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00026
B7의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (10 mL) 중 B6 (500 mg, 2.87 mmol) 및 TFA (56 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 80 ℃에서 DHP (266 mg, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 대부분의 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL)으로 희석시키고 물 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 옅은 노란색 파우더로 화합물 B7 (600 mg, 수율 : 81.0 %)을 수득 하였다.
B8의 합성을 위한 일반적 과정
1,4-디옥산 (20 mL) 중 B7 (593 mg, 2.30 mmol), 화합물 B4 (500 mg, TFA 염, 0.939 mmol), Cs2CO3 (749 mg, 2.30 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산 -1,2-디아민 (50 mg, 0.35 mmol) 및 CuI (67 ㎎, 0.35 밀리몰)의 혼합물을 N2 대기 하에서 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 대부분의 1,4-디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고 물(100 mL x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용리액 : EtOAc / DCM = 5/1)으로 정제하여 옅은 노란색 파우더로 불순물이 섞인 화합물 B8 (LCMS : 25 %)을 수득 하였다.
10의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중의 화합물 B8 (600 mg, 조 생성물) 및 TFA (194 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매는 감압하에 제거 하였다. 잔류물을 염기성 prep-HPLC (0.01 % NH3.H2O)로 정제 하였다. 대부분의 CH3CN을 감압하에 증발 제거하고, 잔류 용매를 동결 건조에 의해 제거하여 백색 무결정형으로서 10 (23 mg, 2 단계 총 수율 : 4.6 %)을 수득 하였다.
도식 11 - 화합물 12에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00027
12의 합성을 위한 일반적 과정
1,4-디옥산 (15 mL) 중 화합물 B4 (200mg, TFA 염, 0.376mmol), B9 (150mg, 0.914mmol), Cs2CO3 (300mg, 0.920mmol), (1R, 2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (20 mg, 0.14 mmol) 및 CuI (27 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 N2 대기하에 16 시간 동안 교반 하였다. 대부분의 1,4- 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 희석하고 10% NH3.H2O (100 mL x 3)로 세척 하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염기성 prep-HPLC (0.01 % NH3.H2O)로 정제하였다. 대부분의 CH3CN을 감압하에 증발 제거하고, 잔류 용매를 동결 건조에 의해 제거하여 12 (48 mg, 수율 24.6 %)를 백색 무결정형으로 얻었다.
도식 12 - 일반적 합성 경로 III; 아릴 할라이드와 아미드의 커플링 반응
Figure 112017112644493-pct00028
C3의 화합물을 제조하는방법은 도식 12에 나타낸다. 카르복사미드 유도체 C2는 Cs2CO3 (탄산 세슘) 같은 염기, Xantphos와 같은 리간드 및 금속 촉매 교차 결합, 예를 들어 알킨, 요오드화 구리를 사용하는 소노가시라(Sonogashira) 조건 하에서 사용될 수 있다.
도식 13 - 화합물 97에 대한 일반 합성
Figure 112017112644493-pct00029
C6의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (20 mL) 중 화합물 C4 (1.00 g, 4.87 mmol), C5 (871 mg, 5.84 mmol) 및 K2CO3(1.35 g, 9.74 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 16 시간 동안 120 ℃에서 교반 하였다. LCMS는 반응이 완료되었음이 관찰되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 브린(100 mL × 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE / EtOAc = 1 / 1 내지 0/1)로 정제하여 180 mg (수율 11.6 %)의 화합물 C6을 노란색 파우더로 수득 하였다.
97의 합성을 위한 일반적 과정
무수 디옥산 (5 mL) 중의 화합물 C6 (180 mg, 0.567 mmol),C7 (149 mg, 0.567 mmol), Cs2CO3 (554 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol) 및 Xantphos (33 mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 N2 대기로 여러 번 제거하였다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 110-120 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 조 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석시킨 다음, 여과하고, 필터 케이크를 DCM (5 mL x 2)로 세척 하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (첨가제로서 0.01 % NH3 .H2O)로 정제하였다. 수집된 분획물을 합하고 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 CH3CN을 제거하였다. 생성된 혼합물을 동결 건조하여 흰색 파우더로 14 mg (수율: 4.5%) 의 97 을 수득하였다.
참조문헌
Figure 112017112644493-pct00030
Figure 112017112644493-pct00031
본 발명은 이제 표 1-4에 의해 예시적으로 기술되며, 이는 실시예 1의 결합 분석에서 (표 1 및 2), 실시예 2의 인산화 분석에서 (표 3), 선택된 화합물들의 활성 데이터를 보여주고, 그리고 1H-NMR-데이터를 포함한 화합물 1 - 280의 구조(표 4)를 보여주는 표 1-4에 의해 예시적으로 기술된다.
하기 표 1은 Axl, Mer 및 TYRO3 키나제 결합 활성을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00032
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00033
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00034
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00035
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00036
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
하기 표 2는 Met 키나제 결합 활성을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00037
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00038
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00039
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤Kd < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
하기 표 3은 세포 Axl 인산화 분석을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00040
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤IC50 < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
Figure 112017112644493-pct00041
활성 범위: A 는 < 0.1 uM을 나타낸다, B는 0.1≤IC50 < 1 uM을 나타낸다, C는 ≥1 uM을 나타낸다.
하기 표 4는 화합물 1-280의 구조 및 해당 특성을 요약하여 나타낸 것이다.
Figure 112017112644493-pct00042
Figure 112017112644493-pct00043
Figure 112017112644493-pct00044
Figure 112017112644493-pct00045
Figure 112017112644493-pct00046
Figure 112017112644493-pct00047
Figure 112017112644493-pct00048
Figure 112017112644493-pct00049
Figure 112017112644493-pct00050
Figure 112017112644493-pct00051
Figure 112017112644493-pct00052
Figure 112017112644493-pct00053
Figure 112017112644493-pct00054
Figure 112017112644493-pct00055
Figure 112017112644493-pct00056
Figure 112017112644493-pct00057
Figure 112017112644493-pct00058
Figure 112017112644493-pct00059
Figure 112017112644493-pct00060
Figure 112017112644493-pct00061
Figure 112017112644493-pct00062
Figure 112017112644493-pct00063
Figure 112017112644493-pct00064
Figure 112017112644493-pct00065
Figure 112017112644493-pct00066
Figure 112017112644493-pct00067
Figure 112017112644493-pct00068
Figure 112017112644493-pct00069
Figure 112017112644493-pct00070
Figure 112017112644493-pct00071
Figure 112017112644493-pct00072
Figure 112017112644493-pct00073
Figure 112017112644493-pct00074
Figure 112017112644493-pct00075
Figure 112017112644493-pct00076
Figure 112017112644493-pct00077
Figure 112017112644493-pct00078
Figure 112017112644493-pct00079
Figure 112017112644493-pct00080
Figure 112017112644493-pct00081
Figure 112017112644493-pct00082

Claims (26)

  1. TAM 패밀리 및 Met 리셉터 티로신 키나제 억제 활성을 가지며 일반식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112022106869020-pct00083

    여기서
    X1 은, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH 및 N으로부터 선택되고;
    Y1 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 및 CH2CH2으로부터 선택되고;
    n 는, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되고;
    R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 하나는 임의로 치환되고;
    R3 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 및 NHCH(CH3)CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, NHCH(CH3)2, -CH2OH, 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 알콕시, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C(O)R7, C(O)NHR7, C(O)OR7, CN, C(O)R8, C(O)OR8, N(R7)2, OR8, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3 및 하기 그룹 A의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되며;
    Figure 112022106869020-pct00084

    그룹 A

    R7 은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 하나는 임의로 치환되고;
    R8 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 임의로 치환되며;
    R9 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 임의로 치환되고, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
    R10 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)R7, CH2NR7R13, CH2OH, C(O)NR7R13, NO2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의로 치환되고;
    R11 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    R12 은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, m 은 정수이고 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13 은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    여기서 n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5는 에틸, R6는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9는 수소, R10는 수소 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R6는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9는 수소, R10는 수소, R11 은 F 및 R12는 수소이면,
    그러면 R5는 메틸, 메틸사이클로프로필, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노 또는 이소-프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11 은 F 및 R12는 수소이면,
    그러면 R9은 메틸 또는 Cl이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며,
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며,
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 메틸, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 Cl, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R9는 N,N-디메틸에탄-아미노가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R10는 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R9는 메틸, Cl, 벤질옥시, 또는 하이드록실이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10는 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 메톡시가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R10은 NO2가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10은 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 메톡시가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R10은 NO2가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 메틸, R10 은 수소, R11은 F, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R4는 메톡시 또는 메틸이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 메톡시, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 메톡시, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 N, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 수소, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z1은 그룹 A에 나타낸 치환기 R9-R12를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10 은 수소, 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 NO2 또는 NH2 가 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, R9 는 수소, R10은 수소, R11 은 수소, 및 R12는 수소이면, 그러면 Z1 은 그룹 A 에 나타낸 것과 같이 3-피리딘이 아니며;
    여기서, n 이 0, X1는 CH, X2는 CH, R1은 메틸, R2는 메틸, R3는 F, R4 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소이며, 그리고 Z1 은 그룹 A 에 나타낸 것과 같이 피라졸이면,
    그러면 R13은 메틸이 아니며,
    여기서 임의로 치환은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, C1-C3 알콕시, 또는 OCF3 로 임의로 치환임.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 X1 및 X2 중 하나는 N 이며 다른 하나는 N이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 여기서 X2는 N 이고 X1은 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112022106869020-pct00085

    여기서
    Y2는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
    n 은, 각각의 경우에 독립적으로 0 및 1로부터 선택되며;
    R1은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Z2은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C(O)R7, C(O)NHR7, CN, C(O)R8, N(R7)2, OR8 및 하기 그룹 B의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 구조가 임의로 치환되고;
    Figure 112022106869020-pct00086

    그룹 B
    R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R8는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
    R9는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m 은 정수이고, 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되며;
    R10은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)R7, CH2NR7R13, CH2OH, C(O)NR7R13, NO2 및 CN로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R11은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1, 2, 및 3로부터 선택되며;
    R12은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 임의의 것이 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, m은 정수이며 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은, 각각의 경우에, 수소, 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
    R14 및 R15은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의로 치환되고;
    여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R11은 수소 및 R12는 수소이면,
    그러면 R10은 NO2가 아니며;
    여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10은 메톡시 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 F가 아니며;
    여기서, n이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R14 는 수소, R15 는 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z2 는 그룹 B에 나타낸 치환기 R9-R12 를 갖는 페닐, R9 는 수소, R10은 수소 및 R12는 수소이면,
    그러면 R11은 NO2 또는 NH2 가 아니며,
    여기서 임의로 치환은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, C1-C3 알콕시, 또는 OCF3 로 임의로 치환임.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

    Figure 112022106869020-pct00087

    여기서
    Y2 는, 독립적으로 각각의 경우에, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
    n 는, 독립적으로, 각각의 경우에, 0 및 1로부터 선택되며;
    R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Z3는, 각각의 경우에, 하기 그룹 C에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 구조가 임의로 치환되며;
    Figure 112022106869020-pct00088

    그룹 C
    R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R8은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R9 는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들이 임의로 치환되며, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 및 3 으로부터 선택되며;
    R11 은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    R12은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; 임의의 것이 임의로 치환된 C1-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, m이 정수이고 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R13은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬, COMe, CONH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되고;
    R16은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R17은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, NHCH(CH3)2, CF3, -CH2OH, 알콕시, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
    그러면 R5는 메틸, 메틸사이클로프로필, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노 또는 i-프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R11는 F이면,
    그러면 R9는 메틸 또는 Cl이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 메틸, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 수소이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 수소 및 R11는 F이면,
    그러면 R5는 이소-프로필 또는 메틸사이클로프로필이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 Cl, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R9 는 메틸이면,
    그러면 R11는 F이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, 및 R11는 F이면,
    그러면 R9는 N,N-디메틸에탄-아미노가 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 메틸이면,
    그러면 R11 은 메톡시가 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같은 치환기 R9 및 R11를 갖는 페닐, R9 는 메틸 및 R11는 F이면,
    그러면 R17 은 메톡시 또는 메틸이 아니며;
    여기서, n 이 0, R1 은 메틸, R2 는 메틸, R16은 F, R17 은 수소, R5 는 에틸, R6 는 수소, R9 는 수소, R11은 수소, 및 R12는 수소이면, 그러면 Z3 는 그룹 C에 나타낸 바와 같이 3-피리딘이 아니며,
    여기서 임의로 치환은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, C1-C3 알콕시, 또는 OCF3 로 임의로 치환임.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 IV 을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

    Figure 112022106869020-pct00089


    여기서
    Y2는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
    n은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
    R1은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R5는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R6는, 각각의 경우에, 수소 및 CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Z3 는 각각의 경우에, 하기 그룹 C에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되며;
    Figure 112022106869020-pct00090

    그룹 C

    R7은, 각각의 경우에, 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R8은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R9은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알케닐, 헤테로사이클릴, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, CH2C(O)OR7, C(O)R7, -(CH2)mNR7R13, -(CH2)mOR7, OR8, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, C(CH3)2OH, C(CH3)(OH)CH2OH, N,N-디메틸에탄-아미노, F, Cl, NO2, NH2, CN, 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m은 정수이고, 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되며;
    R11은, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, C(O)OR7, C(CH3)2(CH2)mNR7R13, -(CH2)mNR7R13, CH2OH, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, CN, NO2, NH2, NH2-(CH2)m 아릴, -(CH2)m 헤테로아릴, -NH(C1-C6 알킬), 및 OR8, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며; m 은 정수이고 독립적으로 각각의 경우에, 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    R12 는, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며, m은 정수이고 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 -(CH2)mNR7R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R13 는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, COMe, CONH2 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며,
    여기서 임의로 치환은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, C1-C3 알콕시, 또는 OCF3 로 임의로 치환임.
  7. TAM 패밀리 및 Met 리셉터 티로신 키나제 억제 활성을 가지며 일반식 V를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

    Figure 112022106869020-pct00091

    여기서
    X2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CF 및 N로부터 선택되며;
    Y2 는, 각각의 경우에 독립적으로, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되며;
    n 은, 각각의 경우에 독립적으로, 0 및 1로부터 선택되며;
    R1 은, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 임의의 것이 임의로 치환되며;
    R5 는, 각각의 경우에, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬로, 헤테로사이클릴로, 또는 O-(C1-C6 알킬)로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C3 할로알킬, CH2CF3, N,N-디메틸에탄-아미노, N,N-디메틸프로판-1-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Z4 는, 각각의 경우에, 수소, 하이드록실, C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2, 알콕시, 및 할로알콕시 및 하기 그룹 D의 임의의 구조로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 임의의 구조가 임의로 치환되고;
    Figure 112022106869020-pct00092

    그룹 D
    R18 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R19 는, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R20 은, 각각의 경우에, 수소, C1-C6 알킬 및 CH2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R21 은, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, CH(CH3)2, C(CH3)3, C1-C3 할로알킬, NR18R19로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서 임의로 치환은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, C1-C3 알콕시, 또는 OCF3 로 임의로 치환임.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 여기서
    상기 할로겐은 Cl 및 F로부터 선택되며,
    상기 알콕시는 C1-C3 알콕시로부터 선택되며,
    상기 C1-C3 할로알킬은 CH2F, CHF2, CF3, 및 CH2CF3로부터 선택되며,
    상기 할로알콕시는 OCF3로부터 선택되며,
    상기 아릴옥시는 페녹시로부터 선택되며,
    상기 아릴은 벤질, 페닐, 벤질 하이드록실 및 피롤리디닐로부터 선택되며,
    상기 C1-C6 알킬은 메틸 및 에틸로부터 선택되며,
    상기 -N(C1-C6 알킬)2 는 -N(CH3)2로부터 선택되며, 및
    상기 NR18R19 는 NH2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, 여기서 상기 알콕시는 메톡시로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 약학적 활성 성분으로 사용을 위한 제1항 또는 제7항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, TAM 패밀리 리셉터 티로신 키나제 및/또는 Met 리셉터 티로신 키나제의 억제제로 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 삭제
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  26. 제10항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다른 항암제와 조합하여 사용되는, 약학적 활성 성분으로 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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