BR112020021370A2 - Derivados de quinolina como inibidores de rtk e csf1r axl/mer - Google Patents

Derivados de quinolina como inibidores de rtk e csf1r axl/mer Download PDF

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Jaeseung Kim
Dongsik PARK
Yeejin Jeon
Yeong-In Yang
Hwan Kyu Kang
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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados de quinolina que são inibidores para rtk axl/mer (tirosina quinase receptora) e csf1r (receptor de fator 1 estimulador de colônia). estes compostos são adequados para o tratamento de distúrbios associados com, acompanhados por, causados por ou induzidos por rtk e csf1r axl/mer, em particular uma hiperfunção dos mesmos. os compostos são adequados para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tal como câncer, particularmente câncer imunossupressor (como aqueles cânceres com uma imunossupressão da imunidade inata em um microambiente tumoral (tme), câncer refratário e metástases de câncer. eles também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e/ou doenças neurodegenerativas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERI- VADOS DE QUINOLINA COMO INIBIDORES DE RTK E CSF1R AXL/MER”.
[001] A presente invenção refere-se a derivados de quinolina que são inibidores de RTK (tirosina quinase receptora) e CSF1R (receptor de fator 1 estimulador de colônia) Axl/Mer. Estes compostos são ade- quados para o tratamento de distúrbios associados com, acompanha- dos por, causados por ou induzidos por RTK e CSF1R Axl/Mer, em particular uma hiperfunção dos mesmos. Os compostos são adequa- dos para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como cân- cer, particularmente câncer imunossupressor (como aqueles cânceres com uma imunossupressão da imunidade inata em um microambiente tumoral (TME), câncer refratário e metástases de câncer. Eles também são úteis em o tratamento de doenças inflamatórias e/ou doenças neu- rodegenerativas. Antecedentes da Invenção
[002] As tirosinas quinase receptoras Axl/Mer (RTK Axl/Mer) são membros das tirosinas quinase receptoras de TAM (Tirosina, Axl, Mer). Elas são caracterizadas por domínio extracelular, consistindo em dois domínios semelhantes a imunoglobulinas seguidos por dois domínios semelhantes a fibtonectina tipo 3. A ativação de Axl/Mer ocorre por seu ligante de proteína cognata, específico de parada de crescimento 6 (Gas6) e proteína S (Pros1), respectivamente.
[003] RTK Axl/Mer já é conhecida por regular o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular, mas nos últimos anos a RTK Axl/Mer se tornou um alvo promissor para a imunoterapia do câncer e é conhecido por ser um regulador da homeostase imunológica. Guiado por seus ligantes cognatos Gas6 e Pros1, esses receptores garantem a resolução da inflamação amortecendo a ativação de células inatas, bem como restaurando a função do tecido por meio da promoção da reparação tecidual e eliminação de células apoptóticas em condições normais (Paolino M et al., Cancer (Basel). 21 de outubro de 2016; 8 (10) pii: E97).
[004] No entanto, no microambiente tumoral (TME), a ativação de receptores Axl/Mer pode levar à evasão imune via fagocitose de célu- las apoptóticas conduzida por RTK Axl/Mer, regulação negativa da resposta imune e subsequente inibição do priming de células T (Za- górska A et al., Nat Immunol. Outubro de 2014; 15 (10): 920-8). Além disso, RTK Axl/Mer desempenha um papel na modulação do meio de citocinas do tumor para limitar o recrutamento eficaz de células T CD8+ e polarizar macrófagos em direção a e estado anti-inflamatório M2 que desempenha um papel importante no aumento da progressão do tumor. (Akalu YT et al., Immunol Rev. Março de 2017; 276 (1): 165- 177). Além disso, a inibição da via de TLR por RTK Axl/Mer em DCs desencadeia a supressão da população de células T citotóxicas CD8+, o que pode aumentar a imunidade antitumoral. Além disso, a ativação da família TAM é relatada para regular negativamente a resposta in- flamatória mediada por sinalização de TLR através do aumento nas expressões SOCS1 e 3.
[005] Os receptores Axl/Mer também regulam negativamente a ativação de células NK por meio da regulação de Cbl/b, bem como su- prime a produção de citocinas IFN gama de células NK ativadas. Con- sequentemente, a inibição dos receptores Axl/Mer é possível com no- vas abordagens de imunoterapia para vários pacientes com câncer, preparando a resposta imune do hospedeiro contra a invasão de célu- las tumorais (Davra V et al., Cancers (Basel). 29 de Novembro de 2016; 8 (12). Pii: E107).
[006] O receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R) também é a tirosina quinase receptora homodimérica da superfície ce- lular do macrófago e outras células da linhagem mieloide que é codifi-
cada pelo proto-oncogene c-fms. A ativação do CSF1R ocorre pelo seu ligante. CSF1 e IL-34 (Hume DA et al., Blood. 23 de fevereiro de 2012; 119 (8): 1810-20).
[007] CSF1R é conhecido por regular a diferenciação de progeni- tores mieloides em populações heterogêneas de monócitos, macrófa- gos, células dendríticas (DC) e osteoclastos de reabsorção óssea. Além disso, o CSF1R ativado promove a sobrevivência, proliferação, diferenciação e quimiotaxia de macrófagos diferenciados (Geissmann F et al., Science. 2010 Feb 5; 327 (5966): 656-61).
[008] Com base no papel de CSF1R em células imunes, várias abordagens direcionadas a CSF1R ou seus ligantes estão se desen- volvendo contra imunoterapia e cânceres e atualmente em estágio clí- nico. Sumário da invenção
[009] É um objetivo da presente invenção fornecer compostos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados como agentes farmaceuticamente ativos, especialmente para o trata- mento de doenças proliferativas celulares, como câncer, mas também doenças inflamatórias e/ou doenças neurodegenerativas, bem como composições compreendendo pelo menos um desses compostos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes farmaceuti- camente ativos.
[0010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto com a fórmula geral I: em que
X1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de CR3 e N; X2 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de CR4 e N; n é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de 0, 1 e 2; A é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir de qualquer estrutura como descrito no seguinte grupo W;
Grupo W
R1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C1-C4 haloalquila; -(C=O)R5; qualquer um dos quais é opcio- nalmente substituído; R2 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; -NR7R8; -OR8; qualquer um dos quais é opcional- mente substituído;
R3 e R4 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; halogênio, por exemplo, Cl ou F; C1-C3 alquila; OR5; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opci- onalmente substituído; R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C4 haloalquila; C1- C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; e C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila e C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcio- nalmente substituído; Z1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre (=O), CN, OR 5 e NR5R6; C3- C10 cicloalquila; C3-C10 cicloalquila substituída com um ou vários dentre halogênio, OR7 e NR9R10; C3-C10 heterocicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila substituída com um ou vários dentre halogênio, C1- C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; C1-C4 haloalquila; R9 e R10 são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opci-
onalmente substituído; R11 e R12 são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0011] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presen- te invenção tem a fórmula geral II: em que R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 e n são como acima defi- nidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0012] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presen- te invenção tem a fórmula geral III: em que R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 e n são como acima definidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, preferivelmente, R3 e R4 são, em cada ocorrência, independentemente sele-
cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; halogênio, por exemplo, Cl ou F; C1-C3 alquila, que é opcionalmente substituída; R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; ou C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e Z1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C3-C10 cicloalquila substituída com um ou vários dentre halo- gênio, OR7 e NR9R10; C3-C10 heterocicloalquila; C3-C10 heterociclo- alquila substituída com um ou vários dentre halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; C1-C4 haloalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0013] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presen- te invenção tem a fórmula geral IV: em que R1, R2, R3, R4, Z1, X2 e n são como acima definidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0014] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presen- te invenção tem a fórmula geral V:
em que R1, R2, R3, R4, Z1 e n são como acima definidos; e sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que, preferivelmente, R3 e R4 são hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0015] Em uma modalidade n = 0 ou 1, e Z1 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, em particular metila, etila, propila ou isopropila; C3- C10 cicloalquila, em particular C3 cicloalquila; C3-C10 heterocicloal- quila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0016] Em uma modalidade R2 é OR8, e R8 é selecionado a partir de -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila e C1-C4 haloalquila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloal- quila, em particular um dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometi- la, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila, e fluoroisopropila e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0017] Em uma modalidade n = 0 ou 1, e Z1 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, em particular metila, etila, propila ou isopropila; C3- C10 cicloalquila, em particular C3 cicloalquila; C3-C10 heterocicloal- quila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; em que R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecio-
nado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C3- C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcio- nalmente substituído; e R2 é OR8, e R8 é selecionado a partir de -CH(CH3)2; - C(CH3)3; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila e C1-C4 haloal- quila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particu- lar um dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0018] Em uma modalidade R2 é OR8, e R8 é selecionado a partir de C1-C4 haloalquila, em particular um dentre trifluorometila, difluoro- metila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropi- la, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila, e fluoroisopropila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particular um dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, tri- fluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluo- ropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila
[0019] Em uma modalidade n = 0 ou 1; e Z1 é selecionado a partir de metila; etila; propila; isopropila; C3 cicloalquila; C4 cicloalquila; e C5 cicloalquila.
[0020] Em uma modalidade n = 0 ou 1; Z1 é selecionado a partir de metila; etila; propila; isopropila; C3 cicloalquila; C4 cicloalquila; e C5 cicloalquila; e R2 é OR8; e R8 é selecionado a partir de C1-C4 haloalquila, em particular um dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, tri- fluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluo- ropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila, e fluoroisopropila; ou
C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particular um dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoro- etila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluo- roisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila
[0021] Em uma modalidade, o composto de acordo com a presen- te invenção tem uma das estruturas como mostrado a seguir: No. do No. do Estrutura Estrutura comp comp 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
[0022] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo pelo menos um composto de acordo com a presente invenção, juntamente com pelo menos um veículo, ex-
cipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em uma modalidade, a composição de acordo com a pre- sente invenção compreende ainda pelo menos um outro agente far- maceuticamente ativo.
[0024] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição de acordo com a presente invenção, para uso como um agente farma- ceuticamente ativo, de preferência para uso em um método de trata- mento de um distúrbio.
[0025] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um composto de acordo com a presente invenção ou a composição de acordo com a presente invenção, para uso no tratamento de um dis- túrbio associado a, acompanhado por, causado por ou induzido por uma tirosina quinase receptora Axl/Mer e CSF1R, em particular asso- ciado a, acompanhado por ou causado por Axl/Mer e CSF1R (receptor do fator 1 de estimulação de colônia), de preferência associado a, acompanhado por, ou causado por uma hiperfunção do referida Axl/Mer e um hiperfunção do referido CSF1R.
[0026] Em uma modalidade, o referido distúrbio é selecionado de distúrbios hiperproliferativos, distúrbios inflamatórios e distúrbios neu- rodegenerativos.
[0027] Em uma modalidade, o referido distúrbio hiperproliferativo é um câncer, de preferência um câncer selecionado de adenocarcinoma, neuroma acústico, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados à aids, linfo- ma relacionado à aids, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma ampular, carcinoma baso- celular, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, os- teossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral, tumor teratoide/rabdoide atípico do sistema nervoso central, craniofaringioma, ependimoblastoma, epindimoma, medulo- blastoma, meduloepitelioma, tumores do parênquima pineal de dife- renciação intermediária, tumores neuroectodérmicos primitivos supra- tentoriais e pineoblastoma, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, tumores uracais, linfoma de Burkitt, tumor carcinoi- de, melanoma de coroide, câncer gastrointestinal, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical , câncer de corpo, cordoma, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, distúrbios mieloprolifera- tivos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, tumor desmoide, micose fungoide, câncer endometrial, cân- cer de esôfago, estesioneuroblastoma, família de sarcoma de Ewing de tumores, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, câncer de ducto biliar extra- hepático, tumores de ouvido, melanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointes- tinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células estromais gas- trointestinais, tumores ginecológicos, tumor de células germinativas ovarianas, tumor trofoblástico gestacional, glioma, carcinomas da ve- sícula biliar, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular, histiocitose, câncer de hipo- faringe, neoplasias hematológicas, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), câncer de células renais, câncer renal, histioci- tose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores de intestino delgado, cân- cer de pulmão de células pequenas, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, macroglobuli- nemia, histiocitoma fibroso maligno de osso e osteossarcoma, mela- noma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de pes- coço escamoso metastático com oculto primário, espinaliomas, sín-
dromes de neoplasia endócrina múltipla, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer da cavidade nasal e de seios da face paranasal, câncer de nasofaringe, neublas- toma, câncer da cavidade oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno de osso, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor de baixo potencial maligno de ovário, oligodendrogli- oma, plasmocitomas, câncer de pâncreas, papilomatose, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, tumor de pituitária, neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuro- pulmonar, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais, câncer de células transicionais, câncer do trato respiratório, rabdomi- ossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma, câncer de testículo de pele, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, cân- cer de pele não melanoma, câncer de pele melanoma, carcinoma de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, carcinoma de células escamosas, câncer de pescoço escamoso, câncer de estô- mago, tumores de tecido mole, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células tran- sicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico , câncer de testí- culo, câncer gestacional, tumores urológicos, câncer de ureter e pelve renal, câncer uretral, carcinoma urotelial, câncer uterino, câncer vagi- nal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenström e tumor de Wilms, tumores que causam derrames em espaços potenciais do cor- po, derrames pleurais, derrames pericárdicos, derrame peritoneal tam- bém conhecido como ascite, tumor de células gigantes (GCT), GCT de osso, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS ), tumor de células gigan- tes tenossinovial (TGCT), TGCT da bainha do tendão (TGCT-TS).
[0028] Em uma modalidade, o referido distúrbio inflamatório é se- lecionado de osteoartrite, síndrome do intestino inflamatório, rejeição ao transplante, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação macrofági- ca), reticulo-histiocitose multicêntrica, aterosclerose, esclerose múltipla progressiva primária, diabetes tipo I tenpsy, diabetes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, lipólise, hipereosinofilia, osteopo- rose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, os- teólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise pe- riprotética ou mediada por desgaste, endometriose, dor inflamatória, dor crônica e dor óssea.
[0029] Em uma modalidade, o referido distúrbio neurodegenerativo é selecionado de demência do tipo Binswanger, prosencefalia, micro- cefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, doença de Wilson, do- ença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson (DP) e distúrbios relacionados à PD, demência por múltiplos infartos, demên- cia frontotemporal, pseudodemência, doença do Príon, doenças do neurônio motor, doença de Huntington, ataxia espinocerebelar e atrofia muscular espinhal.
[0030] Em uma modalidade, o referido uso é em combinação com outro fármaco ou terapia farmaceuticamente ativa, em particular radio- terapia, agentes de quimioterapia, fármacos direcionados e fármacos inibidores do ponto de checagem imunológico.
[0031] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença selecionada de distúrbios hiperproliferativos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios neurodege- nerativos, compreendendo a administração de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordo com a pre- sente invenção a um paciente em necessidade disso.
[0032] A presente invenção também se refere ao uso de um com-
posto ou composição de acordo com a presente invenção como acima definido, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada com, acompanhada por, causada por Axl/Mer e CSF1R. A presente invenção também se refere a um método de tra- tamento de uma doença associada com, acompanhada por, causada por e/ou induzida por Axl/Mer e CSF1R, o referido método compreen- dendo a administração de um composto de acordo com a presente in- venção a um paciente em necessidade disso. Em uma modalidade, a doença associada com, acompanhada por, causada por e/ou induzida por Axl/Mer e CSF1R é uma doença selecionada de distúrbios hiper- proliferativos, distúrbios inflamatórios e distúrbios neurodegenerativos, todos conforme definidos mais acima.
[0033] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria, os presen- tes inventores acreditam que os compostos da presente invenção são inibidores eficientes de Axl/Mer e CSF1R e, portanto, são adequados para o tratamento de distúrbios associados com, acompanhados por, causados por Axl/Mer e CSF1R, em particular a sua hiperfunção, e assim ter um efeito sobre um ou vários dentre sobrevivência celular, proliferação, autofagia, homeostase do músculo liso vascular, migra- ção, adesão, angiogênese, agregação plaquetária, estabilização de trombo, eritropoiese, sobrevivência de células de oligodendrócitos, função osteoclástica, imunidade inata, inflamação, fagocitose de célu- las apoptóticas e/ou diferenciação de células exterminadoras naturais.
[0034] Os compostos da invenção são capazes de inibir a prolife- ração celular e, portanto, são adequados para o tratamento e/ou pre- venção de distúrbios hiperproliferativos induzidos por Axl/Mer e CSF1R, particularmente selecionados do grupo que compreende cân- cer, especialmente câncer imunossupressor e câncer refratário e me- tástases de tumor primário. Em uma modalidade preferida da inven- ção, os distúrbios induzidos por Axl/Mer e CSF1R estão associados à superexpressão e/ou hiperatividade de Axl/Mer e CSF1R, por exem- plo, um maior grau de autofosforilação em comparação com o tecido normal. O distúrbio hiperproliferativo pode ser um câncer, de preferên- cia um câncer selecionado de câncer de mama, câncer de cólon, cân- cer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer de tire- oide, câncer uterino, câncer de esôfago, câncer de células escamosas, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma. Em uma modalidade especialmente preferida, os distúrbios são seleci- onados de câncer de mama, glioblastoma, câncer renal, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e melanoma.
[0035] Em uma modalidade especialmente preferida, os distúrbios são selecionados de câncer de mama, glioblastoma, câncer renal, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e melanoma. Exemplos de distúrbios associados com, acompanhados por, causa- dos por e/ou induzidos por hiperfunção de Axl/Mer e CSF1R são leu- cemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adre- nocortical, cânceres relacionados à aids, linfoma relacionado à aids, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoi- de atípico, carcinoma de células basais, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, osteossarcoma e histiocitoma fibroso malig- no, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral, tumor teratoide/rabdoide atípico do sistema nervoso central, astrocitomas, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores do parênquima pineal de diferenciação intermediária, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial e pineoblastoma, tumores do cérebro e da medula espinhal, câncer de mama, tumores brônqui- cos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, câncer gastrointestinal, linfo- ma do sistema nervoso central (SNC), câncer cervical, cordoma, leu- cemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, distúrbios mielo-
proliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofarin- gioma, linfoma cutâneo de células T, micose fungoide, síndrome sezá- ria, câncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, câncer eso- fágico, estesioneuroblastoma, família de tumores de sarcoma de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extraconadais, câncer de ducto biliar extra-hepático, me- lanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (essência), tumor de células estromais gastrointesti- nais, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadais, tumor de células germinativas ovarianas, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular (fígado), histiocitose, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, mela- noma intraocular, tumores de células de ilhotas (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer de células renais, câncer renal, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma relacionado à aids, linfoma de Burkitt (linfoma cutâneo de células T , linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso central, ma- croglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de osso e osteossarco- ma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, melanoma intrao- cular (olho), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático com oculto primário, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múlti- plo/neoplasma de células plasmáticas, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, leucemia mielogêni-
ca, leucemia mieloide, mieloma (múltiplo), distúrbios mieloproliferati- vos, câncer de cavidade nasal e seios paranasal, câncer neofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer oral, câncer de cavidade oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer de ová- rio, câncer epitelial de ovário, tumor de células germinativas de ovário, tumor de ovário de baixo potencial maligno, câncer de pâncreas, papi- lomatose, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor pituitário, neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuro- pulmonar, câncer na gravidez e de mama, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rins), câncer de células transicionais, câncer do trato respiratório, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, cân- cer de glândula salivar, sarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Ka- posi, sarcoma uterino, câncer de pele não melanoma, câncer de pele melanoma, carcinoma de pele, câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcino- ma de células escamosas, câncer de pescoço escamoso, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supraten- torial , linfoma de células T, câncer testicular, câncer de garganta, ti- moma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transi- cionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico, câncer gestacional, câncer de ureter e pelve renal, câncer de células transicionais, câncer uretral, câncer uterino, câncer endometrial, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms.
[0036] Os compostos da presente invenção são inibidores eficien- tes de Axl/Mer e CSF1R. Os compostos da invenção são adequados para uso como um agente farmaceuticamente ativo que é adequado para o tratamento de distúrbios associados com, acompanhados por,
causados por Axl/Mer e CSF1R, em particular uma hiperfunção dos mesmos. Os compostos da invenção são, portanto, adequados para o tratamento de distúrbios induzidos por Axl/Mer e CSF1R.
[0037] Sem desejar estar limitado por qualquer teoria, os presen- tes inventores acreditam que CSF1 é outra quimiocina que parece ser um alvo promissor para inibir a contribuição de TAM para a progressão do tumor. CSF1 é um quimioatraente potente e é considerado o fator de crescimento mais importante que regula a diferenciação de monóci- tos em macrófagos. Assim, os presentes inventores acreditam que a inibição da sinalização de CSF1R em TAMs promotores de tumor re- presenta uma estratégia atraente para eliminar ou repolarizar essas células e é uma possível nova imunoterapia para pacientes com cân- cer.
[0038] Mais uma vez, sem desejar ser limitado por qualquer teoria, os presentes inventores acreditam que o bloqueio de CSF1/CSF1R não apenas diminui o número de TAMs, mas também reprograma TAMs restantes para apoiar a apresentação de antígeno e reforçar a ativação de células T dentro do microambiente tumoral. Isso, por sua vez, leva à supressão imunológica reduzida e respostas elevadas do interferon, que restringem a progressão do tumor (Zhu Yet al., Cancer Res. 15 de Set. de 2014; 74 (18): 5057-69).
[0039] Em conclusão, é esperado que CSF1R e RTK Axl/Mer de inibição dupla ofereçam forte eficácia anticâncer por meio da modula- ção imune usando vias de sinal distintas para células imunes. A pre- sente invenção fornece compostos que possuem capacidades de inibi- ção dupla para CSF1R e RTK Axl/Mer. Estes podem então ser usados como agentes farmaceuticamente ativos, com grande relevância, es- pecialmente para a terapia do câncer via modulação do sistema imu- nológico.
[0040] O termo "opcionalmente substituído", quando aqui usado,
pretende indicar que um átomo de hidrogênio, quando presente e liga- do a um átomo membro dentro de um grupo, ou vários desses átomos de hidrogênio, pode ser substituído por um grupo adequado, tal como halogênio incluindo flúor, cloro, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila, por exemplo, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, metil-hidroxila, hidroxila, COOMe, C(O)H, COOH, alcóxi, em particular C1-C3 alcóxi, por exemplo, OMe ou OCF3;
[0041] Em uma modalidade, a presente invenção também se refe- re a sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente invenção.
[0042] A presente invenção também se refere a combinações de compostos de acordo com a presente invenção e outro agente anti- câncer em conjunto.
[0043] A combinação de um composto de acordo com a presente invenção com outro agente anticâncer tem um melhor efeito anticân- cer. Por exemplo, as combinações com outros agentes anticâncer po- dem restaurar a sensibilidade de linhagens celulares que se tornaram resistentes a outros agentes anticâncer e combinações com outro ini- bidor de ponto de checagem imunológico, bem como radiação, tam- bém têm uma eficácia sinérgica. Como exemplos de agentes com os quais os compostos de acordo com a presente invenção podem ser combinados, como fármacos de citotoxicidade (actinomicina, ácido to- talmente trans-retinoico, azacitidina, azatioprina, bleomicina, borte- zomibe, carboplatina, capecitabina, cisplatina, clorambucila, ciclofos- famida, citarabina, daunorubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorubici- na, epirubicina, epotilona, etoposídeo, fluorouracila, gencitabina, hidro- xiureia, idarrubicina, imatinibe, irinotecano, mecloretamina, mercapto- purina, metotrexate, mitoxantrona, oxaliplatina, paclitaxel, pemetrexe- de, teniposídeo, tioguanina, topotecano, valrubicina, vemurafenibe, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina), fármacos direcionados
(bevacizumabe, rituximabe, ipilimumabe, bortezomibe, imatinibe, seli- ciclibe, ado-trastuzumabe, afatinibe, aldesleucina, axitinibe, belinosta- te, bevacizumabe, bortezomibe, bosutinibe, brentuximabe, vedotina, cabozantinibe, canacinumabe, carfilzomibe, ceritinibe, cetuximabe, cri- zotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, erlotinibe, everolimo, gefitinibe, ibri- tumomabe, tiuxetano, ibrutinibe, idelalisibe, imatinibe, lapatinibe, lenva- tinibe, nilotinibe, obinutuzumabe, ofatumumabe, olaparibe, palbocicli- be, panitumumabe, panobinostate, pazopanibe, pertuzumabe, ponati- nibe, ramucirumabe, regorafenibe, rituxima, romidepsina, ruxolitinibe, siltuximabe, sipuleucel-T, sorafenibe, temsirolimo, tocilizumabe, tofaci- tinibe, tositumomabe, trametinibe, trastuzumabe, vandetanibe, vemura- fenibe, vismodegibe, vorinosta, ziv-aflibercepte), fármacos inibidores do ponto de checagem imunológico (lpillmumabe, nivolumabe, pem- brolizumabe, atezolezumabe, avelumabe, bevacixumabe, tremelimu- mabe).
[0044] Outras combinações podem também ou em vez disso inclu- ir vários compostos de acordo com a presente invenção em conjunto. Estes também são considerados e abrangidos por combinações de acordo com a presente invenção.
[0045] O termo “alquila” refere-se a uma cadeia monovalente line- ar, ramificada ou cíclica, radical de hidrocarboneto alifático saturado tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “C1-C6 alquila” refere-se a qualquer um dos isômeros he- xil alquila e pentil alquila, bem como n-, iso-, sec- e t-butila, n- e iso- propila, propila, etila e metila cíclica.
[0046] O termo “alquenila” refere-se a um radical de hidrocarbone- to alifático monovalente de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla carbono-carbono e tendo um número de átomos de car- bono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “C2-C6 alquenila” refe- re-se a todos os isômeros hexenila e pentenila, bem como 1-butenila,
2-butenila, 3-butenila, isobutenila, 1-propenila, 2-propenila e etenila (ou vinila)
[0047] O termo “cicloalquila”, sozinho ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a um grupo, tal como hidrocarboneto cíclico opcionalmente substituído ou não substituído, tendo de três a oito átomos de carbono, a menos que definido de outra forma. Assim, por exemplo, “C3-C8 cicloalquila” refere-se à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptil e ciclooctila.
[0048] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila, confor- me aqui definido, que é substituído por pelo menos um halogênio. Exemplos de grupos “haloalquila” de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila e t-butila substituídas independentemente com um ou mais halogênios. O termo “haloalquila” deve ser interpreta- do como incluindo substituintes, como -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2- CF3 e semelhantes. Mais especificamente, o termo “C1-C4 haloalquila” pretende incluir, mas não se limitar a fluorometila, difluorometila, triflu- orometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, fluoropropila, difluoro- propila, trifluoropropila, fluoroisopropila, difluoroisopropila, trifluoroiso- propila, fluorobutila, difluobutila, trifluorobutila, com “butila” incluindo todos os isômeros de butila, isto é, n-butila, iso-butila, sec-butila e terc- butila; e as cloro-alquilas correspondentes de qualquer um dos anterio- res, bem como C1-C4 alquilas nas quais mais de um hidrogênio é subs- tituído por um halogênio (F, Cl, Br e/ou I).
[0049] O termo “heteroalquila” refere-se a um grupo alquila onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um heteroáto- mo, tal como, O, N ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do gru- po alquila que está ligado à molécula parental é substituído por um he- teroátomo (por exemplo, O, N ou S), os grupos heteroalquila resultan- tes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3, etc.),
uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2 , etc.), ou grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3, etc.). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquila que não está ligado à molécula parental é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S) e os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um éter alquílico (por exemplo, - CH2CH2-O-CH3, etc.), alquilamina (por exemplo, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, etc.), ou éter tioalquílico (por exemplo, -CH2-S-CH3).
[0050] O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0051] O termo “fenila”, quando aqui usado, destina-se a indicar um grupo fenila opcionalmente substituído ou não substituído.
[0052] O termo “benzila”, quando aqui usado, destina-se a indicar um grupo benzila opcionalmente substituído ou não substituído.
[0053] O termo “heteroarila” refere-se a (i) anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros opcionalmente substituídos e (ii) sistemas de anéis fundidos bicíclicos de 9 e 10 membros opcionalmente substituídos em que pelo menos um anel é aromático, em que o anel heteroaromático ou o sistema de anel fundido bicíclico contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, onde cada N está opci- onalmente na forma de um óxido e cada S em um anel que não é aromático é opcionalmente S(O) ou S(O)2. Os anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros adequados incluem, por exemplo, piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tienila, furanila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isooxazolila, oxadiazolila, ti- azolila, isooxazolila e tiadiazolila. Os sistemas de anéis fundidos hete- robicíclicos de 9 e 10 membros adequados incluem, por exemplo, ben- zofuranila, indolila, indazolila, naftiridinila, isobenzofuranila, benzopipe- ridinila, benzisoxazolila, benzoxazolila, cromenila, quinolinila, isoquino- linila, cinolinila, quinazolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, isoindolila, benzodioxolila, benzofuranila, imi- dazo[1,2-a]piridinila, benzotriazolila, di-hidroindolila, di-hidroisoindolila,
indazolila, indolinila, isoindolinila, quinoxalinila, quinazolinila, 2,3-di- hidrobenzofuranila e 2,3-di-hidrobenzo-1,4-dioxinila.
[0054] O termo “heterociclila” ou “heterocicloalquila”, em particular “C3-C10 heterocicloalquila” refere-se a (i) anéis monocíclicos saturados e insaturados de 3 a 10 membros opcionalmente substituídos, mas não aromáticos contendo pelo menos um átomo de carbono e de 1 a 4 heteroátomos, (ii) sistemas de anéis bicíclicos opcionalmente substitu- ídos contendo de 1 a 6 heteroátomos, e (iii) sistemas de anéis tricícli- cos opcionalmente substituídos, em que cada anel em (ii) ou (iii) é in- dependente de, fundido a, ou em ponte com o outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado, mas não aromático, e em que ca- da heteroátomo em (i), (ii) e (iii) é independentemente selecionado a partir de N, O e S, em que cada N está opcionalmente na forma de um óxido e cada S é opcionalmente oxidado a S(O) ou S(O)2. Heterociclo- alquilas de 3 a 10 membros saturadas adequadas incluem, por exem- plo, azetidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, isoti- azolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pi- perazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirazolidinila, hexa- hidropirimidinila, tiazinanila, tiazepanila, azepanila, diazepanila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, dioxanila e azaciclooctila. Os anéis heterocíclicos insaturados adequados incluem aqueles que correspon- dem aos anéis heterocíclicos saturados listados na frase acima em que uma ligação simples é substituída por uma ligação dupla. Enten- de-se que os anéis e sistemas de anéis específicos adequados para uso na presente invenção não estão limitados aos listados neste e nos parágrafos anteriores. Esses anéis e sistemas de anéis são meramen- te representativos. Composições Farmacêuticas Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0055] Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácidos inorgânicos e or- gânicos não tóxicos, como o acetato derivado do ácido acético, o aco- nato derivado do ácido aconítico, o ascorbato derivado do ácido as- córbico, o benzenossulfonato derivado do ácido benzenosulfônico, o benzoato derivado de ácido benzoico, o cinamato derivado de ácido cinâmico, o citrato derivado de ácido cítrico, o embonato derivado de ácido embônico, o enantato derivado de ácido enântico, o formiato de- rivado de ácido fórmico, o fumarato derivado de ácido fumárico, o glu- tamato derivado do ácido glutâmico, o glicolato derivado do ácido gli- cólico, o cloridrato derivado do ácido clorídrico, o bromidrato derivado do ácido bromídrico, o lactato derivado do ácido láctico, o maleato de- rivado do ácido maleico, o malonato derivado do ácido malônico, o mandelato derivado de ácido mandélico, o metanossulfonato derivado de ácido metanossulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado do ácido naftaleno-2-sulfônico, o nitrato derivado do ácido nítrico, o perclorato derivado do ácido perclórico, o fosfato derivado do ácido fosfórico, o ftalato derivado do ácido ftálico, o salicilato derivado do ácido salicílico, o sorbato derivado de ácido sórbico, o estearato derivado de ácido es- teárico, o succinato derivado de ácido succínico, o sulfato derivado de ácido sulfúrico, o tartarato derivado de ácido tartárico, o tolueno-p- sulfonato derivado de ácido p-tolueno sulfônico, e similares. Esses sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.
[0056] Outros ácidos, como o ácido oxálico, que podem não ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na pre- paração de sais úteis como intermediários na obtenção de um com- posto químico da invenção e seu sal de adição de ácido farmaceuti- camente aceitável.
[0057] Em outra modalidade, os compostos da invenção são usa- dos em suas respectivas formas de base livre de acordo com a pre-
sente invenção.
[0058] Os sais de metal de um composto químico da invenção in- cluem sais de metais alcalinos, tais como o sal de sódio de um com- posto químico da invenção contendo um grupo carbóxi.
[0059] Os compostos químicos da invenção podem ser fornecidos em formas não solvatadas ou solvatadas juntamente com um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e se- melhantes. As formas solvatadas também podem incluir formas hidra- tadas, tais como o monohidrato, o di-hidrato, o hemi-hidrato, o tri- hidrato, o tetra-hidrato e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins desta invenção. Administração e Formulação
[0060] A produção de medicamentos contendo os compostos da invenção, seus metabólitos ativos ou isômeros e sais de acordo com a invenção e sua aplicação pode ser realizada de acordo com métodos farmacêuticos bem conhecidos.
[0061] Embora os compostos da invenção, utilizáveis de acordo com a invenção para uso em terapia, possam ser administrados na forma do composto químico cru, é preferido introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável em um produto farmacêutico composição juntamente com um ou mais ad- juvantes, excipientes, veículos, tampões, diluentes e/ou outros auxilia- res farmacêuticos usuais. Esses sais dos compostos da invenção po- dem ser anidrosos ou solvatados.
[0062] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece medi- camentos que compreendem um composto utilizável de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado do mesmo, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente acei- táveis para esse fim e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O (s) portador (es) deve(m) ser “aceitável(is)” no sen- tido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formula- ção e não prejudiciais ao receptor.
[0063] Um medicamento da invenção pode ser aquele adequado para injeção oral, retal, brônquica, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo injeção cutânea, subcu- tânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intrace- rebral, intraocular ou infusão) administração, ou aqueles em uma for- ma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo pós e administração de aerossol líquido, ou por sistemas de liberação prolongada. Exemplos adequados de sistemas de libertação prolonga- da incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto da invenção, matrizes essas que podem estar na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas.
[0064] Os compostos utilizáveis de acordo com a invenção, junta- mente com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem assim ser colocados na forma de medicamento e suas dosagens unitá- rias. Essas formas incluem sólidos e, em particular, comprimidos, cáp- sulas cheias, formas de pó e grânulos e líquidos, em particular solu- ções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, elixires e cáp- sulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tais medicamentos e formas de dosagem unitária podem compreen- der ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosa- gem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à faixa de dosagem diária pretendida a ser empregado.
[0065] Os compostos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem oral e parentérica. Será óbvio para os especialistas na técnica que as se- guintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, um composto (s) utilizável de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto (s) utilizável de acordo com a invenção.
[0066] Para preparar um medicamento a partir de um composto utilizável de acordo com a invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositó- rios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aroma- tizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinan- tes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos ou um ma- terial encapsulante.
[0067] Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em com- primidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capa- cidade de ligação necessária em proporções adequadas e compacta- do na forma e tamanho desejados. Os veículoes adequados são car- bonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxi- metilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. O termo “preparação” pretende incluir a formu- lação do composto ativo com material encapsulante como veículo, proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículoes, está rodeado por um veículo, que está assim em associa- ção com ele. Da mesma forma, cachets e pastilhas estão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.
[0068] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo pon-
to de fusão, como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou man- teiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nela, por meio de agitação. A mistura homogênea derretida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada resfriar e, assim, solidificar. As composições adequadas para adminis- tração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingredi- ente ativo, veículos como são conhecidos na técnica como apropria- dos. As preparações líquidas incluem soluções, suspensões e emul- sões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, as preparações líquidas para injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietileno glicol.
[0069] Os compostos químicos de acordo com a presente inven- ção podem, assim, ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contí- nua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampo- las, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alter- nativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água esteri- lizada, sem pirogênios, antes do uso.
[0070] As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores e espessantes ade- quados, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou ou- tros agentes de suspensão bem conhecidos.
[0071] Também estão incluídas as preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em prepara- ções na forma líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabili- zantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espes- santes, agentes solubilizantes e semelhantes.
[0072] Em uma modalidade da presente invenção, o medicamento é aplicado topicamente ou sistemicamente ou através de uma combi- nação das duas vias.
[0073] Para administração, os compostos da presente invenção podem, em uma modalidade, ser administrados em uma formulação contendo 0,001 % a 70 % em peso do composto, de preferência entre 0,01 % a 70 % em peso do composto, ainda mais preferido entre 0,1 % e 70 % em peso do composto. Em uma modalidade, uma quantida- de adequada de composto administrado está na faixa de 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal.
[0074] As composições adequadas para administração também incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aroma- tizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas com- preendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerol ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingredi- ente ativo em um veículo líquido adequado.
[0075] As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou spray. As composições podem ser fornecidas na for- ma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isso pode ser conseguido pelo paciente administrando um vo- lume apropriado e predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba dosadora de atomização para spray.
[0076] A administração ao trato respiratório também pode ser con- seguida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingredien- te ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado, como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodi- fluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode também conter convenientemente um surfactante como a lecitina. A dose do medica- mento pode ser controlada por meio de uma válvula dosadora.
[0077] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser forneci- dos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, como lactose, amido, deri- vados de amido, como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo em pó formará um gel na cavida- de nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de do- sagem unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exem- plo, gelatina, ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
[0078] Em composições destinadas à administração ao trato respi- ratório, incluindo composições intranasais, o composto terá geralmente um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 mí- crons ou menos. Esse tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização.
[0079] Quando desejado, podem ser empregues composições adaptadas para proporcionar libertação prolongada do ingrediente ati- vo.
[0080] As preparações farmacêuticas estão preferencialmente em formas de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do compo- nente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de prepara- ção, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia ou pastilha, ou pode ser o número apro- priado de qualquer um destes na forma embalada. Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intra- venosa e infusão contínua são as composições preferidas.
[0081] Mais detalhes sobre as técnicas de formulação e adminis- tração podem ser encontrados na última edição de Remington's Phar- maceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.).
[0082] A invenção é ainda ilustrada pelas seguintes figuras, tabe- las e exemplos que são dados para ilustrar a invenção, não para limi- tá-la. Tabelas
[0083] Agora é feita referência às figuras e tabelas, em que A Tabela 1 mostra os dados de atividade no ensaio de ligação de Axl, Mer e CSF1R para compostos selecionados da invenção. A inibição é indicada como Kd com a seguinte chave: A = Kd menor que 0,1 uM; B = Kd superior a 0,1 uM, mas inferior a 0,5 uM; C = Kd maior que 0,5 uM. “N.d.” = não determinado A Tabela 2 mostra os dados de atividade de um ensaio de ligação a CSF1R para compostos selecionados da invenção. A inibição é indi- cada como porcentagem de inibição em valores percentuais (“Porcen- tagem ( %)”) e com a seguinte chave adicional, classificando os valo- res de inibição em diferentes classes (“Faixa”): A = ≥ 80 % de inibição; 80 % de inibição> B ≥ 50 % de inibição; 50 % de inibição > C; A Tabela 3 mostra os dados de atividade em um ensaio Elisa de Axl celular (H1299) para compostos selecionados da invenção. A inibição é indicada como IC50 com a seguinte chave: A = IC50 menos que 0,5 uM; B = IC50 maior ou igual a 0,5 uM, mas menor que 1,0 uM; C = IC50 maior ou igual a 1,0 uM. A Tabela 4 mostra os dados de atividade em um ensaio Elisa de CSF1R celular (THP-1) para compostos selecionados da invenção. A inibição é indicada como IC50 com a seguinte chave: A = IC50 inferior a 0,5 uM; B = IC50 maior ou igual a 0,5 uM, mas menor que 1,0 uM; C = IC50 maior ou igual a 1,0 uM. A Tabela 5 mostra os dados de atividade de CSF1R em um ensaio de viabilidade de M-NFS-60 celular; A inibição de CSF1R é indicada co- mo IC50 com a seguinte chave: A: IC50 <1,0 µM; B: 1,0 µM ≤ IC50 <10 µM; C: IC50 ≥ 10 µM. A Tabela 6 mostra os dados de atividade de Axl, Mer e CSF1R em um ensaio de viabilidade de BaF3 celular; a inibição é indicada como IC50 com a seguinte chave: A: IC50 <1,0 µM; B: 1,0 µM ≤ IC50 <10 µM; C: IC50 ≥ 10 µM. A Tabela 7 mostra dados de comparação de compostos selecionados da presente invenção (marcados com dois asteriscos **) vs. compos- tos selecionados de WO 2016/166250 (marcados com um único aste- risco *) em termos de atividade de ligação (Axl e Mer e atividade celu- lar (Ensaio Elisa de Axl H1299). A Tabela 8 resume os compostos 1-179 em termos de suas estruturas e características correspondentes.
[0084] As Figuras 1 e 2 mostram dados de comparação do com- posto 4 da presente invenção (marcado com dois asteriscos ** e dia- mante) vs. composto 27 de WO2016/166250 (marcado com um aste- risco * e quadrado aberto) em modelos de camundongo EMT-6 e MV4- 11; EMT-6 mede a inibição tripla de Axl, Mer e CSF1R. MV4-11 mede a inibição de Axl.
Exemplos
[0085] A invenção é agora descrita adicionalmente com referência aos seguintes exemplos que se destinam a ilustrar, não a limitar o es- copo da invenção. Exemplo 1 Ensaio de ligação de quinase para Axl e Mer Princípio do ensaio de ligação
[0086] Os ensaios de ligação de LanthaScreen® Eu Kinase foram conduzidos na Life Technologies usando as especificações do fabri- cante para cada quinase indicada.
[0087] Resumidamente, o princípio por trás deste ensaio é basea- do na ligação e deslocamento de um traçador marcado com Alexa Fluor 647 para a quinase de interesse. A ligação do traçador à quinase é detectada usando um anticorpo antimarcador marcado com EU. A ligação simultânea do traçador e do anticorpo à quinase dá origem a um sinal de FRET. A ligação de um inibidor à quinase compete pela ligação com o traçador, resultando em uma perda do sinal de FRET. Protocolo de ensaio de ligação para AXL e Mer
[0088] Um determinado composto foi diluído em DMSO para fazer uma solução-mãe de composto. A solução-mãe de composto foi diluí- da em série ao longo de oito etapas em DMSO. Cada solução de composto diluída em DMSO foi diluída em tampão de quinase. Poste- riormente, foram preparados quatro tipos de solução de trabalho. Em primeiro lugar, a solução Tracer-Working consiste em Traçador 236 e tampão de quinase. Em segundo lugar, a solução de trabalho Axl, Mer, Tyro3 ou Met/anti-GST-AB continha uma das quinases Axl e Mer ou anti-GST-AB (= anticorpo anti-glutationa-S-transferase) em Tampão de Quinase. Terceiro, a solução de trabalho anti-GST-AB foi feita com an- ti-GST-AB e tampão de quinase. Por último, na solução de trabalho de DMSO, o DMSO foi adicionado ao tampão de quinase para uma con- centração final de 3 %. Cada um dos quatro tipos de soluções de tra-
balho foi adicionado separadamente à placa de ensaio e então incu- bado por 1h em temperatura ambiente. Após a incubação, a placa de ensaio foi medida em relação ao Signal de FRET com o EnVision (Perkin Elmer) usando o programa LanthaHTRF-Assay. A avaliação dos dados foi feita no software Quattro Workflow. Os valores de Kd (a constante de dissociação de equilíbrio) foram calculados em relação às cavidades de controle do veículo (DMSO).
[0089] A Tabela 1 resume os resultados obtidos para os ensaios de ligação de quinases AXL e Mer. Exemplo 2: Ensaio de ligação de quinase para CSF1R Princípio do ensaio de ligação
[0090] KINOMEscan™ é baseado em um ensaio de ligação de competição que mede quantitativamente a capacidade de um compos- to para competir com um ligante direcionado ao sítio ativo imobilizado. O ensaio é realizado combinando três componentes: quinase marcada com DNA; ligante imobilizado; e um composto teste. A capacidade do composto teste para competir com o ligante imobilizado é medida por PCR quantitativo do marcador de DNA. Protocolo de ensaio de ligação para CSF1R
[0091] E. coli cresceu até a fase logarítmica e foi infectado com fago T7 e incubado com agitação a 32 °C até a lise. Os lisados foram centrifugados e filtrados para remover os resíduos celulares. As quina- ses restantes foram produzidas em células HEK-293 e subsequente- mente marcadas com DNA para detecção de qPCR. Contas magnéti- cas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de mo- léculas pequenas biotiniladas por 30 minutos em temperatura ambien- te para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As contas com ligante foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), BSA 1 %, Tween 20 0,05 %, DTT 1 mM) para remover o ligante não ligado e para reduzir a ligação não específica. As reações de ligação foram montadas combinando quinases, contas de afinidade com ligantes e compostos teste em tampão de ligação 1x (SeaBlock 20 %, PBS 0,17X, Tween 20 0,05 %, DTT 6 mM). Os compostos teste foram preparados como estoques 111X em DMSO 100 %. As Kds foram determinadas usando uma série de diluição de composto de 11 pontos em 3 vezes com três pontos de controle de DMSO. Todos os compostos para medições de Kd são dis- tribuídos por transferência acústica (dispensação sem contato) em DMSO 100 %. Os compostos foram então diluídos diretamente nos ensaios de modo que a concentração final de DMSO fosse de 0,9 %. No caso de % de inibição, os compostos teste foram preparados como estoques 40X em DMSO 100 % e diretamente diluídos no ensaio. To- das as reações realizadas em placa de polipropileno de 384 cavida- des. Cada um tinha um volume final de 0,02 ml. As placas de ensaio foram incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e as contas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (PBS 1x, Tween 20 a 0,05 %). As contas foram então ressuspensas em tampão de eluição (PBS 1x, Tween 20 0,05 %, 0,5 µM de ligante de afinidade não biotinilado) e incubadas em temperatura ambiente com agitação durante 30 minutos. A concentração de quinase nos eluatos foi medida por qPCR.
[0092] Os resultados da atividade de ligação da CSF1R quinase são mostrados nas tabelas 1 (Kd) e 2 (inibição percentual a uma con- centração de 0,1 uM do composto a ser testado). Análise de dados
[0093] As constantes de ligação (Kds) foram calculadas com uma curva de dose-resposta padrão usando a equação de Hill: Sinal – Base Resposta = Base Declividade de Hill Declividade de Hill
[0094] A Declividade de Hill foi definida como -1.
[0095] As curvas foram ajustadas usando um ajuste de mínimos quadrados não linear com o algoritmo de Levenberg-Marquardt.
[0096] A % de inibição de ligação foi calculada como a seguir: sinal de composto teste - sinal de controle positivo % de inibição sinal de controle negativo - sinal de controle positivo - controle negativo = DMSO (100 % de Ctrl) - controle positivo = composto controle (0 % de Ctrl) Exemplo 3: Ensaio de inibição de Axl celular Princípio do ensaio celular de Axl
[0097] Axl é expressa em várias células cancerosas malignas; es- pecialmente a célula H1299 expressa endogenamente Axl; e uma fos- forilação aumentada de Axl (p-Axl) pode ser observada, quando indu- zida pelo ligante de Axl, Ga6. Ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA) usando células H1299
[0098] As células H1299 devem ser 40-80 % confluentes no frasco de cultura celular. Em seguida, as células são lavadas com DPBS e tripsinizadas. Após a centrifugação, o pélete celular é ressuspenso com meio de cultura pré-aquecido (RPMI1640, FBS 10 %) e as células são separadas por pipetagem 6 vezes para cima e para baixo com uma pipeta sorológica de 10 ml. A suspensão de células foi diluída pa- ra uma concentração final de 1,25 × 105 células/ml. Em seguida, sus- pensão de células de 80 µl/cavidade é adicionada à placa. As placas de células são incubadas a 37 °C/5 % de CO2 durante a noite. Os compostos foram dissolvidos por DMSO a 10 mM e mantidos em gabi- nete de nitrogênio. Prepare a placa de estoque de compostos, a con- centração de compostos de referência começa em 0,50 mM (5 μl + 95 μl de DMSO), e os compostos testados começam em 1,5 mM (6 μl + 34 μl de DMSO); Em seguida, faça uma série de compostos de dilui-
ção de 3 vezes (10 doses). Em seguida, dilua os compostos pelo meio na placa intermediária (2 μl de compostos + 198 μl de meio). Transfira 20 μl de compostos diluídos da placa intermediária para a placa reves- tida com células.
As placas de células são incubadas a 37 °C/5 % de CO2 durante 24 horas.
Adicionar 25 μl de Human Gas6 (1000 ng/ml) à placa de 96 cavidades; a concentração final de Human Gas6 é 200 ng/ml.
Incubar as placas a 37 °C/5 % de CO2 por 1 h.
Remova o meio e lave as células uma vez com 300 ul/cavidade PBS 1X gelado.
Em seguida, remova a PBS e adicione 100 μl/cavidade de tampão de lise celular 1X gelado à placa de 96 cavidades.
A placa é agitada durante 40 min a 4 °C.
Então as placas podem ser armazenadas a -20 °C.
De- pois que as tiras de microcavidades atingirem a temperatura ambiente, quebre o número necessário de microcavidades.
Coloque os microca- vidades no suporte para tiras.
As microcavidades não utilizadas devem ser seladas novamente e armazenadas a 4 °C imediatamente.
Adicio- ne 60 μl de lisado celular à cavidade apropriada.
Sele com fita adesiva e pressione firmemente no topo das microcavidades.
Incube a placa a 37 °C por 2 h.
Remova suavemente a fita e lave as cavidades 5 vezes com tampão de lavagem 1X, 300 μl de cada vez para cada cavidade.
Adicione 100 μl de anticorpo de detecção reconstituído (cor verde) a cada cavidade.
Selar com fita adesiva e incubar a placa a 37 °C duran- te 1 h.
Repetir o procedimento de lavagem.
Adicionar 100 μl de anti- corpo secundário ligado a HRP reconstituído a cada cavidade.
Selar com fita adesiva e incubar a placa a 37°C por 30 min.
Repita o proce- dimento de lavagem.
Adicione 100 μl de substrato TMB a cada cavida- de.
Selar com fita adesiva e incubar a placa a 37°C por 15 min.
Adicio- nar 100 μl de solução de INTERRUPÇÃO a cada cavidade.
Agite sua- vemente por alguns segundos.
Leia a absorbância a 450 nm dentro de 30 min após adicionar a solução de INTERRUPÇÃO.
Cálculos e Fór- mulas: Os seguintes cálculos e fórmulas são usados para análise de dados usando o software XL Fit: O ajuste da curva foi feito usando o Modelo de Dose-Responta Sigmoidal (modelo Fit, 205). Os dados são relatados na tabela 3 (mostrada mais abaixo). Exemplo 4: Ensaio de inibição de CSF1R celular Princípio de ensaio de CSF1R celular
[0099] O proto-oncogene c-fms normal codifica o receptor do fator de crescimento de macrófago (M-CSF, também conhecido como CSF1) envolvido no crescimento, sobrevivência e diferenciação ao longo da linhagem monócito-macrófago. As células THP-1 atuam co- mo um modelo para monócitos humanos. Ele confirma que uma fosfo- rilação aumentada de CSF1R (p-CSF1R) pode ser observada, quando induzida pelo ligante CSF1R, as células CSF1.M-NFS-60 são uma li- nhagem celular mieloide de camundongo que mostra proliferação de- pendente de CSF1, ou seja, requer CSF1 para o crescimento. Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima (ELISA) usando Células THP-1
[00100] As células THP-1 devem ser mantidas de 5 × 105 a 1 × 106 células/ml no frasco de cultura celular. Após a centrifugação, o sobre- nadante é aspirado. O sedimento celular é ressuspenso com meio de crescimento pré-aquecido (RPMI1640, FBS 10 %, 2-Mercaptoetanol 0,05 mM) e as células são separadas pipetando 6 vezes para cima e para baixo com uma pipeta sorológica de 10 ml. A suspensão de célu- las deve ser diluída para uma concentração final de 2 × 105 células por 80 μl com meio de crescimento pré-aquecido. 80 μl de suspensão de células são adicionados a todas as cavidades das placas. As placas de células são incubadas a 37°C/5% de CO2. Dissolva o composto em DMSO 100% para fazer soluções-mãe de 10 mM (alíquotas armaze- nadas no gabinete de nitrogênio). Diluir soluções de compostos de 10 mM para 2 vezes em DMSO 100 % para obter soluções de 5 mM (10 μl + 10 μl de DMSO) e, em seguida, fazer uma diluição em série de 3 vezes (10 μl + 20 μl de DMSO) para 10 doses.
Para compostos de re- ferência: Diluir soluções de compostos de 10 mM para 20 vezes em DMSO 100 % para obter soluções de 0,5 mM (2 μl + 38 μl de DMSO) e, em seguida, fazer uma diluição em série de 3 vezes (10 μl + 20 μl de DMSO) para 10 doses.
Transfira 2 μl de compostos diluídos para 198 μl de meio para obter uma solução de 50 μM de concentração no ponto superior para compostos e 5 μM para compostos de referência.
Em seguida, transfira 20 μl de solução cpd para a placa de ensaio (ca- vidades duplicadas). A placa é incubada a 37 °C/5 % de CO2 durante 24h.
A concentração final de DMSO em todas as cavidades é de 0,2 %. Reconstitua o M-CSF humano a 50 μg/ml em água estérila. (Alíquo- tas armazenadas em -80°C).1: 1000 diluir M-CSF humano por meio fresco para 50 ng/ml.
Após 24h de tratamento com compostos, transfe- rir 25 μl de M-CSF humano diluído (50 ng/ml) para a placa de células de acordo com o mapa de placas.
A concentração final de M-CSF hu- mano em todas as cavidades é de 10 ng/ml.
As placas são incubadas a 37°C/5% de CO2 por 5 min.
No início, a quantidade apropriada de tampão de lise completo (100 µL/cavidade) é preparada e armazenada em gelo.
Após 5 min de estimulação de M-CSF humano, lavar as pla- cas uma vez com 300 µL de PBS gelado.
Em seguida, 100 μl de tam- pão de lise são adicionados a cada cavidade.
A placa é agitada duran- te 40 min a 4 °C.
As placas agora podem ser armazenadas a -20 °C.
Depois de equilibrar as tiras de micro-cavidades em temperatura am- biente, quebre o número necessário de micro-cavidades.
Coloque os microcavidades no suporte para tiras.
Os microcavidades não utiliza- dos devem ser selados novamente e armazenados a 4 °C imediata- mente.
Adicione 90 μl de lisado celular à cavidade apropriada.
Sele com fita adesiva e pressione firmemente no topo dos microcavidades.
Incubar a placa por 2 h a 37 °C.
Remova cuidadosamente a fita e lave as cavidades 4 vezes com tampão de lavagem 1X, 200 μl de cada vez para cada cavidade. Adicione 100 μl de Anticorpo de Detecção recons- tituído (cor verde) a cada cavidade. Selar com fita adesiva e incubar a placa a 37 °C por 1 h. Repita o procedimento de lavagem. Adicione 100 μl de anticorpo secundário ligado a HRP reconstituído a cada ca- vidade. Selar com fita adesiva e incubar a placa por 30 min a 37 °C. Repita o procedimento de lavagem. Adicione 100 μl de substrato TMB a cada cavidade. Selar com fita adesiva e incubar a placa por 10 min a 37 °C ou 30 min a 25 °C. Cálculos e fórmulas: Os seguintes cálculos e fórmulas são usados para análise de dados usando o software XL Fit: O ajuste da curva foi feito usando o modelo de Dose-Resposta Sig- moidal (modelo Fit, 205). Os dados são relatados na tabela 4 (mostra- da mais abaixo). Ensaio Cell Titer-Glo (CTG) usando células M-NFS-60
[00101] As células M-NFS-60 foram cultivadas em meio RPMI-1640 contendo FBS 10%, 0,05 mM de 2-Mercaptoetanol, penicilina (100 U/ml)/estreptomicina (100 mg/ml) e suplementado com 62 ng/ml de M- CSF humano recombinante a 37°C/5 % de CO2. Alíquotas das células foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (2 × 105 células em 100 μl/cavidade) e depois incubadas a 37 °C/5 % de CO2 durante 1 h. Dissolva o composto em DMSO 100 % para fazer soluções-mãe de 10 mM (alíquotas armazenadas no gabinete de nitrogênio). Diluir solu- ções de compostos de 10 mM para 2 vezes em DMSO 100 % para ob- ter soluções de 5 mM (10 μl + 10 μl de DMSO) e, em seguida, fazer uma diluição em série de 3 vezes (10 μl + 20 μl de DMSO) para 10 do- ses. Para compostos de referência: Diluir soluções de compostos de 10 mM para 20 vezes em DMSO 100% para obter soluções de 0,5 mM (2 μl + 38 μl de DMSO) e, em seguida, fazer uma diluição em série de 3 vezes (10 μl + 20 μl de DMSO) para 8 doses. A placa de 96 cavida- des foi equilibrada em temperatura ambiente durante 30 min. 50 µl de Reagente CellTiter-Glo® foram adicionados a cada cavidade e mistu-
rados por 2 min em um agitador orbital para induzir a lise celular. A placa de 96 cavidades foi incubada em temperatura ambiente durante 10 min para estabilizar o sinal luminescente. A luminescência foi medi- da a 700 nm pelo leitor de placas EnVison. Cálculos e fórmulas: Os seguintes cálculos e fórmulas são usados para análise de dados usando o software XL Fit: O ajuste da curva foi feito usando o modelo de Dose-Resposta Sigmoidal (modelo Fit, 205). Os dados são relata- dos na tabela 5 (mostrada mais abaixo). Exemplo 5: Inibição de Axl, Mer e CSF1R celular medida pelo ensaio de viabilidade de BaF3 Princípio de ensaio baseado em células BaF3
[00102] Neste sistema, células Ba/F3 dependentes de IL-3 são mo- dificadas para expressar uma quinase recombinante ativada (no pre- sente caso, Axl, Mer e CSF1R). Após a remoção de IL-3, as células modificadas são dependentes da atividade da quinase recombinante para a sobrevivência e proliferação. A inibição de tais quinase (s) atra- vés de compostos teste reduz a sobrevivência e proliferação das célu- las. Protocolo de ensaio baseado em células BaF3
[00103] As linhagens celulares foram mantidas em meio de cresci- mento (GM) consistindo em RPMI 1640 suplementado com FBS a 10 %. As células em crescimento de fase logarítmica foram colhidas e
5.000 células foram distribuídas em cada cavidade de uma placa de 384 cavidades em 50 μl de GM. As células parentais (ou ensaios expe- rimentais onde especificado) foram suplementadas com 2 ng/ml de IL- 3 para apoiar o crescimento e sobrevivência celular. Cinquenta nanoli- tros do padrão de referência indicado ou composto experimental foram adicionados às cavidades apropriadas (em duplicata) e as células fo- ram cultivadas durante 48 h a 37°C/5 % de CO2. A viabilidade foi de- terminada adicionando 10 μl de Cell Titer Glo e medindo a lumines-
cência, que é relatada como unidades de luz relativa (RLU) medidas em contagens por segundo. Os seguintes cálculos e fórmulas são usados para a análise de dados usando o software GraphPad Prism: O ajuste da curva foi feito usando as curvas de resposta à dose - Inibi- ção. Os dados são relatados na tabela 6 (mostrada mais abaixo). Exemplo 6: Comparação de compostos selecionados da presente in- venção vs. compostos selecionados de WO 2016/166250 em termos de atividade de ligação (Axl e Mer) e atividade celular.
[00104] A Tabela 7 mostra a superioridade dos compostos 4, 10, 16 e 92 da presente invenção (marcados com **) vs. compostos estrutu- ralmente semelhantes 27, 64, 22 e 48, de WO 2016/166250 (marcado com *) em termos de sua atividade de ligação a Axl e Mer e em termos de sua atividade celular no ensaio H1299 Elisa. Os dados são extraí- dos das tabelas 1, 2 e 3 e são relatados mais abaixo na tabela 7. Exemplo 7: Modelos de camundongo EMT-6 e MV4-11 a) Modelo de camundongo EMT-6 Modelo singênico
[00105] Axl/Mer também demonstrou ser constitutiva e indutível ex- pressa em várias células imunes, particularmente células dendríticas (DCs) e macrófagos, que atuam como feedback negativo para equili- brar a sinalização pró-inflamatória. No caso de CSF1R, ela media a tumorigênese em microambientes imunes ao tumor e é expressa em macrófagos associados a tumores de células mieloides (TAMs); CSF1 sérico elevado, número aumentado de TAMs em tumores e expressão elevada de CSF1 e/ou CSF1R tecidual estão associados a mau prog- nóstico em pacientes com vários tipos de câncer. Modelos de tumor singênico de camundongo são ferramentas amplamente utilizadas pa- ra demonstrar a atividade de novas imunoterapias anticâncer. O mode- lo singênico EMT-6 contém uma quantidade significativamente maior de células mieloides e também uma porcentagem maior de TAMs. Por-
tanto, EMT-6 é um modelo adequado para efeitos de eficácia de fár- macos imuno-oncológicas por meio de alterações nas células imunes alvo. Protocolo de tratamento de modelo de tumor singênico EMT-6
[00106] Camundongos BALB/c (fêmeas de 6 a 8 semanas, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) foram inoculados subcutaneamente no flanco superior direito com células tumorais de EMT-6 (1 × 106) em 0,1 mL de PBS para o desenvolvimento do tumor. Para o estudo, os tratamentos foram iniciados no dia 6 após a inocula- ção do tumor, os camundongos foram dosados oralmente com cada composto teste ou veículo diariamente. Os volumes do tumor foram medidos a cada 3 dias com um paquímetro digital e foram calculados usando a fórmula: V = 0,5a × b2 onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor em mm, respectivamente. O peso corporal foi medido a cada 3 dias. Todos os procedimentos relacionados ao manuseio, cui- dados e tratamento dos animais no estudo foram realizados de acordo com as diretrizes aprovadas pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) do WuXi AppTec seguindo as orientações da As- sociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC). No momento do monitoramento de rotina, os animais foram verificados diariamente quanto a quaisquer efeitos do crescimento do tumor e tratamentos sobre o comportamento normal, como mobilidade, consumo de comida e água (apenas olhando), ganho/perda de peso corporal (pesos corporais foram medidos três vezes por semana), fos- queamento de olho/cabelo e qualquer outro efeito anormal conforme declarado no protocolo. A morte e os sinais clínicos observados foram registrados com base no número de animais em cada subconjunto. Os dados são relatados na figura 1 exemplarmente para o composto 4 da presente invenção vs. composto 27 estruturalmente semelhante do WO 2016/166250 e demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção atrasam o crescimento do tumor em uma extensão significativamente maior do que outros compostos ou veículo. b) Modelo de camundongo MV4-11 Modelo de xenoenxerto
[00107] A alta expressão de Axl ou Gas6 em pacientes com leuce- mia mieloide aguda (AML) é um prognóstico para resultados de sobre- vida pobres. As células de AML induzem a expressão e secreção do ligante Axl Gas6 por células do estroma derivadas da medula óssea (BMDSCs). Gas6, por sua vez, media a proliferação, sobrevivência e quimiorresistência de células de AML que expressam Axl. Este eixo parácrino Gas6/Axl entre as células de AML e BMDSCs estabelece um nicho de células tumorais quimioprotetoras que pode ser anulado por abordagens de direcionamento Axl. O eixo Axl/Gas6 promove a prolife- ração e quimiorresistência de células de leucemia. Protocolo de tratamento de modelo de tumor de xenoenxerto MV4-11
[00108] Camundongos nus BALB/c (fêmeas de 6–8 semanas, Shanghai SIPPR/BK Laboratory Animal Co., LTD.) foram inoculados por via subcutânea no flanco superior direito com células tumorais MV4-11 (1 × 107) em 0,1 mL de PBS + Matrigel (1 : 1) para o desen- volvimento do tumor. Para o estudo, os tratamentos foram iniciados no dia 10 após a inoculação do tumor, os camundongos foram dosados oralmente com cada composto teste ou veículo diariamente. Os volu- mes do tumor foram medidos a cada 3 dias com um paquímetro digital e foram calculados usando a fórmula: V = 0,5a × b2 onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor em mm, respectivamente. O peso corporal foi medido a cada 3 dias. Todos os procedimentos relaciona- dos ao manuseio, cuidados e tratamento dos animais no estudo foram realizados de acordo com as diretrizes aprovadas pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) do WuXi AppTec seguindo as orientações da Association for Assessment and Accreditation of La- boratory Animal Care (AAALAC). No momento do monitoramento de rotina, os animais foram verificados diariamente quanto a quaisquer efeitos do crescimento do tumor e tratamentos sobre o comportamento normal, como mobilidade, consumo de comida e água (apenas olhan- do), ganho/perda de peso corporal (pesos corporais foram medidos três vezes por semana), fosqueamento de olho/cabelo e qualquer ou- tro efeito anormal conforme declarado no protocolo. A morte e os si- nais clínicos observados foram registrados com base no número de animais em cada subconjunto. Os dados são relatados exemplarmente na figura 2 paracomposto 4 da presente invenção vs. composto 27 es- truturalmente semelhante de WO 2016/166250 e demonstram que os compostos de acordo com a presente invenção atrasam o crescimento do tumor em uma extensão drasticamente maior do que outros com- postos ou veículo.
[00109] Os dados para EMT-6 e MV4-11 são mostrados nas figuras 1 (estudo de eficácia do modelo singênico EMT-6) e 2 (estudo de efi- cácia do modelo de xenoenxerto MV4-11). Exemplo 8: Derivação da estrutura geral de dimetoxiquinolina
[00110] Os compostos apresentados foram submetidos à derivação de acordo com os métodos descritos abaixo (Esquemas 1-21). Os de- rivados resultantes foram examinados quanto à ligação à quinase, ati- vidade celular e atividade in vivo, usando os ensaios descritos acima (Exemplo 1-7), e os resultados estão resumidos nas Tabelas 1-7 e Fi- guras 1 & 2. Os compostos sintetizados 1-179 são mostrados na Ta- bela 8, abaixo. Esquema 1 - Rotina sintética geral I
1. HATU, Base, por exemplo TEA ou
2. EDCl, Base, por exemplo Piridina Procedimento geral para síntese de C1
[00111] Um método para preparar compostos de C1 é mostrado no Esquema 1. A reação de A1 e B1 é realizada na presença do HATU (hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N, N,N’,N’- tetrametilurônio), TEA em um DMF para produzir C1. Alternativamente, a reação de A1 e B1 é realizada na presença de EDCI (1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida) em uma piridina para produzir C1. Esquema 2 - Síntese geral para o composto 4 Piridina Procedimento geral para síntese de A3
[00112] A um HCl (3 M, 180 mL) foi adicionado o composto A2 (20,0 g, 53,1 mmol) lentamente a 10 °C, em seguida, a mistura foi res- friada a 0°C, e uma solução de NaNO2 (11,8 g, 55,8 mmol) em água (50 mL) foi adicionada, a mistura se transformou em uma solução mar-
rom (solução A). A uma mistura de etila 4-cloro-3-oxo-butanoato (28,2 g, 170 mmol) e NaOAc (66,1 g, 812 mmol) em H2O (2000 mL)/EtOH (500 mL) foi adicionada gota a gota solução A em 0 - 5 °C. Em segui- da, a mistura foi agitada a 10 °C durante 1 hora. Pó amarelo precipitou da mistura de reação. Este fenômeno indicou que a reação funcionou, e LCMS mostrou 80 % do valor de MS desejado. A mistura foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com água (500 mL) e secado em alto vá- cuo para produzir 35,0 g de composto A3 (rendimento: 72,2 %) como um pó amarelo. Procedimento geral para síntese de A4
[00113] A uma solução do composto A3 (35,0 g, 117,17 mmol) em EtOH absoluto (300 mL) foi adicionado KOAc (23,0 g, 234 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo a 78,3 °C durante 6 horas. A mistura de reação era uma solução amarela. LCMS mostrou 86,7 % do valor de MS desejado. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, a maior parte do EtOH foi removida sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre EtOAc (800 mL) e H2O (800 mL). O aquoso foi extraído com EtOAc (800 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (900 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concen- trado sob pressão reduzida para produzir 27,0 g de composto A4 (ren- dimento: 87,9 %) como um pó amarelo. Procedimento geral para síntese de A5
[00114] A uma solução do composto A4 (10,0 g, 38,1 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado NaH (3,05 g, 76,3 mmol, 60 % de disper- são em óleo mineral) a 0 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 20 °C por 30 minutos, em seguida, CF3CH2OTf (17,7 g, 76,3 mmol) foi adici- onado à mistura e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2,5 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi res- friada em temperatura ambiente, diluída com água (1000 mL) e extraí- da com EtOAc (1000 mL x 3). O extrato combinado foi lavado com salmoura (1500 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso e filtrado, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para 46,0 g (cru, contendo um pouco de DMF) do composto A5 como uma goma amarela Procedimento geral para síntese de A6
[00115] A uma mistura do composto A5 (40,0 g, 116 mmol) em MeCN(400 mL) foi adicionado CAN (191 g, 349 mmol) em H2O (200 mL) a 0 °C, em seguida, a mistura foi deixada aquecer até 20 °C e agi- tada a 20 °C durante 17 horas. TLC (PE/EtOAc = 1/2) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL x 3), os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso satu- rado (800 mL x 3), a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 4/1 a 2/1) para produzir 7,60 g (rendimento: 27,5 %) de composto A6 co- mo um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese de A7
[00116] A uma solução do composto A6 (9,15 g, 38,4 mmol), D1-2 (7,18 g, 42,3 mmol) em MeCN (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (31,3 g, 96,1 mmol). A reação foi agitada a 25 °C durante 17 horas para produ- zir uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluí- da. A mistura de reação foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com EtOAc (300 mL). O filtrado foi dividido com EtOAc (300 mL) e água (400 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (400 mL x 2) e se- cada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida para produzir o resíduo cru. O resíduo foi purificado por Combi Flash (PE/EtOAc = 1 : 0 a 3 : 1) para produzir 4,3 g do isômero indese- jado (rendimento: 40 %) (menos polar) como um óleo amarelo, e 4,9 g do composto A7 (rendimento : 46 %) (mais polar) como uma goma amarela. Procedimento geral para síntese de A8
[00117] A uma solução do composto A7 (4,9 g, 17,5 mmol) em MeOH (33 mL) foi adicionado NaOH (2,10 g, 52,5 mmol) em H2O (8 mL). A reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas para produzir uma solução amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A maior parte do MeOH foi removida sob pressão reduzida. A mistura de rea- ção foi ajustada em pH = 4 com HCl aquoso (1 M). A mistura foi extra- ída com DCM (110 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (150 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para produzir 4,41 g de composto A8 (rendimento: 100 %) como uma goma amarela. Procedimento geral para síntese de 4
[00118] A uma solução do composto A8 (4,41 g, 17,5 mmol), EDCI (5,03 g, 26,2 mmol) em piridina (40 mL) foi adicionado o composto B1- 1 (5,30 g, 17,8 mmol). A reação foi agitada a 25 °C durante 17 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material ini- cial não foi consumido completamente. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dividido entre DCM (400 mL) e H2O (300 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (200 mL x 2), salmoura (200 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela. O produto cru foi purificado por Combi Flash (EtOAc: PE = 0 : 1 a 1 : 0) e o eluente foi concentrado sob pres- são reduzida para produzir uma goma esbranquiçada. O produto foi dissolvido em MeCN (30 mL) e H2O (33 mL) e liofilizado para produzir 5,23 g do composto 7 (rendimento: 55 %, pureza: 98,5 %) como um pó branco. Esquema 3 - Síntese geral para o composto 1
Dioxano, H2O, 80°C Procedimento geral para síntese A9
[00119] Uma mistura do composto A6 (1,00 g, 4,20 mmol), Cs2CO3 (3,42 g, 10,5 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado D1-2 (524 mg, 3,36 mmol). A mistura foi agitada a 15°C durante 2 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (50 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto cru como um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por Combi flash (PE: EA = 1 : 0 a 3 : 1) para produzir A9 (240 mg, rendimento de 21,5 %, mais polar, produto desejado) como uma goma amarela. LCMS (TR = 1,080 min) mostrou o valor de MS desejado. Procedimento geral para síntese A10
[00120] Uma mistura de A9 (240 mg, 0,902 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (155 mg, 0,541 mmol). A mistura foi agitada a 15°C durante 12 horas, LCMS mostrou que o material de partida permaneceu e adicionou-se Br2 (200 uL), iniciado a 15°C durante 12 horas para produzir uma mistura amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi dividida entre DCM (50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (30 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso e filtrada, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir A10 (300 mg, 96,4 % de rendimento) como um pó amarelo. LCMS (TR = 1,243 min) mostrou o valor de MS desejado. Procedimento geral para síntese A11
[00121] A uma mistura de A10 (300 mg, 0,869 mmol), Cs2CO3 (708 mg, 2,17 mmol) em dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado 2,4,6- trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (327 mg, 2,61 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (71 mg, 0,0869 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 12 horas sob atmosfera de N2 para produzir uma mistura negra. LCMS (TR = 1,186 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre DCM (30 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL x 2), concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto cru como um óleo marrom, que foi purificado por Combi flash (PE/EA = 1/0 a 3/1) para produzir A11 (53 mg, rendimento de 21,8%) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A12
[00122] A uma mistura de A11 (50 mg, 0,178 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionada a solução de NaOH (7,14 mg, 0,178 mmol) em H2O (1 mL). A mistura foi agitada a 15°C durante 2 horas para produzir uma suspensão castanha. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. A fase aquosa foi diluída com água (30 mL), acidificada com HCl (3 M) até o pH = 4-5 e liofilizada para produzir A12 (46 mg, cru) como uma goma amarela, que foi usada na próxima etapa. Procedimento geral para síntese 1
[00123] A uma mistura de A12 (45 mg, 178 mmol), HATU (92,5 mg, 0,243 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado B1-1 (48,2 mg, 0,162 mmol), TEA (45 uL) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 60 °C durante 12 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água (10 mL). O sólido amarelo precipitou da mistura. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com água (5 mL) para produzir um produto cru como um sólido marrom, que foi purificado por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) e liofilização para produzir 1 (42,9 mg , 49,3 % de rendimento, 99,1 % de pureza) como um pó amarelo. Esquema 4 - Síntese geral para o composto 3 DMAP, piridina, Cu(OAc)2, dioxano Procedimento geral para síntese A13 Primeira batelada:
[00124] A uma solução de A6 (200 mg, 0,840 mmol), D1-3 (216 mg, 2,52 mmol), piridina (79,7 mg, 1,01 mmol) e DMAP (308 mg, 2,52 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado Cu (OAc)2 (229 mg, 1,26 mmol), a mistura foi agitada a 100 °C durante 17 horas ao ar. LCMS cru (Rt: 1,490 mina, 1,636 min) mostrou que a reação foi concluída. Segunda batelada:
[00125] A uma solução de A6 (500 mg, 2,10 mmol), D1-3 (541 mg, 6,30 mmol), piridina (199 mg, 2,52 mmol) e DMAP (770 mg, 6,30 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado Cu (OAc)2 (572 mg, 3,15 mmol), a mistura foi agitada a 100°C durante 17 horas ao ar. LCMS crua e TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostraram que a reação foi concluída. Cada mistura de batelada foi combinada e vertida em água (100 mL), extraída com EA (50 mL x 3), os extratos combinados foram lavados com NH3.H2O aquoso (50 mL x 3,14 %) e salmoura (100 mL), secados sobre Na2SO4 anidroso e filtrados, a filtração foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash para produzir 510 mg de A13 (rendimento total: 20 %) como uma goma amarela e 320 mg de A13-1 como um pó branco. Procedimento geral para síntese A14 Primeira batelada:
[00126] A uma solução de A13 (100 mg, 0,359 mmol, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionado Br2 (57 mg, 0,36 mmol, 1 eq), a mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas para produzir uma solução castanha. LCMS cru (RT: 0,977 min) mostrou que a reação não foi concluída, em seguida, Br2 adicional (104 mg) foi adicionado à mistura acima, a mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 24 horas para produzir uma solução marrom, TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. Segunda batelada:
[00127] A uma solução de A13 (410 mg, 1,47 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Br2 (236 mg, 1,47 mmol), a mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas para produzir uma solução castanha. TLC (placa 1, PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação não foi concluída, em seguida, Br2 (500 mg) foi adicionado à mistura acima, a mistura foi agitada a 30 °C durante 1 hora, TLC (placa 2, PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída
[00128] A mistura de duas bateladas combinados foi vertida em DCM (50 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL x 3), secada sobre Na2SO4 anidroso e filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, o resíduo foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 10/1 a 2/1) para produzir 450 mg (rendimento: 86 %) de A14 como um pó branco. Procedimento geral para síntese A15
[00129] A uma solução de A14 (450 mg, 1,26 mmol), E1 (1,37 g,
3,78 mmol) e LiCl (53 mg, 1,3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (184 mg, 0,252 mmol) , a mistura foi purgada com N2 por três vezes e agitada a 100°C por 17 horas para produzir uma suspensão marrom. LCMS cru (Rt: 1,233 min) e TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostraram que a reação foi concluída, em seguida, a mistura foi tratada com HCl aquoso (10 mL, 1M) para produzir uma suspensão marrom, TLC (PE/EtOAc = 3/1) e LCMS mostrou que a reação foi concluída. O valor de pH da mistura foi ajustado para 8 com NaHCO3 aquoso saturado, extraído com EtOAc (30 mL x 3), os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados sobre Na2SO3 anidroso e filtrado, o filtrado foi concentrado sob redução pressão para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 10/1) para produzir 100 mg (rendimento: 26 %) de A15 como um pó amarelo. Procedimento geral para síntese A16
[00130] A uma solução de A15 (100 mg, 0,327 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado NaOH (26 mg, 0,65 mmol) em H2O (1 mL), a mistura foi agitada a 15 °C durante 3 horas para produzir um pó amarelo. TLC (EtOAc) mostrou que a reação estava completa. O valor de pH da mistura foi ajustado para 5, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo, o resíduo foi secado em vácuo. Em seguida, o composto cru foi tratado com NaOH aquoso (1M, 20 mL) para a partir do sal de Na, em seguida, extraído com EtOAc (10 mL x 2) para remover a impureza, o valor de pH da fase aquosa foi ajustado para 5 com HCl aquoso ( 3M), extraído com DCM (30 mL x 3), secado em Na2SO4 anidroso e filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para 60 mg (rendimento: 63 %) de A16 como um pó branco. Procedimento geral para síntese 3
[00131] A uma solução de A16 (60 mg, 0,21 mmol), B1-1 (61 mg,
0,21 mmol) e TEA (104 mg, 1,03 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (156 mg, 0,411 mmol), a mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas para produzir uma suspensão. LCMS e HPLC cru mostraram que a reação funcionou bem. A mistura foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com MeCN (2 mL) para produzir o produto (cerca de: 60 mg, HRMN: contendo DMF (7 %). O produto foi liofilizado para produzir 36 mg (rendimento: 31 %) de 3 como um pó branco. Esquema 5 - Síntese geral para o composto 6
P rocedimento geral para síntese A17
[00132] A mistura de A4 (10,0 g, 38,0 mmol) e Cs2CO3 (24,8 g, 76,3 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. Mistura resultante foi adicionado E2 (9,38 g, 76,3 mmol, 7,2 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas para formar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi dividida entre EtOAc (200 mL) e H2O (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (500 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir A17 (10,50 g, rendimento: 90,5 %) como um sólido marrom. Procedimento geral para síntese A18
[00133] A uma solução de A17 (10,5 g, 34,5 mmol) em MeCN (100 mL) foi adicionada a solução de CAN (56,7 g, 104 mmol) em H2O (100 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas a partir de uma solução castanha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. À mistura foi adicionado EtOAc (500 mL) e NaHCO3 saturado (500 mL). A mistura foi filtrada. O filtrado foi separado. O aquoso foi extraído com EtOAc (500 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (800 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 1/0 a 4/1) para produzir A18 (2,40 g, rendimento: 22,2%, LCMS: 63,2 %) como um óleo amarelo escuro. Procedimento geral para síntese A19
[00134] A uma mistura de A18 (1,00 g, 5,04 mmol) e Cs2CO3 (3,29 g, 10,1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado D1-2 (944 mg, 6,05 mmol, 0,48 mL). A mistura foi agitada a 20 °C durante 4 horas para formar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAc (30 mL) e H2O (30 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (80 mL x 3), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por Combi flash (eluente: PE/EtOAc = 3/1) para produzir A19 (300 mg, rendimento: 26,4 %, mais polar) e A19-1 (450 mg, rendimento: 39,4 %, menos polar) como óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A20
[00135] A uma mistura de A19 (300 mg, 1,33 mmol) em EtOH (8 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado NaOH (159 mg, 3,98 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 2 horas. LCMS mostrou que o composto 2 permaneceu. A mistura foi agitada durante mais 1 hora para formar uma solução amarela. TLC (eluente: EtOAc) mostrou que a reação estava completa. A maior parte do EtOH foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com H2O (5 mL) e pH ajustado =
3-4 por HCl (2 M, aq.) E, em seguida, extraída com DCM (10 mL x 3). O extrato orgânico foi secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir A20 (230 mg, rendimento: 87,5 %) como goma amarela. Procedimento geral para síntese 6
[00136] A uma mistura de A20 (240 mg, 1,21 mmol) e B1-1 (300 mg, 1,01 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados HATU (575 mg, 1,51 mmol) e TEA (306 mg, 3,03 mmol, 0,42 mL ) A mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas. LCMS mostrou que a reação não foi concluída. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante mais 3 horas. LCMS mostrou que a reação não foi concluída. A mistura foi agitada a 60 °C durante outras 17 horas para formar uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi dividida entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (50 mL x 3), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por Combi flash (eluente: PE/EtOAc = 1/1 a 7/3) e liofilização para produzir produto impuro. O produto impuro foi ainda purificado por TLC prep. (eluente: PE/EtOAc = 1/9) para produzir 50 mg do produto, que ainda contém impurezas de LCMS. H RMN mostrou puro. Em seguida, a amostra foi ainda purificada por HPLC prep (0,05 % NH4HCO3). A maior parte de MeCN foi removida por liofilização para produzir 6 (25,4 mg, rendimento: 5,3 %, LCMS: 100 %) como um pó branco. Esquema 6 - Síntese geral para o composto 15
EDCl, Piridina Procedimento geral para síntese A21
[00137] A uma mistura de A4 (25 g, 95,3 mmol) em DMF (150 mL) foram adicionados Cs2CO3 (77,7 g, 238 mmol) e E3 (25 g, 185 mmol, 18,8 mL. A mistura foi agitada a 25 °C durante 17 horas para produzir uma mistura marrom. LCMS mostrou que a reação não foi concluída e novos 10 g de E3 foram adicionados à mistura acima, a mistura foi agitada a 25°C por 3 horas. LCMS (TR = 1,622 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada, o massa filtrante foi lavada com EtOAc (500 mL), o filtrado foi lavado com água (400 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com água (500 mL x 3), salmoura (500 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir A21 (18 g, 40,9 mmol) como um óleo marrom. O produto cru foi usado na próxima etapa sem purificação. Procedimento geral para síntese A22
[00138] A uma mistura de A21 (18 g, 56,9 mmol) em MeCN (150 mL) foi adicionado CAN (93,6 g, 170 mmol, 85,1 mL) em H2O (150 mL) a 0-5°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 horas para produzir uma mistura castanha. LCMS (TR = 1,244 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi dividida entre EtOAc (300 mL) e água (300 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL x 2), os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (500 mL x 3), salmoura (500 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto cru, o qual foi purificado por Combi flash (PE/EA = 10 : 1 a 2 : 1) para produzir A22 (1,4 g, cru) como goma marrom. Procedimento geral para síntese A23
[00139] A uma solução de A22 (1,2 g, 5,71 mmol), D1-1 (1,46 g, 8,56 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (3,72 g, 11,4 mmol). A reação foi agitada sob atmosfera de N2 a 20 °C durante 17 horas para produzir uma suspensão amarela. LCMS (TR = 1,526 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (300 mL) e H2O (500 mL). A fase aquosa separada foi extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (200 mL x 2), salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 3/1) para produzir 310 mg (rendimento: 19,4 %, pureza: 90 %, mais polar) de A23 como um óleo castanho-amarelado e 430 mg (rendimento: 29,8 %, pureza: 99,7 %, menos polar) de A23-1 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A24
[00140] A uma solução de A23 (310 mg, 1,23 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (147 mg, 3,69 mmol) em H2O (4 mL). A reação foi agitada a 20°C durante 2 horas para produzir uma solução amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi ajustada em pH = 5 com solução aquosa de HCl (1 M). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (60 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 300 mg (cru) de A24 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A25
[00141] A uma solução de A24 (150 mg, 0,669 mmol), B1-1 (199 mg, 0,669 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado EDCI (192 mg, 1,00 mmol) sob atmosfera de N2. A reação foi agitada sob atmosfera de N2 a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS (TR = 1,459 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaOH 0,5 M (70 mL), H2O (70 mL), solução aquosa de HCl 0,5 M (70 mL), H2O (70 mL), salmoura (60 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 170 mg (rendimento: 50,5 %) de A25 como uma goma amarela. Procedimento geral para síntese 15
[00142] A uma solução de A25 (170 mg, 0,338 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NMO (79 mg, 0,675 mmol), OsO4 (26 mg, 0,101 mmol) em H2O (2 mL). A reação foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. Adicionou-se à mistura de reação uma solução de Na2SO3 (400 mg) em H2O (4 mL) e agitou-se a 25 °C durante 20 minutos. Após filtração, o filtrado foi dividido entre EtOAc (100 mL) e H2O (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (40 mL x 2), salmoura (40 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Após purificação por HPLC preparativa (0,01 % NH4HCO3), o eluente foi liofilizado para produzir 47,9 mg (rendimento: 26,4 %, pureza: 100 %) de 15 como um pó branco. Esquema 7 - Síntese geral para os compostos 17 e 19
Procedimento geral para síntese A26
[00143] A uma solução de A6 (0,4 g, 1,68 mmol, 1 eq) em CH3CN (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (821 mg, 2,52 mmol, 1,5 eq) e D1-4 (186 mg, 2,02 mmol, 1,2 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 16 horas para produzir uma suspensão amarela. LCMS e TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostraram que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinguida pela adição de H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EtOAc = 1/1) para fornecer A26 (184 mg, 37,2 % de rendimento) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A27
[00144] A uma solução de A26 (184 mg, 0,625 mmol, 1 eq) em MeOH (12 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (75 mg, 1,88 mmol, 3 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 2 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo, em seguida, diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (10 mL). As camadas de água foram ajustadas a pH = 4 com HCl 0,5 M (5 mL), depois concentradas sob pressão reduzida para produzir A27 (300 mg, cru, contém muito sal de NaCl) como um sólido branco. O produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese 19
[00145] A uma solução de B1-1 (160 mg, 0,538 mmol, 1 eq) em piridina (3 mL) foram adicionados A27 (158 mg, 0,592 mmol, 1,1 eq) e EDCI (155 mg, 0,807 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 16 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída e o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi adicionado H2O (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EtOAc = 0/1) para fornecer 19 (185 mg, rendimento de 63 %) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese 17
[00146] A uma solução de 19 (185 mg, 0,339 mmol, 1 eq) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (25,7 mg, 0,678 mmol, 2 eq) em uma porção, a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora para produzir solução incolor. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi extinguida pela adição de H2O (1 mL) e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Em seguida, o resíduo foi diluído com H2O (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (2 mL) e H2O (5 mL), depois liofilizado para se obter o produto. HRMN e HPLC mostraram o produto com impureza, em seguida, o produto impuro foi ainda purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150 * 255 fase móvel: [água (0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B %: 40 % - 75 %, 7 min). A fração foi concentrada e liofilizada para produzir 17 (89,9 mg, 48,4 % de rendimento, 100 % de pureza) como um sólido branco. Esquema 8 - Síntese geral para o composto 63 Dioxano (8.5 V) 100°C, 12h Piridina (5 V) 15~25°C, 12h Procedimento geral para síntese A28
[00147] Uma mistura de D1-5 (2,55 g, 10,1 mmol, 564 uL, 1,20 eq), A6 (2,00 g, 8,40 mmol, 1,00 eq) e Cs2CO3 (5,47 g, 16,80 mmol, 2,00 eq) em dioxano (17,0 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 h. LCMS (A28: TR = 1,24 min) mostrou que o composto A6 foi consumido completamente e um pico principal com a m/z desejada foi detectado. A mistura foi concentrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) (TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A28: Rf = 0,35). A28 (1,8 g, 4,55 mmol, 54,2 % de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese A29
[00148] A uma solução do composto A28 (1,80 g, 4,55 mmol, 1 eq) em MeOH (12,6 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de NaOH (364 mg, 9,11 mmol, 2,0 eq) em H2O (3,60 mL) a 15 ~ 25 °C. A mistura foi agitada a 15 ~ 25 °C durante 12 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A28: Rf = 0,35, A29: Rf = 0,01) mostrou que o composto
A28 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 5 ~ 6 com HCl 4 M (15,0 mL). A mistura foi extraída com uma solução de DCM e IPA (3/1, 20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. O composto A29 (1,39 g, 3,78 mmol, 83,1 % de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese A30
[00149] A uma solução do composto A29 (200 mg, 544 umol, 1,00 eq) e composto B1-1 (165 mg, 555 umol, 1,02 eq) em piridina (5 V) foi adicionado EDCI (156 mg, 816 umol, 1,50 eq). A mistura foi agitada durante a 15 ~ 25 °C 12 h sob N2. LCMS (A30: TR = 1,04 min) mostrou que o composto A29 foi consumido completamente e um pico principal com a m/z desejada foi detectado. A mistura de reação foi concentrada. O composto A30 (200 mg, 309 umol, 56,8 % de rendimento) foi obtido como um óleo castanho. Procedimento geral para síntese 63
[00150] Uma solução de Fórmula A30 (1,00 eq) em HCl/MeOH (50 mL) foi agitada a 15 °C durante 2 h. LCMS mostrou que o composto A30 foi consumido completamente e um pico principal com a m/z desejada foi detectado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição de HCl 0,1 %) (HPLC). O composto 63 (168 mg, 92,4 % de rendimento, 99,2 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. Esquema 9 - Síntese geral para o composto 23
Procedimento geral para síntese A32
[00151] A uma mistura de A31 (10 g, 63,7 mmol, 1 eq) em EtOH (150 mL) foi adicionado SOCl2 (8,33 g, 70,0 mmol, 5,08 mL, 1,1 eq) lentamente a 20 °C (ta) e a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 48 horas para proporcionar uma solução incolor. A reação não foi monitorada por TLC ou LCMS, pois é uma reação geral. A mistura foi concentrada diretamente e, em seguida, re-evaporada com 100 mL de tolueno para fornecer A32 (12,4 g, cru) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A33
[00152] A uma mistura do composto A32 (12,4 g, 66,9 mmol, 1 eq) e K2CO3 (23,1 g, 167 mmol, 2,5 eq) em MeCN (120 mL) foi adicionado D1-1 (28,5 g, 167 mmol, 16,4 mL, 2,5 eq) e a mistura resultante foi aquecida a 60-70 °C durante 16 horas para proporcionar uma mistura branca. TLC mostrou dois novos pontos. A mistura foi dividida entre EtOAc (100 mL) e H2O (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por combi flash (PE/EtOAc = 1/0 a 4/1 a 3/1) para se obter o composto A33 (9,5 g, 62,4 % de rendimento) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A34
[00153] A uma solução de A33 (2 g, 8,8 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C úmido (200 mg, 10 % de pureza) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 15 °C durante 3 horas para produzir uma suspensão preta. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado para obter A34 (1,55 g, rendimento de 88,8 %, pureza de 99,4 %) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A35
[00154] A uma solução de A34 (200 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em CH3CN (10 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (353 mg, 1,52 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (308 mg, 2,23 mmol, 2,2 eq) e Et3N (154 mg, 1,52 mmol, 0,2 mL, 1,5 eq). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C (banho de óleo) e agitada durante 4 horas para produzir uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída, TLC (PE: EtOAc = 3 : 1) mostrou que parte do material de partida permaneceu, um novo ponto foi formado. A mistura de reação foi extinguida pela adição de H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EtOAc = 3 : 1) para gerar o composto A35 (110 mg, 38,9 % de rendimento) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A36
[00155] A uma solução de A35 (110 mg, 0,394 mmol, 1 eq) em MeOH (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado NaOH (78,8 mg, 1,97 mmol, 5 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 2 horas para produzir uma solução incolor. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi ajustada para pH ~ 4 com HCl 0,5 M e agitada por 30 mina, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para produzir A36 (121 mg, cru) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese 23
[00156] A uma solução de B1-1 (95 mg, 0,32 mmol, 1 eq) e A36 (88,3 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (92 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 16 horas para produzir uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a maior parte do material de partida foi consumido e o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo e, em seguida, diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE: EtOAc = 1 : 1) para produzir o produto, que foi dissolvido em CH3CN (2 mL) e H2O (3 mL) e liofilizado para produzir 23 (56,5 mg, rendimento de 33,3 %, 100 % de pureza) como um pó branco. Esquema 10 - Síntese geral para o composto 34 Procedimento geral para síntese A37
[00157] A uma mistura de A32 (5,45 g, 29,4 mmol, 1 eq) e 3,4-di- hidro-2H-pirano (7,43 g, 88,3 mmol, 8,07 mL, 3 eq) em THF (40 mL) foi adicionado TsOH (507 mg , 2,94 mmol, 0,1 eq). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 horas para produzir uma solução amarela. TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinguida com H2O (100 mL) e extraída com
EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL x 3), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (SiO2, PE/EtOAc = 3 : 1) para produzir 7,01 g (rendimento: 88,4 %) de A37 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A38
[00158] A uma solução de A37 (7,01 g, 26,0 mmol, 1 eq) em MeOH (70 mL) foi adicionado Pd/C úmido (1,5 g, 10 % de pureza, 50 % em água) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) a 25 °C durante 16 horas para produzir uma suspensão preta. TLC (PE/EtOAc = 2/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada por uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para produzir 5,84 g (rendimento: 93,7 %) de A38 como um óleo púrpura. Procedimento geral para síntese A39
[00159] A uma mistura de A38 (4,20 g, 17,6 mmol, 1 eq) em DCE (25 mL), foi adicionado tetrahidropiran-4-carbaldeído (2,20 g, 19,3 mmol, 1,1 eq), NaBH (OAc) 3 (9,30 g, 43,9 mmol, 2,5 eq) e HOAc (1,05 g, 17,6 mmol, 1,0 mL, 1eq). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 17 horas para produzir uma suspensão pura. TLC (PE/EtOAc = 2/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 5,53 g (cru) de A39 como um óleo púrpura. Procedimento geral para síntese A40
[00160] A uma solução de A39 (5,53 g, 16,4 mmol, 1 eq) em MeOH (50 mL), foram adicionados poliformaldeído (2,46 g, 16,39 mmol), HOAc (984 mg, 16,4 mmol, 937 uL, 1 eq) e NaBH3CN (1,03 g, 16,4 mmol) , 1 eq). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 72 horas para produzir uma solução leve. TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). Na2CO3 sat. (40 mL) foi adicionado à solução. O aquoso foi extraído com EtOAc (20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5,38 g (cru) de A40 como um óleo marrom. Procedimento geral para síntese A41
[00161] A uma solução de A40 (5,38 g, 15,3 mmol, 1 eq) em DCM (90 mL) foi adicionado TFA (46,2 g, 405 mmol, 30 mL, 26,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 16 horas para produzir uma mistura reduzida. TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou que ainda restava um pouco de material de partida. LCMS (TR = 0,665 min) mostrou 83 % da MS do composto desejado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL). Na2CO3 sat. (100 mL) foi adicionado à solução. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL). O extrato da camada orgânica combinada foi lavado com salmoura (20 mL x 3), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 1/1) para produzir 1,98 g (rendimento: 48,4 %) de A41 como uma goma marrom. Procedimento geral para síntese A42
[00162] A uma solução de A41 (520 mg, 1,95 mmol, 1 eq) e D1-1 (827 mg, 4,86 mmol, 475 uL, 2,5 eq) em MeCN (10 mL) foi adicionado K2CO3 (672 mg, 4,86 mmol, 2,5 eq) a 25 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 horas para produzir uma suspensão esbranquiçada. TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou dois novos pontos. LCMS (TR = 0,711 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi extinguido por água (30 mL).
A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por Combi flash (PE/EtOAc = 3/1 a 2/1 a 1/1) para produzir 280 mg (rendimento: 46,5 %) de A42 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A43
[00163] A uma solução de A42 (280 mg, 0,905 mmol, 1 eq) em MeOH (4 mL), foi adicionado NaOH (3 M, 603 uL, 2 eq) em H2O (0,6 mL), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 18 horas para produzir uma mistura incolor. TLC (PE/EtOAc = 1/1) mostrou uma nova mancha. LCMS (TR = 0,518 min) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi extinguido pela adição de H2O (10 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (20 mL). Em seguida, ácido clorídrico 2 N foi adicionado a essa fase aquosa para ajustar o pH = 1 por HCl aq.. A fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL x 8). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 3), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 90 mg (cru) de A43 como um sólido amarelo claro. LCMS mostrou pureza de 81 %. A fase aquosa ainda continha produto de LCMS. Em seguida, foi adicionado tolueno (10 mL x 5) à fase aquosa. A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 130 mg (cru, contém sal de NaCl) de A43 como um sólido branco. LCMS mostrou 98 % do valor de MS desejado. Procedimento geral para síntese 34
[00164] A uma solução de A43 (130 mg, 0,457 mmol, 3 eq) e B1-1 (45 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em piridina (1,5 mL), foi adicionado EDCI (44 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C por 16 horas para produzir uma mistura amarela. TLC (EtOAc) mostrou uma nova mancha. LCMS mostrou 4,9 % da MS do composto desejado. A mistura foi agitada a 20 °C durante mais 8 horas. Em seguida, foi adicionado EDCI adicional (44 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 48 horas. LCMS (TR = 0,773 min) mostrou 7,2 % da MS do composto desejado. A mistura foi dividida entre DCM (50 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada (10 mL x 2), secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC prep. [(PE/EtOAc = 1/1)/(DCM/MeOH = 10/1) = 1/1] para produzir 34 (3,7 mg, rendimento: 4,2 %, pureza: 97,5 %) como um pó branco. Esquema 11 - Síntese geral para o composto 35 Xantphos, tolueno Procedimento geral para síntese B3
[00165] Uma suspensão de Na (2,66 g, 116 mmol, 3 eq) em MeOH (40 mL) foi agitada a 25°C durante 30 min. Em seguida, B2 (10 g, 38,6 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura acima. A reação foi agitada a 80°C durante 17 horas para produzir uma suspensão amarela. A TLC mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado a 1-2 por HCl aquoso (4 M) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). O extrato combinado foi lavado com salmoura (200 mL x 2), secado em Na2SO4 anidroso e filtrado, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para produzir B3 (8,3 g, rendimento: 79 %) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese B4
[00166] A uma solução de B3 (7,1 g, 26,2 mmol, 1 eq) e difenilmetanimina (5,7 g, 31,4 mmol, 1,2 eq) em tolueno (150 mL) fo- ram adicionados Pd2(dba)3 (599 mg, 0,655 mmol, 0,025 eq) , BINAP (1,22 g, 1,96 mmol, 0,075 eq) e t-BuONa (3,52 g, 36,7 mmol, 1,4 eq) sob N2. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C e agitada durante 12 horas para produzir solução vermelha. A TLC mostrou que o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi extinguida pela adição de H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EtOAc = 20: 1) para obter 6 g do produto cru, que foi triturado com PE/EtOAc = 40 mL/2 mL para produzir 4,65 g de B4 como um sólido amarelo claro.
[00167] Procedimento geral para síntese B5
[00168] A uma solução de B4 (5,4 g, 14,5 mmol, 1 eq) em HCl/MeOH (4M) (20 mL) foi agitada a 20 °C durante 30 min para produzir uma suspensão branca. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Em seguida, diluído com H2O (50 mL) e basificado com solução de NaHCO3 até o pH = ~ 9, extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, PE/EtOAc = 3/1) para produzir B5 (2,5 g, rendimento: 83 %) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese B6
[00169] Uma mistura de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,83 g, 12,7 mmol, 1,05 eq) e dietoximetoxietano (1,97 g, 13,3 mmol, 1,1 eq) foi aquecida a 50 °C e agitada por 1,5 horas. Em seguida, uma solução de B5 (2,5 g, 12,1 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 50 °C durante 1 hora para produzir uma suspensão amarela. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e adicionado EtOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. Pó branco foi observado. A mistura foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com EtOH (20 mL) e secada em alto vácuo para produzir 1,3 g como um sólido branco. No entanto, LCMS e HRMN mostraram que não é o produto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica (PE/EtOAc = 3/1) para obter B6 (550 mg, cru) como um sólido amarelo. HRMN mostrou a mistura do produto desejado e B5. Procedimento geral para síntese B7
[00170] A uma solução de B6 (550 mg, 1,00 mmol, 1 eq) em Dowtherm A (4 mL) foi aquecida a 210 °C e agitada durante 1 hora sob N2 para produzir uma solução castanha. TLC mostrou que a reação estava completa. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida pela adição de H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) para produzir B7 (30 mg, rendimento: 11 %, pureza: 98 %) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese B8
[00171] A uma solução de B7 (30 mg, 0,116 mmol, 1 eq) e 1,2- difluoro-4-nitro-benzeno (18,4 mg, 0,116 mmol, 1 eq) em DMF (1 mL) foi adicionado Cs2CO3 (56,6 mg, 0,174 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi aquecida a 40 °C e agitada durante 2 horas para produzir uma solução vermelha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi extinguida pela adição de H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL x 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (PE: EtOAc = 1 : 1) para produzir B8 (30 mg, rendimento: 65 %) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese B1-2
[00172] A uma solução de B8 (30 mg, 0,075 mmol, 1 eq) em EtOH (5 mL) foi adicionado Pd/C (úmido) em 50 % de água (20 mg, 10 % de pureza) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 20 °C durante 12 horas para produzir uma suspensão preta. LCMS e TLC mostraram que parte do material de partida permaneceu e um novo ponto foi formado. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O resíduo foi purificado por TLC prep. (PE: EtOAc = 1 : 1) para produzir B1-2 (20 mg, rendimento: 72 %, pureza: 100 %) como um sólido esbranquiçado. Procedimento geral para síntese A44
[00173] A uma suspensão de A18 (1,43 g, 7,21 mmol, 1 eq), K2CO3 (2,49 g, 18 mmol, 2,5 eq) em MeCN (143 mL) foi adicionado D1-1 (3,07 g, 18 mmol, 2,5 eq) a 25 °C. A reação foi agitada a 60 °C durante 17 horas para produzir uma suspensão amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi processada após combinação com a reação piloto de 100 mg de A18. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (200 mL) e H2O (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir óleo preto. O produto cru foi purificado por flash combi (EtOAc: PE = 0 : 1 a 1 : 4) para produzir A44 (0,8 g, rendimento: 43 %, pureza: 95 %) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A45
[00174] A uma solução de A44 (0,8 g, 3,33 mmol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaOH (400 mg, 9,99 mmol, 3 eq) em H2O (3 mL). A reação foi agitada a 25 °C durante 1,5 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A reação foi agitada a 25 °C durante 17 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi ajustada em pH = 4 e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir A45 (710 mg, cru) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese 35
[00175] A uma solução de B1-2 (20 mg, 1 eq) e A45 (17,3 mg, 0,081 mmol, 1,5 eq) em piridina (0,5 mL) foi adicionado EDCI (15,6 mg, 0,081 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 12 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150 * 50 10 u; fase móvel: [água (0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B %: 55 % - 85 %, 7,8 min), em seguida, concentrado e liofilizado para produzir 35
(11,8 mg, rendimento: 38 %, pureza: 100 %) como um pó branco. Esquema 12 - Síntese geral para o composto 44 Dioxano (8.5 V) 80°C, 12h Piridina (33V) 25°C, 12h Procedimento geral para síntese A46
[00176] Uma mistura de D1-6 (831,50 mg, 5,04 mmol, 1,20 eq), A6 (1,00 g, 4,20 mmol, 1,00 eq) e Cs2CO3 (2,74 g, 8,40 mmol, 2,00 eq) em dioxano (8,5 mL) foi aquecida a 80°C por 12 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A6: Rf = 0,42, A46: Rf = 0,36) mostrou que A6 foi consumido. A mistura foi concentrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) (TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A46: Rf = 0,36). A46 (0,82 g, 2,54 mmol, 60,60 % de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A47
[00177] A uma solução de A46 (0,82 g, 2,54 mmol, 1,00 eq) em MeOH (5,7 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de NaOH (305 mg, 7,63 mmol, 3,00 eq) em H2O (1,64 mL) a 15 ~ 25 °C. A mistura foi agitada a 15 ~ 25 °C durante 5 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A46: Rf = 0,34, A47: Rf = 0,01) mostrou que A46 foi consumido completamente. A mistura foi concentrada. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 5 ~ 6 com HCl 4 M (15,0 mL). A mistura foi extraída com uma solução de DCM e IPA (3/1, 20 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. A47 (0,68 g, 2,31 mmol, 90,83 % de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese 44
[00178] A uma solução de A47 (0,15 g, 510 umol, 1,00 eq) em piridina (5 mL) foi adicionado EDCI (147 mg, 765 umol, 1,50 eq) e agitado durante 15 min. O B1-1 (155 mg, 520 umol, 1,02 eq) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. LC- MS (44: TR = 0,84 min) mostrou que A47 foi consumido completamente e um pico principal com a massa desejada foi detectado. HPLC (ET24988-44-P1A, composto 44: TR = 2,55 min) mostrou que um pico principal foi detectado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (condição de HCl 0,1 %). 44 (0,08 g, 134 umol, 26,3 % de rendimento, 96,2 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. Esquema 13 - Síntese geral para o composto 120 Dioxano (7.5 V) 40°C, 3h Procedimento geral para síntese D1-8
[00179] A uma suspensão de Mg (67,1 g, 2,76 mol, 10 eq) e I2 (701 mg, 2,76 mmol, 0,01 eq) em THF (350 mL) foi adicionado lentamente 1,2-dibromoetano (259 g, 1,38 mol, 5,0 eq ) em THF (1 L) lentamente a uma taxa que mantenha a temperatura interna entre 40-55°C. Após a adição, uma solução de D1-7 (50 g, 276 mmol, 1 eq) em THF (375 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi mantida a 40-55°C durante 16 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1, D1-8: Rf = 0,27) indicou que D1-7 foi consumido completamente e muitos novos pontos formados. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado (3 L) lentamente a 0 °C. A mistura foi extraída e a fase aquosa foi extraída com DCM/i-PrOH (v/v = 10/1, 2,5 L e 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 3/1). D1-8 (14 g, 137 mmol, 49,6 % de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo, que foi usado no próximo passo sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese D1-9
[00180] À solução de D1-8 (7 g, 68,5 mmol, 1,0 eq) e TEA (20,8 g, 206 mmol, 3,0 eq) em DCM (60 mL) foi adicionado MsCl (15,7 g, 137,1 mmol, 2,0 eq) lentamente gota a gota a 0 °C por 0,5 h. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1, PMA, D1-8: Rf = 0,27) mostrou que D1-8 foi consumido completamente. A mistura de reação foi extinguida pela adição de NH4Cl aquoso (5 mL), extraída com CH2Cl2 (30 mL, 15 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 1/1). D1-9 (11,5 g, cru) foi obtido como óleo vermelho, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese A48
[00181] À solução de D1-9 (21,3 g, 89,43 mmol, 1,0 eq) e Cs2CO3 (87,42 g, 268,30 mmol, 3,0 eq) em dioxano (150 mL) foi adicionado A6 (20,95 g, 116,26 mmol, 1,3 eq) a 15 °C. A mistura foi agitada a 40 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A47: Rf = 0,3) mostrou que D1-9 foi consumido completamente. A mistura de reação foi adicionada de água (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 3/1). A48 (15,2 g, cru) foi obtido como um óleo vermelho, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese A49
[00182] À solução de A48 (15,5 g, 48,1 mmol, 1,0 eq) em MeOH (30 mL) e H2O (30 mL) foi adicionado LiOH.H2O (6,05 g, 144 mmol, 3 eq) a 15 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A47: Rf = 0,3) mostrou que A47 foi consumido completamente. A mistura de reação foi concentrada para remover o MeOH. O valor de pH foi ajustado para 2 ~ 3 com solução de HCl (1M, 18 mL). A mistura foi extraída com DCM (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o produto. A49 (14 g, 47,6 mmol, 98,9 % de rendimento) foi obtido como um sólido vermelho claro, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese 120
[00183] À solução de A49 (200 mg, 679 umol, 1 eq) em DCM (2 mL) foi adicionado B1-3 (243 mg, 815 umol, 1,2 eq) e DIPEA (175 mg, 1,36 mmol, 2,0 eq) a 25 °C. À mistura foi adicionado T3P (648 mg, 1,02 mmol, 50 % de pureza em solução de EtOAc, 1,5 eq) a 15 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h. LCMS (120: TR = 1,01 min) mostrou que 12,9 % de 120 foram detectados. A mistura foi lavada com água (2 mL). A fase orgânica foi concentrada para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40 mm * 10 um; fase móvel: [água (NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B %: 30 % -50 %, 8 min). 120 (40 mg, 68,7 umol, 10,1 % de rendimento, 98,6 % de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. Esquema 14 - Síntese geral para o composto 115 clorobenzeno Procedimento geral para síntese B10
[00184] Uma mistura de B9 (500 mg, 2,24 mmol, 1 eq) e 3-fluoro-4- nitro-fenol (703 mg, 4,47 mmol, 2 eq) em clorobenzeno (10 mL) foi agitada a 131 °C durante 12 horas para produzir uma suspensão esbranquiçada. LCMS (TR = 1,045-1,107 min) mostrou ~ 25 % de 545- 1 e ~ 75 % do valor de MS desejado. A mistura de reação foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com tolueno (10 mL) e secada sob vácuo para produzir um composto cru. O composto cru foi basificado com NaOH aq. 10 % e a suspensão foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, o massa filtrante foi secado em alto vácuo para produzir B10 (300 mg, 37,6 % de rendimento, 96,5 % de pureza) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese B1-4
[00185] A uma mistura de B10 (300 mg, 0,871 mmol, 1 eq) e NH4Cl (466 mg, 8,71 mmol, 10 eq) em EtOH (10 mL) foi adicionado Zn (570 mg, 8,71 mmol, 10 eq). A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante 12 horas para produzir uma mistura negra. LCMS (TR = 0,997 min) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir B1-4 (270 mg, 99 %
de rendimento) como um sólido amarelo. O produto cru foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese 115
[00186] A uma solução do composto A49 (1,00 eq) e B1-4 (1,02 eq) em piridina (5 V) foi adicionado EDCI (1,50 eq) a 15 ~ 25 °C sob N2. A mistura foi agitada durante a 15 ~ 25°C 12 h sob N2. LCMS mostrou que A49 foi consumido completamente e um pico principal com m/z desejado foi detectado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa. 115 (128 mg, 60,7 % de rendimento, 95,6 % de pureza) foi obtido como um sólido branco. Esquema 15 - Síntese geral para o composto 53 Dioxano (15V) 30°C, 60h EDCl, piridina 15~25°C, 12h Procedimento geral para síntese A50
[00187] Uma mistura de composto A6 (3,00 g, 12,6 mmol, 1,00 eq), D1-10 (2,78 g, 15,1 mmol, 1,74 mL, 1,20 eq) e Cs2CO3 (8,21 g, 25,2 mmol, 2,00 eq) em dioxano (45 mL) foi aquecida a 30 °C durante 60 h.
LCMS (A49: TR = 1,16 min) mostrou que A6 foi consumido completamente e o MS desejado foi detectado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) (TLC: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, A49: Rf = 0,50). A50 (2,5 g, 8,50 mmol, rendimento de 67,4 %) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese A51
[00188] A uma solução de A49 (2,5 g, 8,50 mmol, 1 eq) em MeOH (17,5 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado NaOH (1,02 g, 25,5 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, A49: Rf = 0,30, A50: Rf = 0,00) indicou que A49 foi consumido completamente e um novo ponto principal com polaridade maior foi detectado. A mistura de reação foi adicionada de acetato de etila (20 mL) e H2O (10 mL) para agitar a 15 ~ 25 °C durante 10 min. A mistura foi separada. O valor de pH da camada aquosa foi ajustado para 5 ~ 6 com HCl 4 M (10,0 mL). A mistura foi extraída com uma solução de DCM e IPA (3/1, 30 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. A51 (2 g, 7,51 mmol, 88,4 % de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro Procedimento geral para síntese B12
[00189] A uma mistura de B11 (1 g, 4,87 mmol, 1 eq) e 1,2-difluoro- 4-nitro-benzeno (1,55 g, 9,75 mmol, 1,08 mL, 2 eq) em DMSO (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 ( 3,18 g, 9,75 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas para produzir uma mistura castanha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi deixada a 20 °C, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (80 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada para produzir um composto cru. O composto cru foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (ISCO®; 20 g de
Coluna Flash de Sílica SepaFlash®, Eluente de 10 % ~ 50 % ~ 100 % acetato de etila/éter de petróleo gradiente @ 30 mL/min) para gerar B12 (1 g, Rendimento de 59 %, pureza de 98,9 %) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese B1-5
[00190] A uma mistura de B12 (1 g, 2,90 mmol, 1 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg, 10 % de pureza, 50 % H2O) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 duas vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 20 °C durante 12 horas para produzir uma mistura preta. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir B1-5 (560 mg, 61,3 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese 53
[00191] A uma solução de A50 (1,00 eq) e B1-5 (1,02 eq) em piridina (7 V) foi adicionado EDCI (1,50 eq) a 15 ~ 25 °C sob N2. A mistura foi agitada durante a 15 ~ 25 °C 12 h sob N2.LCMS mostrou que A51 foi consumido completamente e um pico principal com m/z desejado foi detectado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa. 53 (199 mg, 61,7 % de rendimento, 98,3 % de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. Esquema 16 - Síntese geral para o composto 58
EDCl, piridina 15~25°C, 12h Procedimento geral para síntese B13
[00192] A uma mistura de B11 (500 mg, 2,44 mmol, 1 eq) e 1-fluoro- 2-metil-4-nitro-benzeno (756 mg, 4,87 mmol, 2 eq) em DMSO (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,59 g, 4,87 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas para produzir uma mistura negra. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (30 mL x 3) e salmoura (30 mL), concentrada sob pressão reduzida para produzir um composto cru. O composto cru foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (ISCO®; 12 g de Coluna Flash de Sílica SepaFlash®, Eluente de 5 ~ 70 % de acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min) para proporcionar B13 (190 mg, 22,4 % de rendimento, Pureza de 98 %) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese B1-6
[00193] A uma mistura de B13 (190 mg, 558,28 umol, 1 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (38 mg, 10 % de pureza, 50 % de H2O) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 duas vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) a 20 °C durante 12 horas para produzir uma mistura preta. LCMS (TR = 0,670 min) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir B1-6 (150 mg, cru) como um óleo amarelo. O composto cru foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. Procedimento geral para síntese 58
[00194] A uma solução de A51 (1,00 eq) e B1-6 (1,02 eq) em piridina (7 V) foi adicionado EDCI (1,50 eq) a 15 ~ 25 °C sob N2. A mistura foi agitada durante a 15 ~ 25 °C 12 h sob N2.LCMS mostrou que A51 foi consumido completamente e um pico principal com m/z desejado foi detectado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa. 58 (168 mg, 52,4 % de rendimento, 98,2 % de pureza) foi obtido como um sólido sólido. Esquema 17 - Síntese geral para o composto 176 EDCl, piridina Procedimento geral para síntese A53
[00195] A EtOH (25 mL) foi adicionado Na (339,38 mg, 14,76 mmol, 349,88 uL, 1,1 eq), após o Na desaparecido, propanodioato de dietila (3,01 g, 18,79 mmol, 2,84 mL, 1,4 eq) foi adicionado à mistura acima, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 30 min. À mistura de reação foi adicionada uma solução de A52 (2,00 g, 13,42 mmol, 1,50 mL, 1 eq) em EtOH (10 mL) gota a gota ao longo de 10 min e, em seguida, a mistura foi agitada durante 17 h. TLC indicou que um novo ponto principal com polaridade mais baixa foi detectado. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (50 mL *
2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl (1N) (25 mL * 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (Eluente de gradiente de 0 ~ 2 % de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir 2,6 g (rendimento: 84,87 %) de A53 como um óleo incolor. Procedimento geral para síntese A54
[00196] À solução de A53 (2,6 g, 11,39 mmol, 1 eq) em H2O (10 mL) e EtOH (10 mL) foi adicionado KOH (2,56 g, 45,56 mmol, 4 eq) e a mistura foi agitada a 15 °C por 1,5 horas. TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e o pH ajustado para 3 ~ 5 por HCl (1N) e, em seguida, foi extraído com EtOAc (20 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (20 mL * 3), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,7 g (rendimento: 86,69 %) de A54 como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A55
[00197] Uma solução de A54 (1,7 g, 9,87 mmol, 1 eq) em NMP (2 mL) foi agitada a 110 °C durante 2 h. TLC indicou que o material permaneceu, e um novo ponto principal com polaridade mais baixa foi detectado. Em seguida, a mistura foi aquecida a 120 °C durante 17 horas e a TLC indicou que o material ainda permanecia. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e foi extraída com EtOAc (30 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (30 mL * 2), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,01 g (rendimento: 79,81 %) de A55 como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A56
[00198] Para a solução de A55 (1,01 g, 7,88 mmol, 1 eq) e 2,2-
dimetil-1,3-diozano-4,6-diona (1,25 g, 8,67 mmol, 1,1 eq) em DCM (15 mL) foi adicionado DMAP (1,44 g, 11,82 mmol, 1,5 eq), após resfriamento da mistura a 0 °C, foi adicionado EDCI (2,11 g, 11,03 mmol, 1,4 eq). A mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas. TLC indicou que a reação foi concluída e um novo ponto principal com polaridade mais baixa foi detectado. A mistura foi tratada com 50 mL de água e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL × 2). A camada orgânica combinada foi lavada com HCl 1N (20 mL × 2), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,9 g (rendimento: 94,82 %) de A56 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A57
[00199] Uma solução de A56 (1,9 g, 7,47 mmol, 1 eq) em EtOH (40 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 h. TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,47 g (rendimento: 99,23 %) de A57 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A58
[00200] Uma solução de NaNO2 (767,36 mg, 11,12 mmol, 1,5 eq) em H2O (12 mL) foi adicionada gota a gota à solução de A57 (1,47 g, 7,41 mmol, 1 eq) em CH3COOH (4 mL) e H2O (12 mL) abaixo de 0 °C. A mistura com agitação foi mantida a 0 °C durante 2 h e depois a 15 °C durante 2,5 h. Em seguida, foi adicionada água (10 ml) e a mistura foi agitada durante 17 horas. TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com EtOAc (30 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com aq. NaHCO3 (15 mL * 2), salmoura (15 mL * 2), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir 1,42 g (rendimento: 84,27 %) de A58 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A59
[00201] À solução de A58 (3,1 g, 13,64 mmol, 1 eq) em EtOH (50 mL) foram adicionados Pd/C úmido (0,4 g) e HCl conc. (227,82 mg,
6,25 mmol, 223,36 uL). A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 por 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) a 40 °C durante 17 h. TLC indicou que a reação foi concluída. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com EtOH (10 mL × 3). Os filtrados combinados foram concentrados até à secura para 3,3 g (rendimento: 96,87 %, HCl) de A59 como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A60
[00202] À solução de A59 (1,00 g, 4,00 mmol, 1 eq, HCl) em DCM (5 mL) foi adicionado TEA (1,22 g, 12,01 mmol, 1,67 mL, 3 eq) e, em seguida, cloreto de 4,4,4-trifluorobutanoíla (1,29 g, 8,01 mmol, 2 eq) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 20°C durante 1 hora para produzir uma mistura amarela. TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e foi extraída com EtOAc (50 mL * 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com aq. NaHCO3 (20 mL * 2), NaCl (20 mL * 2), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (Eluente de 0 ~ 20 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 0,32 g (rendimento: 23,69 %) de A60 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A61
[00203] À solução de A60 (0,32 g, 948,62 umol, 1 eq) em DCM (10 mL) foram adicionados PPh3 (497,62 mg, 1,90 mmol, 2 eq), I2 (481,53 mg, 1,90 mmol, 382,17 uL, 2 eq) e TEA (383,96 mg, 3,79 mmol, 528,15 uL, 4 eq). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. TLC indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e foi extraída com EtOAc (10 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10 mL * 3), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (coluna flash de sílica, eluente de gradiente de 0 ~ 20 % de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 0,22 g (rendimento: 72,63 %) de A61 como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A62
[00204] A uma solução do composto A61 (0,29 g, 908,18 umol, 1 eq) em THF (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (57,17 mg, 1,36 mmol, 1,5 eq), e a mistura foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. E então a mistura foi agitada a 50 °C por mais 6 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e depois liofilizado para proporcionar 0,325 g (bruto) de A62 como um sólido branco. Procedimento geral para síntese 176
[00205] À solução de A62 (0,15 g, cru) em piridina (2 mL) foram adicionados B1-1 (153,11 mg, 514,99 umol, 1 eq) e EDCI (148,09 mg, 772,49 umol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 15 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que 7 % do produto desejado foi detectado. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e foi extraída com EtOAc (10 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10 mL * 3), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (DCM: MeOH = 20: 1) para fornecer 5 mg (rendimento: 1,46 %) de 176 como um sólido branco. Esquema 18 - Síntese geral para o composto 178
Tolueno, H2O EDC, piridina Procedimento geral para síntese A64
[00206] A uma mistura de A63 (2 g, 9,17 mmol, 1 eq) em DMF (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (7,47 g, 22,9 mmol, 2,5 eq) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (4,26 g, 18,3 mmol, 2 eq) a 0°C, a mistura foi agitada a 15°C durante 1 hora para produzir uma mistura pálida. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistura foi vertida em água gelada (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 5), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para gerar o produto cru. O produto cru foi purificado por combi flash (PE/EtOAc = 1/0 a 3/1) para fornecer A63 (1,49 g, rendimento de 42,5 %) como um sólido branco. Procedimento geral para síntese A65
[00207] A uma mistura de A64 (1,49 g, 3,90 mmol, 1 eq) e D1-3 (1,00 g, 11,70 mmol, 3 eq) em H2O (2 mL) e tolueno (20 mL) foram adicionados K3PO4 (2,07 g, 9,75 mmol , 2,5 eq), PCy3 (109 mg, 390 umol, 126 uL, 0,1 eq) e Pd(OAc)2 (87,5 mg, 390 umol, 0,1 eq), e a mistura foi agitada a 80°C sob proteção de N2 por 5 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o produto desejado foi observado. A mistura foi dividida entre EtOAc (15 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (10 mL), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por flash combi (PE/EtOAc = 1/0 a 5/1 a 3/1) para fornecer A65 (150 mg, rendimento de 11,2 %) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese A66
[00208] A uma mistura de A65 (150 mg, 437 umol, 1 eq) em THF (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado LiOH.H2O (36,6 mg, 874 umol, 2 eq), e a mistura foi agitada a 15 °C durante 1 hora para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o reagente foi consumido. A mistura foi acidificada com HCl 1N até o pH = 4-5 e, em seguida, foi dividida entre DCM (15 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (10 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (10 mL), secado em Na2SO4, filtrado, concentrado sob pressão reduzida para fornecer A66 (70 mg, 61,3 % de rendimento) como uma goma amarela. Procedimento geral para síntese 178
[00209] A uma mistura de A66 (70 mg, 268 umol, 1 eq) e B1-1 (71,7 mg, 241 umol, 0,9 eq) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (102 mg, 535 umol, 2 eq), e a mistura foi agitada a 15 °C durante 16 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC prep (Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5um; fase móvel: [água (0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B %: 45 % -75 %, 9,5 min) para fornecer 178 (35,1 mg, rendimento de 24,2 %) como um pó branco. Esquema 19 - Síntese geral para o composto 179
EDC, piridina Tolueno, H2O Procedimento geral para síntese A68
[00210] A uma suspensão de A67 (4 g, 25,3 mmol, 1 eq) e trifluorometanossulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetila (6,46 g, 27,8 mmol, 1,1 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado Cs2CO3 (12,4 g, 37,9 mmol, 1,5 eq). A reação foi agitada a 60-70°C durante 16 horas para produzir uma suspensão amarela clara. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi dividida entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir A68 (6,1 g, cru) como um pó branco. Procedimento geral para síntese A69
[00211] A uma solução de A68 (1 g, 4,16 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado LDA (2 M, 2,29 mL, 1,1 eq) a -78 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 5 min, e uma solução de I2 (1,16 g, 4,58 mmol, 1,1 eq) em THF (5 mL) foi adicionada. A reação foi agitada por mais 30 min a -78 °C, em seguida, aquecida a 20 °C por 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a maior parte do material de partida ainda permanecia. A mistura foi extinta com água (5 mL) e foi adicionado HCl 1 N (1 mL). A mistura foi dividida entre EtOAc (80 mL) e H2O (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (80 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por combi flash (PE/EtOAc = 1/0 a 10/1) para produzir A69 (70 mg, 4,6 % de rendimento) como goma amarela Procedimento geral para síntese A70
[00212] A uma solução de A69 (170 mg, 0,464 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi adicionado LiOH (22 mg, 0,928 mmol, 2 eq) em H2O (1 mL). A reação foi agitada a 20 °C durante 1,5 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. Foi adicionado LiOH (20 mg). A reação foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. Foi adicionado LiOH (20 mg). A reação foi agitada a 40 °C durante 5 horas para produzir uma mistura amarela. TLC mostrou que a reação estava completa. A reação foi ajustada em pH = 4 com HCl 1 N a 0-10 °C, extraída com DCM (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir A70 (130 mg, 79,5 % de rendimento) como uma goma amarela. Procedimento geral para síntese C3
[00213] A uma mistura de A70 (120 mg, 0,341 mmol, 1 eq) e B1-1 (101 mg, 0,341 mmol, 1 eq) em piridina (2 mL) foi adicionado EDCI (131 mg, 0,682 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela. O produto cru foi purificado por TLC prep. (EtOAc/PE = 1/3 primeiro, em seguida, DCM/MeOH =
30:1) para produzir C3 (150 mg, 69,7 % de rendimento, 100 % de pureza) como um pó esbranquiçado. Procedimento geral para síntese 179
[00214] Para uma mistura de C3 (130 mg, 0,206 mmol, 1 eq), D1-3 (28 mg, 0,329 mmol, 1,6 eq), P(cy)3 (8 mg, 0,021 mmol, 0,1 eq) e K3PO4 (153 mg, 0,721 mmol, 3,5 eq) em tolueno (2 mL) e H2O (0,2 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (5 mg, 0,021 mmol, 0,1 eq). A reação foi agitada a 100 °C durante 2 horas sob N2 para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A reação foi agitada a 100 °C durante 2 horas sob N2 para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. Ácido ciclopropilborônico (30 mg) e K3PO4 (150 mg) foram adicionados à mistura de reação. A reação foi agitada a 100 °C durante 1 hora sob N2 para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A mistura foi dividida entre EtOAc (30 mL) e H2O (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O produto cru foi purificado por TLC prep. (DCM/MeOH = 40/1) para produzir goma amarela. LCMS mostrou impuro. A goma amarela foi purificada por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge C18 150 * 50 mm * 10um; fase móvel: [água (NH3H2O 0,04 % + NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B %: 50 % - 80 %, 11 min). LCMS mostrou impuro. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo foi purificado por TLC prep. (EtOAc/PE = 1/2) para produzir uma goma amarela. LCMS mostrou impuro. A goma amarela foi purificada por HPLC preparativa (coluna: Welch Xtimate C18 100 * 25 mm * 3um; fase móvel: [água (0,05 % de hidróxido de amônia v/v)-ACN]; B %: 64 % - 64 %, 12 min). O eluente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dividido entre MeCN (5 mL) e H2O (5 mL) e liofilizado para produzir 179 (12,2 mg, 10,9 % de rendimento, 100 % de pureza) como um pó branco. Esquema 20 – Rotina Sintética Geral II Procedimento geral para síntese A71
[00215] A uma solução de A6 (10 g, 42,0 mmol, 1 eq) e 3,4-di-hidro- 2H-pirano (10,6 g, 126 mmol, 11,5 mL, 3 eq) em THF (100 mL) foi adicionado p-TsOH ( 723 mg, 4,20 mmol, 0,1 eq). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3 horas para produzir uma solução amarela. TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Em seguida, diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2,
PE:EtOAc = 3:1) para produzir A71 (13 g, 94,6 % de rendimento, 98,5 % de pureza) como um óleo amarelo. Procedimento geral para síntese A72
[00216] A uma solução de A71 (13 g, 40,3 mmol, 1 eq) em MeOH (60 mL) e THF (60 mL) foi adicionado NaOH (3 M, 40,3 mL, 3 eq). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C e agitada durante 1 hora para produzir solução vermelha. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Em seguida, diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas de água foram ajustadas até o pH ~ 5 e extraídas com DCM (100 mL x 2), lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir A72 (9,9 g, 83,4 % de rendimento , 100 % de pureza) como um sólido amarelo. Procedimento geral para síntese C4
[00217] A uma mistura do composto A72 (8,28 g, 28,2 mmol, 1,5 eq), composto B1-1 (5,58 g, 18,8 mmol, 1 eq) em piridina (15 mL) foi adicionado EDCI (7,20 g, 37,5 mmol, 2 eq). A reação foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma mistura amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (200 mL) e H2O (200 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (200 mL x 2), salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela. O produto bruto foi purificado por combi flash (EtOAc/PE = 0/1 a 7/2) para produzir C4 (6,29 g, rendimento: 57 %, pureza: 98 %) como goma amarela. Procedimento geral para síntese 16
[00218] A uma solução de C4 (6,29 g, 11 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL, 135 mmol, 12,3 eq) a 0 °C. A reação foi agitada a 20 °C durante 17 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL). HCl (2 M, 11 mL, 2 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. HCl (2 M, 11 mL, 2 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 20 °C durante 2 horas para produzir uma solução amarela. A TLC mostrou que o material de partida não foi totalmente consumido. THF (25 mL) e HCl (2 M, 25 mL) foram adicionados. A reação foi agitada a 50 °C durante 17 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. A reação foi agitada a 55 °C durante 1,5 horas para produzir uma solução amarela. LCMS mostrou que o material de partida não foi consumido completamente. Após a filtração, a massa filtrante foi lavada com H2O (10 mL x 2) e dividida entre NaHCO3 (300 mL), DCM (300 mL), MeOH (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um pó amarelo. O produto cru foi triturado com EtOAc/PE (1/1, 40 mL) para produzir 16 (4,26 g, rendimento: 79 %, pureza: 100 %) como um pó branco. Procedimento geral para síntese C2
[00219] Um método para preparar os compostos de C2 é mostrado no Esquema 8. A reação de 16 e D1 é realizada na presença de um Cs2CO3 em um solvente como DMF ou MeCN para produzir C2. Além disso, muitos dos reagentes de alquila D1 alquila estão disponíveis comercialmente. Esquema 21 - Síntese geral para o composto 29
[00220] A uma solução de 16 (20 mg, 0,409 mmol, 1 eq) e D1-11 (2,37 mg, 0,409 mmol, 2,86 uL, 1 eq) em CH3CN (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (20 mg, 0,613 mmol, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas para produzir uma solução amarela.
TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostrou que pouco do material de partida permane- ceu e o produto desejado foi formado.
A mistura de reação foi extinta pela adição de H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para pro- duzir um resíduo.
O resíduo foi purificado por TLC (PE:EtOAc = 0:1), depois dissolvido em CH3CN (1mL) e H2O (1mL), liofilizado para forne- cer 29 (14 mg, 62,6 % de rendimento, 100 % de pureza) como um pó branco.
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Paolino M, Penninger JM., Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10). pii: E97. Diversification of TAM receptor tyrosine kinase function.
Zagórska A, Través PG, Lew ED, Dransfield I, Lemke G., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8. TAM receptor tyrosine kinases as emerging targets of innate immune checkpoint blockade for cancer therapy.Akalu YT, Rothlin CV, Ghosh S., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177. Ligand Activation of TAM Family Receptors-Implications for Tumor Bi- ology and Therapeutic Response.
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[00221] A invenção é agora ainda descrita exemplarmente pelas tabelas 1 -7, que mostram dados de atividade de compostos selecio- nados em ensaios de ligação do exemplo 1-2 (tabelas 1-2), em ensai- os ELISA celular dos exemplos 3-4 (tabelas 3 e 4), em ensaios de via- bilidade celular dos exemplos 4 e 5 (Tabelas 5 e 6), e dados de com- paração dos exemplos 6-7, Tabela 7, Exemplo 8 e Figuras 1 e 2; e a estrutura dos compostos 1 - 179 incluindo dados de 1H-RMN é mos- trada na tabela 8. Tabela 1. Atividade de ligação de Axl, Mer e CSF1R quinase No. de comps. Axl Mer CSF1R 1 A A A 2 A A B 3 A A B 4 A A A 5 A A A 6 A A A 7 A A A 8 A A A 9 A A A 10 A A A 11 A A A 12 A A A 13 A A A
14 A A A 15 A A n.d. 16 A A n.d. 17 A A n.d. 18 A A n.d. 19 A A n.d. 20 A A n.d. 21 A A n.d. 22 A A n.d. 23 A A n.d. 24 A A n.d. 25 A A n.d. 26 A A n.d. 27 A A n.d. 28 A A n.d. 29 A A n.d. 30 A A n.d. 31 A A n.d. 32 A A n.d. 33 A A n.d. 34 C B n.d. 35 C C n.d.
Faixa de atividade: A indica < 0,1 uM, B indica 0,1 ≤Kd < 0,5 uM, C indica ≥ 0,5 uM; n.d. = não determinado
Tabela 1. Atividade de ligação de Axl, Mer e CSF1R quinase (contin.) No. de comps. Axl Mer CSF1R 36 A A n.d.
37 B A n.d.
38 A A n.d.
39 A A n.d.
40 A A n.d.
41 A A n.d.
42 A A n.d.
43 A A n.d.
44 A A n.d.
45 A A n.d.
46 A A n.d.
47 A A n.d.
48 A A n.d.
49 A A n.d.
50 A A n.d.
51 A A n.d.
52 A A n.d.
53 A A n.d.
54 A A n.d.
55 A A n.d.
56 B A n.d.
57 A A n.d.
58 A A n.d.
59 A A n.d.
60 A A n.d.
61 A A n.d.
62 A A n.d.
63 A A n.d.
64 A A n.d.
65 A A n.d.
66 A A n.d.
67 A A n.d.
68 A A n.d.
69 A A n.d.
70 A A n.d.
71 A A n.d.
Faixa de atividade: A indica < 0,1 uM, B indica 0,1 ≤Kd < 0,5 uM, C indica ≥ 0,5 uM; n.d. = não determinado
Tabela 1. Atividade de ligação de Axl, Mer e CSF1R quinase (contin.) No. de comps. Axl Mer CSF1R 72 A A n.d. 73 B B n.d. 74 B B n.d. 75 B B n.d. 76 A A n.d.
77 A A n.d.
78 A B n.d.
79 A A n.d.
80 A A n.d.
81 C B n.d.
82 C B n.d.
83 A A n.d.
84 A A n.d.
85 A A n.d.
86 B B n.d.
87 A A n.d.
88 B B n.d.
89 A A n.d.
90 A A n.d.
91 A A n.d.
92 A A n.d.
93 A A n.d.
94 A A n.d.
95 A A n.d.
96 A A n.d.
97 A A n.d.
98 B A n.d.
99 A A n.d.
100 A A n.d.
101 A A n.d.
102 A A n.d.
103 A A n.d.
104 A A n.d.
105 A A n.d.
106 A A n.d.
107 A A n.d.
Faixa de atividade: A indica < 0,1 uM, B indica 0,1 ≤Kd < 0,5 uM, C indica ≥ 0,5 uM; n.d. = não determinado
Tabela 1. Atividade de ligação de Axl, Mer e CSF1R quinase (contin.) No. de comps. Axl Mer CSF1R 108 A A n.d.
109 A A n.d.
110 A A n.d.
111 A A n.d.
112 A A n.d.
113 A A n.d.
114 A A n.d.
115 A A n.d.
116 A A n.d.
117 A A n.d.
118 A A n.d.
119 B B n.d.
120 A A n.d.
121 A A n.d.
122 B B n.d.
123 A A n.d.
124 A A n.d.
125 C C n.d.
126 A A n.d.
127 C C n.d.
128 A A n.d.
129 B B n.d.
130 A A n.d.
131 A A n.d.
132 C C n.d.
133 B B n.d.
134 A A n.d.
135 C C n.d.
136 A A n.d.
137 C C n.d.
138 A A n.d.
139 A A n.d.
140 C B n.d.
141 C C n.d.
142 A A n.d.
143 A A n.d.
Faixa de atividade: A indica < 0,1 uM, B indica 0,1 ≤Kd < 0,5 uM, C indica ≥ 0,5 uM; n.d. = não determinado
Tabela 1. Atividade de ligação de Axl, Mer e CSF1R quinase (contin.) No. de comps. Axl Mer CSF1R 144 B B n.d.
145 A A n.d.
146 A A n.d.
147 A A n.d.
148 A A n.d.
149 A A n.d.
150 A A n.d.
151 A A n.d.
152 A A n.d.
153 A A n.d.
154 A A n.d.
155 A B n.d.
156 B B n.d.
157 B B n.d.
158 A A n.d.
159 C C n.d.
160 C C n.d.
161 A A n.d.
162 A A n.d.
163 A A n.d.
164 A A n.d.
165 B C n.d.
166 A A n.d.
167 A A n.d.
168 A A n.d.
169 A A n.d.
170 A A n.d.
171 A B n.d.
172 C C n.d.
173 A A n.d.
174 C C n.d.
175 A A n.d.
176 B B n.d.
177 A B n.d.
178 A A n.d.
179 B B n.d.
Faixa de atividade: A indica < 0,1 uM, B indica 0,1 ≤Kd < 0,5 uM, C indica ≥ 0,5 uM; n.d. = não determinado
Tabela 2. Atividade de ligação de CSF1R quinase ( %, @ 0,1 uM)
No. de comps.
Faixa Percentual (%) No. de comps.
Faixa Percentual (%)
1 A 96 38 A 87
2 A 89 39 A 97
3 B 71 40 A 94
4 A 98 41 A 97
5 A 97 42 A 95
6 A 97 43 A 94
7 A 97 44 A 82
8 A 94 45 A 93
9 A 92 46 A 96
10 A 98 47 A 91
11 A 88 48 A 82
12 A 98 49 B 66
13 A 98 50 B 80
14 A 98 51 A 82
15 A 87 52 B 71
16 A 99 53 B 71
17 A 97 54 A 81
18 A 97 55 B 60
19 A 97 56 C 0
20 A 99 57 A 97
21 A 95 58 B 76
22 A 93 59 A 82
23 A 94 60 B 75
24 A 96 61 B 76
25 A 87 62 B 54
26 A 94 63 A 96
27 B 58 64 A 95
28 A 90 65 A 96
29 A 99 66 A 96
30 A 99 67 A 96
31 A 95 68 A 98
32 A 95 69 A 89
33 A 98 70 B 79
35 C 6 71 A 88
36 A 95 72 A 96
37 A 97 73 A 97
Faixa de atividade: A indica ≥ 80 %, B indica 80 > % de inibição ≥ 50 %, C indica < 50 %
Tabela 2. Atividade de ligação de CSF1R quinase ( %, @ 0,1 uM) (contin.)
No. de comps.
Faixa Percentual (%) No. comps.
Faixa Percentual (%)
74 C 39 110 A 98
75 B 57 111 A 89
76 A 94 112 A 97
77 B 76 113 A 82
78 C 11 114 C 27
79 C 12 115 A 94
80 B 64 116 A 93
81 C 46 117 A 94
82 C 35 118 A 93
83 A 97 119 C 9
84 A 97 120 A 95
85 B 78 121 A 98
86 C 11 122 C 19
87 B 71 123 B 72
88 C 21 124 A 95
89 B 56 125 C 38
90 A 95 126 B 78
91 A 99 127 C 38
92 A 100 128 A 94
93 A 89 129 C 24
94 B 65 130 C 41
95 B 61 131 C 21
96 B 57 132 C 16
97 B 56 133 C 9
98 B 60 134 C 18
99 A 94 135 C 4
100 C 36 136 C 23
101 C 45 137 C 6
102 A 87 138 C 9
103 C 29 139 C 37
104 C 46 140 C 38
105 A 91 141 C 23
106 A 95 142 A 92
107 A 90 143 A 95
108 A 96 144 B 73
109 A 98 145 A 94
Faixa de atividade: A indica ≥ 80 %, B indica 80 > % de inibição ≥ 50 %, C indica < 50 %
Tabela 2. Atividade de ligação de CSF1R quinase ( %, @ 0,1 uM) (contin.)
No. de comps.
Faixa Percentual (%) No. comps.
Faixa Percentual (%)
146 C 43 162 A 91
147 A 85 163 A 93
148 B 60 164 B 73
149 B 76 165 C 5
150 B 74 166 A 84
151 A 97 167 C 0
152 A 96 168 A 95
153 A 95 169 A 93
154 C 47 170 A 90
155 C 22 171 B 60
156 C 49 172 C 36
157 A 81 173 B 69
158 A 91 174 C 25
159 B 64 175 A 97
160 C 25 176 C 40
161 C 14
Faixa de atividade: A indica ≥ 80 %, B indica 80 > % de inibição ≥ 50 %, C indica < 50 %
Tabela 3. Atividade de Axl celular por H1299 Elisa No. de comps.
Axl No. de comps.
Axl 1 A 37 C 2 A 38 A 3 A 39 A 4 A 40 A 5 A 41 A 6 A 42 A 7 A 43 A 8 A 44 A 9 A 45 B 10 A 46 A 11 A 47 A 12 A 48 A
13 A 49 A 14 A 50 A 15 C 51 A 16 A 52 A 17 A 53 A 18 A 54 A 19 A 55 A 20 A 56 C 21 A 57 A 22 A 58 A 23 A 59 A 24 A 60 A 25 A 61 A 26 A 62 A 27 A 63 A 28 A 64 A 29 A 65 A 30 A 66 A 31 A 67 A 32 A 68 A 33 A 69 A 34 C 70 A 35 C 71 A 36 A 72 C Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 3. Atividade de Axl celular por H1299 Elisa (contin.) No. de comps.
Axl No. de comps.
Axl 73 C 109 A 74 A 110 A 75 A 111 A 76 A 112 A 77 A 113 A 78 A 114 A 79 A 115 A 80 A 116 A 81 C 117 B 82 C 118 A 83 A 119 C 84 A 120 B 85 A 121 A 86 A 122 C 87 A 123 A 88 B 124 A 89 A 125 C 90 A 126 A 91 A 127 C 92 A 128 A 93 A 129 C 94 A 130 C 95 A 131 A 96 A 132 C 97 A 133 C 98 C 134 A
99 A 135 C 100 B 136 C 101 A 137 C 102 C 138 A 103 A 139 A 104 B 140 C 105 A 141 C 106 A 142 A 107 A 143 A 108 A 144 C Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 3. Atividade de Axl celular por H1299 Elisa (contin.) No. de comps.
Axl No. de comps.
Axl 145 A 163 A 146 A 164 A 147 A 165 A 148 A 166 A 149 A 167 A 150 A 168 A 151 A 169 C 152 B 170 A 153 A 171 A 154 B 172 C 155 A 173 A 156 C 174 C 157 C 175 A 158 A 176 A 159 C 177 A
160 C 178 A 161 A 179 A 162 A Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 4. Atividade de CSF1R celular por ensaio THP-1 Elisa No. de CSF1R No. de comps.
CSF1R comps. 1 A 37 A 2 A 38 B 3 A 39 A 4 A 40 A 5 A 41 A 6 A 42 A 7 A 43 A 8 A 44 A 9 A 45 A 10 A 46 B 11 B 47 B 12 A 48 B 13 A 49 C 14 A 50 B 15 C 51 A 16 A 52 C 17 A 53 B 18 A 54 C 19 A 55 C 20 A 56 A 21 A 57 B
22 A 58 C 23 A 59 A 24 A 60 B 25 B 61 C 26 A 62 C 27 C 63 B 28 B 64 A 29 A 65 A 30 A 66 A 31 A 67 A 32 A 68 A 33 A 69 A 34 C 70 B 35 C 71 A 36 A 72 A Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 4. Atividade de CSF1R celular por ensaio THP-1 Elisa (contin.) No. de comps.
CSF1R No. de comps.
CSF1R 73 A 109 A 74 C 110 A 75 C 111 B 76 C 112 B 77 C 113 A 78 C 114 C 79 C 115 B 80 C 116 B 81 C 117 A
82 C 118 B 83 A 119 C 84 B 120 B 85 B 121 A 86 C 122 C 87 B 123 C 88 C 124 B 89 B 125 C 90 A 126 C 91 A 127 C 92 A 128 A 93 A 129 C 94 C 130 C 95 C 131 C 96 C 132 C 97 C 133 C 98 C 134 C 99 B 135 C 100 C 136 C 101 C 137 C 102 A 138 C 103 C 139 C 104 C 140 C 105 A 141 C 106 A 142 A 107 A 143 A 108 A 144 C Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 4. Atividade de CSF1R celular por ensaio THP-1 Elisa (contin.) No. de comps.
CSF1R No. de comps.
CSF1R 145 A 163 B 146 C 164 C 147 B 165 C 148 C 166 C 149 C 167 C 150 C 168 A 151 A 169 A 152 A 170 A 153 A 171 C 154 C 172 C 155 C 173 C 156 C 174 C 157 B 175 A 158 A 176 C 159 C 177 C 160 C 178 A 161 C 179 A 162 A Faixa de atividade: A indica < 0,5 uM, B indica 0,5≤ IC50 < 1 uM, C indica ≥1 uM
Tabela 5. Atividade de CSF1R celular por ensaio de viabilidade de M- NFS-60 No. de comps.
CSF1R No. de comps.
CSF1R 1 A 36 A 2 A 37 A 3 C 38 A 4 A 39 A
5 A 40 A 6 A 41 A 7 A 42 A 8 A 43 A 9 A 44 A 10 A 45 B 11 A 46 B 12 A 47 A 13 A 48 A 14 A 49 B 15 B 50 B 16 A 51 A 17 A 52 A 18 A 53 A 19 A 54 A 20 A 55 B 21 A 56 A 22 A 57 A 23 A 58 B 24 A 59 A 25 B 60 B 26 B 61 B 27 B 62 B 28 B 63 B 29 A 64 B 30 A 65 B 31 A 66 B 32 B 67 B 33 A 68 B
34 B 69 B 35 B 70 B Faixa de atividade: A indica < 1,0 uM, B indica 1,0 ≤ IC50 < 10 uM, C indi- ca ≥ 10 uM
Tabela 5. Atividade de CSF1R celular por ensaio de viabilidade de M- NFS-60 (contin.) No. de comps.
CSF1R No. de comps.
CSF1R 71 B 107 B 72 B 108 A 73 B 109 A 74 B 110 A 75 B 111 B 76 B 112 B 77 B 113 B 78 B 114 B 79 B 115 B 80 B 116 B 81 B 117 A 82 B 118 B 83 B 119 B 84 B 120 B 85 B 121 A 86 B 122 B 87 B 123 B 88 B 124 B 89 B 125 C 90 A 126 B 91 A 127 C 92 A 128 B
93 A 129 C 94 B 130 B 95 B 131 B 96 B 132 C 97 B 133 B 98 B 134 C 99 B 135 C 100 B 136 B 101 B 137 B 102 B 138 B 103 B 139 B 104 C 140 B 105 A 141 C 106 A 142 B Faixa de atividade: A indica < 1,0 uM, B indica 1,0 ≤ IC50 < 10 uM, C indi- ca ≥ 10 uM
Tabela 5. Atividade de CSF1R celular por ensaio de viabilidade de M- NFS-60 (contin.) No. de comps.
CSF1R No. de comps.
CSF1R 143 B 162 B 144 C 163 B 145 A 164 C 146 B 165 B 147 B 166 B 148 B 167 B 149 B 168 A 150 B 169 A 151 A 170 A 152 A 171 C
153 A 172 C 154 B 173 B 155 B 174 C 156 B 175 A 157 B 176 B 158 B 177 B 159 C 178 A 160 C 179 A 161 B Faixa de atividade: A indica < 1,0 uM, B indica 1,0 ≤ IC50 < 10 uM, C indi- ca ≥ 10 uM
Tabela 6. Atividade de Axl e Mer celular por ensaio de Ba/F3 No. de comps.
Axl Mer CSF1R 4 A A A 5 A A A 7 A A A 10 A A A 12 A A A 15 A B B 16 A A A 17 A A A 18 A A A 29 A A A 30 A A A 35 C C B Faixa de atividade: A indica < 1,0 uM, B indica 1,0 ≤ IC50 < 10 uM, C indi- ca ≥ 10 uM
Tabela 7. Dados de Comparação por Ligação e Ensaio Celular Atividade de ligação Atividade celular No. de Comps. Axl Mer Axl (H1299) (Kd, nM) (Kd, nM) (IC50, nM) Composto 22* 104 73 >3000 Composto 16** 19 12 44 Composto 27* 64 11 190 Composto 4** 1,1 1,6 3,4 Composto 48* 19 3,7 183 Composto 92** 1,4 1,3 3,9 Composto 64* 60 3,2 337 Composto 10** 3,2 0,2 5,2 *: Compostos de WO2016/166250 **: Compostos da presente invenção Tabela 8. Resume os compostos 1-179 em termos de suas estruturas e características correspondentes.
No.de comp. Estrutura Dados de Caracterização pó amarelo; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,59 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 1 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 532,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,60 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 2 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,54-4,65 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 6,4 Hz); LCMS: 96,9 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,25 (1H, brs), 8,49 (1H, d, 3 J = 5,2 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,28 (1H, pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,53 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s) 6,55 (1H, d, J = 4 5,2 Hz), 4,78 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,96 (3H, s), 3,95 (6H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 518,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,58 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, d, J 5 = 5,2 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,78-3,87 (1H, m), 1,11 - 1,18 (2H, m), 0,99 - 1,07 (2H, m); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 530,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,58 (1H, brs), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 - 7,89 (2H, m), 7,54 (1 H, s), 7,41 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,35-4,46 6 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (6 H, d, J = 6,0 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 478,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,51 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,97 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s) 6,55 (1H, d, J = 7 5,2 Hz), 4,78 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 1,81-1,86 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 532,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 9,59 (1H, brs), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,34-8,39 (2H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,8 8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,72-2,84 (1H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 1,87-1,98 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 504,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,56 (1H, brs), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,40 (1H, s), 6,53 (1H, d, J 9 = 4,8 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,20-4,35 (2H, m), 3,94 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,65-2,90 (2H, m), 2,10-2,35 (6H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 583,1 [M+ Na]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 9,54 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,56 (2H, d, J = 10 4,8 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,31 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,26 (3H, s); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 548,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,57 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, d, J 11 = 5,2 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,0 Hz),3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,29 (3H, s); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 569,1 [M+ Na]+ pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,48 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,20-6,70 12 (2H, m), 4,25-4,44 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,93 (3H, s), 1,75-1,90 (2H, m), 0,85 (2H, t, J = 7,6 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 514,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,02 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,56 (2H, d, J = 13 5,6 Hz), 5,02-5,08 (1H, m), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,90-4,05 (9H, m), 3,81-3,83 (1H, m), 2,30-2,38 (2H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 560,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,52 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,69-4,85 14 (2H, m), 4,25-4,36 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,95 (6H, d, J = 2,8 Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz); LCMS: 96,7 %, MS (ESI): m/z 496,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,55 (1H, brs), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,31-8,41 (2H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,59 (1H, t, J = 5,6 15 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,64-3,73 (1H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 1,79- 1,89 (2H, m), 1,64-1,77 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 538,2 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,84 (1H, brs), 13,40 (1H, brs), 9,61 (1H, brs), 9,29 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,40 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (1H, s), 16 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,01 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,77 (1H, q, J=8,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 490,0 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,30 (1H, s), 8,48-8,53 (2H, m), 8,27-8,29 (m, 1H), 7,62 (1H, dd, J= 8,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,43 (1H, s), 17 7,41 (1H, s),6,46 (1H, d, J= 6,4 Hz), 4,49 (2H, q, J= 8,4 Hz), 4,28-4,34 (1H, m), 4,16-4,20 (1H, m), 4,07 (6H, s), 3,88-4,04 (1H, m), 1,29 (3H, d, J= 6,4 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 548,1 [M + H]+.
pó esbranquiçado; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,54 (1H, s), 8,50 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,32 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J=9,2, 3,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,55 (1H, 18 d, J=5,6 Hz), 4,77 (2H, q, J=9,2 Hz), 4,67 (1H, t, J= 4,8 Hz), 4,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,42 (2H, q, J=5,6 Hz), 1,92-2,05 (2H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 548,1 [M + H]+.
pó amarelado; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,29 (1H, s), 8,53 (1H, d, J= 5,2Hz), 8,48 (1H, d, J= 9,2Hz), 8,27 (1H, d, J= 2,4Hz), 7,61 (1H, dd, J= 19 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,47 (1H, d, J= 5,2Hz), 4,94 (2H, s), 4,57 (2H, q, J= 8,4 Hz), 4,07 (6H, s), 2,25 (3H, s); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 546,0 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,33 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 20 5,2 Hz), 4,89 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,19-1,21 (3H, m); LCMS: 97,6 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,36 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J= 8,8, 2,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,31 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 5,2 21 Hz), 4,56 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,07 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,21- 2,27 (1H, m), 0,95 (6H, d, J = 6,8 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,37 (1H, s), 8,50-8,53 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,45- 22 7,46 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,56 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,07-4,08 (6H, m), 1,62 (6H, s); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,24 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,47 (2H, d, J = 5,6 23 Hz), 5,72 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,07-4,08 (6H, m), 4,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,62-3,68 (2H, m), 1,87-1,94 (2H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,6 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 531,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 9,58 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 24 4,8 Hz), 4,82-4,91 (1H, m), 4,78 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,31-2,47 (4H, m), 1,75-1,89 (2H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 544,1 [M + H]+.
espuma branca; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,24 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 13,6, 2,0 Hz), 7,92 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,47-7,40 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,6 25 Hz), 4,70 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,95 (6H, s), 1,89- 1,80 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 549,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,89 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,91 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,29 (1H, d, J = 26 5,2 Hz), 4,70 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,95 (6H, s), 2,1 (3H, s), 1,89-1,80 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 545,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,21 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,50 (1H, d, J = 27 5,2 Hz), 4,74 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,8 (3H, s), 1,89-1,78 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 545,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,4 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,05 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,94 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,42-7,35 (2H, m), 7,14 (2H, dd, J = 10,4, 1,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,74 (2H, q, 28 J = 8,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 1,9-1,76 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 549,1 [M + H]+.
(R), pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,30 (1H, s), 8,49-8,51 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,52 (1H, q, J = 8,0 29 Hz), 4,19-4,20 (1H, m), 4,17-4,19 (1H, m), 4,07 (6H, s), 4,01-4,04 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 548,1 [M + H]+.
(S), pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,30 (1H, s), 8,49-8,51 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,51 (1H, q, J = 8,4 30 Hz), 4,19-4,20 (1H, m), 4,17-4,19 (1H, m), 4,07 (6H, s), 4,02-4,04 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 548,1 [M + H]+.
pó amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,34 (1H, s), 8,49-8,55 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,20 (1H, s), 31 6,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,03-4,11 (8H, m), 2,74 (2H, m), 1,93 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
pó amarelo; 1H-RMN(400 MHz, CDCl3): δ 9,69 (s, 1H), 8,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (d, 32 J = 5,2 Hz, 1 H), 4,51 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 8H), 1,89-1,96 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 533,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, 33 s), 7,86 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,77 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,94-3,97 (6H, m), 3,90 (3H, s); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 504,0 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN(400 MHz, CDCl3): δ 10,83 (1H, s), 8,47-8,63 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53-7,62 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,33 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,07 (3H, s), 4,06 (3H, 34 s), 3,92-4,03 (2H, m), 3,31-3,41 (2H, m), 2,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,78 (3H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 1,73-1,82 (3H, m), 1,33- 1,41 (2H, m), 0,95 (2H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 561,2 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,17 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,46-7,50 (2H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,18 (1H, s), 35 6,34-6,36 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 4,11 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, s), 1,89-1,99 (2H, m), 1,47 (6H, d, J = 6,0 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 100,0 %, MS (ESI): m/z 563,1 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,28 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (br.s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,40 (d, J = 36 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 6H), 1,77-1,85 (m,2H), 1,24-1,33 (m,2H), 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS: 96,8 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 37 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LCMS: 95,6 %, MS (ESI): m/z 517,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 38 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07-4,10 (m, 8H), 1,91-1,97 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: 95,7 %, MS (ESI): m/z 531,1 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,27 (s, 1H), 8,48-8,54 (m, 2H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 39 6,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS: 94,1 %, MS (ESI): m/z 543,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,46 (s, 1H), 8,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 40 7,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H); LCMS: 96,4 %, MS (ESI): m/z 558,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,58 (q, J = 8,0 41 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,28-1,35 (m, 1H), 0,73-0,78 (m, 2H), 0,44-0,48 (m, 2H); LCMS: 98,0 %, MS (ESI): m/z 544,3 [M + H]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,59 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 42 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,04 (s,3H), 4,03 (s,3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 4H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 558,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,44 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,8 Hz 1H), 8,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 -7,69 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 43 8,4 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,93-1,94 (m, 1H), 1,75-1,80 (m, 3H), 1,59-1,66 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 3H), 0,99- 1,02 (m, 2H); LCMS: 96,3 %, MS (ESI): m/z 586,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,68 (s, 1H), 8,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 44 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 3,92-3,99 (s, 1H), 3,75- 3,82 (m, 2H), 3,56-3,63 (m, 1H), 2,89-2,94 (m, 1H), 2,08-2,12 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 1H); LCMS: 96,2 %, MS (ESI): m/z 574,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 45 7,55 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,68-6,69 (m, 1H), 4,42-4,48 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); LCMS: 97,1 %, MS (ESI): m/z 521,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75-8,80 (m, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 46 7,49 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 8,00 Hz, 2H), 4,31-4,34 (m, 2H) 4,20 (s, 3H) 4,12-4,13 (m, 5H), 2,41 (s, 1H); LCMS: 97,4 %, MS (ESI): m/z 551,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,00 (br s, 1H), 8,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,66 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 8,4 Hz, 47 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 2,16 – 2,25 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H); LCMS: 96,2 %, MS (ESI): m/z 575,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,46 48 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14-2,21 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 563,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,52-8,53 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 49 (s, 1H), 7,09-7,11 (m, 2H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 565,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 12,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24- 50 7,30 (m, 2H), 6,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 521,2 [M + H]+.
sólido cinza; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 12,10, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38- 51 7,40 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20-4,23 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,00-4,02 (m, 5H); LCMS: 95,6 %, MS (ESI): m/z 551,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,79 (s, 1H), 8,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H),6,74 (d, J = 52 6,0 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 2,16-2,28 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 2H); LCMS: 99,2 %, MS (ESI): m/z 575,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,71 (s, 1H), 8,40-8,48 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 6,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 8,4 53 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,12-2,22 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LCMS: 98,3 %, MS (ESI): m/z 563,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,77 (s, 1H), 8,52 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4,12,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,42- 7,49 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,54 (q, J 54 = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H); LCMS: 97,6 %, MS (ESI): m/z 565,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,79 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99- 55 5,02 (m, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16-4,22 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 4,03-4,07 (m, 1H), 3,94-4,01 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H); LCMS: 94,1 %, MS (ESI): m/z 577,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,70 (s, 1H), 8,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 56 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29-4,32 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4, 14-4,19 (m, 3H), 4,09-4,12 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 547,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,71 (s, 1H), 8,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,37 (s,1H) 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (q, J 57 =6,8 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 2,20- 2,23 (m, 5H), 2,04-2,05 (m, 2H), 1,91-1,92 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 571,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,36-8,42 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 8,4 Hz, 58 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,22 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 559,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,75 (s, 1H), 8,40-8,50 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (s,1H), 7,25 59 (s, 1H), 6,73 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29-4,30 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,10-4,12 (m, 5H), 1,26 (s, 1H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 533,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 8,48 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 60 4,56 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 2,15-2,27 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 2H); LCMS: 95,0 %, MS (ESI): m/z 557,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,75 (s, 1H), 8,48-8,49 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 547,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,67 (s, 1H), 8,38-8,47 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),6,64-6,70 (m, 1H), 4,88-4,96 (m, 1H), 4,48 (q, J = 8,4 62 Hz, 2H), 4,07-4,13 (m, 5H), 4,04 (s, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H); LCMS: 94,4 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,8 63 Hz, 1H), 4,69 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40-4,56 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS: 99,2 %, MS (ESI): m/z 547,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,40-8,59 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 64 1H), 7,50 (s, 1H), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,63-4,70 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 1,67 (t, J = 18,8 Hz, 3H); LCMS: 96,9 %, MS (ESI): m/z 568,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,34 (s, 1H), 8,49-8,54 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 1H), 7,61 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 4,8 65 Hz, 2H), 4,08 (s, 6H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,16- 2,20 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,68-1,72 (m, 1H), 1,49-1,54 (m, 1H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 588,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,43-8,46 (m, 2H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 66 7,36 (s, 1H), 6,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,05-5,10 (m, 4H), 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H); LCMS: 97,0 %, MS (ESI): m/z 546,1 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 67 4,64 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,97 (t, J = 4,2 Hz, 2H); LCMS: 99,4 %, MS (ESI): m/z 534,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,68 (s, 1H), 8,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,01-8,04 (m, 2H), 7,77 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 6,4 68 Hz, 1H), 4,78 (q, J=8,8 Hz, 2H), 4,27 ( t, J= 6,4 Hz, 3H), 4,04 (s, 6H), 2,80-2,82 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 547,1 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,44 (s, 1H), 8,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 69 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 3H), 1,41-1,52 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H); LCMS: 96,7 %, MS (ESI): m/z 572,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,59-8,64 (m, 2H), 8,26 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,34 (br t, J = 6,4 Hz, 70 1H), 4,68 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,66-3,79 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 1H), 2,55-2,69 (m, 1H), 2,33- 2,45 (m, 1H); LCMS: 97,1 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,44 (s, 1H), 8,62 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,74 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,55 (q, J= 8,4 71 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,50 (m, 1H), 1,61-1,77 (m, 6H), 1,26-1,29 (m, 2H).; LCMS: 97,5 %, MS (ESI): m/z 572,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,78 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,18 (d, J=6,8 Hz, 72 1H), 4,69 (q, J=8,4 Hz, 2H), 4,38-4,40 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,19-3,24 (m, 1H), 3,06-3,08 (m, 1H), 2,22-2,26 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 1H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 573,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,73 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,84 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,03 (d, J= 6,8 73 Hz, 1H), 4,79 (q, J= 8,8 Hz, 2H), 4,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,99-4,05 (m, 8H), 3,82-3,90 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 1H); LCMS: 99,0 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 74 6,8 Hz, 1H), 5,31 (br t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,90 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,53-3,76 (m, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 1H); LCMS: 97,7 %, MS (ESI): m/z 576,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido esbranquiçado; 1H-RMN (D2O, 400 MHz): δ 8,43 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (s, 75 1H), 7,11 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J=8,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,42 (t, J=5,2 Hz, 2H); LCMS: 99,0 %, MS (ESI): m/z 550,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 10,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 76 4,56 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07-4,12 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,94-3,98 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 565,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 8,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,09- 77 7,11 (m, 2H),6,77 (s, 1H), 4,98-5,06 (m,1H), 4,52 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,07-4,21 (m, 8H), 4,03-4,05 (m, 1H), 3,94-3,96 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,31-2,35 (m, 1H); LCMS: 97,7 %, MS (ESI): m/z 577,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 1H), 7,89 (s,1H), 7,86 (s,1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,64-4,87 (m, 78 2H), 4,14 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,93-3,97 (m, 1 H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,40-2,41 (m, 1H); LCMS: 95,7 %, MS (ESI): m/z 576,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,71 (s, 1H), 8,83 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 3H, NH2, HCl), 8,21 (dd, J= 2,4, 13,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 79 7,62 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,70 (q, J= 8,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,35 (d, J=5,6 Hz, 2H); LCMS: 98,8 %, MS (ESI): m/z 550,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,63 80 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20-4,24 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,08 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 565,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,68 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H), 7,85 (dd, J= 1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,32 (t, J=6,0 Hz, 1H), 81 4,68 (q, J=8,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,97 ( d, J=12,8Hz, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,53-3,63 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 2,41-2,43 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); LCMS: 98,5 %, MS (ESI): m/z 572,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,33 (s, 1H), 8,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 3H, NH2, HCl), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 82 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,49 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 546,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,8 83 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H),4,43 (q, J=8,4 Hz,, 2H),4,24 (br.s., 1H), 4,09-4,14 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,98-3,99 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,11 (s, 3H),1,22 (d, J= 6,0 Hz, 3H); LCMS: 97,1 %, MS (ESI): m/z 561,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 84 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 561,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,41 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 6,0 Hz, 1H),4,90- 85 4,93 (m,1H), 4,48 (q, J=8,4 Hz, 2H), 4,12-4,13 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 2,45-2,52 (m, 1H), 2,25-2,28 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); LCMS: 98,2 %, MS (ESI): m/z 573,3 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00 (m, J = 9,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 86 4,67 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,64-3,75 (m, 2H), 3,48-3,59 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 1H); LCMS: 98,1 %, MS (ESI): m/z 558,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,78 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89-7,91 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24- 87 7,27 (m, 2H),6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,58 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 1H), 3,92 (s,1H), 2,19-2,31 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,97 (s, 3H); LCMS: 99,6 %, MS (ESI): m/z 545,3 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,41 (s, 1H), 8,79 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H, NH2, HCl), 8,06 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,85 (d, 88 J=6,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J=9,2 Hz, 2H), 4,45 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 6H), 3,35 (d, J=5,2 Hz, 2H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 532,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 ( d, 89 J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19- 4,26 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,03-4,08 (m, 1H), 1,23 (d, J= 6,0 Hz, 3H); LCMS: 97,6 %, MS (ESI): m/z 547,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,43-8,46 (m, 2H), 8,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 90 7,37 (s, 1H), 6,60 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,0-4,50 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 6H), 3,55-3,62 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 4H); LCMS: 97,1 %, MS (ESI): m/z 574,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,33 (s, 1H), 8,53 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 91 4,83-4,93 (m, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07-4,08 (m,6H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,80-2,82 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,15-2,17 (m, 1H), 1,62 (s, 2H); LCMS: 95,2 %, MS (ESI): m/z 573,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,41-8,48 (m, 2H), 8,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74-7,81 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,59 (d, J = 92 5,6 Hz, 1H), 4,80-4,85 (m, 2H), 4,63 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,57 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H),4,00 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 1H); LCMS: 99,4 %, MS (ESI): m/z 560,1 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 93 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 1,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,85 (m, 3H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,49- 1,60 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 586,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,89 (s, 1H), 8,57-8,62 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 6,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,89-4,93 (m, 1H), 4,54 (q, J 94 = 8,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,96-3,03 (m, 2H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 5H), 2,08-2,14 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 2H); LCMS: 95,5 %, MS (ESI): m/z 590,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 95 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,64 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,50-3,63 (m, 1H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 577,1 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,74 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 6,44 (d, J = 5,2 Hz, 96 1H), 4,86-4,90 (m, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 2,97-3,06 (m, 2H), 2,73-2,77 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 5H), 2,12-2,16 (m, 1H), 1,55-1,73 (m, 2H); LCMS: 98,3 %, MS (ESI): m/z 590,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 12,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (br d, J = 97 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 6,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,54-4,65 (m, 4H), 4,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 6H), 3,50- 3,63 (m, 1H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 577,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5,2 Hz, 98 1H), 4,84-4,88 (m, 1H), 4,55 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,96-3,01 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,42-2,45 (m, 4H), 2,09-2,19 (m, 4H); LCMS: 97,0 %, MS (ESI): m/z 586,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 99 6,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,55-4,66 (m, 4H), 4,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 6H), 3,50-3,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 573,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,69 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 2H),7,43 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,86-4,91 (m, 1H), 100 4,56 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 6H), 2,97-3,03 (m, 2H), 2,76-2,78 (m, 1H), 2,43-2,45 (m, 5H), 2,10-2,15 (m, 1H), 1,55-1,70 (m, 2H); LCMS: 97,9 %, MS (ESI): m/z 572,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (s, 101 1H), 7,24 (s, 1H), 6,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,55- 4,65 (m, 4H), 4,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (br s, 3H), 4,00 (br s, 3H), 3,50-3,63 (m, 1H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,79 (s, 1H), 8,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,58-7,61 (m 2H), 7,36-7,40 (m, 102 2H), 4,53 (q, J=8,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 505,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,32 (s,1H), 8,75-8,76 (m, 2H), 8,45 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,68 (q, J = 9,2 Hz, 103 2H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11-2,20 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,85 (s, 3H); LCMS: 96,8 %, MS (ESI): m/z 546,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,49-8,53 (m, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 104 1H), 7,29-7,30 (m, 1H), 6,88-6,89 (m, 2H), 4,59 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31- 4,33 (m, 2H), 4,40 (d, J = 3,6 Hz , 3H), 3,95 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,78-3,80 (m, 2H), 3,35 (s, 3H); LCMS: 99,7 %, MS (ESI): m/z 548,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 105 4,24-4,27 (m, 2H), 4,15-4,16 (m, 5H), 4,10 (s, 3H), 3,81-3,83 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS: 99,2 %, MS (ESI): m/z 508,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,46-8,48 (m, 2H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,8, 3,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,91-4,95 (m, 2H), 4,67 (t, J = 6,0 106 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 3,52-3,68 (s, 1H), 1,92-1,98 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: 99,5 %, MS (ESI): m/z 520,1 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 107 4,24 (dd, J = 4,4, 5,2 Hz, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,79-3,83 (m, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H), 1,10-1,13 (m, 2H); LCMS: 97,7 %, MS (ESI): m/z 506,1 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 108 4,45 (quin, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,75-3,84 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,21-1,26 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H); LCMS: 98,1 %, MS (ESI): m/z 490,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30-8,37 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 109 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,11-6,40 (m, 1H), 4,30-4,37 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,11-1,15 (m, 2H); LCMS: 99,2 %, MS (ESI): m/z 512,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 8,03 ( d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,86-4,88 (m, 1H), 4,74-4,76 (m, 1H), 4,38- 110 4,40 (m, 1H), 4,31-4,32 (m, 1H), 4,15 (s, 3 H), 4,12 (s, 3H), 3,78-3,81 (m, 1H), 1,22-1,27 (m, 2H), 1,08-1,13 (m, 2H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 494,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,10 111 (s, 3H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 2,11-2,24 (m, 2H), 2,00 (br s, 4H), 1,19-1,26 (m, 2H), 1,04-1,12 (m, 2H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 516,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,23(d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 112 1H), 7,41 (s, 1H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,75-3,79 (m, 1H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,05-1,10 (m,2H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 531,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,75 (s, 1H), 8,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,97 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,86-4,88 (m, 1H), 4,75-4,77 113 (m, 1H), 4,36-4,38 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,62-3,68 (m, 1H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,05-1,14 (m, 2H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 495,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74(d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 114 4,63 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16-4,19 (m, 5H), 4,11 (s, 3H), 1,92-2,01 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS: 98,7 %, MS (ESI): m/z 599,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 115 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,36 (m, 1H), 0,46-0,48 (m, 4H); LCMS: 95,6 %, MS (ESI): m/z 591,2 [(M + H)]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 8,8 116 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,34-3,37 (m, 1H), 0,46-0,48 (m, 4H); LCMS: 95,7 %, MS (ESI): m/z 591,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo claro; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4,8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 117 1H), 4,61 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,37 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 0,44-0,50 (m, 4H); LCMS: 96,7 %, MS (ESI): m/z 587,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (t, J 118 = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31- 3,35 (m, 1H), 0,46-0,49 (m, 4H); LCMS: 97,0 %, MS (ESI): m/z 573,2 [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 119 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H),4,12 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H); LCMS: 94,0 %, MS (ESI): m/z 546,2 [(M + H)]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,64 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,28 120 (s, 1H), 6,94 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,21-3,24 (m, 1H), 0,33-0,35 (m, 4H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 575,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,21-4,77 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 8,4 121 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,08-2,09 (m, 2H), 1,93-1,94 (m,2H), 1,76-1,77 (m, 2H); LCMS: 93,2 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,91 (d, J = 9,6Hz, 1H), 8,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H ), 4,69 (q, J = 8,4 122 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,63-3,76 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 2,54-2,73 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H); LCMS: 97,5 %, MS (ESI): m/z 560,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,84-4,86 (m, 2H), 4,63 (q, J = 123 8,4 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,53-3,63 (m, 1H); LCMS: 96,0 %, MS (ESI): m/z 561,0 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 124 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,01 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21-2,31 (m,1H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 547,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,89 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 8,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 125 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,66 (q, J= 8,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,56 (d, J= 4,8 Hz, 2H); LCMS: 96,3 %, MS (ESI): m/z 534,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,80-8,83 (m, 2H), 8,00 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,55 126 (s, 1H), 4,64 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H); LCMS: 93,4 %, MS (ESI): m/z 549,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 127 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,68 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (t,J = 4,8 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H); LCMS: 98,3 %, MS (ESI): m/z 548,2 [(M + H)]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,08-5,10 (m, 1H), 4,64 (q, 128 J = 8,4 Hz, 2H), 4,12-4,22 (m, 5H), 4,09 (s, 3H), 4,01-4,05 (m, 1H), 3,91- 3,93 (m, 1H), 2,53-2,56 (m,1H), 2,37-2,42 (m, 1H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 561,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 129 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 534,2 [M + H]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,6 Hz, 130 1H), 4,59 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,34 (m, 1H), 0,45-0,47 (m, 4H); LCMS: 98,6 %, MS (ESI): m/z 574,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72-4,76 (m, 1H), 131 4,58-4,64 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,08-2,11 (m, 2H), 1,92-1,93 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 558,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,4,8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,26-5,33 132 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,71-3,76 (m, 2H), 3,53-3,59 (m, 1H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,39- 2,41 (m, 1H); LCMS: 96,1 %, MS (ESI): m/z 559,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,02 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J 133 = 6,4 Hz, 1H), 5,29-5,32 (m, 1H), 4,70 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 2,90-2,91 (m, 3H), 2,74-2,77 (m, 1H), 2,17-2,22 (m, 1H); LCMS: 95,4 %, MS (ESI): m/z 573,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 134 4,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,55-4,62 (m, 4H), 4,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 1H).; LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 560,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 135 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H); LCMS: 93,6 %, MS (ESI): m/z 533,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 136 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,18-4,21 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,03-4,08 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 548,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 137 4,64 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H); LCMS: 96,6 %, MS (ESI): m/z 547,2 [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,06-5,09 (m, 138 1H), 4,60-4,62 (m, 2H), 4,17-4,19 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,02-4,04 (m, 1H), 3,91-3,93 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 2,37-2,40 (m, 1H); LCMS: 96,1 %, MS (ESI): m/z 560,0 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 139 (s, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14-4,16 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 1,93-1,95 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: 99,5 %, MS (ESI): m/z 532,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,75 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,14 (s, 140 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 ( t, J=6,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,85-1,90 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS: 99,8 %, MS (ESI): m/z 507,3 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,29 141 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 3,46 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 2H), 1,08-1,13 (m, 2H); LCMS: 94,9 %, MS (ESI): m/z 505,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (d, J =6,4 Hz, 1H), 8,46-8,48 (m,2H), 8,00 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz,1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 142 7,48 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,82-3,84 (m, 1H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H), 1,25-1,27 (m, 2H), 1,10-1,12 (m, 2H); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 543,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,54 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,55 (d, J = 5,2 Hz, 143 1H), 4,71-4,74 (m, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,39-3,55 (m, 1H), 1,13-1,14 (m, 2H), 1,02-1,04 (m, 2H); LCMS: 99,3 %, MS (ESI): m/z 518,1 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29- 144 4,34 (m, 2H), 4,20-4,24 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,81-3,84 (m, 1H), 3,37-3,38 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 2H), 1,11-1,14 (m, 2H); LCMS: 97,0 %, MS (ESI): m/z 517,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,69-9,70 (m, 1H), 8,64- 8,66 (m, 1H), 8,54-8,57 (m,1H), 8,34 (s,1H), 8,13 (s, 1H), 7,72-7,74 (m, 145 1H), 7,65 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 3H), 1,24-1,28 (m, 2H), 1,06-1,08 (m, 2H); LCMS: 98,4 %, MS (ESI): m/z 529,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,01-7,02 (m, 2H), 5,21 - 5,37 (m, 1H), 4,10 (s, 146 3H), 4,04 (s, 3H), 3,59-3,63 (m, 1H), 3,33 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,43-2,50 (m, 2H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,04-1,09 (m, 2H); LCMS: 99,3 %, MS (ESI): m/z 544,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,05 (d, J 147 = 5,2 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,73- 3,77 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,19-1,22 (m, 2H), 1,06-1,09 (m, 2H).; LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 491,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, J=9,2 148 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,54 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 3H), 1,11-1,16 (m, 2H), 0,96-1,01 (m, 2H); LCMS: 97,6 %, MS (ESI): m/z 530,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,07-4,09 (m, 5H), 149 3,74-3,79 (m, 1H), 2,88-2,91 (m, 1H), 2,16-2,21 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 4H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,07-1,10 (m,2H); LCMS: 99,4 %, MS (ESI): m/z 517,3[(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 3,2, 9,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,47 (d, J=5,2 Hz, 150 1H), 4,30 - 4,33 (m, 1H), 4,20-4,24 (m, 2 H), 4,18 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J=2,0 Hz, 6H), 3,97 - 4,05 (m, 1H), 3,83 (dd, J= 3,2, 4,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,42 (br s, 1H), 1,28 (d, J=6,4 Hz, 3H); LCMS: 97,6 %, MS (ESI): m/z 524,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,59 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,31- 151 4,36 (m, 2H), 4,20-4,23 (m, 1H), 4,07 (d, 6H), 3,04-4,06 (m, 1H), 2,66 (br, s, 1H), 1,47 (d, 6H), 1,28 (d, J=6,0 Hz, 3H); LCMS: 99,6 %, MS (ESI): m/z 508,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (DMSO-d6,400 MHz) δ 9,64 (s, 1H), 8,85 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 2,8 Hz,1H), 8,42 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 6,4 Hz,2H),7,74 (s, 1H), 7,06 (d, J= 6,8 Hz, 152 1H), 4,83 (t, J=3,6 Hz 1H), 4,71 (t, J=3,6 Hz, 1H), 4,28-4,33 (m, 2H),4,26- 4,28 (m, 2H), 4,05 (s, 6H), 4,02-4,03 (m, 1H), 1,08 (d, J= 5,2 Hz, 3H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 512,2 [M + H]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,64 (q, J 153 = 8,8 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30-3,36 (m, 1H), 0,46-0,47 (m, 4H); LCMS: 97,9 %, MS (ESI): m/z 574,2 [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 154 5,6 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 1H),4,00 (s, 1H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42(s, 3H); LCMS:100 %, MS (ESI): m/z 564,2 [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,0 155 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (t,J = 5,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,62 (t,J = 5,2 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H); LCMS: 98,9 %, MS (ESI): m/z 564,2 [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s,1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66 156 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 560,2 [(M + H)]+.
sólido esbranquiçado; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,94-4,99 (m, 1H), 4,61 (q, 157 J = 8,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,81-2,85 (m, 1H), 2,45-2,52 (m, 5H), 2,27-2,28 (m, 1H); LCMS: 97,8 %, MS (ESI): m/z 574,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,94-7,97 (dd, J= 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (d, J=6,8 Hz, 1H), 158 4,17 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,14 (s,3H), 4,10 (s, 3H), 3,47 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,58-2,61 (m,2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS: 98,0 %, MS (ESI): m/z 545,2 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (D2O, 400 MHz): δ 8,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,90 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,20 (t, 159 J=9,6 Hz, 2H),4,12-4,14 (m, 4H), 3,98-4,00 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,28-3,47 (m, 1H),1,72-1,74 (m, 2H), 0,74 (t, J= 7,6 Hz, 3H); LCMS: 95,6 %, MS (ESI): m/z 519,1 [M + H]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,83-8,87 (m, 2H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,8 160 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,10-1,15 (m, 2H); LCMS: 96,4 %, MS (ESI): m/z 506,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 4,22 161 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,35- 3,53 (m, 1H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,01-1,12 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 2H); LCMS: 98,5 %, MS (ESI): m/z 519,2 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,10-6,42 (m, 1H), 4,29-4,34 162 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,77-3,97 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,22-1,24 (m, 2H), 1,08-1,10 (m, 2H); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 513,2 [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 163 4,06-4,19 (m, 11H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,19-2,22 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); HPLC: 96,0 %, MS (ESI): m/z 534,3[(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72(d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,14-4,18 164 (m, 5H), 4,12 (s, 3H), 4,00-4,14 (m, 4H), 3,49-3,55 (m, 2H), 2,21-2,24 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LCMS: 96,2 %, MS (ESI): m/z 548,3[(M + H)]+.
pó branco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,29 (1H, brs), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 13,2, 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,54-7,61 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 6,0 165 Hz), 4,31-4,37 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,05 (6H, s), 3,48-3,66 (2H, m), 2,90 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,80-1,92 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 95,7 %, MS (ESI): m/z 538,2 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,84 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,51-8,57 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,63-7,72 (2H, m), 166 7,14 (1H, s), 6,72-6,79 (1H, m), 4,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,19 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,78-2,94 (3H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 1,95-2,03 (4H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 572,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,57 (1H, brs),8,63 (1H, d, J= 5,2 Hz), 8,57 (1H, d, J= 9,2 Hz), 8,24 (1H, d, J= 2,8 Hz), 8,18 (1H, s), 7,51-7,59 (2H, m), 7,15 (1H, s),6,46 (1H, d, J= 5,2Hz),4,06-4,11 (2H, m), 167 4,05 (3H, s),4,01 (1H, d, J= 6,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m),2,15-2,24 (2H, m),1,88-2,02 (6H, m),0,95 (3H, t, J= 7,2 Hz); LCMS: 100 %, MS (ESI): 572,1 m/z [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 168 Hz, 1H), 4,69 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,87-2,89 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 4H); HPLC: 96,8 %, MS (ESI): 573,2 m/z [(M + H)]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,43-8,46 (m, 2H), 8,32 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H),7,64 (s, 1H), 7,36 (s, 1H),6,59 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,64 (q, J= 8,4 Hz, 2H), 4,16 (d. J= 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d. J= 3,2 169 Hz, 6H), 2,66-2,85 (m, 1H), 2,62-2,65 (m, 3H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,02-2,04 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 1H); HPLC: 98,3 %, MS (ESI): 544,2 m/z [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,45 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J 170 = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,76-3,80 (m, 1H), 2,77-2,83 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,08-1,11 (m, 2H); HPLC: 97,9 %, MS (ESI): 544,2 m/z [(M + H)]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,24-4,26 (m, 2H), 4,14 (s, 171 3H), 4,09 (s, 3H), 3,79-3,81 (m, 3H), 3,43 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,19-1,21 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 2H); HPLC: 97,7 %, MS (ESI):507,2 m/z [(M + H)]+.
sal de HCl, sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,81-8,07 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 172 1H), 7,57 (s, 1H), 4,24-4,30 (m, 2H), 4,19-4,23 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,80-3,85 (m, 1H), 3,37-3,38 (m, 1H), 1,24-1,27 (m, 2H), 1,07- 1,12 (m, 2H); HPLC: 94,3 %, MS (ESI): m/z 518,3 [M + H]+.
sólido amarelo; 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8,89 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H) 7,82 (s, 1H), 7,79 (s, 173 1H), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 1H), 2,78-2,83 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,07-1,09 (m, 1H); HPLC: 98,6 %, MS (ESI): m/z 545,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9,47 (s, 1H), 8,54 (d, J= 9,2 Hz), 8,51 (d, J= 5,2 Hz),8,24 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20-4,23 (m, 174 3H), 4,09 (d, 6H), 3,43 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,18 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,96-3,03 (m, 1H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,29 (d, J= 6,4 Hz, 3H); HPLC: 94,8 %, MS (ESI): m/z 549,3 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD,400 MHz) δ 8,44-8,47 (m, 2H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 175 7,38 (s, 1H), 6,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,12-6,42 (m, 1H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 2H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,02 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); HPLC: 96,3 %, MS (ESI): m/z 530,2 [M + H]+.
sólido branco; 1H-RMN (MeOD,400 MHz) δ8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 5,2Hz), 4,02 (6H, d, J = 176 4,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,72-2,83 (2H, m), 2,32-2,39 (1H, m), 2,03-2,12 (3H, m), 1,78-1,89 (4H, m), 1,63-1,72 (2H, m); LCMS: 99,1 %, MS (ESI): m/z 571,1 [M + H]+.
sal de HCl, pó amarelo; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,63 (1H, brs), 8,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,74 (1H, s), 177 7,02 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,38-4,43 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,02- 4,07 (7H, m), 3,48-3,51 (1H, m, sobreposição com sinal de água), 2,91 (6H, d, J = 4,8 Hz), 1,80-1,92 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz); LCMS: 94,7 %, MS (ESI): m/z 521,2 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,37 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,44-8,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 178 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,74 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,06 (6H, d, J = 1,6 Hz), 1,74-1,88 (1H, m), 0,93-1,09 (2H, m), 0,57- 0,75 (2H, m); LCMS: 99,7 %, MS (ESI): m/z 541,1 [M + H]+.
pó branco; 1H-RMN (CDCl3, 400 mHz): δ 9,37 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,52-7,58 (2H, 179 m), 7,43 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,60 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,06 (3H, s), 4,06 (3H, s), 2,05-2,15 (1H, m), 1,09-1,19 (2H, m), 0,79-0,86 (2H, m); LCMS: 100 %, MS (ESI): m/z 546,0 [M + H]+.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I: em que X1 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de CR3 e N; X2 é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de CR4 e N; n é, independentemente em cada ocorrência, selecionado a partir de 0, 1 e 2; A é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir de qualquer estrutura como descrito no seguinte grupo W; Grupo W R1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C1-C4 haloalquila; -(C=O)R5; qualquer um dos quais é opcio- nalmente substituído; R2 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; -NR7R8; -OR8; qualquer um dos quais é opcional- mente substituído; R3 e R4 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; halogênio, por exemplo, Cl ou F; C1-C3 alquila; OR5; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opci- onalmente substituído; R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C4 haloalquila; C1- C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; e C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila e C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcio- nalmente substituído; Z1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre (=O), CN, OR 5 e NR5R6; C3-
C10 cicloalquila; C3-C10 cicloalquila substituída com um ou vários dentre halogênio, OR7 e NR9R10; C3-C10 heterocicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila substituída com um ou vários dentre halogênio, C1- C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; C1-C4 haloalquila; R9 e R10 são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alqui- la; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; R11 e R12 são, em cada ocorrência, independentemente se- lecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a fórmula geral II: em que R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 e n são como definidos na reivindicação 1; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral III:
em que R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 e n são como definidos na reivindi- cação 1; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, preferivelmente, R3 e R4 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio; halogênio, por exemplo, Cl ou F; C1-C3 alquila, que é opcionalmente substituída; R8 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 cicloalquila; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; ou C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e Z1 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; C3-C10 ciclo- alquila; C3-C10 cicloalquila substituída com um ou vários dentre halo- gênio, OR7 e NR9R10; C3-C10 heterocicloalquila; C3-C10 heterociclo- alquila substituída com um ou vários dentre halogênio, C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila e C1-C4 haloalquila; C1-C4 haloalquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral IV:
em que R1, R2, R3, R4, Z1, X2 e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral V: em que R1, R2, R3, R4, Z1 e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que, preferivelmente, R3 e R4 são hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n = 0 ou 1, e Z1 é selecio- nado a partir de C1-C6 alquila, em particular metila, etila, propila ou isopropila; C3-C10 cicloalquila, em particular C3 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é OR8, e R8 é seleciona-
do a partir de -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 hete- rocicloalquila e C1-C4 haloalquila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particular uma dentre trifluorometila, difluorome- tila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila e flu- oroisopropila e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 e 7, caracterizado pelo fato de que n = 0 ou 1, e Z1 é selecionado a partir de C1-C6 alquila, em particular metila, etila, propila ou isopropila; C3-C10 cicloalquila, em particular C3 cicloalquila; C3-C10 heterocicloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre OR5 e NR5R6; em que R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir do gru- po que consiste em hidrogênio; C1-C6 alquila; C3-C10 cicloalquila; C1- C4 haloalquila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído; e R2 é OR8, e R8 é selecionado a partir de -CH(CH3)2; - C(CH3)3; C1-C4 haloalquila; C1-C6 alquila substituída com um ou dois dentre C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterocicloalquila e C1-C4 haloal- quila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particu- lar uma dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é OR8, e R8 é selecionado a partir de C1-C4 haloalquila, em particular uma dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila,
fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila, e fluoroisopropila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particular uma dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoro- etila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluo- roisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que n = 0 ou 1; e Z1 é selecionado a partir de metila; etila; propi- la; isopropila; C3 cicloalquila; C4 cicloalquila; e C5 cicloalquila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 e 10, caracterizado pelo fato de que n = 0 ou 1; Z1 é selecionado a partir de metila; etila; propila; isopropila; C3 cicloalquila; C4 cicloalquila; e C5 cicloalquila; e R2 é OR8; e R8 é selecionado a partir de C1-C4 haloalquila, em particular uma dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluoroisopropila, difluoroisopropila, e fluoroisopropila; ou C1-C6 alquila substituída com C1-C4 haloalquila, em particular uma dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, trifluoroetila, difluoro- etila, fluoroetila, trifluoropropila, difluoropropila, fluoropropila, trifluo- roisopropila, difluoroisopropila e fluoroisopropila
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de ter uma das estruturas mostradas a seguir: No. do comp Estrutura No. do comp Estrutura 1 2
13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreen- de pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 12, juntamente com pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, carac- terizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13 e 14, caracterizado pelo fato de ser para uso como um agente farmaceuticamente ativo, preferivelmente para uso em um mé- todo de tratamento de um distúrbio.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13 e 14, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamen- to de um distúrbio associado com, acompanhado por, causado por ou induzido por uma tirosina quinase receptora Axl/Mer e CSF1R, em par- ticular associada com, acompanhada por ou causada por Axl/Mer e CSF1R (receptor do fator 1 estimulador de colônia), preferivelmente associada com, acompanhada por, ou causada por uma hiperfunção da referida Axl/Mer e uma hiperfunção do referido CSF1R.
17. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 e 16, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio é selecionado a partir de distúrbios hiperprolife- rativos, distúrbios inflamatórios e distúrbios neurodegenerativos.
18. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio hiperproliferativo é um câncer, preferivelmente um câncer selecionado dentre adenocarcinoma, neuroma acústico, leucemia linfoblástica agu- da, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cânceres rela- cionados à aids, linfoma relacionado à aids, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma ampular, carcinoma basocelular, câncer do ducto biliar, câncer de be- xiga, câncer ósseo, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, gli- oma do tronco cerebral, tumor cerebral, tumor teratoide/rabdoide atípi- co do sistema nervoso central, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores do parên- quima pineal de diferenciação intermediária, tumores neuroectodérmi- cos primitivos supratentoriais e pinoblastoma, tumores do cérebro e medula espinhal, câncer de mama, câncer uracal, linfoma de burkitt, tumor carcinoide, melanoma coroidal, câncer gastrointestinal, linfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, câncer de corpo, cordo- ma, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, distúr- bios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colorretal, linfoma cutâneo de células T, tumor desmoide, micose fungoide, cân- cer endometrial, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, família de sarcoma de Ewing de tumores, tumor de células germinativas extra- cranianas, tumor de células germinativas extragonadal, câncer de duc- to biliar extra-hepático, tumores de ouvido, melanoma intraocular, reti- noblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoi- de gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células estromais gastrointestinais, tumores ginecológicos, tumor de células germinativas ovariano, tumor trofoblástico gestacional, glioma, carci- nomas da vesícula biliar, leucemia de células pilosas, câncer de cabe- ça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular, histiocitose, câncer hipofaríngeo, neoplasias hematológicas, tumores de células das ilhotas (pâncreas endócrino), câncer de células renais, câncer re- nal , histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leuce- mia, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, .câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, tumores do intes- tino delgado, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de Hod- gkin, linfoma não Hodgkin, linfoma primário do sistema nervoso cen- tral, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de osso e osteos- sarcoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático com oculto primário, espina- liomas, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, síndromes mielo- displásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer da cavidade nasal e seio paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer da cavidade oral, câncer orofaríngeo, osteossarcoma e histioci- toma fibroso maligno de osso, câncer de ovário, câncer epitelial de ovário, tumor de baixo potencial maligno de ovário, oligodendroglioma, plasmocitomas, câncer de pâncreas, papilomatose, câncer de parati- reoide, câncer de pênis, câncer de faringe, tumor de pituitária, neo- plasma de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropul- monar, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais, cân- cer de células transicionais, câncer do trato respiratório, rabdomios- sarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma, câncer de testículo de pele, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma uterino, câncer de pele não melanoma, câncer de pele melanoma, carcinoma de pele, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, carcinoma de células escamosas, câncer de pescoço escamoso, câncer de estôma-
go, tumores de tecido mole, câncer testicular, câncer de garganta, ti- moma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transi- cionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico, câncer de testículo, câncer gestacional, tumores urológicos, câncer de ureter e pelve renal, câncer uretral, carcinoma urotelial, câncer uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenström e tumor de Wilms, tumores que causam derrames em espaços potenciais do corpo, der- rames pleurais, derrames pericárdicos, derrame peritoneal também conhecido como ascite, tumor de células gigantes (GCT), GCT de os- so, sinovite vilonodular pigmentada (PVNS ), tumor de células gigantes tenossinovial (TGCT), TGCT da bainha do tendão (TGCT-TS).
19. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio inflamatório é selecionado de osteoartrite, síndrome do intestino infla- matório, rejeição ao transplante, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfi- sema, doença de Kawasaki, síndrome hemofagocítica (síndrome de ativação macrofágica), reticulo-histiocitose multicêntrica, aterosclerose, esclerose múltipla progressiva primária, diabetes tipo I tenpsy, diabe- tes tipo II, resistência à insulina, hiperglicemia, obesidade, lipólise, hi- pereosinofilia, osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, osteólise mediada por infecção (por exemplo, osteomielite), osteólise periprotética ou mediada por desgaste, endo- metriose, dor inflamatória, dor crônica e dor óssea.
20. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio neurodegenerativo é selecionado de demência do tipo Binswanger, prosencefalia, microcefalia, paralisia cerebral, hidrocefalia congênita, hidropisia abdominal, paralisia supranuclear progressiva, glaucoma, doença de Wilson, doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson (DP) e distúrbios relacionados à PD, demência por múll- tiplos infartos, demência frontotemporal, pseudodemência, doença do Príon, doenças do neurônio motor, doença de Huntington, ataxia espi- nocerebelar e atrofia muscular espinhal.
21. Composto ou composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o referido uso é em combinação com outro fármaco ou terapia farmaceuticamente ativa, em particular radioterapia, agentes de quimi- oterapia, fármacos direcionados e fármacos inibidores do ponto de checagem imunológico.
22. Método de tratamento de uma doença selecionada de distúrbios hiperproliferativos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios neurodegenerativos, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 13 e 14, a um paciente em necessidade do mesmo.
23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de uma composição, como definida na reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença selecionada de distúrbios hiperproliferativos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios neurodegenerativos.
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