JP2014521735A - 4−(8−メトキシ−1−((1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールおよびブロモドメイン阻害剤としてのその使用 - Google Patents
4−(8−メトキシ−1−((1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールおよびブロモドメイン阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1,2−DCEは、1,2−ジクロロエタンを示し、
AcOHは、酢酸を示し、
CHCl3は、クロロホルムを示し、
D6−DMSOは、重水素化ジメチルスルホキシドを示し、
DCMは、ジクロロメタンを示し、
DIPEAは、ジイソプロピルアミンを示し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを示し、
DPPAは、ジフェニルホスホリルアジドを示し、
Et3Nは、トリエチルアミンを示し、
EtOAcは、酢酸エチルを示し、
hは、時間を示し、
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを示し、
HClは、塩化水素酸を示し、
i−PrOacは、イソプロピルアセテートを示し、
i−Pr2Oは、ジ−イソプロピルエーテルを示し、
LCMSは、液体クロマトグラフィー−質量分析を示し、
LiOHは、水酸化リチウムを示し、
Mは、モル濃度(濃度)を示し、
MeCNは、アセトニトリルを示し、
MeOHは、メタノールを示し、
minは、分を示し、
Nは、規定(濃度)を示し、
Na2CO3は、炭酸ナトリウムを示し、
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを示し、
Pd/Cは、パラジウム炭素を示し、
Rtは、保持時間を示し、
TBMEは、ターシャリーブチルメチルエーテルを示し、
TFAは、トリフルオロ酢酸を示し、
THFは、テトラヒドロフランを示し、
UPLCは、超高速液体クロマトグラフィーを示す。
ギ酸法
LC条件
UPLC分析は、40℃で、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)で行った。
B=0.1% v/v ギ酸アセトニトリル溶液
用いたグラジエントは以下の通りである。
MS : Waters ZQ
イオン化モード : Alternate−scan正および負のエレクトロスプレー
スキャン範囲 : 100〜1000 AMU
スキャン時間 : 0.27秒
インタースキャンディレイ : 0.10秒。
スペクトルは、302Kまたは392〜393KでのVTスペクトルのいずれかで、400mHz NMR装置で実行した。
4−(8−メトキシ−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
トルエン(250ml)中のN−(7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)キノリン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(調製については、中間体3を参照)(11.95g、25.5mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.2g、25.5mmol)の混合物を、窒素下、ディーン−スターク装置を使用して3日間還流加熱した。さらにp−トルエンスルホン酸(0.2g、4.3mmol)を加え、加熱を一晩続けた。水(750ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して混合物をpH8の塩基性にした。水溶液を酢酸エチル(3×750ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、減圧下で蒸発させた。残渣固体をエーテル(〜200ml)で摩砕し、少しの間超音波処理した。固体の大部分は微粉末であるように見えた。エーテル中に懸濁させた微粉末をデカントし、固体を濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させて、粗4−(8−メトキシ−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(6.3g)を得た。この材料をエーテル(〜100ml)中で摩砕し、少しの間超音波処理し、一晩室温で静置した。固体を濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させて、4−(8−メトキシ−1−(1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(4.9g、10.88mmol、収率42.6%)を得た。LCMS(ギ酸):Rt 0.75分、MH+ 451。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
流速:45ml/分
検出:UV DAD(300nm(バンド幅180nm、リファレンス550nm(バンド幅100nm))。
移動相B:エタノール(Winchesterにつき10mlのイソプロピルアミン(2.5L))
イソクラチック系−85:15 移動相A:B
実行時間−約35分。
4−(8−メトキシ−1−((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
流速:45ml/分
検出:UV DAD(300nm(バンド幅180nm、リファレンス550nm(バンド幅100nm))。
移動相B:エタノール
イソクラチック系−85:15 移動相A:B
実行時間−約35分。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(無水形態1)の結晶形の調製
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(調製については、実施例2または反応スキーム1を参照、18.87g)をイソプロピルアセテート(95mL)中に還流で溶解し、その後、1時間かけて20℃に冷却させた。その後、シクロヘキサン(190mL)を1時間かけて加え、得られたスラリーを1時間置いた。その後、スラリーを濾過し、2:1のシクロヘキサン:イソプロピルアセテート(30mL)、その後シクロヘキサン(30mL)で洗浄し、その後、吸引乾燥した。その後、ケーキを40℃真空下で一晩オーブン乾燥させた。この物質について、XRPDを記録した(実施例9を参照)。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(無水形態2)の結晶形の調製
イソプロピルアセテート(211mL)およびシクロヘキサン(422mL)を予め混合した溶液を、4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(調製については、実施例2または反応スキーム1を参照、42.19g、94mmol)に加えた。得られた懸濁液を24時間撹拌し、濾過し、得られた固体を洗浄し(1×シクロヘキサン:イソプロピルアセテート(2:1、180ml)、1×シクロヘキサン(180ml)、1×TBME(180ml))、乾燥するまで吸引し、40℃真空下で一定重量になるまで乾燥させて、ほとんど白色である固体(収率90%)を得た。この物質について、XRPDを記録した(実施例9を参照)。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(水和物)の結晶形の調製
エタノール(2.000mL)および水(8.00mL)を予め混合した溶液を4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(調製については、実施例2または反応スキーム1を参照、1.00g、2.220mmol)に加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、洗浄し(2×水、2×TBME)、真空下で乾燥するまで吸引し、40℃真空下で乾燥させて、白色粉末を得た。この物質について、XRPDを記録した(実施例9を参照)。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール(無水形態3)の結晶形の調製
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール水和物(調製については、実施例6を参照、860mg、1.835mmol)を135℃、9mbarで一晩加熱した。この物質について、XRPDを記録した(実施例9を参照)。
4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール塩化水素酸塩(塩化水素酸塩)の調製
第一の反応器では、DCM(113kg)およびDIPEA(3.8kg)中の7−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メトキシ−4−(N−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシアミド)キノリン−3−カルボン酸(調製については、スキーム1を参照、23.3kg)の溶液をアセトニトリル(61.6kg)およびジ−イソ−プロピルアミン(12.8kg)と合わせ、混合物を−10〜−3℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(19.0kg)を−10〜−3℃の温度を維持しながら加え、反応物をこの温度で撹拌した。さらに、ジフェニルホスホリルアジド(2.4kg)を−10〜−3℃の温度を維持しながら加え、反応物をこの温度で撹拌して、第一の溶液を形成した。
遊離塩基としておよび塩化水素酸塩としての4−(8−メトキシ−1−((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールの結晶形におけるX線粉末回折(XRPD)研究
データはX’Celerator検出器を使用してPANalytical X’Pert Pro 粉末回折装置、モデルPW3040/60により得られた。取込条件は:放射線:CuKα、発生電圧:40kV、発生電流:45mA、開始角度:2.0°2θ、終了角度:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、1ステップ時間:31.75秒。試料は、シリコンウェハ(ゼロバックグラウンド)プレート上に数ミリグラムの試料を載せ、粉末の薄い層とすることにより調製した。
式(I)の化合物は1以上の以下のアッセイにおいて試験され得る。
式(I)の化合物のブロモドメインBRD2、BRD3およびBRD4への結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移結合アッセイを使用して評価した。この方法は、アセチル化ヒストンペプチドのブロモドメイン蛋白質への結合を測定する。
H−Ser−Gly−Arg−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Lys(Ac)−Gly−Leu−Gly−Lys(Ac)−Gly−Gly−Ala−Lys(Ac)−Arg−His−Gly−Ser−Gly−Ser−Lys(Biotin)−OH.3TFA。
組換えヒトブロモドメイン(BRD2(1−473)、BRD3(1−435)およびBRD4(1−477))は、大腸菌細胞(pET15bベクター)でN末端に6つのHisのタグが付いて発現された。Hisタグを持つブロモドメインを、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース6FFカラムを使用して精製し、その蛋白質を洗浄し、その後、50mM Tris−HCl pH8.0 300mM NaCl、1mMβ‐メルカプトエタノールおよび20mMイミダゾールで溶出した。0−500mMの塩化ナトリウムのリニアグラジエントにて20カラム容積にわたり溶出するHisTRAP HPカラムのアフィニティークロマトグラフィーによりさらに精製した。最終的な精製は、Superdex 200 prep gradeサイズ排除カラムによって完了した。精製した蛋白質は−80℃で20mM HEPES pH7.5および100mM NaCl中に保存した。蛋白質はペプチドマスフィンガープリンティングによって同定し、質量分析法によって予測分子量を確かめた。
全てのアッセイ成分を50mMのHEPES、pH7.4、50mMのNaClおよび0.5mMのCHAPSのバッファー組成物中に溶解した。ブロモドメイン蛋白質の最終濃度は100nM、ヒストンペプチドは300nMであった。これらの成分を、プレミックスし、1時間、暗所で平衡化させた。8μlのこの反応混合物を、Greiner384ウェルブラック小容積マイクロタイタープレートの様々な濃度に調整した試験化合物またはDMSOビヒクル(最終0.5%)50nlを含む全てのウェルに加え、暗所、60分間、室温でインキュベートした。抗−6his XL665標識抗体およびユーロピウムクリプテートで標識されたストレプトアビジンを含む2μlの検出混合物を全てのウェルに加え、さらに少なくとも30分の暗所インキュベーションを行った。その後、プレートをEnvisionプレートリーダーで読み取った(λex=317nm、ドナーλEM=615nm、アクセプターλEM=665nm;Dichroic LANCE dual)。時間分解蛍光強度測定を両方の発光波長で行い、アクセプター/ドナーの比を計算し、データ分析に使用した。全てのデータは、それぞれのプレートにおいて16の高コントロールウェルおよび16の低コントロールウェルの平均に対して規格化した。その後、次式の4パラメータ曲線に当てはめた。
細菌性リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単球細胞の活性化は、IL−6を含む重要な炎症性メディエータの産生を生じる。このような経路は、様々な自己免疫および炎症性疾患の病態生理学に重要であると広く認められている。
ビヒクル(減菌水中の1%(w/v)メチルセルロース)または試験化合物(3、10および30mg/kg)のいずれかの単回経口投与による前処理の1時間後に、オスのCD1マウス(25〜30g、1グループにつきn=4)に尾静脈よりLPS(100μg/kg)の単回静脈内ボーラス注射をした。連続血液サンプルは、尾静脈から直接静脈穿刺により、LPS投与後5時間まで、メソスケールディスカバリー(MSD)分析およびLC−MS/MSそれぞれによるIL−6および試験化合物の濃度の分析のためにいくつかの時点で採取された。
ヒト細胞株(以下の表2に記載した細胞株を含むn=80)を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640中で培養し、1つのウェルあたり1000個の生存細胞を、48μlの培地入りの384ウェルブラック平底ポリスチレンプレート(Greiner #781086)に播種した。全てのプレートを5%CO2、37℃にて一晩静置した。次の日に、1つのプレートを、0(T0)測定に等しい時間、CellTiter−Glo(CTG,Promega #G7573)を用いて収集し、化合物(14.7μM〜7pMの20点滴定)を残りのプレートに添加した。全てのウェル中のDMSOの最終濃度は0.15%であった。細胞を72時間または示した時間インキュベートし、各プレートを、ウェル中の細胞培養体積に等しい体積を用いてCellTiter−Glo試薬で発色させた。プレートを約2分間振盪し、化学発光シグナルを、Analyst GT(Molecular Devices)またはEnvision Plate Reader(Perkin Elmer)で読み取った。
Claims (15)
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩および1以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1以上の他の治療的に活性な薬剤と一緒に、請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬製品。
- 治療において使用するための、請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療において使用するための、請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩。
- 疾患または病態が慢性の自己免疫性のおよび/または炎症性の病態である、請求項8に記載の化合物。
- 疾患または病態が癌である、請求項8に記載の化合物。
- ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 治療有効量の請求項4において定義された化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、それを必要としている被験体における、ブロモドメイン阻害剤が適応される疾患または病態の治療方法。
- 疾患または病態が慢性の自己免疫性のおよび/または炎症性の病態である、請求項12に記載の治療方法。
- 疾患または病態が癌である、請求項12に記載の治療方法。
- 被験体がヒトである、請求項12〜14のいずれか1項に記載の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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