SK282473B6 - Benzimidazolová zlúčenina a spôsob jej prípravy, stabilný kryštál, farmaceutický prípravok a medziprodukt - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky použiteľné soli, ktoré majú významnú antihypertenzívnu a antagonistickú účinnosť proti angiotenzínu II a preto sú použiteľné ako terapeutické činidlá na liečenie obehových chorôb, ako hypertenzie a chorôb srdca; spôsoby ich prípravy; medziprodukt na ich prípravu a farmaceutický prípravok, ktorý ich obsahuje.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzimidazolových zlúčenín s výbornými farmakologickými účinkami, ich medziproduktov, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prípravku s ich obsahom. Vynález opisuje najmä zlúčeniny, ktoré majú cennú antihypertenzitívnu aktivitu a silnú antagonistickú aktivitu proti angiotenzínu II, pričom tieto látky sú použiteľné ako terapeutické činidlá na liečbu chorôb obehového systému, akou je vysoký krvný tlak, chorôb srdca, napríklad hyperkardia, zlyhania srdca, infarkt srdca a pod., mŕtvice, cerebrálnej apoplexie, nefritídy a pod.

Doterajší stav techniky

Systém renín-angíotenzín sa uplatňuje v homeostatickej funkcii pri regulácii systemického krvného tlaku, objemu telovej kvapaliny, rovnováhy medzi elektrolytmi a pod., v spojení s aldosterónovým systémom. Vývoj inhibítorov enzýmu premieňajúcich angiotenzín II (inhibítory ACE) (enzým, ktorý produkuje angiotenzín II so silnou vazokonstrikčnou účinnosťou) objasnil vzťah medzi systémom renin-angiotenzín a hypertenziou. Pretože angiotenzín II sťahuje cievy a tým zvyšuje krvný tlak prostredníctvom receptorov angiotenzínu II v bunkových membránach, mohli by antagonisty angiotenzínu II, ako inhibítor ACE, byť vhodné na liečbu hypertenzie vyvolanej angiotenzínom.

Bolo už opísané, že rôzne analógy angotenzínu II, akým je saralasin (Sar¹, íle⁸/A II a pod., pôsobia ako účinné antagonisty angiotenzínu II.

Bolo však tiež opísané, že ak sa podávajú peptidické antagonisty parenterálne, nemajú dlhodobé účinky a pri orálnom podaní sú neúčinné (M.A. Ondetti a D.W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, B, 82-91, 1978).

Je teda veľmi potrebný vývoj nepeptidických antagonistov angiotenzínu II, ktoré by nemali tieto nevýhody. V súlade s poslednými prácami v tejto oblasti boli opísané imidazolové deriváty pôsobiace ako antagonisty angiotenzínu II v japonských patentových prihláškach č. 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982, 157768/1983, v patentových spisoch US č. 4 355 040, 4 340 598 a pod. Zlepšené imidazolové deriváty sú opísané v európskych patentových prihláškach č. 0253310, 0291969, 0324377 a 117876/1989. Pyrolové, pyrazolové a triazolové deriváty ako antagonisty angiotenzínu II sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 0323841 a v japonskej prihláške bez prieskumu č. 287071/1989.

V patentovom spise US č. 4 880 804 sú opísané deriváty benzimidazolu pôsobiace ako antagonisty receptorov angiotenzínu II, ktoré sú účinné in vivo pri intravenóznom podaní reneálne hypertenzitívnym krysám. Príkladmi takýchto derivátov imidazolov sú zlúčeniny všeobecného

v ktorom substituentmi, napr. v 5- a/alebo v 6-pozicii, sú hydroxymetyl, metoxyl, formyl, chlór alebo karboxyl. Hoci väčšina z týchto zlúčenín je orálne inaktívna, bolo povedané, že len 6-hydroxymetyl a 6-chlór zlúčeniny sú účinné pri orálnom podaní (100 mg/kg alebo menej). Na klinické použitie je však účinnosť všetkých týchto zlúčenín nedostatočná.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových derivátov benzimidazolu s výbornou antihypertenzitívnou aktivitou a silnou antagonistickou aktivitou proti angiotenzínu II, ktoré majú praktický význam v klinickom použití ako terapeutické činidlá.

Autori tohto vynálezu vzali do úvahy, že zlúčeniny, ktoré majú pôsobiť ako regulátory systému renín-angiotenzin a majú byť klinicky využiteľné pri liečbe srdcových chorôb, akými sú hytertenzia, srdcové choroby, napr. hyperkardia, zlyhanie srdca, infarkt srdca a pod., mŕtvica, cerebrálna apoplexia a pod., musia pôsobiť ako účinné a dlhodobo pôsobiace antagonisty receptorov angiotenzínu II a majú mať pri orálnom podaní silné a dlhodobé antagonistické účinky proti angiotenzínu II. Na základe týchto predpokladov boli robené rozsiahle výskumy, ktoré ukázali, že autori syntetizovali nové 2-substituované deriváty benzimidazolu všeobecného vzorca (I), ktoré pôsobia ako účinné antagonisty receptorov angiotenzínu II a majú silnú a dlhodobú antagonistickú účinnosť na angiotenzín II a antihypertenzitívnu účinnosť pri orálnom podaní.

Vynález sa týka benzimidazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ je vodík alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok,

R² je karboxylová, tetrazolylová skupina, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselina fosforečná, kyselina sulfónová, kyano alebo nižší C_M alkoxykarbonyl, ktorý môže byť chránený prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou,

X znamená priamu väzbu alebo skupinu medzi fenylénovou skupinou a fenylovou skupinou,

R je skupina vzorca -CO-D', v ktorej D' je hydroxyl, prípadne substituovaný amino alebo alkoxyskupinou,

R je halogén, skupina nitro, kyano, prípadne substituovaná aminoskupina a skupinu vzorca -W-R¹³, v ktorej W je chemická väzba, -O-, -S- alebo -CO- a

R¹³ je vodík alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, skupina vzorca -(CH₂)_p-CO-D, v ktorej D je vodík, hydroxylová skupina, prípadne substituovaná aminoskupina alebo alkoxyskupina a p je 0 alebo 1, tetrazolylová skupina prípadne chránená substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselina fosforečná alebo sulfónová,

Y je -O-, -S(O)_m- alebo -N(R⁴), v ktorom m je celé číslo 0, 1 alebo 2 a R⁴ je vodík alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu a n je celé číslo 1 alebo 2 alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

V zlúčenine R¹ znamená prípadne substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou aminoskupinou, halogénom alebo nižšou C_M alkoxyskupinou.

SK 282473 Β6

V zlúčenine R¹ znamená nižšiu Cm alkylovú alebo nižšiu C₂.₃ alkenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou C_M alkoxyskupinou, pričom výhodne alkylová skupina znamená nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť s rovným alebo rozvetveným reťazcom. Výhodne nižšia alkylová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou aminoskupinou, halogénom alebo nižšou C_u alkoxyskupinou.

V zlúčenine arylová skupina znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou C₁₄ alkoxyskupinou alebo nižšiu alkylovou skupinou a aralkylová skupina znamená fenyl-nižšiu C m alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou Cm alkoxy skupinou alebo nižšou C_M alkylovou skupinou.

R² v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená tetrazolylovú skupinu, chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, karboxylovú skupinu, chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou alebo amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej.

R v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-D', kde D^- znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu C|.4 alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou alkoxyskupinou, nižšou Cw alkyltioskupinou alebo prípadne substituovanú dioxolenylovou skupinou na alkylovej časti, alebo skupinu všeobecného vzorca -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ znamená vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka a R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu Cm alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C2.₃ alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný aryl, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkoxyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C j.3 alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C₂.₃ alkenyloxyskupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovanú aryloxyskupínu.

R znamená tiež skupinu schopnú tvoriť zvyšok vzorca -COCľ alebo skupinu na ňu premeniteľnú, jej soľ alebo jej anión.

V zlúčenine R znamená tiež skupinu všeobecného vzorca -CO-OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ znamená vodík alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný fenyl, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkoxyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, alebo tetrazolylovú skupinu, prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselinu fosforečnú alebo kyselinu sulfónovú .

X v zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená chemickú väzbu, nižšiu Cm alkylénovú skupinu, skupinu -CO-, -0-, -S-, -NH-, -CONH-, -OCH₂-, -SCH₂- alebo -CH=CH-, pričom chemická väzba je medzi fenylénovou a fenylovou skupinou.

Y v zlúčenine všeobecného vzorca (I) znamená -0-, -S(0)_m-, kde m znamená O, 1 alebo 2, alebo -N(R⁴)-, kde R⁴ znamená vodík alebo prípadne substituovanú nižšiu Cm alkylovú skupinu.

Y-R¹ znamená -N(R⁴)-R*, kde R¹ a R⁴ tvoria spoločne s atómom dusíka k nim pripojeným heterocyklický kruh.

Výhodne je zlúčeninou všeobecného vzorca (I) jej derivát, zlúčenina všeobecného vzorca (ľ)

v ktorej R¹’ znamená nižšiu Ci_5 alkylovú skupinu pripadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou Cm alkoxyskupinou, R^b znamená skupinu -CO-D^la, kde D^la znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-nižšiu Cm alkylaminoskupinu, N,N-di-nižšiu CM alkyl aminoskupinu alebo nižšiu Cm alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou Cm alkoxyskupinou, nižšou C₂₆ alkanoyloxyskupinou alebo 1-nižšou C_M alkoxykarbonyloxyskupinou na alkylovej časti alebo tetrazolylovú skupinu, pripadne chránenú pripadne substituovanou nižšou Cm alkylovou alebo acylovou skupinou, R^2a znamená tetrazolylovú skupinu prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou Cm alkylovou alebo acylovou skupinou, alebo karboxylovú skupinu prípadne chránenú pripadne substituovanou nižšou Cm alkylovou skupinou, R znamená vodík, halogén, nižšiu C m alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu -CO-D^a, kde D^a znamená hydroxyskupinu alebo nižšiu C|.₂ alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, nižšou C m alkoxyskupinou, nižšou C m alkoxykarbonyloxyskupinou pripadne substituovanú nižšou Cm alkylovou skupinou, Y^a znamená -0-, -S- alebo -N(R^4a)-, kde R⁴⁹ znamená vodík alebo nižšiu Cm alkylovú skupinu alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ.

V zlúčenine všeobecného vzorca (I) R^b znamená -C0-D^la, kde D^la znamená hydroxyl alebo nižšiu C_M alkoxyskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, nižšou Cm alkoxy- skupinou, nižšou C₂.₆ alkanoyloxyskupinou alebo 1-nižšou C_w alkoxykarbonyloxyskupinou na alkylovej časti alebo tetrazolylovú skupinu prípadne chránenú substituovanou nižšou C_M alkylovou alebo nižšou C₂.₃ alkanoylovou skupinou.

V uvedenej zlúčenine R²⁴ znamená tetrazolylovú skupinu, pripadne chránenú nižšou Cm alkylovou skupinou, nižšou Cm alkoxy nižšouM alkylovou skupinou, trifenylmetylskupinou, p-metoxybenzylskupinou, p-nitrobenzylskupinou, nižšou C₂.₃ alkanoylovou, benzoylovou alebo karboxylovou skupinou prípadne chránenou nižšou C _M alkylovou skupinou, nižšou C_M alkoxy nižšou C_M alkylovou skupinou, trifenylmetyl skupinou, p-metoxybenzyl- alebo p-nitrabenzylskupinou.

R” v uvedenej zlúčenine znamená vodík, nižší Cm alkyl alebo halogén.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľná soľ môže byť vo forme stabilného kryštálu s presne definovanými mriežkovými vzdialenosťami.

Vynález sa týka aj farmaceutického prípravku na vyvolanie antagonistického účinku proti angiotenzínu II, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom všetky substituenty majú už uvedené významy, spočíva v tom, že (i) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

R

v ktorej R¹, R, R , A a Y majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

v ktorej R², X a n majú uvedený význam a Z znamená halogén, (ii) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca ÍIV)

<IV) v ktorom každá skupina má uvedený význam, s alkylortouhličitanom, karbonylačným alebo tiokarbonylačným činidlom, alebo s izotiokyanátom, (iii) reaguje zlúčenina všeobecného varca (V¹)

v ktorom každá skupina má uvedený význam s nukleofilným činidlom, a prípadne, zmiešajú sa koncentrované zvyšky, amorfné prášky alebo kryštály s výnimkou stabilného kryštálu typu C vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku stabilného kryštálu typu C, prípadne prevedie sa produkt získaný uvedenými postupmi (i) až (iii) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) azidáciou, hydrolýzou, redukciou, halogenáciou, 0-, N- alebo S-alkyláciou, nukleofilnou reakciou, uzavretím kruhu, acyláciou, esterifíkáciou, oxidáciou a/alebo odstránením chrániacej skupiny, prípadne zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na jej farmaceutický prijateľnú soľ.

Vynález opisuje aj medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca

kde

R¹ je vodík alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok,

R² je karboxylová, tetrazolylová skupina, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselina fosforečná, kyselina sulfónová, kyano alebo nižší C_M alkoxykarbonyl, ktorý môže byť chránený prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou,

X znamená priamu väzbu alebo skupinu medzi fenylénovou skupinou a fenylovou skupinou,

R je skupina vzorca -CO-D', v ktorej D' je hydroxyl, prípadne substituovaný amino alebo alkoxyskupinou,

R¹¹ jc halogén, skupina nitro, kyano, prípadne substituovaná aminoskupina a skupinu vzorca -W-R¹³, v ktorej W je chemická väzba, -0-, -S- alebo -CO- a

R¹³ je vodík alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, skupina vzorca -(CH²)_p-CO-D, v ktorej D je vodík, hydroxylová skupina, prípadne substituovaná aminoskupina alebo alkoxyskupina a p je O alebo 1, tetrazolylová skupina prípadne chránená substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, amid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, kyselina fosforečná alebo sulfónová, n je celé číslo 1 alebo 2,

Q² je -N0₂ alebo -NH₂, keď Q¹ je vodík, alebo

Q² je -N02 ak Q¹ znamená -COOR³, kde R³ je CM alkyl alebo ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami angiotenzínu II a sú vhodné na liečbu chorôb obehového systému, napr. hypertenzie, chorôb srdcia, mŕtvice, nefntidy a pod.

Na obr. 1 je rontgenogram produktu získaného v experimentálnom príklade 1, na obr. 2 je IČ spektrum produktu získaného v experimentálnom príklade 1 a na obr. 3 je záznam diferenciálnej kalorimetrie produktu získaného tiež v príklade 1.

Vynález sa týka benzimidazolových zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľných solí, ktoré pôsobia ako silné antagonisty angiotenzínu II a ktoré sú vhodné na liečenie chorôb obehového systému, napr. hypertenzie, chorôb srdca, mŕtvice, cerebrálnych chorôb, nefritídy a pod., farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo derivátu benzimidazolu vzorca (I) a farmaceutický použiteľných nosičov vhodných na liečbu uvedených chorôb a spôsobu výroby týchto zlúčenín a prípravkov.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia chorôb obehového systému živočíchov tak, že sa živočíchovi podá účinné množstvo derivátu benzimidazolu vzorca (I) alebo ich farmaceutická zmes.

Dôležitou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ¹)

v ktorom A znamená benzénový kruh, ktorý môže pripadne obsahovať okrem R“ i ďalšie substituenty, R¹ znamená vodík alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, R² znamená skupinu schopnú tvoriť anión alebo skupinu na ňu premeniteľnú, X znamená priamu väzbu alebo skupinu medzi fenylénovou skupinou a fenylovou skupinou s atómovou dĺžkou max. 2, R^a znamená karboxylovú skupinu, jej ester alebo amid, Y znamená -0-, -S(0)_m- alebo -N(R⁴)-, v ktorom m znamená O, 1 alebo 2 a R⁴ znamená vodík alebo prípadne substituovaný alkyl, n znamená 1 alebo 2 a ich farmaceutický použiteľné soli.

Pokiaľ sa týka predchádzajúcich vzorcov, uhľovodíkový zvyšok R* zahŕňa napr. alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl, výhodne alkyl, alkenyl a cykloalkyl.

Alkylové skupiny v R¹ znamenajú nižšie alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť s rovným alebo rozvetveným reťazcom a zahŕňa napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a pod.

Alkenylové skupiny v R* znamenajú nižšie alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť s rovným alebo rozvetveným reťazcom a zahŕňa napr. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl a pod.

Alkinylové skupiny v R¹ znamenajú nižšie alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť s rovným alebo rozvetveným reťazcom a zahŕňa napr. etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 2-oktinyl a pod.

Cykloalkylové skupiny v R¹ znamenajú nižšie cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka a zahŕňa napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a pod.

Uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové a cykloalkylové skupiny môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, pripadne substituovanou aminoskupinou (napr. aminoskupinou, metylaminoskupinou atď.), halogénom, nižšou C,-C₅-alkoxyskupinou a pod.

Aralkylové skupiny v R¹ znamenajú napr.fenyl-nižší(C_M)-alkyl, akým je benzyl, fenetyl a pod. a aralkylová skupina môže byť substituovaná napr. halogénom, ako napr. fluórom, chlórom, brómom a pod., nitroskupinou, nižšou (C _M) alkoxyskupinou, napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou a pod., nižšou (C_M) alkylskupinou, napr. metylskupinou, etylskupinou a pod. alebo podobné v rôznych polohách benzénového kruhu.

Arylové skupiny v R¹ znamenajú napr. fenyl, pričom arylová skupina môže byť substituovaná napr. halogénom (F, Cl, Br atď.) nitroskupinou, nižšou (C_M) alkoxyskupinou, napr. metoxyskupinou, etoxyskupinou a pod., nižšou (C_M) aíkylskupinou, napr. metylskupinou, etylskupinou a pod., alebo podobné v rôznych polohách benzénového kruhu.

Uprednostňované sú príklady, v ktorých R¹ znamená prípadne substituovanú alkylovú alebo alkenylovú skupinu, akou je napr. nižšia (0_₅) alkylová skupinou alebo nižšia (C₂.₅) alkenylová skupina, prípadne substituovaná hydroxylom, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou (C_w) alkoxyskupinou.

Príkladmi skupín schopných tvoriť anión a skupín na ne premeniteľných vo význame R² sú karboxyl, tetrazolyl, skupina amidu kyseliny trifluorometánsulfónovej (-NHSO₂CF₃), skupina kyseliny ortofosforečnej, sulfónovej, kyanoskupina, nižší (C 1.4) alkokarbonyl a pod. Tieto skupiny môžu byť chránené napr. prípadne substituovanou nižšou alkylskupinou, napr. nižšou (Cm) alkoxymetylskupinou, prípadne substituovanou arylmetylskupinou atď.), alebo acylskupinou, napr. nižšou (C₂.₅) alkanoylovou skupinou, prípadne substituovanou benzoylovou skupinou. Tieto skupiny sú schopné tvoriť anióny alebo sú na ne pre meniteľné chemickou metódou, alebo biologickými, a/alebo fyziologickými podmienkami, napr. reakciou in vivo, akou je oxidačno-redukčná reakcia alebo hydrolýza katalyzovaná enzýmami in vivo.

Zlúčeniny, v ktorých R² znamená skupinu schopnú tvoriť anión alebo skupinu na ňu premeniteľnú chemickou metódou, napr. oxidáciou, redukciou alebo hydrolýzou (akou je napr. prípadne chránená tetrazolylová skupina, napr. skupina vzorca \^/ v ktorom R^p znamená metyl, trifenylmetyl, 2-tetrahydropyranyl, terc, butyl, metoxymetyl, etoxymetyl alebo prípadne substituovaný benzyl, ako p-metoxybenzyl a p-nitrobenzyl, kyanoskupina a pod. sú vhodné ako syntetické medziprodukty.

Uprednostňované sú príklady, kde R² znamená tetrazolylové skupiny, prípadne chránené substituovanými nižšími alkylovými alebo acylovými skupinami, karboxylové skupiny prípadne chránené substituovanými nižšími alkylovými skupinami a skupinu amidu trifluórmetánsulfónovej kyseliny.

Ako príklady karboxylovej skupiny, jej esterov alebo amidov vo význame R a R^a sa uvádzajú napr. skupiny vzorca -CO-D , kde D je hydroxylová skupina, pripadne substituovaná aminoskupina (napr. aminoskupina, N-nižšia (Cm) alkylaminoskupina, N,N-di (CM) alkylaminoskupina atď.), alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, napr. nižšia (C|.6) alkoxyskupina, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, akou je napr. aminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogénom, nižšou (Cm) alkoxyskupinou, nižšou (Cm) alkyltioskupinou alebo prípadne substituovanou dioxolenylovou skupinou, ako 5-metyl-2-oxo-l,3,-dioxolen-4-yl skupinou a pod. na alkylovej časti a skupina vzorca -OCH(R*)OCOR⁸, v ktorom R⁷ je vodík, rovný alebo rozvetvený nižší alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc, butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a iné alebo cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a iné a R⁸ je rovný alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a iné, rozvetvený alebo nerozvetvený nižší alkenyl obsahujúci 2 až 8 atómov uhlíka, napr. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl a iné, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a iné, nižší (Ct.₃) alkyl, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a iné, substituovaný prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. benzyl, p-chlórbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl a pod., nižší(C₂.₃)alkenyl, ako vinyl, propenyl, alyl, izopropenyl a pod., substituovaný pripadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. cinnamyl a pod., prípadne substituovaný aryl, ako fenyl, p-tolyl, naftyl a pod., rovná alebo rozvetvená nižšia alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxyskupina, terc, butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, ako alyloxyskupina, izobutenyloxyskupina a iné, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklo5

SK 282473 Β6 pentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atď., nižšia C_b3 alkoxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina atď., substituovaná prípadne substituovaným aiylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. benzyloxy, fenetyloxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy atď., nižšia (C₂.₃) alkenyloxyskupina, napr. vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, alyloxyskupina, izopropenyloxyskupina atď., substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je cinnamyloxy a pod., prípadne substituovaná aryloxy, napr. fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atď. Príkladmi skupín schopných tvoriť anión a skupín na ne premeniteľných v radikáli R sú napr. tetrazolylové skupiny pripadne chránené prípadne substituovaným nižším alkylom, akým je nižší (Ci_₄)alkyl a nižší (C_M)alkoxy-(C_M)alkyl alebo acylskupinou, akou je nižšia (C₂.₅)alkanoylskupina a prípadne substituovaný benzoyl, skupiny amidu kyseliny triíluórrmetánsulfónovej, kyseliny fosforečnej, sulfónovej a pod. Príkladmi substituentov v radikáli R sú -COOH a jej soli, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloxymetoxykarbonyl, l.(cyklohexyloxykarbonyloxyjetoxykarbonyl, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylmetyloxykarbonyl, acetoxymetyloxykarbonyl, propionyloxymetoxykarbonyl, n-butyryloxymetoxykarbonyl, izobutyryloxymetoxykarbonyl, l-(etoxykarbonyloxyjetoxykarbonyl, l-(acetyloxy) etoxykarbonyl, 1-(izobutyryloxyjetoxykarbonyl, cyklohexylkarbonyloxymetoxykarbonyl, benzoyloxymetoxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl, cyklopentylkarbonyloxymetoxykarbonyl a iné. Tieto skupiny sú schopné tvoriť anióny, napr. -COOalebo jej deriváty, alebo sú na ne premeniteľné chemickou metódou, alebo pomocou biologických, a/alebo fyziologických podmienok, napr. reakcie in vivo, také akými sú oxidačno-redukčné reakcie alebo hydrolýza katalyzovaná enzýmami in vivo.

Benzénový kruh A môže prípadne obsahovať okrem substituenta R ďalšie substituenty, napr. halogén ako fluór, bróm, chlór atď., nitroskupinu, kyanoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, akou je aminoskupina, N-nižšia (C_w)alkylskupina, napr. metylaminoskupina a etylaminoskupina, N,N-di(C_M)alkylaminoskupina, napr. dimetyl,- a dietylaminoskupina, N-arylalkylaminoskupina, ako je benzylaminoskupina a naftylmetylaminoskupina a alicyklická aminoskupina, ako je morfolínoskupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina a N-fenylpiperazinoskupina, skupiny vzorca -W-R¹³, kde W je chemická väzba, -0-, -S- alebo -CO- a R¹³ je vodík alebo prípadne substituovaná nižšia alkylskupina, napr. nižšia (C_t.₄) alkylskupina, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, akou je napr. aminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolino-skupina a pod., halogénom alebo nižšou (C₁₄) alkoxyskupinou, skupinou vzorca -(CH₂)_p-CO-D, kde D je vodík, hydroxylová skupina, prípadne substituovaná aminoskupina (napr. aminoskupina, N-nižšia (C₁₄) alkylaminoskupina, N,N-di (C|_₄)alkylaminoskupina atď.), alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, napr. nižšia (C,.₆) alkoxy-skupina, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, amino-skupinou, akou je napr. aminoskupina, dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, halogénom, nižšou (Ci_₆) alkoxyskupinou, nižšou (Ci_₆) alkyltioskupinou alebo prípadne substituovanou dioxolenylovou skupinou, ako 5-metyl-2-oxo-l,3,-dioxolen-4-yl skupinou a pod. na alkylovej časti a skupina vzorca -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, v ktorom R⁹ je vodík, rovný alebo rozvetvený nižší alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc, bu tyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a iné, alebo cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a iné a R¹⁰ je rovný alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a iné, rozvetvený alebo nerozvetvený nižší alkenyl obsahujúci 2 až 8 atómov uhlíka, napr. vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl a iné, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a iné, nižší (Ci_₃) alkyl, ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a iné, substituovaný prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. benzyl, p-chlórbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl a pod., nižší (C₂.₃) alkenyl, ako vinyl, propenyl, alyl, izopropenyl a pod., substituovaný prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. cinnamyl a pod., prípadne substituovaný aryl, ako fenyl, p-tolyl, naftyl a pod., rovná alebo rozvetvená nižšia alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek. butoxyskupina, terc, butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, ako alyloxyskupina, izobutenyloxyskupina a iné, cykloalkyloxyskupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, ako cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atď., nižšia Ci_₃ alkoxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina atď., substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je napr. benzyloxy, fenetyloxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy atď., nižšia (C₂.₃) alkenyloxyskupina, napr. vinyloxyskupina, propenyloxyskupina, alyloxyskupina, izopropenyloxyskupina atď., substituovaná pripadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, ako je cinnamyloxy a pod., prípadne substituovaná aryloxy, napr. fenoxyskupina, p-nitrofenoxyskupina, naftoxyskupina, atď. a p znamená O alebo 1, tetrazolyl, pripadne chránený napr. prípadne substituovanou nižšou alkylskupinou, akou je napr. nižšia (C_M) alkoxymetyl, prípadne substituovaný arylmetyl atď. alebo acylskupinou, akou je napr. nižší (C₂.₅) alkanoyl, prípadne substituovaný benzoyl a iné, skupina kyseliny trifluórmetánsulfónovej, fosforečnej, sulfónovej atď.

Jeden alebo dva z týchto substituentov môžu byť substituované v rôznych polohách benzénového kruhu. V prípade, že dva substituenty sú prítomné v 4. a 5. alebo v 5. a 6. polohe kruhu A, potom môžu tvoriť kruh (napr. benzén atď.). Tieto kruhy môžu byť substituované rovnakými substituentmi ako v kruhu A.

X znamená, že susediaca fény léno vá skupina je naviazaná na fenylovú skupinu buď priamo, alebo prostredníctvom mostíka s reťazcom obsahujúcim 2 alebo menej atómov. Ako príklad takéhoto mostíka je možné uviesť dvojväzbový reťazec, ktorého priama časť tvorí jeden alebo dva atómy a ktorý môže tiež obsahovať postranný reťazec.

Príkladmi takýchto skupín sú nižší (C_M)alkylén, -C0-, -0-, -5-, -NH-, -C0NH-, -0CH_r, -SCH₂-, -CH=CH- atď. Najviac v R je uprednostňovaná chemická väzba medzi fenylénovou skupinou a fenylovou skupinou.

Skupina Y označuje, že R¹ je viazaný v 2-polohe benzimidazolového kruhu cez heteroatóm. Ako príklady skupiny Y sú uvedené -0-, -S(0)_m-, kde m znamená O, 1 alebo

2, -N(R⁴)-, kde R⁴ znamená vodík alebo prípadne nižšiu (Ci.₄)alkylskupinu a pod., výhodne -0-, -S- a -NH-, výhodnejšie -O- a -S-, najvýhodnejšie -0-. R¹ a R⁴ môže spoločne

SK 282473 Β6 s atómom dusíka tvoriť heterocyklický kruh, napr. piperidín, morfolín a pod.

V prípade, ak R-H, zlúčeniny vzorca (I) sa môžu vyskytovať v dvoch tautomémych formách.

V prípade , že zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú niekoľko asymetrických atómov uhlíka, môžu sa nachádzať v niekoľkých stereochemických formách. Vynález zahrnuje tak zmesi izomérov, ako individuálne stereoizoméry. Je zrejmé, že vynález zahrnuje geometrické izoméry, rotačné izoméry, enantioméry, racemáty a diasteroméry.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktoiých R znamená karboxylovú skupinu alebo jej anión, môžu existovať v ktorejkoľvek forme prekurzora.

Zo zlúčenín predstavovaných uvedeným vzorcom (I) sú uprednostňované zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom R^la znamená nižší (Ci_s) alkyl, prípadne substituovaný skupinou hydroxy, amino, halogénom alebo nižšou (C14) alkoxyskupinou, o.i.nižší (C2j)alkyl, R^b znamená -CO-D^to, kde D¹“ znamená skupinu hydroxy, amino, N-nižšiu (Cl4) alkylaminoskupinu, N,N-di-(C_M) alkylaminoskupinu alebo nižšiu (C_M) alkoxyskupinu, prípadne substituovanú skupinou hydroxy, amino, halogénom, nižšou (C_M) alkoxy alebo nižšou (C₂.₆) alkanoyloxyskupinou, akou je napr. skupina acetyloxy, pivaloyloxy a i. alebo nižšou (Ci_₆) alkoxykarbonyloxyskupinou, akou je skupina metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy, cyklohexylkarbonyloxy a i. na alkylovej časti alebo tetrazolyl, prípadne chránený prípadne substituovanou nižšou (C_M) alkyl alebo acylskupinou, napr. nižšou (C2-5) alkanoylskupinou, benzoylskupinou, R²¹ znamená tetrazolyl, prípadne chránený prípadne substituovanou nižšou (C|.4) alkylskupinou, akou je napr. metyl, trifenylmetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl a i. alebo acylskupinou, akou je nižšia (C2.5) alkanoyloxyskupina, benzoylskupina a i. alebo karboxyskupina, prípadne chránená prípadne substituovanou nižšou (Cu) alkylskupinou, akou je napr. metyl, trifenylmetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl a i., R znamená vodík, halogén, nižšiu (CM) alkyl alebo alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo skupinu -CO-D“, kde D^a znamená skupinu hydroxy alebo N-nižšiu (Ci.2)alkoxyskupinu, prípadne substituovanú skupinou hydroxy, nižšou (Cj.₂) alkoxy alebo nižšou (C₂_₆) alkanoyloxyskupinou, akou je napr. skupina acetyloxy, pivaloyloxy a i., alebo nižšou (Cj_₆) alkoxykarbonyloxyskupinou, ako je skupina metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy, cyklohexylkarbonyloxy a i. na alkylovej časti alebo aminoskupinu prípadne substituovanú nižšou (C_M) alkylskupinou alebo halogénom a najmä vodíkom, Y^a znamená -0-, -S- alebo -N(R^4a), kde R^4a znamená vodík alebo nižšiu (C1.4) alkylskupinu a ich farmacueticky prijateľné soli.

Zlúčeniny (I) podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa niekoľkých reakčných schém. Na ilustráciu sú ďalej uvedené schémy pre výhodné zlúčeniny podľa vynálezu.

rom R, R¹, R², R”, A, X a n majú uvedený význam a Z znamená halogén.

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

Sch*M C

COOR⁶

v ktorom má R, R¹, A, X, Y a n uvedený význam a R° znamená prípadne substituovaný nižší (C|_₆) alkyl

ScMu D

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

SK 282473 Β6

SoMm E

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

&ch«·· I' v ktorom má každá skupina uvedený význam.

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

9<ih4iu «

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

SK 282473 Β6

v ktorom má každá skupina uvedený význam.

lehtti L

v ktorom má A, R^p, R¹, R¹¹, X, Y a n uvedený význam a R⁶ znamená nižší (C|.₆)alkyl, prípadne substituovanú nižšou (C₂.₆) alkanoyloxyskupinou, 1-nižšou (Cj.₆) alkoxykarbonyloxyskupinou a pod., ako je definované pre R.

Reakcia uvedená v reakčnej schéme A predstavuje alkyláciu s použitím alkylačného činidla v prítomnosti zásady. Jedna moláma časť zlúčeniny (U) sa použije s asi 1 až 3 mólmi zásady a 1 až 3 mólmi alkylačného činidla. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, tetrahydrofurán, acetón, etylmetylketón a pod. Ako príklady zásady sú uvedené hydroxid sodný, draselný terc, butoxid, uhličitan draselný sodný a pod. Ako príklady alkylačných činidiel sú uvedené substituované halogenidy, napr. chloridy, bromidy, jodidy a i., substituované sulfonáty, napr. p-toluénsulfonáty atď. Reakčné podmienky sa menia v závislosti od kombinácie zásady a alkylačného činidla. Výhodne sa reakcia uskutočňuje chladením ľadom do teploty zodpovedajúcej teplote miestnosti počas 1 až 10 hodín.

Pri uvedenej alkylácii je zmes dvoch izomérov (1) a (Γ) získaná v závislosti od polohy atómu dusíka, ktorý má byť alkylovaný. Aj keď výrobný pomer zlúčeninu (I) a zlúčeniny (!') sa mení v závislosti od reakčných podmienok a od substituentoch na benzimidazolovom kruhu, môžu byť obidve zlúčeniny získané jednoducho ako čisté látky bežnými spôsobmi používanými na izoláciu a/alebo čistenie (napr. rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia a pod.)

Nitril zlúčeniny (la) reaguje s rôznymi azidmi za vzniku tetrazalu (fh), ako je uvedené v schéme B. Jedna molárna časť zlúčeniny (la) sa použije s 1 až 5 mólmi azidu. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, toluén, benzén a pod. Ako príklady azidov sú uvedené trialkylcínazid, napr. trimetylcínazid, tributylcínazid, trifenylcínazid a i., kyselina azidovodíková a jej amonné soli a pod. V prípade použitia organocínazidu sa použijú 1 až 4 móly azidu na zlúčeninu (la) a reakcia sa uskutočňuje v toluéne alebo benzéne za zahrievania pod refluxom 1 až 4 dni. V prípade použitia kyseliny azidovodíkovej alebo jej amónnej soli sa použije 1 až 5 mólov azidu sodného a chloridu amonného alebo terciámeho amínu, napr. trietylamín, tributylamín a pod., na zlúčeninu (la) a reakcia sa uskutočňuje v dimetylformamide pri teplote 100 až 120 °C 1 až 4 dni. Počas tejto reakcie je vhodné podporovať reakciu pridaním vhodného množstva azidu sodného a chloridu amonného. V tomto prípade bolo pozorované v niektorých prípadoch zlepšenie v reakčnom čase a vo výťažku.

Ester (Ic) sa hydrolyzuje v prítomnosti zásady, pričom sa získa karboxylová kyselina (Id), ako je to znázornené v schéme C. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je vodný alkohol, napr. metanol, etanol, metyl-2-etoxyetanol a i. s použitím alkálie v množstve asi 1 až 3 móly vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny (Ic). Ako príklady alkálí sú uvedené hydroxid sodný, draselný a pod. Reakcia sa uskutočňuje pri teplotách pohybujúcich sa od teploty miestnosti do 100 °C 1 až 10 hodín, výhodne pri teplote zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla v čase 2 až 5 hodín.

2-Alkoxyderivát (Ie) sa získa reakciou fenyléndiamínu (IV) s ortokarbonátom, ako je to znázornené v schéme D. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kyseliny s použitím ortokarbonátu v množstve 1 až 3 móly vztiahnuté na zlúčeninu (IV). Ako príklady ortokarbonátov sú uvedené metylortokarbonát, etylortokarbonát, propylortokarbonát, izopropylortokarbonát, butylortokarbonát a pod. Pri použití napr. kyseliny octovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej sa reakcia zrýchli, pričom sa získa cyklická zlúčenina s dobrým výťažkom. Ako reakčné rozpúšťadlo sa používajú halogénované uhľovodíky alebo étery, je však možné reakciu uskutočňovať aj bez použitia rozpúšťadla. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 70 až 100 °C v čase 1 až 5 hodín. Pri tejto reakcii sa získa dialkoxyiminová zlúčenina ako reakčný medziprodukt, ktorá sa potom v prítomnosti kyseliny cyklizuje za vzniku 2-alkoxy zlúčeniny (Ie). Reakčný produkt je možné tiež izolovať a potom ho cyklizovať v prítomnosti kyseliny na 2-alkoxy zlúčeninu (Ie).

Fenyléndiamino zlúčenina (IV) reaguje s rôznymi činidlami za vzniku 2-keto zlúčeniny (alebo 2-hydroxy zlúčeniny), ako je to znázornené v schéme E. Táto reakcia sa uskutočňuje s použitím karbonylačného činidla, akým je napr. močovina, diéty lkarbonát, bis(l-imidazolyl)ketón atď. v množstve 1 až 5 mólov, vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny (IV) a obvykle s použitím halogénovaných uhľovodíkov, akým je napr. metylénchlorid, chloroform a iné, alkoholov, ako metanol, etanol, alebo amidov, akým je napr. dimetylformamid, dimetylacetamid a iné.

2-Hydroxy zlúčenina (If) sa selektívne O-alkyluje s použitím Meerweinovho činidla a za vzniku 2-alkoxy zlúčeniny (Ig), ako to znázorňuje schéma F. Táto reakcia sa

SK 282473 Β6 uskuzočňuje s použitím Meerweinovho činidla v množstve 1 až 3 móly, vztiahnutá na zlúčeninu (Ií), obvykle s použitím rozpúšťadla na báze halogénovaných uhľovodíkov, napr. metylesteru, etylesteru atď. Ako príklady Meerweinovho činidla sú uvedené trimetyloxoiumfluórborát (Me₃O⁺BF₄-), trietyloxoniumfluórborát (Et₃O+BF₄-) atď. Výhodne sú používané pri reakciách in situ podľa metód opísaných v literatúre [H.Meerwein, Org. Syn. 46,113 a 120 (1966)]. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty bodu varu použitého rozpúšťadla 2 až 20 hodín.

Fenyléndiamínová zlúčenina (IV) reaguje s rôznymi činidlami v organickom rozpúšťadle za vzniku 2-merkapto zlúčeniny (Ih) ako to znázorňuje schéma G. Na 1 mól fenyléndiamínovej zlúčeniny (IV) sa použije 1 až 3 móly tiokarbonylačného činidla, akým je napr. sulfid uhličitý, tiomočovina, xantát draselný a pod., alebo izotiokyanát, ako metylizotiokyanát, etylizotiokyanát. Ako reakčné rozpúšťadlá môžu byť použité alkoholy, ako metanol, etanol a pod., amidy, ako dimetylformamid, dimetylacetamid alebo iné. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla v čase 5 až 20 hodín.

2-Merkapto zlúčenina (Ih) sa alkyluje v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle za vzniku alkyltiozlúčeniny (Ii), ako je to znázornené v schéme H. Na 1 mól zlúčeniny (Ih) sa použije 1 až 3 móly zásady a 1 až 3 móly alkylačného činidla, obvykle v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, acetón, etylmetylketón, etanol, metanol a voda. Ako zásada sa používa hydroxid sodný, draselný, uhličitan draselný, sodný, hydrid sodný, terc, butoxid draselný a pod. Ako alkylačné činidlo sa používa napr. halogenid (metyljodid, etyljodid, propyljodid, butyljodid a ich bromid alebo chlorid). Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty dosiahnutej chladením ľadom do teploty zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla, pričom reakčné podmienky sa menia podľa použitej zásady, alkyl ačného činidla a rozpúšťadla.

Fenyléndiamin (IV) reaguje s izotiokyanátom za vzniku tiomočoviny (V), ktorá sa potom nechá desulíúrizačne cyklizovať za vzniku 2-substituovanej amino zlúčeniny (Ij), ako to znázorňuje schéma I. Reakcia sa uskutočňuje s použitím 1 až 3 mólov izokyanátu vztiahnuté na zlúčeninu (IV), obvykle v halogénovaných uhľvodíkoch, napr. v chloroforme, metylénchloride, v éteroch, napr. tetrahydrofúráne, dioxáne, v aromatických uhľovodíkoch, napr. v benzéne, toluéne, v alkoholoch, napr. v metanole, etanole a pod., acetonitrile, dimetylformamide alebo pod. Reakcia môže byť uskutočnená bez týchto rozpúšťadiel.

Ako príklady izotiokyanátov sú uvedené metylizotiokyanát, etylizotiokyanát, propylizotiokyanát, izopropyltiokyanát, butylizotiokyanát a pod. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty okolo 50 °C počas 10 až 60 hodín. Desulfúrizačná cyklizácia sa môže uskutočňovať opísaným spôsobom.

Reakcia sa uskutočňuje v halogénovaných uhľovodíkoch s použitím 1 až 3 mólov halogenidu kovu, napr. HgClj, vztiahnuté na 1 mól tiomočoviny (V) získanej uvedeným spôsobom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla počas 3 až 10 hodín. Reakcia sa môže tiež uskutočniť s použitím 1 až 3 mólov metyljodidu vztiahnuté na 1 mól tiomočoviny (IV) v alkoholoch, napr. metanole, etanole, výhodne pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla počas 3 až 15 hodín.

2-Halogén zlúčenina (V'), ľahko pripraviteľná zo zlúčeniny (If) reaguje s rôznymi nukleofilnými činidlami za vzniku zlúčeniny (I), ako to znázorňuje schéma ľ. Reakcia môže byť uskutočnená podľa postupov opísaných v literatúre, napr. D. Harrison a J.J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965, 236. Zlúčenina /If) reaguje s halogenačným činidlom, akým je napr. oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý a pod. za vzniku 2-halagénovanej zlúčeniny (V'), ktorá reaguje s rôznymi nukleofílnými činidlami, napr. s alkoholmi, merkaptanmi, aminmi a pod. vo vhodnom organickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny (I). Reakčné podmienky sú závislé od použitého nukleofílného činidla. Výhodne sa používajú alkoholy a alkoholáty sodíka, napr. metoxid sodný, etoxid sodný, propxid sodný atď., odvodené od alkoholov a kovového sodíka. Ako reakčné rozpúšťadlo pre nukleofilné činidlá sa používajú alkoholy. Na 1 mól zlúčeniny /V') sa použije 2 až 5 mólov alkoholátu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla počas 1 až 3 hodin. Pri reakcii s aminmi sa použije 3 až 10 mólov amínu na 1 mól zlúčeniny (V'). Ako reakčné rozpúšťadlá sa používajú alkoholy, napr. etanol, ale môže sa použiť nadbytok amínov. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla do teplôt 150 °C počas 1 až 10 hodín. Pri reakcii s merkaptanmi sa použije 2 až 5 mólov merkaptanu na 1 mól zlúčeniny (V'). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti 1 až 3 mólov zásady, akou je napr. uhličitan sodný, draselný, vztiahnuté na zlúčeninu (IV). Ako príklady rozpúšťadiel sú uvedené acetonitril, alkoholy, halogénované uhľovodíky, napr. chloroform, dichlóretán, étery, napr. tetrahydrofurán, dioxán, alebo amidy, napr. dimetylformamid, dimetylacetamid a pod. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od 50 “C do teploty zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla počas 1 až 5 hodín.

Zlúčenina (Ih) reaguje s oxidačným činidlom, napr. m-chlórbenzoová kyselina, za vzniku sulfoxidu alebo sulfónu zlúčeniny (Ih'), ktorý reaguje s rôznymi nukleofílnými činidlami, napr. alkoholmi, aminmi, merkaptanmi, pričom vzniká zlúčenina (I), ako to znázorňuje schéma ľ. Oxidácia zlúčeniny na sulfoxid alebo sulfón (Ih') sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadlách, akými sú halogénované uhľovodíky, napr. dichlórmetán, chloroform, dichlóretán a pod., étery, napr. tetrahydrofurán, dioxán a pod. Ako príklady oxidačných činidiel sú uvedené organické perkyseliny, akou je kyselina m-chlórperbenzoová, N-halogénsukcínimidy, ako N-brómsukcínimid a pod. Všeobecne sa oxidačné činidlo používa v miernom nadbytku vztiahnuté na zlúčeninu (Ih). Sulfoxidy sa získajú s použitím 1 mólu oxidačného činidla a sulfóny (Ih') s použitím 2 mólov. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa od teploty dosiahnutej chladením ľadom do teploty zodpovedajúcej teplote miestnosti počas 3 až 10 hodín.

Reakcia zlúčeniny (Ih') na zlúčeninu (I) sa uskutočňuje v podstate rovnakým spôsobom ako je uvedené v schéme ľ.

Karboxylová kyselina (Ik) sa získa alkalickou hydrolýzou esteru karboxylovej kyseliny (Ij), ako to znázorňuje schéma J. Reakcia sa uskutočňuje s použitím 1 až 3 mólov zásady vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny (Ij), obvykle v rozpúšťadle, akým je vodný alkohol, napr. metanol, etanol, metyl-2-etoxyetanol a pod. Ako príklady zásad sú uvedené hydroxid sodný, draselný alebo pod. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote zodpovedajúcej teplote miestnosti do teploty okolo 100 °C počas 1 až 10 hodín, výhodne pri teplote zodpovedajúcej bodu varu použitého rozpúšťadla počas 3 až 5 hodín.

Ochranné skupiny v derivátoch tetrazolu (II) sú odstránené za vzniku zlúčeniny (Im), ako to znázorňuje schéma K. Podmienky odstránenia ochrannej skupiny závisia od ochrannej skupiny (R^p). V prípade, že touto skupinou je trifenylmetyl, 2-tetrahydropyranyl, metoxymetyl alebo pod., je vhodné reakciu uskutočňovať vo vodnom alkohole ako metanole, etanole a pod., obsahujúcom 0,5 N až 2 N kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu octovú a pri teplote miestnosti počas 1 až 10 hodín.

Zlúčenina (Iq) sa získa chránením tetrazolovej skupiny v prítomnosti zásady a potom premenou karboxylovej skupiny ester zlúčeninou (Ip) a nasledujúcim odstránením ochrannej skupiny v kyslom prostredí, ako to znázorňuje schéma L. Pri premene zlúčeniny (In) na zlúčeninu (Io) sa alkylačné činidlo používa v množstve 1 až 1,5 mólu vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny (In). Ako príklady rozpúšťadiel sú uvedené halogénované uhľovodíky, ako je chloroform, metylénchlorid a etylénchlorid, estery, ako je dioxán a tetrahydrofurán, ďalej acetonitril, pyridín a pod. Ako príklady zásad sú uvedené uhličitan draselný, sodný, trietylamín, pyridín a pod. Ako príklady alkylačných činidiel sú uvedené halogenidy, ako trifenylmetylchlorid, metoxymetylchlorid a pod. Hoci sa reakčné podmienky menia v závislosti od kombinácií použitej zásady a reakčného činidla, výhodne sa reakcia uskutočňuje s použitím trifenylmetylchloridu pri teplote pohybujúcej sa od teploty dosiahnutej chladením ľadom do teploty zodpovedajúcej teplote miestnosti v čase 1 až 3 hodín v metylénchloride s prítomnosťou trietylamínu. Pri reakcii na získanie zlúčeniny (Ip) zo zlúčeniny (Io) sa alkylačné činidlo použije v množstve 1 až 3 mólov, vztiahnuté na 1 mól zlúčeniny (Io). Ako príklady reakčných rozpúšťadiel sú uvedené amidy, ako dimetylformamid a dimetylacetamid, ďalej acetonitril, dimetylsulfoxid, acetón, etylmetylketón a i. Ako príklady zásad sú uvedené uhličitan draselný, sodný, hydrid sodný, terc, butoxid draselný a pod. Ako príklady alkylačných činidiel sú uvedené halogenidy, ako cyklohexyl-l-jodetylkarbonát, etyl-l-jodietylkarbonát, pivaloyloxymetyljodid a pod. Hoci sa reakčné podmienky menia v závislosti od kombinácie zásady a alkylačného činidla, výhodne sa zlúčenina (Io) podrobí reakcii v DMF, alkylačné činidlo sa pridáva v prítomnosti uhličitanu draselného a reakcia sa uskutočňuje pri teplote zodpovedajúcej teplote miestnosti 30 minút až 5 hodín.

Reakcia, pri ktorej sa odstraňuje chrániaca skupina z takto získanej zlúčeniny (Ip) sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako reakcia (K). Tam, kde sa ako chrániaca skupina tetrazolovej skupiny použije tritylová skupina, je výhodné reakciu uskutočňovať v metanole alebo etanole s pridaním IN JC1 a pri teplote miestnosti počas 30 minút až 1 hodinu.

Reakčné produkty získané uvedenými reakčnými postupmi (A) až (L) môžu byť ľahko izolované a/alebo vyčistené známymi metódami, ako odparením rozpúšťadiel, extrakciou vodou alebo organickými rozpúšťadlami, koncentráciou, neutralizáciou, rekryštalizáciou, destiláciou, stĺpcovou chromatografiou a pod. Zlúčeniny /1) takto získané môžu byť izolované a/alebo vyčistené z reakčnej zmesi známymi postupmi, napr, rekryštalizáciou a stĺpcovou chromatografiou, pričom sú získané kryštalické produkty.

Zlúčeniny získané uvedenými postupmi (A) až (L) môžu byť vo forme solvátov alebo soli, vrátane adičných solí, odvodených od farmaceutický alebo fyziologicky prijateľných kyselín alebo zásad. Ďalej uvedené soli sú uvedené len na ilustráciu, vynález v riadnom smere neobmedzujú a sú to: soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, soli s organickými kyselinami, ako je kyselina ocotvá, šťavelová, jantárová, citrónová, askorbová, mliečna, p-toluénsulfónová, metánsulfónová, fúmarová, vínna a maleínová. Ako ďalšie soli môžu byť použité soli s amoniakom, s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, akým je sodík, draslík, vápnik, horčík alebo s organickými zásadami, ako sú napr. trialkylaminy, dibenzylamín, etanolamín, trietanolamín, N-metylmorfolín a pod.

Zlúčeniny (I) môžu byť na soli premieňané známymi spôsobmi s netoxickými, fyziologicky alebo farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami, napr. na soli s anorganickými kyselinami, ako je hydrochlorid, sulfát alebo nitrát a ďalej na soli s organickými kyselinami, ako je acetát, oxalát, sukcinát alebo maleinát, na soli s kovmi alkalických zemín, ako sú vápenaté soli.

Východiskové zlúčeniny (II) a (IV) na prípravu zlúčenín (I) môžu byť syntetizované metódami opísanými napr. v nasledujúcej literatúre alebo metódami analogickými, a to reakciami (M), (N), (O) a (P), ktoré sú opísané.

(1) P.N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, zv. 40, vyd. P.N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York, (1981) str. 1-286, (2) E.S. Schipper and A.R. Day, Heterocyclic Compounds, zv. 5, vyd. R.C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New York, 11965), str. 194-297, (3) N.J. Leonard, D.Y. Curtin & K. M. Beck, J. Am. Chem. Soc.69,2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel & H. Kromer, Angew. Chem. 85, 866 (1973), (5) W.B. Wright, J. Heterocycl. Chem. 2,41 (1965), (6) A.M.E. Omar, Synthesis, 1974,41, (7) D.J.Brown & R.K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974, 349, (8) J.A. Van Allan & B.D. Deacon, Org. Syn. 30, 56 (1950), (9) S.P. Singh, S.S. Parmar & B.R. Pandey, J. Heterocycl. Chem. 14,1093 (1977), (10) S. nakajima, I. Tanaka, T. Saki & T. Anmo, Yakugaku Zasshi, 78,1378 (1959), (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato & K. Kuriyama, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1984,2013, (12) D. R. Bude a spol., J. Med. Chem., 30,2216 (1987), (13) R.P. Gupta, C. A. Larroquette & K.C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982) atď.

kde R², R, A ,X a n majú význam uvedený a R³ znamená nižšiu (C_H) alkylovú skupinu

SK 282473 Β6

BchM* h'

kde R², R³, R, A, Z, X a n majú uvedený význam

Schéma M a M' znázorňuje postup prípravy dôležitých medziproduktov, ktoré sú vhodné pri príprave zlúčenín (I) podľa vynálezu.

Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené podľa uvedených odkazov. Zlúčenina (VI) sa prevádza na kyselinu karbamidovú zlúčeninou (X) Curtiovou reakciou, následnou alkyláciou a potom redukciou sa získa diaminozlúčenina (IV). Pri prešmyku zlúčeniny (VI) na zlúčeninu (X) sa získa zlúčenina (X) s vysokým výťažkom, pričom Gurtiov prešmyk sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi:

chlorid kyseliny (VII) —> azid kyseliny (VIII) —> izokyanát (IX) —> zlúčenina (X). Zlúčenina (VI) sa zvyčajne zahrieva s difenylfosforylazidom (DPPA) v prítomnosti trietylamínu v DMF za vzniku izokyanátu (IX) cez azid kyseliny (VIII) a nasledujúcou reakciou s alkoholom sa získa zlúčenina (X) s vysokým výťažkom. Takto získaná zlúčenina (X) sa alkyluje rovnakým spôsobom ako v schéme A za vzniku zlúčeniny (XI). Pri reakcii je vhodné reakčnú zmes zahrievať pod spätným chladičom 4 až 6 hodín v prítomnosti uhličitanu draselného v acetonitrile. Zlúčenina (XI) sa zahrieva pod spätným chladičom v alkohole obsahujúcom minerálnu kyselinu (napr. kyselinu chlorovodíkovú, sírovú a pod.) alebo organickú kyselinu (napr. kyselinu trifluóroctovú atď.) počas 1 až 2 hodín za vzniku zlúčeniny (XII). Pri redukcii nitrozlúčeniny (XII) na diaminozlúčeninu (IV) sa používajú rôzne redukčné činidlá, napr. Raneyov nikel, chlorid ciničitý a pod. Z nich je najvhodnejšia kombinácia chloridu železitého a hydrazínhydrátu v alkohole. Zlúčenina (IV) môže byť pripravená aj inými spôsobmi ako sú uvedené.

Zlúčenina (X'), komerčne dostupná alebo ľahko pripraviteľná známymi spôsobmi, výhodne reaguje s amínom (Illb) v prítomnosti zásady, napr. uhličitanu draselného, sodného, amínov atď. v organickom rozpúšťadle, napr. v alkohole, éteri, v halogénovaných uhľovodíkoch, amidoch a pod., pri teplote pohybujúcej sa od bodu varu rozpúšťadla do teploty 100 °C počas 5 až 20 hodín.

Zlúčenina (X), ľahko získaná pôsobením kyseliny na zlúčeninu (X) sa podrobí kondenzácii pri dehydratačných podmienkach zahrnujúcich azeotropické odstraňovanie vody alebo v prítomnosti dehydratačného činidla v organickom rozpúšťadle, napr. v éteroch, halogénovaných uhľovodíkoch, aromatických uhľovodíkoch a pod. a nasledujúcou reakciou s redukčným činidlom, napr. NaCNBH₃ sa získa zlúčenina (XII). Kondenzácia pri dehydratačných podmienkach sa môže urýchliť použitím bežných kyslých alebo zásaditých katalyzátorov.

Zlúčenina (X) reaguje s chloridom kyseliny (Illd), výhodne v prítomnosti zásady, napr. pyridínu, trietylamínu, dimetylaminopyridínu a pod. v organickom rozpúšťadle, napr. v halogénovaných uhľovodíkoch, pyridíne a pod. pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty zodpovedajúcej bodu varu rozpúšťadla počas 2 až 20 hodín, pričom sa získa amid (Xľ). Vznikajúci amid (XI') reaguje s redukčným činidlom, napr. s tetrahydrohlinitanom sodným, bis(2-metoxyetoxy)tetrahydrohlinitanom sodným a pod. za vzniku diamínu (IV).

ScMm N

kde každá skupina má definovaný význam.

Schtfma O

ÍIIV) (Ilb) kde každá skupina má definovaný význam.

kde každá skupina má definovaný význam.

Z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (III) sú tie zlúčeniny vzorca (III), v ktorých n=l, t.j. zlúčeniny (Hla) ľahko dostupné alebo môžu byť pripravené tiež tak, že sa zlúčeniny podrobia halogénmetylácii podľa spôsobov opísaných v literatúre, napr.:

(1) J.R.E. Hoover, A.W. Chow, R.J. Stedman, N. M. Halí,

H.S. Greenberg, M. M. Dolan a R.J. Feriauto, J. Med. Chem. 7, 245 (1964), (2) R.J. Stedman, J.R.E. Hoover, A.W. Chow, M. M. Dolan, N.M. Halí a R.J. Feriauto, J. Med. Chem. 7, 251 (1964), (3) H. Gilman and R.D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2217(1956), (4) M. Orchin a E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945), atď.

ScMm Q

(iv) kde každá skupina má uvedený význam.

Zlúčeniny (Hľa) sa ľahko pripravia podľa spôsobov opísaných v L. N. Pridgen, L. Snyoler a J. Prol., Jr., J. Org.

Chem., 54, 1523 (1989), ako je to znázornené v schéme R, nasledovnou halogenáciou (R^l2=Me) alebo halogénmetyláciou (R¹²=H).

ScMm* λ

---------- --------- <«!.-) lⁿ) kde R¹² je vodík alebo metyl.

Z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (III) môžu byť tie zlúčeniny vzorca (III), kde n=2, t.j. zlúčeniny (Illb) získané zo zlúčenín (Illa) reakciami uvedenými v schéme S.

ScMm 8 < ŕ <ⁿⁱ·) (m)

kde každá skupina má uvedený význam.

Získané zlúčeniny a ich soli sú menej toxické, silne inhibujú vazokonstriktivne a hypertenzivne účinky angiotenzínu II, majú hypotenzivny účinok u živočíchov, zvlášť u určitých cicavcov, napr. u ľudí. Psov, zajacov, krýs a pod. a preto sú vhodné ako terapeutiká nielen na hypertenzivne, ale aj pre obehové choroby, akým je zlyhanie srdca, napr. hypertrofia srdca, srdcová nedostatočnosť, srdcový infarkt a pod., mŕtvica, cerebrálna apoplexia, nefropatia a nefritída. Zlúčeniny (I) a ich soli podľa vynálezu silne inhibujú vazokonstrikciu a hypertenziu spôsobenú angiotenzínom II a preto majú cenné antihypertenzívne účinky na živočíchy, najmä na cicavce. Ďalej zlúčeniny (I) a ich soli podľa vynálezu majú dosť nízku toxicitu a sú klinicky použiteľné nielen na liečenie hypcrtenzie, ale tiež chorôb obehového systému, ako sú choroby srdca a mozgu, mŕtvica, reneálne zlyhanie, nefritída a pod.

Na terapeutické použitie môžu byť zlúčeniny (I) a ich soli podávané orálne, parenterálne, inhalačným sprejom, rektálne alebo miestne vo forme farmaceutických zmesi alebo prípravkov, napr. práškov, granúl, tabliet, piluliek, kapsúl, injekcií, sirupov, emulzií, elixírov, suspenzií, roztokov a pod., ktoré obsahujú aspoň jednu túto zlúčeninu samotnú alebo v zmesi s farmaceutický prijateľnými nosičmi, adjuvantmi, vehikulami, expicientmi a/alebo riedidlami. Farmaceutické zmesi môžu byť formulované konvenčnými spôsobmi. Termín „parenterálny“ je tu použitý na podkožné injekcie, intravenózne, intramuskuláme, intraperitoneálne injekcie alebo infúzne techniky. Injektovateľné preparáty, napr. sterilné injektovateľné vodné alebo olejovité suspenzie môžu byť formulované podľa známych techník použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspendačných činidiel. Sterilné injektovateľné preparáty môžu byť tiež vo forme sterilného injektovateľného roztoku alebo suspenzie v netoxickom parenterálne použitom riedidle alebo rozpúšťadle, napr. akým je roztok vo vode. Medzi použiteľné vehikulá alebo rozpúšťadlá patrí voda, Ringerov roztok a izotonický chlorid sodný. Ďalej môžu byť ako rozpúšťadlá alebo suspendačné médiá použité tiež sterilné tuhé oleje. Na tieto účely môže byť použitá akákoľvek zmes tuhého oleja alebo mastné kyseliny, vrátane prírodných, syntetických alebo polosyntetických mastných olejov, alebo kyselín a prírodných, syntetických alebo polosyntetických mono- di- alebo triglyceridov.

Čapíky na rektálne podanie liečiv môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým nosičom, takým akým je kakaové maslo a polyetylénglykoly, ktoré sú pevné pri obvyklej teplote, ale sú kvapalné pri rektálnej teplote a preto sa budú topiť v konečníku, čím uvoľnia liečivo. Prípravky na dávkovanie v pevnom, tuhom stave na orálne padanie môžu byť vo forme práškov, granúl, tabliet, piluliek, kapsúl, ako bolo uvedené. V takýchto formách dávkovania v pevnom stave môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným aditívom, akým je sacharóza, laktóza, celulóza, manitol, maltitol, dextrán, škroby, agary, algináty, chitíny, chitozany, pektíny, tragantové gumy, arabské gumy, želatíny, kolagény, kazeíny, albumíny a syntetické alebo polosyntetické polyméry, alebo glyceridy.

Takéto formy dávkovania môžu tiež obsahovať i ďalšie látky, akými sú riedidlá, napr. mazadlá, akým je stearát horečnatý, ochranné prípravky, ako sú parabény a kyselina sorbová, antioxidanty, ako je kyselina askorbová, a-tokoferol a cysteín, rozrušovače, spojivá, zahusťovadlá, pufry, sladidlá, aromatické činidlá a parfumy. Tablety a pilulky môžu byť dodatočne opatrené povlakmi. Formy na dávkovanie v kvapalnom stave na orálne podanie môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, sirupy, elixíry, suspenzie, roztoky obsahujúce inertné riedidlá bežne používané v danom odbore, akým je voda.

Špecifické úrovne dávkovania pre jednotlivých pacientov budú závisieť od rôznych faktorov, vrátane aktivity špecificky použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času podania, spôsobu podania, rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od vážnosti liečenej choroby. Dávka je závislá od chorôb, ktoré majú byť liečené, symptómoch, subjektoch a spôsoboch podania a je žiaduce, aby denná dávka obsahujúca 1 až 50 mg pre orálne podanie alebo 1 až 30 mg pre intravenózne injekcie bola podaná naraz alebo aby bola rozdelená do dvoch až troch dávok v prípade, že sa použije na liečbu dospelých. Napríklad na liečenie idiopatickej hypertenzie dospelých bude aktívna zložka výhodne podaná v primeranom množstve, napr. 10 až 100 mg denne orálne a 5 až 50 mg denne intravenózne, pričom aktívna zložka bude výhodne podaná v rovnakých dávkach dva až trikrát denne.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktorými sa však rozsah vynálezu vzhľadom na opisované vynálezy neobmedzuje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce formulačné príklady, pracovné príklady, experimentálne príklady a referenčné príklady sú uvedené

SK 282473 Β6 na bližšie objasnenie predmetu vynálezu, v žiadnom prípade však rozsah vynálezu neobmedzujú.

Skratky použité v opise vynálezu majú nasledujúci význam:

Me: metyl, Et: etyl, Tet: tetrazolyl, cycl: cyklo-, Pr: propyl, Bu: butyl, Pen: pentyl, Hex: hexyl, Hep: heptyl, Ph: fenyl, DMF: dimetylformamid a THP: tetrahydrofurán.

Formulačné príklady

V prípade, že zlúčenina (I) podľa vynálezu je použitá ako terapeutické činidlo na liečenie obehových porúch, ako je hypertenzia, choroby srdca, mŕtvica, choroby ľadvín a pod., môže byť použitá v nasledujúcich formuláciách.

1. Kapsuly (1) 2-etoxy-l-[(2'-(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metylJ- benzimidazol-7-karboxylová kyselina10 mg (2) laktóza 90mg (3) jemne kryštalická celulóza 70mg (4) stearát horečnatý 10mg jedna kapsula 180 mg

1. 2, 3 a polovica 4 sa zmiešajú a granulujú. Ku granuliam sa pridá zvyšok 4 a celok je plnený do želatínových kapsúl.

2. Tablety (1) 2-etoxy-l-[(2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina 10 mg (2) laktóza 35mg (3) kukuričný škrob 150 mg (4) jemne kryštalická celulóza 30mg (5) stearát horečnatý 5mg jedna tableta 230mg

1, 2, 3, dve tretiny 4 a polovica 5 sa zmieša a granuluje. Ku granuliam sa pridá zvyšok 4 a 5 a potom sa granuly vystavia formovaniu tlakom.

3. Injekcie (1) disodná soľ 2-metyltio-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny 10 mg (2) inazitol 100 mg (3) benzylalkohol 20 mg jedna ampulka 130 mg

1, 2, a 3 sa rozpustia v destilovanej vode tak, aby sa získal pre injekciu celkový objem 2 ml, ktorý sa plní do ampuliek. Celý postup sa uskutočňuje v sterilných podmienkach.

4. Kapsuly (1) 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxy- lát10 mg (2) laktóza 90mg (3) jemne kryštalická celulóza 70mg (4) stearát horečnatý10 mg jedna kapsula 180mg

1,2, 3 a polovica 4 sa zmieša a granuluje. Ku granuliam sa pridá zvyšok 4 a celok sa plní do želatínových kapsúl.

5. Tablety (1) 1 -(cyklohexy loxykarbony loxyjety 1-2-etoxy-l- [(2'-(1H-

-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl)metyl] benzimidazol-7 karboxylát10 mg (2) laktóza 35mg (3) kukuričný škrob 150mg (4) jemne kryštalická celulóza 30mg (5) stearát horečnatý 5mg jedna tableta 230 mg

1, 2, 3 a dve tretiny 4 a polovica 5 sa zmieša a granuluje. Ku granuliam sa pridá zvyšok 4 a 5 a potom sa granuly podrobia formovaniu tlakom.

6. Injekcie (1) disodná soľ 2-etoxy-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny 10 mg (2) inozitol 100 mg (3) benzylalkohol 20 mg j edna ampula 130 mg

1, 2 a 3 sa rozpustia v destilovanej vode tak, aby sa pre injekcie získal celkový objem 2 ml, ktorý sa potom plní do ampuliek. Celý postup sa uskutočňuje v sterilných podmienkach.

Referenčný príklad 1 2-Propoxybenzimidazol

K roztoku o-fenyléndiamínu (2 g) v propylortouhličitanu (5 ml) sa pridá kyselina octová (1,1 ml) a roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote 80 ’C. K reakčnej zmesi sa pridá etylacetát, roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vody, potom sa suší Na₂SO₄ a odparuje sa dosucha. Koncentrát sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získajú kryštály. Ich rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-benzén sa získajú bezfarebné kryštály (1,54 g, 47 %) s teplotou topenia 163 až 164 °C.

Referenčný príklad 2 Etyl-2-karboxy-3-nitrobenzoát

Zmes 3-nitroftalovej kyseliny (35 g) v etanole (300 ml) obsahujúca kone, kyselinu sírovú (20 ml) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vleje do studenej vody (700 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a pretrepe sa vodným roztokom uhličitanu draselného. Vodná vrstva sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získaná pevná látka (29 g, 74 %) sa použije na ďalšiu reakciu bez čistenia. ‘H-NMR(90 MHz, CDClj), δ: 1,43 (3H, t), 4,47(2H, q), 7,7O(1H, t)8,40(2H, d), q,87(lH, br s) IČ(Nujol)cm-': 1725, 1535,1359,1300, 1270

Referenčný príklad 3 Etyl-2-t-butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoát

Zmes etyl-2-karboxy-3-nitrobenzoátu (23,9 g) a tionylchloridu (12 ml) v benzéne (150 ml) sa zahrieva pod refluxom 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparí dosucha. Vznikutý chlorid kyseliny (26 g, kvantitatívny) sa rozpusti v metylénchloride (20 ml). Roztok sa pridá po kvapkách k zmesi azidu sodného (9,75 g) v dimetylformamide (DMF) (20 ml) pri intenzívnom miešaní. Reakčná zmes sa naleje do zmesi éteru a hexánu (3:1, 200 ml) a vody (250 ml), pričom vzniknú dve vrstvy. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v t-butanole (200 ml) a roztok sa postupne zahrieva za miešania a potom sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny. Reakčná zmes sa odparuje vo vákuu a získa sa olejovitý produkt (30 g)· ’H-NMR(90 MHz, CDClj): l,40(3H, t), 1,53(9H, s), 4,43(2H,q), 1,23(1 H, t), 8,03-8,21(2H, m), 9,70(lH,br s) IČ(v substancii jem'¹: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535,1500, 1440,1375,1265,1155

Pracovný príklad 1 Etyl-2-'[[2'-kyanbifenyl-4-yl)mctyl]amino]3-nitrobenzoát

K roztoku etyl-2-t-butoxykarbonylamino-3-nitro-benzoátu (20 g) v tetrahydrofúráne (50 ml) sa za miešania a chladenia ľadom pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 2,8 g). Zmes sa mieša 20 minút pri izbovej teplote a potom sa k zmesi pridá 4-(2-kyanfenyl)benzylbromid (18 g) a jodid draselný (360 mg) a zmes sa zahrieva 10 hodín pod refluxom. Rozpúšťadlo sa dosucha odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (250 ml) a éter (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, suší a zahustí sa na žltý sirup odparením. Sirup sa rozpusti v zmesi trifluóroctovej kyseliny (60 ml) a metylénchloridu (40 ml) a roztok sa mieša hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa dosucha odparí a k zvyšku sa pridá etyléter (200 ml), pričom sa získajú kryštály. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú éterom a získajú sa svetložlté kryštály (22,1 g, 85 %), teplota topenia 118 až 119 °C.

’H-NMR(90 MHz, CDC1₃) δ: l,37(3H,t), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q), 6,37(lH,t), 7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20(2H,m) IČ(Nujol)cm·': 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255,1105,755

Pracovný príklad 2 Etyl-3-amino-2-[[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoát

K roztoku etyl-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylamino]nitrobenzoátu (10,4 g) v etanole (50 ml) sa pridá chlorid cínatý dihydrát (28,1 g) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C dve hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha a k zmesi zvyšku v etylacetáte (300 ml) chladeného ľadom sa za miešania pridá po kvapkách 2N NaOH (500 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (200 ml x 2). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou a vysušia Rozpúšťadlo sa odparí dosucha a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalízáciou zo zmesi etylacetát-hexán sa získajú bezfarebné kryštály (7,3 g, 79 %), teplota topenia 104 až 105 °C.

’H-NMR (200 MHy, CDClj) δ: l,33(3H,t), 4,23(2H,s), 4,27(2H,q), 6,83-6,93(2H,m), 7,35-7,55(7H,m),

7,64(lH,dt), 7,76(dd)

IČ(KBr)m’: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185,1160,1070,1050,1020,805,750.

Pracovný príklad 3 Etyl-l-[(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl]-2-metoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,2 g) sa pridá k roztoku etyl-3-amino-2-[(2 '-ky anobifeny l-4-yl)mety ljaminobenzoátu (1,1 g) v metylortouhličitane (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje a koncentrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalízáciou zo zmesi etylacetát-benzén sa získajú bezfarebné kryštály (1,09 g, 90 %), teplota topenia 160 až 161 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: l,23(3H,t), 4,23(2H,q), 4,26(3H,s), 5,72(2H,s), 7,09(2H,d), 7,20(lH,t), 7,38-7,48(4H,m), 7,58-7,66(2H,m), 7,73-7,79(2H,m) IČ(KBr)cm·’: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285,1250, 1220,1040, 760, 750,740

Kyselina octová (0,2 g) sa pridá k roztoku etyl-3-amino-2-N-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]aminobenzoátu (1,0 g) v etylortouhličitane (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje a koncentrát sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-benzén sa získajú bezfarebné kryštály (0,79 g, 69 %), teplota topenia 131 až 132 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: l,24(3H,t), l,49(3H,t), 4,24(2H,q), 4,68(2H,q), 5,72(2H,s), 7,10(2H,d), 7,19(1 H,t), 7,38-7,46(4H,m), 7,56-7,66(2H,m), 7,73-7,77(2H,m) IČ(KBr)cm ’: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215,1040, 760, 740

Pracovný príklad 5 Etyl-l-[(2'-kyanbifenyl-4-yl)metyl]-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,2 g) sa pridá k roztoku etyl-3-amino-2-N-[(2'-kyanabifenyl-4-yl)metylaminobenzoátu (0,9 g) v propylortouhličitane (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote 80 °C hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje a koncentrát sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalízáciou zo zmesi etylacetát-benzén sa získajú bezfarebné kryštály (0,72 g, 68 %), teplota topenia 90 až 92 °C. Elementárna analýza pre C₂₇H₂₅N₃O₃ vypočítané 73,79 % C, 5,73 % H, 9,56 % N, nájdené 73,84 % C, 5,79 % H, 9,54 % N *H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: l,01(3H,t), l,25(3H,t), 1,80-1,97(2H, m), 4,24(2H,q), 4,57(2H,q), 5,72(2H,s),

7,ll(2H,d), 7,19 (lH,t), 7,38-7,46(4H,m), 7,56-7,66(2H,m), 7,73-7,79(2H,m)

IČ(KBr) cm'¹: 2220, 1725, 1560, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280,1245, 1210,1115, 1040,760, 750, 740

Pracovný príklad 6 Etyl-l-[(2'-kyanbifenyl-4-y1)metyl]-2-merkaptobenzimidazol-7-karboxylát

Zmes etyl-3-amino-2-N-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]aminobenzoátu (5,6 g) a 0-etylditiouhličitanu sodného (7,3 g) v etanole (50 ml) sa zahrieva 8 hodín pod refluxom. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa rozpustí v éteri. pH roztoku sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na 3-4. Zrážajúce kryštály sa odfiltrujú a rekryštalízáciou z etanolu sa získajú žlté kryštály (5,0 g, 80 %), teplota topenia 225 až 227 ’C.

’H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,08(3H,t), 4,12(2H,q), 5,90(2H, br s), 7,08(2H,d), 7,27(lH,t), 7,38-7,59(6H,m), 7,76(lH,dt), 7,92(lH,dd)

IČ(KBr) cm'¹: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265,1180,1135,1115,1100,985,760,740

Referenčný príklad 4 Metyl-2-[[2'kvanobifenyl-4-yl)metyl]aminol-3-nitrobenzoát

Zmes etyl-2-[[2'kyanobifenyl-4-yl)metyl]ammo]-3-nitrobenzoátu (5 g) a hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 1,62 g) v metanole (50 ml) sa mieša pri izbovej teplote jeden deň. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa vleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a potom sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha, pričom vzniknú kryštály. Rekryštalízáciou z etanolu

SK 282473 Β6 sa získajú svetložlté kryštály (3,98 g, 83 %), teplota topenia 106 až 108 ’C.

’H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ:3,81 (3H,s), 3,97(2H, br s), 4,23(2H,s), 6,4O(1H, br s), 6,88-6,91(2H,m), 7,34-7,55(7H,m), 7,65(lH,dt, >1,2, 7,7Hz), 7,77(lH,dd, >1,4, 8,0 Hz)

IČ(KBr)cm’: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780,760

Pracovný príklad 7 Metyl-l-[[2'kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylát

Kyselina octová (0,37 g) sa pridá k roztoku metyl-3-amino-2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)nietyl]amino]benzoátu (2,03 g) v etylortouhličitane (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán sa získajú bezfarebné kryštály (2,01 g, 86 %), teplota topenia 168,5 až 169,5 °C.

Elementárna analýza: vypočítané 72,98 % C, 5,14 % H, 10,21 % N, nájdené 72,71 % C, 5,12 % H, 9,97 % N 'H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: l,42(3H,t, >7, 1Hz), 3,71(3H,s), 4,63 (2H,q, >7, 1Hz), 5,59(2H(2H,s), 7,09(2H,d, J=8, 4Hz), 7,20(lH,t, J=7, 9Hz), 7,45-7,59(5H,m), 7,69-7,80(2H,m), 7,92(,dd, J=1,4,7, 8Hz) IČ(KBr)cm-': 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280,

1250.1040.780.750

Referenčný príklad 5 Etyl-2-[[2'kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-(3-etyltioureido)benzoát

Zmes etyl-3-amino-2-[[2'kyanobifenyl-4-yl)metyl]aminojbenzoátu (1,61 g), etylizotiokyanátu (1,5 ml) a etanolu (1 ml) sa mieša pri izbovej teplote tri dni. Reakčná zmes sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha, pričom sa získajú kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán sa získajú svetložlté kryštály (1,92 g, 91 %), teplota topenia 108 až 110 “C. *H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: l,15(3H,t), l,40(3H,t), 3,50-3,70(2H, br s),4,37(2H,q), 4,56(2H,d), 6,07(lH,t), 6,78(lH,t), 7,19-7,24 (lH,m), 7,38-7,53(6H,m),

7,63(lH,dt), 7,72-7,76(1 H,m), 7,99(lH,dd), 8,29(1H br s) IČ(KBr)cm ': 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680,

1540.1510.1450.1300.1225.1180.1150.760.750

Referenčný príklad 6 Etyl-2-[[2'kyanobifenyl-4-yl)metyl]aminol-3-(3-propyltioureido)benzoát

V podstate rovnakým spôsobom opísaným v referenčnom príklade 5 bol získaný požadovaný svetložltý sirup (2,0 g, 98 %) z etyl-3-amino-2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoátu (1,6 g), propylizotiokyanátu (1,5 ml) a etanolu (1 ml).

*H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 0,88(3H,t), 1,40(3H,t), 1,48-l,67(2H,m), 3,42-3,68(2H, br s), 4,37(2H,q), 4,56(2H,d), 6,13(lH,t), 6,78(lH,t), 7,21-7,25(lH,m), 7,36-7,53(6H,m), 7,64(lH,dt), 7,73-7,77(lH,m), 7,99(lH,dd), 8,2O-8,4O(1H, brs)

IČ(v substancii) cm¹: 3325, 3175,2960, 2930, 2875, 2220, 1710,1690,1590,1475,1360,1175,1140,1090,1020,760

Pracovný príklad 8 Etyl-l-[[2-kyanobifenyl-4-yllmetyl]-2-etylaminobenzimidazol]-7-karboxylát

Metyljodid (4,5 g) sa pridá k roztoku etyl-2-[(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-(etyltioureido)benzoátu (1,8 g) v etanole a zmes sa zahrieva pod refluxom 12 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá IN HC1 (60 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a koncentrát sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa žltý sirup (0,96 g, 58 %) ’H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: l,23(6H,t), 3,48-3,62(2H,m), 4,09 (lH,t), 4,23(2H,q), 5,57(2H,s),

7,15(1 H,t), 7,25(2H,d), 7,40-7,77(8H,m)

IČ(v substancii) cm'¹: 3400,3225,2975,2930,2210,1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100,1060,770,750

Pracovný príklad 9 Etyl-l-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]-2-propylaminobenzimidazol]-7-karboxylát

V podstate rovnakým spôsobom opísaným v pracovnom príklade 8 bol získaný požadovaný žltý sirup (1,2 g, 65 %) z roztoku etyl-2-[[2'-kyanobifenyl-4yl)metyl]amino]-3-(3-propyltioureido)benzoátu (2,0 g) a metyljodidu (4,8 g) v etanole (50 ml).

¹H-NMR(200 MHz, CDClj) δ : 0,87(3H,t), l,25(6H,t), 1,52-l,70(2H, m), 3,42-3,52(2H,m), 4,12(lH,t), 4,25(2H,q), 5,58(2H,s), 7,16(lH,t), 7,29(2H,d), 7,41-7,78(8H,m)

IČ(v substancii) cm'¹: 3400, 3250,2975,2950,2890,2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135,1070, 760

Pracovný príklad 10 Metyl-l-[[2'-kvanobifenyl-4-yl)metyl]-2-metoxybenzimidazol]-7-karboxylát

Roztok 5,2 M metoxidu sodného v metanole (0,5 ml) sa pridá k roztoku l-[[2'-kyanobifenyl-4-yl]metylj-metoxybenzimidazol-7-karboxylátu (1,3 g) v metanole (50 ml). Reakčná zmes sa koncentruje a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú. Rekryštalizáciou z metanolu sa získajú bezfarebné hranolčeky.

Elementárna analýza pre Cífti^NjCfy vypočítané 72,53 % C, 4, 82 % H, 10,57 % N nájdené 72,38 % C, 4,93 % H, 10,44 % N ‘H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 3,75(3H,s), 4,26(3H,s), 5,69(2H,s), 7,09(2H,d), 7,23(lH,t), 7,37-7,46(3H,m), 7,55-7,65(2H,m), 7,72-7,78(2H,m)

Referenčný príklad 7 Metyl-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino-3-(3-metyltioureidoj-lbenzoát

Uvedená zlúčenina bola pripravená v 86 % výťažku v podstate rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 5. Teplota topenia 152 až 155 °C.

‘H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: 3,ll(3H,d), 3,73(3H,s),

4,22(lH,q), 5,54(2H,s), 7,17(lH,t), 7,27(2H,d), 7,41-7,79(8H,m)

IČ(v substancii) cm¹: 3400, 3250, 3, 2950, 2220, 1720,

1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210,

1130,1060,750

SK 282473 Β6

Referenčný príklad 8

2-Prapoxy-l-[/2'(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol

Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,24 g) sa pridá k premiešavanému roztoku 2-propoxybenzimidazolu (0,71 g) v dimetylformamide (10 ml) za chladenia ľadom. Zmes sa mieša 20 min., pridá sa N-trifenylmetyl-5-(4'brómmetylbifenyl-2-yl)tetrazol, (2,3 g) a potom sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Koncentrát sa rozpustí v metanole (50 ml), ku ktorému bola pridaná IN HCI (15 ml) a zmes sa potom ďalej mieša dve hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa koncentruje, pridá sa voda (15 ml) a etylacetát (15 ml). Zmes sa zalkalizuje IN NaOH a premieša. pH vodnej vrstvy sa upraví IN HCI na hodnotu 3-4 a potom sa vodná vrstva extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Koncentrát sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získajú sa kryštály. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-metanol sa získajú bezfarebné kryštály (0,58 g, 35 %), teplota topenia 177 až 179 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C24H22N6O: vypočítané 70,23 % C, 5,40 % H, 20,47 % N nájdené 69,93 % C, 5,43 % H, 20, 22 % N *H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆) ô:0,95(3H,t), 1,70-l,88(2H,m), 4,46(2H,t), 5,23(2H,s), 7,04-7,10(4H,m), 7,20(2H,d), 7,38-7,43(2H,m), 7,48-7,70(4H,m)

IČ(KBr) cm’¹: 1540, 1535, 1485, 1475, 1450, 1425, 1385,

1285,1270,1040,980,755,745

Pracovný príklad 12 Metyl-2. butylamino-l-/(2 '-kyanobifeny 1-4-y l)mety 1/benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metyl[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]-3-(butylureido)benzoátu v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 8. Výťažok je kvantitatívny.

'H-NMR(200 MNz, CDClj) δ: 0,89(3H,t), 1,21-l,39(2H,m), 1,45-1,60 (2H,m), 3,50-3,65(3H, br s), 3,92(3H, s), 4,56(2H,d), 6,08(lH,t), 6,78(lH,t), 7,21-7,30(lH,m), 7,39-7,54 (6H,m), 7,64(1 H,dt), 7,75(lH,dd), 7,98(lH,dd), 8,26(1 H, br s).

Pracovný príklad 13

Metyl-2-(N-etylmetylamino)-1 -/(2 '-kyanobifenyl-4-yl)-metyl/benzimidazol-7-karboxylát

Zmes hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 0,13 g) v DMF (5 ml) sa mieša za chladenia ľadom 5 minút a k tejto zmesi sa pridá metyl-2-etylamino-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyVbenzimidazol-7-karboxylát (0,95 g) a potom sa mieša ešte 10 minút. K vzniknutej zmesi sa pridá metyljodid (0,2 ml) a zmes sa mieša ešte 20 minút. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, získané hrubé kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné ihličky (0,88 g, 82 %), teplota topenia 66 až 69 °C.

’H-NMR(200 MHz, CDC1₃) δ: l,25(3H,t), 3,03(3H,s), 3,36(2H,q), 3,73(3H,s), 5,60(2H,s), 6,88(2H,d), 7,16( 1H,t), 7,34-7,49(5H,m), 7,59(lH,dt), 7,73(lH,dd), 7,78 (lH,dd) IČ(KBr) cm’¹: 2210, 1710, 1540, 153é, 1435, 1420, 1385, 1300,1275,1250,1005,760

Referenčný príklad 9 Metyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-7-karboxylát

K roztoku metyl-2-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylamino/-3-metoxykarbonylaminobenzoátu (10,5 g) v metanole (100 ml) sa pridá NaOMe (10 g) a zmes sa zahrieva pod refluxom 20 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje IN HCI a koncentruje sa dosucha. Zvyšok sa extrahuje zmesou chloroform-voda. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa dosucha. Vzniknuté kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi chloroform-metanol, pričom vyniknú bezfarebné ihličky (8,67 g, 89 %), teplota topenia 250 až 253 °C. 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d₆) δ: 3,65(H,s), 5,35(2H,s), 7,04-7,16(3H,m), 7,24-7,28(2H,m), 7,48-7,59(4H,m),

7,76(lH,dt), 7,92(lH,dd)

IČ(KBr) cm¹: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255,760,750,730,690

Referenčný príklad 10 Metyl-3-chlór-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/benzimidazol-7-karboxylát

Zmes metyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-7-karboxylátu (8,02 g) v oxichloride fosforečnom (30 ml) sa zahrieva pod refluxom 8 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje a vzniknutý zvyšok sa vleje do ľadovej vody. Zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi chloroform-voda, pričom sa získajú bezfarebné ihličky (2,2 g, 28 %), teplota topenia 154 až 157 °C.

*H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 3,78(3H,s), 5,95(2H,s), 7,06(2H,d), 7,31(lH,t), 7,39-7,48(4H,m), 7,58-7,66(lH,m), 7,71-7,77 (2H,m), 7,93(lH,dd)

IČ(KBr) cm¹: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370,

1350,1290,1270,1200,1150,1120,1000,775,760,750

Referenčný príklad 11 Metyl-2-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylamino/-3-metoxykarbonylamino benzoát

K miešanému roztoku metyl-3-amino-2-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metylamino/benzoátu (10 g) v pyridíne (50 ml) sa po kvapkách za chladenia ľadom pridá metylchlórformiát (9,0 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a koncentruje sa. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú svetložlté ihličky (10,5 g, 90 %), teplota topenia 113 až 115 °C. ’H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 3,8O(3H,s), 3,83(3H,s), 4,ll(2H,d), 6,29(1H br s), 7,09(lH,t), 7,40-7,80( 10H,m), 8,19(lH,d)

Pracovný príklad 14 Metyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Zmes metyl-2-chlór-l-/2 '-kyanobifenyl-č-yl)metyl/benzimidazol-7-karboxylátu (0,8 g) v morfolíne (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pri 100 °C dve hodiny a reakčná zmes sa koncentruje dosucha. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparí. Vznikajúce kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,69 g, 77 %).

'H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 3,38(4H,t), 3,72(3H,s), 3,90(4H,t), 5,63(2H,s), 6,89(2H,d), 7,20(lH,t), 7,37-7,65(6H,m), 7,74(lH,dd), 7,82(lH,dd)

IČ(KBr) cm-¹: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220,1130, 1120,1010, 860, 770, 760, 750

Pracovný príklad 15 Metyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 14. Výťažok: 81 %, teplota topenia 119 až 121 °C.

'H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: l,62-l,77(6H,m), 3,31-3,36(4H,m), 3,73 (3H,s), 5,58(2H,s), 6,88(2H,d),

7,15(lH,t), 7,35-7,49 (5H,m), 7,56-7,64(1 H,m), 7,73(lH,dd), 7,79(lH,dd)

IČ(KBr) cm-¹: 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110,770, 750

Referenčný príklad 12 Metyl-2-/(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylamino/-3-nitrobenzoát

K roztoku metyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoátu (1,84 g) v acetonitrile (10 ml) sa pridá roztok 4-(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylbromidu (1,9 g) v acetonitrile (5 ml) a uhličitanu draselného (0,86 g) a reakčná zmes sa pod refluxom zahrieva 20 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a vzniknutý zvyšok sa extrahuje etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa svetložltý sirup. Sirup sa rozpustí v etanole (10 ml) a k roztoku sa pridá 20 % kyselina chlorovodíková v etanole (4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 22 hodín a koncentruje sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu a vody, vysuší a odparí sa, pričom sa získa žltý sirup (1,39 g, 53 %). ’H-NMR(200 MHz, CDClj) δ : 3,61(3H,s), 3,89(3H,s), 4,21(2H,d), 6,72(lH,t), 7,30(4H,d), 7,36(lH,dd),

7,42(lH,dd), 7,53 (lH,dd), 7,82(lH,dd), 8,00(lH,dd), 8,10(lH,dd)

Referenčný príklad 13 Metyl-3-amino-2-/(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylamino/benzoát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložltý sirup z metyl-2-/(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylamino/-3-nitrobenzoátu v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 2.

Výťažok : 79 %. ‘H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 3,63(3H,s), 3,80(3H,s), 3,97(2H br s), 4,22(2H,d), 6,4O(1H, br s), 6,82-6,92(2H,m), 7,23-7,44 (7H,m), 7,53(lH,dt), 7,79-7,83(1H,m)

IČ (v substancii) cm⁴: 3450,3360, 2970, 1730,1700,1470, 1460,1450,1440,1290,1250,1200, 770, 750

Pracovný príklad 16 Metyl-2-etoxy-l-/(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metyl/benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako bezfarebné ihličky z metyl-3-amino-2-/(2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl)metylamino/bcnzoátu v podstate rovnakým spôsobom opísaným v pracovnom príklade 7.

Výťažok: 72 %, teplota topenia 112 až 113 °C. ’H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: l,5O(3H,t), 3,55(3H,s), 3,77(3H,s), 4,68(2H,q), 5,65(2H,s), 6,99(2H,d), 7,17(2H,d), 7,17(lH,t), 7,31-7,55(4H,m), 7,73(lH,dd), 7,77(lH,dd)

IČ (v substancii) cm⁴: 1730, 1710,1545,1470,1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740,710

Pracovný príklad 17 Metyl-2-butoxy-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyVbenzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako bezfarebné ihličky v podstate rovnakým spôsobom opísaným v pracovnom príklade 7.

Výťažok: 75 %, teplota topenia 74 až 75 °C.

*H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 0,95(3H,t), 1,35-l,54(2H,m), 1,77-1,90 (2H,m), 3,76(3H,s), 4,60(2H,t), 5,69(2H,s), 7,10(2H,d), 7,17(lH,t), 7,43(4H,d), 7,54-7,65(2H,m), 7,74(2H,dd)

IČ (KBr) cm⁴: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395, 1320,1295,1265,1245,1120,1050,1020,770

Pracovný príklad 18 Metyl-2-alyloxy-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako bezfarebné ihličky v podstate rovnakým spôsobom opísaným v pracovnom príklade 7.

Výťažok: 73 %, teplota topenia 118 až 119 °C. ’H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: 3,76(3H,s), 5,12(2H,m), 5,33(lH,m), 5,43(lH,m), 5,72(2H,s), 6,02-6,21(lH,m), 7,ll(2H,d), 7,19(lH,t), 7,44(4H,d), 7,56-7,66(2H,m), 7,75(2H,dd)

IČ (KBr) cm⁴: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995,760,750, 740,730

Pracovný príklad 19 Metyl-2-etylamino-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako bezfarebné kryštály (3,2 g, 32 %) podľa postupu opísaného v pracovnom príklade 8 z metyl-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]-3-(3-etyltioureido)benzoátu (10,5 g), ktorý bol pripravený z metyl-3-amino-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]benzoátu v podstate rovnakým spôsobom opísaným v referenčnom príklade 5.

’H-NMR(200 MHz, CDClj) δ: l,24(3H,t), 3,49-3,63(2H,m), 4,06(lH,t), 5,55(2H,s), 7,16(lH,t),

7,27(2H,d), 7,41-7,79 (8H,m)

IČ (KBr) cm'¹: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570, 1480,1350, 1275, 1240,1212, 1100,1070, 770, 760

Pracovný príklad 20 2-Kyano-4'-metylbifenyl-N-(2-metoxyfenyl)metylidencyklohexylamín

Roztok anízaldehydu (21 g) a cyklohexylaminu (15 g) v chloroforme (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa odparí, pričom sa získa hnedý sirup (35 g, kvantitatívne).

*H-NMR(200 MHz, CDCIj) δ: l,21-l,87(10H,m), 3,14-3,28(lH,m), 3,86(3H,s), 6,88-7,00(2H,m), 7,36(lH,m), 7,95(2H,dd), 8,75(lH,s) '-Metyl-2-bifeny lkarbaldehyd

K suspenzii kovového horčíka (1,1 g) v THF (3 ml) sa po kvapkách pridá roztok 4-brómtoluénu (7,7 g) v THF (10 ml) pod miernym refluxom. Vznikajúci roztok Grignardovho činidla sa po kvapkách pridá k ľadom chladenému miešanému roztoku N-(2-metoxyfenyl)metylidéncyklohexamínu (4,3 g) v THF (30 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5-hodiny a potom sa zahrieva pod refluxom 7 hodín. Po pridaní ľadovej vody sa reakčná zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje IN HCI a vodou, vysuší sa a odparí dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa svetložltý sirup (2,0 g, 51 %).

’H-NMR(200 MNz, CDCIj) δ: 2,43 (3H,s), 7,28(4H,s), 7,42-7,51 (2H,m), 7,63(lH,t), 8,02(lH,d), 10,00(lH,s)

2-Kyan-4 '-mety lbifeny 1

Zmes 4'metyl-2-bifenylkarbaldehydu (2,0 g) a hydroxyaminhydrochloridu, g) v pyridíne (10 ml) sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá anhydrid kyseliny octovej (4,1 g). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90 - 100 °C hodinu a koncentruje sa dosucha. Po pridaní vody k zvyšku sa vyzrážané kryštály odfiltrujú. Rekryštalizáciou z hexánu sa získajú bezfarebné ihličky (1,5 g, 79 %).

’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 2,40(3H,s), 7,2-7,8(8H,m)

Zlúčenina uvedená v názve sa môže ľahko previesť na zlúčeninu (Illa') podľa známych uvedených odkazov.

Pracovný príklad 21 Metyl-2-karboxy-3-nitrobcnzoát

K suspenzii kyseliny 3-nitroftalovej (211 g) a metylortoformiátu (127 g) v metanole (420 ml) sa po kvapkách a za miešania pridá koncentrovaná kyselina sírová (20 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pod refluxom 18 hodín a koncentruje sa dosucha. K zvyšku sa pridá voda (30 ml) a zmes sa mieša pri 3 až 10 °C hodinu. Vyzrážané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú svetložlté hranolčeky (185 g, 82 %) teplota topenia 166 až 168 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 4,03(3H,s), 7,74(lH,t), 8,39(lH,dd), 8,42(lH,dd)

Pracovný príklad 22 Metyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3-nitrobenzoát

K roztoku metyl-2-karboxy-3-nitrobenzoátu (7,23 g) v DMF (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá difenylfosforylazid (11,3 g) a potom sa k miešanej reakčnej zmesi po kvapkách pridá trietylamín :6,7 ml). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a k miešanej reakčnej zmesi sa pridá terc, butanol (54 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes postupne zahreje a potom sa zahrieva pod refluxom hodinu a následne sa odparí dosucha. Vzniknutý zvyšok sa rozpusti v etylacetáte, premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a potom sa vysuší. Po odparení rozpúšťadla sa k zvyšku pridá metanol a zmes sa ochladí, pričom vzniknú farebné kryštály (6,7 g, 70 %) ’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: l,50(9H,s), 3,96(3H,s), 7,23(lH,t), 8,10(lH,dd), 8,17(lH,dd)

IČ(KBr) cm¹: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705

Pracovný príklad 23 Metyl-2-[(N-terc.butoxykarbonyl-N/-2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl)amino]-3-benzoát

Roztok metyl-2-terc.butoxykarbonylamino-3 -nitrobenzoátu (0,6 g), 2-(4-brommetylfenyl)benzonitrilu (0,54 g) a K₂C0j (0,28 g) v acetonitrile (10 ml) sa zahrieva pod refluxom 4 hodiny a koncentruje sa dosucha. K získanému zvyšku sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a odparí sa dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,83 g, 85 %), teplota topenia 153 až 154 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: l,35(9H,s), 3,70(3H,s), 4,63(lH,d), 4,80(lH,d), 7,23-7,29(3H,m), 7,39-7,53(6H,m), 7,59-7,67(lH,m), 7,75(lH,dd), 7,93(lH,dd), 8,05(1 H,dd), 8,ll(lH,dd)

IČ(KBr) cm ’: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 1160,765

Pracovný príklad 24 Metyl-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl-5-metyl/amino]-3-nitrobenzoát

Zmes metyl-2-[/N-terc.butoxykarbonal-N-(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]-3-nitrobenziátu (0,49 g) v zmesi 20 % HCI-etanol (3 ml) a etylacetátu (3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa k zvyšku pridá metanol a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pričom vzniknú kryštály. Kryštály sa odfiltrujú a rekryštalizáciou zo zmesi chloroform-mctanol sa získajú svetložlté kryštály (0,3 g, 77 %), teplota topenia 140 až 141°C.

’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 3,84(3H,s), 4,26(2H,m), 6,86(lN,t), 7,46(2H,d), 7,54-7,65(4H,m), 7,79(1 H,d), 7,95(dd), 8,05-8,11(2H,m), 8,67(lH,t)

Pracovný príklad 25 Metyl-3-amino-2-[/(2-kyanobifenyl-4-yl)metyl/aminoJbenzoát

Zmes metyl-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]-3-nitrobenzoátu (10 g), FeClj.6 H₂O (0,1 g), aktivovaného aktívneho uhlia (1 g) v zmesi metanolu (100 ml) a THF (50 ml) sa zahrieva pod refluxom 30 minút. K reakčnej zmesí sa pridá po kvapkách hydrazínhydrát (7,2 ml) a zmes sa zahrieva pod refluxom 14 hodín. Nerozpustné látky sa z reakčnej zmesi odfiltrujú a filtrát sa koncentruje dosucha. K vzniknutému zvyku sa pridá vodný hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a odpari sa dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú z izopropyléteru, pričom sa získajú svetložlté ihličky (6,0 g, 64 %), teplota topenia 110 až 111 °C. ’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ: 3,81(3H,s), 3,97(2H, br s), 4,23(2H,d), 6,39(lH,t), 6,84-6,93(2H,m), 7,26-7,55(8H,m), 7,64(lH,dt), 7,77(lH,dd)

Pracovný príklad 26 Metyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)mety 1/-2-(2,2,2-trifluoretoxy)benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví ako svetložlté kryštály z metyl-3-amino-2-[/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/amino]benzoátu a 2,2,2-trifluretylortouhličitanu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 3. Výťažok: 25 %, teplota topenia 143 až 145 °C. Elementárna analýza pre C₂₅ H₁₈F₃N₃O₃ vypočítané 64,52 % C, 3,90 % H, 9,03 % N nájdené 64,35 % C, 3,95 % H, 8,98 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ: 3,80(3H,s), 5,01 (2H,q), 5,74(2H,s), 7,13(2H,d), 7,23(lH,t), 7,38-7,47(4H,m), 7,58-7,66(2H,m), 7,72-7,78(2H,m)

IČ(KBr) cm'¹: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280,

1270,1250,1170,1060,770,750,745

Pracovný príklad 27 Etyl-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylát

K roztoku etyl-2-chlór-l-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-benzimidazol-7-karboxylátu (1,0 g) v etanole (30 ml) sa pridá NaOEt (,17 g) a zmes sa zahrieva pod refluxom hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje vodou a potom vysuší. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebné kryštály (0,37 g, 70 %).

’H-NMR a IČ spektrá ukazujú, že produkt pripravený podľa tohto pracovného príkladu je celkom zhodný s produktom získaným v pracovnom príklade 4.

Referenčný príklad 14 2-(4-Formylfenyl)benzonitril

Zmes 2-(4-brómmetylfenyl)benzonitrilu (12 g) a hydrogenuhličitanu sodného (26 g) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa zahrieva za miešania na 120 °C päť hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatogarfiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi chloroform-izopropyléter, pričom sa získajú bezfarebné ihličky ( 5, 77 g, 63%).

’H-NMR (200 MHz,CDClj) δ: 7,49-7,58(2H,m), 7,67-7,84(4H,m), 8,00-8,05(2H,m), 10,10(lH,s)

Referenčný príklad 15 2-(4-Aminometylfenyl)benzonitril

Zmes 2-(4-brómmetylfenyl)benzonitrilu (12 g) a ftalimidu draselného (15 g) v DMF (200 ml) sa mieša pri 70 °C päť hodín. Potom sa pridá voda a zmes sa extrahuje metylénchloridom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-izopropyléter, pričom sa získajú bezfarebné kryštály. K suspenzii kryštálov v metanole (500 ml) sa pridá hydrazínhydrát (10 ml) a zmes sa refluxuje 12 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje IN NaOH a vodou. Organická vrstva sa vysuší a koncentruje dosucha, pričom sa získajú kryštály (14,2 g, 93%) ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: 1,56(2H, br s), 3,88(2H,s), 7,27-7,78(8Hm)

Pracovný príklad 28 Etyl-2-etoxy-l-[/2'-/lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Zmes etyl-l-[/2')kyanobifenyl.4-yl)metyl/-2-etoxy]benzimidazol-7-karboxylátu (0,7 g) a trimetyleínazidu (0,7 g) v toluéne (15 ml) sa zahrieva pod refluxom 4 dni. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a k zvyšku sa pridá metanol (20 ml) a IN HCI (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút a pH sa upraví IN NaOH na hodnotu

3-4. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a po odparení rozpúšťadla dosucha sa získa sirup. Sirup sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-benzén, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (0,35 g, 45 %), teplota topenia 158 až 159 °C.

Elementárna analýza pre C₂6H₂ aN₆O₃. vypočítané 66,65 % C, 5,16 % H, 17,94 % N nájdené 66,61 % C, 5,05 %H, 17,84 % N.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: l,09(3H,t), l,43(3H,t), 4,02(2H,q), 4,30(2H,q), 5,57(2H,s), 6,71(2H,d), 6,83-6,96(4H,m), 7,27-7,31(1 H,m), 7,40(lH,dd), 7,55-7,66(2H,m), 8,04-8,09(lH,m)

IČ(KBr) cm¹: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750

Pracovný príklad 29

2- Etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok etyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyljbenzimidazol-7-karboxylátu (0,24 g) a IN NaOH (1,5) v etanole (4 ml) sa mieša pri 80 °C hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje a koncentrát sa extrahuje vodou a etylacetátom. pH vodnej vrstvy sa upraví IN HCI na hodnotu

3- 4 a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-metanol, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (0,15 g, 67 %), teplota topenia 183 až 185 °C.

Elementárna analýza pre C^H^ N₆O₃.1/5 H₂O: vypočítané 64,91 % C, 4,63 % H, 18,93 % N nájdené 65,04 % C, 4,51 % H, 18,77 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: l,38(3H,t), 4,58(2H,q), 5,63(2H,s), 6,97(4H,q), 7,17(lH,t), 7,47-7,68(6H,m) IČ(KBr) cm⁴: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760

Pracovný príklad 30 Etyl-2-propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Zmes etyl-l-/(2 '-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-propoxybenzimidazol-7-karboxylátu (0,69 g) a trimetyleínazidu (0,7 g) v toluéne (15 ml) sa 4 dni zahrieva pod refluxom. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a k zmesi sa pridá metanol (20 ml) a IN HCI /10 ml). Potom sa zmes mieša 30 minút a jej pH sa upraví IN NaOH na hodnotu 3-4. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje zmesou chloroform-voda. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni odparením dosucha, pričom sa získa sirup. Sirup sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-benzén, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (0,31 g, 43 %), teplota topenia 157 až 159 °C. Elementárna analýza pre C₂7H₂₆N₆O₃: vypočítané 67,21 % C, 5,43 % H, 17,42 % N nájdené 67,26 % C, 5,45 % H, 17,28 % N 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ; l,O3(3H,t), l,13(3H,t), 1,75-1,92 (2H,m), 4,05(2H,q), 4,23(2H,q), 5,57(2H,s), 6,75(2H,d) 6,90(2H,d), 6,96(2H,d), 7,28-7,33(lH,m), 7,39-7,44 (2H,m), 7,57-7,62(2H,m), 8,07-8,1 l(lH,m) IČ(KBr) cm': 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130,

1020,750

Pracovný príklad 31 2-Propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok etyl-2-propoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylZ metyl]-benzimidazol-7-karboxylátu (0,23 g) v etanole (4 ml) obsahujúci IN NaOH (1,5 ml) sa zahrieva pri 80 °C dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a zvyšok sa extrahuje vodou a etylacetátom. pH vodnej vrstvy sa upraví IN HCl na hodnotu 3-4 a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-metanol za získania bezfarebných kryštálov (0,15 g, 69 %), teplota topenia 174 až 175 °C.

’H-NMR (200 MHz, DMSO-dJ δ : 0,92(3H,t), 1,70-l,87(2H,m), 4,47 (2H,q), 5,63(2H,s), 6,96(4H,dd), 7,16(1 H,t), 7,42-7,67 (6H,m)

IČ(KBr) cm'¹: 1700,1550,1430,1290,1240, 765

Pracovný príklad 32 Etyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Zmes etyl-/l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl/-2-merkaptobenzimidatol-7-karboxylátu (4,1 g) a trimetylcínazidu (8,0 g) v toluéne (100 ml) sa 4 dni zahrieva pod refluxom. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha a zvyšok sa mieša so zmesou kone, kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) a metanolu (20 ml) pri teplote miestnosti 20 minút. K reakčnej zmesi sa pridá IN NaOH na úpravu pH na hodnotu asi 4 a zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Získané kryštály sa rekryštalizujú z chloroformu, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (5,0 g, 89 %), teplota topenia 263 až 264 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C₂₄H₂₀N₆O2S .1/2 H₂O: vypočítané 61,92 % C, 4,55 % H, 18,05 % N nájdené 61,99 % C, 4,30 % H, 17,86 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 1,10(3H,t), 4,09(2H,q), 5,82(2H, br s), 6,87(2H,d), 7,00(2H,d), 7,26(lH,t), 7,37-7,69 (6H,m)

IČ(KBr) cm¹: 1720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180,

1145,1150,1110,990,745

Pracovný príklad 33 Etyl-2-metyltio-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku etyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,68 g) v etanole (10 ml) obsahujúceho IN NaOH (3,0 ml) sa pridá metyljodid (0,24 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na získanie kryštálov. Kryštály sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a rekryštalizáciou z etylacetátu sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,31 g, 44 %), teplota topenia 207 až 208 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₂₅H₂₂N₆O₂S: vypočítané 63,81 % C, 4, 71 % H, 17, 86 % N nájdené 63,55 % C, 4,81 % H, 17,50 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 1,13(3H,t), 2,77(3H,s), 4,14(2H, q), 5,62(2H,s), 6,84(lH,d), 7,26(lH,t), 7,46-7,70(5H,m)

IČ(KBr) cm’: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275,

1255,1190,1140,1100,1025,990,770,750

Pracovný príklad 34 Etyl-2-etyltio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku etyl-2-markapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,91 g) v etanole (13 ml) obsahujúcom IN NaOH (4 ml) sa pridá etyljodid (0,34 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny, pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 4 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na získanie kryštálov. Kryštály sa filtrujú, čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a rekryštalizujú z etylacetátu, pričom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,55 g, 57 %), teplota topenia 153 ažl54°C.

Elementárna analýza pre C^HyN^S: vypočítané 64,44 % C, 4,99 % H, 17,34 % N nájdené 64,37 % C, 5,05 % H, 17,20 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,19(3H,t), l,37(3H,t), 3,20(2H,q), 4,12(2H,q), 5,67(2H,s), 6,75(2H,d),

6,92(2H,d), 7,05(1 H, t), 7,26-7,34(2H,m), 7,50(lH,dd), 7,53-7,63(2H,m), 8,05-8,11(1H,m)

IČ(KBr) cm·’: 1715, 1450, 1420, 1365, 1343, 1280, 1195, 1145,1110, 1035,1015, 990, 760,745

Pracovný príklad 35 Etyl-2-propyltio-l-[/2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku etyl-2-merkapto-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,91 g) v etanole (13 ml) obsahujúcom IN NaOH (4,0 ml) sa pridá propyljodid (0,37) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. pH reakčnej zmesi sa upraví zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu asi 4 na získanie kryštálov. Kryštály sa odfiltrujú, čistia sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,4 g, 40 %), teplota topenia 177 až 178 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C2₇H₂₆N₆O₂S: vypočítané 65,04 % C, 5,26 % H, 16,85 % N nájdené 64,88 % C, 5,25 % H, 16,78 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,04(3H,t), l,19(3H,t), l,76(2H,m), 3,18(2H,t), 4,12(2H,q), 5,69(2H,s),

6,75(2H,d), 6,93(2H,d), 7,05(lH,t), 7,27-7,34(2H,m), 7,50(lH,dd), 7,54-7,63(2H,m), 8,07-8,12(lH,m) IČ(KBr) cm·’: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280,

1260,1190,1145,1035,1020,990,760,745

Pracovný príklad 36 2-Metyltio-l-[/2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7 -karboxylová kyselina

Roztok metyltio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,2 g) v roztoku metanolu (5 ml) obsahujúcom IN NaOH (1,3 ml) sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny. pH reakčnej zmesi sa upraví zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu asi 4 na získanie kryštálov. Kryštály sa odfiltrujú, čistia sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (0,17 g, 81 %), teplota topenia 223 až 225 °C (rozklad).

SK 282473 Β6

Elementárna analýza pre C₂₃H₁₈N₆O₂S .1/2 C₄H₈O₂: vypočítané 61,72 % C, 4,56 % H, 17,27 % N nájdené 61,59 % C, 4,54 % H, 17,54 % N ‘H-NMR (200 MHz,DMSO-d₆) δ : 2,75(3H,s), 5,76(2H,s), 6,88(2H,d), 7,01(2H,d), 7,25(lH,t), 7,47-7,66(5H,m), 7,82(lH,d)

IČ(KBr) cm-': 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320, 1280,1245,1195,1150,990,780,760

Pracovný príklad 37

2-Ety Itio- [/2'-(1 H-tetrazol-5-y l)bifeny 1-4-yl/metyl] benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok etyl-2-etyltio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,35 g) v roztoku metanolu (7 ml) obsahujúcom IN NaOH (2,2 ml) sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa pH vodného zvyšku upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu asi 3 - 4 na získanie kryštálov. Kryštály sa odfiltrujú a ich rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-metanol sa získajú bezfarebné kryštály (0,21 g, 64 %), teplota topenia 209 až 210 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C₂₄H₂₀N₆O²S: vypočítané 63,14 % C, 4,42 % H, 18,41 % N nájdené 62,89 % G, 4,35 % H, 18,15 % N ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d_ä) δ : l,39(3H,t),

3,36(/2H,q), 5,82(1H, dd),76(2H,s), 6,87(2H,d),

7,01(2H,d), 7,25(lH,t), 7,47-7,69 (5H,m), 7,82(lH,dd) IČ(KBr) cm'¹: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180,1145,755,740

Pracovný príklad 38 2-Propyltio-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyljbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Roztok etyl-2-propyltio-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,25 g) v metanole obsahujúcom IN NaOH (1,5 ml) sa zahrieva pod refluxom 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa pH vodného zvyšku upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu asi 3 - 4 na získanie kryštálov. Kryštály sa odfiltrujú a ich rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán sa získajú bezfarebné kryštály (0,21 g, 91 %), teplota topenia 222 až 223 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C₂₅H₂₂N₆O₂S: vypočítané 63,95 % C, 4,51 % H, 17,90 % N nájdené 63,78 % C, 4,85 % H, 17,59 % N ‘H-NMA (200 MHz, DMSO-de) δ 0,99(3H,t), 1,67-l,85(2H,m), 3,35(2H,t), 5,77(2H,s), 6,87(2H,d),

7,01(2H,d), 7,25(1 H,t), 7,46-7,70(5H,m), 7,82(lH,dd) IČ(KBr) cm¹: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740

Pracovný príklad 39 Metyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyljbenzmidazol-7-karboxylát

Zmes metyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-etoxybenzimidazol-7-karboxylátu (1,85 g) a trimetyleínazidu (2,80 g) v toluéne (15 ml) sa zahrieva pod refluxom jeden deň. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha. K zvyšku sa pridá metanol (50 ml) a IN HCI (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. pH reakčnej zmesi sa upraví IN NaOH na hodnotu asi 3-4. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšný sirup čistí stícovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát

-benzén, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (1,16 g, 56 %), teplota topenia 191 až 193 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C₂₅H₂₂N₆O₃.1/5 H₂O vypočítané 65,58 % C, 4,75 % H, 18,53 % N nájdené 65,55 % C, 4,93 % H, 18,35 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,43(3H,t, J=7,OHz), 3,57(3H,s), 4,30(2H,q,J=7,OHz), 5,54(2H,s), 6,72(2H,d,J= =8,2), 6,84-6,97(4H,m), 7,28-7,33(1 H,m), 7,40(lH,dd,J=l, 8,7,0Hz), 7,57-7,62(2H,m), 8,03-8,07(1 H,m)

IČ(KBr) cm·’: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755,735

Pracovný príklad 40 Etyl-2-etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazal-7-karboxylát

Zmes etyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-etylaminobenzimidazol-7-karboxylátu (1,23 g) a trimetyleínazidu (2,80 g) v toluéne (15 ml) sa zahrieva 40 hodín pod refluxom. Zrazenina sa odfiltruje a suspenduje v metanole (50 ml). K suspenzii sa pridá IN HCI (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. pH reakčnej zmesi sa upraví IN NaOH na hodnotu asi 5 a potom sa urobí extrakcia chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi metanol-etylacetát, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (0,83 g, 61 %), teplota topenia 166 až 168 °C. ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,13(3H,t), l,21(3H,t), 3,43(2H,q), 4,13(2H,q), 5,48(2H,s), 6,78(2H,d),

6,99(2H,d), 7,07(lH,t), 7,22(lH,dd), 7,42-7,49(2H,m), 7,54-7,69(3H,m)

IČ(KBr) cm-’: 1720,1650,1310, 1285, 765,755,750

Pracovný príklad 41 Etyl-2-propylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Roztok etyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-propylaminobenzimidazol-7-karboxylátu (1,20 g) a trimetyleínazidu (2,7 g) v toluéne (15 ml) sa zahrieva 40 hodín pod refluxom. Zrazenina sa odfiltruje a suspenduje v metanole (20 ml). K suspenzii sa pridá IN HCI (15 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút. pH reakčnej zmesi sa upraví IN NaOH na hodnotu asi 5 a potom sa urobí extrakcia chlorofonnom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi metanol-etylacetát, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (10 g, 77 %), teplota topenia 170 až 172 °C.

’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 0,89(3H,t), l,14(3H,t), 1,52-1,70 (2H,m), 3,35(2H,t), 4,14(2H,q), 5,49(2H,s), 6,77(2H,d), 6,99(2H,d), 7,05(lH,t), 7,21(lH,dd), 7,39-7,47(2H,m), 7,50-7,65(3H,m)

IČ(KBr)cm’’: 1720,1670,1660,1290,1270, 760

Pracovný príklad 42 2-Etoxy-l-[/2'-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku 2 etoxy-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl] benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (2,07 g) v metylénchloride (10 ml) sa pridá tritylchlorid (1,59 g) a trietylamín (0,8 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti hodinu. Reakčná zmes sa premj/je vodou, vysuší a koncentruje dosucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a rekryštalizáciou získaných surových kryštálov zo zmesi etylacetát-benzén sa získajú bezfarebné kryštály (2,2 g, 66 %), teplota topenia 168 až 170 °C.

Elementárna analýza pre €₄₃Η3₄Ν₆Ο₃ vypočítané 75,64 % C, 5,02 % H, 12,31 % N nájdené 75,37 % C, 4,96 % H, 12,20 % N 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,40(3H,t), 4,61(2H,q), 5,58(2H,s), 6,76(2H,d), 6,91-6,96(8H,m), 7,12(lH,t), 7,17-7,41(12H,m) 7,60(lH,dd), 7,73-7,82(2H,m)

Pracovný príklad 43 Pivaloyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/ metyl]benzimidazol-7-karboxlyát

K roztoku 2-etoxy-l-[/2'-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (2,2 g) v DMF (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,53 g) a pivaloyloxymetyljodid (0,94 g) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metanole (30 ml) a IN HC1 (6 ml) a reakčná zmes sa mieša hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etylacetát-hexán, pričom sa získajú bezfarebné kryštály (1,13 g, 63 %), teplota topenia 104 až 106 °C.

Elementárna analýza pre CjoH₃₀N₆0₅ . 1/5 C₄H₈O, . 1/5 C6H₁₄ vypočítané 65,06 % C, 5,90 % H, 14,32 % N nájdené 64,79 % C, 5,85 % H, 14,43 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,13(9H,s), l,44(3H,t), 4,37(2H,q), 5,61(2H,s), 5,68(2H,s), 6,80(2H.d), 6,93(2H,d), 6,99-7,11 (2H,m), 7,33-7,37(lH,m), 7,49-7,54(1 H,m), 7,59-7,62(2H,m) 8,03-8,07(lH,m)

Pracovný príklad 44 l-cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/metyl-7-benzimidazol-7-karboxylát

K roztoku 2-etoxy-l-[/2'-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylovej kyseliny (0,5 g) v DMF (5 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,12 g) a cyklohexyl-l-jódetylkarbonát (0,26 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metanole (10 ml) a k roztoku sa pridá IN HC1 (2 ml). Zmes sa mieša hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa získa bezfarebný prášok (0,21 g, 47 %), teplota topenia 103 až 106 °C. Elementárna analýza pre Cjj^NA vypočítané 64,91 % C, 5,61 % H, 13,76 % N nájdené 64,94 % C, 5,71 % H, 13,66 % N

K pripravenému prášku (1 g) sa pridá etanol (6 ml). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť za chladenia ľadom. Zmes sa potom mieša hodinu pri teplote nepresahujúcej 10 °C. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú a premyjú studeným etanolom. Kryštály sa sušia pri teplote 25 °C 9 hodín pri zníženom tlaku a potom pri teplote 35 °C ďalších 18 hodín, pričom sa získajú biele, práškové kryštály (0,94 g), teplota topenia 18 až 166 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₃3H₃₄N₆O₆: vypočítané 64,91 % C, 5,61 % H, 13,76 %N nájdené 64,73 % C, 5,66 % H, 13,64 % N 'H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,13-l,84(16H,m), 4,28-4,55(3H,m), 5,65(2H,d), 6,72(lH,q), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,03(lH,t) 7,22-7,23(lH;m), 7,31-7,36(lH,m), 7,52-7,60(3H,m), 8,02-8,07(1 H,m)

IČ(KBr) cm': 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076,

1034,750

MS(m/z):611 [M+H]⁺

Pracovný príklad 45

Metyl-2-metoxy-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Metyl-[ 1 -/2 '-kyanobifenyl-4-y 1/metyl] -2-metoxybenzimidazol-7-karboxylát (0,60 g) a trimetylcínazid (1,5 g) v toluéne (15 ml) sa zahrieva 40 hodin pod refluxom. Vyzrážané kryštály sa rozpustia v metanole (10 ml) a k roztoku sa pridá IN HC1 (3 ml). Zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti a metanol sa odparí, pH vodného zvyku sa upraví IN NaOH na hodnotu asi 3-4 a potom sa urobí extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuš! sa. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získané kryštály sa nekryštalizujú z etylacetátu, pričom sa získajú bezfarebné hranolčeky (0,65 g, 65 %), teplota topenia 165 až 166 °C. Elementárna analýza pre C₂₄H₂₀N_sOj.1/10 H₂O: vypočítané 65,18 % C, 4,60 % H, 19,00 % N nájdené 64,91 % C, 4,49 % H, 18,99 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 3,64(3H,s), 3,93(3H,s), 5,55(2H,s), 6,75(2H,d), 6,90-7,01(4H,m), 7,31-7,36(1 H,m), 7,49(lH,dd), 7,55-7,64(2H,m), 8,O3-8,O7(lH,m)

Pracovný príklad 46 2-Metoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku metyl-2-metoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,22 g) v metanole (10 ml) sa pridá IN NaOH (1,5 ml). Zmes sa zahrieva pod refluxom 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a k zvyšku sa pridá voda. pH zmesi sa upraví IN HC1 na hodnotu 3-4 a získané kryštály sa nekryštalizujú zo zmesi metanol-chloroform, pričom sa získajú bezfarebné ihličky (0,17 g. 77 %), teplota topenia 208 až 209 °C . Elementárna analýza pre C₂jHi₈N₆0j . 0, 7 H₂O: vypočítané 62,92 % C, 4,45 % H, 19,14 % N nájdené 62,81 % C, 4,08 % H, 19,19 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 4,15(3H,s), 5,63(2H,s), 6,90(2H,d), 7,00(2H,d), 7,18(1 H,t), 7,46-7,70(6H,m)

Pracovný príklad 47

2-Etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazal-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

SK 282473 Β6

K roztoku etyl-2-etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/ metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (0,52 g) v etanole (5 ml) sa pridá IN NaOH (4 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa koncentruje dosucha a pH vodného zvyšku sa upraví IN HC1 na hodnotu

4-5 na získanie kryštálov. Kryštály sa filtrujú a rekryštalizáciou zo zmesi metanol-chloroform sa získajú bezfarebné kryštály (0,3 g, 63,4 %), teplota topenia 240 až 242 °C.

Elementárna analýza pre C₂₄H₂iN₇O₂.1,1 H₂O: vypočítané 62,76 % C, 5,09 % H, 21,35 % N nájdené 62,65 % C, 5,15 % H, 21,23 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : l,20(3H,t), 3,43(2H,q), 5,62(2H,s), 6,85(2H,d), 6,99(2H,d), 7,10(lH,t), 7,34(lH,d). 7,44-7,68(5H,m)

Pracovný príklad 48 2-Propylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Uvedená zlúčenina sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 47.

Výťažok 73 %, teplota topenia 244 až 246 °C. Elementárna analýza pre C₂₅H₂₃N₇O₂.1/ 2 H₂O: vypočítané 64,92 % C, 5,23 % h, 21,20 % N nájdené 64,79 % C, 5,27 % H, 21,08 % N

Nasledujúce zlúčeniny (pracovné príklady 49 až 53) boli pripravené v podstate rovnako ako v pracovnom príklade 43.

Pracovný príklad 49 (5-Metyl-oxo-l,3-dioxolen-4-y)metyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok. 55 %, teplota topenia 122 až 125 °C (rozklad) Elementárna analýza pre Č^H^N^. CHC1₃ : vypočítané 53,63 % C, 3,75 % H, 12,51 % N nájdené 53,32 % C, 3,58 % H, 12,24 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,43(3H,t), 2,1 l(3H,s), 4,40(2H,q), 4,80(2H,s), 5,58(2H,s), 6,79(2H,d), 6,94(2H,d), 7,02(lH,t), 7,15(lH,dd), 7,35-7,39(1 H,m), 7,49-7,63(3H,m), 8,00-8,04 (lH,m)

Pracovný príklad 50 Acetoxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 38 %, teplota topenia 152 až 154 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂₇H₂₄N₆O₅:

vypočítané 63,27 % C, 4,72 % H, 16,40 % N nájdené 63,55 % C, 4,70 % H, 16,18 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,43(3H,t), 2,01(3H,s), 4,33(2H,q), 5,61(2H,s), 5,69(2H,s), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,01(lH,t), 7,13(lH,d), 7,33-7,38(1H,m), 7,53-7,62(3H,m), 8,03-8,07 (lH,m)

Pracovný príklad 51 Propionyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 60 %, teplota topenia 145 až 150 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C_2gH₂₆N₆O_s. 0, 2 C₇H₈:

vypočítané 64,79 % C, 5,10 % H, 15,42 % N nájdené 64,70 % C, 5,10 % H, 15,44 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,04(3H,t), l,44(3H,t), 2,29(2H,q), 4,40(2H,q), 5,61(2H,s), 5,71(2H,s), 6,82(2H,d), 6,92-7,14 (3H,m), 7,20(lH,m), 7,33-7,38(lH,m), 7,53-7,61(3H,m), 8,03-8,08(1 H,m)

Pracovný príklad 52 Butyryloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazoI-5-yI)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 36 %, teplota topenia 96 až 100 °C.

Elementárna analýza pre C₂9H₂₈N₆O₅.0,4 C₇H₈: vypočítané 66,15 % C, 5,45 % H, 14,55 % N nájdené 66,11 % C, 5,44 % H, 14,65 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 0,58(3H,t), l,44(3H,t), l,55(2H,m), 2,24(2H,q), 4,38(2H,q), 5,61(2H,s), 5,70(2H,s), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,00(lH,t), 7,20(lH,m), 7,33-7,38(lH,m), 7,52-7,61(3H,m), 8,01-8,10(lH,m)

Pracovný príklad 53 Izobutyryloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/mctyl]bcnzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 53 %, teplota topenia 143 až 145 °C. Elementárna analýza pre C₂₉H₂₈N₆O₅.0,1 C₇H₈: vypočítané 64,88 % C, 5,28 % H, 15,29 % N nájdené 65,04 % C, 5,25 % H, 15,18 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,09(6H,d), l,44(3H,t), 2,50(1 H,m), 4,38(2H,q), 5,61(2H,s), 5,70(2H,s), 6,81(2H,d), 6,91-7,00 (3H,m), 7,19(lH,m), 7,33-7,37(lH,m), 7,51-7,63(3H,m), 8,02-8,07(lH,m)

Nasledujúce zlúčeniny (pracovné príklady 54-56) boli pripravené v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 44.

Pracovný príklad 54 l-(Etoxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/mctyl]bcnzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 44 %, teplota topenia 85 až 87 °C. Elementárna analýza pre C₂₉H₂₈N₆O₆.0,3 H₂O vypočítané 61,98 %C, 5,13 %H, 14,95 %N nájdené 62,11 % C, 5,02 % H, 14,69 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,20(3H,t), l,30(3H,d), l,41(3H,t), 4,03-4,22(3H,m), 4,31-4,47(lH,m), 5,61(2H,s), 6,62-6,72 (3H,m), 6,80-6,95(4H,m), 7,29-7,32(1 H,m),

7,47(lH,dd), 7,54-7,64(2H,m), 7,97-8,01(lH,m)

Pracovný príklad 55 l-Acetoxyetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyljbenzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 31 %, teplota topenia 105 až 107 °C Elementárna analýza pre C₂₈H₂₆N₆O₅.0, 5 H₂O vypočítané 62,80 % C, 5,08 % H, 15,69 % N nájdené 62,77 % C, 4,69 % H, 15,85 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ: l,46(3H,t), 1,49(3H,d), 4,47-4,62 (2H,m), 5,59(lH,d), 5,83(lH,d), 6,84(lH,q),

6,90(2H,d), 7,03(2H,d), 7,ll(lH,t), 7,34-7,39(lH,m),

7,49(lH,d), 7,53 -7,61(3H,m), 8,07-8,1 l(lH,m)

Pracovný príklad 56

1- (Izopropoxykarboriyloxy)etyl-2-etoxy-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 33 %, teplota topenia 74 až 76 °C. Elementárna analýza pre C₃₀H₃₀N₆O₅.1,5 H₂O vypočítané 61,95 % C, 5,72 % H, 14,45 % N nájdené 62,02 % C, 5,43 % H, 14,20 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,20(3H,d), l,21(3H,d), l,30(3H,d), l,42(3H,t), 4,08-4,24(1 H,m), 4,34-4,50(lH,ni), 4,79(lH,m), 5,61(2H,s), 6,62-6,75(3H,m), 7,27-7,32(1 H,m), 7,48(lH,dd) 7,54-7,64(2H,m), 7,98-8,03(lH,m)

Pracovný príklad 57

2- Metylamino-l-[/2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y l/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Uvedená zlúčenina bola pripravená v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovných príkladoch 40 a 47. Výťažok: 40 %, teplota topenia 247 až 250 °C (rozklad) Elementárna analýza pre C₂₃H|9N7O₂.2, 0 H₂O vypočítané 59,68 % G, 5,02 % H, 21,25 % N nájdené 59,99 % C, 4,89 % H, 21,36 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 2,94(3H,s), 5,64(2H,s), 6,82(2H,d), 6,99(2H,d), 7,02(lH,t), 7,31(lH,d), 7,42-7,63(5H,m)

Nasledujúce zlúčeniny (pracovné príklady 58-60) boli pripravené v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovnom príklade 43.

Pracovný príklad 58 Cyklohexylkarbonylmetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 54 %, teplota topenia 140 až 142 °C. Elementárna analýza pre C₃₂H₃₂N₆O₅ vypočítané 66,19 % G, 5,55 % H, 14,47 % N nájdené 65,93 % C, 5,46 % H, 14,39 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,21-l,87(13H,m), 2,20-2,32(lH,m), 4,47(2H,q), 5,60(2H,s), 6,86(2H,d), 7,07(lH,t), 7,27-7,40 (3H,m), 7,54-7,61(2H,m), 8,05-8,09(lH,m)

Pracovný príklad 59 Benzoyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 47 %, teplota topenia 138 až 142 °C.

Elementárna analýza pre C₃₂H₂₆N₆O₅ . 0, 5 H₂O . 0, 1 0>Η₈0₂:

vypočítané 65,67 % C, 4,76 % H, 14,18 % N nájdené 65,71 % C, 4,66 % H, 13,96 % N ‘H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,43(3H,t), 4,36(2H,q), 5,60(2H,s), 5,98(2H,s), 6,74(4H,s), 6,99(lH,t), 7,09-7,14(lH,m), 7,21-7,36(3H,m), 7,50-7,59(4H,m), 7,90(2H,d), 8,02-8,06 (lH,m)

Pracovný príklad 60 /E/-Cinnamoyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 56 %, teplota topenia 146 až 147 °C. Elementárna analýza pre C₃₄H₂₈N₆O₅.0,4 C₄H₈O₂:

vypočítané 67,16 % C, 5,07 % H, 13,20 % N N nájdené 66,97 %C, 4,86 %H, 13,28 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,44(3H,t), 4,45(2H,q), 5,61(2H,s), 5,87(2H,s), 6,33(lH,d), 6,84(2H,d), 6,96(2H,d), 7,05(lH,t), 7,31-7,57(10H,m), 7,65(lH,d), 8,00-8,04(lH,m)

Nasledujúce zlúčeniny (pracovné príklady 61-63) boli pripravené v podstate rovnakým spôsobom ako v pracovných príkladoch 43 a 44.

Pracovný príklad 61 Cyklopentylkarbonyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok. 54 %, teplota topenia 136 až 138 °C. Elementárna analýza pre C₃₁H₃₀N₆O₅: vypočítané 65,71 % C, 5,34 % H, 14,83 % N nájdené 65,59 % C, 5,33 % H, 14,67 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 1,41-1,84(11H,m), 2,61-2,76(1 H,m), 4,43(2H,q), 5,61(2H,s), 6,84(2H,d), 6,96(2H,d), 7,05(lH,t), 7,22-7,26(lH,m), 7,35-7,39(lH,m), 7,53-7,61(3H,m), 8,03-8,08(lH,m)

Pracovný príklad 62 Pivaloyloxymetyl-2-etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yyl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 59 %, teplota topenia 130 až 135 “C.

Elementárna analýza pre C₃₀H₃iN₇O₄.0,4 CHC1₃.0,2 H₂O vypočítané 60,36 % C, 5,30 % H, 16,21 % N nájdené 60,20 % C, 5,20 % H, 16,08 % N ’H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ : l,12(9H,s), l,2O(3H,t), 3,43(2H,q), 5,52(2H,s), 5,81(2H,s) 6,80(2H,d), 6,99(2H,d), 7,08(lH,t), 7,24(lH,dd), 7,43-7,68(5H,m)

Pracovný príklad 63 l-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 76 %, teplota topenia 149 až 152 °C: Elementárna analýza pre C₃₃H₃₅N₇O₅.0,5 H₂O. vypočítané 64,06 % C, 5,86 % H, 15,85 % N nájdené 64,27 % C, 6,02 % H, 15,86 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 1,12-l,88(16H,m), 3,383,47(2H,m), 4,48-4,59(lH,m), 5,51(2H,s), 6,75-6,88(5H,m), 7,04(lH,t), 7,29-7,40(2H,m), 7,47-7,51(3N,m), 7,91-7,95(lH,m)

Pracovný príklad 64

Metyl-2-allyloxy-l- [/2 '-(1 H-tetrazol-5-y l)bifenyl-4-y 1/metyl] benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-2-allyloxy-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 28.

Výťažok: 30 %, teplota topenia 154 až 156 °C. Elementárna analýza pre ΰ^Η^Ν^. 0,5 H₂O: vypočítané 65,67 % C, 4,88 % H, 17,67 % N nájdené 65,63 % C, 4,71 % H, 17,68 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 3,75(3H,d), 4,58-4,61(lH,m), 4,92-4,95(1 H,m), 5,18-5,48(2H,m), 5,52(2H,d),

SK 282473 Β6

5,83-6,15(1H,m), 6,98-7,05(2H,m), 7,09-7,17(2H,m), 7,35-7,44(2H,m), 7,47-7,60(3H,m), 8,09-8,19(1 H,m)

IČ(KBr) cm'¹; 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025,760,735

Pracovný príklad 65 Metyl-2-butoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných ihličiek z metyl-2-butoxy-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 28.

Výťažok: 91 %, teplota topenia 146 až 148 °C.

Elementárna analýza pre C27H₂₆N₆O3: vypočítané 67,21 % C, 5,43 % H, 17,42 % N nájdené 67,00 % C, 5,45 % H, 17,49 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 0,99(3H,t), 1,37-l,55(2H,m), l,74-l,88(2H,m), 3,61(3H,s), 4,27(2H,t), 5,53(2H,s),

6,75(2H, d), 6,90(2H,d), 6,97(2H,d), 7,30-7,34(1 H,m), 7,41(2H,dd), 7,57-7,61(2H,m), 8,04-8,08(1 H,m)

IČ(KBr) cm-¹: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250,

1020,750

Pracovný príklad 66 Metyl-2-butylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-2-butylamino-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 41 .

Výťažok: 42 %, teplota topenia 216 až 218 °C.

Elementárna analýza pre C₂₇H₂7N₇O2. H₂O vypočítané 64, 91 % C, 5, 85 % H, 19, 63 % N nájdené 64, 86 % C, 5,68% H, 19,41 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 0,91(3H,t), 1,25-l,43(2H,m), l,52-l,67(2H,m), 3,65(3H,s), 5,47(2H,s), 6,79(2H,d), 6,98-7,05 (3H,m), 7,18(lH,dd), 7,42-7,64(5H,m) IČ(KBr) cm ’: 1720,1665,1660,1650,1430,1260,745

Pracovný príklad 67 Metyl-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-morfolinobenzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 41.

Výťažok: 62 %, teplota topenia 163 až 167 °C. Elementárna analýza pre C27H25N7O3.0,6 CHC1₃: vypočítané 58,45 % C, 4,55 % H, 17,29 % N nájdené 58,66% C, 4,36 % H, 17,54 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : 3,33(4H,t), 3,73(3H,s), 3,90(4H,t), 5,44(2H,s), 6,62(2H,d), 6,97(2H,d), 7,17(lH,t), 7,33-7,38 (lH,m), 7,43-7,50(2H,m), 7,55-7,61(2H,m), 8,08-8,13(lH,m)

IČ(KBr) cm¹: 1730, 1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280, 1260,1120, 1110,1000,760, 750, 740

Pracovný príklad 68 Metyl-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 41. Výťažok: 47 %, teplota topenia 146 až 150 °C. Elementárna analýza pre C₂₈H₂₇N7O₂.0,8 CHC1₃. vypočítané 58,72 % C, 4,76 % H, 16,64 % N nájdené 58,69 % C, 4,66 % H, 16,75 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 1,72(6H, br s), 3,ll(4H,m), 3,61(3H, s), 5,38(2H,s), 6,45(2H,d), 6,80(2H,d), 6,89-6,96(2H,m), 7,28-7,37(2H,m), 7,56-7,64(2H,m), 8,01-8,06(lH,m)

IČ(KBr) cm’’: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215,1130, 770, 760, 750

Pracovný príklad 69 Metyl-2-etylmetylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y 1/metyl] benzimidazol-7 -karboxy lát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-2-etylmetylamino-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karbaxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 41.

Výťažok: 54 %, teplota topenia 130 až 136 °C. Elementárna analýza pre C26H25N7O2.0,6 H₂O. vypočítané 59,26 % C, 4,79 % H, 18,19 % N nájdené 59, 04 % C, 4, 95 % H, 18,05 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,19(3H,t), 2,57(3H,s), 3,22(2H,m), 3,62(3H,s), 5,40(2H,s), 6,43(2H,d), 6,78-6,94(4H,m), 7,30-7,34(1 H,m), 7,57(lH,dd), 7,59-7,63(2H,m), 7,99-8,04(1 H,m)

IČ(KBr) cm¹: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015,750,740

Pracovný príklad 70 2-Piperdino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-piperidinobenzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 29.

Výťažok: 91 %, teplota topenia 215 až 218 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C27H25N7O2 0,5 CHC1₃: vypočítané 61,25 % C, 4, 77 %K H, 18,18 %N nájdené 60, 95 % C, 4, 70 % H, 17, 90 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d_s) δ : 1,65(6H, br s), 3,24(4H, br s), 5,48(2H,s), 6,71(2H,d), 6,92(2H,d), 7,17(lH,t), 7,42-7,48 (2H,m), 7,54-7,67(2H,m)

IČ(KBr) cm’: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270,1245,750,730

Pracovný príklad 71

2-Morfolino-l -[/2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z 2-morfolino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 29.

Výťažok: 59 %, teplota topenia 202 až 206 °C (rozklad) . Elementárna analýza pre C₂₆H₂₃N₇O₃.0,6 CHC1₃: vypočítané 57,76 % C, 4,30 % H, 17,73 % N nájdené 57,55 % C, 4,25 % H, 17,66 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 3,24(4H, br s), 3,76(4H, br s), 5,56(2H,s), 6,72(2H,d), 6,93(2H,d), 7,16(lH,t), 7,417,70 (6H,m)

IČ(KBr) cm·’: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260,1245,1120,760,740

Pracovný príklad 72 2-(N-Etylmetylamina)-1 -[/2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z 2-metyl-2-(N-etylmetylamino)-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 47.

Výťažok: 66 % teplota topenia 204 až 206 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₂5H₂₃N₇O₂.0,5 H₂O vypočítané 64,92 % C, 5,23 % H, 21,20 % N nájdené 65,22 % C, 5,31 % H, 21,11 % N ’H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : l,13(3H,t), 2,93(3H,s), 3,27(2H,m), 5,54(2H,s), 6,68(2H,d), 6,92(2H,d), 7,13(lH,t), 7,43-7,48 (2H,m), 7,53-7,67(2H,m)

IČ(KBr) cm¹: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300,1250, 775

Pracovný príklad 73 2-Butylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metylJbenzimidazol-7-karboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-2-butylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 47.

Výťažok: 67 %, teplota topenia 213 až 216 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C2Ä5N7O2. H₂O: vypočítané 64,32 % C, 5,60 % H, 20,19 % N nájdené 64,07 % C, 5, 77 % H, 20, % 6 N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : 0,89(3H,t), 1,22-l,41(2H,m), l,51-l,66(2H,m), 3,34-3,43(2H,m), 5,65(2H,s), 6,83(2H,d), 6,97-7,05(3H,m), 7,29(lH,dd), 7,40-7,67(5H,m) IČ(KBr) cm’ : 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215,850,810,780, 760,750

Pracovný príklad 74 2-Etoxy-l-[/2'-karboxybifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina

K roztoku metyl-2-etoxy-l-[/2'-metoxykarbonylbifenyl-4-yl/metyl)benzimidazol-7-karboxylátu (0,7 g) v metanole (10 ml) sa pridá IN NaOH (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C tri hodiny. Po odparení metanolu sa vodný zvyšok neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa získajú kryštály. Kryštály sa rekiyštalizujú zo zmesi metanol-chloroform a získajú sa bezfarebné kryštály (0,54 g, 83 %), teplota topenia 213 až 215 °C.

Elementárna analýza pre C^HajN^: vypočítané 69,22 % C, 4,84 % H, 6,73 % N nájdené 68,98 % C, 4,89 % H, 6,71 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ :l,42(3H,t), 4,61(2H,q), 5,68(2H,s), 7,01 (2H,d), 7,13-7,56(7H,m), 7,64-7,71(2H,m) IČ (v substancii) cm’’ : 1725,1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260,1230, 1205,1120,1030, 750

Pracovný príklad 75 Metyl-2-etylamino-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl] benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov z metyl-2-etylamino-l-[/2'-kyanobifenyl-4-y 1/metyl]benzimidazol-7-karboxylátu podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 41.

Výťažok: 63 %, teplota topenia 256 až 258 °C. Elementárna analýza pre Č₂₅H₂₃N₇O₂. H₂O: vypočítané 63,68 % C, 5,34 % H, 20,79 % N nájdené 63,99 % C, 5,09 % H, 20,68 % N ’H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ : l,21(3H,t), 3,40-3,60(2H,m), 3,63 (3H,s), 5,47(2H,s), 6,78(2H,d), 6,98-7,05(3H,m),7,18(lH, dd), 7,42-7,66(5H,m)

IČ (v substancii) cm’ . 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300,1280,1250,1050,740

Pracovný príklad 76 Metyl-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzimidazol-7-karboxylát

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných ihličiek (0,37 g, 77 %) z metyl-l-[/2'-kyanobifenyl-4-yl/metyl]-2-(2,2,2,-trifluóretoxy)benzimidazol-7-karboxylátu (0,48 g) podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 28. Teplota topenia 210 až 212 °C. Elementárna analýza pre C^H^N^: vypočítané 59,06 % C, 3,77 % H, 16,53 % N nájdené 59,02 % C, 3,71 % H, 16,36 % N ’H-NMR (200 MHz, CDC₁₃) δ : 3,82(3H,s), 5,01 (2H,q), 5,64(2H,s), 6,99(2H,d), 7,14(2H,d), 7,25(lH,t), 7,37-7,41(lH,m), 7,51-7,63(3H,m), 7,71(lH,dd), 8,17-8,22(lH,m) IČ(KBr) cm¹: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160,

1055,750

Pracovný príklad 77 l-[/2'-(lH-Tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzimidazol-7-karboxylová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví vo forme bezfarebných kryštálov (0,23 g 88 %) z metyl-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)benzimidazol-7-karboxylátu (0,27 g) podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 47. Teplota topenia 204 až 206 °C. Elementárna analýza pre C₂₄H|₇F₃N₆O₃ . H₂O: vypočítané 57,26% C, 3,60 % H, 16,69 % N nájdené 57,09 % C, 3,59 % H, 16,72 % N

SK 282473 Β6 ’H-NMR (200 MHz,DMSO-d_s) δ : 5,28(2H,q), 5,66(2H,s), 6,98(4H,d), 7,23(lH,t), 7,44-7,68(5H,m), 7,72(lH,dd) IČ(KBr) «η’¹: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160,1050,740

Nasledujúce zlúčeniny uvedené v tabuľke I sa pripravia podľa postupov uvedených v referenčných a pracovných príkladoch opisovaných v tomto riešení.

Z*tauXka_JL

Z1Očeni na β. B¹* t* a

H··

OEt

OEt

OBt

CBt cet

OBt oet oet

C£t cet

CBt eet (JBt cet

OEt

CBt

CBt

CBt

OBt

CBt

CEt

100 OEt

MeH

OM·H

NHMeH

FH

ClH

BrH

CFiH

HMe

HOH·

HNMNi

KF

HCl

HBr

HCFi

HH

HH

HH

HH

HW

HN

WH

M·H

H Ne

H Tet

H Tet

H Tet

H Tet

H Tat

H Tat

H Tet

K Tat

H Tat

K Tet

H Tat

H Tet

H Tet

H Tat

Ha Tat

OMe Tat

NHMe Tet

F Tet

Cl Tet

Br Tet

CF» Tet

H COOH

H COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH COOH

COOH

COOH

COOH

Tabuík* í (pokračovanie)

Zlúčenina fi.	£ie		B>e B*e	R»«	B··
113	OBt	K	H	H	Tet	Tet
113	oet	Ne	M		Tet	Tet
			)	=(
114	OBt	H	z	\	Tet	COOH
			5
		)=	L
115	OBt		)		H	Tet COOH
11«	CBt	H	H	H	Tet	COOCH,OCO-eyklo-Pr
117	OEt	H	H	N	Tet	COOCfeOCO-eek.-Bu
118	OEt	H	H	N	Tet	COOCH,OCO-n-Bu
119	OEt	M	M	H	Tet	COOCJW OCO-cyklo-Bu
120	OBt	H	H	H	Tet	COOCH,OCO-n-Pen
131	OEt	H	H	H	Tet	COOCHtOCO-l-Pen
122	OEt	K	H	K	Tet	COOClfa OCO-eek-Pen
123	OBt	H	H	H	Tet	COOCH,OCO-n-Hex
124	CBt	H	M	N	Tet	COOCH,OCO-aek-Hex
126	OBt	H	H	H	Tet	COOCHiOCO-n-Kept
12«	OBt	H	H	H	Tet	COOCH,OCOCH, Ph
127	OBt	H	H	N	Tet	C00CH(No)-0C08t
128	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-n-Pr
129	«t	H	H	H	Tet	CQ0CH(Me)-6C0-l-Pr
L3O	OBt	H	H	K	Tet	COOCH(Ne)-OCO-cykle-Pr
131	OEt	H	H	K	Tet	COOCH(Ne)-OCO-n-Bu
133	OEt	H	H	K	Tet	COOCH(Ne)-OCO-i-Bu
133	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-eek-Bu
134	OBt	H	H	H	Tet	COOCM(Me)-OCO-tore-Bu
L35	OBt	N	H	H	T«t	COOCH(He)-OCO-cyklo-Bu
13«	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-n-Pen
137	OBt	M	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-i-Pen
138	Mt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-eek-Pen
139	OEt	W	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-cyklo-Pen

101 OBt

102 OBt

103 OBt

104 (Bt

106 OBt

106 SBt

107 NHMe

108 ONe

109 OPr

110 SNa

111 OMe

HH

HH

ClH

HCl

HCL

NeH

HHv

HH

HW

NeH

HH

Ne

H H

H

H

H

H

Ha

H

H

H

COOH COOH COOH COOH COOH Tet Tet Tet Tet

Tet

Tet

COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH Tet

TabuZka	1 (pokračovanie)
Zioeenlna tí.		D»·	B·®		P'
140	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(He) -OCO-n-Bex
141	CBt	H	H	H	Tet	COOCH(He)-CCO-l-Hex
142	CBt	H	N	H	Tet	COOCH (Ne)-OCO-aek-Hex
143	CBt	H	K	H	Tet	COOCH(He) -OCO-evkl^-Hex
144	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Ho)-OCO-n-Hep
14«	OBt	H	H	H	Tet	COOCH (Et) -OCO-n-pr
144	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(Pr)-OCO-n-»u
147	Mt	H	H	H	Tet	COOCH(iPr)-OCO-n-Pr
148	CBt	H	H	H	Tet	COOCH(Me)-OCO-O-Ne
149	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-0-n-Pr
15C	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne}-OCO-O-i-Bu
191	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-O-eek-Bu
153	<Bt	H	H	H	Tet	COOCHc ne}-OCO-O-n-Pen
LB3	CBt	H	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-0-i-Pen
164	CBt	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-O-cyklo-Per
155	OEt	H	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-0-n-Hex
15«	CBt	H	M	H	Tet	COOCH(He)-OCO-O-cykle-Hex
167	OBt	H	H	H	Tet	COOCH(He)-OCO-O-cykle-Mop
198	OHe	H	H	N	Tet	COOCH, OCO-terc-Bu
159	OPr	H	H	N	Tet	COOCH,OCO-torc-Bu
160	OMe	H	H	H	Tet	COOCH(Ne)-OCO-<>- cykle- Hex
161	OPr	H	H	H	Tet	C00CH(Ne)-0C0-0-cyMe-Hex
142	NHEt	H	H	H	Tet	COOCH, OCQ-terc-Bu
163	NHBt	H	H	K	Tet	COOCH, OCO—O-cyki<r-Kex

Nasledujúce zlúčeniny (pracovné príklady 164-169) sa pripravia podľa postupu uvedeného v pracovnom príklade 44.

Pracovný príklad 164

Cyklohexyloxykarbonyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metylbenzimidazol-7-karboxylát

Výťažok : 64 %, teplota topenia 176 až 177 °C (rozklad). Elementárna analýza pre c₃₂h₃₂n₆o₆· vypočítané 64,42 % C, 5,41 % H, 14,09 % N nájdené 64,16 % C, 5,42 % H, 13,95 % N 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ : l,14-l,86(13H,m), 4,48-4,58(3H,m), 5,63(2H,s), 5,78(2H,s), 6,88(2H,d), 7,01(2H,d), 7,12(1H, t), 7,37-7,44(2H,m), 7,52-7,64(3H,m), 8,05-8,09(lH,m)

IČ(KBr) cm⁴: 1750, 1730, 1550, 1480, 1430, 1280, 1235, 1210, 1030,1000,995,960,750

Pracovný príklad 165 Cyklopentyloxykarbonyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok : 63 %, teplota topenia 142 až 144 °C. Elementárna analýza pre C₃₁H₃₀N₆O₆.

vypočítané 63,91 % C, 5,19 % H, 14,42 % N nájdené 63,63 % C, 5,13 % H, 14,41 % N 'H-NMR (200 MHz, CDC1₃) δ 1,43-1,80(1 lH,m), 4,52(2H,q), 4,94-5,00(lH,m), 5,62(2H,s), 6,87(2H,d), 7,00(2H,d),

7,12(lH,t), 7,37-7,46(2H,m), 7,55-7,62(3H,m), 8,05-8,09 (lH,m)

IČ(KBr) cm⁴: 1750, 1730, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1210,1035,1010,1000, 960, 750

Pracovný príklad 166 Cyklopropylmetyloxykarbonyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'-( 1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metylbenzimidazol-7-karboxylát

Výťažok : 69 %, teplota topenia 147 až 148 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₃₀H₂₈N₆O₆.0,1 H₂O.

vypočítané 63,17 % C, 4,98 % H, 14,73 % N 'H-NMR (200 MHz,CDClj) δ 0,17-0,24(2H,m), 0,47-0,56(2H,m), 0,93-l,09(lH,m), l,46(3H,t), 3,86(2H,d),

4,46(2H,q), 5,62(2H,s), 5,77(2H,s), 6,84(2H,d), 6,97(2H,d), 7,06 (lH,t), 7,31-7,40(2H,m), 7,55-7,60(3H,m), 8,03-8,08 (lH,m)

Ič(KBr) cm⁴: 1760, 1730, 1550, 1475, 1430, 1280, 1260,

1240.1230.1200.1030.1020.950.750

Pracovný príklad 167 Izopropyloxykarbonyloxymetyl-2-etoxy-l-[/2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok: 68 %, teplota topenia 142 až 144 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₂₉H₂₈N₆O₆:

vypočítané 61,59 % C, 5,17 % H, 14, 86 % N nájdené 61, 82 % C, 5,17 % H, 14,69 % N 'H-NMR (200 MHz,CDClj) δ : l,19(6H,d), l,46(3H,t), 4,49(2H,q), 4,73-4,86(lH,m), 5,62(2H,s), 5,76(2H,s),

6,86(2H,d), 6,99 (2H,d), 7,09(lH,t), 7,35-7,41(2H,m), 7,55-7,61(3H,m), 8,04-8,09(lH,m)

IČ(KBr) cm': 1760, 1745, 1550, 1480, 1460, 1430, 1280,

1240.1210.1090.1035.1010.750

Pracovný príklad 168 l-(Cyklobutyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[/2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok : 37 %, teplota topenia 95 až 97 °C (rozklad).

Elementárna analýza pre C₃₁H_MN₆O₆.0, 5 H₂O: vypočítané 62,94 % C, 5,28 % H, 14,21 % N nájdené 63,18 9 % C, 5,29 % H, 13,89 % N ‘H-NMR (200 MHz,CDC1₃) δ : 1,42-1,49(12H,m), 4,31-4,54(2H,m), 4,71-4,86(1 H,m), 5,55-5,75(2H,m), 6,71(lH,q), 6,80(2H,d), 6,93(2H,d), 7,03(lH,t), 7,20-7,24(1 H,m), 7,32-7,39(lH,m), 7,52-7,63(3H,m), 8,01-8,08(lH,m)

IČ(KBr) cm': 1760, 1730, 1550, 1470, 1430, 1280, 1240, 1070, 1035,990,750

Pracovný príklad 169 l-(3-pentyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[/2’-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát

Výťažok : 45 %, teplota topenia 86 až 88 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C₃₂H₃₄N_ÉO_S . 0, 3 H₂O: vypočítané 63,63 % C, 5,77 % H, 13,91 %N nájdené 63,56 % C, 5,73 % H, 14,01% N 'H-NMR (200 MHz,CDCl₃) δ: 0,75-0,87(6H,m), 1,39-l,61(10H,m), 4,27-4,57(3H,m), 5,65(2H,s), 6,73(lH,q), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,01(lH,t), 7,17-7,21(lH,m), 7,31-7,37(lH,m) 7,51-7,62(3H,m), 8,03-8,08(1 H,m)

IČ(KBr) cm⁴: 1760, 1730, 1550, 1480, 1460, 1430, 1390, 1350, 1280, 1240,1070,1035, 990,900, 750

Experimentálny príklad 1

Stabilný kryštalický l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[/2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát typu C a spôsob jeho prípravy

-(Cyklohcxy loxykarbony loxy)ety 1-2-etoxy-l- [/2 -(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl]benzimidazol-7-karboxylát sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a eluovaná frakcia sa koncentruje dosucha, pričom sa získa amorfný prášok. Prášok je tepelne nestabilný a nie je vhodný na výrobu. Na vyriešenie tohto problému boli preto urobené rozsiahle pokusy s kryštalizáciou tejto zlúčeniny a bola zistená kryštalická forma typu C. Kryštál typu C je neočakávane stabilný proti teplote aje použiteľný na výrobu. Kryštál typu C zlúčeniny uvedenej v názve má približne

nasledujúce mriežkové vzdialenosti
3,5.10.10 ' m	stredná
3,7.10.10‘°m	slabá
3,8.10.104° m	stredná
4,0.10.1040 m	stredná
4,1.10.10‘°m	slabá
4,3.10.1040 m	slabá
4,4.10.1010 m	stredná
4,6.10.10‘°m	stredná
4,8.10.1040 m	stredná
5,1.10.104°m	stredná
5,2.10.104° m	slabá
6,9.10.104° m	slabá
7,6.10.104° m	slabá
8,8.10.1040 m	stredná
9,0.10.1040 m	silná
15,9.10.104° m	- slabá

IČ spektrum (KBr technika) kryštálu typu C je zobrazená na obr.č.2 a obsahuje výrazné absorpčné maximá pri 294, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476 a 750 cm’¹ a teplota topenia tejto látky je 158 až 166 °C (rozklad). Reprezentatívny rôntgenogram, IČ spektrá (KBr technika) a diferenciálne kalorimetrické krivky sú zobrazené na obrázkoch 1 až 3.

Kryštál 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-1- [/2'-(1 H-tetrazol-5-y l)bifenyl-4-y 1/mety lbenzimidazol-7 -karboxylátu typu C má výhody, ako napr.

1. Zlepšuje tepelnú stabilitu a praktické použitie.

2. V kryštáloch je možné na minimum znížiť obsah zvyšku rozpúšťadla.

3. Môže dosiahnuť priemyselný a klinický rozvoj a priaznivé ekonomické výhody

Koncentrované zvyšky, amorfné prášky a/alebo kryštály s výnimkou kryštálu typu C na získanie predmetnej zlúčeniny sú miešané vo vhodnom rozpúšťadle, aby sa vytvoril požadovaný kryštál typu C. V prípade, že sa kryštál typu C nevytvára, pridá sa malé množstvo kryštálu typu C ako zárodočný kryštál na začatie kryštalizácie. Príklady takýchto rozpúšťadiel nie sú obmedzené len na uvedené rozpúšťadlá, ale zahrnujú nižšie alkoholy (napr. metanol, etanol izopropylalkohol atď.), zmes nižšieho alkoholu a vody a zmes nižšieho alkylketónu (napr. acetónu) a vody. Množstvo rozpúšťadiel taktiež nie je obmedzené, ale v praxi sa používa 2-30-násobok váhy kryštálu. Pomer nižších alkoholov k vode a nižších ketónov k vode nie je limitovaný, ale výhodne sa používa 4:1 až 1:1. Teploty miešania taktiež nie sú obmedzené, ale výhodne sa používajú teploty od -5 °C do 40 °C, výhodne od 0 °C do 25 °C.

Experimentálny príklad 2 Inhibícia väzby angiotenzínu II na receptor angiotenzínu (Metodika)

Test inhibície väzby angiotenzínu II (A II) na receptor A II sa uskutočňuje modifikovanou metódou, ktorú opísali Douglas a kol. (Endocrinology, 102, 685-696 (1978). Frakcia membránového receptora A II sa pripravi z kôry nadľadviniek dobytka.

K frakcii membránového receptora sa pridá zlúčenina podľa vynálezu (10‘⁶ alebo 10’⁷ M) a ¹²⁵I-angiotenzín II (¹²⁵I-A II) (1,85 kBq/50 μΐ) a zmes sa hodinu inkubuje pri teplote miestnosti. Pomocou filtra (Whatman GF/B filter) sa oddelí receptor naviazaný a voľný ¹²⁵I-A II a zmeria sa rádioaktivita ¹²⁵I-A II naviazaného na receptor.

Výsledky tohto testu pre jednotlivé zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 2.

Experimentálnu príklad 3

Inhibičný účinok zlúčenín podľa vynálezu na regulačnú aktivitu A II (Metodika)

Na test boli použité samce krýs Jcl:SD vo veku 9 týždňov. Deň pred začiatkom testu sa pokusným zvieratám pri anestézii sodnou soľou pentobarbitalu zavedú do stehennej tepny a sily kanyly. Až do začiatku testu sa potom zvieratám nedá potrava, príjem vody je však neobmedzený. V deň začiatku testu sa arteriálne kanyly spoja a tlakomerom za použitia polygrafii sa zaznamenáva priemerný krvný tlak. Pred aplikáciou testovanej látky sa ako kontrolná hodnota zmeria regulovaný účinok intravenóznej aplikácie A II (100 ng/kg). Testované látky sa podávajú orálne, pred každým meraním sa vždy intravenózne aplikuje A II a analogicky sa zmeria regulačný účinok. Porovnávaním regulačných účinkov pred a po aplikácii testovanej látky sa vyhodnotí percentuálna hodnota inhibičnej aktivity testovanej látky na regulačný účinok AII.

(Výsledky)

Výsledky tohto testu pre jednotlivé zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

Tvary signálov v NMR spektrách sa označujú nasledovnými obvyklými skratkami: s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet br = široký signál dt = dublet triplet

Tabuľka 2

Zlúčenín* V prac, prlkl.

Inhibícia rajrulaSnaj aktivity AII pri orálne· pedant-dávka 3 W/M

28	It	0	Tat	ooon	46	82	+++ 1)
29	It	0	let	óoor	61	H	•M4·
30	ftí	0	Tat	OOOIt	16	48	+++
3X	n	0	Tat	OOOE-	40	79	+++
33	m	8	Tat	OOOIt	2	86	♦
3*	I*	8	Tat	COOlt	17	54	♦♦♦
35		8	let	COOlt	7	32	n
3«	la	8	Tat	OOOE	51	82	+++
37	It	S	Tat	OÓOE	«1	ep
38	?>	B	Tat	OOOl	6	50	♦♦♦
39	It	0	Tat	0001a	58	89	++♦
40	It	n	Tat	ODOIt	54	8J	+++
41		JE	Tat	COOlt	45	57	IT b)
43	n	O	Tat	OOOCHgOCtBa	74	»4	++♦
44	It	0	Tat .	OOOCH-OCO-^^	32	77	++♦
45	Ne	0	Tat	0001a	17	67	+++
46	Ka	0	Tat	COOB ó	66	W	+++
47	It	H	Tat	oooa í	84	96
48	ís	IH	Tat		67	92	++
49	It	0	Tat	00008=(01^	66	91
5«	It	Ó	tat	OOOa^OOQOB. '	63	92
	n	0	tat	OTOC^OCOIt	44	BA	+♦+
52	It	0	Tat	oooágow».	48	84	+++
53	It	0	Tat	oooäuocoita 0 .	55	85	++♦
54	It	o:;	Tat	OBoarófart	42	81	+++

Tabulka ä (pokračovanie)

21 «·nin* v prac, príkl. a.	R* Y	r>	Inhibícia vásby anaR Bondho R II na roeoptor 1x10-» H lxiO-»M	Inhibícia ropulačno i aktivity AII pri orálne· podaní —dávka 3
55	It	0	Set	ooogroSatj OOOCĽOÓOlPí	63	91	+4+
56	It	0	Set	31	76	+++
57	Xa	n	Set	oooa	41	79	K
5«	It	0	Set		55	B4	' 444
$9	II	ô	Set	000(8.,000-^-^	3T	69	++4
60	»	0	Tot	<»-«SOCOCSM3i-Q	u	81	44f
61	II	0	Set	OOOC^OOO-^—j	54	69	♦44
62	It	n	Set	OOOOHjOOOtSa	48	87	♦4+
	It	ra	Set	“b	19	61	♦++

a) ’*♦ <70 » > i M « j + > SOK > -

b) NT« nvoMMand

Rozumie sa, že predchádzajúce príklady môžu byť obmeňované v rozsahu patentových nárokov.

Vo viacerých ďalších rôznych uskutočneniach vynálezu je možné robiť zmeny bez toho, aby sa vybočilo z rozsahu vynálezu, nakoľko vynález nie je obmedzený na uvedené konkrétne uskutočnenia a jediné obmedzenie predstavujú patentové nároky.

Claims (76)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzimidazolová zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorej R¹ znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú alebo cykloalkylovú skupinu, kde každá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou aminoskupinou, halogénom alebo nižšou alkoxyskupinou, arylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou C_h4 alkoxyskupinou alebo nižšou C_M alkylovou skupinou, a aralkylovú skupinu, ktorá znamená fenyl-nižšiu C m alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou C_M alkoxyskupinou alebo nižšou C_M alkylovou skupinou, R² znamená karboxylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, skupinu amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, skupinu kyseliny fosforečnej, skupinu kyseliny sulfónovej, kyanoskupinu alebo nižšiu Cm alkoxykarbonylovú skupinu, kde každá môže byť chránená prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou,

X znamená chemickú väzbu, nižšiu C_M alkylénovú skupinu alebo 2 alebo menej skupín medzi fenylénovou skupinou a fenylovou skupinou, vybraných zo súboru

H H

-j-, -o-, -s-. -n-, -fi-iy-. -o-tj-. -s-ι·- oj -(j-c 0 H 0 H H H H H

R je skupina vzorca -CO-D', kde D' znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu C m alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinu, N-nižšiu C_M alkylaminoskupinu, N,N-di-nižšiu-C_]j( alkylaminoskupinu, nižšiu-C₂.₃ alkenyloxyskupinu prípadne substitovanú prípadne substituovanou arylovou skupinou na alkenylovej časti, pripadne substituovanú aminoskupinu, halogén, nižšiu C_w alkoxyskupinu, nižšiu C_b6 alkyltioskupinu, nižšiu C₂.₆ alkanoyloxyskupinu, nižšiu C_w alkoxykarbonyloxyskupinu alebo prípadne substituovanú dioxolenylom na alkylovej časti, alebo skupinu všeobecného vzorca -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ znamená vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka a R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu Cj_₃ alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná pripadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C₂.₃ alkenylovú skupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný aryl, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkoxyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu Ci_₃ alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C₂.₃ alkenyloxyskupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovanú aryloxyskupinu, tetrazolylovú skupinu, prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, skupinu amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, skupinu kyseliny fosforečnej alebo skupinu kyseliny sulfónovej,

R znamená halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, prípadne substitovanú aminoskupinu, skupinu vzorca -W-R¹³, kde W je chemická väzba, -0-, -S- alebo

-c-, o

a R¹³ je vodík, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, skupina vzorca -(CH₂)_P-CO-D, kde D je vodík, hydroxyskupina, pripadne substituovaná aminoskupina, alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina a p je 0 alebo 1, tetrazolylová skupina pripadne chránená prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou, skupina amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, skupina kyseliny fosforečnej alebo sulfónovej,

Y znamená -0-, -S(O)_m- alebo -N(R⁴)-, kde m je celé číslo 0, 1 alebo 2 a R⁴ znamená vodík alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu, alebo

Y-R¹ znamená -N(R⁴)-R', kde R¹ a R⁴ tvoria spoločne s atómom dusíka k nim pripojeným heterocyklický kruh a n je celé číslo 1 alebo 2, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená nižšiu C|.₅- alkylovú alebo nižšiu C2.5- alkenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou C m alkoxyskupinou.

3.8.10.10^{- 1}° m; stredná

3,7.10.10·'° m; slabá

3.5.10.10- '° m; stredná

3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť s rovným alebo rozvetveným reťazcom a ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovanou aminoskupinou, halogénom alebo nižšou Cm alkoxyskupinou.

4.8.10.10^{- 1}° m; stredná

4.6.10.10^{- 1}° m; stredná

4.4.10.10^{- 1}° m; stredná

4.3.10.10^{- 1}° m; slabá

4.1.10.10^{- 1}° m; slabá

4,0.10.10^-1° m; stredná

4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka.

5.2.10.10^{- 1}° m; slabá

5.1.10.10^{- 1}° m; stredná

-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou C_M alkoxyskupinou alebo nižšou C_M alkylovou skupinou.

6.9.10.10^{- 1}’m; slabá

6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená fenyl-nižšiu C_M alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom, nitroskupinou, nižšou C_M alkoxyskupinou alebo nižšou C m alkylovou skupinou.

7.6.10.10^{- 1}° m; slabá

7. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² znamená tetrazolylovú skupinu, chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou alebo acylovou skupinou, karboxylovú skupinu, chránenú prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou alebo skupinu amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej.

8.8.10.10^{- 1}° m; stredná

8. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R² znamená tetrazolylovú skupinu.

9,0.10.10^-1° m; silná

9. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej D' znamená hydroxylovú skupinu, nižšiu C|.₆ alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, nižšiu C_M alkoxyskupinu alebo prípadne substituovanú dioxolenylovou skupinou na alkylovej časti, nižšiu C₂.₃ alkenyloxylovú skupinu prípadne substituovanú prípadne substituovaným arylom na alkenylovej časti alebo skupinu vzorca -OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ znamená vodík alebo priamu, alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu C_H alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 6 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný aryl, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkoxyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, nižšiu Cj.₃ alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná prípadne substituovaným arylom alebo cykloalkylom obsahujúcim 5 až 7 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú aryloxyskupinu.

10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R znamená karboxylovú skupinu alebo jej soľ, alebo jej anión.

11. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-OCH(R⁷)OCOR⁸, kde R⁷ znamená vodík alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaný fenyl, priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkoxyl obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka.

12. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R znamená vodík.

13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej X znamená chemickú väzbu medzi fenylénovou a fenylovou skupinou.

14. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčeninou všeobecného vzorca (ľ) v ktorej R^la znamená nižšiu C].5 alkylovú skupinu pripadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou Cm alkoxyskupinou, R^b znamená skupinu -CO-D^Ia, kde D^Ia znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, N-nižšiu Cj_4 alkylaminoskupinu, N,N-di-nižšiu C_M alkylaminoskupinu alebo nižšiu C_M alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou Cm alkoxyskupinou, nižšou C₂.₆ alkanoyloxyskupinou alebo 1-nižšou Cm alkoxykarbonyloxyskupinou na alkylovej časti alebo tetrazolylovú skupinu, pripadne chránenú prípadne substituovanou nižšou Cm alkylovou alebo acylovou skupinou, R²⁸ znamená tetrazolylovú skupinu prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou Cm alkylovou alebo acylovou skupinou, alebo karboxylovú skupinu prípadne chránenú prípadne substituovanou nižšou Cm alkylovou skupinou, R znamená vodík, halogén, nižšiu Cm alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu -CO-D^a, kde D^a znamená hydroxyskupinu alebo nižšiu C|_2 alkoxyskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, nižšou Cw alkoxyskupinou, nižšou Cm alkoxykarbonyloxyskupinou prípadne substituovanú nižšou Cm alkylovou skupinou, Y“ znamená -0-, -S- alebo -N(R⁴“)-, kde R^4a znamená vodík alebo nižšiu CM alkylovú skupinu, alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

15.9.10.10^{- 1}° m; slabá.

15. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej R^la znamená nižšiu Ci.₅ alkylovú skupinu.

16. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej R^b znamená -CO-D^la, kde D^Ia znamená hydroxyskupinu alebo nižšiu Cm alkoxyskupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, nižšou C_M alkoxyskupinou, nižšou C₂.6 alkanoyloxyskupinou alebo 1-nižšou C_M alkoxykarbonyloxyskupinou na alkylovej časti alebo tetrazolylovú skupinu prípadne chránenú substituovanou nižšou C_M alkylovou alebo nižšou C₂.₅ alkanoylovou skupinou.

17. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej R^2a znamená tetrazolylovú skupinu, prípadne chránenú nižšou Cm alkylovou skupinou, nižšou Cm alkoxy nižšou C_M alkylovou skupinou, trifenylmetylskupinou, p-metoxybenzylskupinou, p-nitrobenzylskupinou, nižšou C2.5 alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou prípadne chránenou nižšou Cm alkylovou skupinou, nižšou C_M alkoxy nižšou C_w alkylovou skupinou, trifenylmetylskupinou, p-metoxybenzyl- alebo p-nitrobenzylskupinou.

18. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej R znamená vodík, nižší Cm alkyl alebo halogén.

SK 282473 Β6

19. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej R znamená vodík.

20. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej Y^a znamená -O-.

21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

23. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

24. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-propoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

25. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-propoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxyiová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

26. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-metyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

27. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-etyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

28. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-propyltio-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

29. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-metyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

30. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etyltio-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-propyltio-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je metyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

33. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ,

34. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je etyl-2-propylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je pivaloyloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-y1]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

36. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je metyl-2-metoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-metoxy-l-[[2'( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

38. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-etylamino-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

39. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-propylamino-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl-2-etoxy-l -[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

41. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je acetoxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

42. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je propionyloxy-metyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

43. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je butyryloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

44. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je izobutyryloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

45. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(etoxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

46. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-acetoxyetyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

47. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(izopropyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

48. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je cyklohexylkarbonyloxymetyl-2-etoxy-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

49. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je benzoyloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

50. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (E)-cinnamoyloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

51. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je cyklopentylkarbonyloxymetyl-2-etoxy-1 - [ [2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

52. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je pivaloyloxymetyl-2-etyl-ammo-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

53. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etylamino-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jej farmaceutický použiteľná soľ.

54. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol33

SK 282473 Β6

55. Stabilný kryštál zlúčeniny podľa nároku 1, ktorou je l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát.

56. Stabilný kryštál podľa nároku 55, ktorý má nasledujúce mriežkové vzdialenosti

57. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

58. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 14 alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

59. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že¹' obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 22 alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

60. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 23 alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

61. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 54 alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

62. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kryštálu podľa nároku 55 v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

63. Farmaceutický prípravok na antagonizovanie angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo kryštálu podľa nároku 56 v zmesi s farmaceutický použiteľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.

64. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorej každý symbol má význam definovaný v nároku 1 alebo jej farmaceutický použiteľnej soli, vyznačujúci sa tým, že

i) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorej R¹,R,R aY majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

R¹

Z-(CH,X (ΙΠ) v ktorej R², X a n majú uvedený význam a Z znamená halogén, ii) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom všeobecné substituenty majú uvedený význam, s alkylortouhličitanom, karbonylačným alebo tiokarbonylačným činidlom, alebo s izotiokyanátom, iii) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (V) e m v ktorej všeobecné substituenty majú uvedený význam, s nukleofilným činidlom, a ak je to žiaduce, zmiešajú sa koncentrované zvyšky, amorfné prášky alebo kryštály s výnimkou stabilného kryštálu typu C vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku stabilného kryštálu typu C, prípadne sa prevedie produkt získaný uvedenými postupmi i) až iii) na zlúčeninu vzorca (I) azidáciou, hydrolýzou, redukciou, halogenáciou, O-,A- alebo S-alkyláciou, nukleofilnou reakciou, uzavretím kruhu, acyláciou, esterifikáciou, oxidáciou a/alebo odstránením chrániacej skupiny a prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na svoju farmaceutický prijateľnú soľ.

65. Spôsob podľa nároku 64 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ik)

SK 282473 Β6 kde R¹, R², R, X, Y a n sú rovnaké ako v nároku 64, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (Ij) «·

R’ooc ©— kde všeobecné substituenty R¹, R², R, X, Y a n uvedený význam a R⁵ je prípadne substituovaný alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, pripravená spôsobom i) až iii), je podrobená alkalickej hydrolýze.

66. Spôsob podľa nároku 64, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Im) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (In) kde všeobecné substituenty R¹, R”, X, Y a n majú uvedený význam, pripravená spôsobom i) až ii), je podrobená reakcii s alkylačným činidlom.

67. Spôsob podľa nároku 64 na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) kde všeobecné substituenty R¹, R, X, Y a n majú uvedený význam, a R^p má uvedený význam, pripravená spôsobom i) až iii), je podrobená reakcii s alkylačným činidlom.

n\.NH (Ib)

68. Spôsob podľa nároku 64, na prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Io) (Io) kde Q² znamená -NO² alebo -NH2, keď skupina Q¹ je vodík alebo Q² znamená -NO2 ak Q¹ znamená -COOR³, kde R³ je C₍ .4 alkyl, ostatné symboly sú definované v nároku 1 alebo jej soli, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny podľa nároku 1.

69. Spôsob podľa nároku 64, na prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ip) <ln>) kde R¹, R, R, X, Y a n sú rovnaké vyznačujúci sa tým, všeobecného vzorca (II) ako v nároku 64, že zlúčenina (ii) kde R¹, R, X, Y a n majú už uvedený význam a R^p je metyl, trifenylmetyl, 2-tetrahydropyranyl, terc-butyl, metoxymetyl, etoxymetyl alebo prípadne substituovaný benzyl a R⁶ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkanoyloxyskupinou s 2 až 6 atómami uhlika alebo 1-alkoxykarbonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (Io) kde všeobecné substituenty R¹, R, R”, X, Y a n majú uvedený význam a R^p je metyl, trifenylmetyl, 2-tetrahydropyranyl, terc-butyl, metoxymetyl, etoxymetyl alebo prípadne substituovaný benzyl, pripravená spôsobom i) až iii), je podrobená deblokácii.

70. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) kde R¹, R, R”, X, Y a n vyznačujúci sa všeobecného vzorca (la) majú už tým, uvedený význam, že zlúčenina

CN (la) kde všeobecné substituenty R¹, R, R, X, Y a n majú uvedený význam, pripravená spôsobom i) až iii), je podrobená reakcii s rôznymi azidmi na uzavretie kruhu.

71. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, v ktorej skupina Q² je -NO₂ a kde skupina Q¹ je -COOR³, kde R³ je C,., alkyl.

72. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, v ktorej skupina Q² je -NO₂ a skupina Q¹ je atóm vodíka.

73. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, v ktorej skupina Q² znamená -NH₂ a Q¹ je atóm vodika.

74. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, ktorou je metyl-2-[[N-tercbutoxykarbonyl-N-(2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-nitrobenzoát.

75. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, ktorou je metyl-2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]-3-nitrobenzoát.

76. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) podľa nároku 70, ktorou je metyl-3-amino-2-[[2'-kyanobifenyl-4-yl)metyl]amino]benzoát.