JP7271566B2 - ２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物に関する。
カテプシンは、パパイン様システインプロテアーゼ群（ｐａｐａｉｎ－ｌｉｋｅ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｆａｍｉｌｙ）に属するリソソームプロテアーゼ（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ）として知られており、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｘ、Ｗなどを含む。これらの中で、カテプシンＫは、強力なコラゲナーゼ活性を持つプロテアーゼであり、骨吸収において重要な役割を果たしている。カテプシンＫは、主に破骨細胞で発現されるが、他の組織や細胞では非常に低いレベルで発現される。破骨細胞の場合、カテプシンＫは、他のカテプシンＬやＳに比べて約１００倍以上発現される。
カテプシンＫは、エストロゲンによって下向き調節され、ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦ、ビタミンＤ、ＰＴＨ、インターロイキンなどによって上向き調節される。カテプシンＫは、有機骨基質（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｏｎｅ ｍａｔｒｉｘ）を構成する１型コラーゲン（ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ）を分解する。コラーゲンに加えて、カテプシンＫは、オステオネクチン、アグリカンおよびＩＧＦ－１などのように、骨や軟骨の様々な他のタンパク質も分解し、したがってカテプシンＫに対する選択的な阻害剤の開発は、骨粗しょう症の治療剤として有用に適用することができる（Ａ．Ｇ． Ｃｏｓｔａ、Ｎ．Ｅ． Ｃｕｓａｎｏ、Ｂ．Ｃ． Ｓｉｌｖａ、Ｓ． Ｃｒｅｍｅｒｓ． ａｎｄ Ｊ．Ｐ． Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ：ｉｔｓ ｓｋｅｌｅｔａｌ ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｏｌｅ ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ７、４４７－４５６（２０１１））。例えば、国際特許公開第ＷＯ０３／０７５８３６号、第ＷＯ０４／０７６４５５号などは、骨粗しょう症などの治療に有用なカテプシンＫ阻害剤を開示している。
本発明者らは、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、カテプシンＫに対する選択的な阻害活性を持ち、したがって骨粗しょう症の予防または治療に有用に適用できることを発見した。
したがって、本発明は、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、また、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬を提供することを目的とする。
本発明の一態様によって、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の一態様によって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
本発明のさらにまた別の一態様によって、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物が提供される。
本発明のさらにまた別の一態様によって、前記化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬が提供される。
本発明の化合物、すなわち、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、カテプシンＫに対する選択的な阻害活性を持つことが、本発明によって明らかになった。したがって、本発明の化合物、すなわち、２－シアノピリミジン－４－イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、骨粗しょう症の予防または治療に有用に適用できる。
本発明は、化学式１：
Figure 0007271566000001
 （式中、
Ａは、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、または－Ｃ（ＣＨ３）２－であり、
Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＨ－、または－Ｎ（ＣＨ３）－であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ａｒは、フェニル、フェノキシ－フェニル、ピリジニル－フェニル、インダゾリル－フェニル、モルホリニル－フェニル、ピペラジニル－フェニル、ピペリジニル－フェニル、ピラゾリル－フェニル、ベンジル－フェニル、フェニルアミノフェニル、ビフェニル、ピペラジニル－ビフェニル、モルホリニル－ビフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、フラニル、インダゾリル、キノキサリニル、及びインダニルからなる群から選択される芳香族環であり、
前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノスルホニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソラニル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、イミダゾリル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、ヒドロキシカルボニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－フェノキシメチルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、好ましくは、前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエトキシメチル、アセチルアミノメチル、アミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、オキソラニルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、イミダゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルブチニル、ヒドロキシカルボニルブチニル、ヒドロキシメチルフェニルエチニル、及びメトキシエチルフェノキシメチルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくは、前記芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、さらに好ましくは、Ａは－ＣＨ２－であり、Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり、ｎは０であり、Ａｒはビフェニル、ピペラジニル－ビフェニル、及びモルホリニル－ビフェニルからなる群から選択される芳香族環であり、前記芳香族環はハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている。
本発明に係る化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、特に好ましくは、Ａは－ＣＨ２－であり、Ｌは－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり、ｎは０であり、Ａｒはハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているピペラジニル－ビフェニル基である。
本発明の化合物において、好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
フェネチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－シアノベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
ナフタレン－１－イルメチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
４－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
２－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（メタ－トリル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（パラ－トリル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－フェニルウレア；
１－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フェノキシフェニル）ウレア；
４－（２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチルベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メチルベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メチルベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメトキシベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－フェニルエチル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（フラン－３－イルメチル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フルオロベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イルメチル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメチルフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，５－ジメチルフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジメチルフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジフルオロフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア；
４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（キノキサリン－６－イル）ウレア；
１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
１－（４－（２－シアノピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
１－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ウレア；
１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（４－ベンジルフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（フェニルアミノ）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア；
１－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－メチル－１－フェニルウレア；
３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチルウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（３－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（４－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ウレア；
１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
３－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア；
１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－モルホリノフェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（３’－クロロ－４’－（ピロリジン－１－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（４－（２－メトキシエチル）フェノキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペント－４－イノアート；
１－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）－４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２，３’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ウレア；
５－（４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペント－４－イン酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア。
本発明の化合物において、さらに好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ウレア；
１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
３－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（３’－クロロ－４’－（ピロリジン－１－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（４－（２－メトキシエチル）フェノキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
メチル ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
メチル ５－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペント－４－イノアート；
１－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）－４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２，３’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ウレア；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
１－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア。
本発明の化合物において、よりさらに好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア。
本発明の化合物において、特に好ましい化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の化合物を含む：
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア。
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。前記の塩は、通常の酸付加塩の形態であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸から誘導される塩；およびクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などの有機酸から誘導される塩を含む。また、前記塩は、例えば、リチウム、ナトリウム、もしくはカリウムのようなアルカリ金属；または、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩を含む、金属塩の形態であってもよい。前記金属塩の形態は、クロム塩も含む。また、前記塩は、有機配位子由来の塩、例えば４級アンモニウム塩；アミン塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩もしくはＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩；または、アルギニン、リジンなどから誘導されるアミノ酸塩であってもよい。
本発明はまた、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。例えば、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式１に従って製造されてもよい。
Figure 0007271566000002
前記反応式１で、Ａ、Ｌ、及び Ａｒは、前記で定義されているものと同一である。
前記反応式１において、出発物質である２，４－ジクロロピリミジン及びアセト酢酸エチルは、商業的に購入可能である。化学式２の化合物を製造するための２，４－ジクロロピリミジンとアセト酢酸エチルとの反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行われてもよい。前記反応は、例えば、使用された溶媒の還流温度で行われてもよいが、これらに限定されるものではない。
前記化学式２の化合物は、化学式３の化合物と反応させて、化学式４の化合物を得ることができる。化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びトルエンからなる群から選択される１種以上の溶媒中で行われてもよい。前記反応は、２０～８０℃、好ましくは５０～７０℃の温度で行われてもよい。
前記化学式４の化合物を加水分解した後、化学式５の化合物と反応させて、化学式６の化合物を製造することができる。前記加水分解は、化学式４の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることによって行われてもよい。また、前記加水分解は、２－プロパノールのようなアルコール及び水の中で行われてもよい。前記加水分解生成物と化学式５の化合物との反応は、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。前記反応は、トルエンなどの溶媒中で、８０～１３０℃の温度で、好ましくは１００～１２０℃の温度で行われてもよい。
前記化学式６の化合物は、シアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物と反応させて、化学式１の化合物を得ることができる。前記反応は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で５０～１５０℃の温度で、好ましくは５０～１００℃の温度で行われてもよい。
必要に応じて、前記反応式１で、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、アミドカップリング反応、及び／またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をさらに行ってもよい。
また、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記反応式２に従って製造されてもよい。
Figure 0007271566000003
前記反応式２で、Ａ、Ｌ、及び Ａｒは、前記で定義されているものと同一であり、Ｂｎは、ベンジルである。
前記化学式４の化合物は、反応式１と同じ方法で製造されてもよい。
前記化学式４の化合物を加水分解した後、フェニルメタノール及びジフェニルリン酸アジドと反応させて、化学式７の化合物を製造することができる。前記加水分解は、化学式４の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと反応させることによって行われてもよい。また、前記加水分解は、２－プロパノールのようなアルコール及び水の中で行われてもよい。前記加水分解生成物とフェニルメタノールとジフェニルリン酸アジドとの反応は、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われてもよい。前記反応は、トルエンなどの溶媒中で、８０～１３０℃の温度で、好ましくは１００～１２０℃の温度で行われてもよい。
前記化学式７の化合物は、臭化水素酸と反応させて、化学式８の化合物を製造することができる。前記反応は、酢酸などの溶媒中で、０～８０℃の温度で、好ましくは０～５０℃の温度で行われてもよい。
前記化学式８の化合物は、シアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物と反応させて、化学式９の化合物を得ることができる。前記反応は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの塩基の存在下で行われてもよい。また、前記反応は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で５０～１５０℃の温度で、好ましくは５０～１００℃の温度で行われてもよい。
前記化学式９の化合物は、化学式１０の化合物と反応させて、化学式１の化合物を製造することができる。前記化学式９の化合物と化学式１０の化合物との反応は、ピリジン、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０～１００℃の温度で、好ましくは０～５０℃の温度で行われてもよい。
必要に応じて、前記反応式２で、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、アミドカップリング反応、及び／またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をさらに行ってもよい。
本発明は、治療有効量の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物を提供する。前記の治療有効量は、骨粗しょう症の予防または治療を達成するのに十分な量をいう。例えば、前記の治療有効量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。ただし、前記の治療有効量は、患者の年齢、体重、感受性、症状や化合物の活性に応じて変更できる。
前記の医薬組成物は、本技術分野で通常使用される、希釈剤、崩解剤、甘味剤、滑沢剤、または香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。前記の医薬組成物は、通常の方法によって、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤もしくはシロップ剤などの経口投与用製剤；または注射剤等の非経口投与用製剤に製剤化してもよい。前記の剤形は様々な形態であってもよく、例えば、単回投与型の剤形であってもよく、反復投与型の剤形であってもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤などを含んでもよい。必要に応じて、前記組成物は、甘味剤および／または香味剤をさらに含む。
本発明の組成物は、経口で投与してもよく、静脈内、腹腔内、皮下、直腸および局所等の経路により非経口で投与してもよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤などの様々な形態に製剤化してもよい。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用できる。経口投与用の水性懸濁剤を必要とする場合、活性成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合してもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合、通常、活性成分の滅菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適切に調節して緩衝化しなければならない。静脈内投与の場合は、製剤を等張化するために、溶質の総濃度を調整する必要がある。本発明の組成物は、７．４のｐＨ値を有する生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態であってもよい。この溶液は、局所ボーラス注射（ｌｏｃａｌ ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により患者の筋肉内の血流に導入してもよい。
前記化学式１の化合物またはその塩は、カテプシンＫの活性を阻害する試薬として使用してもよい。したがって、本発明は、また、前記化学式１の化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬を提供する。
下記実施例及び試験例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
下記の実施例で製造された化合物の分析は、以下のように行った：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を使用して行い、化学シフトはｐｐｍで示した。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ ｓｙｓｔｅｍを使用して行った。各実施例の出発物質は、公知の化合物であり、これらは文献に従って合成したもの、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、もしくはＴＣＩ社から購入したものである。
実施例１：ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000004
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋=２００．４５
工程２：エチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキシレート
Figure 0007271566000005
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジブロモブタン（３．２１ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ヘキサン－８：２＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物４．３ｇを得た。（収率：７０％） ［Ｍ＋１］＋＝２５５
工程３：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボン酸
Figure 0007271566000006
 工程２で製造したエチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキシレート（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２５ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：ベンジル （１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000007
 工程３で製造した１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボン酸（０.８５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（２．４８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０.８６２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（３７．５ｍｌ）に順番に加えた後、ジフェニルリン酸アジド（１．３９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物０．５６ｇを得た。（収率：４５％）
工程５：ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000008
 工程４で製造したベンジル （１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート（１１７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２７ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留して、標題化合物８６．５８ｍｇを得た。（白色固体、収率：７６％）
Figure 0007271566000009
 1ＨＮＭＲ(500MHz、CDCl3)：δ8.70(s、1H)、7.53(s、1H)、7.35(s、5H)、5.25(s、1H)、5.04(s、2H)、2.38-2.30(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=323[M+H]+
実施例１の工程４で使用したフェニルメタノールの代わりに、対応する置換されたアルコールまたは置換されたフェノール誘導体を使用し、実施例１と同様の手順に従って、実施例２～９の化合物を製造した。
実施例２：４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000010
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)：δ 8.72(d、1H、J=4.4Hz)、7.54-7.49(m、3H)、7.22(d、2H、J=7.2Hz)、5.27(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=402[M+H]+
実施例３：３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000011
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=4.8Hz、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.49-7.46(m、2H)、7.26-7.25(m、2H)、5.22(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=402[M+H]+
実施例４：フェネチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000012
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)：δ 8.68(s、1H)、7.42(d、J=5.2Hz、1H)、7.31(m、2H)、7.25-7.23(m、2H)、5.12(s、1H)、4.27(t、J=6.8Hz、2H)、2.95-2.92(m、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
実施例５：３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000013
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(s、1H)、7.52(d、J=3.2Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.14-7.12(m、3H)、5.25(s、1H)、4.99(s、2H)、2.34(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
実施例６：３－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000014
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(s、1H)、7.53(d、J=4Hz、1H)、7.26(s、1H)、6.89-6.84(m、3H)、5.27(s、1H)、4.99(s、2H)、3.79(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=353[M+H]+
実施例７：３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000015
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.32-7.31(m、1H)、7.09-6.98(m、3H)、5.29(s、1H)、5.01(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=341[M+H]+
実施例８：３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000016
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(bs、1H)、7.52(d、J=5.2Hz、1H)、7.31-7.28(m、3H)、7.19(s、1H)、5.28(s、1H)、4.99(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=357[M+H]+
実施例９：３－シアノベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000017
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5Hz、1H)、7.6(d、J=7.8Hz、2H)、7.53(d、J=5.4Hz、2H)、7.49-7.45(m、1H)、5.32(s、1H)、5.04(s、2H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=348[M+H]+
実施例１０：ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000018
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％）［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
工程２：エチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007271566000019
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４８８ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，５－ジブロモペンタン（３．７３ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．８ｇを得た。（収率：６０％） ［Ｍ＋１］＋＝２６９
工程３：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007271566000020
 工程２で製造したエチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．８ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（７０．７ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：ベンジル （１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000021
 工程３で製造した１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸（３．４０ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、フェニルメタノール（９．１７ｇ、８５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．８６０ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１４１ｍｌ）に順番に加えた後、ジフェニルリン酸アジド（７．７４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．６ｇを得た。（収率：７４％） ［Ｍ＋１］＋＝３４５．７０
工程５：ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000022
 工程４で製造したベンジル （１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ヘキサン－６：４＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物１９．６ｍｇを得た。（白色固体、収率：５４％）
Figure 0007271566000023
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.40-7.30(m、5H)、5.20(s、1H)、5.02(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、2.00-1.90(m、2H)、1.75-1.57(m、4H)、1.32-1.24(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=337[M+H]+
実施例１０の工程４で使用したフェニルメタノールの代わりに、対応する置換されたアルコールまたは置換されたフェノール誘導体を使用し、実施例１０と同様の手順に従って、実施例１１～２８の化合物を製造した。
実施例１１：４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000024
 標題化合物２２．６９ｍｇ （白色固体、収率：６３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.4Hz、1H)、7.53(d、J=5.2Hz、1H)、7.49(d、J=8Hz、2H)、7.21(bs、2H)、5.22(s、1H)、4.97(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
実施例１２：３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000025
 標題化合物２０．３７ｍｇ （白色固体、収率：４６％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(d、J=4Hz、1H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.47-7.45(m、2H)、7.26-7.25(m、2H)、5.22(s、1H)、4.99(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
実施例１３：３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000026
 標題化合物１９．５３ｍｇ （白色固体、収率：５３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.26(s、2H)、7.15-7.14(m、2H)、5.18(s、1H)、4.98(s、2H)、2.36(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
実施例１４：３－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000027
 標題化合物１８．０４ｍｇ （白色固体、収率：４２％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、7.57-7.56(m、2H)、7.54-2.49(m、3H)、5.22(s、1H)、5.06(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
実施例１５：３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000028
 標題化合物９．１６ｍｇ （白色固体、収率：２６％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.36-7.31(m、1H)、7.1-7.09(m、1H)、7.04-7.00(m、2H)、5.22(s、1H)、5.01(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
実施例１６：３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000029
 標題化合物２３．１ｍｇ （白色固体、収率：５９％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.5Hz、1H)、7.54(d、J=5.2Hz、1H)、7.3(d、J=4.1Hz、3H)、7.2(bs、1H)、5.22(s、1H)、5.00(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
実施例１７：２－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000030
 標題化合物２１．２８ｍｇ （白色固体、収率：６１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(s、1H)、7.27-7.2(m、4H)、5.2(s、1H)、5.05(s、2H)、2.34(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
実施例１８：２－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000031
 標題化合物１９．２９ｍｇ （白色固体、収率：５４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.54(d、J=4.7Hz、1H)、7.36-7.3(m、2H)、7.15(t、J=7.26Hz、1H)、7.07(t、J=8.84Hz、1H)、5.19(s、1H)、5.1(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
実施例１９：２－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000032
 標題化合物２５．７７ｍｇ （白色固体、収率：６８％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.58-7.56(m、2H)、7.36-7.34(m、2H)、7.22-7.18(m、1H)、5.25(s、1H)、5.12(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=416[M+H]+
実施例２０：２－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000033
 標題化合物２０．１６ｍｇ （白色固体、収率：６５％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(s、1H)、7.68(d、J=7.7Hz、1H)、7.59-7.52(m、3H)、7.44(t、J=7.7Hz、1H)、5.23(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
実施例２１：２－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000034
 標題化合物１７．００ｍｇ （白色固体、収率：６２％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(s、1H)、7.55(s、1H)、7.34-7.29(m、2H)、6.97-6.88(m、2H)、5.18(s、1H)、5.09(s、2H)、3.83(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=367[M+H]+
実施例２２：４－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000035
 標題化合物１９．５３ｍｇ （白色固体、収率：７４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(s、1H)、7.53(d、J=4.4Hz、1H)、7.21-7.18(m、4H)、5.16(s、1H)、4.98(s、2H)、2.36(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=351[M+H]+
実施例２３：４－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000036
 標題化合物２３．４７ｍｇ （白色固体、収率：５５％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.53(d、J=5.1Hz、1H)、7.39-7.30(m、2H)、7.30-7.19(m、2H)、5.20(s、1H)、4.98(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
実施例２４：４－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000037
 標題化合物１８．６０ｍｇ （白色固体、収率：５１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=3.9Hz、1H)、7.63(d、J=7.8Hz、2H)、7.54(d、J=5.3Hz、1H)、7.45(bs、2H)、5.24(s、1H)、5.08(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=405[M+H]+
実施例２５：４－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000038
 標題化合物１５．６０ｍｇ （白色固体、収率：４３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.7(bs、1H)、7.52(bs、1H)、7.31-7.29(m、2H)、6.91-6.9(m、2H)、5.14(s、1H)、4.95(s、2H)、3.81(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=367[M+H]+
実施例２６：ナフタレン－１－イルメチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000039
 標題化合物２６．５３ｍｇ （白色固体、収率：７４％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(bs、1H)、8.00(bs、1H)、7.91-7.85(m、3H)、7.91-7.85(m、2H)、7.5(d、J=41.7Hz、5H)、5.50(s、2H)、5.18(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=387[M+H]+
実施例２７：４－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000040
 標題化合物１２．０５ｍｇ （白色固体、収率：３３％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(s、1H)、7.53(d、J=5.1Hz、1H)、7.31(s、2H)、7.05(t、J=8.4Hz、2H)、5.18(s、1H)、4.98(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=355[M+H]+
実施例２８：２－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート
Figure 0007271566000041
 標題化合物４．６７ｍｇ （白色固体、収率：９％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(s、1H)、7.56(s、1H)、7.38(s、2H)、7.34-7.27(m、2H)、5.24(s、1H)、5.14(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=371[M+H]+
実施例２９：（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000042
 実施例２で製造した４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート（１８．６６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（１：０．０２）に溶解した。リン酸カリウム（２９．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２７．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、及び Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３４３ｍｇ、０．００４６５ｍｍｏｌ）を順番に加えた後、７５℃で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えて反応を終了し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ペンタノール）及び Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物４．８２ｍｇを得た。（白色固体、収率：２２％）
Figure 0007271566000043
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=4.8Hz、1H)、8.02(d、J=8.4Hz、2H)、7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.63(d、J=7.2Hz、2H)、7.57(d、J=4.8Hz、1H)、7.47(d、J=6.8Hz、2H)、5.34(s、1H)、5.11(s、2H)、3.11(s、3H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=477[M+H]+
実施例３０：（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000044
 出発物質として実施例３で製造した３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（２．００１ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：９％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(s、1H)、8.02(d、J=6.6Hz、2H)、7.76(d、J=6.08Hz、2H)、7.59-7.51(m、4H)、7.42(m、1H)、5.31(s、1H)、5.12(s、2H)、3.11(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=477[M+H]+
実施例３１：（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000045
 Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２及び（４－モルホリノフェニル）ボロン酸をそれぞれ使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（５．５８ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：２８％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.69(bs、1H)、7.56-7.52(m、5H)、7.39(bs、2H)、6.99(d、J=6.96Hz、2H)、5.27(s、1H)、5.07(s、2H)、3.89(t、J=3.8Hz、4H)、3.22(t、J=3.8Hz、4H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=484[M+H]+
実施例３２：（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000046
 出発物質として実施例３で製造した３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及び（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２及び（４－モルホリノフェニル）ボロン酸をそれぞれ使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（３．９９ｍｇ）を製造した。（褐色油状物、収率：２１％)
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.75(s、1H)、7.52-7.51(m、5H)、7.4(s、1H)、6.99-6.95(m、3H)、5.36(s、1H)、5.09(s、2H)、4.02(s、3H)、3.89(t、J=3.84Hz、4H)、3.22(t、J=3.86Hz、4H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=484[M+H]+
実施例３３：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000047
 出発物質として実施例２で製造した４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．２５ｍｇ）を製造した。（白色固体、収率：３８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(m、1H)、8.42(d、J=2.4Hz、1H)、7.98(td、J=2.4Hz、4Hz、1H)、7.58-7.54(m、3H)、7.46-7.45(m、2H)、7.02(dd、J=2.8Hz、8.4Hz、1H)、5.33(s、1H)、5.10(s、2H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=418[M+H]+
実施例３４：４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000048
 出発物質として実施例２で製造した４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（５．９９ｍｇ）を製造した。（収率：３６％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(m、1H)、8.01(s、1H)、7.79(d、J=8.8Hz、1H)、7.69(d、J=7.2Hz、2H)、7.56(s、1H)、7.46-7.45(m、1H)、7.4(dd、J=1.2Hz、J=8.4Hz、1H)、7.26(s、1H)、5.32(s、1H)、5.11(s、1H)、4.13(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=453[M+H]+
実施例３５：３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000049
 出発物質として実施例３で製造した３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．６３ｍｇ）を製造した。（収率：４４％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71-8.7(m、1H)、8.42(s、1H)、7.99-7.95(m、1H)、7.57(d、J=5.2Hz、1H)、7.51(s、3H)、7.4(s、1H)、7.03(dd、J=3.2Hz、J=8.4Hz、1H)、5.33(s、1H)、5.11(s、1H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=418[M+H]+
実施例３６：３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
Figure 0007271566000050
 出発物質として実施例３で製造した３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートを使用し、（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸を使用し、実施例２９と同様の手順に従って、標題化合物（６．２２ｍｇ）を製造した。（収率：３８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.66(m、1H)、8.01(d、J=0.8Hz、1H)、7.79(d、J=8.4Hz、1H)、7.66-7.64(m、2H)、7.54(m、2H)、7.51-7.48(m、1H)、7.39-7.37(m、2H)、5.33(s、1H)、5.14(s、2H)、4.13(s、3H)、2.29-2.27(m、2H)、2.18-2.17(m、2H)、1.90-1.89(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=453[M+H]+
実施例３７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000051
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％）［Ｍ＋１］＋＝２００.４５
工程２：エチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキシレート
Figure 0007271566000052
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジブロモブタン（３．２１ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ ヘキサン－８：２＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物４．３ｇを得た。（収率：７０％） ［Ｍ＋１］＋＝２５５
工程３：（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルボン酸
Figure 0007271566000053
 工程２で製造したエチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキシレート（１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２５ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（５ｍｌ）に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア
Figure 0007271566000054
 工程３で製造した（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルボン酸（０．２０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０１g、１．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（０．３１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、ｏ－トルイジン（０．０９５g、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物８８ｍｇを得た。（収率：３０％） ［Ｍ＋１］＋＝３３１
工程５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア
Figure 0007271566000055
 工程４で製造した１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア（８４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（１１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣ（１００％ ヘキサン－６：４＝ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、標題化合物３７ｍｇを得た。（白色固体、収率：４５％）
Figure 0007271566000056
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.73(d、J=5.2Hz、1H)、7.63(d、J=5.2Hz、1H)、7.39-7.32(m、2H)、7.24-7.17(m、2H)、5.93(s、1H)、4.99(s、1H) 2.27(s、3H)、2.26-2.22(m、2H)、2.16-2.11(m、2H)、1.89-1.80(m、4H)
HPLC純度=93.6%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
実施例３７の工程４で使用したｏ－トルイジンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例３７と同様の手順に従って、実施例３８～８３の化合物を製造した。
実施例３８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（メタ－トリル）ウレア
Figure 0007271566000057
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5.2Hz、1H)、7.64(d、J=5.2Hz、1H)、7.23-7.19(m、2H)、7.02-6.93(m、2H)、6.32(s、1H)、5.22(s、1H)、2.27(s、3H)、2.26-2.22(m、2H)、2.18-2.11(m、2H)、1.90-1.80(m、4H)
15.3ｍｇ (白色固体、収率：44%)
HPLC純度=100%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
実施例３９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（パラ－トリル）ウレア
Figure 0007271566000058
 ２１．６ｍｇ （白色固体、収率：２６．８％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.64(d、J=5.2Hz、1H)、7.15-7.10(m、4H)、6.21(s、1H)、5.13(s、1H)、2.30(s、3H)、2.28-2.24(m、2H)、2.18-2.13(m、2H)、1.89-1.83(m、4H)
HPLC純度=85%
LRMS(ESI)：m/z=322[M+H]+
実施例４０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロベンジル）ウレア
Figure 0007271566000059
 １９．６ｍｇ （白色固体、収率：６９．７％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.68(d、J=5.6Hz、1H)、7.56(d、J=5.6Hz、1H)、7.14-7.02(m、4H)、4.81(s、1H)、4.74(s、1H)、4.37(s、2H)、2.27-2.24(m、2H)、2.15-2.10(m、2H)、1.89-1.83(m、4H)
HPLC純度=92%
LRMS(ESI)：m/z=340[M+H]+
実施例４１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－フェニルウレア
Figure 0007271566000060
 1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.54(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.30(d、J=8.0Hz、2H)、7.19(t、J=7.4Hz、2H)、6.97(s、1H)、6.88(t、J=7.3Hz、1H)、2.19-2.15(m、2H)、2.08-2.05(m、2H)、1.89-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=308.1 [M+H]+
実施例４２：１－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア
Figure 0007271566000061
 1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.87(d、J=5.4Hz、1H)、7.76(d、J=5.4Hz、1H)、7.33-7.29(m、2H)、7.23-7.20(m、3H)、6.76(s、1H)、6.88(m、1H)、4.15(d、J=6.0Hz、1H)、2.14-2.09(m、2H)、2.04-2.00(m、2H)、1.80-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=322.2 [M+H]+
実施例４３：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア
Figure 0007271566000062
 1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.75(d、J=5.4Hz、1H)、6.84(d、J=7.9Hz、1H)、6.75(m、2H)、6.68(m、1H)、6.35(m、1H)、5.97(s、2H)、4.04(d、J=6.0Hz、1H)、2.14-2.09(m、2H)、2.04-2.00(m、2H)、1.80-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=366.2 [M+H]+
実施例４４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フェノキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000063
 1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.87(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.36(m、4H)、7.13(s、1H)、7.05(m、1H)、6.91-6.88(m、4H)、2.20-2.14(m、2H)、2.09-2.05(m、2H)、1.85-1.77(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=400.2 [M+H]+
実施例４５：４－（２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007271566000064
 1ＨＮＭＲ(500MHz、DMSO)δ8.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.74(d、J=8.3Hz、2H)、7.63(d、J=5.4Hz、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、2H)、7.32(s、2H)、6.72(s、1H)、6.01(m、1H)、3.22-3.18(m、2H)、2.72(t、J=6.9Hz、2H)、2.09-2.06(m、2H)、1.98-1.76(m、2H)、1.76 -1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=415.2 [M+H]+
実施例４６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチルベンジル）ウレア
Figure 0007271566000065
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.3Hz、1H)、7.60(d、J=5.3Hz、1H)、7.24-7.12(m、5H)、4.83(s、1H)、4.55(t、J=5.7Hz、1H)、4.30(d、J=5.5Hz、2H)、2.30(s、3H)、2.28-2.18(m、2H)、2.18-2.07(m、2H)、1.89-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例４７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メチルベンジル）ウレア
Figure 0007271566000066
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=5.3Hz、1H)、7.23(d、J=7.6Hz、1H)、7.07(q、J=7.9Hz、3H)、4.90(s、1H)、4.78(t、J=5.8Hz、1H)、4.26(d、J=5.7Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.29-2.17(m、2H)、2.17-2.04(m、2H)、1.92-1.70(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例４８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メチルベンジル）ウレア
Figure 0007271566000067
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=5.4Hz、1H)、7.16(s、4H)、4.80(s、1H)、4.68(t、J=5.8Hz、1H)、4.26(d、J=5.7Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.23(q、J=7.7、7.1Hz、2H)、2.16-2.05(m、3H)、1.91-1.74(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例４９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメトキシベンジル）ウレア
Figure 0007271566000068
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、6.88-6.75(m、3H)、4.90(s、1H)、4.75(t、J=5.7Hz、1H)、4.23(d、J=5.7Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、2.31-2.16(m、2H)、2.11(dq、J=12.6、4.8、3.6Hz、2H)、1.91-1.70(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=382.2 [M+H]+
実施例５０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000069
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.63(d、J=5.3Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.16(d、J=7.7Hz、1H)、7.00(d、J=7.5Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.97(s、1H)、2.31(d、J=26.2Hz、7H)、2.19-2.08(m、2H)、1.94-1.77(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例５１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－フェニルエチル）ウレア
Figure 0007271566000070
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.64(d、J=5.4Hz、1H)、7.46(d、J=5.4Hz、1H)、7.42-7.35(m、2H)、7.35-7.28(m、3H)、4.76-4.61(m、3H)、2.25-2.10(m、2H)、2.08-1.91(m、3H)、1.85-1.71(m、2H)、1.71-1.51(m、3H)、1.46(d、J=6.6Hz、3H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例５２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000071
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.3Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、6.81(d、2H)、6.66(d、2H)、5.01(s、1H)、3.51(t、4H)、3.02(t、J=5.1Hz、4H)、2.37-2.22(m、2H)、2.22-2.08(m、3H)、1.98-1.77(m、5H) LRMS(ESI)：m/z=392.2 [M+H]+
実施例５３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（フラン－３－イルメチル）ウレア
Figure 0007271566000072
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.36(dd、J=1.8、0.9Hz、1H)、6.33(dd、J=3.2、1.9Hz、1H)、6.23-6.11(m、1H)、4.90(s、1H)、4.71(t、J=5.6Hz、1H)、4.30(d、J=5.7Hz、2H)、2.34-2.19(m、2H)、2.19-2.05(m、2H)、1.92-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=312.1 [M+H]+
実施例５４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フルオロベンジル）ウレア
Figure 0007271566000073
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.25-7.20(m、2H)、7.10-6.92(m、2H)、4.81(s、1H)、4.67(d、J=6.2Hz、1H)、4.28(d、J=5.8Hz、2H)、2.31-2.20(m、2H)、2.20-2.08(m、2H)、1.91-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=340.2 [M+H]+
実施例５５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イルメチル）ウレア
Figure 0007271566000074
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.67(d、J=5.3Hz、1H)、8.00-7.93(m、1H)、7.92-7.86(m、1H)、7.86-7.78(m、1H)、7.58(d、J=5.3Hz、1H)、7.56-7.49(m、2H)、7.48-7.39(m、2H)、4.77(d、J=5.6Hz、3H)、4.63(d、J=5.9Hz、1H)、2.33-2.20(m、2H)、2.16-2.05(m、2H)、1.91-1.70(m、4H).
LRMS(ESI)：m/z=372.2 [M+H]+
実施例５６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
Figure 0007271566000075
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.60-7.48(m、3H)、7.39(t、J=7.5Hz、1H)、4.88(s、1H)、4.83(t、J=6.2Hz、1H)、4.53-4.44(m、2H)、2.31-2.19(m、2H)、2.17-2.06(m、2H)、1.90-1.78(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
実施例５７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
Figure 0007271566000076
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.59(d、J=5.3Hz、1H)、7.53(dd、J=7.5、2.0Hz、1H)、7.50-7.39(m、3H)、5.01(s、1H)、4.93(t、J=6.0Hz、1H)、4.36(d、J=5.9Hz、2H)、2.31-2.18(m、2H)、2.18-2.04(m、2H)、1.95-1.75(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
実施例５８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
Figure 0007271566000077
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.4Hz、1H)、7.64-7.56(m、3H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、4.85(s、1H)、4.75(d、J=5.6Hz、1H)、4.38(d、J=6.0Hz、2H)、2.29-2.20(m、2H)、2.16(d、J=13.4Hz、2H)、1.87(d、J=7.7Hz、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
実施例５９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000078
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.2Hz、1H)、7.67-7.57(m、2H)、7.52(t、J=8.0Hz、1H)、7.22(t、J=7.7Hz、1H)、6.53(s、1H)、5.26(s、1H)、2.38-2.25(m、2H)、2.25-2.11(m、2H)、1.98-1.80(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
実施例６０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000079
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.39(t、J=7.9Hz、1H)、7.30(d、J=7.7Hz、1H)、6.57(s、1H)、5.23(s、1H)、2.37-2.16(m、4H)、1.97-1.84(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
実施例６１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000080
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.53(d、J=8.6Hz、2H)、7.41(d、J=8.4Hz、2H)、6.65(s、1H)、5.29(s、1H)、2.39-2.19(m、4H)、2.01-1.80(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=376.1 [M+H]+
実施例６２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000081
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.63(d、J=5.3Hz、1H)、7.09(d、J=8.0Hz、1H)、7.05(d、J=2.2Hz、1H)、6.95(dd、J=8.1、2.3Hz、1H)、6.30(s、1H)、5.24(s、1H)、2.32-2.19(m、8H)、2.19-2.10(m、2H)、1.95-1.79(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例６３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，５－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000082
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.71(d、J=5.3Hz、1H)、7.64(d、J=5.4Hz、1H)、6.87(s、2H)、6.77(s、1H)、6.31(s、1H)、5.25(s、1H)、2.29(m、8H)、2.21-2.12(m、2H)、1.95-1.79(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例６４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000083
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.3Hz、1H)、7.61(d、J=5.3Hz、1H)、7.20-7.08(m、3H)、6.03(s、1H)、4.99(s、1H)、2.34(s、3H)、2.23(s、5H)、2.15-2.04(m、2H)、1.92-1.82(m、2H)、1.82-1.73(m、2H) LRMS(ESI)：m/z=336.2 [M+H]+
実施例６５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジフルオロフェニル）ウレア
Figure 0007271566000084
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.85-7.76(m、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.05-6.92(m、1H)、6.69-6.55(m、2H)、5.25(s、1H)、2.38-2.27(m、2H)、2.27-2.18(m、2H)、1.96-1.89(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=344.1 [M+H]+
実施例６６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000085
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.3Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.64(d、J=5.4Hz、1H)、7.34(d、J=1.4Hz、2H)、6.09(s、1H)、5.12(s、1H)、2.34(s、3H)、2.32-2.16(m、4H)、1.91(q、J=3.5Hz、4H) LRMS(ESI)：m/z=390.1 [M+H]+
実施例６７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000086
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(dd、J=10.9、2.4Hz、1H)、7.63(d、J=5.4Hz、1H)、7.59-7.50(m、1H)、6.83(t、J=8.2Hz、1H)、6.68(s、1H)、5.34(s、1H)、2.41-2.28(m、2H)、2.28-2.16(m、2H)、2.00-1.87(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=394.1 [M+H]+
実施例６８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシベンジル）ウレア
Figure 0007271566000087
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.62(d、J=5.4Hz、1H)、7.51(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.19(m、2H)、6.98-6.86(m、2H)、4.95(s、1H)、4.92(t、J=7.2Hz、1H)、4.28(d、J=5.7Hz、2H)、3.86(s、3H)、2.31-2.20(m、2H)、2.14-2.04(m、2H)、1.91-1.72(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
実施例６９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア
Figure 0007271566000088
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=5.4Hz、1H)、7.31-7.21(m、3H)、6.88-6.75(m、3H)、4.87(s、1H)、4.76(t、J=5.9Hz、1H)、4.28(d、J=5.5Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.31-2.19(m、2H)、2.15-2.05(m、2H)、1.92-1.71(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
実施例７０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシベンジル）ウレア
Figure 0007271566000089
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.68(d、J=5.3Hz、1H)、7.57(d、J=5.3Hz、1H)、7.18(d、2H)、6.88(d、2H)、4.89(s、1H)、4.75(t、J=5.6Hz、1H)、4.23(d、J=5.4Hz、2H)、3.81(s、3H)、2.30-2.18(m、2H)、2.15-2.03(m、2H)、1.91-1.73(m、4H) LRMS(ESI)：m/z=356.2 [M+H]+
実施例７１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000090
 標題化合物２．２１ｍｇ（白色固体、収率：４６％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.04(t、J=8.08Hz、1H)、6.87(t、J=2.18Hz、1H)、6.72-6.7(m、1H)、6.44-6.41(m、1H)、2.38-2.3(m、2H)、2.19-2.13(m、2H)、1.97-1.93(m、4H)
HPLC純度=94%
LRMS(ESI)：m/z=324[M+H]+
実施例７２：４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007271566000091
 標題化合物２１．６０ｍｇ（白色固体、収率：４７％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.80-7.75(m、2H)、7.51-7.45(m、2H)、2.40-2.29(m、2H)、2.24-2.14(m、2H)、2.00-1.91(m、4H)
HPLC純度=100%
LRMS(ESI)：m/z=387[M+H]+
実施例７３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000092
 標題化合物４．０３ｍｇ（白色固体、収率：１３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.79(s、1H)、8.82(d、J=5.4Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.77-7.72(m、2H)、7.56(s、1H)、6.72(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、6.64(td、J=7.6、1.7Hz、1H)、6.55(td、J=7.7、1.5Hz、1H)、2.15-2.04(m、2H)、2.02-1.94(m、2H)、1.80-1.67(m、4H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=324[M+H]+
実施例７４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イル）ウレア
Figure 0007271566000093
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.95-7.84(m、3H)、7.64-7.49(m、3H)、7.43(s、1H)、7.37(t、J=7.9Hz、1H)、2.31-2.19(m、2H)、2.19-2.08(m、2H)、1.98-1.79(m、4H) 358[M+H]+
実施例７５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア
Figure 0007271566000094
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.82(s、1H)、7.97(d、J=2.1Hz、1H)、7.90(d、J=5.4Hz、1H)、7.77(d、J=8.6Hz、2H)、7.70(d、J=8.2Hz、1H)、7.44-7.28(m、3H)、7.12(s、1H)、2.29-2.16(m、2H)、2.16-2.06(m、2H)、1.92-1.77(m、4H) 358[M+H]+
実施例７６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ウレア
Figure 0007271566000095
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.72(d、J=5.6Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.65(s、2H)、7.48-7.33(m、2H)、6.44(s、1H)、5.16(s、1H)、4.07(s、3H)、2.40-2.11(m、3H)、2.06-1.94(m、1H)、1.94-1.76(m、4H) 362[M+H]+
実施例７７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（キノキサリン－６－イル）ウレア
Figure 0007271566000096
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.80-8.73(m、3H)、8.03(d、J=9.6Hz、1H)、7.98-7.86(m、2H)、7.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.26(s、1H)、5.78(s、1H)、2.44-2.22(m、4H)、2.02-1.87(m、4H) 360[M+H]+
実施例７８：１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア
Figure 0007271566000097
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.65(d、J=5.3Hz、1H)、6.86(d、J=2.2Hz、1H)、6.78(d、J=8.2Hz、1H)、6.67(dd、J=8.3、2.2Hz、1H)、6.37(s、1H)、5.99(s、2H)、5.25(s、1H)、2.34-2.24(m、2H)、2.22-2.12(m、2H)、1.94-1.76(m、4H) 352[M+H]+
実施例７９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000098
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(d、J=5.6Hz、1H)、8.11(s、1H)、7.93(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(d、J=5.5Hz、1H)、7.64(s、1H)、6.97(d、J=8.0Hz、1H)、6.87(t、J=7.7Hz、1H)、6.77(t、J=7.7Hz、1H)、3.87(s、3H)、2.26-2.13(m、2H)、2.11-2.02(m、2H)、1.92-1.75(m、4H) 338[M+H]+
実施例８０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000099
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.4Hz、1H)、8.62(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.10(t、J=8.1Hz、1H)、7.06-7.00(m、2H)、6.87-6.74(m、1H)、6.47(dd、J=8.2、2.5Hz、1H)、3.68(s、3H)、2.24-2.14(m、2H)、2.13-2.02(m、2H)、1.89-1.75(m、4H) 338[M+H]+
実施例８１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000100
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.38(t、J=7.9Hz、1H)、7.26(d、J=8.1Hz、1H)、7.23-7.14(m、2H)、6.87-6.78(m、2H)、3.76(s、3H)、2.43-2.26(m、2H)、2.25-2.11(m、2H)、2.04-1.86(m、4H) 338[M+H]+
実施例８２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ウレア
Figure 0007271566000101
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.47(s、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.27(d、J=1.9Hz、1H)、7.03(d、J=8.1Hz、1H)、7.00-6.92(m、2H)、2.76(q、J=7.0Hz、4H)、2.24-2.13(m、2H)、2.12-2.02(m、2H)、1.96 (quintet、J=7.4Hz、2H)、1.82-1.75(m、4H) 348[M+H]+
実施例８３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000102
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.66(d、J=5.2Hz、1H)、8.25(d、J=7.9Hz、1H)、7.69(d、J=5.2Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.22-7.09(m、1H)、2.40-2.29(m、2H)、2.24-2.14(m、2H)、2.00-1.91(m、4H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 394 [M+H]+
実施例８４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000103
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
工程２：エチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007271566000104
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（４４８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（１７９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び１，５－ジブロモ－３,３－ジメチルペンタン（６０７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物４６ｍｇを得た。（収率：７％） ［Ｍ＋１］＋＝２９６
工程３：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007271566000105
 工程２で製造したエチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（２ｍｌ）に溶解した後、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．４５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）を加えて反応混合物を酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000106
 工程３で製造した１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、２，５－ジメチルアニリン（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌下で反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物６ｍｇを得た。（収率：１０％） ［Ｍ＋１］＋＝３８７
工程５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000107
 工程４で製造した１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（０．７ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１５時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．４ｍｇを得た。（白色固体、収率：８３％）
Figure 0007271566000108
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.26(s、3H)、2.19(s、3H)、2.08-2.03(m、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、4H)、0.87(s、6H)； MS m/z ：378[M+H]+
実施例８５：１－（４－（２－シアノピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000109
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
工程２：エチル ４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート
Figure 0007271566000110
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２５４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物２００ｍｇを得た。（収率：７２％） ［Ｍ＋１］＋＝２７１
工程３：４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸
Figure 0007271566000111
 工程２で製造したエチル ４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（４ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加えた。１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）を加えて反応混合物を酸性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：１－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000112
 工程３で製造した４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１７４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（２６８ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を５０℃で１０分間反応させた。反応混合物を徐々に冷却しながら、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物１１０℃で５時間反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物２０ｍｇを得た。（収率：７％）［Ｍ＋１］＋＝４１９
工程５：１－（４－（２－シアノピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000113
 工程４で製造した１－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（４．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１５時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．２０ｍｇを得た。（白色固体、収率：１６％）
Figure 0007271566000114
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.77-7.72(m、1H)、7.54-7.46(m、1H)、7.22(t、J=9.6Hz、1H)、3.98-3.89(m、2H)、3.85(td、J=11.8、1.9Hz、2H)、2.38-2.28(m、2H)、2.21-2.12(m、2H) HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z=410[M+H]+
実施例８６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア
工程１：エチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000115
 ＮａＨ（４．０４ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）に加え、０℃で攪拌した。その後、アセト酢酸エチル（１３．１ｇ、１００．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に、２，４－ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を酢酸エチル及び塩水を使用して２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５．２８ｇを得た。（収率：３９％） ［Ｍ＋１］＋＝２００．４５
工程２：エチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Figure 0007271566000116
 工程１で製造したエチル ２－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセテート（４．９ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４８８ｍｌ）に加え、得られた混合物を０℃以下に冷却した。温度を０℃以下に維持しながら、６０％ＮａＨ（２．１４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び１，５－ジブロモペンタン（３．７３ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した後、室温に冷却した。水を反応混合物に加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３．８ｇを得た。（収率：６０％） ［Ｍ＋１］＋＝２６９.
工程３：１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure 0007271566000117
 工程２で製造したエチル １－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．８ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（７０．７ｍｌ）に溶解した後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（７０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００分間攪拌した後、減圧蒸留した。得られた残渣を１０％クエン酸溶液（１５ｍｌ）に加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア
Figure 0007271566000118
 工程３で製造した１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキサンカルボン酸（６１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に攪拌下で溶解した後、ジフェニルリン酸アジド（９０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を１００℃で２時間反応させた。反応混合物を室温に冷却しながら、アニリン（１４２ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌下で反応させた。反応終了後、氷水を加えて反応を終了した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物３２ｍｇを得た。（収率：３８％） ［Ｍ＋１］＋＝３３１
工程５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア
Figure 0007271566000119
 工程４で製造した１－（１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア（３２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（９．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（４．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物１７．７ｍｇを得た。（白色固体、収率：５６％）
Figure 0007271566000120
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、8.60(s、1H)、7.79(d、J=5.4Hz、1H)、7.25-7.19(m、2H)、7.17-7.07(m、2H)、6.81(tt、J=7.3、1.2Hz、1H)、6.71(s、1H)、2.02(d、J=13.2Hz、2H)、1.77(td、J=12.9、4.4Hz、2H)、1.67-1.41(m、5H)、1.28-1.18(m、1H) [M+H]+=322
実施例８６の工程４で使用したアニリンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例８６と同様の手順に従って、実施例８７～１１０の化合物を製造した。
実施例８７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000121
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.09(d、J=4.6Hz、6H)、2.03(d、J=13.3Hz、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、5H)、1.28-1.20(m、1H)； MS m/z ：350[M+H]+
実施例８８：１－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000122
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=5.4Hz、1H)、7.41-7.33(m、2H)、7.32-7.27(m、3H)、4.82(t、J=5.6Hz、1H)、4.75(s、1H)、4.31(d、J=5.5Hz、2H)、2.17(d、J=13.5Hz、2H)、1.88(td、J=13.1、3.8Hz、3H)、1.75-1.60(m、3H)、1.51-1.37(m、2H) 336[M+H]+
実施例８９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000123
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.77(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.49(d、J=8.2Hz、1H)、7.40(t、J=7.9Hz、1H)、7.31(s、1H)、6.93(s、1H)、5.29(s、1H)、2.31(d、J=13.5Hz、2H)、1.97(td、J=13.1、3.7Hz、2H)、1.85-1.70(m、4H)、1.69-1.64(m、1H)、1.45-1.34(m、1H) 390[M+H]+
実施例９０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000124
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.42(d、J=8.5Hz、2H)、6.56(s、1H)、5.07(s、1H)、2.32(d、J=13.5Hz、2H)、1.98(td、J=13.3、3.5Hz、2H)、1.85-1.70(m、4H)、1.72-1.61(m、1H)、1.47-1.36(m、1H) 390[M+H]+
実施例９１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア
Figure 0007271566000125
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.67(d、J=7.9Hz、1H)、7.63-7.57(m、2H)、7.53(d、J=7.8Hz、1H)、7.41(t、J=7.7Hz、1H)、4.84(t、J=6.2Hz、1H)、4.74(s、1H)、4.52(d、J=5.9Hz、2H)、2.22(d、J=13.5Hz、2H)、1.91(td、J=13.1、3.8Hz、2H)、1.80-1.64(m、4H)、1.54-1.46(m、1H)、1.40-1.31(m、1H) 404[M+H]+
実施例９２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000126
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=8.2Hz、1H)、7.66-7.58(m、3H)、7.52(t、J=7.9Hz、1H)、7.21(t、J=7.7Hz、1H)、5.63(s、1H)、2.26(d、J=13.6Hz、2H)、1.97(td、J=13.2、3.8Hz、2H)、1.82-1.69(m、4H)、1.63-1.53(m、1H)、1.47-1.33(m、1H) 390[M+H]+
実施例９３：１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000127
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.78(d、J=5.5Hz、1H)、7.50-7.41(m、1H)、7.07(s、1H)、6.91(d、J=7.7Hz、1H)、6.68-6.55(m、1H)、2.09(d、J=4.6Hz、6H)、2.03(d、J=13.3Hz、2H)、1.83-1.68(m、2H)、1.68-1.46(m、5H)、1.28-1.20(m、1H) 424[M+H]+
実施例９４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ウレア
Figure 0007271566000128
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.7Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.82(dd、J=7.9、2.1Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.05(dd、J=11.6、8.3Hz、1H)、6.74-6.63(m、1H)、2.17(s、3H)、2.08(d、J=13.3Hz、2H)、1.83(td、J=12.9、4.2Hz、2H)、1.73-1.51(m、5H)、1.35-1.20(m、1H) 354[M+H]+
実施例９５：１－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000129
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.94-7.75(m、3H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.45(s、1H)、5.76(s、1H)、2.30(d、J=13.5Hz、2H)、1.92(td、J=13.1、3.7Hz、2H)、1.81-1.74(m、4H)、1.67-1.52(m、1H)、1.44-1.32(m、1H) 458[M+H]+
実施例９６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000130
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.03(s、1H)、8.91(d、J=5.4Hz、1H)、7.91-7.82(m、2H)、7.49-7.41(m、1H)、7.40-7.32(m、1H)、6.91(s、1H)、2.14-2.03(m、2H)、1.89-1.78(m、2H)、1.73-1.50(m、5H)、1.34-1.25(m、1H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=408[M+H]+
実施例９７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000131
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.01(s、1H)、8.92(d、J=5.5Hz、1H)、8.41(dd、J=7.5、2.4Hz、1H)、7.90(d、J=5.5Hz、1H)、7.51-7.37(m、2H)、7.35-7.25(m、1H)、2.10(d、J=13.3Hz、2H)、1.85(td、J=13.0、4.1Hz、2H)、1.62(dq、J=26.2、13.2Hz、5H)、1.37-1.17(m、1H) 408[M+H]+
実施例９８：２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0007271566000132
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.69(d、J=5.5Hz、1H)、8.42(s、1H)、8.06(d、J=8.3Hz、1H)、7.69(d、J=5.4Hz、1H)、7.12(dd、J=8.3、1.9Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 434 [M+H]+
実施例９９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000133
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.5Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.19(d、J=1.9Hz、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.36(d、J=7.9Hz、1H)、7.18(dt、J=7.7、1.6Hz、1H)、2.31(s、3H)、2.11(d、J=13.3Hz、2H)、1.86(td、J=12.7、4.6Hz、2H)、1.65(q、J=20.1、17.3Hz、5H)、1.37-1.22(m、1H) 404[M+H]+
実施例１００：１－（４－ベンジルフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000134
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.78(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.28-7.13(m、7H)、7.08(d、J=8.5Hz、2H)、3.90(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 412 [M+H]+
実施例１０１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（フェニルアミノ）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000135
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.5Hz、1H)、7.23-7.12(m、4H)、7.06-6.96(m、4H)、6.79(tt、J=7.3、1.2Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 413 [M+H]+
実施例１０２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア
Figure 0007271566000136
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.84(s、1H)、8.88(d、J=5.48Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.82(d、J=5.48Hz、1H)、7.79(dd、J=1.58Hz、J=8.06Hz、1H)、7.44(s、1H)、6.78(dd、J=1.5Hz、J=7.9Hz、1H)、6.68(td、J=3.81Hz、J=13.6Hz、1H)、6.59(td、J=3.89Hz、J=13.84Hz、1H)、2.09-2.06(m、2H)、1.81(d、J=29.92Hz、2H)、1.69-1.62(m、4H)、1.32-1.23(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=338[M+H]+
実施例１０３：１－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000137
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、8.05-8.03(m、1H)、7.7(d、J=8.28Hz、1H)、7.66(d、J=5.44Hz、1H)、7.36(d、J=8.28Hz、1H)、2.11-2.07(m、2H)、1.88-1.81(m、2H)、1.68-1.53(m、4H)、1.33-1.16(m、2H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=458[M+H]+
実施例１０４：３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－メチル－１－フェニルウレア
Figure 0007271566000138
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.77(d、J=5.44Hz、1H)、7.57(t、J=7.72Hz、2H)、7.48(d、J=7.32Hz、2H)、7.43(t、J=7.32Hz、1H)、5.32(s、1H)、3.21(s、3H)、2.11-2.08(m、2H)、1.91-1.85(m、2H)、1.7-1.64(m、4H)、1.36-1.31(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=336[M+H]+
実施例１０５：３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチルウレア
Figure 0007271566000139
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.78-7.75(m、2H)、7.72-7.69(m、1H)、7.36(t、J=64.96Hz、1H)、3.27(s、3H)、2.23-2.2(m、2H)、1.95-1.88(m、2H)、1.77-1.68(m、4H)、1.57-1.47(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=422[M+H]+
実施例１０６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000140
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、8.22(t、J=8.02Hz、1H)、7.7(d、J=5.44Hz、1H)、7.18(t、J=10.58Hz、1H)、2.18-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) 、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=426[M+H]+
実施例１０７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000141
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.44Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.8(d、J=5.44Hz、1H)、7.45(d、J=7.92Hz、1H)、7.28(d、J=7.52Hz、1H)、4.55(s、2H)、3.42(s、3H)、2.24-2.21(m、2H)、2.01-1.94(m、2H)、1.8-1.71(m、4H)、1.43-1.38(m、2H) ,HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=434[M+H]+
実施例１０８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000142
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.77(d、J=5.3Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.77(s、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.33-7.28(m、1H)、5.44-5.29(m、1H)、5.18(s、1H)、4.76(s、2H)、2.30(d、J=13.4Hz、2H)、1.94(td、J=13.9、3.9Hz、2H)、1.82-1.70(m、4H)、1.69-1.60(m、1H)、1.44-1.32(m、1H) m/z=420[M+H]+
実施例１０９：１－（３－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000143
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.44Hz、1H)、7.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.51(t、J=1.7Hz、1H)、7.07-6.96(m、3H)、2.09-2.06(m、2H)、1.9-1.82(m、2H)、1.68-1.55(m、4H)、1.33-1.18(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=401[M+H]+
実施例１１０：１－（４－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000144
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.5Hz、1H)、7.82(d、J=5.5Hz、1H)、7.37(d、J=8.7Hz、2H)、7.25(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98.1%、LRMS(ESI)：m/z 401 [M+H]+
実施例１１１：１－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000145
 実施例１０９で製造した１－（３－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）０．６ｍＬに溶解した。リン酸カリウム（３３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９．６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４．２８ｍｇ、０．００５２５ｍｍｏｌ）を順番に前記溶液に加えた後、８０℃でマイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた後、有機層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．８２ｍｇを得た。（白色固体、収率：１８％）
Figure 0007271566000146
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=5.36Hz、2H)、7.63(d、J=5.36Hz、2H)、7.52(t、J=1.74Hz、1H)、7.45-7.33(m、5H)、7.24(t、J=1.64Hz、1H)、6.59(s、1H)、5.21(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=95%
LRMS(ESI)：m/z=398[M+H]+
実施例１１２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ウレア
出発物質として実施例１０９で製造した１－（３－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア（１４．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１１１で使用したフェニルボロン酸の代わりに（４－トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って、実施例１１２の化合物を製造した。
Figure 0007271566000147
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.73(d、J=5.44Hz、1H)、7.68-7.59(m、5H)、7.27-7.14(m、3H)、2.13-2.07(m、2H)、1.94-1.85(m、2H)、1.7-1.56(m、4H)、1.36-1.19(m、2H)
HPLC純度=97%
LRMS(ESI)：m/z=466[M+H]+
出発物質として実施例１１０で製造した１－（４－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレアを使用し、実施例１１１で使用したフェニルボロン酸の代わりに、対応するボロン酸を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って、実施例１１３～１３１の化合物を製造した。
実施例１１３：１－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000148
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.87(s、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.59(d、J=7.0Hz、1H)、7.52(d、J=8.7Hz、2H)、7.41(m、4H)、7.29(t、J=7.3Hz、1H)、6.90(s、1H)、2.14-2.03(m、2H)、1.89-1.78(m、2H)、1.73-1.50(m、5H)、1.34-1.25(m、1H) ppm. HPLC純度=94.3%、LRMS(ESI)：m/z 398 [M+H]+
実施例１１４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000149
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.5Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、2H)、7.71(d、J=8.3Hz、2H)、7.63-7.58(m、2H)、7.47-7.41(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=95%、LRMS(ESI)：m/z 466 [M+H]+
実施例１１５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000150
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.48-7.38(m、4H)、7.38-7.29(m、2H)、6.91-6.79(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97% LRMS(ESI)：m/z 414 [M+H]+
実施例１１６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000151
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.99(d、J=8.5Hz、2H)、7.90-7.80(m、3H)、7.64(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=8.7Hz、2H)、3.16(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 476 [M+H]+
実施例１１７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000152
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.51(t、J=8.6Hz、4H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、7.04(d、J=8.7Hz、2H)、3.89-3.84(m、4H)、3.22-3.17(m、4H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 483 [M+H]+
実施例１１８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000153
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.85(d、J=5.4Hz、1H)、8.02(d、J=0.9Hz、1H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.81(dd、J=8.4、0.8Hz、1H)、7.76(q、J=1.1Hz、1H)、7.68(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=8.7Hz、3H)、4.13(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 452 [M+H]+
実施例１１９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000154
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.54(d、J=5.4Hz、2H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.75-7.66(m、4H)、7.48(d、J=8.7Hz、2H)、6.76(s、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 399 [M+H]+
実施例１２０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000155
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.83(d、J=5.4Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.43(d、J=8.6Hz、2H)、7.30(d、J=8.6Hz、2H)、3.92(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z 402 [M+H]+
実施例１２１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000156
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.64-7.53(m、2H)、7.49(d、J=8.7Hz、2H)、7.38(d、J=8.8Hz、2H)、7.20-7.09(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
実施例１２２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000157
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.5Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.83-7.73(m、4H)、7.61(d、J=8.8Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=97%、LRMS(ESI)：m/z 423 [M+H]+
実施例１２３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000158
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.66(d、J=5.4Hz、1H)、7.58-7.50(m、2H)、7.44-7.29(m、4H)、7.25-7.22(m、1H)、7.07-6.98(m、1H)、6.37(s、1H)、2.27(d、J=13.6Hz、2H)、1.95(td、J=13.3、3.8Hz、2H)、1.78-1.69(m、4H)、1.40-1.29(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
実施例１２４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000159
 1ＨＮＭＲ(400MHz、クロロホルム-d)δ8.75(d、J=5.4Hz、1H)、7.65(d、J=5.4Hz、1H)、7.57-7.49(m、2H)、7.46-7.26(m、4H)、7.25-7.09(m、2H)、6.40(s、1H)、2.27(d、J=13.6Hz、2H)、1.95(td、J=13.3、3.8Hz、2H)、1.78-1.69(m、4H)、1.40-1.29(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 416 [M+H]+
実施例１２５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000160
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.41(dt、J=2.7、0.8Hz、1H)、8.16(m、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.60-7.50(m、2H)、7.50-7.40(m、2H)、7.13(m、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 417 [M+H]+
実施例１２６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000161
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.95(d、J=2.2Hz、1H)、8.81(d、J=5.5Hz、1H)、8.24(dd、J=8.2、2.3Hz、1H)、7.89-7.82(m、2H)、7.66(d、J=8.7Hz、2H)、7.50(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=98%、LRMS(ESI)：m/z 467 [M+H]+
実施例１２７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000162
 1ＨＮＭＲ(400MHz、メタノール-d4)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.33(d、J=2.6Hz、1H)、7.91(dd、J=8.6、2.6Hz、1H)、7.84(d、J=5.5Hz、1H)、7.49(d、J=8.6Hz、2H)、7.40(d、J=8.6Hz、2H)、6.87(d、J=8.6Hz、1H)、3.94(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H) ppm. HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z 429 [M+H]+
実施例１２８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000163
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、8.77(d、J=1.88Hz、1H)、8.47(dd、J=1.44Hz、J=4.84Hz、1H)、8.05(td、J=1.94Hz、J=8.44Hz、1H)、7.85(d、J=5.44Hz、1H)、7.6-7.57(m、2H)、7.5(dd、J=5.18Hz、J=7.82Hz、1H)、7.47-7.45(m、2H)、6.73(s、1H)、2.24-2.21(m、2H)、2.04-2(m、2H)、1.77-1.71(m、4H)、1.45-1.26(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=399[M+H]+
実施例１２９：Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 0007271566000164
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.99(s、1H)、8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.76(s、1H)、7.89(d、J=5.4Hz、1H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、2H)、7.51(m、3H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=455
実施例１３０：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000165
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(m、2H)、7.69(d、J=8.6Hz、1H)、7.59(m、3H)、7.48(m、2H)、7.42(d、J=8.7Hz、2H)、3.13(s、3H)、3.07(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1] +=469
実施例１３１：３－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸
Figure 0007271566000166
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.50(m、4H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、7.29(d、J=8.2Hz、2H)、2.95(t、J=7.6Hz、2H)、2.64(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1] +=470
実施例１３２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア
工程１：１－（２－ブロモピリミジン－４－イル）シクロヘキサンアミン
Figure 0007271566000167
 実施例１０の工程４で製造したベンジル （１－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１５．７８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を酢酸（４５０ｍｌ）に溶解した後、３３％ＨＢｒ酢酸溶液（７５ｍｌ、４５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加えて沈殿物を生成した後、ろ過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、水に溶解した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して、標題化合物８．３２ｇを得た。（収率：７２％）［Ｍ+１］＋＝２５７．５０
工程２：中間体、４－（１－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007271566000168
 工程１で製造した１－（２－ブロモピリミジン－４－イル）シクロヘキサンアミン（１．５３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（０．４５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５３．３ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にＤＡＢＣＯ（０．１３５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５０℃で約１２時間攪拌した。水を反応混合物に加えて反応を終了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して水分を除去した後、減圧蒸留して、標題化合物１．１ｇを得た。（収率：９１％） ［Ｍ＋１］＋＝２０２．５５
工程３：４－ニトロフェニル （４－ヨードフェニル）カルバメート
Figure 0007271566000169
 ４－ヨードアニリン（０.５００ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１．４ｍｌ）に溶解した後、得られた溶液を０℃以下に冷却した。前記温度を維持しながら、ピリジン（０．９２３ｍｌ、１１．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１０分間攪拌した。クロロぎ酸４－ニトロフェニル（５０６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に加えた後、室温で１時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を精製なしに次の工程で使用した。
工程４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア
Figure 0007271566000170
 工程３で製造した４－ニトロフェニル （４－ヨードフェニル）カルバメート（０．８７７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び工程２で製造した中間体、すなわち４－（１－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－２－カルボニトリル（０．４６２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（１１．４ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を６０℃で１時間反応させた。酢酸エチル及び塩水を反応混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を１０％ＣｕＳＯ４溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物５４０ｍｇを得た。（収率：５２．９％）
Figure 0007271566000171
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.9(d、1H、J=5.44Hz)、8.78(s、1H)、7.86(d、1H、J=5.44Hz)、7.5(d、2H、J=8.76Hz)、7.15(d、2H、J=8.8Hz)、6.82(s、1H)、2.09-2.06(m、2H)、1.86-1.79(m、2H)、1.69-1.55(m、4H)、1.29-1.23(m、2H) HPLC純度=94%、LRMS(ESI)：m/z=448[M+H]+
実施例１３２の工程３で使用した４－ヨードアニリンの代わりに、対応するアミンを使用し、実施例１３２と同様の手順に従って、実施例１３３～１４６の化合物を製造した。実施例１１０の１－（４－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレアは、また、実施例１３２の工程３で使用した４－ヨードアニリンの代わりに４－ブロモアニリンを使用し、同様の手順に従って、製造することもできる。
実施例１３３：１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000172
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、7.86(d、J=1.96Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.63(d、J=8.72Hz、1H)、7.4(dd、J=2Hz、J=8.72Hz、1H)、2.23-2.19(m、2H)、2.03-1.95(m、2H)、1.78-1.65(m、4H)、1.45-1.26(m、2H)
HPLC純度=98%
LRMS(ESI)：m/z=469[M+H]+
実施例１３４：１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000173
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.88(d、J=5.4Hz、1H)、8.72(d、J=2.7Hz、1H)、7.93(t、J=8.9Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.51(dd、J=11.1、2.3Hz、1H)、7.27(s、1H)、7.19(dt、J=8.9、1.6Hz、1H)、2.10-2.02(m、2H)、1.82(td、J=13.3、3.7Hz、2H)、1.61(p、J=12.9Hz、5H)、1.27(s、1H) [M+H]+=418
実施例１３５：４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸
Figure 0007271566000174
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.69(d、J=5.44Hz、1H)、7.79(d、J=8.84Hz、2H)、7.71(d、J=5.44Hz、1H)、7.29(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.94-1.84(m、2H)、1.64-1.5(m、4H)、1.34-1.19(m、2H)
HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=366[M+H]+
実施例１３６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000175
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.91(d、J=8.6Hz、1H)、7.85-7.79(m、2H)、7.23(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=516[M+H]+
実施例１３７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）ウレア
Figure 0007271566000176
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.01(s、1H)、8.91(d、J=5.6Hz、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.61(dd、J=8.6、7.5Hz、1H)、7.39(dd、J=11.1、2.3Hz、1H)、6.93(s、1H)、6.85(dd、J=8.6、2.3Hz、1H)、2.08(d、J=13.2Hz、2H)、1.83(td、J=13.1、3.9Hz、2H)、1.58(dt、J=26.0、13.7Hz、5H)、1.28(d、J=11.9Hz、1H) [M+H]+=465.9
実施例１３８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000177
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.6Hz、2H)、6.79(d、J=8.6Hz、2H)、6.65(s、1H)、2.99(t、J=4.8Hz、4H)、2.42(t、J=4.9Hz、4H)、2.20(s、3H)、2.06(d、J=13.4Hz、2H)、1.82(dt、J=14.5、7.3Hz、2H)、1.71-1.51(m、5H)、1.27(d、J=12.2Hz、1H) [M+H]+=420.1
実施例１３９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－モルホリノフェニル）ウレア
Figure 0007271566000178
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.35(d、J=7.72Hz、2H)、7.18(s、2H)、3.92(s、4H)、2.22(d、J=13.20Hz、2H)、2.03(m、2H)、1.77(m、5H)、1.42(m、1H) [M+H]+=407.0
実施例１４０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000179
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.78(d、J=5.44Hz、1H)、7.73(d、J=5.44Hz、1H)、7.28(d、J=8.96Hz、2H)、7.14(d、J=9.0Hz、2H)、3.63(m、4H)、3.28(m、4H)、2.26(d、J=13.16Hz、2H)、2.01(m、2H)、1.78(m、5H)、1.44(m、1H) [M+H]+=406.0
実施例１４１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000180
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.35(s、2H)、7.21(s、2H)、3.79(s、2H)、3.52(m、1H)、3.20(m、2H)、2.93(s、6H)、2.22(m、2H)、2.06(m、2H)、1.80(m、5H)、1.44(m、1H) [M+H]+=448.1
実施例１４２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000181
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.79(d、J=5.44Hz、1H)、7.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.24(d、J=8.92Hz、2H)、6.96(d、J=8.96Hz、2H)、3.78(d、J=13.0Hz、2H)、3.60(m、3H)、3.02(m、2H)、2.21(d、J=13.08Hz、2H)、2.01(m、2H)、1.80(m、5H)、1.43(d、J=6.64Hz、7H) [M+H]+=448.0
実施例１４３：１－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000182
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.44Hz、1H)、7.85(d、J=5.48Hz、1H)、7.16(d、J=8.88Hz、2H)、6.80(d、J=8.96Hz、2H)、3.00(s、4H)、2.68(d、J=1.8Hz、4H)、2.08(d、J=13.12Hz、2H)、1.85(m、2H)、1.63(m、5H)、1.29(m、1H)、1.06(s、9H) [M+H]+=462.15
実施例１４４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000183
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.44Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.85(d、J=5.40Hz、1H)、7.14(d、J=8.84Hz、2H)、6.79(d、J=8.92Hz、2H)、6.64(s、1H)、2.95(s、4H)、2.64(s、4H)、2.07(m、2H)、1.84(m、2H)、1.62(m、5H)、1.28(m、1H)、0.43(d、J=4.28Hz、2H)、0.32(d、J=2.52Hz、2H) [M+H]+=446.05
実施例１４５：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000184
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.98(s、1H)、8.91(d、J=5.44Hz、1H)、7.86(d、J=5.44Hz、1H)、7.43(s、4H)、6.95(s、1H)、2.10(d、J=6.32Hz、2H)、1.90(m、4H)、1.65(m、9H)、1.29(s、1H)、0.90(d、J=6.68Hz、6H) [M+H]+=447.10
実施例１４６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000185
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.4Hz、1H)、8.45(s、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.14(d、J=8.9Hz、2H)、6.79(d、J=8.9Hz、2H)、6.68(s、1H)、3.00(s、4H)、2.47-2.34(m、4H)、2.06(d、J=12.8Hz、2H)、1.81(td、J=13.0、4.1Hz、2H)、1.71-1.52(m、J=32.6、17.9Hz、5H)、1.33-1.21(m、J=11.4Hz、1H)、1.03(t、J=6.9Hz、3H)、HPLC純度=99%、LRMS(ESI)：m/z=434[M+H]+
実施例１４７：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000186
 実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（２０．４７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．４８ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）（０．６ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた後、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．４ｍｇを得た。（白色固体、収率：１０％）
Figure 0007271566000187
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.85(s、1H)、8.55(t、J=5.2Hz、1H)、7.93-7.84(m、3H)、7.73-7.65(m、2H)、7.64-7.56(m、2H)、7.45-7.37(m、2H)、6.85(s、1H)、3.27(s、4H)、2.10(d、J=13.2Hz、2H)、1.84(t、J=13.0Hz、2H)、1.63(q、J=12.8Hz、5H)、1.29(d、J=12.4Hz、1H) [M+H]+=499
出発物質として実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、対応するボロン酸またはボロン酸エステルを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１４８～１６１の化合物を製造した。
実施例１４８：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 0007271566000188
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.95-8.85(m、2H)、7.93(d、J=2.6Hz、1H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.84(s、2H)、7.63(d、J=8.8Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、6.87(s、1H)、2.10(dt、J=10.3、3.2Hz、2H)、1.90-1.79(m、2H)、1.63(q、J=12.8Hz、5H)、1.29(d、J=11.9Hz、1H)、0.49(td、J=7.0、6.5、4.8Hz、2H)、0.40(q、J=4.0Hz、2H) [M+H]+=517
実施例１４９：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000189
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.4Hz、1H)、8.85(s、1H)、8.46(d、J=4.2Hz、1H)、7.93-7.80(m、3H)、7.74-7.55(m、4H)、7.48-7.34(m、2H)、6.85(s、1H)、2.85 (tq、J=7.6、4.0Hz、1H)、2.14-2.04(m、2H)、1.84(t、J=11.6Hz、2H)、1.63(q、J=12.9、12.4Hz、5H)、1.31(s、1H)、0.70(td、J=7.1、4.7Hz、2H)、0.61-0.53(m、2H) [M+H]+=481
実施例１５０：１－（３’－クロロ－４’－（ピロリジン－１－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000190
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.5Hz、1H)、7.72(d、J=1.7Hz、1H)、7.65(dd、J=8.0、1.7Hz、1H)、7.60-7.53(m、2H)、7.48-7.39(m、3H)、3.64(t、J=6.9Hz、2H)、2.23(d、J=13.3Hz、2H)、2.07-1.93(m、5H)、1.74(d、J=26.1Hz、5H)、1.42(d、J=11.4Hz、1H) [M+H]+=529
実施例１５１：Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド
Figure 0007271566000191
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.54(m、4 H)、7.35(m、4H)、4.39(d、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=469
実施例１５２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（４－（２－メトキシエチル）フェノキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000192
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84-7.33(m、8H)、7.15(m、2 H)、6.93(m、2H)、5.12(s、2H)、3.59(m、2H)、2.81(m、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=562
実施例１５３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000193
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.88(d、J=5.4Hz、1H)、7.59-7.55(m、2H)、7.50-7.45(m、2H)、7.37(d、J=8.5Hz、2H)、7.08-7.03(m、2H)、6.84(s、1H)、4.33(t、J=5.0Hz、2H)、2.87(d、J=3.6Hz、6H)、2.10(d、J=13.2Hz、2H)、1.84(t、J=12.0Hz、2H)、1.70-1.58(m、5H) [M+H]+=485
実施例１５４：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000194
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.4Hz、1H)、8.76(s、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.49(dd、J=20.0、8.8Hz、4H)、7.35(d、J=8.7Hz、2H)、7.06(d、J=8.9Hz、2H)、6.83(s、1H)、3.91(d、J=13.1Hz、2H)、3.53(d、J=12.1Hz、2H)、3.17(t、J=11.2Hz、2H)、2.97(t、J=12.3Hz、2H)、2.10(d、J=13.3Hz、2H)、1.88-1.78(m、2H)、1.71-1.56(m、5H)、1.30(d、J=6.6Hz、6H) [M+H]+=524
実施例１５５：１－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000195
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.89(d、J=5.5Hz、1H)、8.72(s、1H)、7.86(d、J=5.5Hz、1H)、7.45(dd、J=10.3、8.6Hz、4H)、7.33(d、J=8.6Hz、2H)、7.00(d、J=8.7Hz、2H)、6.79(s、1H)、3.14(dt、J=27.0、5.2Hz、4H)、2.11-2.05(m、2H)、2.03(s、3H)、1.83(td、J=13.0、4.4Hz、2H)、1.62(dq、J=22.8、13.0、12.2Hz、5H)、1.31-1.24(m、1H) [M+H]+=523
実施例１５６：メチル ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート
Figure 0007271566000196
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.5Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.87(d、J=5.5Hz、1H)、7.58-7.46(m、4H)、7.38(d、J=8.7Hz、2H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)、6.82(s、1H)、3.69(s、2H)、3.61(s、3H)、2.13-2.05(m、2H)、1.83(dt、J=13.0、7.3Hz、2H)、1.72-1.53(m、5H)、1.28(d、J=12.1Hz、1H) [M+H]+=470
実施例１５７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000197
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.4Hz、1H)、8.78(s、1H)、7.88(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=8.2Hz、2H)、7.51(d、J=8.7Hz、2H)、7.36(dd、J=12.6、8.6Hz、4H)、6.82(s、1H)、4.49(s、2H)、3.55(dd、J=5.8、3.3Hz、2H)、3.48(dd、J=5.8、3.3Hz、2H)、3.25(s、3H)、2.11-2.05(m、2H)、1.83(dt、J=13.2、6.6Hz、2H)、1.60(d、J=23.6Hz、5H)、1.30-1.25(m、1H) [M+H]+=486
実施例１５８：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000198
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.90(d、J=5.5Hz、1H)、8.82(s、1H)、8.54(t、J=5.9Hz、1H)、7.94-7.83(m、3H)、7.67(d、J=8.2Hz、2H)、7.58(d、J=8.7Hz、2H)、7.39(d、J=8.5Hz、2H)、6.83(s、1H)、3.96(p、J=6.2Hz、1H)、3.76(q、J=7.0Hz、1H)、3.61(q、J=7.3Hz、1H)、2.08(d、J=13.1Hz、2H)、1.92-1.74(m、5H)、1.70-1.50(m、6H)、1.28(s、1H) [M+H]+=525
実施例１５９：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000199
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.91(d、J=5.8Hz、2H)、8.70(t、J=5.7Hz、1H)、7.95-7.84(m、3H)、7.74(d、J=8.3Hz、2H)、7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.42(d、J=8.5Hz、2H)、6.90(s、1H)、3.61(q、J=5.9Hz、2H)、3.27(q、J=5.8Hz、2H)、2.85(d、J=4.7Hz、6H)、2.10(d、J=13.1Hz、2H)、1.84(td、J=13.0、4.2Hz、2H)、1.62(q、J=12.6Hz、5H)、1.33-1.26(m、1H) [M+H]+=512
実施例１６０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000200
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.41-7.31(m、4H)、7.22(d、J=8.7Hz、2H)、6.90(d、J=8.8Hz、2H)、3.16-3.07(m、4H)、2.60-2.47(m、4H)、2.40(q、J=7.2Hz、2H)、2.09(d、J=13.2Hz、2H)、1.87(td、J=13.1、4.3Hz、2H)、1.63(dd、J=27.8、16.3Hz、5H)、1.35-1.24(m、1H)、1.05(t、J=7.2Hz、3H)、HPLC純度=96%、LRMS(ESI)：m/z=510[M+H]+
実施例１６１：２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸
Figure 0007271566000201
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.36Hz、1H)、7.85(d、J=5.40Hz、1H)、7.55(m、4H)、7.39(m、4H)、3.64(s、2H)、2.23(d、J=11.96Hz、2H)、2.02(m、2H)、1.76(m、5H)、1.43(m、1H) [M+H]+=456.05
出発物質として実施例１３３で製造した１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸又は４－ボロノ安息香酸を使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１６２及び１６３の化合物を製造した。
実施例１６２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000202
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.18(s、1H)、8.93(d、J=5.5Hz、1H)、8.00-7.95(m、J=5.4Hz、3H)、7.90(d、J=5.5Hz、1H)、7.54(d、J=8.3Hz、2H)、7.51(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、7.29(d、J=8.4Hz、1H)、6.98(s、1H)、3.29(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=544[M+H]+
実施例１６３：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 0007271566000203
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.72(d、J=5.44Hz、2H)、7.95(d、J=8.36Hz、2H)、7.77(d、J=2.2Hz、1H)、7.75(d、J=5.44Hz、1H)、7.44(dd、J=2.12Hz、J=8.4Hz、1H)、7.3(d、J=8.16Hz、2H)、7.16(d、J=8.44Hz、1H)、2.15-2.12(m、2H)、1.94-1.87(m、2H)、1.67-1.6(m、4H)、1.37-1.24(m、2H)
HPLC純度=99%
LRMS(ESI)：m/z=510[M+H]+
出発物質として実施例１３７で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）ウレアを使用し、実施例１４７で使用した Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、対応するボロン酸を使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、実施例１６４～１６８の化合物を製造した。
実施例１６４：Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 0007271566000204
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.33(m、2H)、7.06(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、2.15(s、3H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=473
実施例１６５：Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド
Figure 0007271566000205
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.84(d、J=5.4Hz、1H)、7.62(d、J=8.7Hz、2H)、7.46(d、J=7.3Hz、2H)、7.35(m、2H)、7.06(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.40(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=487
実施例１６６：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000206
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.98(s、1H)、8.92(d、J=5.4Hz、1H)、7.88(d、J=5.5Hz、1H)、7.44-7.29(m、4H)、7.13-7.01(m、3H)、6.93(s、1H)、3.93(d、J=13.1Hz、2H)、3.53(d、J=13.1Hz、2H),3.18(q、J=11.5Hz、2H)、2.99(t、J=12.4Hz、2H)、2.10(d、J=13.1Hz、2H)、1.84(t、J=12.8Hz、2H)、1.71-1.54(m、5H)、1.30(d、J=6.6Hz、6H) [M+H]+=542.4
実施例１６７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000207
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ9.09(s、1H)、8.93(d、J=5.4Hz、1H)、8.02-7.95(m、2H)、7.89(d、J=5.5Hz、1H)、7.76(dd、J=8.4、1.6Hz、2H)、7.53-7.42(m、2H)、7.13(dd、J=8.5、2.1Hz、1H)、6.97(s、1H)、3.25(s、3H)、2.16-2.05(m、2H)、1.89-1.80(m、2H)、1.74-1.53(m、5H)、1.30(s、1H) [M+H]+=494.1
実施例１６８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000208
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.44Hz、1H)、7.84(d、J=5.44Hz、1H)、7.49(d、J=7.40Hz、2H)、7.36(m、4H)、7.08(m、1H)、3.80(d、J=12.48Hz、2H)、3.39(d、J=11.32Hz、2H)、3.01(m、1H)、2.88(s、1H)、2.23(t、J=14.54Hz、4H)、2.03(m、4H)、1.75(m、5H)、1.45(m、1H)、1.03(d、J=5.1Hz、4H) [M+H]+=539.30
実施例１６９：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
工程１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000209
 実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８．６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加え、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物７５ｍｇを得た。（収率：５０％） ［Ｍ＋１］＋＝４４８
工程２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000210
 工程１で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ウレア（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（３．２５ｍｇ、１０．７３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．９２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．６６ｍｇ、３．２５μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０００μｌ）及び水（１００μｌ）の混合溶媒に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：１７％）
Figure 0007271566000211
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.4Hz、2H)、7.89(d、J=9.2Hz、2H)、7.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.58(d、J=8.7Hz、2H)、7.37(d、J=8.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=530
実施例１６９の工程２で使用した１－ブロモ－４－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンの代わりに、対応する臭化物を使用し、実施例１６９と同様の手順に従って、実施例１７０～１７５の化合物を製造した。
実施例１７０：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000212
 1ＨＮＭＲ(400MHz、CDCl3)δ8.77(d、J=5.4Hz、2H)、7.97(t、2H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.54-7.45(m、J=14.1、5.5Hz、3H)、7.41-7.33(m、J=8.6Hz、3H)、6.64(s、1H)、5.23(s、1H)、3.26(s、3H)、2.12-2.08(m、2H)、1.91-1.84(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)
HPLC純度=96%
LRMS(ESI)：m/z=494[M+H]+
実施例１７１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000213
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.93(d、J=5.5Hz、1H)、8.25(d、J=8.1Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.90(d、J=5.1Hz、1H)、7.76(d、J=8.9Hz、2H)、7.48(d、J=8.8Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M]+=543
実施例１７２：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000214
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.73(d、J=5.4Hz、1H)、7.64(d、J=7.8Hz、1H)、7.51(t、J=7.3Hz、1H)、7.40(t、J=7.6Hz、1H)、7.25(m、3H)、7.08(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=466
実施例１７３：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 0007271566000215
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.78(d、J=8.5Hz、2H)、7.61(d、J=8.7Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=477
実施例１７４：Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 0007271566000216
 1ＨＮＭＲ(400MHz、ピリジン-d5)δ8.80(m、2H)、7.95(d、J=8.4Hz、2H)、7.86(d、J=5.4Hz、1H)、7.78(d、J=8.5Hz、2H)、7.61(d、J=8.7Hz、2H)、7.44(d、J=8.7Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=491
実施例１７５：メチル ５－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペント－４－イノアート
Figure 0007271566000217
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(d、J=5.4Hz、1H)、7.52(m、4H)、7.39(m、4H)、2.73(t、J=7.6Hz、2H)、2.65(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=508
実施例１７６：１－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
工程１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
Figure 0007271566000218
 実施例１３３で製造した１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア（２３７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７４ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＭＰＬＣで精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。（収率：３８％） ［Ｍ＋１］＋＝５１６
工程２：１－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000219
 工程１で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（５ｍｇ、９．７０μｍｏｌ）、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１.２１１μｌ、８.９４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７.９０ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２．６６ｍｇ、３．２５μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９００μｌ）及び水（１００μｌ）の混合溶媒に加え、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．０ｍｇを得た。 （収率：１９％）
Figure 0007271566000220
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.74(m、2H)、7.65(d、J=7.8Hz、1H)、7.48(m、2H)、7.38(dd、J=2.0Hz、J=8.4Hz、1H)、7.19(d、J=7.4Hz、1H)、7.06(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=534
実施例１７６の工程２で使用した１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、対応する臭化物を使用し、実施例１７６と同様の手順に従って、実施例１７７～１８０の化合物を製造した。
実施例１７７：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）－４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000221
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、8.02(d、J=8.3Hz、2H)、7.81(d、J=1.8Hz、1H)、7.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.61(d、J=8.3Hz、2H)、7.48(dd、J=1.8Hz、J=8.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=598
実施例１７８：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２，３’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000222
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=1.7Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.72(m、2H)、7.49(dd、J=1.0Hz、J=9.3Hz、1H)、7.21(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=612
実施例１７９：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 0007271566000223
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、2H)、7.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.74(d、J=5.4Hz、1H)、7.44(dd、J=2.0Hz、J=8.3Hz、1H)、7.17(m、5H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=545
実施例１８０：Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 0007271566000224
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.71(d、J=5.4Hz、1H)、7.73(m、2H)、7.44(dd、J=2.0Hz、J=8.3Hz、1H)、7.35(d、J=8.2Hz、2H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=559
実施例１８１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ウレア
Figure 0007271566000225
 実施例１３２の工程３で使用した４－ヨードアニリンの代わりに、（４－ヨードフェニル）メタンアミンを使用し、実施例１３２と同様の手順に従って、４－ニトロフェニル ４－ヨードベンジルカルバメートを製造した。４－ニトロフェニル ４－ヨードベンジルカルバメートを工程２で製造した中間体、すなわち４－（１－アミノシクロヘキシル）ピリミジン－２－カルボニトリルと反応させて、１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ヨードベンジル）ウレアを製造した。１－イソプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って、標題化合物０．８ｍｇを製造した。（収率：１．３７３％）
1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.78(d、J=5.40Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.77(d、J=5.44Hz、1H)、7.60(t、J=8.0Hz、4H)、7.33(d、J=8.12Hz、2H)、7.13(d、J=8.84Hz、2H)、4.28(s、2H)、3.98(d、J=12.68Hz、2H)、3.63(m、3H)、3.15(m、2H)、2.23(m、2H)、1.96(m、2H)、1.72(m、5H)、1.46(d、J=6.68Hz、6H) [M+H]+=538.35
実施例１８２：５－（４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペンタ－４－イン酸
実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ） を徐々に加えた。ペンタ－４－イン酸（２．１９３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２ｍｇを得た。（収率：２１％）
Figure 0007271566000226
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.24(m、4H)、2.68(t、J=7.6Hz、2H)、2.58(t、J=7.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=418
実施例１８３：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア
実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２１３ｍｇ、１．１１８μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ） を徐々に加えた。（４－エチニルフェニル）メタノール（２．９５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物０．５ｍｇを得た。（収率：５％）
Figure 0007271566000227
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.80(d、J=5.4Hz、1H)、7.82(d、J=5.4Hz、1H)、7.47(d、J=8.2Hz、2H)、7.38(m、6H)、4.63(s、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=452
実施例１８４：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
工程１：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 0007271566000228
 実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５,－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(５．４８ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）（０．６ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．５ｍｇを得た。（白色固体、収率：１０％）
工程２：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000229
 工程１で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタンアミン ジヒドロクロリド（１．２５１ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．１０ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．９３μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物２ｍｇを得た。（収率：５５％）
Figure 0007271566000230
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.83(d、J=5.4Hz、1H)、8.81(s、1H)、7.85(m、3H)、7.69(d、J=8.5Hz、2H)、7.59(d、J=8.7Hz、2H)、7.42(d、J=8.7Hz、2H)、7.38(s、1H)、3.73(t、J=6.7Hz、2H)、3.06(t、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=535
実施例１８５：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例１８４の工程１で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタンアミン（０．７５５ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．１０ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５．９３μｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：４１％）
Figure 0007271566000231
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.92(s、1H)、8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.85(m、3H)、7.68(m、3H)、7.58(m、3H)、7.42(d、J=8.6Hz、2H)、4.50(t、J=5.5Hz、2H)、3.87(t、J=5.5Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=535
実施例１８６：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
工程１：４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 0007271566000232
 実施例１３７で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）ウレア（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５,－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（５３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(１７．５５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）(１ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３９．６ｍｇを得た。（白色固体、収率：４０％）
工程２：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 0007271566000233
 工程１で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタンアミン（７．２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物７ｍｇを得た。（収率：１９．４％）
Figure 0007271566000234
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ9.00(s、1H)、8.81(d、J=5.4Hz、1H)、7.83(m、3H)、7.58(m、4H)、7.41(m、2H)、7.09(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.50(t、J=5.6Hz、2H)、4.50(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=553
実施例１８７：Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例１８６の工程１で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エタンアミン（７．３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物６ｍｇを得た。（収率：１７％）
Figure 0007271566000235
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.4Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.83(m、3H)、7.76(s、1H)、7.41(m、2H)、7.09(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.72(t、J=5.6Hz、2H)、3.89(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=554
実施例１８８：Ｎ－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例１８６の工程１で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した。２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エタン－１－アミン（７．３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５７．０μｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた。反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３．５ｍｇを得た。（収率：１０％）
Figure 0007271566000236
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.70(d、J=5.4Hz、1H)、7.71(m、3H)、7.67(s、2H)、7.48(m、2H)、7.28(m、2H)、6.97(dd、J=2.1Hz、J=8.4Hz、1H)、4.61(t、J=5.6Hz、2H)、3.78(t、J=5.6Hz、2H)、2.12-2.08(m、2H)、1.93-1.85(m、2H)、1.64-1.52(m、4H)、1.35-1.25(m、2H)、[M+1]+=554
実施例１８９：Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例１６３で製造した４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に溶解した。２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタンアミン ジヒドロクロリド（３．６１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（８．９６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を順番に徐々に加えた後、一晩攪拌した。反応混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物５．６ｍｇを得た。（褐色固体、収率 ４７％）
Figure 0007271566000237
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.72-8.70(m、2H)、7.74(d、J=5.44Hz、2H)、7.7(d、J=8.28Hz、2H)、7.43(dd、J=8.4Hz、J=1.9Hz、1H)、7.28(d、J=1.96Hz、2H)、7.26(s、1H)、7.12(d、J=8.4Hz、1H)、3.62(t、J=6.66Hz、2H)、2.95(t、J=6.64Hz、2H)、2.14-2.10(m、2H)、1.93-1.84(m、2H)、1.66-1.56(m、4H)、1.35-1.27(m、2H)
HPLC純度=93%
LRMS(ESI)：m/z=603[M+H]+
実施例１９０：１－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
工程１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
Figure 0007271566000238
 実施例１３２で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３０．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒（５：１）(１ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３０分間マイクロ波を利用して反応を行った。反応終了後、水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物５２ｍｇを得た。（白色固体、収率：５６％）
工程２：１－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア
Figure 0007271566000239
 ｔｅｒｔ－ブチル (２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１７．５４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２８．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．４３μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を前記混合物に０℃で加えた後、１０分間攪拌した。工程１で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に溶解し、この溶液を前記混合物に０℃で加えた後、１２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解した後、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物１．５ｍｇを得た。（収率：８．９５％）
Figure 0007271566000240
 1ＨＮＭＲ(400MHz、MeOD)δ8.81(d、J=5.44Hz、1H)、7.84(d、J=5.44Hz、1H)、7.55(d、J=8.80Hz、2H)、7.48(d、J=8.72Hz、2H)、7.36(d、J=8.72Hz、2H)、7.08(d、J=8.80Hz、2H)、4.28(m、2H)、3.40(m、2H)、2.24(d、J=13.2Hz、2H)、2.05(m、2H)、1.70(m、5H)、1.47(m、1H) [M+H]+=457.10
実施例１９１：１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア
ｔｅｒｔ－ブチル (２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（６６．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．２５８ｍｌ）に加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７４．３μｌ、０．３７７ｍｍｏｌ）を前記混合物に０℃で加えた後、１０分間攪拌した。実施例１９０の工程１で製造した１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３６３ｍｌ）に溶解し、この溶液を前記混合物に０℃で加えた後、１２時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣を水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留した。得られた残渣を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解した後、２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を減圧蒸留した。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、標題化合物３２ｍｇを得た。（収率：９９．６％）
Figure 0007271566000241
 1ＨＮＭＲ(400MHz、DMSO-d6)δ8.92(d、J=5.48Hz、1H)、8.80(s、1H)、8.64(s、2H)、7.88(d、J=5.44Hz、1H)、7.57(m、2H)、7.48(d、J=8.76Hz、2H)、7.38(d、J=8.76Hz、2H)、7.05(d、J=8.80Hz、2H)、6.86(s、1H)、4.26(m、2H)、3.37(m、2H)、2.66(t、J=5.44Hz、3H)、2.12(d、J=12.40Hz、2H)、1.88(m、2H)、1.70(s、5H)、1.39(s、1H)、1.34(m、1H) [M+H]+=471.0
試験例：カテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、及びＳに対する阻害活性分析
カテプシンＫの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２．５ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．０１％ トリトン Ｘ－１００、及び１０％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる緩衝液（ｐＨ ５．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ基質は、１０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０.０μＭ、３.３３μＭ、１.１１μＭ、０.３７０μＭ、０.１２３μＭ、０.０４１２μＭ、０.０１３７μＭ、０.００４５７μＭ、０.００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＫ酵素は、１ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を３０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３５５ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
カテプシンＢの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ ポリソルベート２０、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ６．０）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＡＭＣ基質は、４０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＢ酵素は、１ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を９０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
カテプシンＬの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ ポリソルベート２０、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ５．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ基質は、２μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＬ酵素は、３ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を３０分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
カテプシンＳの酵素活性を測定するために、５０ｍＭ ＭＥＳ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及び１０％ ＤＭＳＯからなる緩衝液（ｐＨ ６．５）を調製した。基質、試験物質、および酵素を、前記緩衝液で、所定の濃度に混合した。Ｚ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ基質は、７０μＭの最終濃度で使用した。試験物質は、それぞれ１０．０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７０μＭ、０．１２３μＭ、０．０４１２μＭ、０．０１３７μＭ、０．００４５７μＭ、０．００１５２μＭ、及び０．０００５０８μＭの最終濃度で使用した。カテプシンＳ酵素は、３ｎＭの最終濃度で使用した。酵素反応液の最終体積は、１０μｌとした。基質、試験物質、および酵素の混合物を４５分間反応させた後、酵素活性を、吸収波長３４０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで、ＥｎＶｉｓｉｏｎ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）マイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメータロジスティック曲線フィットプログラムを用いて決定した。
前記のように測定して得られた、カテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、およびＳ酵素に対するＩＣ５０の値を、次の表１～表７に示す。
Figure 0007271566000242
Figure 0007271566000243
Figure 0007271566000244
Figure 0007271566000245
Figure 0007271566000246
Figure 0007271566000247
Figure 0007271566000248
Figure 0007271566000249
Figure 0007271566000250
Figure 0007271566000251
Figure 0007271566000252
Figure 0007271566000253
Figure 0007271566000254
前記表１～表７の結果から分かるように、本発明に係る化合物は、カテプシンＫに対して選択的な阻害活性を示し、したがって、骨粗しょう症の予防及び治療に有用に適用できる。

Claims (12)

  1. 化学式１：
    Figure 0007271566000255
     （式中、
    Ａは、結合、－ＣＨ２－、－Ｏ－、または－Ｃ（ＣＨ３）２－であり、
    Ｌは、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＨ－、または－Ｎ（ＣＨ３）－であり、
    ｍは、１または２であり、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ａｒは、フェニル、フェノキシ－フェニル、ピリジニル－フェニル、インダゾリル－フェニル、モルホリニル－フェニル、ピペラジニル－フェニル、ピペリジニル－フェニル、ピラゾリル－フェニル、ベンジル－フェニル、フェニルアミノフェニル、ビフェニル、ピペラジニル－ビフェニル、モルホリニル－ビフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、フラニル、インダゾリル、キノキサリニル、及びインダニルからなる群から選択される芳香族環であり、
    前記芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、エチニル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヒドロキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ１～Ｃ４アルキル－スルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノスルホニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｃ１～Ｃ４アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、オキソラニル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、ジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、イミダゾリル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリル－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシカルボニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、ヒドロキシカルボニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキルフェニル－Ｃ２～Ｃ４アルキニル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル－フェノキシメチルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記芳香族環が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシエトキシメチル、アセチルアミノメチル、アミノエトキシ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、モノ－またはジ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノ、アセチル、ヒドロキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、オキソラニルメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、イミダゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、トリアゾリルエチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルブチニル、ヒドロキシカルボニルブチニル、ヒドロキシメチルフェニルエチニル、及びメトキシエチルフェノキシメチルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記芳香族環が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａが、－ＣＨ２－であり、
    Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり、
    ｎが、０であり、
    Ａｒが、ビフェニル、ピペラジニル－ビフェニル、及びモルホリニル－ビフェニルからなる群から選択される芳香族環であり、
    前記芳香族環が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びアセチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ａが、－ＣＨ２－であり、
    Ｌが、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり、
    ｎが、０であり、
    Ａｒが、ハロゲン及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているピペラジニル－ビフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    フェネチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－シアノベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ３－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ３－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ３－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ３－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ３－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－ブロモベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－メチルベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－（トリフルオロメチル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－メトキシベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ナフタレン－１－イルメチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ４－フルオロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    ２－クロロベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）カルバメート；
    （４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    （４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    （４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    （４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－（６－フルオロピリジン－３－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    ３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ベンジル （１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（オルト－トリル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（メタ－トリル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（パラ－トリル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－フェニルウレア；
    １－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
    １－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメチル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フェノキシフェニル）ウレア；
    ４－（２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチルベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メチルベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メチルベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメトキシベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－フェニルエチル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（フラン－３－イルメチル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－フルオロベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イルメチル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，４－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３，５－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，５－ジフルオロフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）ウレア；
    ４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－１－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（ナフタレン－２－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（キノキサリン－６－イル）ウレア；
    １－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－メトキシフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（３－メトキシフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（４－メトキシフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロペンチル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－（４－（２－シアノピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－フェニルウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，５－ジメチルフェニル）ウレア；
    １－ベンジル－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）ウレア；
    １－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    ２－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（４－ベンジルフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（フェニルアミノ）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ウレア；
    １－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    ３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－メチル－１－フェニルウレア；
    ３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチルウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（メトキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（ヒドロキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（３－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（４－ブロモフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ウレア；
    １－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）ウレア；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ３－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨードフェニル）ウレア；
    １－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    ４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）安息香酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－ヨード－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３－フルオロ－４－ヨードフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－モルホリノフェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－イソプロピルピペリジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（３’－クロロ－４’－（ピロリジン－１－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（４－（２－メトキシエチル）フェノキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    メチル ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
    メチル ５－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペント－４－イノアート；
    １－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）－４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２，３’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ウレア；
    ５－（４－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）フェニル）ペント－４－イン酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）ウレア；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；及び
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. １－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ウレア；
    １－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－エチニル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ３－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（３’－クロロ－４’－（ピロリジン－１－カルボニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（４－（２－メトキシエチル）フェノキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    メチル ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ２－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）アセトアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－３’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
    メチル ５－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ペント－４－イノアート；
    １－（２，２’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－（トリフルオロメチル）－４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（メチルスルホニル）－２，３’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    ４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）ウレア；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－４’－（３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレイド）－２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド；
    １－（４’－（２－アミノエトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；及び
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；
    １－（４’－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）ウレア；
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－エチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレア；及び
    １－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記化合物が、１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレアである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記化合物が、１－（１－（２－シアノピリミジン－４－イル）シクロヘキシル）－３－（２－フルオロ－４’－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ウレアである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 治療有効量の請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；及び薬学的に許容可能な担体を含む、骨粗しょう症の予防または治療用の医薬組成物。
  12. 請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、カテプシンＫを阻害するための試薬。
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