JPH1025291A - テトラゾリル化合物の製造法 - Google Patents

テトラゾリル化合物の製造法

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JPH1025291A
JPH1025291A JP9084818A JP8481897A JPH1025291A JP H1025291 A JPH1025291 A JP H1025291A JP 9084818 A JP9084818 A JP 9084818A JP 8481897 A JP8481897 A JP 8481897A JP H1025291 A JPH1025291 A JP H1025291A
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JP
Japan
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tetrazolyl compound
methyl
biphenyl
compound
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JP9084818A
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English (en)
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Koji Shida
康志 至田
Kokichi Yoshida
幸吉 吉田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【課題】テトラゾリル化合物の製造法の提供。 【解決手段】（１）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、ア
ルコール存在下、実質上無水状態の鉱酸を反応させるこ
とを特徴とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を
脱離させる方法、および（２）Ｎ−保護テトラゾリル化
合物に、アルコール存在下、実質上無水状態の鉱酸を反
応させることを特徴とするテトラゾリル化合物の製造
法。 【効果】テトラゾリル化合物を効率的に収率よく取得で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はテトラゾリル化合物の製
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｎ−保護テトラゾリル化合物から保護基
を脱離し、テトラゾリル化合物を得る方法としては、塩
酸−メタノール中（特開平４−３６４１７１号公報、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem. 第36巻，2343 (1993)）および酢酸−エ
タノール中（ＷＯ９３／０４０５９号公報）での加水分
解反応が知られている。そして、このような反応によっ
て得られるテトラゾリル化合物と保護基に由来する不純
物との分離は、アルカリ性水溶液でテトラゾリル化合物
を抽出することによるのが簡便である。しかし、テトラ
ゾリル化合物がカルボン酸エステル部分を有する場合に
は、該部分も加水分解されやすく、この方法は適用でき
ない。従って、カルボン酸エステル部分を有するテトラ
ゾリル化合物の場合には、カラムクロマトグラフィー精
製よってテトラゾリル化合物を分離することになる。し
かしながら、カラムクロマトグラフィー精製は、操作が
煩雑であり、処理量、所要人員、時間、収率ロスなどを
考慮すると、とても工業的に有利な方法とは言えず、工
業的に有利な製造法の確立が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に有
利なテトラゾリル化合物の製造法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、Ｎ−保護テトラゾリル化合物から保護基を脱離
するための工業的製造法を鋭意研究した結果、Ｎ−保護
テトラゾリル化合物に、アルコール存在下、実質的に無
水状態の鉱酸を反応させることによって、所望のテトラ
ゾリル化合物が簡単に単離、製造できることを見いだ
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明
は、（１）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アルコール
存在下、実質的に無水状態の鉱酸を反応させることを特
徴とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離さ
せる方法、（２）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、アル
コール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特徴
とするＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基を脱離させ
る上記（１）記載の方法、（３）Ｎ−保護テトラゾリル
化合物に、アルコール存在下、実質的に無水状態の鉱酸
を反応させることを特徴とするテトラゾリル化合物の製
造法、および（４）Ｎ−保護テトラゾリル化合物に、ア
ルコール存在下、ハロゲン化水素を反応させることを特
徴とするテトラゾリル化合物の上記（３）記載の製造法
に関する。本発明の方法によって製造される化合物は、
高血圧症の治療剤としてのみならず、心臓病（心肥大、
心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎疾患などの循環器
系疾患治療剤として有用であり、例えば、特開平４−３
６４１７１号に記載の化合物と同様な方法で使用され
る。
【０００５】本発明は、Ｎ−保護テトラゾリル化合物か
ら保護基を脱離しテトラゾリル化合物を製造することを
目的とするものである。例えば、Ｎ−保護テトラゾリル
化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコールを加えて実
質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実質的に無水状態
の鉱酸を含むアルコールを添加すると、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物が加溶媒分解され、対応するテトラゾリル
化合物とＮ−保護テトラゾリル化合物の保護基とアルコ
ールとの反応によって得られるエーテルになる。この反
応液に対し、抽出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じ
て行った後、脂肪族炭化水素系溶媒を加えると、反応混
合物中のエーテルはテトラゾリル化合物に比べて極めて
脂溶性が高く脂肪族炭化水素系溶媒に溶解することか
ら、所望のテトラゾリル化合物が高選択的に高品質な結
晶として高収率で得られる。本発明によると、酸加水分
解されやすい部分構造（例えば、カルボン酸エステル部
分、アルコキシなど）を有するＮ−保護テトラゾリル化
合物の場合であっても、目的とするテトラゾリル化合物
の反応収率を向上させることができる。
【０００６】したがって、本発明におけるＮ−保護テト
ラゾリル化合物は、この目的に供し得るものであれば特
に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物の保護基以外に、少なくとも１つの加水分
解され易い部位を有するＮ−保護テトラゾリル化合物が
挙げられる。例えば、式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ1は水素またはヘテロ原子を介して結合して
いてもよく、置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２を示し、複素環残基を構成するａおよび
ｂは互いに独立に１個または２個からなる置換されてい
てもよい炭素またはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換
されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示し、Ｑは保
護基を示す〕で表される化合物が挙げられる。
【０００７】Ｒ1としての炭化水素残基としては、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる
が、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロア
ルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を
介して環Ｗに結合していてもよい。Ｒ1としてのアルキ
ル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ1としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ1として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級
（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
【０００８】Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベン
ジル、フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アル
キルがあげられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例
えばフェニルがあげられる。上記したアラルキル基また
はアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例え
ばハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換
されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）
アルキル（例、メチル、エチルなど）などを有していて
もよい。上記したなかでもＲ1としては、置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル基またはシクロアルキル
基（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-5）アルキル、低級（Ｃ2-5）アルケニル基または
低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。
【０００９】また、上記したＲ1はヘテロ原子（例え
ば、窒素〔Ｎ(Ｒ9)（Ｒ9は水素または低級（Ｃ1-4）ア
ルキルを示す）〕、酸素、硫黄〔−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０
〜２の整数を示す）〕など）を介して結合していてもよ
く、その中でも置換されていてもよく、ヘテロ原子を介
して結合するアルキルまたはアルケニル基（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルア
ミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチル
アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブテ
ニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−
ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましい。
【００１０】Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下
のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１
または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖
を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキ
レン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−
ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ
−などが挙げられる。ｎは１または２（好ましくは１）
を示す。
【００１１】上記したＸおよびｎで示される式
【化３】 としては
【化４】 で表されるものが好ましい。
【００１２】環Ｗで表される含窒素複素環残基の代表的
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
1は前記と同意義である。例えば、式（II）
【化５】 〔式中、複素環残基を構成するａおよびｅは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す〕で表される残基とし
て、
【００１３】
【化６】
【００１４】
【化７】 〔式中、ｈは−ＣＨ2−，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−
(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−または −Ｏ−を示し、ｍおよび
Ｒ9は前記と同意義を示す〕が挙げられる。さらに例え
ば、式（III）
【化８】 [式中、複素環残基を構成するａおよびｂは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す〕で表される残基とし
て、
【化９】 〔式中、Ｂは置換されていてもよく、ヘテロ原子が含ま
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ2−，＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ9）−および−Ｏ−を示
し、ｍおよびＲ9は前記と同意義〕などが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００１５】上記の式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ1で示される基以外にＲ2で示される基（例えば、陰イ
オンを形成しうる基またはそれに変じ得る基など）で置
換されていてもよい。Ｒ2の置換位置としては、式（I
I）においてｆ原子の位置が好ましい。Ｒ2としての生体
内でプロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る基と
しては、例えばエステル化されていてもよいカルボキシ
ル、テトラゾリル、リン酸、スルホン酸などが挙げら
れ、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基
またはアシル基などで保護されていてもよく、生体内の
生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素など
による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、プロトンを放出し得る基またはそれに変じ得る
基であればいずれでもよい。
【００１６】Ｒ2としてのエステル化されていてもよい
カルボキシルの例としては、−ＣＯＯＨ及びその塩、−
ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、 −ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰ
r、ピバロイロキシメトキシカルボニル、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカル
ボニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブ
チリロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメト
キシカルボニル、１−（エトキシカルボニロキシ）エト
キシカルボニル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボ
ニル、１−（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、
シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、
ベンゾイロキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカ
ルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメトキシカル
ボニルなどが挙げられる。
【００１７】また、式（II）で示される複素環残基は、
Ｒ1およびＲ2で表される基以外にさらに置換基を有して
いてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr な
ど），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）
アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式
中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級
（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換され
ていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わ
される基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシ
ル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていて
もよいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラ
ゾリル、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げら
れ、好ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンな
どである。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２
個同時に置換されていてもよい。
【００１８】式（II）で表される縮合複素環としては、
【化１０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義）などが好まし
く、ベンスイミダゾール、チエイミダゾールまたはイミ
ダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエイミ
ダゾール）骨格の化合物が好ましい。
【００１９】また、上記一般式（III）で示される複素
環残基は、Ｒ1で示される基以外にさらに置換基を有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），シアノ, ニトロ，置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルア
ミノなど），Ｎ−アシルアミノ（例、２−メチルアクリ
ロイルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニ
ルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピベ
リジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）な
ど）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはア
ルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級
（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバ
ロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシ
カ ルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，
エトキシカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルコキシを示す］で表わされる基，または低級
（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）
アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル な
ど）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸アミド、リン酸基あるいはスルホン
酸基などが挙げられ、好ましくは、置換されていてもよ
い低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどである。これ
らの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換さ
れていてもよい。該置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキルの置換基としては、水酸基、カルボ
キシル基，ハロゲンなどが挙げられる。
【００２０】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化１１】 ［式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
はヘテロ原子（例、Ｏ，Ｎ（Ｈ），Ｓなど）を介して結
合していていてもよく、置換されていてもよい低級（Ｃ
1-6）アルキル（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）
を示し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基を示
し、Ｑ'はトリフェニルメチルを示し、ｎは１または２
を示す］で表わされる化合物（Ｉ'）が好ましい。
【００２１】式（Ｉ'）において、Ｒ1における置換基と
しては、水酸基，アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ
1-4）アルコキシ基などが挙げられる。式（Ｉ'）におい
て、環ＡのＲ2で表わされる基以外の置換基としては、
ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）ア
ルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −Ｃ
Ｏ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水
酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカ
ノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシな
ど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキ
シ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニ
ルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシな
ど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシ
を示す］で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキ
ルで置換されていてもよいアミノなど（好ましくは、低
級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲンなど）が挙げられる
が、環Ａとしては、式Ｒ2で表わされる基以外に置換基
を有していないベンゼン環がより好ましい。一般式
（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平４−３６４１
７１号、ＥＰ４５９１３６号，ＥＰ４２５９２１号など
の開示にしたがって製造することができる。
【００２２】本発明におけるＮ−保護テトラゾリル化合
物の保護基としては、置換されていてもよいマルチフェ
ニルメチル基（例、トリフェニルメチル、４−メトキシ
トリフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル、４，４'，４''−トリメトキシトリフェニル
メチルまたは４，４’−ジメトキシジフェニルメチルな
ど）、 ο−ニトロベンゼンスルフェニルなどが挙げられ
るが、好ましくは、トリフェニルメチルまたは４，４'
−ジメトキシジフェニルメチルが挙げられる。本発明に
おけるアルコールとしては、例えば、メタノール，エタ
ノール，１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブ
タノール，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノ
ール，２−メチル−２−プロパノール，１−ペンタノー
ル，２−ペンタノール，３−ペンタノール，２−メチル
−１−ブタノール，３−メチル−２−ブタノールなどが
挙げられるが、好ましくは、メタノール，エタノール，
１−プロパノール，２−プロパノール，１−ブタノー
ル，２−メチル−１−プロパノール，２−ブタノール，
２−メチル−２−プロパノールなどの低級（Ｃ1-4）ア
ルコールが挙げられる。
【００２３】本発明で使用される鉱酸としては、実質的
に無水状態の鉱酸であればいかなるものであってもよ
い。ここで、「実質的に無水状態」とは水が反応系に実
質的に関与しない状態を意味する。本発明において、水
は、例えば、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対し
て、約１モル以下、好ましくは約０．５モル以下で実施
される。この目的のためには、例えば、ハロゲン化水
素、濃硫酸などが使用できるが、好ましくはハロゲン化
水素である。本発明におけるハロゲン化水素としては、
フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などが挙
げられるが、好ましくは、塩化水素である。本発明にお
ける濃硫酸の濃度としては、例えば、９５％以上、好ま
しくは、９８％以上である。本発明は、例えば、Ｎ−保
護テトラゾリル化合物を不活性な溶媒に溶解し、アルコ
ールを加えて実質的に無水状態の鉱酸を導入するか、実
質的に無水状態の鉱酸を含むアルコールを添加すること
によって実施される。使用されるアルコール量は特に制
限されないが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物１モルに対
して、少なくとも１モル、例えば、２〜１００モル、好
ましくは５〜５０モルである。
【００２４】Ｎ−保護テトラゾリル化合物を溶解する不
活性な溶媒としては、反応に関与せず、Ｎ−保護テトラ
ゾリル化合物を溶解するものであればいかなるものであ
ってもよい。例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などが挙げられるが、塩化メチ
レン、酢酸エチル、トルエンが好ましい。これらの溶媒
は単独で用いることもできるし、また必要に応じて２種
またはそれ以上の多種類を適当な割合で混合して用いて
もよい。また、該溶媒としては、塩化水素の導入または
溶解に使用されるアルコールを反応溶媒兼用としてもよ
い。使用される溶媒量は特に制限はないが、好ましくは
Ｎ−保護テトラゾリル化合物の２〜１０倍量、好ましく
は、３〜５倍量である。鉱酸の使用量は、特に制限はな
いが、Ｎ−保護テトラゾリル化合物に対して１〜５当
量、好ましくは１〜２当量が好ましい。反応温度は、特
に制限はないが、通常−５〜３０℃、好ましくは１０℃
以下である。反応時間は、特に制限されないが、一般的
には、１〜６時間であり、１〜３時間であることが好ま
しい。
【００２５】上記反応によって得られた反応液は、抽
出、洗浄、濃縮などの操作を必要に応じて行った後、脂
肪族炭化水素系溶媒を加えることによって、反応混合物
中のテトラゾリル化合物を晶出させることができる。脂
肪族炭化水素系溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタンなどが挙げられるが、好ましくは、ヘキサン，ヘ
プタンである。該脂肪族炭化水素系溶媒は不活性な溶媒
と混合させてもよく、該溶媒としては特に限定されない
が、低級（Ｃ1-4）アルコール（例、メタノール，エタ
ノール，プロパノール，ブタノールなど）、アセトン、
塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル
などが挙げられるが、中でもアセトンが好ましい。本発
明によると、テトラゾリル化合物を高品質な結晶として
高収率で得ることができる。
【００２６】本発明の方法によって得られる化合物とし
て、例えば、次のようなものが挙げられる。（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−エトキ
シ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸、エチル ２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、メチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト、メチル ２−メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−
メトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸、ピバロイルオキシメチル ２−
ブチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、ピバロイルオキシ
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、エ
チル ２−プロポキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２
−プロポキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボン酸、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、アセトキシ
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
【００２７】プロピオニルオキシメチル ２−エトキシ
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート、ブチリルオキシメチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラート、イソブチリ
ルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、１−アセトキシ
エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ
トキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
キシラート、ベンゾイルオキシメチル ２−エトキシ−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート、
【００２８】（Ｅ）−シンナモイルオキシメチル ２−
エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−７−カルボキシラート、シクロペンチル
カルボニルオキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート、ピバロイルオキシメチル ２−エチルア
ミノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エチルアミ
ノ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−アリルオ
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、メチル ２−ブト
キシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラートなど。本発明による
と、Ｎ−保護テトラゾリル化合物が酸加水分解され易い
部分構造を有する場合であっても、反応系中に水が存在
する方法に比べ分解反応が抑制され、目的とするテトラ
ゾリル化合物の反応収率を向上させることができる。
【００２９】
【発明の効果】本発明によると、Ｎ−保護テトラゾリル
化合物の保護基を脱離させテトラゾリル化合物を効率的
にしかも収率よく得ることができるので、テトラゾリル
化合物の工業的製造法として有用である。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
もとより本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート１０．００ｇを塩化メチレン２９ｍＬに溶
解し、メタノール２３ｍＬを加えて、５℃に冷却した。
塩化水素 ０．５３ｇを溶解したメタノール ６ｍＬを
５℃１５分間で滴加した。５℃で３．５時間撹拌した
後、酢酸エチル１９ｍＬと水１９ｍＬを加え、飽和重曹
水でｐＨ６．３に調整した。酢酸エチル１０ｍＬと２０
％食塩水１０ｍＬを追加して分液した。水層を酢酸エチ
ル２０ｍＬで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、２０
％食塩水と酢酸エチル３８ｍＬを加え、分液した。有機
層を濃縮し、残留物にエタノールを加え、再濃縮した。
残留物にアセトン２０ｍＬを加え、室温で３時間撹拌
し、十分晶出させた後、ヘキサン９０ｍＬを加え、室温
で１時間、氷冷下２時間撹拌した。結晶をろ過し、アセ
トン−ヘキサン（１：９）混合液２５ｍＬで洗浄した。
減圧乾燥して、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
６．９０ｇを得た。（収率９２％） H1-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.2-1.53(12H,m),1.69(2H,
m),1.89(2H,m),4.55-4.69(3H,m),5.51(1H,d),5.61(1H,
d),6.75-7.01(11H,m),7.13-7.46(13H,m),7.57(1H,dd),
7.75(1H,dd),7.84-7.89(1H,m) IR (KBr) cm-1 :2942,1754,1717,1615,1476
【００３１】実施例２ ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート５．７９ｇを塩化メチレン１
７ｍＬおよびメタノール１３ｍＬに溶解し、５℃に冷却
した。ここに、塩化水素０．３４４ｇを溶解したメタノ
ール３．７ｍＬを滴加した後、５−６℃で２時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル１１ｍＬと水１１ｍＬを加
え、飽和重曹水でｐＨ６．２に調整した。酢酸エチル６
ｍＬと２０％食塩水を加え、分液し、さらに水層を酢酸
エチル１２ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、酢酸エチ
ル２２ｍＬと２０％食塩水を加え、分液した。有機層を
濃縮し、トルエン１５ｍＬを加え、室温で３０分撹拌し
た後、ヘキサン１００ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌し
た。析出した結晶をろ過し、トルエン−ヘキサン（１：
９）混合液２０ｍＬで洗浄した。乾燥して、ピバロイル
オキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル
ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート３．６５ｇ
を得た。（収率９１％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :1.13(9H,s),1.44(3H,t),4.
37(2H,q),5.61(2H,s),5.68(2H,s),6.80(2H,d),6.93(2H,
d),6.99-7.11(2H,m),7.33-7.37(1H,m),7.49-7.54(1H,
m),7.59-7.62(2H,m),8.03-8.07(1H,m) IR (KBr) cm-1 :2986,1755,1734,1614,1554,1479,1429 m.p. 145-146℃
【００３２】実施例３ メタノールをエタノールに代えて、実施例１と同様に反
応、処理を行い、（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［２’
−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート１０．０ｇから（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾ
ール−７−カルボキシラート６．８３ｇを得た。（収率
９１％） 理化学的性状は、実施例１で得たものに一致した。
【００３３】実施例４ 実施例１と同様にして、エチル ４−［Ｎ−（２−メチ
ルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾー
ル−５−カルボキシラート２００ｍｇからエチル ４−
［Ｎ−（２−メチルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−
プロピル−１−［［２’−（テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシラート７６ｍｇを得た。（収率５７
％）1 H-NMR (200MHz,CDCl3) δ :0.91(3H,t),1.23(3H,t),1.
6-1.7(2H,m),2.00(3H,s),2.73(2H,t),4.28(2H,dd),5.50
(2H,s),5.53(1H,s),5.90(1H,s),6.92(1H,d),7.12(1H,
d),7.36(1H,d),7.49(1H,t),7.55(1H,t),7.91(1H,d),9.6
2(1H,s) m.p. 134-136℃
【００３４】比較例１ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート５．４４ｇを塩化メチレン１５ｍＬに溶解
し、メタノール５４ｍＬと１Ｎ塩酸８．２ｍＬを加え
て、２５℃で２時間撹拌した。水１９ｍＬと酢酸エチル
１９ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨ３．２に調整した。
水１９ｍＬと酢酸エチル５４ｍＬを加え、分液した。水
層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ
て、水４０ｍＬで洗浄した。減圧濃縮し、油状物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｍＬ、塩化
メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、（±）−
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート２．９２ｇを得た。（収
率７５％） 理化学的性状は、実施例１で得たものに一致した。
【００３５】比較例２ ピバロイルオキシメチル ２−エトキシ−１−［２’−
（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラート２．０ｇにメタノール３０ｍ
Ｌと１Ｎ塩酸６ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、抽出
した。有機層を減圧濃縮し、油状物を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（１００ｍＬ、塩化メチレン：メタ
ノール＝１０：１）で精製し、ピバロイルオキシメチル
２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルベンズイミダ
ゾール−７−カルボキシラート１．１３ｇを得た。（収
率８０％） 理化学的性状は、実施例２で得たものに一致した。
【００３６】比較例３ エチル ４−［Ｎ−（２−メチルアクリロイル）アミ
ノ］−２−ｎ−プロピル−１−［［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラー
ト２５０ｍｇに２Ｎ塩酸−エタノール（１：１）混液１
０ｍＬを加え、外温９０℃で４時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにア
セトニトリルで再結晶して、エチル４−［Ｎ−（２−メ
チルアクリロイル）アミノ］−２−ｎ−プロピル−１−
［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキ
シラート７１ｍｇを得た。（収率４２％） 理化学的性状は、実施例４で得たものに一致した。
【００３７】実施例５ （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［２’−（Ｎ−トリフ
ェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチルベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート０．５０ｇを塩化メチレン１．５ｍＬとメ
タノール１．５ｍＬに溶解し、３℃に冷却した。９８％
濃硫酸０．０４０ｍＬを添加し、３℃で３．５時間かき
混ぜた。表１Ｒun Ｎo.１に反応液中の原料、生成物お
よび副生物のＨＰＬＣ面積比を示した。また、酸として
濃硫酸に替えて、塩化水素を使用し、同様の条件で反応
した結果を表１Ｒun Ｎo.２に示す。
【００３８】比較例４ 実施例５と同様な方法において、酸としての濃硫酸に替
えて、濃塩酸を使用した結果を表１Ｒun Ｎo.３に示
す。
【表１】

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ｎ−保護テトラゾリル化合物（但し、
    （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
    シ）エチル ２−エトキシ−１−〔〔２’−（Ｎ−トリ
    フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
    ェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
    ル−７−カルボキシラート、２−ｎ−プロピル−４−
    （２−アミノエチル）−１−〔２’−（１−トリチル−
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル〕メチルイミダゾール、２−ｎ−プロピル−３−
    〔２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イル〕メチル−４，５，６，７−
    テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−カ
    ルボン酸・エチルエステルおよびエチル ２−メチル−
    ４−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−［（２’−［Ｎ−トリフェニ
    ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル
    −４−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボ
    キシラートを除く）に、アルコール存在下、実質的に無
    水状態の鉱酸を反応させることを特徴とするＮ−保護テ
    トラゾリル化合物の保護基を脱離させる方法。
  2. 【請求項２】鉱酸がハロゲン化水素である請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】ハロゲン化水素が塩化水素である請求項２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】鉱酸が濃硫酸である請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】濃硫酸の濃度が少なくとも９５％である請
    求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】Ｎ−保護テトラゾリル化合物の保護基が置
    換されていてもよいマルチフェニルメチル基である請求
    項１記載の方法。
  7. 【請求項７】Ｎ−保護テトラゾリル化合物の保護基がト
    リフェニルメチル基である請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】Ｎ−保護テトラゾリル化合物の保護基が
    ４，４'−ジメトキシジフェニルメチル基である請求項
    １記載の方法。
  9. 【請求項９】アルコールが低級アルコールである請求項
    １記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｎ−保護テトラゾリル化合物が、Ｎ−保
    護テトラゾリル化合物の保護基以外に、少なくとも１つ
    の加水分解され易い部位を有する請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｎ−保護テトラゾリル化合物がエステル
    化されたカルボキシル基またはアルコキシ基を有する請
    求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】一般式 【化１】 〔式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
    を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
    はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換されて
    いてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2はエステル化され
    たカルボキシル基を示し、Ｑ'はトリフェニルメチルを
    示し、ｎは１または２を示す〕で表わされるＮ−保護テ
    トラゾリル化合物（但し、（±）−１−（シクロヘキシ
    ルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１
    −〔〔２’−（Ｎ−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを除
    く）に、アルコール存在下、実質的に無水状態の鉱酸を
    反応させることを特徴とするテトラゾリル化合物の製造
    法。
  13. 【請求項１３】鉱酸がハロゲン化水素である請求項１２
    記載の製造法。
  14. 【請求項１４】ハロゲン化水素が塩化水素である請求項
    １３記載の製造法。
  15. 【請求項１５】鉱酸が濃硫酸である請求項１２記載の製
    造法。
  16. 【請求項１６】濃硫酸の濃度が少なくとも９５％である
    請求項１５記載の製造法。
  17. 【請求項１７】アルコールが低級アルコールである請求
    項１記載の製造法。
  18. 【請求項１８】反応混合物中のテトラゾリル化合物を脂
    肪族炭化水素系溶媒を用いて晶出させる請求項１２記載
    の製造法。
  19. 【請求項１９】脂肪族炭化水素系溶媒がヘキサンである
    請求項１８記載の製造法。
  20. 【請求項２０】テトラゾリル化合物が（±）−１−（シ
    クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ
    トキシ−１−〔〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール−７−カルボキシラートである請求項１２記
    載の製造法。
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