KR20210020882A - Axl/mer rtk 및 csf1r의 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Axl/mer rtk 및 csf1r의 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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김재승
박동식
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양영인
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Abstract

본 발명은 Axl/Mer RTK(수용체 티로신 키나아제) 및 CSF1R(콜로니 자극 인자 1 수용체)에 대한 억제제인 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 Axl/Mer RTK 및 CSF1R, 특히 이의 기능항진(hyperfunction)과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 또는 유도되는 질환의 치료에 적합하다. 이 화합물은 암, 특히 면역 억제성 암(종양 미세 환경(TME)에서 선천성 면역의 면역 억제를 갖는 암들, 불응성 암 및 암 전이와 같은 것)과 같은 과다 증식성 질환의 치료에 적합하다. 이들은 또한 염증성 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.

Description

AXL/MER RTK 및 CSF1R의 억제제로서의 퀴놀린 유도체
본 발명은 Axl/Mer RTK(수용체 티로신 키나아제) 및 CSF1R(콜로니 자극 인자 1 수용체)에 대한 억제제인 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 Axl/Mer RTK 및 CSF1R, 특히 이의 기능항진(hyperfunction)과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 또는 유도되는 질환의 치료에 적합하다. 이 화합물은 암, 특히 면역 억제성 암(종양 미세 환경(TME)에서 선천성 면역의 면역 억제를 갖는 암들, 불응성 암 및 암 전이와 같은 것)과 같은 과다 증식성 질환의 치료에 적합하다. 이들은 또한 염증성 질환 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
Axl/Mer 수용체 티로신 키나아제(Axl/Mer RTK)는 TAM(티로신, Axl, Mer) 수용체 티로신 키나아제의 구성원이다. 이들은 2개의 면역 글로불린 유사 도메인에 이어 2개의 피브토넥틴 3형 유사 도메인으로 구성된 세포외 도메인을 특징으로 한다. Axl/Mer의 활성화는 동족 단백질 리간드, 성장 억제 특이적 6(Gas6) 및 단백질 S (Pros1)에 의해 각각 발생한다.
Axl/Mer RTK는 이미 세포 성장, 분화 및 생존을 조절하는 것으로 알려져 있지만, 최근 몇년 동안 Axl/Mer RTK는 암 면역 요법의 유망한 표적이 되었으며 면역 항상성의 조절 인자로 알려져 있다. 동족 리간드인 Gas6 및 Pros1에 의해 유도되어, 이 수용체는 정상 상태에서 조직 복구 및 자멸사(apoptotic) 세포 제거를 촉진하여 조직 기능을 복원할 뿐만 아니라 타고난 세포의 활성화를 완화하여 염증의 해결을 보장한다(Paolino M et al.,Cancers (Basel). 2016 Oct 21;8(10) pii: E97).
그러나 종양 미세 환경(TME)에서 Axl/Mer 수용체의 활성화는 자멸사(apoptotic) 세포의 Axl/Mer RTK 구동된 식균작용(phagocytosis), 면역 반응의 음성 조절 및 T 세포 프라이밍의 후속 억제를 통해 면역 회피로 이어질 수 있다(Zagorska A et al., Nat Immunol. 2014 Oct;15(10):920-8). 또한, Axl/Mer RTK는 효과적인 CD8+ T 세포 모집을 제한하고, 종양 진행을 향상시키는데 중요한 역할을 하는 M2 항염증 상태로 대식세포를 분극화하기 위해, 종양의 사이토카인 환경을 조절하는 역할을 한다(Akalu YT et al., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177). 또한, DC에서 Axl/Mer RTK에 의한 TLR 경로의 억제는 항-종양 면역을 증가시킬 수있는 CD8+ 세포 독성 T 세포 집단의 억제를 유발한다. 또한 TAM 패밀리의 활성화는 SOCS1 및 3 발현의 증가를 통해 TLR 신호전달-매개 염증 반응을 하향 조절하는 것으로 보고되었다.
Axl/Mer 수용체는 또한 활성화된 NK 세포의 IFN 감마 사이토카인 생성을 억제할 뿐만 아니라, Cbl/b 조절을 통해 NK 세포의 활성화를 음성적으로 조절하는 것으로 보고되었다. 따라서, Axl/Mer 수용체를 억제하는 것은 종양 세포 침입에 대한 숙주 면역 반응을 프라이밍함으로써 다양한 암 환자를 위한 새로운 면역 요법 접근법으로 가능하다(Davra V et al., Cancers (Basel). 2016 Nov 29;8(12). pii: E107).
콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R)는 또한 대식세포 및 c-fms 프로토-종양유전자에 의해 코딩되는 골수 계통의 다른 세포에 의한 세포 표면 동종이량체 유형 III 수용체 티로신 키나아제이다. CSF1R의 활성화는 그것의 리간드에 의한 결합에 의하여 발생한다. CSF1 및 IL-34(Hume DA et al., Blood. 2012 Feb 23; 119(8):1810-20).
CSF1R은 골수 전구 세포의 단핵구, 대식세포, 수지상 세포(DC) 및 뼈를 흡수하는 파골 세포의 이종 집단으로의 분화를 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한 활성화된 CSF1R은 분화된 대식세포의 생존, 증식, 분화 및 화학 주성을 촉진한다(Geissmann F et al., Science. 2010 Feb 5; 327(5966):656-61).
면역 세포에서 CSF1R의 역할을 기반으로, CSF1R 또는 그 리간드를 표적으로하는 다양한 접근법이 면역 요법 및 암에 대해 개발되고 있으며 현재 임상 단계에 있다.
본 발명의 목적은 특히 암과 같은 세포 증식성 질환뿐만 아니라 염증성 질환 및/또는 신경 퇴행성 질환의 치료를 위해 약제학적 활성제로서 사용될 수 있는 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것뿐만 아니라, 약제학적 활성 성분으로서 이들 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
제1의 관점에서, 본 발명은 일반식 I을 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
X1는 각각의 경우 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되고;
X2는 각각의 경우 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;
n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
A는 각각의 경우 독립적으로 하기 그룹 W에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 선택되고;
Figure pct00002
R1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -(C=O)R5; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -NR7R8; -OR8; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각의 경우 독립적으로 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; C1-C3 알킬; OR5; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 수소; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 및 C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; (=O), CN, OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; 할로겐, OR7 및 NR9R10 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반식 II를 갖는 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서
R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일반식 III을 갖는 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00004
여기서
R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
여기서 바람직하게는
R3 및 R4는 각각의 경우 독립적으로 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; C1-C3 알킬로서 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 수소; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
Z1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; 할로겐, OR7 및 NR9R10 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일반식 IV를 갖는 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00005
여기서
R1, R2, R3, R4, Z1, X2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 일반식 V를 갖는 것 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00006
여기서
R1, R2, R3, R4, Z1 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
여기서, 바람직하게는
R3 및 R4 는 수소이다.
일 구현예에서, n = 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; C3-C10 사이클로알킬, 특히 C3 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것이고; 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, R2는 OR8이고, R8은 -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 할로알킬; C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 선택되는 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것이고; 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, n = 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; C3-C10 사이클로알킬, 특히 C3 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인데, 여기서 R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임; 그리고
R2는 OR8이고, R8은 -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 할로알킬; C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것이고, 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구현예에서, R2는 OR8이고, R8은 C1-C4 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것이다.
일 구현예에서, n = 0 또는 1이고; Z1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; C3 사이클로알킬; C4 사이클로알킬; 및 C5 사이클로알킬로부터 선택되는 것이다.
일 구현예에서, n = 0 또는 1이고; Z1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; C3 사이클로알킬; C4 사이클로알킬; 및 C5 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
R2는 OR8이고; R8은 C1-C4 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기에 나타낸 구조식 중 어느 하나를 갖는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
추가의 관점에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 다른 약제학적 활성제를 더 포함한다.
추가의 관점에서, 본 발명은 약제학적 활성제로서의 사용을 위한, 바람직하게는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 Axl/Mer 및 CSF1R 수용체 티로신 키나아제와 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환, 특히 Axl/Mer 및 CSF1R (콜로니-자극 인자-1 수용체)과 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환, 바람직하게는 상기 Axl/Mer의 과기능 및 상기 CSF1R의 과기능과 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 질환은 과증식성 질환(hyperproliferative disorders), 염증성 질환(inflammatory disorders) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorders)으로부터 선택되는 것이다.
일 구현예에서, 상기 과증식성 질환은 암, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는 암이다: 선암(adenocarcinoma), 청신경종(acoustic neuroma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 에이즈-관련 암(aids-related cancers), 에이즈-관련 림프종(aids-related lymphoma), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytomas), 비정형 기형/횡문근 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 팽대성 암종(ampullary carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), 뇌간 신경 교종(brain stem glioma), 뇌종양(brain tumor), 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양(central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의아종(ependymoblastoma), 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질피종(medulloepithelioma), 중간 분화의 송과체 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 상부 원시 신경 외배엽 종양 및 송과체모세포종(supratentorial primitive neuroectodermal tumors and pineoblastoma), 뇌 및 척수 종양(brain and spinal cord tumors), 유방암(breast cancer), 요막관 종양(urachal tumors), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 유암종(carcinoid tumor), 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 위장관암(gastrointestinal cancer), 중추 신경계 림프종(central nervous system lymphoma), 자궁경부암(cervical cancer), 코퍼스 암(corpus cancer), 척색종(chordoma), 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 데스모이드 종양(desmoid tumor), 균상식육종(mycosis fungoides), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 유잉 육종 집단 종양(Ewing sarcoma family of tumors), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선 외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 귀 종양(ear tumors), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma), 담낭암(gallbladder cancer), 위암(gastric cancer), 위장 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 위장 간질 세포 종양(gastrointestinal stromal cell tumor), 부인과 종양(gynecologic tumors), 난소 생식 세포 종양(ovarian germ cell tumor), 임신성 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 신경교종(glioma), 담낭암종(gallbladder carcinomas), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 심장암(heart cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 조직구증(histiocytosis), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 혈액 종양(hematologic neoplasias), 섬 세포 종양 (내분비 췌장)(islet cell tumors (endocrine pancreas)), 신세포암(renal cell cancer), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(leukemia), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소장 종양(small intestinal tumors), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 1차 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 고분자글로불린혈증(macroglobulinemia), 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직 구종(malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포암(merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복성 원발성 동반 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 척수종(spinalioms), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndromes), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수증식성 질환(myeloproliferative disorders), 비강 및 부비동 암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 뼈의 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma of bone), 난소암(ovarian cancer), 난소상피암(ovarian epithelial cancer), 난소 저악성 잠재적 종양(ovarian low malignant potential tumor), 희소 돌기 교종(oligodendroglioma), 형질세포종(plasmacytomas), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 하수체종양(pituitary tumor), 형질 세포 신생물/다발성 골수종(plasma cell neoplasm/multiple myeloma), 흉막 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신세포암(renal cell cancer), 이행세포암(transitional cell cancer), 호흡기도암(respiratory tract cancer), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종(sarcoma), 피부 고환 암(skin testis cancer), 유잉 육종(ewing sarcoma), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 자궁 육종(uterine sarcoma), 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer), 흑색종 피부암(melanoma skin cancer), 피부암(skin carcinoma), 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 편평 경부암(squamous neck cancer), 위암(stomach cancer), 연조직 종양(soft tissue tumors), 고환암(testicular cancer), 목구멍암(throat cancer), 흉선종 및 흉선 암종(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선 암(thyroid cancer), 신장 골반 및 요관의 이행세포암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 영양막 종양(trophoblastic tumor), 음낭암(testicle cancer), 임신성 암(gestational cancer), 비뇨기 종양(urologic tumors), 요관 및 신장 골반암(ureter and renal pelvis cancer), 요도암(urethral cancer), 요로상피세포암종(urothelial carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 발덴스트룀 거대글로불린혈증 및 빌름스 종양(waldenstrom macroglobulinemia and wilms tumor), 신체의 잠재적 공간 내 삼출을 일으키는 종양(tumors that cause effusions in potential spaces of the body), 흉막 삼출(pleural effusions), 심낭 삼출(pericardial effusions), 복막 삼출 일명 복수(peritoneal effusion aka ascites), 거대세포종(giant cell tumor; GCT), 골 거대세포종(GCT of bone), 색소 융모 결절성 활막염(pigmented villonodular synovitis; PVNS), 건 활액 거대세포 종양(tenosynovial giant cell tunor; TGCT), 건섬유초의 활액 거대세포 종양 (TGCT of tendon sheath; TGCT-TS).
일 구현예에서, 상기 염증성 질환은 다음으로부터 선택되는 것이다: 골관절염(osteoarthritis), 염증성 장 증후군(inflammatory bowel syndrome), 이식 거부(tramsplant rejection), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기종(emphysema), 가와사키병(Kawasaki's Disease), 혈식 세포 증후군 (대식세포 활성화 증후군)(hemophagocytic syndrome (macrophage activation syndrome)), 다심 세망 조직구증(multicentric reticulohistiocytosis), 죽상경화증(atherosclerosis), 원발성 진행성 다발성 경화증(primary progressive multiple sclerosis), 텐시 1 형 당뇨병(tenpsy Type I diabetes), II 형 당뇨병(Type Il diabetes), 인슐린 저항증(insulin resistance), 고혈당증(hyperglycemia), 비만(obesity), 리폴리시스(lipolysis), 저혈당증(hypcreosinophilia), 골다공증(osteoporosis), 골절 위험 증가(increased risk of fracture), 페제트병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 감염매개된 골용해(예로 골수염)(infectionmediated osteolysis (e.g. osteomyelitis)), 보철 주변 또는 마모 파편 매개 골용해(peri-prosthetic or wear-debris-mediated osteolysis), 자궁내막증(endometriosis), 염증성 통증(inflammatory pain), 만성 통증(chronic pain), 및 골 통증(bone pain).
일 구현예에서, 상기 신경퇴행성 질환은 다음으로부터 선택되는 것이다: 빈스방거 타입 치매(Binswanger type dementia), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 창만증(abdominal dropsy), 핵상 마비 진행(progress supranuclear palsy), 녹내장(glaucoma), 윌슨병(Wilson disease), 알츠하이머병 및 다른 치매(Alzheimer's disease and other dementias), 파킨슨 병 (PD) 및 PD 관련 질환(Parkinson’s disease (PD) and PD-related disorders), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 프리온 병(Prion disease), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 및 척수성근위축증(spinal muscular atrophy).
일 구현예에서, 상기 사용은 다른 약제학적 활성 약물 또는 요법, 특히 방사선 요법, 화학요법제, 표적 약물 및 면역 체크 포인트 억제제 약물과 조합되는 것이다.
추가의 관점에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환(hyperproliferative disorders), 염증성 질환(inflammatory disorders) 및/또는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorders)으로부터 선택되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Axl/Mer 및 CSF1R과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Axl/Mer 및 CSF1R과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 및/또는 유도되는 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, Axl/Mer 및 CSF1R과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 및/또는 유도되는 질환은 모두 위에서 추가로 정의된 바와 같은, 과다 증식성 질환, 염증성 질환 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 질환이다.
어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 Axl/Mer 및 CSF1R의 효율적인 억제제이고, 따라서 Axl/Mer 및 CSF1R, 특히 이들의 과기능과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되는 질환의 치료에 적합하다고 믿으며, 이에 의하여 세포 생존(cell survival), 증식(proliferation), 자가 포식(autophagy), 혈관 평활근 항상성(vascular smooth muscle homeostasis), 이동(migration), 접착(adhesion), 혈관신생(angiogenesis), 혈소판 응집(platelet aggregation), 혈전 안정화(thrombus stabilization), 적혈구 생성(erythropoiesis), 희소 돌기 세포 생존(oligodendrocyte cell survival), 파골 세포 기능(osteoclast function), 타고난 면역(innate immunity), 염증(inflammation), 세포 사멸 세포의 식균 작용(phagocytosis of apoptotic cells) 및/또는 자연 살해 세포 분화(natural killer cell differentiation) 중 하나 또는 여러가지에 영향을 미친다고 믿는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제 할 수 있고, 따라서 Axl/Mer 및 CSF1R 유도된 과증식 질환, 특히 암, 특히 면역-억제성 암 및 불응성 암, 및 원발성 종양 전이를 포함하는 그룹에서 선택되는 것의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, Axl/Mer 및 CSF1R 유도된 질환은 Axl/Mer 및 CSF1R 과발현 및/또는 과잉 행동, 예를 들어 정상 조직에 비해 증가된 정도의 자가 인산화와 관련이 있다. 과증식성 질환은 암, 바람직하게는 유방암(breast cancer), 결장암(colon cancer), 전립선암(prostate cancer), 폐암(lung cancer), 위암(gastric cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(renal cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 자궁암(uterine cancer), 식도암(esophagus cancer), 편평 세포암(squamous cell cancer), 백혈병(leukemia), 골육종(osteosarcoma), 흑색종(melanoma), 교모세포종(glioblastoma) 및 신경모세포종(neuroblastoma)으로부터 선택되는 암일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 질환은 유방암, 교모세포종, 신장암, 비소 세포 폐암(NSCLC) 및 흑색종으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 상기 질환은 유방암, 교모세포종, 신장암, 비소 세포 폐암(NSCLC) 및 흑색종으로부터 선택된다. Axl/Mer RTK 및 CSF1R 과-기능(hyper-function)과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되거나 및/또는 유도되는 질환의 예시로는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 에이즈-관련 암(aids-related cancers), 에이즈-관련 림프종(aids-related lymphoma), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytomas), 비정형 기형/횡문근 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), 뇌간 신경 교종(brain stem glioma), 뇌종양(brain tumor), 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양(central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor), 성상세포종(astrocytomas), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의아종(ependymoblastoma), 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질피종(medulloepithelioma), 중간 분화의 송과체 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 상부 원시 신경 외배엽 종양 및 송과체모세포종(supratentorial primitive neuroectodermal tumors and pineoblastoma), 뇌 및 척수 종양(brain and spinal cord tumors), 유방암(breast cancer), 기관지 종양(bronchial tumors), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 유암종(carcinoid tumor), 위장관암(gastrointestinal cancer), 중추 신경계 림프종(CNS lymphoma), 자궁경부암(cervical cancer), 척색종(chordoma), 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 두개인두종(craniopharyngioma), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 균상식육종(mycosis fungoides), 시자리 증후군(sezary syndrome), 자궁내막암(endometrial cancer), 상의아종(ependymoblastoma), 상의세포종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 유잉 육종 집단 종양(Ewing sarcoma family of tumors), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선 외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma), 담낭암(gallbladder cancer), 위(위장)암(gastric (stomach) cancer), 위장 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor; gist), 위장 간질 세포 종양(gastrointestinal stromal cell tumor), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선 외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 난소 생식 세포 종양(ovarian germ cell tumor), 임신성 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 신경교종(glioma), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 심장암(heart cancer), 간세포(간)암(hepatocellular (liver) cancer), 조직구증(histiocytosis), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 섬 세포 종양 (내분비 췌장)(islet cell tumors (endocrine pancreas)), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 신세포암(renal cell cancer), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 백혈병(leukemia), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 에이즈-관련 림프종(aids-related lymphoma), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 1차 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 고분자글로불린혈증(macroglobulinemia), 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직 구종(malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질피종(medulloepithelioma), 흑색종(melanoma), 흑색종 안내암(눈)((melanoma intraocular (eye)), 메르켈 세포암(merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복성 원발성 동반 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 마우스 캔서(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndromes), 다발성 골수종/혈장 세포 신생물(multiple myeloma/plasma cell neoplasm), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 골수 백혈병(myeloid leukemia), 골수종(다수)(myeloma (multiple)), 골수증식성 질환(myeloproliferative disorders), 비강 및 부비동 암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 경구암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 뼈의 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma of bone), 난소암(ovarian cancer), 난소상피암(ovarian epithelial cancer), 난소 생식 세포 종양(ovarian germ cell tumor), 난소 저악성 잠재적 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 송과체 모세포종 및 상부 원시 신경 외배엽 종양(pineoblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 하수체종양(pituitary tumor), 형질 세포 신생물/다발성 골수종(plasma cell neoplasm/multiple myeloma), 흉막 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 임신 및 유방암(pregnancy and breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신세포(신장)암(renal cell (kidney) cancer), 이행세포암(transitional cell cancer), 호흡기도암(respiratory tract cancer), 망막아종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종(sarcoma), 유잉 육종(ewing sarcoma), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 자궁 육종(uterine sarcoma), 비흑색종 피부암(nonmelanoma skin cancer), 흑색종 피부암(melanoma skin cancer), 피부암(skin carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 편평 경부암(squamous neck cancer), 위(위장) 암(stomach (gastric) cancer), 상부 원시 신경 외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), t-세포 림프종(t-cell lymphoma), 고환암(testicular cancer), 목구멍암(throat cancer), 흉선종 및 흉선 암종(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선 암(thyroid cancer), 신장 골반 및 요관의 이행세포암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 영양막 종양(trophoblastic tumor), 임신성 암(gestational cancer), 요관 및 신장 골반암(ureter and renal pelvis cancer), 이행세포암(transitional cell cancer), 요도암(urethral cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 발덴스트룀 거대글로불린혈증((waldenstrom macroglobulinemia) 및 빌름스 종양(wilms tumor)으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 Axl/Mer 및 CSF1R의 효율적인 억제제이다. 본 발명의 화합물은 Axl/Mer 및 CSF1R, 특히 그의 과기능과 관련되거나, 이에 수반되거나, 이에 의해 야기되는 질환의 치료에 적합한 약제학적 활성제로서 사용하기에 적합하다. 따라서 본 발명의 화합물은 Axl/Mer 및 CSF1R 유도된 질환의 치료에 적합하다.
어떤 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 CSF1이 종양 진행에 대한 TAM 기여를 억제하기 위한 유망한 표적으로 보이는 또 다른 케모카인이라고 믿는다. CSF1은 강력한 화학 유인 물질이며 단핵구에서 대식세포로의 분화를 조절하는 가장 중요한 성장 인자로 간주된다. 따라서, 본 발명자들은 종양-촉진 TAM에서 CSF1R 신호 전달의 억제가 이들 세포를 제거하거나 재분극하는 매력적인 전략을 나타내며, 암 환자를 위한 새로운 면역 요법이 가능하다고 믿는다.
다시 한 번 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 CSF1/CSF1R 차단이 TAM의 수를 감소시킬 뿐만 아니라, 또한 나머지 TAM을 재프로그래밍하여 항원 제시를 지원하고 종양 미세 환경 내에서 T 세포 활성화를 강화한다고 믿는다. 이로 인해 면역 억제가 감소하고 인터페론 반응이 높아져 종양 진행이 억제된다(Zhu Yet al., Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5057-69).
결론적으로, 이중 억제 CSF1R과 Axl/Mer RTK는 면역 세포에 대해 뚜렷한 신호 경로를 사용하여 면역 조절을 통해 강력한 항암 효능을 제공할 것으로 예상된다. 본 발명은 CSF1R 및 Axl/Mer RTK에 대한 이중 억제능을 갖는 화합물을 제공하고자 한다. 그 다음, 이들은 특히 면역 체계 조절을 통한 암 치료에 높은 관련성을 가지고, 약제학적 활성제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 그룹 내의 구성원 원자에 존재하고 부착된 수소 원자 또는 이러한 여러 수소 원자들이 적합한 그룹, 예를 들어 불소, 염소를 포함하는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 예컨대 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, 메틸하이드록실, 하이드록실, COOMe, C(O)H, COOH, 알콕시, 특히 C1-C3 알콕시, 예컨대 OMe, 또는 OCF3으로 대체 될 수 있음을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과 다른 항암제의 조합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물과 다른 항암제의 조합은 더 나은 항암 효과를 갖는다. 예를 들어, 다른 항암제와의 조합은 다른 항암제에 내성이 된 세포주의 감수성을 회복시킬 수 있으며, 방사선뿐만 아니라 다른 면역 체크 포인트 억제제와의 조합도 상승 효과를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예로서, 세포독성약물 (액티노마이신(actinomycin), 올-트랜스 레티노 산(all-trans retinoic acid), 아자시티딘(azacitidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 카보플라틴(carboplatin), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 크로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에포틸론(epothilone), 에토포사이드(etoposide), 플루오로우라실(fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이마티닙(imatinib), 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타민(mechlorethamine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토트렉세이트(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉시드(pemetrexed), 테니포사이드(teniposide), 티오구아닌(tioguanine), 토포테칸(topotecan), 발루비신(valrubicin), 베무라페닙(vemurafenib), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine)), 표적 약물 (베바시주맙(bevacizumab), 리툭시맙(rituximab), 이필리무맙(ipilimumab), 보르테조밉(bortezomib), 이마티닙(imatinib), 셀리시클립(seliciclib), 아도-트라스투주맙(ado-trastuzumab), 아파티닙(afatinib), 알데스루킨(aldesleukin), 악시티닙(axitinib), 벨리노스타트(belinostat), 베바시주맙(bevacizumab), 보르테조밉(bortezomib), 보스티닙(bosutinib), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 카보잔티닙(cabozantinib), 카나키누맙(canakinumab), 카르필조밉(carfilzomib), 세리티닙(ceritinib), 세툭시맙(cetuximab), 크리조티닙(crizotinib), 다브라페닙(dabrafenib), 다사티닙(dasatinib), 에를로티닙(erlotinib), 에베로리무스(everolimus), 게피티닙(gefitinib), 이브리투모맙 티우세탄(ibritumomab tiuxetan), 이브루티닙(ibrutinib), 이델라리십(idelalisib), 이마티닙(imatinib), 라파티닙(lapatinib), 렌바티닙(lenvatinib), 닐로티닙(nilotinib), 오비누투주맙(obinutuzumab), 오파투무맙(ofatumumab), 올라파립(olaparib), 팔보시클립(palbociclib), 파니투무맙(panitumumab), 파노비노스타트(panobinostat), 파조파닙(pazopanib), 퍼투주맙(pertuzumab), 포나티닙(ponatinib), 라무시루 맙(ramucirumab), 레고라페닙(regorafenib), 리툭시마(rituxima), 로미뎁신(romidepsin), 럭솔리티닙(ruxolitinib), 실툭시맙(siltuximab), 시풀류셀 -T(sipuleucel-T), 소라페닙(sorafenib), 템시로리무스(temsirolimus), 토실리주맙(tocilizumab), 토파시티닙(tofacitinib), 토시투모맙(tositumomab), 트라메티닙(trametinib), 트라투주맙(trastuzumab), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 비스모데깁(vismodegib), 보리노스타(vorinosta), 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)), 면역 체크 포인트 억제제 약물 (리필무맙(lpillmumab), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 아테졸레주맙(atezolezumab), 아벨루맙(avelumab), 베바시주맙(bevacixumab), 트레멜리무맙(tremelimumab))이 있다.
다른 조합은 또한, 또는 대신에, 본 발명에 따른 여러 화합물을 함께 포함 할 수 있다. 이들은 또한 본 발명에 따른 조합에 의해 구상되고 포함된다.
용어 "알킬"은 특정 범위에 다수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄, 분지형 또는 환형 사슬, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라, n-, 이소-, 세컨더리(sec)-, 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 사이클릭 프로필, 에틸 및 메틸 중 임의의 것을 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 특정 범위의 많은 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서 예를 들어, "C2-C6 알케닐"은 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체 뿐만 아니라 1- 부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐 (또는 비닐)을 지칭한다.
용어 "사이클로 알킬"은, 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 조합되어, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 기, 예를 들어 임의로 치환되거나 비-치환된 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C3-C8 사이클로 알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 본 발명에 유용한 직쇄 또는 분지쇄 "할로알킬" 기의 예는 하나 이상의 할로겐으로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 등과 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 보다 구체적으로, 용어 "C1-C4 할로알킬"은, 모든 부틸 이성질체를 포함하는 "부틸", 즉 n-부틸, 이소-부틸, 세컨더리(sec)-부틸 및 터셔리(tert)-부틸과 함께, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 트리플루오로이소프로필, 플루오로부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸; 및 상기 중 임의의 것의 상응하는 클로로-알킬 뿐만 아니라, 하나 이상의 수소가 할로겐(F, Cl, Br 및/또는 I)으로 치환된 C1-C4 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않음을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자로 대체된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로 원자(예: O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 야기되는 헤테로알킬기는 각각 알콕시기(예: -OCH3 등), 아민(예 : -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 티오알킬기(예: -SCH3 등)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로 원자(예 : O, N 또는 S)로 대체되는 경우, 야기되는 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르(예:-CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예: -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오 알킬 에테르(예: -CH2-S-CH3)이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "페닐"은 임의로 치환되거나 또는 비-치환된 페닐기를 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "벤질"은 임의로 치환되거나 또는 비-치환된 벤질기를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 (i) 임의로 치환된 5- 및 6-원 헤테로 방향족 고리 및 (ii) 적어도 하나의 고리가 방향족인, 임의로 치환된 9- 및 10-원 바이사이클릭 융합 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로 방향족 고리는 또는 바이사이클릭 융합 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하며, 여기서 각각의 N은 임의로 산화물 형태이고, 방향족이 아닌 고리의 각 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2이다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로 방향족 고리는 예를 들어 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 및 티아디아졸릴(thiadiazolyl)을 포함한다. 적합한 9- 및 10원 헤테로 바이사이클릭, 융합 고리 시스템은 예를 들어 벤조푸라닐(benzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 벤조피페리디닐(benzopiperidinyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 크로메닐(chromenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴나졸리 닐(quinazolinyl), 테트라 히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로 이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(midazo[1,2-a]pyridinyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 디하이드로인돌릴(dihydroindolyl), 디하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 퀴녹살리 닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 2,3-디하이드로벤조푸라닐(2,3-dihydrobenzofuranyl), 및 2,3-디하이드로벤조-1-디옥시닐(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxinyl)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"또는 "헤테로사이클로알킬", 특히 "C3-C10 헤테로사이클로 알킬"은 (i) 적어도 하나의 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 10-원, 포화 및 불포화이지만 비-방향족인 모노사이클릭 고리, (ii) 1 내지 6개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환된 바이사이클릭 고리 시스템, 및 (iii) 임의로 치환된 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 (ii) 또는 (iii)의 각 고리는 다른 고리 또는 고리들에 독립적이거나, 이와 융합되거나 또는 연결되고, 각각의 고리는 포화 또는 불포화이지만 비-방향족이고, 여기서 (i), (ii) 및 (iii)의 각 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 N은 임의로 산화물의 형태이고, 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화된다. 적합한 3- 내지 10-원 포화 헤테로사이클로알킬은 예를 들어, 아제티디닐(azetidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 헥사하이드로피리미디닐(hexahydropyrimidinyl), 티아지나닐(thiazinanyl), 티아제파닐(thiazepanyl), 아제파닐(azepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 디옥사닐(dioxanyl), 및 아자사이클로옥틸(azacyclooctyl)을 포함한다. 적합한 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 상기 문장에 열거된 포화된 헤테로사이클릭 고리에 해당하는 것들을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 특정 고리 및 고리 시스템은 이 단락 및 이전 단락에 나열된 것들에 제한되지 않음을 이해한다. 이러한 고리 및 고리 시스템은 단지 대표적인 것이다.
약제학적 조성물
약제학적으로 허용되는 염
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예시는 제한 없이 비독성 무기 및 유기산 부가염을 포함하는데, 예를 들어 아세트산 유래 아세테이트(acetate derived from acetic acid), 아코니트산 유래 아코네이트(the aconate derived from aconitic acid), 아스코르브산 유래 아스코르베이트(the ascorbate derived from ascorbic acid), the 벤젠술폰산 유래 벤젠술포네이트(benzensulfonate derived from benzensulfonic acid), 벤조산 유래 벤조에이트(the benzoate derived from benzoic acid), 신남산 유래 신나메이트(the cinnamate derived from cinnamic acid), 구연산 유래 시트레이트(the citrate derived from citric acid), 엠본산 유래 엠보네이트(the embonate derived from embonic acid), 에난트산 유래 에난테이트(the enantate derived from enanthic acid), 포름산 유래 포름산염(the formate derived from formic acid), 푸마르산 유래 푸마레이트(the fumarate derived from fumaric acid), 글루타민산 유래 글루타메이트(the glutamate derived from glutamic acid), 글리콜산 유래 글리콜레이트(the glycolate derived from glycolic acid), 염산 유래 하이드로클로라이드(the hydrochloride derived from hydrochloric acid), 브롬화수소산 유래 하이드로브로마이드(the hydrobromide derived from hydrobromic acid), 젖산 유래 락테이트(the lactate derived from lactic acid), 말레산 유래 말레이트(the maleate derived from maleic acid), 말론산 유래 말로네이트(the malonate derived from malonic acid), 만델산에서 유래한 만델레이트(the mandelate derived from mandelic acid), 메탄 설폰산에서 유래한 메탄설포 네이트(the methanesulfonate derived from methane sulphonic acid), 나프탈렌-2-술폰산 유래의 나프탈렌-2-술포네이트(the naphthalene-2-sulphonate derived from naphtalene-2-sulphonic acid), 질산 유래의 니트레이트(the nitrate derived from nitric acid), 과염소산 유래의 과염소산염(the perchlorate derived from perchloric acid), 인산 유래의 포스페이트(the phosphate derived from phosphoric acid), 프탈산 유래의 프탈레이트(the phthalate derived from phthalic acid), 살리실산 유래의 살리실레이트(the salicylate derived from salicylic acid), 소르브산 유래의 소르베이트(the sorbate derived from sorbic acid), 스테아르산 유래의 스테아레이트(the stearate derived from stearic acid), 숙신산 유래의 숙시네이트(the succinate derived from succinic acid), 황산 유래의 술페이트(the sulphate derived from sulphuric acid), 타르타르산 유래의 타르트레이트(the tartrate derived from tartaric acid), p-톨루엔 술폰산 유래의 톨루엔-p-술포네이트(the toluene-p-sulphonate derived from p-toluene sulphonic acid) 등이 있다. 이러한 염은 당업계에 잘 알려져 있고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않을 수 있는 옥살산과 같은 다른 산은, 본 발명의 화학적 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.
본 발명의 화학적 화합물의 금속염은 카르복시기를 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨 염과 같은 알칼리 금속염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매(들)와 함께 용매화되지 않은 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태는 또한 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등과 같은 수화 된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 제형
본 발명의 화합물, 본 발명에 따른 이의 활성 대사 산물 또는 이성질체 및 염을 함유하는 의약의 생산 및 이들의 적용은 잘 알려진 제약 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 본 발명에 따라 사용할 수 있는 본 발명의 화합물은 미가공 화학적 화합물의 형태로 투여될 수 있지만, 활성 성분을, 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 기타 통상적인 약학적 보조제와 함께, 임의로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 약제학적 조성물 중에 도입하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 이러한 염은 무수 또는 용매화된 것일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를, 그를 위한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 그리고, 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 의약을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용"되어야 하며 그 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약제는 경구(oral), 직장(rectal), 기관지(bronchial), 비강(nasal), 국소(topical), 협측(buccal), 설하(sub-lingual), 경피(transdermal), 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral) (피부(cutaneous), 피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 복강 내(intraperitoneal), 정맥 내(intravenous), 동맥 내(intraarterial), 뇌 내(intracerebral), 안내(intraocular) 주입 또는 투입을 포함) 투여에 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)에 의한, 또는 서방성 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방성 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 예를 들어 필름 또는 마이크로 캡슐과 같은 형성된 물품의 형태일 수 있다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물은, 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제 형태 및 이의 단위 투여량으로 배치될 수 있다. 이러한 형태는 고체, 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 및 동일한 것으로 충전된 캡슐을 포함하며, 모두 경구용, 직장 투여를 위한 좌약, 및 비경구용 멸균 주사 용액을 포함한다. 이러한 약제 및 이의 단위 투여 형태는 추가 활성 화합물 또는 원리를 포함하거나 포함하지 않는 통상적인 비율의 통상적인 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는, 채택되고자 하는 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수있다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 다음 투여 형태가, 활성 성분으로서, 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들) 또는 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들)의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물로부터 약제를 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체 일 수있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 캐슈, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미 제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물 중에 있는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제(preparation)"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여, 그에 따라 그것과 결합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 캐슈(cachets)와 로젠지(lozenges)가 포함된다. 경구 투여에 적합한 고체 형태로 정제, 분말, 캡슐, 알약, 캐슈(cachets) 및 로젠지(lozenges)를 사용할 수 있다.
좌약 제조를 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 먼저 용융시키고, 교반에 의해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 그에 의해 고형화시킨다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분에 추가하여 적절한 것으로 당업계에 공지된 것과 같은 담체를 함유하는, 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로 제공될 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예컨대 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사액 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로서 제형화 될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학적 화합물은 비경구 투여용으로 (예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주입 또는 연속 주입에 의해) 제형화 될 수 있고, 앰플, 사전 충전된 시린지, 소량 주입 또는 첨가된 방부제를 갖는 다중-투여 용기의 단위 투여 형태로 제공 될 수있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제 형제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 사용하기 전에 멸균된, 발열원(pyrogen)이 없는 물과 함께 구성되기 위한, 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 원하는대로 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하는 것에 의해 제조할 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스 또는 기타 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분에 추가하여 착색제, 향료, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 약제는 국소적으로 또는 전신적으로 또는 2개 경로의 조합을 통해 적용된다.
투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 일 구현예에서, 화합물 중량 당 0,001% 내지 70%, 바람직하게는 화합물 중량 당 0,01% 내지 70%, 더욱 더 바람직하게는 화합물의 중량 당 0,1% 내지 70%를 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 투여되는 화합물의 적합한 양은 0.01 mg/kg 체중 내지 1 g/kg 체중의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세롤 또는 수 크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이와 같은 기존의 방법으로 비강에 직접 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수도 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 환자가 적절한 미리 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수도 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프의 수단에 의해 달성 될 수도 있다.
호흡 기관으로의 투여는 또한 활성 성분이 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께, 가압 된 팩 중에 제공되는 에어로졸 제형 수단에 의해 달성될 수도 있다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 또한 편리하게 함유할 수도 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수도 있다.
대안적으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수도 있다. 편리하게 분말 캐리어는 비강 중에 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어, 분말이 흡입기의 수단에 의해 투여될 수 있는 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투여 형태로 제공될 수도 있다.
비강 내 조성물을 포함하여 호흡기로의 투여가 의도된 조성물 중에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 마이크론 이하 오더의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지 된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수도 있다.
원하는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 조정된 조성물이 채택될 수도 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 예를 들어 바이알 또는 앰플 중에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 별개의 양의 제제를 포함하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 캐슈 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태 중의 이들 중 적절한 수일 수 있다. 경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥 내 투여 및 연속 주입용 액체가 바람직한 조성물이다.
제형화 및 투여 기술에 대한 추가의 자세한 내용은 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판(Maack Publishing Co. Easton, Pa.)에서 찾을 수 있다.
본 발명은, 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위해 제공되는 하기 도면, 표 및 실시예에 의해 추가로 기술된다.
표
이제 도면과 표를 참조로 언급한다. 여기에서
표 1은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 Axl, Mer 및 CSF1R 결합 분석에서의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 Kd로서 표시된다. A = Kd 0.1 uM 미만; B = Kd 0.1 uM 초과지만 0.5 uM 미만; C = Kd 0.5 uM 초과. "n.d." = 결정되지 않음.
표 2는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 CSF1R 결합 분석의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 백분율 수치("퍼센트 (%)")에서 억제율로서 표시되며 다음 추가 키를 사용하여 억제 수치를 다른 등급("범위")으로 분류한다: A = ≥ 80% 억제; 80% 억제> B ≥ 50% 억제; 50% 억제> C;
표 3은 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 Axl Elisa 분석(H1299)에서의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC50으로 표시된다: A = 0.5 uM 미만의 IC50; B = 0.5 uM 이상이지만 1.0 uM 미만의 IC50; C = 1.0 uM 이상의 IC50.
표 4는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 세포 CSF1R Elisa 분석(THP-1)에서의 활성 데이터를 보여준다. 억제는 다음 키와 함께 IC50으로 표시된다: A = 0.5 uM 미만의 IC50; B = 0.5 uM 이상이지만 1.0 uM 미만의 IC50; C = 1.0 uM 이상의 IC50.
표 5는 세포 M-NFS-60 생존력 분석에서 CSF1R 활성 데이터를 보여준다; CSF1R 억제는 다음 키와 함께 IC50으로 표시된다: A: IC50 <1.0 μM; B 1.0μM ≤ IC50 <10μM; C: IC50 ≥ 10 μM.
표 6은 세포 BaF3 생존력 분석에서 Axl, Mer 및 CSF1R 활성 데이터를 보여준다: 억제는 다음 키와 함께 IC50으로 표시된다: A: IC50 <1.0 μM; B: 1.0μM ≤ IC50 <10μM; C: IC50 ≥ 10 μM.
표 7은 결합 활성(Axl 및 Mer 및 세포 활성(Axl H1299 Elisa 분석)) 측면에서, 본 발명의 선택된 화합물(2개의 별표 **로 표시됨) 대 WO 2016/166250(단일 별표 *로 표시됨)의 선택된 화합물의 비교 데이터를 보여준다.
표 8은 구조 및 해당 특성과 관련하여 화합물 1-179를 요약한 것이다.
도 1 및 2는 마우스 모델 EMT-6 및 MV4-11에서 본 발명의 화합물 4(2 개의 별표 ** 및 다이아몬드로 표시) 대 WO 2016/166250의 화합물 27(단일 별표 * 및 열린 사각형으로 표시)의 비교 데이터를 보여준다; EMT-6은 Axl, Mer 및 CSF1R의 삼중 억제를 측정한다. MV4-11은 Axl의 억제를 측정한다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 추가로 기술되는데, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하기 위한 것이다.
실시예 1: Axl 및 Mer에 대한 키나아제 결합 분석
결합 분석 원리
란타스크린(LanthaScreen)® Eu 키나아제 결합 분석은 표시된 각 키나아제에 대한 제조업체의 사양을 사용하여 라이프 테크놀로지에서 수행되었다.
간단히 말해서, 이 분석의 원리는 알렉사 플로어(Alexa Fluor) 647-표지된 추적자의 관심있는 키나아제에 대한 결합 및 변위를 기반으로 한다. 추적자의 키나아제에 대한 결합은 EU-표지된 항-태그 항체를 사용하여 검출된다. 추적자와 항체가 키나아제에 동시에 결합하면 FRET-신호가 발생한다. 억제제의 키나아제에의 결합은 추적자와의 결합과 경쟁하여 FRET-신호의 손실을 야기한다.
AXL 및 Mer에 대한 결합 분석 프로토콜
주어진 화합물을 DMSO에 희석하여 스톡 화합물 용액을 만들었다. 스톡 화합물 용액은 DMSO 중에서 8단계에 걸쳐 연속 희석되었다. DMSO 중의 각 희석된 화합물 용액은 키나아제 완충액 중에 희석되었다. 그 후 4가지 작업 용액이 준비되었다. 첫째, 트레이서-워킹(Tracer-Working) 솔루션은 트레이서 236과 키나아제 버퍼로 구성된다. 둘째, Axl, Mer, Tyro3 또는 Met/항-GST-AB-워킹 용액은 키나아제 버퍼 중에 키나아제 Axl, 및 Mer 또는 항-GST-AB(=항 글루타티온-S-트랜스퍼라제 항체) 중 하나를 포함했다. 셋째, 항-GST-AB-워킹 용액은 항-GST-AB와 키나아제 버퍼로 만들어졌다. 마지막으로 DMSO-워킹 용액 중에 DMSO를 키나아제 버퍼에 첨가하여 최종 농도가 3%가 되도록 했다. 4가지 작업 용액을 각각 분석 플레이트에 별도로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후, 분석 플레이트는 란타HTRF-어세이 프로그램을 사용하여 엔비젼(Perkin Elmer)을 사용하여 FRET-시그널에 대해 측정되었다. 데이터 평가는 콰트로 워크플로우(Quattro Workflow) 소프트웨어에서 수행되었다. Kd(평형 해리 상수) 값은 비히클(DMSO) 대조군 웰에 대해 계산되었다.
표 1은 AXL 및 Mer 키나아제 결합 분석에 대해 얻은 결과를 요약한 것이다.
실시예 2: CSF1R에 대한 키나아제 결합 분석
결합 분석 원리
키노메스캔(KINOMEscan)™은 고정된 활성 부위 지정 리간드와 경쟁하는 화합물의 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 분석을 기반으로 한다. 분석은 세 가지 구성 요소를 결합하여 수행된다. DNA-태그된 키나아제; 고정된 리간드; 및 시험 화합물. 고정된 리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 DNA 태그의 정량적 PCR을 통해 측정된다.
CSF1R에 대한 결합 분석 프로토콜
대장균(E. coli)을 대수기(log-phase) 성장시키고 T7 파지로 감염시키고 용해될 때까지 32℃에서 진탕 배양하였다. 용해물을 원심 분리하고 여과하여 세포 파편을 제거했다. 나머지 키나아제는 HEK-293 세포에서 생산되었으며 이후 qPCR 검출을 위해 DNA로 태그되었다. 스트렙타비딘 코팅된 자기 비드는 키나아제 분석을 위한 친화성 수지를 생성하기 위해 실온에서 30분 동안 바이오틴화된 소분자 리간드로 처리되었다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 버퍼(씨블록(Pierce), 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 1 mM DTT)로 세척하여, 리간드를 제거하고 비-특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1x 결합 완충액(20% 씨블록, 0.17X PBS, 0.05% 트윈 20, 6mM DTT) 중에서 키나아제, 리간드화된 친화성 비드 및 시험 화합물을 결합하여 조립되었다. 시험 화합물은 100% DMSO 중에서 111X 스톡으로 준비되었다. Kds는 3개의 DMSO 제어점과 함께 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정되었다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO 중에서 음향 전달(비-접촉 디스펜싱)을 통해 배포된다. 그 다음 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 분석에 직접 희석했다. % 억제의 경우, 시험 화합물은 100% DMSO 중에서 40X 스톡으로서 준비되고 분석에 직접 희석되었다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 각각은 0.02ml의 최종 부피였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕 배양하고 친화성 비드를 세척 완충액(1x PBS, 0.05% 트윈 20)으로 세척하였다. 그 다음 비드를 용출 완충액(1x PBS, 0.05 % 트윈 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화성 리간드) 중에 재현탁하고 실온에서 30분 동안 흔들어 배양했다. 용출액 중의 키나아제 농도는 qPCR로 측정하였다.
CSF1R 키나아제 결합 활성 결과는 표 1(Kd) 및 2(시험할 화합물 0.1 uM 농도에서의 억제율)에 제시되어 있다.
데이터 분석
결합 상수(Kds)는 힐(Hill) 방정식을 사용하여 표준 선량-반응 곡선으로 계산되었다:
Figure pct00023
힐 기울기(Hill Slope)는 -1로 설정되었다.
레벤버그 마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘을 사용하여 비-선형 최소 제곱 피팅을 사용하여 곡선을 피팅했다.
결합 % 억제는 다음과 같이 계산되었다:
Figure pct00024
- 음성 대조군 = DMSO (100 % Ctrl)
- 양성 대조군 = 대조군 화합물 (0 % Ctrl)
실시예 3: 세포 Axl 억제 분석
Axl 세포 분석 원리
Axl은 여러 악성 암세포에서 발현된다; 특히 H1299 세포는 Axl을 내생적으로 발현하고; Axl 리간드인 Ga6에 의해 유도될 때, Axl의 인산화(p-Axl) 증가가 관찰 될 수 있다.
H1299 세포를 사용한 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)
H1299 세포는 세포 배양 플라스크에서 40-80% 컨플루언시어야 한다. 그 다음 세포를 DPBS로 세척하고 트립신 처리한다. 원심 분리 후, 세포 펠렛을 예열된 배양 배지(RPMI1640, 10% FBS)로 재-현탁하고 10ml 혈청학적 피펫으로 6회 위 아래로 피펫팅하여 세포를 분리한다. 세포 현탁액을 1.25 x 105 세포/ml의 최종 농도로 희석 하였다. 그런 다음 80μl/웰 세포 현탁액을 플레이트에 추가한다. 세포-플레이트를 37℃/5% CO2에서 밤새 배양한다. 화합물을 DMSO에 의해 10mM로 용해하였고 질소 캐비닛에 보관하였다. 화합물 스톡 플레이트를 준비하고, 참조 화합물 농도는 0.50mM (5μl + 95μl DMSO)에서 시작하고, 시험된 화합물은 1.5mM (6μl + 34μl DMSO)에서 시작한다; 그 다음 3-배 희석 시리즈(10회 용량) 화합물을 만든다. 그 다음 중간 플레이트의 배지(2μl 화합물 + 198μl 배지)로 화합물을 희석한다. 20μl 희석 된 화합물을 중간 플레이트로부터 셀 코팅된 플레이트로 옮긴다. 세포-플레이트는 24시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양된다. 96-웰 플레이트에 25μl의 인간 Gas6 (1000ng/ml)를 추가한다. 인간 Gas6의 최종 농도는 200ng/ml이다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 1시간 동안 배양한다. 배지를 제거하고 300ul/웰 아이스-콜드 1X PBS로 세포를 1회 세척한다. 그 다음 PBS를 제거하고 96-웰 플레이트로 100μl/웰 아이스-콜드 1X 세포 용해 버퍼를 첨가한다. 플레이트를 4℃에서 40분 동안 흔들어준다. 그 다음 플레이트는 -20℃에서 보관할 수 있다. 마이크로-웰 스트립이 실온에 도달한 후에, 필요한 수의 마이크로-웰을 분리한다. 스트립 홀더에 마이크로-웰을 놓는다. 사용하지 않은 마이크로-웰은 즉시 재밀봉하고 4℃에서 보관해야 한다. 적절한 웰에 60μl의 세포 용해물을 추가한다. 테이프로 밀봉하고 마이크로-웰 상단을 단단히 가압한다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 테이프를 부드럽게 제거하고 각 웰에 대해 매번 300μl의 1X 세척 버퍼로 웰을 5회 세척한다. 100μl의 재구성된 검출 항체(녹색)를 각 웰에 첨가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 세척 절차를 반복한다. 재구성된 HRP 연결된 이차 항체 100μl를 각 웰에 추가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양한다. 세척 절차를 반복한다. 각 웰에 100μl의 TMB 기질을 추가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 15분 동안 배양한다. 각 웰에 정지 용액(STOP Solution) 100μl를 첨가한다. 몇 초 동안 부드럽게 흔든다. 정지 용액 첨가 후 30 분 이내에 450nm에서 흡광도를 읽는다. 계산 및 공식: 다음 계산 및 공식은 XL 피트(Fit) 소프트웨어를 사용한 데이터 분석에 사용된다. 곡선 피팅은 시그모이달 선량-반응 모델(Sigmoidal Dose-Response Model)(Fit 모델, 205)을 사용하여 만들어졌다. 데이터는 표 3에 기재하였다(하기에 추가로 표시됨).
실시예 4: 세포 CSF1R 억제 분석
CSF1R 세포 분석 원리
정상적인 프로토-종양 유전자 c-fms는 단핵구-대식세포 계통을 따라 성장, 생존 및 분화에 관여하는 대식세포 성장 인자(CSF1로도 알려진 M-CSF) 수용체를 인코딩한다. THP-1 세포는 인간 단핵구의 모델로서 행동한다. CSF1R 리간드인 CSF1에 의해 유도될 때, CSF1R의 인산화(p-CSF1R) 증가가 관찰될 수 있음을 확인하였다. M-NFS-60 세포는 CSF1 의존적 증식을 나타내는 마우스 골수 세포주로서, 즉 성장을 위해 CSF1이 필요하다.
THP-1 세포를 사용한 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)
THP-1 세포는 세포 배양 플라스크에서 5Х105 내지 1Х106 세포/ml로 유지되어야 한다. 원심 분리 후 상층액을 흡인한다. 세포 펠렛을 예열된 성장 배지 (RPMI1640, 10 % FBS, 0.05mM 2-메르캅토에탄올)로 재현탁하고 10ml 혈청학적 피펫으로 6회 위 아래로 피펫팅하여 세포를 분리한다. 세포 현탁액은 예열된 성장 배지로 80μl 당 2Х105 세포의 최종 농도로 희석되어야 한다. 80μl의 세포 현탁액이 모든 플레이트 웰에 추가된다. 세포-플레이트는 37℃/5% CO2에서 배양된다. 화합물을 100% DMSO에 녹여 10mM 스톡 용액(질소 캐비닛에 보관된 분취량)을 만든다. 100% DMSO에서 10mM 화합물 용액을 2-배 희석하여 5mM 용액(10μl + 10μl DMSO)을 얻은 다음, 10회 용량에 대해 3-배 연속 희석(10μl + 20μl DMSO)을 만든다 참조 화합물의 경우: 10mM 화합물 용액을 100% DMSO에 20-배 희석하여 0.5mM 용액(2μl + 38μl DMSO)을 얻은 다음, 10회 용량에 대해 3배 연속 희석(10μl + 20μl DMSO)을 만든다. 2μl 희석된 화합물을 198μl 배지로 옮겨 화합물의 경우 최고점에서 50μM 농도의 용액을 얻고 참조 화합물의 경우 5μM 농도의 용액을 얻는다. 그 다음, 20μl cpd 용액을 분석 플레이트(중복 웰)로 옮긴다. 플레이트는 24시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양된다. 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.2%이다. 인간 M-CSF를 멸균 수에서 50μg/ml로 재구성한다(분취량은 -80℃에 보관). 인간 M-CSF를 신선한 배지로 50ng/ml까지 1:1000 희석한다. 24시간 화합물 처리 후, 25μl 희석된 인간 M-CSF(50ng/ml)를 플레이트 맵에 따라 세포 플레이트로 옮긴다. 모든 웰에서 인간 M-CSF의 최종 농도는 10ng/ml이다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 5분 동안 배양한다. 처음에는 적절한 양의 용해 완충액(100 μL/웰)을 준비하여 얼음에 보관한다. 인간 M-CSF 자극 5분 후, 300 μL 아이스 콜드 PBS로 플레이트를 1회 세척한다. 그런 다음 100μl 용해 버퍼가 각 웰에 추가된다. 플레이트는 4℃에서 40분 동안 보관된다. 이제 플레이트를 -20℃에서 보관할 수 있다. 실온에서 마이크로-웰 스트립을 평형화한 후 필요한 수의 마이크로-웰을 분리한다. 스트립 홀더에 마이크로-웰을 놓는다. 사용하지 않은 마이크로-웰은 즉시 재밀봉하고 4℃에서 보관해야 한다. 적절한 웰에 90μl의 세포 용해물을 첨가한다. 테이프로 밀봉하고 마이크로-웰 상단을 단단히 가압한다. 37℃에서 2시간 동안 플레이트를 배양한다. 테이프를 부드럽게 제거하고 각 웰에 대해 매번 200μl의 1X 세척 버퍼로 웰을 4회 세척한다. 100μl의 재구성된 검출 항체(녹색)를 각 웰에 추가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 세척 절차를 반복한다. 재구성된 HRP 연결 이차 항체 100μl를 각 웰에 추가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양한다. 세척 절차를 반복한다. 각 웰에 100μl의 TMB 기질을 추가한다. 테이프로 밀봉하고 플레이트를 37℃에서 10분 동안 또는 25℃에서 30분 동안 배양한다. 계산 및 공식: 다음 계산 및 공식은 XL 핏(Fit) 소프트웨어를 사용한 데이터 분석에 사용된다. 곡선 피팅은 시그모이달 선량-반응 모델(Sigmoidal Dose-Response Model)(Fit 모델, 205)을 사용하여 만들어졌다. 데이터는 표 4에 기재하였다(하기에 추가로 표시됨).
M-NFS-60 세포를 사용한 세포 역가-글로 (CTG) 분석
M-NFS-60 세포를 10% FBS, 0.05mM 2-메르캅토에탄올, 페니실린(100 U/ml)/스트렙토마이신(100 mg/ml)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 62 ng/ml 재조합 인간 M-CSF를 37℃/5% CO2에서 보충하였다. 세포의 분취량을 96-웰 플레이트 (100 μl/웰 중에 2Х105 세포)에 접종하고, 그 다음 37℃/5% CO2에서 1 시간 동안 배양했다. 화합물을 100% DMSO 중에 녹여 10mM 스톡 용액(질소 캐비닛에 보관된 분취량)을 만든다. 100% DMSO 중에서 10mM 화합물 용액을 2-배 희석하여 5mM 용액(10μl + 10μl DMSO)을 얻고, 그 다음 10회 용량에 대해 3-배 연속 희석(10μl + 20μl DMSO)을 만든다. 참조 화합물의 경우: 100% DMSO 중에서 10mM 화합물 용액을 20-배 희석하여 0.5mM 용액(2μl + 38μl DMSO)을 얻고, 그 다음 8회 용량에 대해 3-배 연속 희석(10μl + 20μl DMSO)을 만든다. 96-웰 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형화시켰다. 50μl의 셀티터-글로(CellTiter-Glo)® 시약을 각 웰에 첨가하고 오비탈 쉐이커에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도한다. 96-웰 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다. 엔비젼(EnVison) 플레이트 리더로 700nm에서 발광을 측정했다. 계산 및 공식: 다음 계산 및 공식은 XL 핏(Fit) 소프트웨어를 사용한 데이터 분석에 사용된다. 곡선 피팅은 시그모이달 선량-반응 모델(Sigmoidal Dose-Response Model)(Fit 모델, 205)을 사용하여 만들어졌다. 데이터는 표 5에 기재하였다(하기에 추가로 표시됨).
실시예 5: BaF 3 -생존성 분석에 의해 측정된 세포 Axl, Mer 및 CSF1R 억제
BaF3 세포-기반 분석 원리
이 시스템에서 IL-3-의존성 Ba/F3 세포는 활성화된 재조합 키나아제(현재의 경우 Axl, Mer 및 CSF1R)를 발현하도록 변형된다. IL-3의 제거 후, 변형된 세포는 생존 및 증식을 위해 재조합 키나아제의 활성에 의존한다. 시험 화합물을 통한 이러한 키나아제(들)의 억제는 세포의 생존 및 증식을 감소시킨다.
BaF3 세포 기반 분석 프로토콜
세포주는 10 % FBS가 보충된 RPMI 1640으로 구성된 성장 배지(GM)에서 유지되었다. 대수기(logarithmic-phase) 성장의 세포를 수확하고 5,000개의 세포를 50μl GM의 384-웰 플레이트의 각 웰에 분배했다. 부모 세포(또는 명시된 경우 실험 분석)에 2ng/ml IL-3을 추가로 보충하여 세포 성장 및 생존을 지원했다. 50 나노리터의 지시된 참조 표준 또는 시험 화합물을 적절한 웰에 첨가하고(중복해서) 세포를 37℃/5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 생존율은 10μl 셀 티터 글로(Cell Titer Glo)를 추가하고 발광을 측정하여 결정했으며, 이는 초당 카운트로 측정된 상대 광 단위(RLU)로서 보고된다. 다음 계산 및 공식은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용한 데이터 분석에 사용된다. 곡선 피팅은 선량 반응 곡선-억제를 사용하여 만들어졌다. 데이터는 표 6에 기재하였다(하기에 추가로 표시됨).
실시예 6: 결합 활성(Axl 및 Mer) 및 세포 활성 측면에서 본 발명의 선택된 화합물 대 WO 2016/166250의 선택된 화합물의 비교.
표 7은 Axl 및 Mer에 대한 결합 활성의 측면 및 H1299 엘리사(Elisa) 분석에서 그들의 세포 활성 측면에서, WO 2016/166250(*로 표시)의 구조적으로 유사한 화합물 27, 64, 22 및 48에 대한 본 발명의 화합물 4, 10, 16 및 92(**로 표시)의 우월성을 보여준다. 데이터는 표 1, 2 및 3로부터 추출된 것이며, 하기 표 7에 추가로 보고된다.
실시예 7: EMT-6 및 MV4-11 마우스 모델
a) EMT-6 마우스 모델
동계(Syngeneic) 모델
Axl/Mer는 또한 여러 면역 세포, 특히 수지상 세포(DC) 및 대식세포에서 구성적이고 유도 가능한 것으로 입증되었으며, 이는 호-염증(pro-inflammatory) 신호 의 균형을 맞추기 위한 부정적인 피드백 역할을 한다. CSF1R의 경우 종양-면역 미세 환경에서 종양 형성을 매개하고 골수 세포 종양-관련 대식세포(TAMs) 상에 발현된다; 증가된 혈청 CSF1, 종양에서 TAM의 증가된 수, 조직 CSF1 및/또는 CSF1R의 높은 발현은 다양한 암 환자에서 불량한 예후와 관련이 있다. 마우스 동계 종양 모델은 새로운 항암 면역 요법의 활성을 기술하기 위해 널리 사용되는 도구이다. EMT-6 동계 모델은 훨씬 더 많은 양의 골수 세포와 또한 더 높은 비율의 TAM을 포함한다. 따라서 EMT-6은 표적 면역 세포의 변화를 통한 면역-종양 약물 효능 효과에 적합한 모델이다.
EMT-6 동계 종양 모델 치료 프로토콜
BALB/c 마우스(암컷 6-8주, 베이징 바이탈 리버 라보라토리 애니멀 테크놀로지 Co., Ltd.)는 종양 발생을 위해 0.1mL PBS 중의 EMT-6 종양 세포(1Х106)를 오른쪽 상단 옆구리에 피하로 접종했다. 연구를 위해, 치료는 종양 접종 후 6일에 시작되었고, 마우스는 매일 각 테스트 화합물 또는 비히클을 경구 투여했다. 디지털 캘리퍼로 3일마다 종양 부피를 측정하고 공식: V = 0.5a × b2을 사용하여 계산했는데, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름(mm)이다. 체중은 3일마다 측정되었다. 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 실험실 동물 관리의 평가 및 인증을 위한 협회(AAALAC)의 지침에 따라, 우시 앱텍(WuXi AppTec)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에서 승인한 지침에 따라 수행되었다. 일상적인 모니터링 시, 동물은 운동성, 음식 및 물 소비(오직 관찰에 의해서만), 체중 증가/감소(체중은 주당 3회 측정), 눈/머리 매팅(matting)과 같은 정상 행동에 대한 종양 성장 및 치료의 영향 및 프로토콜에 언급된 기타 비정상적인 영향을 매일 확인했다. 사망 및 관찰된 임상 징후는 각 하위 집합 내의 동물 수를 기준으로 기록되었다. 데이터는 본 발명의 화합물 4 대 WO 2016/166250의 구조적으로 유사한 화합물 27에 대해 예시적으로 도 1에 보고되고, 본 발명에 따른 화합물이 다른 화합물 또는 비히클보다 종양 성장을 상당히 더 많이 지연시킨다는 것을 보여준다.
b) MV4-11 마우스 모델
이종 이식 모델
급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 Axl 또는 Gas6의 높은 발현은 불량한 생존 결과에 대한 예후이다. AML 세포는 골수 유래 간질 세포(BMDSC)에 의한 Axl 리간드 Gas6의 발현 및 분비를 유도한다. Gas6는 차례로 Axl 발현 AML 세포의 증식, 생존 및 화학저항성을 매개한다. AML 세포와 BMDSC 사이의 이러한 Gas6/Axl 파라크린 축은 Axl-표적화 접근법에 의해 제거될 수 있는 화학보호 종양 세포 틈새를 확립한다. Axl/Gas6 축은 백혈병 세포 증식과 화학저항성을 촉진한다.
MV4-11 이종 이식 종양 모델 치료 프로토콜
BALB/c 누드 마우스(6-8 주 암컷, 상하이 SIPPR/BK 라보라토리 애니멀 Co., LTD.)를 종양 발생을 위해, 0.1 mL의 PBS + 마트리겔(Matrigel)(1 : 1) 중의 MV4-11 종양 세포(1x107)를 오른쪽 상단 옆구리에 피하로 접종했다. 연구를 위해, 치료는 종양 접종 후 10일에 시작되었고, 마우스는 매일 각 시험 화합물 또는 비히클을 경구 투여했다. 디지털 캘리퍼로 3일마다 종양 부피를 측정하고 공식: V = 0.5a × b2을 사용하여 계산했는데, 여기서 a와 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름(mm)이다. 체중은 3일마다 측정되었다. 연구에서 동물 취급, 관리 및 치료와 관련된 모든 절차는 실험실 동물 관리 평가 및 인증 협회(AAALAC)의 지침에 따라, 우시 앱텍(WuXi AppTec)의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에서 승인한 지침에 따라 수행되었다. 일상적인 모니터링 시, 동물은 운동성, 음식 및 물 소비(오직 관찰에 의해서만), 체중 증가/감소(체중은 주당 3회 측정), 눈/머리 매팅(matting)과 같은 정상 행동에 대한 종양 성장 및 치료의 영향 및 프로토콜에 언급된 기타 비정상적인 영향을 매일 확인했다. 사망 및 관찰된 임상 징후는 각 하위 집합 내의 동물 수를 기준으로 기록되었다. 데이터는 본 발명의 화합물 4 대 WO 2016/166250의 구조적으로 유사한 화합물 27에 대해 도 2에 예시적으로 보고되고, 본 발명에 따른 화합물이 다른 화합물 또는 비히클 보다 훨씬 더 큰 정도로 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여준다.
EMT-6 및 MV4-11에 대한 데이터는 도 1(EMT-6 동계 모델 효능 연구) 및 2 (MV4-11 이종이식 모델 효능 연구)에 나타나있다.
실시예 8: 디메톡시퀴놀린 일반 스캐폴드의 유도체화
제시된 화합물은 아래에 요약된 방법에 따라 유도체화 되었다(반응식 1-21). 생성된 유도체는 상기 기술된 분석(실시예 1-7)을 사용하여 키나아제 결합, 세포 활성 및 생체 내 활성에 대해 조사되었으며, 결과는 표 1-7 및 도 1 및 2에 요약되어 있다. 합성된 화합물 1-179는 하기 표 8에 나와 있다.
반응식 1 - General Synthetic route I
Figure pct00025
C1 의 합성을 위한 일반 절차
화합물 C1을 제조하는 방법을 반응식 1에 나타내었다. A1 및 B1의 반응을 DMF 중의 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1 -일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트), TEA의 존재 하에서 수행하여 C1을 수득한다. 대안으로는, 피리딘 중의 EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 존재 하에서 A1 및 B1의 반응을 수행하여 C1을 수득한다.
반응식 2 - 화합물 4의 일반 합성
Figure pct00026
A3 의 합성을 위한 일반 절차
10℃에서 화합물 A2 (20.0 g, 53.1 mmol)를 HCl (3 M, 180 mL)로 천천히 첨가하고, 그 다음 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (50 mL) 중의 NaNO2 (11.8 g, 55.8 mmol) 용액을 첨가하였고, 혼합물은 갈색 용액 (용액 A)으로 변하였다. H2O (2000 mL)/EtOH (500 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-옥소-부타노에이트 (28.2 g, 170 mmol) 및 NaOAc (66.1 g, 812 mmol)의 혼합물로, 용액 A를 0-5℃에서 적하하여 첨가하였다. 그 다음 혼합물 10℃에서 1시간 동안 을 교반하였다. 반응 혼합물로부터 황색 분말이 침전되어 나왔다. 이 현상은 반응이 수행되었음을 지시하였고, LCMS는 80%의 요구되는 MS 값을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (500 mL)로 세척하고, 높은 진공 상에서 건조시키어 35.0 g의 화합물 A3 (수율: 72.2%)을 황색 분말로서 수득하였다.
A4 의 합성을 위한 일반 절차
절대 EtOH (300 mL) 중의 화합물 A3 (35.0 g, 117.17 mmol)의 용액으로, KOAc (23.0 g, 234 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 78.3℃에서 환류하기 위해 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 황색 용액이었다. LCMS는 86.7%의 요구되는 MS 값을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 대부분의 EtOH를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (800 mL) 및 H2O (800 mL) 사이에서 분획하였다. 수층을 EtOAc (800 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (900 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 27.0 g의 화합물 A4 (수율: 87.9%)를 황색 분말로서 수득하였다.
A5 의 합성을 위한 일반 절차
DMF (100 mL) 중의 화합물 A4 (10.0 g, 38.1 mmol)의 용액으로, NaH (3.05 g, 76.3 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산물)를 0℃에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 CF3CH2OTf (17.7 g, 76.3 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 2.5 시간 동안 보온하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (1000 mL)로 희석하고, EtOAc (1000 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수 (1500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여, 46.0 g (크루드, 약간의 DMF를 포함)의 화합물 A5를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
A6 의 합성을 위한 일반 절차
MeCN (400 mL) 중의 화합물 A5 (40.0 g, 116 mmol)의 혼합물로, H2O (200 mL)중의 CAN (191 g, 349 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 20℃까지 보온되도록 방치하고, 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/2)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하고, 조합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 (800 mL x 3)로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액(filtrate)을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 4/1 내지 2/1)로 정제하여 7.60 g (수율: 27.5%)의 화합물 A6를 황색 고체로서 수득하였다.
A7 의 합성을 위한 일반 절차
MeCN (100 mL) 중의 화합물 A6 (9.15 g, 38.4 mmol), D1-2 (7.18 g, 42.3 mmol)의 용액으로 Cs2CO3 (31.3 g, 96.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc (300 mL) 및 물 (400 mL)로 분획하였다. 유기상을 염수 (400 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 1:0 내지 3:1)로 정제하여 4.3 g의 요구되지 않는 이성질체(isomer) (수율: 40%) (덜 극성)를 황색 오일로서 수득하였고, 4.9 g의 화합물 A7 (수율: 46%) (더 극성)을 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
A8 의 합성을 위한 일반 절차
MeOH (33 mL) 중의 화합물 A7 (4.9 g, 17.5 mmol)의 용액으로 H2O (8 mL) 중의 NaOH (2.10 g, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 대부분의 MeOH를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (1 M)로 pH = 4까지 조정하였다. 혼합물을 DCM (110 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 4.41 g의 화합물 A8 (수율: 100%)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.　
4 의 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (40 mL) 중의 화합물 A8 (4.41 g, 17.5 mmol), EDCI (5.03 g, 26.2 mmol)의 용액으로 화합물 B1-1 (5.30 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM (400 mL) 및 H2O (300 mL) 사이로 분획하였다. 유기층을 H2O (200 mL x 2), 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 검(gum)을 수득하였다. 크루드 생성물을 콤비 플래시 (EtOAc: PE = 0:1 내지 1:0)로 정제하고, 감압 하에서 용리액을 농축하여, 미색 검(off-white gum)을 수득하였다. 생산물을 MeCN (30 mL) 및 H2O (33 mL) 중에 용해시키고 동결건조시켜 5.23 g의 화합물 7 (수율: 55%, 순도: 98.5%)을 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 3 - 화합물 1의 일반 합성
Figure pct00027
A9 합성을 위한 일반 절차
DMF (10 mL) 중의 화합물 A6 (1.00 g, 4.20 mmol), Cs2CO3 (3.42 g, 10.5 mmol)의 혼합물로 D1-2 (524 mg, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL) 사이로 분획하였다. 수상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE : EA = 1:0 내지 3:1 )로 정제하여 A9 (240 mg, 21.5% 수율, 더 극성, 요구되는 산물)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다. LCMS (Rt = 1.080 분)는 요구되는 MS 값을 나타내었다.
A10 합성을 위한 일반 절차
DCM (3 mL) 중의 A9 (240 mg, 0.902 mmol)의 혼합물로 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (155 mg, 0.541 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였고, LCMS는 출발 물질이 남아 있음을 보여주었으며, 15℃에서 출발하여 12시간 동안 Br2 (200 uL)를 첨가하여 황색 혼합물을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 DCM (50 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 (30 mL ) 사이에서 분획하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여, A10 (300 mg, 96.4% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (Rt = 1.243 분)는 요구되는 MS 값을 나타내었다.
A11 합성을 위한 일반 절차
디옥산 (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 A10 (300 mg, 0.869 mmol), Cs2CO3 (708 mg, 2.17 mmol)의 혼합물로, 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리네인 (327 mg, 2.61 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (71 mg, 0.0869 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에서 교반하여 흑색 혼합물을 수득하였다. LCMS (Rt = 1.186 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM (30 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 콤비 플래시 (PE/EA = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 A11 (53 mg, 21.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
A12 합성을 위한 일반 절차
EtOH (1 mL) 중의 A11 (50 mg, 0.178 mmol)의 혼합물로 H2O (1 mL) 중의 NaOH (7.14 mg, 0.178 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 수득하였다. TLC은 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물 감압 하에서 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수상을 물 (30 mL)로 희석하고, HCl (3 M)로 pH = 4-5까지 산성화하고, 동결건조시키어 A12 (46 mg, 크루드)를 황색 검(gum)으로서 수득하였는데, 이를 다음 단계에 사용하였다.
1 합성을 위한 일반 절차
DMF (1 mL) 중의 A12 (45 mg, 178 mmol), HATU (92.5 mg, 0.243 mmol)의 혼합물로 B1-1 (48.2 mg, 0.162 mmol), TEA (45 uL)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 온도로 냉각시키고 물 (10 mL) 속으로 부었다. 혼합물로부터 황색 고체가 석출되어 나왔다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (5 mL)로 세척하여 크루드 생성물을 갈색 고체로서 수득하였는데, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하고 동결건조시키어 1 (42.9 mg, 49.3% 수율, 99.1% 순도)을 황색 분말로서 수득하였다.
반응식 4 - 화합물 3의 일반 합성
Figure pct00028
A13 합성을 위한 일반 절차
제1배치:
디옥산 (5 mL) 중의 A6 (200 mg, 0.840 mmol), D1-3 (216 mg, 2.52 mmol), 피리딘 (79.7 mg, 1.01 mmol), 및 DMAP (308 mg, 2.52 mmol)의 용액으로 Cu(OAc)2 (229 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 공기 중에서 교반하였다. 크루드 LCMS (Rt: 1.490 분, 1.636 분)는　반응이 완결되었음을 보여주었다.
제2배치:
디옥산 (10 mL)　중의 A6 (500 mg, 2.10 mmol), D1-3 (541 mg, 6.30 mmol), 피리딘 (199 mg, 2.52 mmol), 및 DMAP (770 mg, 6.30 mmol)의 용액으로 Cu(OAc)2 (572 mg, 3.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 공기 중에서 교반하였다. 크루드 LCMS 및 TLC (PE/EtOAc = 3/1)는　반응이 완결되었음을 보여주었다.
각각의 배치 혼합물을 조합하고 물 (100 mL) 속으로 투입하고, EA (50 mL x 3)로 추출하고, 조합된 추출물을 수성 NH3.H2O (50 mL x 3, 14%) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 여과액(filtration)을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물 콤비 플래시로 정제하여 510 mg의 A13　(총 수율: 20%)을 황색 검으로서, 그리고 320 mg의 A13-1를 백색 분말로서 수득하였다.
A14 합성을 위한 일반 절차
제1배치:
DCM (5 mL) 중의 A13 (100 mg, 0.359 mmol, 1 eq)의 용액으로 Br2 (57 mg, 0.36 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 크루드 LCMS (RT: 0.977 분)는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었고, 그 다음 추가의 Br2 (104 mg)를 상기 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였으며, TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다.
제2배치:
DCM (5 mL) 중의 A13 (410 mg, 1.47 mmol)의 용액으로 Br2 (236 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물 15℃에서 17시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC (플레이트 1, PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었고, 그 다음 Br2 (500 mg)를 상기 혼합물로 첨가하고, 상기 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였으며, TLC (플레이트 2, PE/ EtOAc = 3/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다.
2개의 조합된 배치 혼합물을 DCM (50 mL) 속으로 투입하고, 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL x3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 10/1 내지 2/1)로 정제하여 450 mg (수율: 86%)의 A14를 백색 분말로서 수득하였다.
A15 합성을 위한 일반 절차
DMF (5 mL) 중의 A14 (450 mg, 1.26 mmol), E1 (1.37 g, 3.78 mmol) 및 LiCl (53 mg, 1.3 mmol)의 용액으로 Pd(dppf)Cl2 (184 mg, 0.252 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 3회 정화(purged)하고 100℃에서 17시간 동안 교반하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 크루드 LCMS (Rt: 1.233 분) 및 TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었고, 그 다음 혼합물을 수성 HCl (10 mL, 1M)로 처리하여 갈색 현탁액을 수득하였으며, TLC (PE/EtOAc = 3/1) 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 포화된 수성 NaHCO3로 혼합물의 pH 값을 8까지 조정하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO3 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 100 mg (수율: 26%)의 A15를 황색 분말로서 수득하였다.
A16 합성을 위한 일반 절차
EtOH (3 mL) 중의　A15 (100 mg, 0.327 mmol)의 용액으로　H2O (1 mL) 중의 NaOH (26 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서　3시간 동안 교반하여 황색 분말을 수득하였다. TLC (EtOAc)는　반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물의 pH 값을 5까지 조정하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 진공에서 건조하였다. 그 다음 크루드 화합물을 수성 NaOH (1M, 20 mL)로 처리하여 Na 염을 형성시키고, 그 다음 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하여 불순물을 제거하고, 수성 HCl (3M)를 사용하여 수상의 pH 값을 5까지 조정하고, DCM (30 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 60 mg (수율: 63%)의 A16를 백색 분말로서 수득하였다.
3 합성을 위한 일반 절차
DMF (1 mL)　중의 A16 (60 mg, 0.21 mmol), B1-1 (61 mg, 0.21 mmol)　및 TEA (104 mg, 1.03 mmol)의 용액으로 HATU (156 mg, 0.411 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 크루드 LCMS 및 HPLC는 반응이 잘 수행되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (2 mL)로 세척하여 생산물 (약: 60 mg, HNMR: DMF (7%)를 포함함)을 수득하였다. 생산물을 동결건조시켜 36 mg (수율: 31%)의 3을 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 5 - 화합물 6의 일반 합성
Figure pct00029
A17 합성을 위한 일반 절차
DMF (20 mL) 중의 A4 (10.0 g, 38.0 mmol) 및 Cs2CO3 (24.8 g, 76.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물로 E2 (9.38 g, 76.3 mmol, 7.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 형성시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, A17 (10.50 g, 수율: 90.5%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
A18 합성을 위한 일반 절차
MeCN (100 mL) 중의 A17 (10.5 g, 34.5 mmol)의 용액으로, H2O (100 mL) 중의 CAN (56.7 g, 104 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 형성시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물로 EtOAc (500 mL) 및 포화된 NaHCO3 (500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 분리하였다. 수층을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (800 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였는데, 이를 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 1/0 내지 4/1)로 정제하여 A18 (2.40 g, 수율: 22.2%, LCMS: 63.2%)을 진한 황색 오일로서 수득하였다.
A19 합성을 위한 일반 절차
DMF (10 mL) 중의 A18 (1.00 g, 5.04 mmol) 및 Cs2CO3 (3.29 g, 10.1 mmol)의 혼합물로 D1-2 (944 mg, 6.05 mmol, 0.48 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 형성시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL) 사이로 분획하였다. 수상을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였는데, 이를 콤비 플래시 (용리액: PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 A19 (300 mg, 수율: 26.4%, 더 극성) 및 A19-1 (450 mg, 수율: 39.4%, 덜 극성)을 황색 오일로서 수득하였다.
A20 합성을 위한 일반 절차
EtOH (8 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 A19 (300 mg, 1.33 mmol)의 혼합물로 NaOH (159 mg, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 2가 남아있음을 보여주었다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 형성시켰다. TLC (용리액: EtOAc)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 감압 하에서 대부분의 EtOH를 제거하였다. 수성 용액을 H2O (5mL)로 희석하고 HCl (2 M, aq.)에 의해 pH = 3-4로 조정하고, 그 다음 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A20 (230 mg, 수율: 87.5%)을 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
6 합성을 위한 일반 절차
DMF (6 mL) 중의 A20 (240 mg, 1.21 mmol) 및 B1-1 (300 mg, 1.01 mmol)의 혼합물로 HATU (575 mg, 1.51 mmol) 및 TEA (306 mg, 3.03 mmol, 0.42 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 60℃까지 가온하고 추가의 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 60℃에서 추가의 17시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 형성시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였는데, 이를 콤비 플래시 (용리액: PE/EtOAc = 1/1 내지 7/3)로 정제하고 동결건조시키어 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 분취-TLC (용리액: PE/EtOAc = 1/9)로 추가 정제하여 50 mg의 산물을 수득하였는데, LCMS로부터 이는 여전히 불순물을 포함하는 것이었다. H NMR는 순수함을 나타내었다. 그 다음 시료를 분취-HPLC (0.05% NH4HCO3)로 추가 정제하였다. 대부분의 MeCN를 동결건조에 의해 제거하여 6 (25.4 mg, 수율: 5.3%, LCMS: 100%)을 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 6 - 화합물 15의 일반 합성
Figure pct00030
A21 합성을 위한 일반 절차
DMF (150 mL) 중의　A4 (25 g, 95.3 mmol)의 혼합물로 Cs2CO3 (77.7 g, 238 mmol), E3 (25 g, 185 mmol, 18.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었고, 새로운 10 g의 E3을 상기 혼합물로 투입하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt =1.622 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (500 mL)로 세척하고, 여과액을 물 (400 mL)로 세척하고, 수상을 EtOAc (150 mL x2)로 추출하고, 조합된 추출물을 물 (500 mL x 3), 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A21 (18 g, 40.9 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. 크루드 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
A22 합성을 위한 일반 절차
MeCN (150 mL) 중의　A21 (18 g, 56.9 mmol)의 혼합물에 H2O (150 mL) 중의 CAN (93.6 g, 170 mmol, 85.1 mL)를 0-5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서　17시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 수득하였다. LCMS (Rt =1.244 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL) 사이에서 분획하고, 수상을 EtOAc (150 mL x2)로 추출하고, 조합된 추출물을 포화된 NaHCO3 (500 mL x 3), 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 수득하였는데, 이를 콤비 플래시 (PE/EA= 10 :1 내지 2:1)로 정제하여 A22 (1.4 g, 크루드)를 갈색 검(gum)으로서 수득하였다.
A23 합성을 위한 일반 절차
DMF (15 mL) 중의 A22 (1.2 g, 5.71 mmol), D1-1 (1.46 g, 8.56 mmol)의 용액으로 Cs2CO3 (3.72 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 N2 대기 하 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS (Rt = 1.526 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL) 및 H2O (500 mL) 사이에서 분획하였다. 분리된 수상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (200 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1)로 정제하여 310 mg (수율: 19.4%, 순도: 90%, 더 극성)의 A23을 황색 갈색 오일로서, 그리고 430 mg (수율: 29.8%, 순도: 99.7%, 덜 극성)의 A23-1을 황색 오일로서 수득하였다.
A24 합성을 위한 일반 절차
MeOH (3 mL) 중의 A23 (310 mg, 1.23 mmol)의 용액으로 H2O (4 mL) 중의 NaOH (147 mg, 3.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 20℃에서 2시간동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 수성 HCl 용액 (1 M)으로 pH = 5까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 300 mg (크루드)의 A24를 황색 오일로서 수득하였다.
A25 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (3 mL) 중의 A24 (150 mg, 0.669 mmol), B1-1 (199 mg, 0.669 mmol)의 용액으로 EDCI (192 mg, 1.00 mmol)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 반응물을 N2 대기 하에서 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS (Rt = 1.459 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 추출물을 0.5 M 수성 NaOH 용액 (70 mL), H2O (70 mL), 0.5 M 수성 HCl 용액 (70 mL), H2O (70 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 170 mg (수율: 50.5%)의 A25를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
15 합성을 위한 일반 절차
THF (3 mL) 중의 A25 (170 mg, 0.338 mmol)의 용액으로 H2O (2 mL) 중의 NMO (79 mg, 0.675 mmol), OsO4 (26 mg, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물에 H2O (4 mL) 중의 Na2SO3 (400 mg)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (20 mL) 사이에서 분획하였다. 수성층을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O (40 mL x 2), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 분취-HPLC (0.01% NH4HCO3) 정제 후에, 용리액을 동결건조시켜 47.9 mg (수율: 26.4%, 순도: 100%)의 15를 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 7 - 화합물 17 및 19의 일반 합성
Figure pct00031
A26 합성을 위한 일반 절차
CH3CN (20 mL) 중의 A6 (0.4 g, 1.68 mmol, 1 eq)의 용액으로 Cs2CO3 (821 mg, 2.52 mmol, 1.5 eq) 및 D1-4 (186 mg, 2.02 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC (PE/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 첨가에 의하여 해갈(quenched)하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 A26 (184 mg, 37.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
A27 합성을 위한 일반 절차
MeOH (12 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 A26 (184 mg, 0.625 mmol, 1 eq)의 용액으로 NaOH (75 mg, 1.88 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 그 다음 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 물층을 0.5 M HCl (5 mL)로 pH = 4까지 조정하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 A27 (300 mg, 크루드, 다량의 NaCl 염을 포함)을 백색 고체로서 수득하였다. 생산물을 추가 정제 없이 곧바로 다음 단계에 사용하였다.
19 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (3 mL) 중의 B1-1 (160 mg, 0.538 mmol, 1 eq)의 용액으로 A27 (158 mg, 0.592 mmol, 1.1 eq) 및 EDCI (155 mg, 0.807 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었고, 요구되는 산물이 형성되었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 H2O (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였는데, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 0/1)로 정제하여 19 (185 mg, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
17 합성을 위한 일반 절차
MeOH (5 mL) 중의 19 (185 mg, 0.339 mmol, 1 eq)의 용액으로, 일 부분 중의 NaBH4 (25.7 mg, 0.678 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (1 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 그 다음 잔류물을 H2O (20 mL)로 희석하고 그 다음 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH3CN (2mL) 및 H2O (5mL) 중에 용해시키고, 그 다음 동결건조시켜 생산물을 수득하였다. HNMR 및 HPLC는 불순물을 갖는 생산물을 보여주었고, 그 다음 불순한 생성물을 분취-HPLC (컬럼: 물 엑스브리지 150*255 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 40%-75%, 7분)로 추가 정제하였다. 분획물을 농축하고 동결건조시켜 17 (89.9 mg, 48.4% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 8 - 화합물 63의 일반 합성
Figure pct00032
A28 합성을 위한 일반 절차
디옥산 (17.0 mL) 중의 D1-5 (2.55 g, 10.1 mmol, 564 uL, 1.20 eq),　A6 (2.00 g, 8.40 mmol, 1.00 eq) 및　Cs2CO3 (5.47 g, 16.80 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을　100℃까지　12시간 동안 가열하였다. LCMS (A28: RT =　1.24 분)는 화합물 A6가 완전히 소비되었음을 보여주었고, 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었다. 혼합물을 농축하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1) (TLC: 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1, A28: Rf = 0.35)로 정제하였다. A28 (1.8 g, 4.55 mmol, 54.2% 수율)가　황색 고체로서 수득되었다.
A29 합성을 위한 일반 절차
MeOH (12.6 mL) 중의 화합물 A28 (1.80 g, 4.55 mmol, 1 eq)의 용액으로 H2O (3.60 mL) 중의 NaOH (364 mg, 9.11 mmol, 2.0 eq)의 용액을 15~25℃에서 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1, A28: Rf = 0.35, A29: Rf = 0.01)는 화합물 A28이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물의 pH 값을 4 M HCl (15.0 mL)로 5 ~ 6까지 조정하였다. 혼합물을 DCM 및 IPA (3/1, 20 mL x 4)의 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 A29 (1.39 g, 3.78 mmol, 83.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
A30 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (5 V) 중의 화합물 A29 (200 mg, 544 umol, 1.00 eq) 및 화합물 B1-1 (165 mg, 555 umol, 1.02 eq)의 용액으로 EDCI (156 mg, 816 umol, 1.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS (A30: RT = 1.04 분)는 화합물 A29가 완전히 소비되었음을 보여주었고, 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었다. 반응 혼합물을 농축하였다. 화합물 A30 (200 mg, 309 umol, 56.8% 수율)이 갈색 오일로서 수득되었다.
63 합성을 위한 일반 절차
HCl/MeOH (50 mL) 중의 포뮬라 A30 (1.00 eq)의 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 A30이 완전히 소비되었음을 보여주었고, 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크루드 생성물을 역상 HPLC (0.1% HCl 컨디션) (HPLC)로 정제하였다. 화합물 63 (168 mg, 92.4% 수율, 99.2% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
반응식 9 - 화합물 23의 일반 합성
Figure pct00033
A32 합성을 위한 일반 절차
EtOH (150 mL) 중의 A31 (10 g, 63.7 mmol, 1 eq)의 혼합물로 SOCl2 (8.33 g, 70.0 mmol, 5.08 mL, 1.1 eq)를 20℃ (r.t.)에서 천천히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 일반 반응이기 때문에 반응을 TLC 또는 LCMS에 의하여 모니터링하지는 않았다. 혼합물 직접 농축하고, 그 다음 100 mL의 톨루엔으로 재-증발시키어 A32 (12.4 g, 크루드)를 백색 고체로서 수득하였다.
A33 합성을 위한 일반 절차
MeCN (120 mL) 중의 화합물 A32 (12.4 g, 66.9 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (23.1 g, 167 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 D1-1 (28.5 g, 167 mmol, 16.4 mL, 2.5 eq)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60-70℃까지 16시간 동안 가열하여 백색 혼합물을 수득하였다. TLC는 2개의 신규 스팟을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL) 사이로 분획하였다. 수상을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 1/0 내지 4/1 내지 3/1)로 정제하여 화합물 A33 (9.5 g, 62.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
A34 합성을 위한 일반 절차
MeOH (20 mL) 중의 A33 (2 g, 8.8 mmol, 1 eq)의 용액으로 젖은 Pd/C (200 mg, 10% 순도)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 정화하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하 15℃에서 3시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 여과액을 농축하여 A34 (1.55 g, 88.8% 수율, 99.4% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
A35 합성을 위한 일반 절차
CH3CN (10 mL) 중의 A34 (200 mg, 1.01 mmol, 1 eq)의 용액으로 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (353 mg, 1.52 mmol, 1.5 eq), K2CO3 (308 mg, 2.23 mmol, 2.2 eq) 및 Et3N (154 mg, 1.52 mmol, 0.2 mL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃ (오일 욕조)에서 가열하고 4시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었고, TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 출발 물질의 일부가 남아 있음을 보여주었으며, 하나의 신규 스팟이 형성되었다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 화합물 A35 (110 mg, 38.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
A36 합성을 위한 일반 절차
MeOH (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 A35 (110 mg, 0.394 mmol, 1 eq)의 용액으로 NaOH (78.8 mg, 1.97 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0.5 M HCl로 pH~4까지 조정하고 30분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 A36 (121 mg, 크루드)을 백색 고체로서 수득하였다.
23 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (2 mL) 중의 B1-1 (95 mg, 0.32 mmol, 1 eq) 및 A36 (88.3 mg, 0.35 mmol, 1.1 eq)의 용액으로 EDCI (92 mg, 0.48 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질의 대부분이 소비되었고 요구되는 생산물이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 그 다음 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 생산물을 수득하였는데, 이를 CH3CN (2 mL) 및 H2O (3 mL)에 용해시키고, 동결건조시키어 23 (56.5 mg, 33.3% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 10 - 화합물 34의 일반 합성
Figure pct00034
A37 합성을 위한 일반 절차
THF (40 mL) 중의 A32 (5.45 g, 29.4 mmol, 1 eq) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (7.43 g, 88.3 mmol, 8.07 mL, 3 eq)의 혼합물로 TsOH (507 mg, 2.94 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc = 3/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 해갈(quenched)하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 3:1)로 정제하여 7.01 g (수율: 88.4%)의 A37을 황색 오일로서 수득하였다.
A38 합성을 위한 일반 절차
MeOH (70 mL) 중의 A37 (7.01 g, 26.0 mmol, 1 eq)의 용액으로 젖은 Pd/C (1.5 g, 10% 순도, 물 중50%)를 N2하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 정화하였다.혼합물을 H2 (15 psi)하 25℃에서 16시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 의해 여과하고 여과액을 농축하여 5.84 g (수율: 93.7%)의 A38을 자색 오일로서 수득하였다.
A39 합성을 위한 일반 절차
DCE (25 mL) 중의 A38 (4.20 g, 17.6 mmol, 1 eq)의 혼합물로 테트라하이드로피란-4-카르브알데하이드 (2.20 g, 19.3 mmol, 1.1 eq), NaBH(OAc)3 (9.30 g, 43.9 mmol, 2.5 eq) 및 HOAc (1.05 g, 17.6 mmol, 1.0 mL, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25oC에서 17시간 동안 교반하여 자색 현탁액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc = 2/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 5.53 g (크루드)의 A39를 자색 오일로서 수득하였다.
A40 합성을 위한 일반 절차
MeOH (50 mL) 중의 A39 (5.53 g, 16.4 mmol, 1 eq)의 용액으로 폴리포름알데하이드 (2.46 g, 16.39 mmol), HOAc (984 mg, 16.4 mmol, 937 uL, 1 eq) 및 NaBH3CN (1.03 g, 16.4 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25oC에서 72시간 동안 교반하여 밝은 적색 용액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해하였다. 포화된 Na2CO3 (40mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 5.38 g (크루드)의 A40을 갈색 오일로서 수득하였다.
A41 합성을 위한 일반 절차
DCM (90 mL) 중의 A40 (5.38 g, 15.3 mmol, 1 eq)의 용액에 TFA (46.2 g, 405 mmol, 30 mL, 26.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25oC에서 16시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc = 1/1)는 약간의 출발 물질이 여전히 남아있음을 보여주었다. LCMS (Rt = 0.665분)는 요구되는 화합물 MS의 83%를 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시켰다. 포화된 Na2CO3 (100mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 수상을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층 추출물을 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE/ EtOAc = 1/1)로 정제하여 1.98 g (수율: 48.4%)의 A41을 갈색 검(gum)으로서 수득하였다.
A42 합성을 위한 일반 절차
MeCN (10 mL) 중의 A41 (520 mg, 1.95 mmol, 1 eq) 및 D1-1 (827 mg, 4.86 mmol, 475 uL, 2.5 eq)의 용액으로 K2CO3 (672 mg, 4.86 mmol, 2.5 eq)를 25℃에서 첨가하고, 그 다음 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하여 미색 현탁액을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc =1/1)는 2개의 신규 스팟을 나타내었다. LCMS (Rt = 0.711 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 물 (30 mL)로 해갈(quenched)하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 3/1 내지 2/1 내지 1/1)로 정제하여 280 mg (수율: 46.5%)의 A42를 황색 오일로서 수득하였다.
A43 합성을 위한 일반 절차
MeOH (4 mL) 중의 A42 (280 mg, 0.905 mmol, 1 eq)의 용액으로 H2O (0.6 mL) 중의 NaOH (3 M, 603 uL, 2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하여 무색 혼합물을 수득하였다. TLC (PE/EtOAc =1/1)는 신규 스팟을 나타내었다. LCMS (Rt = 0.518 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O (10 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, 그 다음 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 그 다음 2 N 염산을 상기 수상에 첨가하고 수성 HCl에 의해 pH = 1까지 조정하였다. 수상을 DCM (10 mL x 8)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 90 mg (크루드)의 A43를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS는 81% 순도를 나타내었다. LCMS로부터 수상은 여전히 생산물을 포함하고 있었다. 그 다음 톨루엔(10 mL x 5)을 상기 수상에 첨가하였다. 상기 수상을 감압 하에서 농축하여 130 mg (크루드, NaCl 염을 포함)의 A43를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS는 요구되는 MS 값의 98%를 나타내었다.
34 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (1.5 mL) 중의 A43 (130 mg, 0.457 mmol, 3 eq) 및 B1-1 (45 mg, 0.15 mmol, 1 eq)의 용액으로 EDCI (44 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20oC에서 16시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. TLC (EtOAc)는 신규 스팟을 나타내었다. LCMS는 요구되는 화합물 MS의 4.9%를 나타내었다. 혼합물을 20℃에서 추가의 8 시간 교반하였다. 그 다음 추가의 EDCI (44 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS (Rt = 0.773 분)은 요구되는 화합물 MS의 7.2%를 나타내었다. 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화된 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-TLC [(PE/EtOAc=1/1)/(DCM/MeOH=10/1)=1/1]로 정제하여 34 (3.7 mg, 수율: 4.2%, 순도: 97.5%)를 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 11 - 화합물 35의 일반 합성
Figure pct00035
B3 합성을 위한 일반 절차
MeOH (40 mL) 중의 Na (2.66 g, 116 mmol, 3 eq)의 현탁액을 25℃에서 30분 교반하였다. 그 다음 B2 (10 g, 38.6 mmol, 1 eq)를 상기 혼합물로 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 17시간 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 수성 HCl (4 M)에 의해 pH 1-2까지 조정하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 B3 (8.3 g, 수율: 79%)을 황색 오일로서 수득하였다.
B4 합성을 위한 일반 절차
톨루엔 (150 mL) 중의 B3 (7.1 g, 26.2 mmol, 1 eq) 및 디페닐메탄이민 (5.7 g, 31.4 mmol, 1.2 eq)의 용액으로, Pd2(dba)3 (599 mg, 0.655 mmol, 0.025 eq), BINAP (1.22 g, 1.96 mmol, 0.075 eq) 및 t-BuONa (3.52 g, 36.7 mmol, 1.4 eq)을 N2 하에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 가열하고 12시간 동안 교반하여 적색 용액을 수득하였다. TLC는 요구되는 생산물이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 20:1)로 정제하여 6 g 크루드 생성물을 수득하였는데, 이를 PE/EtOAc = 40 mL/2 mL로 분쇄(triturated)하여 4.65 g의 B4를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
B5 합성을 위한 일반 절차
HCl/MeOH (4M) (20 mL) 중의 B4 (5.4 g, 14.5 mmol, 1 eq)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 그 다음 H2O (50 mL)로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액으로 pH = ~9까지 알칼리화하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EtOAc = 3/1) 로 정제하여 B5 (2.5 g, 수율: 83%)를 황색 오일로서 수득하였다.
B6 합성을 위한 일반 절차
2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.83 g, 12.7 mmol, 1.05 eq) 및 디에톡시메톡시에탄 (1.97 g, 13.3 mmol, 1.1 eq)의 혼합물을 50℃에서 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 MeOH (10 mL) 중의 B5 (2.5 g, 12.1 mmol, 1 eq)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 백색 분말이 관찰되었다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH (20 mL)로 세척하고, 높은 진공 상에서 건조하여 1.3 g을 백색 고체로서 수득하였다. 그러나, LCMS 및 H NMR는 그것이 요구되는 생산물이 아님을 나타내었다. 여과액을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (PE/EtOAc = 3/1)으로 정제하여 B6 (550 mg, 크루드)를 황색 고체로서 수득하였다. H NMR은 요구되는 생산물 및 B5의 혼합물을 나타내었다.
B7 합성을 위한 일반 절차
다우섬(Dowtherm) A (4 mL) 중의 B6 (550 mg, 1.00 mmol, 1 eq)의 용액을 210℃에서 가열하고 1시간 동안 N2 하에서 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응을 실온으로 냉각하고, H2O (20 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 B7 (30 mg, 수율: 11%, 순도: 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
B8 합성을 위한 일반 절차
DMF (1 mL) 중의 B7 (30 mg, 0.116 mmol, 1 eq) 및 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠 (18.4 mg, 0.116 mmol, 1 eq)의 용액으로 Cs2CO3 (56.6 mg, 0.174 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 가열하고 2시간 동안 교반하여 적색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응을 H2O (20 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 B8 (30 mg, 수율: 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
B1-2 합성을 위한 일반 절차
EtOH (5 mL) 중의 B8 (30 mg, 0.075 mmol, 1 eq)의 용액으로, 50% 물 (20 mg, 10% 순도) 중의 Pd/C (습식)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 정화시켰다. 혼합물을 H2(15psi) 하 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 현탁액을 수득하였다. LCMS 및 TLC는 출발 물질의 일부가 남아 있고, 하나의 신규한 스팟이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터(filter)를 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 B1-2 (20 mg, 수율: 72%, 순도: 100%)를 미색 고체로서 수득하였다.
A44 합성을 위한 일반 절차
MeCN (143 mL) 중의 A18 (1.43 g, 7.21 mmol, 1 eq), K2CO3 (2.49 g, 18 mmol, 2.5 eq)의 현탁액으로, D1-1 (3.07 g, 18 mmol, 2.5 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물은 A18 100 mg으로부터의 파일럿(pilot) 반응과 결합한 후 처리되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 크루드 생성물 콤비 플래시 (EtOAc:PE = 0:1 내지 1:4)로 정제하여 A44 (0.8 g, 수율: 43%, 순도: 95%)을 황색 오일로서 수득하였다.
A45 합성을 위한 일반 절차
MeOH (10 mL) 중의 A44 (0.8 g, 3.33 mmol, 1 eq)의 용액으로, H2O (3 mL) 중의 NaOH (400 mg, 9.99 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 나타내었다. 반응물을 25℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응물을 pH = 4까지 조정하고, EtOAc (200mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고 , 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A45 (710 mg, 크루드)를 황색 오일로서 수득하였다.
35 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (0.5 mL) 중의 B1-2 (20 mg, 1 eq) 및 A45 (17.3 mg, 0.081 mmol, 1.5 eq)의 용액으로, EDCI (15.6 mg, 0.081 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: 물 엑스브리지 150*50 10u; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 55%-85%, 7.8분)로 정제하고, 그 다음 농축 및 동결건조시켜 35 (11.8 mg, 수율: 38%, 순도: 100%)를 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 12 - 화합물 44의 일반 합성
Figure pct00036
A46 합성을 위한 일반 절차
디옥산 (8.5 mL) 중의 D1-6 (831.50 mg, 5.04 mmol, 1.20 eq), A6 (1.00 g, 4.20 mmol, 1.00 eq) 및 Cs2CO3 (2.74 g, 8.40 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 80℃ 까지 12시간 동안 가열하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1, A6: Rf = 0.42, A46: Rf = 0.36)는 A6이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1) (TLC: 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1, A46: Rf = 0.36)로 정제하였다. A46 (0.82 g, 2.54 mmol, 60.60% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
A47 합성을 위한 일반 절차
MeOH (5.7 mL) 중의 A46 (0.82 g, 2.54 mmol, 1.00 eq)의 용액으로 H2O (1.64 mL) 중의 NaOH (305 mg, 7.63 mmol, 3.00 eq)의 용액을 15~25℃에서 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 15 ~ 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, A46: Rf = 0.34, A47: Rf = 0.01)는 A46이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물의 pH 값을 4 M HCl (15.0 mL)로 5 ~ 6까지 조정하였다. 혼합물을 DCM 및 IPA (3/1, 20 mL x 4)의 용액로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. A47 (0.68 g, 2.31 mmol, 90.83% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
44 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (5 mL) 중의 A47 (0.15 g, 510 umol, 1.00 eq)의 용액으로 EDCI (147 mg, 765 umol, 1.50 eq)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. B1-1 (155 mg, 520 umol, 1.02 eq)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS (44: RT = 0.84 분)는 A47이 완전히 소비되었고, 요구되는 질량의 하나의 주요 피크가 탐지되었음을 보여주었다. HPLC (ET24988-44-P1A, 화합물 44: RT = 2.55 min)는 하나의 주요 피크가 탐지되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% HCl 조건)로 정제하였다. 44 (0.08 g, 134 umol, 26.3% 수율, 96.2% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
반응식 13 - 화합물 120의 일반 합성
Figure pct00037
D1-8 합성을 위한 일반 절차
THF (350 mL) 중의 Mg (67.1 g, 2.76 mol, 10 eq) 및 I2 (701 mg, 2.76 mmol, 0.01 eq)의 현탁액으로, 천천히 THF (1 L) 중의 1,2-디브로모에탄 (259 g, 1.38 mol, 5.0 eq)을 내부 온도를 40-55℃ 사이로 유지할 속도로 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, THF (375 mL) 중의 D1-7 (50 g, 276 mmol, 1 eq)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 40-55℃에서 16시간 동안 유지하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2/1, D1-8: Rf = 0.27)는 D1-7이 완전히 소비되었고, 많은 신규 스팟들이 형성되었음을 나타내었다. 반응을 포화된 NH4Cl (3 L)로 천천히 0℃에서 해갈(quenched)하였다. 혼합물을 추출하고 수상을 DCM / i-PrOH (v/v = 10/1, 2.5 L 및 1 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)로 정제하였다. D1-8 (14 g, 137 mmol, 49.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
D1-9 합성을 위한 일반 절차
DCM (60 mL) 중의 D1-8 (7 g, 68.5 mmol, 1.0 eq) 및 TEA (20.8 g, 206 mmol, 3.0 eq)의 용액으로 MsCl (15.7 g, 137.1 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 0.5시간 동안 천천히 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 2/1, PMA, D1-8: Rf = 0.27)는 D1-8이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (5 mL) 첨가에 의해 해갈(quenched)하고, CH2Cl2 (30 mL, 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트=20/1 내지 1/1)로 정제하였다. D1-9 (11.5 g, 크루드)를 적색 오일로서 수득하였는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
A48 합성을 위한 일반 절차
디옥산 (150 mL) 중의 D1-9 (21.3 g, 89.43 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3 (87.42 g, 268.30 mmol, 3.0 eq)의 용액으로 A6 (20.95 g, 116.26 mmol, 1.3 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, A47: Rf = 0.3)는 D1-9가 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하고 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 20/1 내지 3/1)로 정제하였다. A48 (15.2 g, 크루드)을 적색 오일로서 수득하였는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
A49 합성을 위한 일반 절차
MeOH (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 A48 (15.5 g, 48.1 mmol, 1.0 eq)의 용액으로 LiOH.H2O (6.05 g, 144 mmol, 3 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1/1, A47: Rf = 0.3)는 A47이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하였다. pH 값을 HCl 용액 (1M, 18 mL)으로 2~3까지 조정하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 생산물을 수득하였다. A49 (14 g, 47.6 mmol, 98.9% 수율)가 밝은 적색 고체로서 얻어졌는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
120 합성을 위한 일반 절차
DCM (2 mL) 중의 A49 (200 mg, 679 umol, 1 eq)의 용액으로 B1-3 (243 mg, 815 umol, 1.2 eq) 및 DIPEA (175 mg, 1.36 mmol, 2.0 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물로 T3P (648 mg, 1.02 mmol, 50% 순도 in EtOAc 용액, 1.5 eq)를 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS (120: RT = 1.01 분)는 12.9%의 120이 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 물 (2 mL)로 세척하였다. 유기상을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC (컬럼: 물 엑스브리지 Prep OBD C18 150*40mm*10um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-50%,8분)로 정제하였다. 120 (40 mg, 68.7 umol, 10.1% 수율, 98.6% 순도)을 미색 고체로서 수득하였다.
반응식 14 - 화합물 115의 일반 합성
Figure pct00038
B10 합성을 위한 일반 절차
클로로벤젠 (10 mL) 중의 B9 (500 mg, 2.24 mmol, 1 eq) 및 3-플루오로-4-니트로-페놀 (703 mg, 4.47 mmol, 2 eq)의 혼합물을 131℃에서 12시간 동안 교반하여 미색 현탁액을 수득하였다. LCMS (Rt = 1.045-1.107 분)은 545-1의 ~25% 및 요구되는 MS 값의 ~75%를 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크(filtrate cake)를 톨루엔 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 크루드 화합물을 수득하였다. 크루드 화합물을 10% 수성 NaOH로 알칼리화하고, 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 높은 진공에서 건조시키어 B10 (300 mg, 37.6% 수율, 96.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
B1-4 합성을 위한 일반 절차
EtOH (10 mL) 중의 B10 (300 mg, 0.871 mmol, 1 eq) 및 NH4Cl (466 mg, 8.71 mmol, 10 eq)의 혼합물로 Zn (570 mg, 8.71 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 수득하였다. LCMS (Rt = 0.997 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 B1-4 (270 mg, 99% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 크루드 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
115 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (5 V) 중의 화합물 A49 (1.00 eq) 및 B1-4 (1.02 eq)의 용액으로 EDCI (1.50 eq)를 15 ~ 25℃에서 N2 하 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반하였다. LCMS는 A49가 완전히 소비되었고 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크루드 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 115 (128 mg, 60.7% 수율, 95.6 % 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 15 - 화합물 53의 일반 합성
Figure pct00039
A50 합성을 위한 일반 절차
디옥산 (45 mL) 중의 화합물 A6 (3.00 g, 12.6 mmol, 1.00 eq), D1-10 (2.78 g, 15.1 mmol, 1.74 mL, 1.20 eq) 및 Cs2CO3 (8.21 g, 25.2 mmol, 2.00 eq)의 혼합물을 30℃에서 60시간 동안 가열하였다. LCMS (A49: RT = 1.16 분)는 A6이 완전히 소비되었고 요구되는 MS 가 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1) (TLC: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, A49: Rf = 0.50)로 정제하였다. A50 (2.5 g, 8.50 mmol, 67.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
A51 합성을 위한 일반 절차
MeOH (17.5 mL) 및 H2O (5 mL) 중의 A49 (2.5 g, 8.50 mmol, 1 eq)의 용액으로,　NaOH (1.02 g, 25.5 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다.　TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1, A49: Rf = 0.30, A50: Rf =　0.00)는 A49가 완전히 소비되었고, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요 신규 스팟이 탐지되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 H2O (10 mL)를 첨가하고 15~25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하였다. 4M　HCl　(10.0 mL)로 수성층의 pH 값을 5 ~ 6까지 조정하였다. 혼합물을 DCM 및　IPA (3/1,　30 mL x 4)의 용액으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. A51 (2 g, 7.51 mmol, 88.4% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
B12 합성을 위한 일반 절차
DMSO (10 mL) 중의 B11 (1 g, 4.87 mmol, 1 eq) 및 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠 (1.55 g, 9.75 mmol, 1.08 mL, 2 eq)의 혼합물로 Cs2CO3 (3.18 g, 9.75 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 20℃까지 방치하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 3) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 화합물을 수득하였다. 크루드 화합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 10%~50%~100%의 용리액, 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 30 mL/분)로 정제하여 B12 (1 g, 59% 수율, 98.9% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
B1-5 합성을 위한 일반 절차
MeOH (20 mL) 중의 B12 (1 g, 2.90 mmol, 1 eq)의 혼합물로, Pd/C (200 mg, 10% 순도, 50% H2O)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 2회 정화하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하 20℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 B1-5 (560 mg, 61.3% 수율)를 미색 고체로서 수득하였다. 생산물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
53 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (7 V) 중의　A50 (1.00 eq) 및　B1-5 (1.02 eq)의 용액으로, EDCI (1.50 eq)를 15 ~ 25℃에서 N2 하 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃에서 12시간 동안　N2 하에서 교반하였다. LCMS는 A51이 완전히 소비되었고 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크루드 생성물 역상 HPLC로 정제하였다. 53 (199 mg, 61.7% 수율, 98.3% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
반응식 16 - 화합물의 일반 합성
Figure pct00040
B13 합성을 위한 일반 절차
DMSO (5 mL) 중의 B11 (500 mg, 2.44 mmol, 1 eq) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (756 mg, 4.87 mmol, 2 eq)의 혼합물로, Cs2CO3 (1.59 g, 4.87 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL x 3) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 화합물을 수득하였다. 크루드 화합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 5~70%의 용리액 에틸 아세테이트/석유 에테르구배 @ 30 mL/분)로 정제하여 B13 (190 mg, 22.4% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
B1-6 합성을 위한 일반 절차
MeOH (10 mL) 중의 B13 (190 mg, 558.28 umol, 1 eq)의 혼합물로 Pd/C (38 mg, 10% 순도, 50% H2O)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 2회 정화하였다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하 20℃에서　12시간 동안 교반하여 흑색 혼합물을 수득하였다. LCMS (Rt =　0.670 분)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하여 B1-6 (150 mg, 크루드)을 황색 오일로서 수득하였다. 크루드 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
58 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (7 V) 중의　A51 (1.00 eq) 및　B1-6 (1.02 eq)의 용액으로 EDCI (1.50 eq)를 15 ~ 25℃, N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃에서 12시간 동안　N2 하에서 교반하였다. LCMS는 A51이 완전히 소비되었고 요구되는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크루드 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 58 (168 mg, 52.4% 수율, 98.2% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 17 - 화합물 176 일반 합성
Figure pct00041
A53 합성을 위한 일반 절차
EtOH (25 mL)에 Na (339.38 mg, 14.76 mmol, 349.88 uL, 1.1 eq)를 첨가하고, Na가 사라진 후, 디에틸 프로판디오에이트 (3.01 g, 18.79 mmol, 2.84 mL, 1.4 eq)를 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물로 EtOH (10 mL) 중의 A52 (2.00 g, 13.42 mmol, 1.50 mL, 1 eq)의 용액을 10분에 걸쳐 적하하여 첨가하고, 그 다음 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. TLC는 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요한 신규 스팟이 탐지되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 HCl (1N) (25 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (0~2%의 용리액, 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 2.6 g (수율: 84.87%)의 A53을 무색 오일로서 수득하였다.
A54 합성을 위한 일반 절차
H2O (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중의 A53 (2.6 g, 11.39 mmol, 1 eq)의 용액으로 KOH (2.56 g, 45.56 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 농축하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, HCl (1N)에 의해 pH를 3~5까지 조정하고, 그 다음 이를 EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaCl (20 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1.7 g (수율: 86.69%)의 A54를 백색 고체로서 수득하였다.
A55 합성을 위한 일반 절차
NMP (2 mL) 중의 A54 (1.7 g, 9.87 mmol, 1 eq)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 물질이 남아 있고, 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요 신규 스팟이 탐지되었음을 나타내었다. 그 다음 혼합물을 120℃까지 17시간 동안 가열하였고, TLC는 물질이 여전히 남아 있음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이를 EtOAc (30 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaCl (30 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1.01 g (수율: 79.81%)의 A55를 백색 고체로서 수득하였다.
A56 합성을 위한 일반 절차
DCM (15 mL) 중의 A55 (1.01 g, 7.88 mmol, 1 eq) 및 2,2-디메틸-1,3-디오잔-4,6-디온 (1.25 g, 8.67 mmol, 1.1 eq)의 용액으로, DMAP (1.44 g, 11.82 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, EDCI (2.11 g, 11.03 mmol, 1.4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었고, 더 낮은 극성을 갖는 하나의 주요한 신규 스팟이 탐지되었음을 나타내었다. 혼합물을 50 ml의 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL Х2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1N HC1 (20 mL Х2)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 1.9 g (수율: 94.82%)의 A56을 황색 오일로서 수득하였다.
A57 합성을 위한 일반 절차
EtOH (40 mL) 중의 A56 (1.9 g, 7.47 mmol, 1 eq)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 1.47 g (수율: 99.23%)의 A57을 황색 오일로서 수득하였다.
A58 합성을 위한 일반 절차
H2O (12 mL) 중의 NaNO2 (767.36 mg, 11.12 mmol, 1.5 eq)의 용액을 CH3COOH (4 mL) 및 H2O (12 mL) 중의 A57 (1.47 g, 7.41 mmol, 1 eq)의 용액으로 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 교반 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그 다음 15℃에서 2.5시간 동안 유지하였다. 그 다음, 물 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 이를 EtOAc (30 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL * 2), 염수 (15 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1.42 g (수율: 84.27%)의 A58을 황색 오일로서 수득하였다.
A59 합성을 위한 일반 절차
EtOH (50 mL) 중의 A58 (3.1 g, 13.64 mmol, 1 eq)의 용액으로 습윤 Pd/C (0.4 g) 및 농축 HCl (227.82 mg, 6.25 mmol, 223.36 uL)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3회 정화하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하 40℃에서 17시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하고, 패드를 EtOH (10 mLХ3)로 세척하였다. 조합된 여과액을 건조까지 농축하여 3.3 g (수율: 96.87%, HCl)의 A59 백색 고체를 얻었다.
A60 합성을 위한 일반 절차
DCM (5 mL) 중의 A59 (1.00 g, 4.00 mmol, 1 eq, HCl)의 용액으로 TEA (1.22 g, 12.01 mmol, 1.67 mL, 3 eq)를 첨가하고, 그 다음 4,4,4-트리플루오로부타노일 클로라이드 (1.29 g, 8.01 mmol, 2 eq)를 0℃에서 적하하여 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하하여 황색 혼합물을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이를 EtOAc (50 mL * 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL * 2), NaCl (20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (0~20%의 용리액, 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 0.32 g (수율: 23.69%)의 A60을 황색 오일로서 수득하였다.
A61 합성을 위한 일반 절차
DCM (10 mL) 중의 A60 (0.32 g, 948.62 umol, 1 eq)의 용액으로 PPh3 (497.62 mg, 1.90 mmol, 2 eq), I2 (481.53 mg, 1.90 mmol, 382.17 uL, 2 eq) 및 TEA (383.96 mg, 3.79 mmol, 528.15 uL, 4 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 이를 EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaCl (10 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (실리카 플래시 컬럼, 0~20%의 용리액, 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배)로 정제하여 0.22 g (수율: 72.63%)의 A61을 황색 오일로서 수득하였다.
A62 합성을 위한 일반 절차
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 화합물 A61 (0.29 g, 908.18 umol, 1 eq)의 용액으로 LiOH.H2O (57.17 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. 그리고 그 다음 혼합물을 50℃에서 추가의 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 그 다음 동결건조시켜 0.325 g (크루드)의 A62를 백색 고체로서 수득하였다.
176 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (2 mL) 중의 A62 (0.15 g, 크루드)의 용액으로 B1-1 (153.11 mg, 514.99 umol, 1 eq) 및 EDCI (148.09 mg, 772.49 umol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 17시간 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 요구되는 생산물의 7%가 탐지되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이를 EtOAc (10 mL * 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 NaCl (10 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 5 mg (수율: 1.46%)의 176을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 18 - 화합물 178의 일반 합성
Figure pct00042
A64 합성을 위한 일반 절차
DMF (20 mL) 중의 A63 (2 g, 9.17 mmol, 1 eq)의 혼합물로 Cs2CO3 (7.47 g, 22.9 mmol, 2.5 eq) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (4.26 g, 18.3 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하여옅은색(pale) 혼합물을 수득하였다. LCMS는 요구되는 생산물이 관찰되었음을 나타내었다. 혼합물을 얼음-물 (30 mL) 속으로 부었다. 수상 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (50 mL x 5)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc=1/0 내지 3/1)로 정제하여 A63 (1.49 g, 42.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
A65 합성을 위한 일반 절차
H2O (2 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 A64 (1.49 g, 3.90 mmol, 1 eq) 및 D1-3 (1.00 g, 11.70 mmol, 3 eq)의 혼합물로 K3PO4 (2.07 g, 9.75 mmol, 2.5 eq), PCy3 (109 mg, 390 umol, 126 uL, 0.1 eq) 및 Pd(OAc)2 (87.5 mg, 390 umol, 0.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 80℃, N2 보호 하에서 5시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 요구되는 생산물이 관찰되었음을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (15 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분획하였다. 수상을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc=1/0 내지 5/1 내지 3/1)로 정제하여 A65 (150 mg, 11.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
A66 합성을 위한 일반 절차
THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 A65 (150 mg, 437 umol, 1 eq)의 혼합물로 LiOH.H2O (36.6 mg, 874 umol, 2 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응물이 소비되었음을 보여주었다. 1N HCl로 혼합물을 pH=4-5까지 산성화하고, 그 다음 이를 DCM (15 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분획하였다. 수상을 DCM (10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A66 (70 mg, 61.3% 수율)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
178 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (2 mL) 중의 A66 (70 mg, 268 umol, 1 eq) 및 B1-1 (71.7 mg, 241 umol, 0.9 eq)의 혼합물로 EDCI (102 mg, 535 umol, 2 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물을 분취-HPLC (물 엑스브리지 BEH C18 100*25mm*5um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN];B%: 45%-75%,9.5분)로 정제하여 178 (35.1 mg, 24.2% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 19 - 화합물 179의 일반 합성
Figure pct00043
A68 합성을 위한 일반 절차
DMF (30 mL) 중의 A67 (4 g, 25.3 mmol, 1 eq) 및 2, 2, 2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (6.46 g, 27.8 mmol, 1.1 eq)의 현탁액으로 Cs2CO3 (12.4 g, 37.9 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 60-70℃에서 16시간 동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. T혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A68 (6.1 g, 크루드)을 백색 분말로서 수득하였다.
A69 합성을 위한 일반 절차
THF (5 mL) 중의 A68 (1 g, 4.16 mmol, 1 eq)의 용액으로 LDA (2 M, 2.29 mL, 1.1 eq)를 -78℃, N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, THF (5 mL) 중의 I2 (1.16 g, 4.58 mmol, 1.1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 추가 교반하고, 그 다음 20℃까지 17시간 동안 보온하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질의 대부분이 여전히 남아 있음을 보여주었다. 혼합물을 물 (5 mL)로 해갈(quenched)하고, 1 N HCl (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (80 mL) 및 H2O (80 mL) 사이에서 분획하였다. 유기층을 포화된 염수 (80 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래시 (PE/EtOAc = 1/0 내지 10/1)로 정제하여 A69 (70 mg, 4.6% 수율)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
A70 합성을 위한 일반 절차
THF (3 mL) 중의 A69 (170 mg, 0.464 mmol, 1 eq)의 용액으로 H2O (1 mL) 중의 LiOH (22 mg, 0.928 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 나타내었다. LiOH (20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. LiOH (20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 5시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응물을 0-10℃에서 1 N HCl로 pH = 4까지 조정하고, DCM (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A70 (130 mg, 79.5% 수율)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
C3 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (2 mL) 중의 A70 (120 mg, 0.341 mmol, 1 eq) 및 B1-1 (101 mg, 0.341 mmol, 1 eq)의 혼합물로 EDCI (131 mg, 0.682 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL) 사이에서 분획하였다. 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 검(gum)을 수득하였다. 크루드 생성물을 분취-TLC (먼저 EtOAc/PE = 1/3, 그 다음 DCM/MeOH = 30:1)로 정제하여 C3 (150 mg, 69.7% 수율, 100% 순도)를 미색 분말로서 수득하였다.
179 합성을 위한 일반 절차
톨루엔 (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중의 C3 (130 mg, 0.206 mmol, 1 eq), D1-3 (28 mg, 0.329 mmol, 1.6 eq), P(cy)3 (8 mg, 0.021 mmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (153 mg, 0.721 mmol, 3.5 eq)의 혼합물로 Pd(OAc)2 (5 mg, 0.021 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 사이클로프로필보론산 (30 mg), 및 K3PO4 (150 mg)를 상기 반응 혼합물 속으로 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 N2 하에서 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 H2O (30 mL) 사이에서 분획하였다. 수성층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크루드 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 황색 검(gum)을 수득하였다. LCMS는 불순함을 나타냈다. 황색 검(gum)을 분취-HPLC (컬럼: 물 엑스브리지 C18 150*50mm* 10um; 이동상: [물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%, 11분)로 정제하였다. LCMS는 불순함을 나타냈다. 용리액을 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 분취-TLC (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 황색 검(gum)을 수득하였다. LCMS는 불순함을 나타냈다. 황색 검(gum)을 분취-HPLC (컬럼: 웰치 엑스티메이트 C18 100*25mm*3um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN]; B%: 64%-64%, 12분)로 정제하였다. 용리액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeCN (5 mL) 및 H2O (5 mL) 사이에 분획하고, 동결건조시켜 179 (12.2 mg, 10.9% 수율, 100% 순도)를 백색 분말로서 수득하였다.
반응식 20 - 일반 합성 경로 II
Figure pct00044
A71 합성을 위한 일반 절차
THF (100 mL) 중의 A6 (10 g, 42.0 mmol, 1 eq) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.6 g, 126 mmol, 11.5 mL, 3 eq)의 용액으로 p-TsOH (723 mg, 4.20 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물 을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 그 다음 H2O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 A71 (13 g, 94.6% 수율, 98.5% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
합성을 위한 일반 절차 A72
MeOH (60 mL) 및 THF (60 mL) 중의 A71 (13 g, 40.3 mmol, 1 eq)의 용액으로 NaOH (3 M, 40.3 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 가열하고 1시간 동안 교반하여 적색 용액을 수득하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 그 다음 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 물층을 pH~5까지 조정하고, DCM (100 mL x 2)으로 추출하고, 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 A72 (9.9 g, 83.4% 수율, 100% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
C4 합성을 위한 일반 절차
피리딘 (15 mL) 중의 화합물 A72 (8.28 g, 28.2 mmol, 1.5 eq), 화합물 B1-1 (5.58 g, 18.8 mmol, 1 eq)의 혼합물로 EDCI (7.20 g, 37.5 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL)사이에 분획하였다. 유기층을 H2O (200 mL x 2), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 검(gum)을 수득하였다. 크루드 생성물을 콤비 플래시 (EtOAc/PE = 0/1 내지 7/2)로 정제하여 C4 (6.29 g, 수율: 57%, 순도: 98%)를 황색 검(gum)으로서 수득하였다.
16 합성을 위한 일반 절차
DCM (20 mL) 중의 C4 (6.29 g, 11 mmol, 1 eq)의 용액으로 TFA (10 mL, 135 mmol, 12.3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해하였다. HCl (2 M, 11 mL, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. HCl (2 M, 11 mL, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. THF (25 mL) 및 HCl (2 M, 25 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 17시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 반응물을 55℃에서 1.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 여과 후에, 필터 케이크를 H2O (10 mL x 2)로 세척하고, NaHCO3 (300 mL), DCM (300 mL), MeOH (50 mL) 사이에서 분획하였다. 수성층을 DCM (300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 분말을 수득하였다. 크루드 생성물을 EtOAc/PE (1/1, 40 mL)로 분쇄하여 16 (4.26 g, 수율: 79%, 순도: 100%)을 백색 분말로서 수득하였다.
합성을 위한 일반 절차 C2
C2의 화합물을 제조하는 방법은 반응식 8에 나타나있다. 16과 D1의 반응은 DMF 또는 MeCN과 같은 용매 중에서 Cs2CO3의 존재하에 수행되어 C2를 제공한다. 또한 많은 D1 알킬 시약이 상업적으로 판매되고 있다.
반응식 21 - 화합물 29의 일반 합성
Figure pct00045
CH3CN (2 mL) 중의 16 (20 mg, 0.409 mmol, 1 eq) 및 D1-11 (2.37 mg, 0.409 mmol, 2.86 uL, 1 eq)의 용액으로 Cs2CO3 (20 mg, 0.613 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. TLC (PE:EtOAc = 0:1)는 출발 물질이 거의 남아 있지 않으며, 요구되는 생산물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (5mL) 첨가에 의해 해갈(quenched) 하고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층들을 염수 (3 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 TLC (PE:EtOAc = 0:1)로 정제하고, 그 다음 CH3CN (1mL) 및 H2O (1mL) 중에 용해시키고, 동결건조하여 29 (14 mg, 62.6% yield, 100% purity)를 백색 분말로서 수득하였다.
참고문헌
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TAM receptor tyrosine kinases as emerging targets of innate immune checkpoint blockade for cancer therapy. Akalu YT, Rothlin CV, Ghosh S., Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):165-177.
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본 발명은 이제 추가로 표 1-7에 의해 예시적으로 기술되는데, 이는 실시예 1-2의 결합 분석(표 1-2)에서, 실시예 3-4의 세포 ELISA 분석(표 3 및 4)에서, 실시예 4 및 5의 세포 생존력 분석(표 5 및 6)에서, 그리고 실시예 6-7, 표 7, 실시예 8 및 도 1 및 2의 비교 데이터에서 선택되는 화합물들의 활성 데이터를 보여주며; 1H-NMR 데이터를 포함한 화합물 1 - 179의 구조는 표 8에 나와 있다.
[표 1] Axl, Mer 및 CSF1R 키나제 결합 활성
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
[표 2] CSF1R 키나제 결합 활성 (%, @ 0.1 uM)
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
[표 3] H1299 엘리사(Elisa_에 의한 세포 Axl 활성
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
[표 4] THP-1 엘리사(Elisa) 분석에 의한 세포 CSF1R 활성
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
[표 5] M-NFS-60 생존력 분석에 의한 세포 CSF1R 활성
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
[표 6] Ba/F3 분석에 의한 세포 Axl 및 Mer 활성
Figure pct00063
[표 7] 결합 및 세포 분석에 의한 비교 데이터
Figure pct00064
*: WO2016/166250의 화합물
**: 본 발명의 화합물
[표 8] 구조 및 해당 특성 관점에 대해 화합물 1-179를 요약함.
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
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Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
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Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090

Claims (22)

  1. 일반식 I을 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00091

    여기서
    X1는 각각의 경우 독립적으로 CR3 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 각각의 경우 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;
    n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    A는 각각의 경우 독립적으로 하기 그룹 W에 나타낸 바와 같은 임의의 구조로부터 선택되고;
    Figure pct00092

    R1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -(C=O)R5; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; -NR7R8; -OR8; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각의 경우 독립적으로 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; C1-C3 알킬; OR5; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 각각의 경우 독립적으로 수소; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 및 C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; (=O), CN, OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; 할로겐, OR7 및 NR9R10 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각의 경우 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 II를 갖는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00093

    여기서
    R1, R2, R3, R4, R11, R12, Z1, X1, X2 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음.
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 III을 갖는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00094

    여기서
    R1, R2, R3, R4, Z1, X1, X2 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    여기서 바람직하게는
    R3 및 R4는 각각의 경우 독립적으로 수소; 할로겐, 예컨대 Cl 또는 F; C1-C3 알킬로서 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 각각의 경우 독립적으로 수소; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    Z1은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; 할로겐, OR7 및 NR9R10 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 복수개로 치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬; C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 IV를 갖는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00095

    여기서
    R1, R2, R3, R4, Z1, X2 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같음.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 V를 갖는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00096

    여기서
    R1, R2, R3, R4, Z1 및 n은 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같고,
    여기서, 바람직하게는
    R3 및 R4 는 수소임.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n = 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; C3-C10 사이클로알킬, 특히 C3 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 OR8이고, R8은 -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 할로알킬; C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 선택되는 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제6항 및 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n = 0 또는 1이고, Z1은 C1-C6 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; C3-C10 사이클로알킬, 특히 C3 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클로알킬; OR5 및 NR5R6 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인데, 여기서 R5 및 R6은 각각의 경우 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C3-C10 사이클로알킬; C1-C4 할로알킬; 이들 중 임의로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임; 그리고
    R2는 OR8이고, R8은 -CH(CH3)2; -C(CH3)3; C1-C4 할로알킬; C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬 및 C1-C4 할로알킬 중 1개 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 OR8이고, R8은 C1-C4 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  10. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n = 0 또는 1이고; Z1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; C3 사이클로알킬; C4 사이클로알킬; 및 C5 사이클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제9항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    n = 0 또는 1이고; Z1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; C3 사이클로알킬; C4 사이클로알킬; 및 C5 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
    R2는 OR8이고; R8은 C1-C4 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나; 또는 C1-C4 할로알킬로, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 디플루오로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 디플루오로이소프로필, 및 플루오로이소프로필 중 어느 하나로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
  12. 선행하는 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기에 나타낸 구조식 중 어느 하나를 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나의 화합물을, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 다른 약제학적 활성제를 더 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적 활성제로서의 사용을 위한, 바람직하게는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Axl/Mer 및 CSF1R 수용체 티로신 키나아제와 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환, 특히 Axl/Mer 및 CSF1R (콜로니-자극 인자-1 수용체)과 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환, 바람직하게는 상기 Axl/Mer의 과기능 및 상기 CSF1R의 과기능과 관련되거나, 이에 의해 수반되거나 또는 이에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
  17. 제15항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 질환은 과증식성 질환(hyperproliferative disorders), 염증성 질환(inflammatory disorders) 및 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorders)으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 암, 바람직하게는 다음으로부터 선택되는 암인 것인 화합물 또는 조성물: 선암(adenocarcinoma), 청신경종(acoustic neuroma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 에이즈-관련 암(aids-related cancers), 에이즈-관련 림프종(aids-related lymphoma), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(astrocytomas), 비정형 기형/횡문근 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 팽대성 암종(ampullary carcinoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma), 뇌간 신경 교종(brain stem glioma), 뇌종양(brain tumor), 중추 신경계 비정형 기형/횡문근 종양(central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의아종(ependymoblastoma), 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질피종(medulloepithelioma), 중간 분화의 송과체 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 상부 원시 신경 외배엽 종양 및 송과체모세포종(supratentorial primitive neuroectodermal tumors and pineoblastoma), 뇌 및 척수 종양(brain and spinal cord tumors), 유방암(breast cancer), 요막관 종양(urachal tumors), 버킷 림프종(burkitt lymphoma), 유암종(carcinoid tumor), 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 위장관암(gastrointestinal cancer), 중추 신경계 림프종(central nervous system lymphoma), 자궁경부암(cervical cancer), 코퍼스 암(corpus cancer), 척색종(chordoma), 만성림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 피부 t-세포 림프종(cutaneous t-cell lymphoma), 데스모이드 종양(desmoid tumor), 균상식육종(mycosis fungoides), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 감각신경모세포종(esthesioneuroblastoma), 유잉 육종 집단 종양(Ewing sarcoma family of tumors), 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선 외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 귀 종양(ear tumors), 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma), 담낭암(gallbladder cancer), 위암(gastric cancer), 위장 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 위장 간질 세포 종양(gastrointestinal stromal cell tumor), 부인과 종양(gynecologic tumors), 난소 생식 세포 종양(ovarian germ cell tumor), 임신성 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 신경교종(glioma), 담낭암종(gallbladder carcinomas), 모양 세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 심장암(heart cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 조직구증(histiocytosis), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 혈액 종양(hematologic neoplasias), 섬 세포 종양 (내분비 췌장)(islet cell tumors (endocrine pancreas)), 신세포암(renal cell cancer), 신장암(kidney cancer), 랑게르한스 세포 조직구증(langerhans cell histiocytosis), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(leukemia), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer), 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소장 종양(small intestinal tumors), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-hodgkin lymphoma), 1차 중추 신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 고분자글로불린혈증(macroglobulinemia), 뼈 및 골육종의 악성 섬유성 조직 구종(malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포암(merkel cell carcinoma), 중피종(mesothelioma), 잠복성 원발성 동반 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 척수종(spinalioms), 다발성 내분비 신생물 증후군(multiple endocrine neoplasia syndromes), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 신생물(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수증식성 질환(myeloproliferative disorders), 비강 및 부비동 암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 뼈의 골육종 및 악성 섬유성 조직 구종(osteosarcoma and malignant fibrous histiocytoma of bone), 난소암(ovarian cancer), 난소상피암(ovarian epithelial cancer), 난소 저악성 잠재적 종양(ovarian low malignant potential tumor), 희소 돌기 교종(oligodendroglioma), 형질세포종(plasmacytomas), 췌장암(pancreatic cancer), 유두종증(papillomatosis), 부갑상선암(parathyroid cancer), 음경암(penile cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 하수체종양(pituitary tumor), 형질 세포 신생물/다발성 골수종(plasma cell neoplasm/multiple myeloma), 흉막 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 신세포암(renal cell cancer), 이행세포암(transitional cell cancer), 호흡기도암(respiratory tract cancer), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary gland cancer), 육종(sarcoma), 피부 고환 암(skin testis cancer), 유잉 육종(ewing sarcoma), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 자궁 육종(uterine sarcoma), 비-흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer), 흑색종 피부암(melanoma skin cancer), 피부암(skin carcinoma), 소장암(small intestine cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 편평 경부암(squamous neck cancer), 위암(stomach cancer), 연조직 종양(soft tissue tumors), 고환암(testicular cancer), 목구멍암(throat cancer), 흉선종 및 흉선 암종(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선 암(thyroid cancer), 신장 골반 및 요관의 이행세포암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter), 영양막 종양(trophoblastic tumor), 음낭암(testicle cancer), 임신성 암(gestational cancer), 비뇨기 종양(urologic tumors), 요관 및 신장 골반암(ureter and renal pelvis cancer), 요도암(urethral cancer), 요로상피세포암종(urothelial carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 발덴스트룀 거대글로불린혈증 및 빌름스 종양(waldenstrom macroglobulinemia and wilms tumor), 신체의 잠재적 공간 내 삼출을 일으키는 종양(tumors that cause effusions in potential spaces of the body), 흉막 삼출(pleural effusions), 심낭 삼출(pericardial effusions), 복막 삼출 일명 복수(peritoneal effusion aka ascites), 거대세포종(giant cell tumor; GCT), 골 거대세포종(GCT of bone), 색소 융모 결절성 활막염(pigmented villonodular synovitis; PVNS), 건 활액 거대세포 종양(tenosynovial giant cell tunor; TGCT), 건섬유초의 활액 거대세포 종양 (TGCT of tendon sheath; TGCT-TS).
  19. 제17항에 있어서, 상기 염증성 질환은 다음으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물: 골관절염(osteoarthritis), 염증성 장 증후군(inflammatory bowel syndrome), 이식 거부(tramsplant rejection), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병(crohn's disease), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기종(emphysema), 가와사키병(Kawasaki's Disease), 혈식 세포 증후군 (대식세포 활성화 증후군)(hemophagocytic syndrome (macrophage activation syndrome)), 다심 세망 조직구증(multicentric reticulohistiocytosis), 죽상경화증(atherosclerosis), 원발성 진행성 다발성 경화증(primary progressive multiple sclerosis), 텐시 1 형 당뇨병(tenpsy Type I diabetes), II 형 당뇨병(Type Il diabetes), 인슐린 저항증(insulin resistance), 고혈당증(hyperglycemia), 비만(obesity), 리폴리시스(lipolysis), 저혈당증(hypcreosinophilia), 골다공증(osteoporosis), 골절 위험 증가(increased risk of fracture), 페제트병(Paget's disease), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 감염매개된 골용해(예로 골수염)(infectionmediated osteolysis (e.g. osteomyelitis)), 보철 주변 또는 마모 파편 매개 골용해(peri-prosthetic or wear-debris-mediated osteolysis), 자궁내막증(endometriosis), 염증성 통증(inflammatory pain), 만성 통증(chronic pain), 및 골 통증(bone pain).
  20. 제17항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 다음으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 조성물: 빈스방거 타입 치매(Binswanger type dementia), 전뇌증(prosencephaly), 소두증(microcephaly), 뇌성마비(cerebral palsy), 선천성 뇌수종(congenital hydrocephalus), 창만증(abdominal dropsy), 핵상 마비 진행(progress supranuclear palsy), 녹내장(glaucoma), 윌슨병(Wilson disease), 알츠하이머병 및 다른 치매(Alzheimer's disease and other dementias), 파킨슨 병 (PD) 및 PD 관련 질환(Parkinson’s disease (PD) and PD-related disorders), 다발성 치매(multi infarct dementia), 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia), 의사 치매(pseudo-dementia), 프리온 병(Prion disease), 운동 뉴런증(Motor neuron diseases), 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxia), 및 척수성근위축증(spinal muscular atrophy).
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 사용은 다른 약제학적 활성 약물 또는 요법, 특히 방사선 요법, 화학요법제, 표적 약물 및 면역 체크 포인트 억제제 약물과 조합되는 것인 화합물 또는 조성물.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환(hyperproliferative disorders), 염증성 질환(inflammatory disorders) 및/또는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorders)으로부터 선택되는 질병의 치료 방법.
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