JP2021525270A - Ａｘｌ／ｍｅｒ ｒｔｋおよびｃｓｆ１ｒの阻害剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents

Ａｘｌ／ｍｅｒ ｒｔｋおよびｃｓｆ１ｒの阻害剤としてのキノリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）およびＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）に対する阻害剤であるキノリン誘導体に関する。これらの化合物は、Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫおよびＣＳＦ１Ｒ、特にその機能亢進に関連する、伴う、引き起こされるまたは誘発される障害の処置に適している。化合物は、過剰増殖性障害、例えば、がん、特に免疫抑制がん、例えば、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において先天性免疫の免疫抑制を有するがん、不応性がんおよびがん転移の処置に適している。化合物はまた、炎症性疾患および／または神経変性疾患の処置にも有用である。

Description

本発明は、Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）およびＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）に対する阻害剤であるキノリン誘導体に関する。これらの化合物は、Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫおよびＣＳＦ１Ｒ、特にその機能亢進に関連する、伴う、引き起こされるまたは誘発される障害の処置に適している。化合物は、過剰増殖性障害、例えば、がん、特に免疫抑制がん、例えば、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において先天性免疫の免疫抑制を有するがん、不応性がんおよびがん転移の処置に適している。これらの化合物はまた、炎症性疾患および／または神経変性疾患の処置にも有用である。
発明の背景
Ａｘｌ／Ｍｅｒ受容体チロシンキナーゼ（Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫ）はＴＡＭ（チロシン、Ａｘｌ、Ｍｅｒ）受容体チロシンキナーゼの一員である。Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫは２つのイムノグロブリン様ドメイン、これに続く２つのフィブロネクチン３型様ドメインからなる細胞外ドメインを特徴とする。Ａｘｌ／Ｍｅｒの活性化は、その同族タンパク質リガンド、成長停止特異的６（Ｇａｓ６）およびタンパク質Ｓ（Ｐｒｏｓ１）によりそれぞれ生じる。
Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫは、細胞成長、分化および生存を調節することがすでに公知ではあるが、近年ではＡｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫはがん免疫療法に対する有望な標的となり、免疫ホメオスタシスの調節剤であることが公知である。これらの同族リガンドＧａｓ６およびＰｒｏｓ１に導かれて、これらの受容体は、先天性細胞の活性化の勢いを弱めることにより、ならびに標準状態で、組織修理の促進およびアポトーシス細胞のクリアランスを介して組織機能を修復することにより、炎症の終息を確実にする（Paolino M et al., Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10) pii: E97）。
しかし、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）では、Ａｘｌ／Ｍｅｒ受容体の活性化は、アポトーシス細胞のＡｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫ駆動性ファゴサイトーシス、免疫応答の負の調節およびその後のＴ細胞プライミングの阻害を介して免疫回避をもたらし得る（Zagorska A et al., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8）。加えて、Ａｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫは、腫瘍のサイトカイン環境をモジュレートして、有効なＣＤ８＋Ｔ細胞動員を制限し、マクロファージを分裂させて、腫瘍進行を促進するのに重要な役割を果たすＭ２抗炎症性状態に向かわせる役割を果たしている。（Akalu YT et al., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177）。さらに、ＤＣにおけるＡｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫによるＴＬＲ経路の阻害は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞集団の抑制を引き起こし、これは抗腫瘍免疫を増加させることができる。加えて、ＴＡＭファミリーの活性化は、ＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３の発現の増加を介したＴＬＲシグナル伝達媒介性炎症性応答をダウンレギュレートすることが報告されている。
Ａｘｌ／Ｍｅｒ受容体はまた、Ｃｂｌ／ｂを調節し、ならびに活性化ＮＫ細胞のＩＦＮガンマサイトカイン産生を抑制することを介してＮＫ細胞の活性化を負に調節することが報告されている。したがって、Ａｘｌ／Ｍｅｒ受容体を阻害することは、腫瘍細胞の侵入に対抗する宿主免疫応答をプライミングすることにより、様々ながん患者に対する新規免疫療法の手法を用いて可能となる（Davra V et al., Cancers (Basel). 2016 Nov 29;8(12). pii: E107）。
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）はまた、ｃ−ｆｍｓプロトがん遺伝子によってコードされる、マクロファージおよび骨髄細胞系列の他の細胞による細胞表面ホモ二量体ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼである。ＣＳＦ１Ｒの活性化は、そのリガンドにより結合されることで生じる。ＣＳＦ１およびＩＬ−３４（Hume DA et al., Blood. 2012 Feb 23; 119(8):1810-20）。
ＣＳＦ１Ｒは、骨髄性先駆体が、単球、マクロファージ、樹状細胞（ＤＣ）および骨を再吸収する破骨細胞の異種集団へと分化するのを調節することが公知である。加えて、活性化したＣＳＦ１Ｒは、分化したマクロファージの生存、増殖、分化および走化作用を促進する（Geissmann F et al., Science. 2010 Feb 5; 327(5966):656-61）。
免疫細胞におけるＣＳＦ１Ｒの役割に基づき、ＣＳＦ１Ｒまたはそのリガンドのいずれかを標的とする様々な手法が、免疫療法およびがんに対抗するため開発されており、現在これは臨床段階にある。
Paolino M et al., Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10) pii: E97 Zagorska A et al., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8 Akalu YT et al., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177 Davra V et al., Cancers (Basel). 2016 Nov 29;8(12). pii: E107 Hume DA et al., Blood. 2012 Feb 23; 119(8):1810-20 Geissmann F et al., Science. 2010 Feb 5; 327(5966):656-61
発明の概要
本発明の目的は、特にがんなどの細胞増殖性疾患、さらには炎症性疾患および／または神経変性疾患も処置するための薬学的活性のある薬剤として使用することができる化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらの化合物および／またはその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１種を薬学的活性成分として含む組成物を提供することである。
第１の態様では、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2021525270
 （式中、
Ｘ１は、存在する各々において独立して、ＣＲ３およびＮから選択され、
Ｘ２は、存在する各々において独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、
ｎは、存在する各々において独立して、０、１および２から選択され、
Ａは、存在する各々において、以下のＷ基；
Figure 2021525270
 に示されている任意の構造から独立して選択され、
Ｒ１は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、存在する各々において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＯＲ８からなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、存在する各々において、水素；ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ＯＲ５；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、存在する各々において、水素；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ならびにＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｚ１は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（＝Ｏ）、ＣＮ、ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；ハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ９Ｒ１０のうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する各々において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されている）
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、本発明による化合物は、一般式ＩＩ：
Figure 2021525270
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎは上で定義された通りである）およびその薬学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、本発明による化合物は、一般式ＩＩＩ：
Figure 2021525270
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎは上で定義された通りである）およびその薬学的に許容される塩を有し、
好ましくは、
Ｒ３およびＲ４が、存在する各々において、水素；ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ；必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８が、存在する各々において、水素；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｚ１が、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；ハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ９Ｒ１０のうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明による化合物は、一般式ＩＶ：
Figure 2021525270
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｘ２およびｎは上で定義された通りである）およびその薬学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、本発明による化合物は、一般式Ｖ：
Figure 2021525270
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびｎは上で定義された通りであり、
ここで、好ましくは、
Ｒ３およびＲ４が水素である）
およびその薬学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、ｎ＝０または１であり、Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ３シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、Ｒ２はＯＲ８であり、Ｒ８は、−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびにその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態ではｎ＝０または１であり、Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ３シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５およびＲ６は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
Ｒ２はＯＲ８であり、Ｒ８は、−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１もしくは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
ならびにその薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、Ｒ２はＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つ；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、ｎ＝０または１であり、Ｚ１は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；Ｃ３シクロアルキル；Ｃ４シクロアルキル；およびＣ５シクロアルキルから選択される。
一実施形態では、ｎ＝０または１であり、Ｚ１は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；Ｃ３シクロアルキル；Ｃ４シクロアルキル；およびＣ５シクロアルキルから選択され、
Ｒ２はＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つ；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、本発明による化合物は、これより以下に示されている構造のうちの１つを有する：
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さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤と一緒に含む組成物に関する。
一実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の他の薬学的活性のある薬剤をさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、薬学的活性のある薬剤としての使用のための、好ましくは障害を処置する方法における使用のための、本発明による化合物または本発明による組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ受容体チロシンキナーゼに関連する、伴う、引き起こされるまたは誘発される、特にＡｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）に関連する、伴う、または引き起こされる、好ましくは前記Ａｘｌ／Ｍｅｒの機能亢進および前記ＣＳＦ１Ｒの機能亢進に関連する、伴う、または引き起こされる障害の処置における使用のための、本発明による化合物または本発明による組成物に関する。
一実施形態では、前記障害は、過剰増殖性障害、炎症性障害および神経変性障害から選択される。
一実施形態では、前記過剰増殖性障害は、がん、好ましくは、腺癌、聴神経腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、膨大部癌、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫、脳および脊髄腫瘍、乳がん、尿膜管腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、脈絡膜の黒色腫、消化器がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、子宮体がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、類腱腫、菌状息肉腫、子宮内膜がん、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、耳腫瘍、眼内黒色腫、網膜芽腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質細胞腫瘍、婦人科の腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、下咽頭がん、血液系新生物、島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、腎細胞がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小腸の腫瘍、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、スピナリオムス、多発性内分泌腺腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病（myeloid leukemia）、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、乏突起膠腫、形質細胞腫、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、移行性細胞がん、呼吸器がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚精巣がん、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、子宮肉腫、非黒色腫皮膚がん、黒色腫皮膚がん、皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頸部がん、胃がん、軟組織腫瘍、精巣がん（testicular cancer）、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、栄養膜腫瘍、睾丸がん（testicle cancer）、妊娠性がん、泌尿器腫瘍、尿管および腎盂がん、尿道がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、身体の潜在空隙に滲出を引き起こす腫瘍、胸水、心嚢液貯留、腹膜滲出、別名腹水、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＧＣＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）から選択されるがんである。
一実施形態では、前記炎症性障害は、骨関節炎、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、アテローム性動脈硬化症、一次性進行型多発性硬化症、ｔｅｎｐｓｙＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、脂肪分解、過好酸球増加症、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染症媒介性骨溶解（例えば骨髄炎）、人工関節周囲のまたは磨耗粉媒介性骨溶解、子宮内膜症、炎症性疼痛、慢性疼痛、および骨痛から選択される。
一実施形態では、前記神経変性障害は、Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ型認知症、前脳胞症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、ウィルソン病、アルツハイマー病および他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）およびＰＤ関連障害、多発梗塞性認知症、前頭側頭認知症、仮性認知症、プリオン病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ならびに脊髄性筋萎縮症から選択される。
一実施形態では、前記使用は、別の薬学的活性のある薬物または療法、特に放射線療法、化学療法剤、標的薬物および免疫チェックポイント阻害剤薬物と組み合わされる。
さらなる態様では、本発明は、過剰増殖性障害、炎症性障害および／または神経変性障害から選択される疾患の処置の方法であって、本発明による化合物、または本発明による組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒに関連する、伴う、引き起こされる疾患の処置のための医薬の製造のための、上で定義された本発明による化合物または組成物の使用に関する。本発明はまた、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒに関連する、伴う、引き起こされるおよび／または誘発される疾患の処置の方法であって、前記本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒに関連する、伴う、引き起こされるおよび／または誘発される疾患は、過剰増殖性障害、炎症性障害および神経変性障害から選択される疾患であり、これらすべては上でさらに定義されている。
いかなる理論に拘束されることを望むことなく、本発明者らは、本発明の化合物はＡｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの効率的な阻害剤であり、よって、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ、特にこれらの機能亢進に関連する、伴う、引き起こされる障害の処置に適しており、よって、細胞生存、増殖、自食作用、血管平滑筋ホメオスタシス、遊走、接着、血管新生、血小板凝集、血栓安定化、赤血球形成、オリゴデンドロサイト細胞生存、破骨細胞機能、先天性免疫、炎症、アポトーシス細胞のファゴサイトーシスおよび／またはナチュラルキラー細胞分化のうちの１つまたはいくつかに対する作用を有すると考える。
本発明の化合物は、細胞増殖を阻害することが可能であり、よって、がん、特に免疫抑制がんおよび不応性がん、ならびに原発性腫瘍転移を含む群から特に選択される、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ誘発性過剰増殖性障害の処置および／または予防に適している。本発明の好ましい実施形態では、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ誘発性障害は、正常な組織と比較して、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの過剰発現および／または活動過剰、例えば、自己リン酸化程度の増加に関連する。過剰増殖性障害は、がんであってよく、好ましくは、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、子宮内膜がん、腎臓がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、扁平上皮細胞がん、白血病、骨肉腫、黒色腫、神経膠芽腫および神経芽細胞腫から選択されるがんであってよい。特に好ましい実施形態では、障害は、乳がん、神経膠芽腫、腎臓がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および黒色腫から選択される。
特に好ましい実施形態では、障害は、乳がん、神経膠芽腫、腎臓がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および黒色腫から選択される。Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの機能亢進に関連する、伴う、引き起こされるおよび／または誘発される障害に対する例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫、脳および脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、消化器がん、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、胆嚢がん、胃の（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、消化管間質細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、カポジ肉腫、腎細胞がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、眼内（眼の）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、口のがん、多発性内分泌腺腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病（myelogenous leukemia）、骨髄性白血病（myeloid leukemia）、骨髄腫（多発性）、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性潜在的腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓の細胞（腎臓）がん、移行性細胞がん、呼吸器がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、子宮肉腫、非黒色腫皮膚がん、黒色腫皮膚がん、皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頸部がん、胃（胃の）がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん（testicular cancer）、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、栄養膜腫瘍、妊娠性がん、尿管および腎盂がん、移行性細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍である。
本発明の化合物は、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの効率的な阻害剤である。本発明の化合物は、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ、特にその機能亢進に関連する、伴う、引き起こされる障害の処置に適している薬学的活性のある薬剤としての使用に適している。よって、本発明の化合物は、Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ誘発性障害の処置に適している。
いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、本発明者らは、ＣＳＦ１が腫瘍進行へのＴＡＭ寄与の阻害に対する有望な標的のようにみえる別のケモカインであると考える。ＣＳＦ１は強力な化学誘引物質であり、単球のマクロファージへの分化を調節している最も重要な成長因子であると考えられる。よって、本発明者らは、腫瘍を推進するＴＡＭにおけるＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の阻害は、これらの細胞を排除または再分極する興味深い戦略を意味し、がんを有する患者に対する新規免疫療法が可能であると考える。
さらに、いかなる理論に拘束されることを望むことなく、本発明者らは、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ遮断は、ＴＡＭの数を低減させるばかりでなく、腫瘍微小環境内で抗原提示をサポートし、Ｔ細胞活性化を増強するよう残留ＴＡＭを再プログラミングすると考える。ひいては、これは、免疫抑制の減少およびインターフェロン応答の上昇をもたらし、腫瘍進行を制限する（Zhu Y et al., Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5057-69）。
結論として、二重阻害ＣＳＦ１ＲおよびＡｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫは、免疫細胞に対する明確なシグナル経路を使用することにより、免疫モジュレーションを介して強い抗がん有効性を提供することが予想される。本発明は、ＣＳＦ１ＲおよびＡｘｌ／Ｍｅｒ ＲＴＫに対する二重阻害能力を有する化合物を提供する。よって、これらは、免疫系モジュレーションを介して特にがん療法に対する高い関連性を有する薬学的活性のある薬剤として使用することができる。
「必要に応じて置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、１個の水素原子が（これが存在し、基の中の員原子に結合している場合）、またはいくつかのこのような水素原子が、適切な基、例えば、フッ素、塩素を含むハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチルヒドロキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、特にＣ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３で置き換えられていてもよいことを示すことを意味する。
一実施形態では、本発明はまた、本発明による化合物の薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、本発明による化合物と別の抗がん剤と一緒の組合せに関する。
本発明による化合物と別の抗がん剤との組合せはより良い抗がん作用を有する。例えば、他の抗がん剤との組合せは、他の抗がん剤に対する耐性ができた細胞系の感受性を回復することができ、他の免疫チェックポイント阻害剤ならびに放射線との組合せはまた相乗的有効性を有し得る。本発明による化合物と組み合わせることができる薬剤の例は、細胞毒性薬物（アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルルビシン、べムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、標的薬物（ベバシズマブ、リツキシマブ、イピリムマブ、ボルテゾミブ、イマチニブ、セリシクリブ、ａｄｏ−トラスツズマブ、アファニチブ、アルデスロイキン、アキシチニブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、カボザンチニブ、カナキヌマブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、パルボシクリブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペルツズマブ、ポナチニブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、リツキシマブ（rituxima）、ロミデプシン、ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル−Ｔ、ソラフェニブ、テムシロリムス、トシリズマブ、トファシチニブ、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、べムラフェニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット（vorinosta）、ｚｉｖ−アフリバーセプト）、免疫チェックポイント阻害剤薬物（イピリムマブ（lpillmumab）、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ（atezolezumab）、アベルマブ、ベバシズマブ（bevacixumab）、トレメリムマブ）が含まれる。
他の組合せは同様に、または代わりに、本発明によるいくつかの化合物を一緒に含んでもよい。これらはまた本発明による組合せにより想定および包含される。
「アルキル」という用語は、特定された範囲の数の炭素原子を有する、一価の直鎖、分枝鎖または環式鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、環式プロピル、エチルおよびメチルのいずれかを指す。
「アルケニル」という用語は、１つの炭素−炭素二重結合を含有し、特定された範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を指す。よって、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニルおよびペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）のすべてを指す。
「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは他のいずれかの用語と組み合わせて、他に定義されない限り、３〜８個の炭素原子を有する、必要に応じて置換されている、または非置換の環式炭化水素などの基を指す。よって、例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている本明細書で定義されたアルキル基を指す。本発明に有用な直鎖または分枝鎖の「ハロアルキル」基の例として、これらに限定されないが、１つまたは複数のハロゲンで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３などの置換基を含むと解釈されるべきである。より具体的には、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチル、トリフルオロブチルを含むことが意図されており、「ブチル」は、すべてのブチル異性体、すなわち、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ならびに前述のいずれかの対応するクロロ−アルキル、ならびに１個より多くの水素がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルを含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個または複数の炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、生成されるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、生成されるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「フェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、必要に応じて置換されているまたは非置換のフェニル基を示すことが意図されている。
「ベンジル」という用語は、本明細書で使用される場合、必要に応じて置換されているまたは非置換のベンジル基を示すことが意図されている。
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）必要に応じて置換されている５員および６員芳香族複素環、ならびに（ｉｉ）必要に応じて置換されている９員および１０員二環式縮合環系を指し、この中の少なくとも１つの環が芳香族であり、この芳香族複素環または二環式縮合環系はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは必要に応じてオキシドの形態であり、芳香族ではない環の各Ｓは必要に応じてＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。適切な５員および６員芳香族複素環として、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。適切な９員および１０員のヘテロ二環式、縮合環系として、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語、特にＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル」は、（ｉ）必要に応じて置換されている３〜１０員飽和および不飽和であるが、少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族単環式の環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されている二環系環系、ならびに（ｉｉｉ）必要に応じて置換されている三環系環系を指し、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の各環は、独立して、他の環（複数可）に縮合または架橋しており、各環は飽和または不飽和であるが、非芳香族であり、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、各Ｎは必要に応じてオキシドの形態であり、各ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２へと必要に応じて酸化されている。適切な３〜１０員飽和ヘテロシクロアルキルとして、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが挙げられる。適切な不飽和の複素環式環として、上記文に列挙された飽和複素環式環に対応するもので、単結合が二重結合で置き換えられているものが挙げられる。本発明での使用に適した特定の環および環系は、本段落および先行する段落に列挙されたものに限定されないことを理解されたい。これらの環および環系は単に代表的なものである。
医薬組成物
薬学的に許容される塩
薬学的に許容される付加塩の例として、制限なしで、無毒性の無機酸および有機酸付加塩、例えば、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイヒ酸から誘導されるケイヒ酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導される、トルエン−ｐ−スルホネートなどが挙げられる。このような塩は、当技術分野で周知のおよび記載されている手順により形成することができる。
例えばシュウ酸など、薬学的に許容されると考えられないこともある他の酸が、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るのに有用な中間体として、塩の調製に有用であり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本発明によるこれらのそれぞれの遊離塩基形態で使用される。
本発明の化合物の金属塩は、アルカリ金属塩、例えば、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、または薬学的に許容される溶媒（複数可）、例えば、水、エタノールなどと一緒に溶媒和形態で提供されてもよい。溶媒和形態はまた、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、半水化物、三水和物、四水化物などを含み得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的に対して、非溶媒和形態と同等と考えられる。
投与および製剤
本発明の化合物、その活性代謝物または異性体および本発明による塩を含有する医薬の生産およびこれらの用途は、周知の薬学的方法に従い実施することができる。
療法における使用のための、本発明に従い使用可能な本発明の化合物は、原薬化合物の形態で投与され得るが、活性成分を、必要に応じて医薬組成物中の生理学的に許容される塩の形態で、１種または複数種のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣習的な薬学的助剤と一緒に導入することが好ましい。本発明の化合物のこのような塩は、無水であっても、または溶媒和していてもよい。
好ましい実施形態では、本発明は、本発明に従い使用可能な化合物、またはその薬学的に許容される塩または誘導体を、この化合物用の１種または複数種の薬学的に許容される担体と、必要に応じて、他の治療的および／または予防的成分と一緒に含む医薬を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の医薬は、経口、直腸、気管支、経鼻、局所的、口腔内頬側、舌下、経皮的、経膣または非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射または点滴を含む）投与に適したもの、あるいは散剤および液体エアゾール剤の投与を含めた、吸入もしくは吹送法による投与、または持続放出系に適した形態であってよい。持続放出系の適切な例として、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であってよい。
よって、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒に、本発明に従い使用可能な化合物を、医薬およびその単位剤形の形態に入れてもよい。このような形態として、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、散剤およびペレット形態、ならびに液体、特に水性または非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、およびこれを充填したカプセル剤（これらはすべて経口使用）、直腸投与用の坐剤、ならびに非経口使用のための注射可能な滅菌溶液が挙げられる。このような医薬およびその単位剤形は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物または素成分と一緒に、またはこれら無しで含むことができ、このような単位剤形は利用することになる目標の１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。
本発明に従い使用可能な化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性成分として、本発明に従い使用可能な化合物（複数可）または本発明に従い使用可能な化合物（複数可）の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは当業者には明らかである。
本発明に従い使用可能な化合物から医薬を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性の粒剤が挙げられる。固体担体はまた、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても作用し得る１種または複数種の物質であり得る。
散剤において、担体は微細に分割された固体であり、これは微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、必要な結合能を適切な割合で有し、所望の形状およびサイズに圧縮された担体と混合される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、担体と一緒または担体無しでの活性成分が担体により取り囲まれ、それ故にこれと関連してカプセル剤を提供する、担体としての封入物質を有する活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するためには、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を最初に溶融し、活性成分を撹拌によりその中に均一に分散する。次いで溶融した均質の混合物を好都合なサイズの型に注ぎ入れ、冷却させ、それによって凝固させる。経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知の、このような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレーとして提示され得る。液体調製物は、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液での液剤として製剤化することができる。
よって、本発明による化合物は、非経口投与用に（例えば、注射により、例えばボーラス注射または連続注入で）製剤化されてもよく、アンプル、予備充填したシリンジ、少量点滴中の単位用量形態または保存剤を添加した複数回用量容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態であり得、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。代わりに、活性成分は、使用前、適切なビヒクル、例えば、滅菌の、パイロジェンを含まない水を用いて構成するための、滅菌固体の無菌単離によりまたは溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望する場合、適切な着色剤、香味料、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を、粘性物質、例えば、天然ガムまたは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより作製することができる。
また、使用直前に、経口投与用の液体形態調製物へと変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。このような液体形態として、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
本発明の一実施形態では、医薬は局所的もしくは全身的に、または２つの経路の組合せを介して適用される。
投与のため、本発明の化合物は、一実施形態では、０．００１重量％〜７０重量％の化合物、好ましくは０．０１重量％〜７０重量％の間の化合物、さらにより好ましくは０．１重量％〜７０重量％の間の化合物を含有する製剤で投与され得る。一実施形態では、投与される化合物の適切な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。
投与に適した組成物として、香味をつけた基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアカシア中に含むパステル剤；ならびに活性成分を適切な液体担体中に含む口内洗浄剤も挙げられる。
液剤または懸濁剤は、従来の手段、例えば、滴びん、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。組成物は、単回用量または複数回用量形態で提供することができる。後者の滴びんまたはピペットの場合、これは、適当な、既定量の液剤または懸濁剤を患者に投与することにより達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧吹きスプレーポンプの手段により達成することができる。
呼吸器への投与はまたエアゾール製剤の手段により達成することができ、この場合、活性成分は、適切な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を有する加圧パックで提供される。エアゾール剤はまた界面活性剤、例えば、レシチンを好都合に含有することができる。薬物の用量は計量弁の準備により制御することができる。
代わりに活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物のパウダーミックスの形態で提供することもできる。好都合に、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、例えばゼラチンのカプセル剤もしくはカートリッジ、または粉末が吸入器の手段により投与され得るブリスター包装で提示することができる。
鼻腔内組成物を含めた、呼吸器への投与を目的とする組成物において、化合物は一般的に、例えば、ほぼ５ミクロンまたはそれ未満の程度の小粒子サイズを有する。このような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉化により得ることができる。
所望される場合、活性成分の持続放出を付与することに適合させた組成物を利用することができる。
薬学的調製物は好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形はパッケージされた調製物、すなわち、別個の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル内にパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤であり得る。また、単位剤形はそれ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤であり得、または単位剤形はパッケージされた形態での適当な数のこれらのいずれかであり得る。経口投与用の錠剤またはカプセル剤ならびに静脈内投与および連続注入用の液体は好ましい組成物である。
製剤および投与に対する技術のさらなる詳細は最新版のRemington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)に見出すことができる。
本発明は、本発明を限定するためではなく、例示するために付与された以下の図、表および実施例によりさらに例示される。
表
ここで以下の図および表について言及する。
表１は、本発明の選択された化合物に対するＡｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ結合アッセイにおける活性データを示している。阻害は以下の主要な値を有するＫｄとして示される：Ａ＝０．１μＭ未満のＫｄ；Ｂ＝０．１μＭより大きく、０．５μＭ未満のＫｄ；Ｃ＝０．５μＭより大きいＫｄ。「ｎ．ｄ．」＝未確定
表２は、本発明の選択された化合物に対するＣＳＦ１Ｒ結合アッセイの活性データを示す。阻害は、パーセンテージ数字でパーセント阻害として（「パーセント（％）」）および阻害数字を異なるクラス（「範囲」）に分類する以下の追加の主要な値と共に示される：Ａ＝≧８０％阻害；８０％阻害＞Ｂ≧５０％阻害；５０％阻害＞Ｃ。
表３は、本発明の選択された化合物に対する細胞のＡｘｌ Ｅｌｉｓａアッセイ（Ｈ１２９９）における活性データを示している。阻害は、以下の主要な値を有するＩＣ５０として示されている：Ａ＝０．５μＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝０．５μＭと等しいまたはそれよりも大きく、１．０μＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１．０μＭと等しいまたはそれよりも大きいＩＣ５０。
表４は、本発明の選択された化合物に対する細胞ＣＳＦ１Ｒ Ｅｌｉｓａアッセイ（ＴＨＰ−１）における活性データを示している。阻害は、以下の主要な値を有するＩＣ５０として示されている：Ａ＝０．５μＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝０．５μＭと等しいまたはそれよりも大きく、１．０μＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１．０μＭと等しいまたはそれよりも大きいＩＣ５０。
表５は、細胞のＭ−ＮＦＳ−６０生存率アッセイにおけるＣＳＦ１Ｒ活性データを示している；ＣＳＦ１Ｒ阻害は以下の主要な値を有するＩＣ５０として示される：Ａ：ＩＣ５０＜１．０μＭ；Ｂ：１．０μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ；Ｃ：ＩＣ５０≧１０μＭ。
表６は、細胞のＢａＦ３生存率アッセイにおけるＡｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ活性データを示している；阻害は、以下の主要な値を有するＩＣ５０として示される：Ａ：ＩＣ５０＜１．０μＭ；Ｂ：１．０μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ；Ｃ：ＩＣ５０≧１０μＭ。
表７は、結合活性（ＡｘｌおよびＭｅｒおよび細胞活性（Ａｘｌ Ｈ１２９９ Ｅｌｉｓａアッセイ）の点から、本発明の選択された化合物（アスタリスク記号２つ＊＊）とＷＯ２０１６／１６６２５０の選択された化合物（アスタリスク記号１つ＊）との比較データを示している。
表８は、これらの構造および対応する特徴の点から化合物１〜１７９を要約している。
図１は、マウスモデルＥＭＴ−６およびＭＶ４−１１における、本発明の化合物４（アスタリスク記号２つ＊＊およびダイヤモンド記号）と、ＷＯ２０１６／１６６２５０の化合物２７（アスタリスク記号１つ＊および白の正方形）との比較データを示している；ＥＭＴ−６は、Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの三重阻害を測定している。ＭＶ４−１１はＡｘｌの阻害を測定している。 図２は、マウスモデルＥＭＴ−６およびＭＶ４−１１における、本発明の化合物４（アスタリスク記号２つ＊＊およびダイヤモンド記号）と、ＷＯ２０１６／１６６２５０の化合物２７（アスタリスク記号１つ＊および白の正方形）との比較データを示している；ＥＭＴ−６は、Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒの三重阻害を測定している。ＭＶ４−１１はＡｘｌの阻害を測定している。
本発明はここで、本発明の範囲を限定することではなく、例示することを意図する以下の実施例を参照してさらに記載される。
（実施例１）
ＡｘｌおよびＭｅｒに対するキナーゼ結合アッセイ
結合アッセイ原理
Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにおいて、示された各キナーゼに対する製造業者の仕様書を使用して、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを行った。
簡単に説明すると、このアッセイの裏にある原理は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７標識したトレイサーの目的キナーゼへの結合および置換に基づく。トレイサーのキナーゼへの結合は、ＥＵ標識した抗タグ抗体を使用して検出される。トレイサーと抗体の両方がキナーゼに同時結合すると、ＦＲＥＴ−シグナルを生じる。阻害剤のキナーゼへの結合は、トレイサーによる結合と競合し、ＦＲＥＴ−シグナルの損失をもたらす。
ＡＸＬおよびＭｅｒに対する結合アッセイプロトコール
所与の化合物をＤＭＳＯで希釈し、ストック化合物溶液を生成する。ストック化合物溶液をＤＭＳＯ中で８つのステップにわたり連続希釈した。ＤＭＳＯ中の各希釈化合物溶液をキナーゼ緩衝液で希釈した。その後４種類の作業用溶液を調製した。第１の溶液では、トレイサー作業用溶液はトレイサー２３６およびキナーゼ緩衝液からなる。第２の溶液では、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３またはＭｅｔ／抗ＧＳＴ−ＡＢ−作業用溶液は、キナーゼＡｘｌ、およびＭｅｒまたは抗ＧＳＴ−ＡＢ（＝抗グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ抗体）のうちの１種をキナーゼ緩衝液中に含有した。第３の溶液では、抗ＧＳＴ−ＡＢ作業用溶液を抗ＧＳＴ−ＡＢおよびキナーゼ緩衝液を用いて作製した。最後の溶液では、ＤＭＳＯ作業用溶液中において、ＤＭＳＯをキナーゼ緩衝液に、最終濃度３％になるまで添加した。４種類の作業用溶液のそれぞれをアッセイプレートに別々に添加し、次いで室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プログラムＬａｎｔｈａＨＴＲＦ−Ａｓｓａｙを用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、ＦＲＥＴシグナルに関してアッセイプレートを測定した。データ評価をＱｕａｔｔｒｏワークフローソフトウエアにおいて行った。Ｋｄ（平衡解離定数）値をビヒクル（ＤＭＳＯ）対照ウェルと比べて計算した。
表１は、ＡＸＬおよびＭｅｒキナーゼ結合アッセイに対して得た結果を要約したものである。
（実施例２）
ＣＳＦ１Ｒに対するキナーゼ結合アッセイ
結合アッセイ原理
ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎＴＭは、固定化した、活性部位特異的リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。アッセイは、３つの構成成分：ＤＮＡタグ付きキナーゼ；固定化したリガンド；および試験化合物を組み合わせることにより実施する。固定化したリガンドと競合する試験化合物の能力をＤＮＡタグの定量的ＰＣＲを介して測定する。
ＣＳＦ１Ｒに対する結合アッセイプロトコール
Ｅ．ｃｏｌｉを対数期に成長させ、Ｔ７ファージを感染させ、溶解するまで３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して、細胞デブリを除去した。残留するキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中に産生させ、続いてｑＰＣＲ検出用にＤＮＡでタグを付けた。ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで、室温で３０分間処理して、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを過剰のビオチンで遮断し、遮断緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。キナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、および試験化合物を１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で合わせることにより、結合反応物を作った。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中１１１×ストックとして調製した。３つのＤＭＳＯ制御ポイントを有する１１−ポイント３倍化合物希釈系列を使用してＫｄを決定した。Ｋｄ測定用のすべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中のアコースティック移動（非接触分配）により分配する。次いで、ＤＭＳＯ最終濃度が０．９％となるように、化合物を直接アッセイへと希釈した。％阻害の場合、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０×ストックとして調製し、直接アッセイへと希釈した。すべての反応はポリプロピレン３８４ウェルプレート内で実施した。それぞれは０．０２ｍｌの最終容量であった。１時間振盪しながら、アッセイプレートを室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させ、３０分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
ＣＳＦ１Ｒキナーゼ結合活性結果は表１（Ｋｄ）および２に示されている（試験する化合物濃度０．１μＭでのパーセント阻害）。
データ分析
Ｈｉｌｌ方程式を使用して、標準的な用量反応曲線で結合定数（Ｋｄ）を計算した：
Figure 2021525270
 Ｈｉｌｌ傾きは−１に設定した。
Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムで、非線形の最小二乗フィットを使用して、曲線をフィットした。
結合％阻害を以下のように計算した：
Figure 2021525270
 （実施例３）
細胞Ａｘｌ阻害アッセイ
Ａｘｌ細胞アッセイ原理
Ａｘｌをいくつかの悪性がん細胞に発現させる；特にＨ１２９９細胞はＡｘｌを内部に発現し、Ａｘｌリガンド、Ｇａ６で誘発された場合、Ａｘｌのリン酸化（ｐ−Ａｘｌ）の増加が観察できる。
Ｈ１２９９細胞を使用した酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）
Ｈ１２９９細胞は、細胞培養物フラスコ内で４０〜８０％コンフルエントな状態であるべきである。次いで細胞をＤＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理する。遠心分離後、細胞ペレットを予め温めた培養培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ）に再懸濁させ、１０ｍｌ血清ピペットを用いて６回上下にピペット操作することにより、細胞を分離する。細胞懸濁液を最終濃度１．２５×１０５細胞／ｍｌに希釈した。次いで８０μｌ／ウェル細胞懸濁液をプレートに添加する。細胞プレートを３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートする。化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭに溶解し、窒素キャビネットに保持した。化合物ストックプレートを調製する。基準化合物濃度は０．５０ｍＭ（５μｌ＋９５μｌ ＤＭＳＯ）から開始し、試験化合物は１．５ｍＭ（６μｌ＋３４μｌ ＤＭＳＯ）から開始する。次いで３倍希釈系列（１０用量）化合物を生成する。次いで化合物を中央プレートの培地（２μｌ化合物＋１９８μｌ培地）で希釈する。２０μｌの希釈した化合物を中央プレートから細胞コーティングしたプレートへと移す。細胞プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。２５μｌのヒトＧａｓ６（１０００ｎｇ／ｍｌ）を９６ウェルプレートに添加する。ヒトＧａｓ６の最終濃度は２００ｎｇ／ｍｌである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。培地を除去し、細胞を３００μｌ／ウェルの氷冷１×ＰＢＳで１回洗浄する。次いでＰＢＳを除去し、１００μｌ／ウェルの氷冷１×細胞溶解緩衝液を９６ウェルプレートに添加する。プレートを４℃で４０分間振盪する。次いでプレートは−２０℃で貯蔵できる。ミクロウェルストリップが室温に到達した後で、必要とされるミクロウェルの数を切り離す。ミクロウェルをストリップホルダー内に配置する。未使用のミクロ−ウェルは、再密封し、４℃で直ちに貯蔵しなければならない。６０μｌの細胞溶解物を適当なウェルに添加する。テープで密封し、ミクロウェルの上側を強く圧縮する。プレートを３７℃で２時間インキュベートする。テープを穏やかにはがし、ウェルを１×洗浄緩衝液で５回、各ウェルに対して毎回３００μｌで洗浄する。１００μｌの再構成した検出抗体（緑色）を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。洗浄手順を繰り返す。１００μｌの再構成したＨＲＰ結合した二次抗体を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。洗浄手順を繰り返す。１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。１００μｌのＳＴＯＰ溶液を各ウェルに添加する。数秒間穏やかに振盪させる。ＳＴＯＰ溶液の添加から３０分間以内の間に吸光度を４５０ｎｍで読み取る。計算および式：以下の計算および式を、ＸＬフィットソフトウエアを使用したデータ分析に使用する：カーブフィッティングをシグモイドの用量反応性モデル（フィットモデル、２０５）を使用して行った。データは表３に報告されている（ずっと下に示されている）。
（実施例４）
細胞ＣＳＦ１Ｒ阻害アッセイ
ＣＳＦ１Ｒ細胞アッセイ原理
正常なプロトがん遺伝子ｃ−ｆｍは、単球−マクロファージ系列に沿って、成長、生存、および分化に関与しているマクロファージ成長因子（Ｍ−ＣＳＦ、またＣＳＦ１としても公知）受容体をコードする。ＴＨＰ−１細胞は、ヒト単球に対するモデルとして作用する。これは、ＣＳＦ１Ｒ（ｐ−ＣＳＦ１Ｒ）のリン酸化の増加が、ＣＳＦ１Ｒリガンド、ＣＳＦ１により誘発された場合観察できることを確認するものである。Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞は、ＣＳＦ１依存性増殖を示すマウス骨髄性細胞系であり、すなわちこれは成長のためにＣＳＦ１を必要とする。
ＴＨＰ−１細胞を使用する酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）
ＴＨＰ−１細胞は、細胞培養物フラスコ内で５×１０５〜１×１０６個の細胞／ｍｌを維持すべきである。遠心分離後、上清を吸引する。細胞ペレットを予め温めた成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール）に再懸濁させ、１０ｍｌ血清ピペットを用いて、上下６回のピペット操作により細胞を分離する。細胞懸濁液は、予め温めた成長培地で、８０μｌ当たり２×１０５細胞の最終濃度に希釈しなければならない。８０μｌの細胞懸濁液をプレートのすべてのウェルに添加する。細胞プレートを３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートする。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭストック溶液を生成する（アリコートを窒素キャビネットに貯蔵）。１０ｍＭ化合物溶液を１００％ＤＭＳＯ中で２倍希釈して、５ｍＭ溶液（１０μｌ＋１０μｌ ＤＭＳＯ）を得、次いで１０用量のための３倍段階希釈（１０μｌ＋２０μｌ ＤＭＳＯ）を生成する。基準化合物に対して：１０ｍＭ化合物溶液を１００％ＤＭＳＯ中で２０倍希釈して、０．５ｍＭ溶液（２μｌ＋３８μｌ ＤＭＳＯ）を得、次いで、１０用量のための３倍段階希釈（１０μｌ＋２０μｌ ＤＭＳＯ）を生成する。２μｌの希釈化合物を１９８μｌ培地に移して、化合物に対して最高ポイント５０μＭおよび基準化合物に対して５μＭの濃度溶液を得る。次いで、２０μｌのｃｐｄ溶液をアッセイプレート（二重ウェル）に移す。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。すべてのウェル内のＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。ヒトＭ−ＣＳＦを滅菌水中５０μｇ／ｍｌで再構成する。（アリコートを−８０℃で貯蔵）。ヒトＭ−ＣＳＦを新鮮培地中で５０ｎｇ／ｍｌへと１：１０００希釈する。化合物を２４時間処理した後、２５μｌの希釈したヒトＭ−ＣＳＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）をプレートマッピングに従い細胞プレートに移す。すべてのウェル内のヒトＭ−ＣＳＦの最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で５分間インキュベートする。最初に、適量の完全な溶解緩衝液（１００μＬ／ウェル）を調製し、氷上で貯蔵する。５分間のヒトＭ−ＣＳＦの刺激後、プレートを３００μＬの氷冷ＰＢＳで１回洗浄する。次いで１００μｌの溶解緩衝液を各ウェルに添加する。プレートを４℃で４０分間振盪させる。プレートはここで、−２０℃で貯蔵できる。ミクロウェルストリップを室温で平衡化した後、必要とされる数のミクロウェルを切り離す。ミクロウェルをストリップホルダー内に配置する。未使用のミクロウェルは、再密封し、４℃で直ちに貯蔵しなければならない。９０μｌの細胞溶解物を適当なウェルに添加する。テープで密封し、ミクロウェルの上側を強く圧縮する。プレートを３７℃で２時間インキュベートする。テープを穏やかにはがし、ウェルを１×洗浄緩衝液で４回、各ウェルに対して毎回２００μｌで洗浄する。１００μｌの再構成した検出抗体（緑色）を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。洗浄手順を繰り返す。１００μｌの再構成したＨＲＰ結合した二次抗体を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。洗浄手順を繰り返す。１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに添加する。テープで密封し、プレートを３７℃で１０分間または２５℃で３０分間インキュベートする。計算および式：以下の計算および式を、ＸＬフィットソフトウエアを使用したデータ分析に対して使用する：シグモイドの用量反応性モデル（フィットモデル、２０５）を使用してカーブフィッティングを行った。データは表４に報告されている（さらに下に示されている）。
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞を使用するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞は、１０％ＦＢＳ、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）を含有し、６２ｎｇ／ｍｌ組換えヒトＭ−ＣＳＦで補充したＲＰＭＩ−１６４０培地内で、３７℃／５％ＣＯ２で培養した。アリコートの細胞を９６ウェルプレート（１００μｌ／ウェル中２×１０５細胞）に播種し、次いで３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭストック溶液（アリコートを窒素キャビネットに貯蔵）を生成する。１０ｍＭ化合物溶液を１００％ＤＭＳＯ中で２倍希釈して、５ｍＭ溶液（１０μｌ＋１０μｌ ＤＭＳＯ）を得、次いで１０用量のための３倍段階希釈（１０μｌ＋２０μｌ ＤＭＳＯ）を生成する。基準化合物に対して：１０ｍＭ化合物溶液を１００％ＤＭＳＯ中で２０倍希釈して、０．５ｍＭ溶液（２μｌ＋３８μｌ ＤＭＳＯ）を得、次いで８用量のための３倍段階希釈（１０μｌ＋２０μｌ ＤＭＳＯ）を生成する。９６ウェルプレートを室温で３０分間平衡化した。５０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、オービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を誘発した。９６ウェルプレートを室温で１０分間インキュベートして、発光性シグナルを安定化させた。発光をＥｎＶｉｓｏｎプレートリーダーにより７００ｎｍで測定した。計算および式：以下の計算および式を、ＸＬフィットソフトウエアを使用したデータ分析に使用した：カーブフィッティングを、シグモイドの用量反応性モデル（フィットモデル、２０５）を使用して行った。データは表５に報告されている（さらに下に示されている）。
（実施例５）
ＢａＦ３−生存率アッセイにより測定される細胞のＡｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ阻害
ＢａＦ３細胞に基づくアッセイ原理
この系では、ＩＬ−３依存性Ｂａ／Ｆ３細胞を改変して、活性化した組換えキナーゼ（本発明の場合Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ）を発現させる。ＩＬ−３の除去後、改変された細胞は、生存および増殖のため組換えキナーゼの活性に依存する。試験化合物を介してこのようなキナーゼ（複数可）を阻害することは、細胞の生存および増殖を減少させる。
ＢａＦ３細胞に基づくアッセイプロトコール
１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０からなる成長培地（ＧＭ）内で細胞系を維持した。対数的成長段階にある細胞を収集し、５０μｌ ＧＭ内の３８４ウェルプレートの各ウェルに５，０００個の細胞を分配した。親細胞（または、特定された場合、実験的アッセイ）は２ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３をさらに補充して、細胞成長および生存をサポートする。５０ナノリットルの示された参考標準または実験化合物を適当なウェル（二回反復で）に添加し、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で４８時間培養した。１０μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏの添加および発光の測定により生存率を決定し、これを毎秒のカウント数で測定した相対的光単位（ＲＬＵ）として報告する。以下の計算および式は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用したデータ分析に使用される：用量反応曲線−阻害を使用してカーブフィッティングを行った。データは表６に報告されている（さらに下に示されている）。
（実施例６）
結合活性（ＡｘｌおよびＭｅｒ）および細胞活性の点からの、本発明の選択された化合物と、ＷＯ２０１６／１６６２５０の選択された化合物との比較。
表７は、ＡｘｌおよびＭｅｒへのこれらの結合活性の点からおよびＨ１２９９ Ｅｌｉｓａアッセイにおけるこれらの細胞活性の点から、本発明の化合物４、１０、１６および９２（＊＊記号付き）の、ＷＯ２０１６／１６６２５０のそれぞれ構造的に類似した化合物２７、６４、２２および４８（＊記号付き）に対する優位性を示している。データは表１、２および３から抽出し、さらに下の表７において報告されている。
（実施例７）
ＥＭＴ−６およびＭＶ４−１１マウスモデル
ａ）ＥＭＴ−６マウスモデル
同系モデル
複数の免疫細胞、特に樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージ上に発現し、炎症誘発性シグナル伝達の平衡を保つためのネガティブフィードバックとして作用するＡｘｌ／Ｍｅｒはまた、恒常性および誘導性があることが実証されている。ＣＳＦ１Ｒの場合、これは腫瘍免疫の微細環境において腫瘍形成を媒介し、骨髄性細胞腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）上に発現する。血清ＣＳＦ１の上昇、腫瘍中のＴＡＭの数の増加、および組織ＣＳＦ１および／またはＣＳＦ１Ｒの高い発現は、様々ながんを有する患者における予後の悪さに関連する。マウス同系腫瘍モデルは新規抗がん免疫療法の活性を実証するために広く使用されているツールである。ＥＭＴ−６同系モデルは有意により高い量の骨髄性細胞、さらにはより高いパーセンテージのＴＡＭも含有する。したがって、ＥＭＴ−６は、標的免疫細胞の変化を介したがん免疫薬物の有効性効果に対する適切なモデルである。
ＥＭＴ−６同系腫瘍モデル処置プロトコール
ＢＡＬＢ／ｃマウス（週齢６〜８週の雌、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の右側腹部の上側に、０．１ｍＬのＰＢＳ中ＥＭＴ−６腫瘍細胞（１×１０６）を腫瘍発症のために皮下接種した。試験のため、処置は腫瘍植菌の６日後に開始し、マウスには各試験化合物またはビヒクルを毎日経口的に投薬した。腫瘍体積をデジタルキャリパで３日ごとに測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは腫瘍のそれぞれ長い直径および短い直径（単位：ｍｍ）である）を使用して計算した。体重を３日ごとに測定した。試験では、動物の取扱い、ケアおよび処置に関係するすべての手順は、実験動物管理公認協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ））の手引きによる、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの施設用動物ケアおよび使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））で承認されたガイドラインに従い実施した。所定のモニタリング時には、動物は、正常な挙動に対する腫瘍成長および処置の任意の作用、例えば、移動性、食物および水の消費（観察のみ）、体重増加／減少（体重は週３回測定）、眼／毛のもつれならびにプロトコールに述べられている他の任意の異常な作用について毎日チェックした。死亡および観察された臨床的徴候を、各サブセット内の動物の数に基づき記録した。データは、本発明の化合物４と、ＷＯ２０１６／１６６２５０の構造的に類似した化合物２７との対比が図１に例として報告されており、本発明による化合物が他の化合物またはビヒクルより有意に大きな範囲で腫瘍成長を遅らせることを実証している。
ｂ）ＭＶ４−１１マウスモデル
異種移植片モデル
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者におけるＡｘｌまたはＧａｓ６の高い発現は、低い生存結果に対する前兆である。ＡＭＬ細胞は、骨髄誘導性間質細胞（ＢＭＤＳＣ）によるＡｘｌリガンドＧａｓ６の発現および分泌を誘発する。ひいては、Ｇａｓ６はＡｘｌ発現ＡＭＬ細胞の増殖、生存、および化学療法抵抗性を媒介する。ＡＭＬ細胞とＢＭＤＳＣとの間のこのＧａｓ６／Ａｘｌパラクリン軸は化学保護腫瘍細胞の生態的地位を確証し、これはＡｘｌ標的化手法により取り消すことができる。Ａｘｌ／Ｇａｓ６軸は白血病細胞増殖および化学療法抵抗性を促進する。
ＭＶ４−１１異種移植片腫瘍モデル処置プロトコール
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（週齢６〜８週の雌、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＰＰＲ／ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤ．）の右側腹部上側に、０．１ｍＬのＰＢＳ＋マトリゲル（１：１）中のＭＶ４−１１腫瘍細胞（１×１０７）を腫瘍発症のため皮下接種した。試験のため、処置は腫瘍植菌の１０日後に開始し、マウスには各試験化合物またはビヒクルを毎日経口的に投薬した。腫瘍体積をデジタルキャリパで３日ごとに測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは腫瘍のそれぞれ長い直径および短い直径（単位：ｍｍ）である）を使用して計算した。体重を３日ごとに測定した。試験では、動物の取扱い、ケアおよび処置に関係するすべての手順は、実験動物管理公認協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ））の手引きによる、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの施設用動物ケアおよび使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））で承認されたガイドラインに従い実施した。所定のモニタリング時には、動物は、正常な挙動に対する腫瘍成長および処置の任意の作用、例えば、移動性、食物および水の消費（観察のみ）、体重増加／減少（体重は週３回測定）、眼／毛のもつれならびにプロトコールに述べられている他の任意の異常な作用について毎日チェックした。死亡および観察された臨床的徴候を、各サブセット内の動物の数に基づき記録した。データは、本発明の化合物４と、ＷＯ２０１６／１６６２５０の構造的に類似した化合物２７との対比が図２に例として報告されており、本発明による化合物が他の化合物またはビヒクルよりはるか大きな範囲で腫瘍成長を遅らせることを実証している。
ＥＭＴ−６およびＭＶ４−１１に対するデータは、図１（ＥＭＴ−６同系モデル有効性試験）および２（ＭＶ４−１１異種移植片モデル有効性試験）に示されている。
（実施例８）
ジメトキシキノリンの一般的骨格の誘導体化
提示された化合物に、以下に概説されている方法（スキーム１〜２１）に従い誘導体化を行った。生成した誘導体は、上記に記載されているアッセイ（実施例１〜７）を使用してキナーゼ結合、細胞の活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性について試験し、結果は表１〜７および図１および２に要約されている。合成した化合物１〜１７９は以下の表８に示されている。
スキーム１−一般的合成経路Ｉ
Figure 2021525270
 Ｃ１の合成に対する一般的手順
Ｃ１の化合物を調製する方法がスキーム１に示されている。Ａ１とＢ１の反応を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＥＡの存在下で行って、Ｃ１を得る。代わりに、Ａ１とＢ１の反応を、ピリジン中ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下で行って、Ｃ１を得る。
スキーム２−化合物４に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ３の合成に対する一般的手順
ＨＣｌ（３Ｍ、１８０ｍＬ）に、化合物Ａ２（２０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくりと添加し、次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１１．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を添加すると、混合物は褐色溶液（溶液Ａ）に変化する。Ｈ２Ｏ（２０００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノエート（２８．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６６．１ｇ、８１２ｍｍｏｌ）の混合物に、溶液Ａを０〜５℃で滴下添加した。次いで混合物を１０℃で１時間撹拌した。黄色の粉末が反応混合物から沈殿した。この現象は反応が作用したことを示し、ＬＣＭＳは８０％所望のＭＳ値を示した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、３５．０ｇの化合物Ａ３（収率：７２．２％）を黄色の粉末として得た。
Ａ４の合成に対する一般的手順
化合物Ａ３（３５．０ｇ、１１７．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２３．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７８．３℃で６時間加熱還流した。反応混合物は黄色の溶液であった。ＬＣＭＳは８６．７％所望のＭＳ値を示した。混合物を室温に冷却した。大部分のＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＨ２Ｏ（８００ｍＬ）との間で分配した。水溶液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７．０ｇの化合物Ａ４（収率：８７．９％）を黄色の粉末として得た。
Ａ５の合成に対する一般的手順
化合物Ａ４（１０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．０５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を０℃で添加し、次いで混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（１７．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を６０℃に２．５時間温めた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、４６．０ｇ（粗生成物、少しのＤＭＦを含有する）の化合物Ａ５を黄色のガム状物質として得た。
Ａ６の合成に対する一般的手順
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中の化合物Ａ５（４０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＣＡＮ（１９１ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を２０℃に温め、２０℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）は反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１〜２／１）で精製して、７．６０ｇ（収率：２７．５％）の化合物Ａ６を黄色の固体として得た。
Ａ７の合成に対する一般的手順
化合物Ａ６（９．１５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、Ｄ１−２（７．１８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．３ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１７時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）で精製して、４．３ｇの所望しない異性体（収率：４０％）（低い極性）を黄色の油状物として、および４．９ｇの化合物Ａ７（収率：４６％）（より高い極性）を黄色のガム状物質として得た。
Ａ８の合成に対する一般的手順
化合物Ａ７（４．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。大部分のＭｅＯＨを減圧下で除去した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて、反応混合物をｐＨ＝４に調整した。混合物をＤＣＭ（１１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．４１ｇの化合物Ａ８（収率：１００％）を黄色のガム状物質として得た。
４の合成に対する一般的手順
化合物Ａ８（４．４１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．０３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、化合物Ｂ１−１（５．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１７時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、撹拌物質が完全に消費されていないことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のガム状物質を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１〜１：０）で精製し、溶離液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色のガム状物質を得た。生成物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、５．２３ｇの化合物７（収率：５５％、純度：９８．５％）を白色の粉末として得た。
スキーム３−化合物１に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ９の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ６（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｄ１−２（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ：ＥＡ＝１：０〜３：１）で精製して、Ａ９（２４０ｍｇ、２１．５％収率、より高い極性、所望の生成物）を黄色のガム状物質として得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．０８０分）は所望のＭＳ値を示した。
Ａ１０の合成に対する一般的手順
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＡ９（２４０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳは出発材料が残留することを示し、Ｂｒ２（２００μＬ）を添加し、１５℃で開始して１２時間、黄色の混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、Ａ１０（３００ｍｇ、９６．４％収率）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．２４３分）は所望のＭＳ値を示した。
Ａ１１の合成に対する一般的手順
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ１０（３００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３２７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２大気下、８０℃で１２時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．１８６分）は反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜３／１）で精製して、Ａ１１（５３ｍｇ、２１．８％収率）を黄色の油状物として得た。
Ａ１２の合成に対する一般的手順
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＡ１１（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（７．１４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水性相を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝４〜５に酸性化し、凍結乾燥して、Ａ１２（４６ｍｇ、粗生成物）を黄色のガム状物質として得、これを次のステップで使用した。
１の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＡ１２（４５ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２大気下でＢ１−１（４８．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５μＬ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を温度に冷却し、水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。黄色の固体が混合物から沈殿した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水（５ｍＬ）で洗浄して、褐色固体として粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、凍結乾燥して、１（４２．９ｍｇ、４９．３％収率、９９．１％純度）を黄色の粉末として得た。
スキーム４−化合物３に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ１３の合成に対する一般的手順
第１バッチ：
Ａ６（２００ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、Ｄ１−３（２１６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（７９．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を空気中で、１００℃で１７時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．４９０分、１．６３６分）は、反応が完了したことを示した。
第２バッチ：
Ａ６（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ１−３（５４１ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７７０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５７２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を空気中で、１００℃で１７時間撹拌した。粗製のＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。
各バッチ混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬ×３、１４％）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）で精製して、５１０ｍｇのＡ１３（全収率：２０％）を黄色のガム状物質としておよび３２０ｍｇのＡ１３−１を白色の粉末として得た。
Ａ１４の合成に対する一般的手順
第１バッチ：
Ａ１３（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１５℃で１７時間撹拌して、褐色溶液を得た。粗製のＬＣＭＳ（ＲＴ：０．９７７分）は反応が完了していないことを示し、次いで追加のＢｒ２（１０４ｍｇ）を上記混合物に添加し、生成した混合物を１５℃で２４時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は反応が完了したことを示した。
第２バッチ：
Ａ１３（４１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（２３６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１７時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＴＬＣ（プレート１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は反応が完了していないことを示し、次いでＢｒ２（５００ｍｇ）を上記混合物に添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（プレート２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は反応が完了したことを示した。
２つの合わせたバッチ混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１）で精製して、４５０ｍｇ（収率：８６％）のＡ１４を白色の粉末として得た。
Ａ１５の合成に対する一般的手順
Ａ１４（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｅ１（１．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で３回パージし、１００℃で１７時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。粗製のＬＣＭＳ（Ｒｔ：１．２３３分）およびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示し、次いで混合物をＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）で処理して、褐色懸濁液を得、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）およびＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて混合物のｐＨ値を８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、１００ｍｇ（収率：２６％）のＡ１５を黄色の粉末として得た。
Ａ１６の合成に対する一般的手順
Ａ１５（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で３時間撹拌して、黄色の粉末を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示した。混合物のｐＨ値を５に調整し、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、この残渣を真空で乾燥させた。次いで、粗製の化合物を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）で処理してＮａ塩を形成し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出して、不純物を除去し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）を用いて、水性相のｐＨ値を５に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６０ｍｇ（収率：６３％）のＡ１６を白色の粉末として得た。
３の合成に対する一般的手順
Ａ１６（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｂ１−１（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１７時間撹拌して、懸濁液を得た。粗製のＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、反応がうまく働いたことを示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（２ｍＬ）で洗浄して、生成物（約：６０ｍｇ、ＨＮＭＲ：ＤＭＦ（７％）を含有）を得た。生成物を凍結乾燥して、３６ｍｇ（収率：３１％）の３を白色の粉末として得た。
スキーム５−化合物６に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ１７の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ４（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。生成した混合物に、Ｅ２（９．３８ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、７．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を形成した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ１７（１０．５０ｇ、収率：９０．５％）を褐色固体として得た。
Ａ１８の合成に対する一般的手順
Ａ１７（１０．５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（５６．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色溶液を形成した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加した。混合物を濾過した。濾液を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１）で精製して、Ａ１８（２．４０ｇ、収率：２２．２％、ＬＣＭＳ：６３．２％）を暗黄色の油状物として得た。
Ａ１９の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ１８（１．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｄ１−２（９４４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌して、褐色混合物を形成した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、Ａ１９（３００ｍｇ、収率：２６．４％、より高い極性）およびＡ１９−１（４５０ｍｇ、収率：３９．４％、低い極性）を黄色の油状物として得た。
Ａ２０の合成に対する一般的手順
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＡ１９（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１５９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物２が残留することを示した。混合物をもう１時間撹拌して、黄色の溶液を形成した。ＴＬＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ）は反応が完了したことを示した。大部分のＥｔＯＨを減圧下で除去した。水溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ、水性）でｐＨ＝３〜４に調整し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ２０（２３０ｍｇ、収率：８７．５％）を黄色のガム状物質として得た。
６の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＡ２０（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＢ１−１（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、０．４２ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。混合物を６０℃まで温め、もう３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。混合物を６０℃でもう１７時間撹拌して、褐色混合物を形成した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜７／３）で精製し、凍結乾燥して、不純生成物を得た。この不純生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／９）でさらに精製して、５０ｍｇの生成物を得た。これは、ＬＣＭＳから、不純物をさらに含有する。Ｈ ＮＭＲは純粋を示した。次いで試料を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）でさらに精製した。大部分のＭｅＣＮを凍結乾燥で除去して、６（２５．４ｍｇ、収率：５．３％、ＬＣＭＳ：１００％）を白色の粉末として得た。
スキーム６−化合物１５に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ２１の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＡ４（２５ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、Ｅ３（２５ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１８．８ｍＬを添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌して褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示し、１０ｇのＥ３を新たに上記混合物に添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．６２２分）は反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を水（５００ｍＬ×３）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ２１（１８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。粗生成物を次のステップで精製することなく使用した。
Ａ２２の合成に対する一般的手順
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のＡ２１（１８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中ＣＡＮ（９３．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ、８５．１ｍＬ）を０〜５℃で添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．２４４分）は反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×３）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜２：１）で精製して、Ａ２２（１．４ｇ、粗製）を褐色のガム状物質として得た。
Ａ２３の合成に対する一般的手順
Ａ２２（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、Ｄ１−１（１．４６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２大気下、２０℃で１７時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．５２６分）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。分離した水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３／１）で精製して、３１０ｍｇ（収率：１９．４％、純度：９０％、高い極性）のＡ２３を黄色の褐色油状物として、および４３０ｍｇ（収率：２９．８％、純度：９９．７％、低い極性）のＡ２３−１を黄色の油状物として得た。
Ａ２４の合成に対する一般的手順
Ａ２３（３１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１４７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて反応混合物をｐＨ＝５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（粗製）のＡ２４を黄色の油状物として得た。
Ａ２５の合成に対する一般的手順
Ａ２４（１５０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、Ｂ１−１（１９９ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２大気下でＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２大気下、２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．４５９分）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（収率：５０．５％）のＡ２５を黄色のガム状物質として得た。
１５の合成に対する一般的手順
Ａ２５（１７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮＭＯ（７９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（２６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（４００ｍｇ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に添加し、２５℃で２０分間撹拌した。濾過後、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）の精製後、溶離液を凍結乾燥して、４７．９ｍｇ（収率：２６．４％、純度：１００％）の１５を白色の粉末として得た。
スキーム７−化合物１７および１９に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ２６の合成に対する一般的手順
Ａ６（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤ１−４（１８６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。生成した混合物を１５℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、Ａ２６（１８４ｍｇ、３７．２％収率）を白色の固体として得た。
Ａ２７の合成に対する一般的手順
Ａ２６（１８４ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生成した混合物を１５℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。０．５ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて水層をｐＨ＝４に調整し、次いで減圧下で濃縮して、Ａ２７（３００ｍｇ、粗製、多量のＮａＣｌ塩を含有）を白色の固体として得た。この生成物を次のステップでさらに精製せずにそのまま使用した。
１９の合成に対する一般的手順
Ｂ１−１（１６０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、Ａ２７（１５８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（１５５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を１５℃で１６時間撹拌し、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１）で精製して、１９（１８５ｍｇ、６３％収率）を白色の固体として得た。
１７の合成に対する一般的手順
１９（１８５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２５．７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加し、生成した混合物を０℃で１時間撹拌して、無色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥して、生成物を得た。ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣは不純物を有する生成物を示し、次いでこの不純生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５５移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７５％、７分）で精製した。画分を濃縮し、凍結乾燥して、１７（８９．９ｍｇ、４８．４％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。
スキーム８−化合物６３に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ２８の合成に対する一般的手順
ジオキサン（１７．０ｍＬ）中のＤ１−５（２．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５６４μＬ、１．２０当量）、Ａ６（２．００ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５．４７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を１００℃に１２時間加熱した。ＬＣＭＳ（Ａ２８：ＲＴ＝１．２４分）は化合物Ａ６が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、濾液が濃縮された。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）（ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ２８：Ｒｆ＝０．３５）で精製した。Ａ２８（１．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、５４．２％収率）を黄色の固体として得た。
Ａ２９の合成に対する一般的手順
化合物Ａ２８（１．８０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１２．６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３６４ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ２Ｏ（３．６０ｍＬ）溶液を１５〜２５℃で滴下添加した。混合物を１５〜２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ２８：Ｒｆ＝０．３５、Ａ２９：Ｒｆ＝０．０１）は化合物Ａ２８が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮した。４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ）を用いて残渣のｐＨ値を５〜６に調整した。混合物をＤＣＭおよびＩＰＡ（３／１、２０ｍＬ×４）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物Ａ２９（１．３９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、８３．１％収率）を黄色の固体として得た。
Ａ３０の合成に対する一般的手順
化合物Ａ２９（２００ｍｇ、５４４μｍｏｌ、１．００当量）および化合物Ｂ１−１（１６５ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１．０２当量）のピリジン（５Ｖ）溶液に、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、８１６μｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物をＮ２下、１５〜２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ａ３０：ＲＴ＝１．０４分）は化合物Ａ２９が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮した。化合物Ａ３０（２００ｍｇ、３０９μｍｏｌ、５６．８％収率）を褐色油状物として得た。
６３の合成に対する一般的手順
式Ａ３０（１．００当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物Ａ３０が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を逆相のＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ条件）（ＨＰＬＣ）で精製した。化合物６３（１６８ｍｇ、９２．４％収率、９９．２％純度）を黄色の固体として得た。
スキーム９−化合物２３に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ３２の合成に対する一般的手順
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＡ３１（１０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＳＯＣｌ２（８．３３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、５．０８ｍＬ、１．１当量）を２０℃（ｒ．ｔ．）でゆっくりと添加し、生成した混合物を２０℃で４８時間撹拌して、無色の溶液を得た。これは一般的な反応であるため、反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳでモニタリングしなかった。混合物をそのまま濃縮し、次いで１００ｍＬのトルエンと共に再蒸発させて、Ａ３２（１２．４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。
Ａ３３の合成に対する一般的手順
ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の化合物Ａ３２（１２．４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２３．１ｇ、１６７ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｄ１−１（２８．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ、２．５当量）を添加し、生成した混合物を６０〜７０℃に１６時間加熱して、白色の混合物を得た。ＴＬＣは２つの新規スポットを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１〜３／１）で精製して、化合物Ａ３３（９．５ｇ、６２．４％収率）を黄色の油状物として得た。
Ａ３４の合成に対する一般的手順
Ａ３３（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２大気下で湿ったＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油状物としてのＡ３４（１．５５ｇ、８８．８％収率、９９．４％純度）を得た。
Ａ３５の合成に対する一般的手順
Ａ３４（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を９０℃（油浴）で加熱し、４時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は出発材料の一部が残留し、１つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を精製して、化合物Ａ３５（１１０ｍｇ、３８．９％収率）を白色の固体として得た。
Ａ３６の合成に対する一般的手順
Ａ３５（１１０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（７８．８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。生成した混合物を１５℃で２時間撹拌して無色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。０．５ＭのＨＣｌを用いて、反応混合物をｐＨ約４に調整し、３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、Ａ３６（１２１ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
２３の合成に対する一般的手順
Ｂ１−１（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびＡ３６（８８．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を１５℃で１６時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは大部分の出発材料が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、生成物を得、これをＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、２３（５６．５ｍｇ、３３．３％収率、１００％純度）を白色の粉末として得た。
スキーム１０−化合物３４に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ３７の合成に対する一般的手順
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＡ３２（５．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．４３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、８．０７ｍＬ、３当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（５０７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。生成した混合物を８０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、７．０１ｇ（収率：８８．４％）のＡ３７を黄色の油状物として得た。
Ａ３８の合成に対する一般的手順
Ａ３７（７．０１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で湿ったＰｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０％純度、水中５０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、５．８４ｇ（収率：９３．７％）のＡ３８を紫色の油状物として得た。
Ａ３９の合成に対する一般的手順
ＤＣＥ（２５ｍＬ）中のＡ３８（４．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（２．２０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．３０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＨＯＡｃ（１．０５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、１当量）を添加した。生成した混合物を２５℃で１７時間撹拌して、紫色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、５．５３ｇ（粗製）のＡ３９を紫色の油状物として得た。
Ａ４０の合成に対する一般的手順
Ａ３９（５．５３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ポリホルムアルデヒド（２．４６ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（９８４ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９３７μＬ、１当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．０３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生成した混合物を２５℃で７２時間撹拌して、薄赤色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）を溶液に添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５．３８ｇ（粗製）のＡ４０を褐色油状物として得た。
Ａ４１の合成に対する一般的手順
Ａ４０（５．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６．２ｇ、４０５ｍｍｏｌ、３０ｍＬ、２６．５当量）を添加した。生成した混合物を２５℃で１６時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は少しの出発材料が依然として残留することを示した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６６５分）は８３％の所望の化合物のＭＳを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）を溶液に添加した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、１．９８ｇ（収率：４８．４％）のＡ４１を褐色のガム状物質として得た。
Ａ４２の合成に対する一般的手順
Ａ４１（５２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤ１−１（８２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、４７５μＬ、２．５当量）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加し、次いで混合物を６０℃で１６時間撹拌して、オフホワイト色の懸濁液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は２つの新規スポットを示した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７１１分）は反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜２／１〜１／１）で精製して、２８０ｍｇ（収率：４６．５％）のＡ４２を黄色の油状物として得た。
Ａ４３の合成に対する一般的手順
Ａ４２（２８０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＮａＯＨ（３Ｍ、６０３μＬ、２当量）を添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌して、無色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は新規スポットを示した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．５１８分）は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで２Ｎ塩酸をその水性相に添加して、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に調整した。水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、９０ｍｇ（粗製）のＡ４３を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳは純度８１％を示した。水性相はＬＣＭＳからの生成物をさらに含有した。次いでトルエン（１０ｍＬ×５）を水性相に添加した。水性相を減圧下で濃縮して、１３０ｍｇ（粗製、ＮａＣｌ塩を含有）のＡ４３を白色の固体として得た。ＬＣＭＳは９８％の所望のＭＳ値を示した。
３４の合成に対する一般的手順
Ａ４３（１３０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、３当量）およびＢ１−１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は新規スポットを示した。ＬＣＭＳは４．９％の所望の化合物のＭＳを示した。混合物を２０℃でもう８時間撹拌した。次いで追加のＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．７７３分）は７．２％の所望の化合物のＭＳを示した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ［（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝１／１］で精製して、３４（３．７ｍｇ、収率：４．２％、純度：９７．５％）を白色の粉末として得た。
スキーム１１−化合物３５に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ｂ３の合成に対する一般的手順
Ｎａ（２．６６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、３当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。次いでＢ２（１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加した。反応物を８０℃で１７時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されていないことを示した。混合物を室温に冷却した。ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で混合物のｐＨを１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、Ｂ３（８．３ｇ、収率：７９％）を黄色の油状物として得た。
Ｂ４の合成に対する一般的手順
Ｂ３（７．１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、１当量）およびジフェニルメタンイミン（５．７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、ＢＩＮＡＰ（１．２２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．０７５当量）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３．５２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮ２下で添加した。生成した混合物を９０℃で加熱し、１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＴＬＣは所望の生成物が形成されたことを示した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、６ｇの粗生成物を得、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０ｍＬ／２ｍＬで粉砕して、４．６５ｇのＢ４を淡黄色の固体として得た。
Ｂ５の合成に対する一般的手順
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ）（２０ｍＬ）中のＢ４（５．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２０℃で３０分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ＝約９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、Ｂ５（２．５ｇ、収率：８３％）を黄色の油状物として得た。
Ｂ６の合成に対する一般的手順
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．８３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジエトキシメトキシエタン（１．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を５０℃で加熱し、１．５時間撹拌した。次いで、Ｂ５（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。生成した混合物を０℃で３０分間撹拌した。白色の粉末を観察した。混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、１．３ｇを白色の固体として得たが、ＬＣＭＳおよびＨ ＮＭＲはこれが所望の生成物ではないことを示した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製して、Ｂ６（５５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲは所望の生成物とＢ５の混合物を示した。
Ｂ７の合成に対する一般的手順
ダウサムＡ（４ｍＬ）中のＢ６（５５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２１０℃で加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、Ｂ７（３０ｍｇ、収率：１１％、純度：９８％）を黄色の固体として得た。
Ｂ８の合成に対する一般的手順
Ｂ７（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１当量）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１８．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を４０℃で加熱し、２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、Ｂ８（３０ｍｇ、収率：６５％）を黄色の固体として得た。
Ｂ１−２の合成に対する一般的手順
Ｂ８（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、５０％水（２０ｍｇ、１０％純度）中のＰｄ／Ｃ（湿性）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、出発材料の一部が残留し、１つの新規スポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、Ｂ１−２（２０ｍｇ、収率：７２％、純度：１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
Ａ４４の合成に対する一般的手順
Ａ１８（１．４３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．５当量）のＭｅＣＮ（１４３ｍＬ）中懸濁液にＤ１−１（３．０７ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応物を６０℃で１７時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。１００ｍｇのＡ１８からのパイロット反応と合わせた後、反応混合物に後処理を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油状物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０：１〜１：４）で精製して、Ａ４４（０．８ｇ、収率：４３％、純度：９５％）を黄色の油状物として得た。
Ａ４５の合成に対する一般的手順
Ａ４４（０．８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。反応物を２５℃で１７時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物をｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ４５（７１０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
３５の合成に対する一般的手順
Ｂ１−２（２０ｍｇ、１当量）およびＡ４５（１７．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．５当量）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１５．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×５０ １０μ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、７．８分）で精製し、次いで濃縮し、凍結乾燥して、３５（１１．８ｍｇ、収率：３８％、純度：１００％）を白色の粉末として得た。
スキーム１２−化合物４４に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ４６の合成に対する一般的手順
ジオキサン（８．５ｍＬ）中のＤ１−６（８３１．５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ａ６（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を８０℃に１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ６：Ｒｆ＝０．４２、Ａ４６：Ｒｆ＝０．３６）はＡ６が消費されたことを示した。混合物を濃縮し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製した（ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ４６：Ｒｆ＝０．３６）。Ａ４６（０．８２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、６０．６０％収率）を黄色の油状物として得た。
Ａ４７の合成に対する一般的手順
Ａ４６（０．８２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．７ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）のＨ２Ｏ（１．６４ｍＬ）溶液を１５〜２５℃で滴下添加した。混合物を１５〜２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ４６：Ｒｆ＝０．３４、Ａ４７：Ｒｆ＝０．０１）は、Ａ４６が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮した。４ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ）を用いて残渣のｐＨ値を５〜６に調整した。混合物をＤＣＭおよびＩＰＡ（３／１、２０ｍＬ×４）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａ４７（０．６８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、９０．８３％収率）を黄色の油状物として得た。
４４の合成に対する一般的手順
Ａ４７（０．１５ｇ、５１０μｍｏｌ、１．００当量）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１４７ｍｇ、７６５μｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、１５分間撹拌した。Ｂ１−１（１５５ｍｇ、５２０μｍｏｌ、１．０２当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（４４：ＲＴ＝０．８４分）はＡ４７が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。ＨＰＬＣ（ＥＴ２４９８８−４４−Ｐ１Ａ、化合物４４：ＲＴ＝２．５５分）は、１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ条件）で精製した。４４（０．０８ｇ、１３４μｍｏｌ、２６．３％収率、９６．２％純度）を黄色の固体として得た。
スキーム１３−化合物１２０に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ｄ１−８の合成に対する一般的手順
Ｍｇ（６７．１ｇ、２．７６モル、１０当量）およびＩ２（７０１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中懸濁液に、内部温度を４０〜５５℃の間で保つような速度でゆっくりとＴＨＦ（１Ｌ）中の１，２−ジブロモエタン（２５９ｇ、１．３８モル、５．０当量）をゆっくりと添加した。添加後、Ｄ１−７（５０ｇ、２７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を４０〜５５℃で１６時間保持した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｄ１−８：Ｒｆ＝０．２７）は、Ｄ１−７が完全に消費され、多くの新規スポットが形成されたことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３Ｌ）で、０℃でゆっくりとクエンチした。混合物を抽出し、水性相をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、２．５Ｌおよび１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）で精製した。Ｄ１−８（１４ｇ、１３７ｍｍｏｌ、４９．６％収率）を黄色の油状物として得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
Ｄ１−９の合成に対する一般的手順
Ｄ１−８（７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２０．８ｇ、２０６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１５．７ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で０．５時間ゆっくりと滴下添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、ＰＭＡ、Ｄ１−８：Ｒｆ＝０．２７）はＤ１−８が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／１）で精製した。Ｄ１−９（１１．５ｇ、粗製）を赤色の油状物として得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
Ａ４８の合成に対する一般的手順
Ｄ１−９（２１．３ｇ、８９．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８７．４２ｇ、２６８．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、Ａ６（２０．９５ｇ、１１６．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）を１５℃で添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ４７：Ｒｆ＝０．３）はＤ１−９が完全に消費されたことを示した。反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）で精製した。Ａ４８（１５．２ｇ、粗製）を赤色の油状物として得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
Ａ４９の合成に対する一般的手順
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＡ４８（１５．５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．０５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、３当量）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ４７：Ｒｆ＝０．３）はＡ４７が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１８ｍＬ）を用いて、ｐＨ値を２〜３に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得た。Ａ４９（１４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、９８．９％収率）を薄赤色の固体として得、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
１２０の合成に対する一般的手順
Ａ４９（２００ｍｇ、６７９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｂ１−３（２４３ｍｇ、８１５μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。混合物にＴ３Ｐ（６４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ溶液中純度５０％、１．５当量）を１５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（１２０：ＲＴ＝１．０１分）は１２０の１２．９％を検出したことを示した。混合物を水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５０％、８分）で精製した。１２０（４０ｍｇ、６８．７μｍｏｌ、１０．１％収率、純度９８．６％）をオフホワイト色の固体として得た。
スキーム１４−化合物１１５に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ｂ１０の合成に対する一般的手順
クロロベンゼン（１０ｍＬ）中のＢ９（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）および３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（７０３ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を１３１℃で１２時間撹拌して、オフホワイト色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝１．０４５〜１．１０７分）は、約２５％の５４５−１および約７５％の所望のＭＳ値を示した。反応混合物を濾過し、濾液ケーキをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の化合物を得た。粗製の化合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液ケーキを高真空で乾燥して、Ｂ１０（３００ｍｇ、３７．６％収率、９６．５％純度）を黄色の固体として得た。
Ｂ１−４の合成に対する一般的手順
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＢ１０（３００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４６６ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、Ｚｎ（５７０ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．９９７分）は反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂ１−４（２７０ｍｇ、９９％収率）を黄色の固体として得た。粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
１１５の合成に対する一般的手順
化合物Ａ４９（１．００当量）およびＢ１−４（１．０２当量）のピリジン（５Ｖ）溶液に、Ｎ２下、１５〜２５℃でＥＤＣＩ（１．５０当量）を添加した。混合物をＮ２下、１５〜２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳはＡ４９が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１１５（１２８ｍｇ、６０．７％収率、９５．６％純度）を白色の固体として得た。
スキーム１５−化合物５３に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ５０の合成に対する一般的手順
ジオキサン（４５ｍＬ）中の化合物Ａ６（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｄ１−１０（２．７８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、１．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（８．２１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を３０℃に６０時間加熱した。ＬＣＭＳ（Ａ４９：ＲＴ＝１．１６分）はＡ６が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製した（ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ａ４９：Ｒｆ＝０．５０）。Ａ５０（２．５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、６７．４％収率）を黄色の固体として得た。
Ａ５１の合成に対する一般的手順
ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＡ４９（２．５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ａ４９：Ｒｆ＝０．３０、Ａ５０：Ｒｆ＝０．００）はＡ４９が完全に消費され、より高い極性を有する１つの主要な新規スポットが検出されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加え、１５〜２５℃で１０分間撹拌した。混合物を分離した。４ＭのＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を用いて水性層のｐＨ値を５〜６に調整した。混合物をＤＣＭおよびＩＰＡ（３／１、３０ｍＬ×４）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ａ５１（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、８８．４％収率）を淡黄色の油状物として得た。
Ｂ１２の合成に対する一般的手順
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＢ１１（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１．５５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、２当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌して、褐色混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を２０℃にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１０％〜５０％〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配、３０ｍＬ／分での溶離液）で精製して、Ｂ１２（１ｇ、５９％収率、９８．９％純度）を黄色の固体として得た。
Ｂ１−５の合成に対する一般的手順
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＢ１２（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度、５０％Ｈ２Ｏ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で２回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂ１−５（５６０ｍｇ、６１．３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
５３の合成に対する一般的手順
Ａ５０（１．００当量）およびＢ１−５（１．０２当量）のピリジン（７Ｖ）溶液に、ＥＤＣＩ（１．５０当量）をＮ２下１５〜２５℃で添加した。混合物をＮ２下、１５〜２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳはＡ５１が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を逆相のＨＰＬＣで精製した。５３（１９９ｍｇ、６１．７％収率、９８．３％純度）を黄色の固体として得た。
スキーム１６−化合物５８に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ｂ１３の合成に対する一般的手順
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＢ１１（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）および１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（７５６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５〜７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、３０ｍＬ／分での溶離液）で精製して、Ｂ１３（１９０ｍｇ、２２．４％収率、９８％純度）を黄色の固体として得た。
Ｂ１−６の合成に対する一般的手順
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢ１３（１９０ｍｇ、５５８．２８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、１０％純度、５０％Ｈ２Ｏ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で２回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌して、黒色の混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ｒｔ＝０．６７０分）は反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂ１−６（１５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。粗製の化合物を次のステップでさらに精製せずに使用した。
５８の合成に対する一般的手順
Ａ５１（１．００当量）およびＢ１−６（１．０２当量）のピリジン（７Ｖ）溶液に、Ｎ２下、１５〜２５℃でＥＤＣＩ（１．５０当量）を添加した。混合物をＮ２下、１５〜２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳはＡ５１が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。５８（１６８ｍｇ、５２．４％収率、９８．２％純度）を白色の固体として得た。
スキーム１７−化合物１７６に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ５３の合成に対する一般的手順
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に、Ｎａ（３３９．３８ｍｇ、１４．７６ｍｍｏｌ、３４９．８８μＬ、１．１当量）を添加し、Ｎａが消滅した後、ジエチルプロパンジオエート（３．０１ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、１．４当量）を上記混合物に添加し、混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、Ａ５２（２．００ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０分間にわたり滴下添加し、次いで混合物を１７時間撹拌した。ＴＬＣは、より低い極性を有する１つの主要な新規スポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ）（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、２．６ｇ（収率：８４．８７％）のＡ５３を無色の油状物として得た。
Ａ５４の合成に対する一般的手順
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ５３（２．６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＯＨ（２．５６ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを３〜５に調整し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７ｇ（収率：８６．６９％）のＡ５４を白色の固体として得た。
Ａ５５の合成に対する一般的手順
Ａ５４（１．７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは材料が残留し、より低い極性を有する１つの主要な新規スポットが検出されたことを示した。次いで、混合物を１２０℃に１７時間加熱し、ＴＬＣは材料が依然として残留したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．０１ｇ（収率：７９．８１％）のＡ５５を白色の固体として得た。
Ａ５６の合成に対する一般的手順
Ａ５５（１．０１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１当量）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．２５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１．４４ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却後、ＥＤＣＩ（２．１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。混合物を１５℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了し、より低い極性を有する１つの主要な新規スポットが検出されたことを示した。混合物を５０ｍｌの水で処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．９ｇ（収率：９４．８２％）のＡ５６を黄色の油状物として得た。
Ａ５７の合成に対する一般的手順
Ａ５６（１．９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．４７ｇ（収率：９９．２３％）のＡ５７を黄色の油状物として得た。
Ａ５８の合成に対する一般的手順
ＮａＮＯ２（７６７．３６ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＡ５７（１．４７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で滴下添加した。撹拌混合物を０℃で２時間維持し、次いで１５℃で２．５時間維持した。次いで、水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１．４２ｇ（収率：８４．２７％）のＡ５８を黄色の油状物として得た。
Ａ５９の合成に対する一般的手順
Ａ５８（３．１ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、湿ったＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）および濃ＨＣｌ（２２７．８２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、２２３．３６μＬ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、４０℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を、白色の固体としての３．３ｇ（収率：９６．８７％、ＨＣｌ）のＡ５９へと濃縮乾固させた。
Ａ６０の合成に対する一般的手順
Ａ５９（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．２２ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、３当量）を添加し、次いで４，４，４−トリフルオロブタノイルクロリド（１．２９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を２０℃で１時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）、ＮａＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）で精製して、０．３２ｇ（収率：２３．６９％）のＡ６０を黄色の油状物として得た。
Ａ６１の合成に対する一般的手順
Ａ６０（０．３２ｇ、９４８．６２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（４９７．６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｉ２（４８１．５３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３８２．１７μＬ、２当量）およびＴＥＡ（３８３．９６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５２８．１５μＬ、４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シリカフラッシュカラム、０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）を精製して、０．２２ｇ（収率：７２．６３％）のＡ６１を黄色の油状物として得た。
Ａ６２の合成に対する一般的手順
ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物Ａ６１（０．２９ｇ、９０８．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７．１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。次いで、混合物を５０℃でもう６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥して、０．３２５ｇ（粗製）のＡ６２を白色の固体として得た。
１７６の合成に対する一般的手順
Ａ６２（０．１５ｇ、粗製）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｂ１−１（１５３．１１ｍｇ、５１４．９９μｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（１４８．０９ｍｇ、７７２．４９μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１５℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは７％の所望の生成物を検出したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、５ｍｇ（収率：１．４６％）の１７６を白色の固体として得た。
スキーム１８−化合物１７８に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ６４の合成に対する一般的手順
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ６３（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌して、青白い混合物を得た。ＬＣＭＳは所望の生成物が観察されたことを示した。混合物を氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１）で精製して、Ａ６３（１．４９ｇ、４２．５％収率）を白色の固体として得た。
Ａ６５の合成に対する一般的手順
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中のＡ６４（１．４９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）およびＤ１−３（１．００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２．０７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＰＣｙ３（１０９ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１２６μＬ、０．１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８７．５ｍｇ、３９０μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物をＮ２保護下、８０℃で５時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは所望の生成物が観察されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１〜３／１）で精製して、Ａ６５（１５０ｍｇ、１１．２％収率）を黄色の固体として得た。
Ａ６６の合成に対する一般的手順
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＡ６５（１５０ｍｇ、４３７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．６ｍｇ、８７４μｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応物質が消費されたことを示した。１ＮのＨＣｌを用いて、混合物をｐＨ＝４〜５に酸性化し、次いでこれをＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ６６（７０ｍｇ、６１．３％収率）を黄色のガム状物質として得た。
１７８の合成に対する一般的手順
ピリジン（２ｍＬ）中のＡ６６（７０ｍｇ、２６８μｍｏｌ、１当量）およびＢ１−１（７１．７ｍｇ、２４１μｍｏｌ、０．９当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、５３５μｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、９．５分）で精製して、１７８（３５．１ｍｇ、２４．２％収率）を白色の粉末として得た。
スキーム１９−化合物１７９に対する一般的合成
Figure 2021525270
 Ａ６８の合成に対する一般的手順
Ａ６７（４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１当量）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．４６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を６０〜７０℃で１６時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ６８（６．１ｇ、粗製）を白色の粉末として得た。
Ａ６９の合成に対する一般的手順
Ａ６８（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．２９ｍＬ、１．１当量）をＮ２下、−７８℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、Ｉ２（１．１６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を−７８℃で３０分間さらに撹拌し、次いで２０℃に１７時間温めて、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは大部分の出発材料が依然として残留したことを示した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１）で精製して、Ａ６９（７０ｍｇ、４．６％収率）を黄色のガム状物質として得た。
Ａ７０の合成に対する一般的手順
Ａ６９（１７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で１．５時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。反応物を４０℃で５時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。１ＮのＨＣｌを用いて、０〜１０℃で反応物をｐＨ＝４に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ７０（１３０ｍｇ、７９．５％収率）を黄色のガム状物質として得た。
Ｃ３の合成に対する一般的手順
ピリジン（２ｍＬ）中のＡ７０（１２０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）およびＢ１−１（１０１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にＥＤＣＩ（１３１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のガム状物質を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（最初はＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、Ｃ３（１５０ｍｇ、６９．７％収率、１００％純度）をオフホワイト色の粉末として得た。
１７９の合成に対する一般的手順
トルエン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＣ３（１３０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｄ１−３（２８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．６当量）、Ｐ（ｃｙ）３（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。反応物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。シクロプロピルボロン酸（３０ｍｇ）、およびＫ３ＰＯ４（１５０ｍｇ）を反応混合物に添加した。反応物をＮ２下、１００℃で１時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して、黄色のガム状物質を得た。ＬＣＭＳは不純を示した。黄色のガム状物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１１分）で精製した。ＬＣＭＳは不純を示した。溶離液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）で精製して、黄色のガム状物質を得た。ＬＣＭＳは不純を示した。黄色のガム状物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６４％〜６４％、１２分）で精製した。溶離液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との間で分配し、凍結乾燥して、１７９（１２．２ｍｇ、１０．９％収率、１００％純度）を白色の粉末として得た。
スキーム２０−一般的合成経路ＩＩ
Figure 2021525270
 Ａ７１の合成に対する一般的手順
Ａ６（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１１．５ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（７２３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。生成した混合物を８０℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を精製して、Ａ７１（１３ｇ、９４．６％収率、９８．５％純度）を黄色の油状物として得た。
Ａ７２の合成に対する一般的手順
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＡ７１（１３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３Ｍ、４０．３ｍＬ、３当量）を添加した。生成した混合物を６０℃で加熱し、１時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層をｐＨ約５に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ７２（９．９ｇ、８３．４％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。
Ｃ４の合成に対する一般的手順
ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物Ａ７２（８．２８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物Ｂ１−１（５．５８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＥＤＣＩ（７．２０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の混合物を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のガム状物質を得た。粗生成物をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０／１〜７／２）で精製して、Ｃ４（６．２９ｇ、収率：５７％、純度：９８％）を黄色のガム状物質として得た。
１６の合成に対する一般的手順
Ｃ４（６．２９ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、１２．３当量）を０℃で添加した。反応物を２０℃で１７時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（２Ｍ、１１ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。ＨＣｌ（２Ｍ、１１ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣは出発材料が完全に消費されていないことを示した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１７時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。反応物を５５℃で１．５時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは出発材料が完全に消費されていないことを示した。濾過後、フィルターケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）と、ＤＣＭ（３００ｍＬ）と、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の粉末を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１、４０ｍＬ）で粉砕して、１６（４．２６ｇ、収率：７９％、純度：１００％）を白色の粉末として得た。
Ｃ２の合成に対する一般的手順
Ｃ２の化合物を調製する方法がスキーム８に示されている。１６とＤ１との反応をＣｓ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの溶媒中で行って、Ｃ２を得る。加えて、多くのＤ１アルキル試薬は市販のものである。
スキーム２１−化合物２９に対する一般的合成
Figure 2021525270
１６（２０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤ１−１１（２．３７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、２．８６μＬ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は、出発材料がわずかに残留し、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）で精製して、次いでＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、２９（１４ｍｇ、６２．６％収率、１００％純度）を白色の粉末として得た。
参考文献
Figure 2021525270
Figure 2021525270
本発明はここで、実施例１〜２の結合アッセイ（表１〜２）、実施例３〜４の細胞ＥＬＩＳＡアッセイ（表３および４）、実施例４および５の細胞生存率アッセイ（表５および６）において選択された化合物の活性データ、ならびに実施例６〜７、表７、実施例８および図１および２の比較データを示す表１〜７によりさらに例として記載され、１Ｈ−ＮＭＲ−データを含む化合物１〜１７９の構造が表８に示されている。
Figure 2021525270
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Claims (22)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2021525270
     を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１は、存在する各々において独立して、ＣＲ３およびＮから選択され、
    Ｘ２は、存在する各々において独立して、ＣＲ４およびＮから選択され、
    ｎは、存在する各々において独立して、０、１および２から選択され、
    Ａは、存在する各々において、以下のＷ基；
    Figure 2021525270
     に示されているいずれかの構造から独立して選択され、
    Ｒ１は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５からなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、存在する各々において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；−ＮＲ７Ｒ８；−ＯＲ８からなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ３およびＲ４は、存在する各々において、水素；ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ＯＲ５；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ５およびＲ６は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ７は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ８は、存在する各々において、水素；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ならびにＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｚ１は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（＝Ｏ）、ＣＮ、ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；ハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ９Ｒ１０のうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ９およびＲ１０は、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ１１およびＲ１２は、存在する各々において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されている、
    化合物およびその薬学的に許容される塩。
  2. 一般式ＩＩ：
    Figure 2021525270
     を有する請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎは請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  3. 一般式ＩＩＩ：
    Figure 2021525270
     を有する請求項１および２のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２およびｎは請求項１で定義された通りであり、
    好ましくは、
    Ｒ３およびＲ４が、存在する各々において、水素；ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ；必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ８は、存在する各々において、水素；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｚ１が、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；ハロゲン、ＯＲ７およびＮＲ９Ｒ１０のうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたはいくつかで置換されているＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物およびその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式ＩＶ：
    Figure 2021525270
     を有する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｘ２およびｎは、請求項１から３のいずれかに定義されている通りである、化合物およびその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式Ｖ：
    Figure 2021525270
     を有する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１およびｎは、請求項１から４のいずれかに定義されている通りであるり、
    好ましくは、
    Ｒ３およびＲ４が水素である、
    化合物およびその薬学的に許容される塩。
  6. ｎ＝０または１であり、Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ３シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２がＯＲ８であり、Ｒ８が−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１もしくは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  8. ｎ＝０または１であり、Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ３シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；ＯＲ５およびＮＲ５Ｒ６のうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５およびＲ６が、存在する各々において、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが必要に応じて置換されており、
    Ｒ２がＯＲ８であり、Ｒ８が、−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちの１つまたは２つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、
    請求項６および７のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ２がＯＲ８であり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つ；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
  10. ｎ＝０または１であり、Ｚ１が、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；Ｃ３シクロアルキル；Ｃ４シクロアルキル；およびＣ５シクロアルキルから選択される、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. ｎ＝０または１であり、Ｚ１が、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；Ｃ３シクロアルキル；Ｃ４シクロアルキル；およびＣ５シクロアルキルから選択され、
    Ｒ２がＯＲ８であり、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つ；またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、およびフルオロイソプロピルのうちの１つで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項９および１０のいずれかに記載の化合物。
  12. これより以下に示されている構造のうちの１つを有する、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
    Figure 2021525270
  13. 請求項１から１２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤と一緒に含む、組成物。
  14. 少なくとも１種の他の薬学的活性のある薬剤をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
  15. 薬学的活性のある薬剤としての使用のための、好ましくは障害を処置する方法における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３から１４のいずれかに記載の組成物。
  16. Ａｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ受容体チロシンキナーゼに関連する、伴う、引き起こされるまたは誘発される障害、特にＡｘｌ／ＭｅｒおよびＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）に関連する、伴う、または引き起こされる、好ましくは前記Ａｘｌ／Ｍｅｒの機能亢進および前記ＣＳＦ１Ｒの機能亢進に関連する、伴う、または引き起こされる障害の処置における使用のための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または請求項１３から１４のいずれかに記載の組成物。
  17. 前記障害が過剰増殖性障害、炎症性障害および神経変性障害から選択される、請求項１５から１６のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
  18. 前記過剰増殖性障害ががんであり、好ましくは、腺癌、聴神経腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、膨大部癌、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣細胞腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫、脳および脊髄腫瘍、乳がん、尿膜管腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、脈絡膜の黒色腫、消化器がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、子宮体がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、類腱腫、菌状息肉腫、子宮内膜がん、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、耳腫瘍、眼内黒色腫、網膜芽腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質細胞腫瘍、婦人科の腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、下咽頭がん、血液系新生物、島細胞腫瘍（内分泌性膵臓）、腎細胞がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小腸の腫瘍、小細胞肺がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、スピナリオムス、多発性内分泌腺腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、乏突起膠腫、形質細胞腫、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、移行性細胞がん、呼吸器がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚精巣がん、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、子宮肉腫、非黒色腫皮膚がん、黒色腫皮膚がん、皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平頸部がん、胃がん、軟組織腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎孟および尿管の移行性細胞がん、栄養膜腫瘍、睾丸がー妊娠性がん、泌尿器腫瘍、尿管および腎盂がん、尿道がん、尿路上皮癌、子宮がん、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、身体の潜在空隙に滲出を引き起こす腫瘍、胸水、心嚢液貯留、腹膜滲出、別名腹水、巨細胞腫（ＧＣＴ）、骨のＧＣＴ、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）、腱鞘のＴＧＣＴ（ＴＧＣＴ−ＴＳ）から選択されるがんである、請求項１７に記載の使用のための化合物または組成物。
  19. 前記炎症性障害が、骨関節炎、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、川崎病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群）、多中心性細網組織球症、アテローム性動脈硬化症、一次性進行型多発性硬化症、ｔｅｎｐｓｙ Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、脂肪分解、過好酸球増加症、骨粗鬆症、骨折の危険性の増加、パジェット病、高カルシウム血症、感染症媒介性骨溶解（例えば骨髄炎）、人工関節周囲のまたは磨耗粉媒介性骨溶解、子宮内膜症、炎症性疼痛、慢性疼痛、および骨痛から選択される、請求項１７に記載の使用のための化合物または組成物。
  20. 前記神経変性障害が、Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ型認知症、前脳胞症、小頭症、脳性麻痺、先天性水頭症、腹水、進行性核上性麻痺、緑内障、ウィルソン病、アルツハイマー病および他の認知症、パーキンソン病（ＰＤ）およびＰＤ関連障害、多発梗塞性認知症、前頭側頭認知症、仮性認知症、プリオン病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、ならびに脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項１７に記載の使用のための化合物または組成物。
  21. 前記使用が、別の薬学的活性のある薬物または療法、特に放射線療法、化学療法剤、標的薬物および免疫チェックポイント阻害剤薬物と組み合わされる、請求項１５から２０のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
  22. 過剰増殖性障害、炎症性障害および／または神経変性障害から選択される疾患の処置の方法であって、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、または請求項１３から１４のいずれかに記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
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