JP2013180955A - 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】カルコン誘導体の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としての用途を提供するとともに、新規な組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有する化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、下記の構造式で代表されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する組織トランスグルタミナーゼ阻害剤を提供する。

【選択図】なし

Description

本発明は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその医薬用途に関する。

組織トランスグルタミナーゼは、内皮細胞、線維芽細胞及び肝細胞等の生体内に広く分布している約８０ｋＤａのタンパク質であり、タンパク質中のグルタミン残基とリジン残基との間にイソペプチド結合を形成し、タンパク質の架橋結合形成を行うことが知られている（非特許文献１）。

一方、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症及び先天性止血障害症においては、タンパク質の異常架橋反応が病因になっている（非特許文献２〜４）。

タンパク質の異常架橋反応は、タンパク質のグルタミン残基のアミド基とリジン残基のアミノ基が脱アンモニアによりイソペプチド結合を形成する反応によって起こり、この反応は組織トランスグルタミナーゼによって触媒されることが明らかとなっている（非特許文献１）。

このため、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、これらの難病の治療薬になり得ると考えられるようになり（非特許文献５）、現在では、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤を、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝臓障害、自己免疫疾患及び脳梗塞の治療薬として開発する研究が進行している（非特許文献６〜８）。

組織トランスグルタミナーゼに対し阻害活性を有する化合物としては、例えば、ｐ−ニトロシンナモイルピリジン誘導体やアクロイルチオフェン誘導体が報告されている（特許文献１及び２）。

一方、（Ｅ）−３−アリール−１−（５−アリールチオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−オン構造を有する化合物としては、（Ｅ）−３−フェニル−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−オン誘導体の報告があるが（非特許文献９及び特許文献３）、組織トランスグルタミナーゼに対する阻活性や、タンパク質の異常架橋反応に基づく疾患に対する薬理作用についての報告は一切されていない。

国際公開第２００８／１４４９３３号 国際公開第２０１１／０５５５６１号 国際公開第２００８／０８７３６６号

長谷川ら、蛋白質核酸酵素、２００４年、４９巻５号、ｐ．６４２−６４８ Ｈａｒｔｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、２８３巻、ｐ．１６７９０−１６８００ Ｔｈｏｍａｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、１０６巻１号、ｐ．７−４４ Ｋｉｍら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００２年、４０巻１号、ｐ．８５−１０３ Ｄｕｖａｌら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５巻７号、ｐ．１８８５−１８８９ Ｗａｔｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、４９巻、ｐ．７４９３−７５０１ Ｋａｒｐｕｊら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００２年、８巻、ｐ．１４３−１４９ Ｔｈｕｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００８年、１５巻、ｐ．９６９−９７８ Ｌｉｐｋｉｎら、ＫＨＩＭＩＡ ＧＥＴＥＲＯＣＩＫＩＣＨＥＳＫＩＨ ＳＯＥＤＩＮＥＮＩＩ、１９６６年、３巻、ｐ．４７６−４７７

しかしながら、これまでに報告されている組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、組織トランスグルタミナーゼに対する阻害活性が十分ではなく、タンパク質の異常架橋反応を効果的に阻害するには、さらに強い阻害活性を有する化合物を見出す必要があると考えられた。特に、タンパク質の異常架橋反応に基づく疾患に対し治療効果を発揮する医薬を開発するには、ヒトの組織トランスグルタミナーゼに対する阻害活性が、ＩＣ_５０で１０^−６Ｍオーダーの阻害活性を有する化合物を見出す必要があると考えられた。

そこで本発明は、カルコン誘導体の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としての用途を提供するとともに、新規な組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、優れた組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有する化合物を見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組織トランスグルタミナーゼ阻害剤を提供する。

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、モルフォリノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、水素原子が１〜３個の炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数６のヘテロアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ^４〜Ｒ^８は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、Ｒ^９は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。］

上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体は、Ｒ^１が、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、Ｒ^２及びＲ^３が、水素原子であり、Ｒ^４〜Ｒ^８が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましい。

また、上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体は、Ｒ^１が、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^８が、水素原子であり、Ｒ^５及びＲ^７が、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、Ｒ^６が、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基であることがより好ましい。

これらの限定を加えることにより、組織トランスグルタミナーゼ阻害活性をさらに高めることができる。

また本発明は、以下の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

［式中、Ｒ^１０は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基を表し、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素原子を表し、Ｒ^１３〜Ｒ^１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表す。］

上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体は、Ｒ^１０が、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１７が、水素原子であり、Ｒ^１４及びＲ^１６が、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、Ｒ^１５が、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基であることが好ましい。

これらの限定を加えることにより、組織トランスグルタミナーゼ阻害活性をさらに高めることができる。

また本発明は、上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤を提供する。

さらに本発明は、上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬を提供する。

本発明の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、優れた組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有しており、タンパク質の異常架橋反応を強く阻害できる。また本発明の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその薬学的に許容される塩は、優れた組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有しており、タンパク質の異常架橋反応に基づく疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療薬及び予防薬として利用できる。

本発明の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤は、以下の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。

［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、モルフォリノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、水素原子が１〜３個の炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数６のヘテロアリール基を表し、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ^４〜Ｒ^８は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、Ｒ^９は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。］

ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

「炭素数１〜４のアルキル基」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状の炭化水素基又は炭素原子を３若しくは４個有する分岐鎖状の炭化水素基を意味する。直鎖状の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基が挙げられ、分岐鎖状の炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

「炭素数１〜４のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜４のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。

「水素原子が１〜３個の炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基又は２，４−ジメトキシフェニル基が挙げられる。

「水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数６のヘテロアリール基」とは、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１〜４個含む、環構成原子数６の複素芳香族基を意味し、例えば、ピリジル基、２−フルオロピリジル基、３−フルオロピリジル基、４−フルオロピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、２−クロロピラジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基又は１，２，４−トリアジニル基が挙げられる。

上記の一般式（Ｉ）において、Ｒ^１は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であることが好ましく、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であることがより好ましい。

Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子であることが好ましい。

Ｒ^４及びＲ^８は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

Ｒ^５及びＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であることがより好ましい。

Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基であることがより好ましい。

上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する概念である。

上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体のうち、好ましい具体例を表１に示す。

上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体の「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

また、上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。

また本発明のカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、以下の一般式（Ｉａ）で示されることを特徴としている。

［式中、Ｒ^１０は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基を表し、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素原子を表し、Ｒ^１３〜Ｒ^１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表す。］

上記の一般式（Ｉａ）において、Ｒ^１０は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であることが好ましく、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１７は、水素原子であることが好ましく、Ｒ^１４及びＲ^１６は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であることが好ましく、Ｒ^１５は、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基であることが好ましい。

上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する概念である。

上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体のうち、好ましい具体例を表２に示す。

上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体の「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

また、上記の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。

上記の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体（以下、カルコン誘導体（Ｉ））及び一般式（Ｉａ）で示されるカルゴン誘導体（以下、カルコン誘導体（Ｉａ））の製造に用いる原料化合物及び試薬は、市販品をそのまま用いてもよいし、公知の方法又はそれに準ずる方法により合成して用いてもよい。また、カルコン誘導体（Ｉ）及びカルコン誘導体（Ｉａ）の製造に用いる原料化合物は、その塩であってもよい。

カルコン誘導体（Ｉ）及びカルコン誘導体（Ｉａ）は、例えば、以下のスキーム１に示したように、塩基の存在下、チオフェン誘導体（ＩＩ）とアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応により製造できる。

[式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、上記定義に同じ。]

縮合反応に用いるアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）の当量は、チオフェン誘導体（ＩＩ）に対して１．０〜１．５当量が好ましく、１．０〜１．２当量がより好ましい。

縮合反応に用いる塩基の当量は、チオフェン誘導体（ＩＩ）に対して１．０〜３．０当量が好ましく、１．０〜２．０当量がより好ましい。

縮合反応で用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン若しくはルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類が挙げられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の無機塩基類が好ましい。

縮合反応に用いる溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類が挙げられるが、トルエン又はテトラヒドロフランが好ましい。

縮合反応の反応温度は、−８０〜６０℃が好ましく、−２０〜３０℃がより好ましい。また、縮合反応の反応時間は、０．５〜４８時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。

チオフェン誘導体（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いてもよいし、公知の方法又はそれに準ずる方法により合成して用いてもよい。

カルコン誘導体（Ｉ）の製造に用いるチオフェン誘導体（ＩＩ）のうち、Ｒ^１が、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基である５−ピリジル−２−アセチルチオフェン誘導体（ＩＶ）は、鈴木と宮浦の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７−２４８３）に従って製造できる。例えば、以下のスキーム２に示したように、塩基及びパラジウム触媒の存在下、２−アセチル−５−ブロモチオフェン誘導体（Ｖ）に、ピリジルボロン酸（ＶＩ）を作用させるカップリング反応により製造できる。

[式中、Ｘは、水素原子又はハロゲン原子を表す。Ｒ^２及びＲ^３は、上記定義に同じ。]

カップリング反応に用いるピリジルボロン酸（ＶＩ）の当量は、２−アセチル−５−ブロモチオフェン誘導体（Ｖ）に対して、１．０〜２．０当量が好ましく、１．０〜１．３当量がより好ましい。

カップリング反応に用いるパラジウム触媒の当量は、２−アセチル−５−ブロモチオフェン誘導体（Ｖ）に対して、０．０１〜０．１当量が好ましく、０．０２〜０．０５当量がより好ましい。

カップリング反応に用いる塩基の当量は、２−アセチル−５−ブロモチオフェン誘導体（Ｖ）に対して、５．０〜３０．０当量が好ましく、１０．０〜１５．０当量がより好ましい。

カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）、パラジウム(ＩＩ)アセチルアセトナート又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好ましい。

カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の金属炭酸塩類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン若しくはＮ−メチルモルホリン等の第３級アミン類又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の金属炭酸塩類が好ましい。

カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、ベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類又はテトラヒドロフラン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類と水との混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン若しくはジメトキシエタン等のエーテル類と水との混合溶媒が好ましい。

カップリング反応の反応温度は、２０〜２００℃が好ましく、２０〜１５０℃がより好ましい。また、カップリング反応の反応時間は、０．５〜７２時間が好ましく、６〜２４時間がより好ましい。

以上のようにして製造したカルコン誘導体（Ｉ）、カルコン誘導体（Ｉ）の製造に用いる原料化合物及びその中間体、並びに、カルコン誘導体（Ｉａ）、カルコン誘導体（Ｉａ）の製造に用いる原料化合物及びその中間体は、公知の方法、例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィーにより単離精製できる。また、カルコン誘導体（Ｉ）及びカルコン誘導体（Ｉａ）は、公知の方法又はそれに準ずる方法により目的とする塩に変換できる。

また、カルコン誘導体（Ｉ）、カルコン誘導体（Ｉａ）及びそれらの薬学的に許容される塩は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤として用いることができ、タンパク質の異常架橋反応に基づく疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症、肝障害、自己免疫疾患及び脳梗塞に対し治療効果及び／又は予防効果を発揮し、特に、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬として利用できる。

なお、カルコン誘導体（Ｉ）、カルコン誘導体（Ｉａ）及びそれらの薬学的に許容される塩が組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を有することは、Ｔｈｏｍａｓらの方法（Ｔｈｏｍａｓら、１９９２年、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０５巻、ｐ．１６６−１７１）に基づいて組織トランスグルタミナーゼ活性を測定し、その酵素活性に対する阻害作用を算出することにより確認できる。

以下、参考例、実施例及び比較例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

以下の記載において、ＮＭＲデータ中の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子株式会社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準としてδ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは１２００ＬＣ／ＭＳＤ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用い、フラッシュクロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善株式会社）を用いた。マイクロウェーブ反応装置はｍｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール社）を用いた。

カルコン誘導体（Ｉ）及びカルコン誘導体（Ｉａ）の製造に用いる原料化合物及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、各参考例の化合物の合成に用いる化合物のうち、合成法の記載がないものについては、市販品をそのまま用いた。

（参考例１） １−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（２３４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（混合比率２：１ ２１ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ反応装置にて１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで放冷した。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製し、１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例１の化合物）を淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例２） １−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（２３４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（混合比率２：１ ２１ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ反応装置にて１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで放冷した。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製し、１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例２の化合物）を淡黄色固体として得た（１８０ｍｇ、６１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例３） １−（５−ブロモチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オールの合成

５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（１ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、８．４０ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、１規定塩酸（１２．１ｍｌ）にて液性をｐＨ７とした。反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／８）で精製し、１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オール（以下、参考例３の化合物）を淡黄色油状物質として得た（１．３３ｇ、７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：６．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例４） ３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドの合成

４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２９６μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（以下、参考例４の化合物）を白色固体として得た（１７０ｍｇ、３１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例５） １−（４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−４−ブロモチオフェン、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを用いて、参考例１と同様の手順により、１−（４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例５の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例６） １−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン（１．００ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のモルフォリン（２ｍｌ）溶液をシールドチューブに入れ、１４５℃で１８時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応液を塩化メチレンに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製した後、クロロホルムに溶解後、ｎ−ヘキサンを加えて再沈殿し、１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例６の化合物）を茶色油状物質として得た（７６３ｍｇ、７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例７） １−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを用いて、参考例１と同様の手順により、１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例７の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例８） Ｎ−（５−アセチルチオフェン−２−イル）メタンスルホンアミドの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１６７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルグリシン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７７６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を１４５℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷した。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、Ｎ−（５−アセチルチオフェン−２−イル）メタンスルホンアミド（以下、参考例８の化合物）を薄茶色固体として得た（１３５ｍｇ、４２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例９） １−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを用いて、参考例１と同様の手順により、１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例９の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例１０） １−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを用いて、参考例１と同様の手順により、１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例１０の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例１１） １−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン、４−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムを用いて、参考例１と同様の手順により、１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例１１の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６３（ｄｄ，Ｊ＝０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例１２） １−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノンの合成

２−メチルチオフェン（９８６μｌ、１０．１９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（８５１μｌ、９．０１ｍｍｏｌ）の混合物にリン酸を３滴加え、７０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応溶液にクロロホルムを加え、水及び飽和重曹水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎーヘキサン＝１／９）で精製し、１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン（以下、参考例１２の化合物）を淡黄色油状物質として得た（８９８ｍｇ、７１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）１４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例１３） ５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリルの合成

青酸銅（３６５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を２−アセチル−５−ブロモチオフェン（７６０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に加え、１４０℃にて２時間撹拌後、室温まで放冷した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／８）で精製し、５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリル（以下、参考例１３の化合物）を淡黄色油状物質として得た（１００ｍｇ、１８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．

（参考例１４） （Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペンー１−オンの合成

１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例２の化合物）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（参考例４の化合物）（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（１５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、参考例１４の化合物）を淡黄色固体として得た（２６ｍｇ、２３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，３．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．Ｈｚ），７．６８−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３，８１（３Ｈ，ｓ）．

（参考例１５） （Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペンー１−オンの合成

１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１の化合物）（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（参考例４の化合物）（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（１５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、参考例１５の化合物）を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，４．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３，８１（３Ｈ，ｓ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（参考例１６） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及び３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（参考例４の化合物）を用いて、参考例１４と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オン（以下、参考例１６の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）４５９，４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１） （Ｅ）−３−フェニル−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１の化合物）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０μＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（１５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−３−フェニル−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１の化合物）を淡黄色固体として得た（６７ｍｇ、９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ），７．４５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．４２−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２） （Ｅ）−３−フェニル−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例２の化合物）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（１５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−３−フェニル−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例２の化合物）を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３） （Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（参考例１４の化合物）（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール−トルエン（混合比率１：３ １２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６７μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下、３時間撹拌した後、室温まで放冷した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ）を加え、反応溶液を酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３の化合物）を橙色固体として得た（５ｍｇ、２５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例４） （Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

（Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（参考例１５の化合物）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール−トルエン（混合比率１：３ １２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６７μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱還流下、３時間撹拌した後、室温まで放冷した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ）を加え、反応溶液を酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例４の化合物）を橙色固体として得た（２０ｍｇ、６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例５） （Ｅ）−１−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（実施例１２の化合物）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（混合比率２：１ ３．５ｍｌ）溶液をマイクロウェーブ反応装置にて１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで放冷した。得られた反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製し、（Ｅ）−１−（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例５の化合物）を淡黄色固体として得た（７１ｍｇ、９０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６），７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ）７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．４Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例６） （Ｅ）−３−（４−モルフォリノフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例２の化合物）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（２５０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−３−（４−モルフォリノフェニル）−１−（５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例６の化合物）を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、５４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例７） ５−シンナモイルチオフェン−２−カルボニトリルの合成

５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリル（参考例１４の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、５−シンナモイルチオフェン−２−カルボニトリル（以下、実施例７の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例８） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−トルアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例８の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例９） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−アニスアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例９の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２２，３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１０） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１０の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３６１，３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１１） （Ｅ）−４−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）ベンゾニトリルの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−シアノベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−４−（３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロペン−１−イル）ベンゾニトリル（以下、実施例１１の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１２） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン（２０５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（６００μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例１２の化合物）を白色固体として得た（１７３ｍｇ、５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９２，２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１３） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｏ−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１３の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１４） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｍ−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−クロロフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１４の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１５） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１５の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１６） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１６の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３１１，３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１７） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及び２，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１７の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３６１，３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１８） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−ブロモフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｐ−ブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−ブロモフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１８の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例１９） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｍ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及びｍ−トルアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（ｍ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例１９の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３０７，３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２０） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例２０の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３４９，３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２１） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３，４−（ジメチルフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−５−ブロモチオフェン及び３，４−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３，４−（ジメチルフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例２１の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２０，３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２２） （Ｅ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−４−ブロモチオフェン及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２２の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９３，２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２３） （Ｅ）−３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチルチオフェン及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−フェニル−１−（チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例２３の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２４） （Ｅ）−１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

２−アセチル−３−ブロモチオフェン及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２４の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９３，２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２５） （Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン（参考例１２の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２５の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２６） （Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）２−プロペン−１−オンの合成

（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−プロペン−１−オン（参考例１６の化合物）を用いて、実施例３と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例２６の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３９，３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２７） （Ｅ）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１０の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２７の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２８） （Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例９の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２８の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例２９） （Ｅ）−１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１１の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例２９の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３０） （Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例９の化合物）及びｐ−アニスアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３０の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３１） （Ｅ）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノン（参考例６の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例３１の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３００［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３２） （Ｅ）−３−フェニル−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン（参考例７の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−フェニル−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、実施例３２の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３３） （Ｅ）−Ｎ−（５−シンナモイルフェニルチオフェン−２−イル）メタンスルホンアミドの合成

Ｎ−（５−アセチルチオフェン−２−イル）メタンスルホンアミド（参考例８の化合物）及びベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−Ｎ−（５−シンナモイルフェニルチオフェン−２−イル）メタンスルホンアミド（以下、実施例３３の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，３．０５Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３４） （Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの化合物

１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）エタノン（参考例７の化合物）及びｐ−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−フェニルチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３４の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３５） （Ｅ）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノン（参考例６の化合物）及び４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３５の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３６） （Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノン（参考例６の化合物）及び３−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３６の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，Ｊ＝１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３７） （Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例９の化合物）及び４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３７の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３８） （Ｅ）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１０の化合物）及び４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３８の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｑ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例３９） （Ｅ）−１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１１の化合物）及び４−メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例３９の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例４０） （Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）エタノン（参考例６の化合物）及び４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（５−モルフォリノチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例４０の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例４１） （Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例９）及び３−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−１−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−（ｐ−トルイル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例４１の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例４２） （Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例１０の化合物）及び３−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同様の手順により、（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、実施例４２の化合物）を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｑ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋

（比較例１） １−（５−ブロモチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オンの合成

１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オール（参考例３の化合物）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（１９８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５）で精製し、１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）２−プロペン−１−オン（以下、比較例１の化合物）を淡黄色固体として得た（４４ｍｇ、４４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

（比較例２） （Ｅ）−１−（４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オンの合成

１−（４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）エタノン（参考例５の化合物）（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（５０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％水酸化カリウム水溶液（３００μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液をろ過して沈殿物をろ取し、水及びメタノールで洗浄後、減圧乾燥し、（Ｅ）−１−（４−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−３−フェニル−２−プロペン−１−オン（以下、比較例２の化合物）を黄色油状物質として得た（６５ｍｇ、４１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ）．７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

（実施例４３） 組織トランスグルタミナーゼ阻害活性の測定
組織トランスグルタミナーゼ活性の阻害は、Ｔｈｏｍａｓらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２０５巻、ｐ．１６６−１７１）に基づいて、それを適宜改変して酵素活性を測定することにより決定した。

９６ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ）に０．１ｍｇ／ｍＬのＮ，Ｎ’−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｓｅｉｎ（ＮＭＣ）を２００μＬ加え、４℃にて一晩インキュベートすることでＮＭＣコートプレートを作製した。別の９６ウェルプレート（ＢＭＢｉｏ）中で、酵素反応溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、３ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ、０．５μｇ／ｍＬ ヒト組織トランスグルタミナーゼ）及び被験化合物（０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌ）を混合した。室温にて３０分間プレインキュベーションした後、５μｍｏｌ／Ｌになるように５−（ｂｉｏｔｉｎａｍｉｄｏ） ｐｈｅｎｔｙｌａｍｉｎを加え反応混合溶液を調製した。ＮＭＣコートプレートに反応混合溶液を２００μＬ加え、室温にて３０分間インキュベーションした。２５０μＬの２００ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡで２回洗浄することで反応を停止させ、さらに２５０μＬの洗浄溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４）で２回洗浄した。１．２５μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｏｈａｔａｓｅを２００μＬ加え、室温にて１時間インキュベートした。２５０μＬの０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で１回洗浄することで反応を停止させ、さらに、２５０μＬの洗浄溶液で４回洗浄した。０．２ｍｇ／ｍＬ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅを２５０μＬ加え、室温にて約１時間反応させた。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ Ｍｏｄｅｌ ６８０）にて４０５ｎｍの吸光度を測定することで、被験化合物の組織トランスグルタミナーゼ阻害活性を算出した。コントロールとして被験化合物の代わりにＤＭＳＯを加えたときの吸光度を１００％、酵素を加えなかったときの吸光度を０％として、被験化合物の反応率を算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）の算出は、５０％に最も近い点とそれを挟む２点の計３点で直線回帰することにより算出した。

（実施例４４）Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト組織トランスグルタミナーゼ阻害活性の評価
化合物の組織トランスグルタミナーゼ阻害活性は、Ｔｈｏｍａｓらの方法（Ｔｈｏｍａｓら、１９９２年、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０５巻、ｐ．１６６−１７１）に基づいて、それを適宜改変して酵素活性を測定し、その酵素活性に対する阻害作用を算出することにより評価した。

９６ウェルプレートに０．１ｍｇ／ｍＬのＮ，Ｎ’−ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｓｅｉｎ（以下、ＮＭＣ）を２００μＬ加え、４℃にて一晩インキュベートし、ＮＭＣコートプレートを作製した。別の９６ウェルプレート中で、被験化合物と酵素反応溶液（ｐＨ７．４、５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、３ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ及び０．５μｇ／ｍＬ ヒト組織トランスグルタミナーゼを含む）を混合し、室温にて３０分間プレインキュベーションした後、５μｍｏｌ／Ｌになるように５−（ｂｉｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｔｙｌａｍｉｎを加え、反応混合溶液を調製した。ＮＭＣコートプレートに反応混合溶液を２００μＬ加え、室温にて３０分間インキュベーションした。２５０μＬの２００ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡで２回洗浄して反応を停止させ、さらに２５０μＬの洗浄溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。１．２５μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｏｈａｔａｓｅを２００μＬ加え、室温にて１時間インキュベートした。２５０μＬの０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で１回洗浄して反応を停止させ、さらに、２５０μＬの洗浄溶液で４回洗浄した。発色基質である０．２ｍｇ／ｍＬ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅを２５０μＬ加え、室温にて約１時間反応させ、マイクロプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を測定した。ヒト組織トランスグルタミナーゼ添加かつ被験化合物非添加の吸光度を１００％反応率、ヒト組織トランスグルタミナーゼ非添加の吸光度を０％反応率として、得られた吸光度から、各被験化合物の各反応率を算出し、ＩＣ_５０を求めた。

その結果を表３に示す。表中、ＩＣ_５０値について、＜１００は５０μｍｏｌ／Ｌ以上１００μｍｏｌ／Ｌ以下であることを示し、＞３０は、３０μｍｏｌ／Ｌ以上５０μｍｏｌ／Ｌ以下を示し、＜３０は、２０μｍｏｌ／Ｌ以上３０μｍｏｌ／Ｌ以下を示し、＞１０は、１０μｍｏｌ／Ｌ以上２０μｍｏｌ／Ｌ以下を示し、＜１０は、５μｍｏｌ／Ｌ以上１０μｍｏｌ／Ｌ以下を示し、＞３は、３μｍｏｌ／Ｌ以上５μｍｏｌ／Ｌ以下を示す。

表３に記載の比較例１の化合物を除く被験化合物は、いずれも（Ｅ）−３−アリール−１−（５−アリールチオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−オン構造を有し、１００μＭ以下のＩＣ_５０値を示した。また、実施例１、４、６及び４７の化合物は、（Ｅ）−３−アリール−１−（５−ピリジルチオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−オン構造を有し、特に高い活性を示した。これらの結果から、カルコン誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩が、優れたヒト組織トランスグルタミナーゼ阻害作用を有することが明らかとなった。

カルコン誘導体（Ｉ）、カルコン誘導体（Ｉａ）及びそれらの薬学的に許容される塩は、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤として利用できる。

Claims (7)

1. 以下の一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤。
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、シアノ基、モルフォリノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、水素原子が１〜３個の炭素数１〜４のアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい環構成原子数６のヘテロアリール基を表し、
   Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子を表し、
   Ｒ^４〜Ｒ^８は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表し、
   Ｒ^９は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。］
2. Ｒ^１は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、
   Ｒ^２及びＲ^３は、水素原子であり、
   Ｒ^４〜Ｒ^８は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基である、請求項１記載の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤。
3. Ｒ^１は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^８は、水素原子であり、
   Ｒ^５及びＲ^７は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、
   Ｒ^６は、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基である、請求項１記載の組織トランスグルタミナーゼ阻害剤。
4. 以下の一般式（Ｉａ）で示されるカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中、Ｒ^１０は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基を表し、Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素原子を表し、Ｒ^１３〜Ｒ^１７は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、モルフォリノ基又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基を表す。］
5. Ｒ^１０は、水素原子が１個のハロゲン原子で置換されていてもよい、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であり、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１７は、水素原子であり、
   Ｒ^１４及びＲ^１６は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、
   Ｒ^１５は、水素原子、水酸基又はモルフォリノ基である、
   請求項４記載のカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6. 請求項４又は５記載のカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、組織トランスグルタミナーゼ阻害剤。
7. 請求項４又は５記載のカルコン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬。