JP2001502715A - ナフチリジン化合物および新規中間体の製造体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒが水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを意味し、Arが置換されてもよいフェニルを意味し、Halが独立してフッ素、塩素または臭素を意味し、そしてｎが１、２または３を表す式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の有利な製造法であり、これによりハロゲンニコチン酸、イソニコチン酸またはピコリン酸をアミノアクリル酸エステルと反応させて、ハロゲン化された2-ニコチノイル-、イソニコチノイル-またはピコリノイル-3-アミノアクリレートを得、これを場合により置換されてもよいアニリンと反応させて、場合によっては置換されてもよいアニリンに対応するアミノ基を含むハロゲン化された2-ニコチノイル-、イソニコチノイル-またはピコリノイル-3-アミノアクリレートを得る。第２のハロゲン化された2-ニコチノイル-、イソニコチノイル-またはピコリノイル-3-アミノアクリレートを酸スカベンジャーを加えることにより、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物に環化し、Ｒ＝Ｈである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物の製造の場合には、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物をケン化する。

Description

【発明の詳細な説明】 ナフチリジン化合物および新規中間体の製造体 本発明は、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）を特徴とするナフチリジン化合物の有 利な製造法、およびその方法に使用される重要な化合物である新規中間体に関す る。式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物は、特に高度に効果的な殺バク テリア剤の有効成分の調製に貴重な中間体である(例えば米国特許第5 164 402号 、同第5 298 629号明細書、および欧州特許出願公開第413 455号明細書を参照に されたい)。 式（Ｉａ）のナフチリジン化合物は、ハロゲン化ニコチノイルクロライドをマ ロネートと反応させ、次に２個のカルボキシレート基の１個を脱カルボキシル化 し、次に２つのカルボニル基の間に存在するメチレン基を、オルトエステルを使 用して に転換し、方法中に導入されたアルコキシ基を、場合により置換されてもよいア ニリンと反応させてハロゲン化ニコチノイルフェニルアミノアクリレートを生成 し、これを閉環反応に供し、そして場合により加水分解して式（Ｉａ）のナフチ リジン化合物を生成して製造することが知られている(例えば独国特許出願公開 第35 14 076号明細書および欧州特許出願公開第132 845号、同第153 580号、同 第160 758号、同第191 451号、同第302 372号および同第449 445号明細書を参照 にされたい)。この方法の不利な点は、多数の工程および全収率が理論値の40％ より低い点である。 式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物 式中、 Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルである、 Arは、場合により置換されてもよいフェニルであり、 Halは、互いに独立してフッ素、塩素または臭素であり、そして ｎは、１、２または３である、 の製造法が見いだされた。この方法は式（IIａ）〜（IIｃ） 式中、 Halおよびｎは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）に定義した通りであり、そして Hal'は、フッ素または塩素である、 のハロゲン化酸クロライドを、式（III） 式中、 Ｒ’は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、そして Ｒ¹およびＲ²は互いに独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、各アルキル鎖は、 Ｏ、ＳまたはＮＨにより場合によっては中断されることが可能である、 のアミノアクリレートと反応させて、式（IVａ）〜（IVｃ） 式中、 Halおよびｎは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りであり、 Hal'は、式（IIａ）〜（IIｃ）について定義した通りであり、 Ｒ’、Ｒ¹およびＲ²は、式（III）について定義した通りである、 の中間体を生成し、これを式 Ｈ₂Ｎ−Ａｒ （Ｖ） 式中、 Arは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りである、 の場合により置換されてもよいアニリンと反応させて、式（VIａ）〜（VIｃ） 式中、 Ar、ｎおよびHalは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りであり、 Hal'は、式（IIａ）〜（IIｃ）について定義した通りであり、そして Ｒ’は、式（III）について定義した通りである、 の中間体を生成し、これを酸スカベンジャーの添加により、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキ ルである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の中間体に環化し、そしてＲ ＝Ｈである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物の製造の場合には、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄アル キルである化合物（Ｉａ）〜（Ｉｃ）を加水分解することを特徴とする。 Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであるＲ’およびＲは、各々の場合で直鎖もしくは分枝鎖で あり、そして例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブ チルまたはt-ブチルである。Ｒは、好ましくは水素、メチルまたはエチルである 。Ｒ’は好ましくはメチルまたはエチルである。 Arが置換フェニルである場合、置換基は例えばフッ素、塩素、臭素、シアノ、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシから成る群からの１〜４個の同一も しくは異なる置換基でよい。好適な置換基は１または２個のフッ素、塩素および ／または臭素原子である。Arは、好ましくはフェニル、2,4-ジフルオロフェニル 、2-フルオロフェニルまたは4-フルオロフェニルである。 Halは好ましくは、フッ素または塩素である。もし２個のHalが存在するならば 、１個は好ましくはフッ素であり、そしてもう１個は塩素である。もし３個のHa lが存在するならば、好ましくは１〜２個はフッ素であり、そして残りが塩素で ある。さらに好ましくは、カルボニル基に対してメタ−位（すなわち、式（Ｉａ ）の6-位および他の式の対応する位置）の炭素原子上にフッ素置換基が存在する 。 Hal'は、好ましくは塩素である。 ｎは、好ましくは２である。 Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは同一であり、そして各々がメチルまたはエチル、 特にエチルである。 式（IIａ）〜（IIｃ）の化合物と、式（III）の化合物との反応は、例 えば最初に式（III）の化合物、溶媒そして塩基を導入し、そして式（IIａ）〜 （IIｃ）の化合物を計量供給することにより行うことができる。本質的には、反 応物は互いに任意の比率で使用することができる。経費を考慮すると、式（IIａ ）〜（IIｃ）の化合物対式（III）の化合物のモル比は、好ましくは0.8〜1.2： １、特に0.9〜1.1：1である。 本質的に適当な塩基は、多くの様々な無機および有機塩基である。反応混合物 にあまり溶解しない塩基、例えば無機塩基の場合は、相間移動触媒を加えること が有利である。例えばアミンのような有機塩基が好ましい。特に好適なものは、 ３個の同一または異なるＣ₁−Ｃ₆アルキル基を含む、トリエチルアミンのような 第３級アミン類である。塩基の量は、少なくとも化学量論的に必要とされる量で あるべきだが、多少過剰な、例えば化学量論的に必要とされる量の120重量％ま でが好ましい。 適当な溶媒の例は、塩化炭化水素および芳香族である。好適であるのは、塩化 メチレン、ジクロロメタン、トルエンおよびキシレンである。反応温度は、例え ば−10〜＋80℃の範囲であることができる。一般的に、反応物が一緒に混合され た後の反応温度で、時々撹拌を続けることが有利である。 式（Ｉｃ）〜Ｉｃ）のナフチリジン化合物の全製造工程は、式（IIａ）〜（II ｃ）の化合物と式（III）の化合物との反応が完全に反応した混合物を含む反応 槽中で行うことができる。生成した式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物の分離は、本 目的には必要ではない。 しかしそれでも、例えば式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物を特性決定し、かつ／ または式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の製造以外を目的とするため に、生成した式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物の分離を望 むならば、以下の手順に従うことができる、例えば：例えば30〜300容量％（反 応混合物に基づく）の水を、完全に反応した反応混合物に加え、混合物を十分に 撹拌し、そして次に水性相を有機相から分離し、そして有機相から溶媒を除去す る。このようにして、式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物を95％より高い純度で得る ことが可能であり、これは場合により常法を使用してさらに精製することができ る。 式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応により、式（VIａ） 〜（VIｃ）の化合物を生成する反応は、例えば好ましくはその製造で得られた、 完全に反応した反応混合物の状態で式（VIａ）の〜（VIｃ）の化合物を酸性化し 、そして例えば50℃未満、好ましくは45℃未満の温度で、場合によっては冷却し ながら式（Ｖ）の化合物を計量供給することにより行うことができる。一方の式 （IVａ）〜（IVｃ）の化合物と、もう一方の式（Ｖ）の化合物は、本質的には互 いに任意の比率で使用できる。経費を考慮すると、式（IVａ）〜（IVｃ）の化合 物対式（Ｖ）の化合物のモル比は、好ましくは0.8〜1.2：１、特に0.9〜1.1：１ である。 酸性化には、本質的には広い範囲の様々な無機および有機酸を使用することが 可能である。好適であるのは、Ｃ₂−Ｃ₆アルキル−およびＣ₇−Ｃ₁₃アリールカ ルボン酸、特に酢酸である。酸の量は、例えば使用する塩基に対して多少過剰と なるように選択することができる。すなわち酸の量は、例えば使用する塩基に対 して最高125当量％であることができる。 ここでも、反応物が一緒に混合された後の反応温度で、時々撹拌し続けること が有利である。反応が完了した時、反応混合物を例えば１〜３ 回水洗することが有利である。この洗浄は、例えば室温〜95℃の温度で行うこと ができる。 式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の全製造工程を、生成した式（VI ａ）〜（VIｃ）の化合物および使用した溶媒を本質的に含んで成る生成溶液を用 いて続けることができる。生成した式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物の分離は、こ の目的には必要ではない。 しかしそれでも、例えば式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物を特性決定し、かつ／ または式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の製造以外を目的とするため に、生成した式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物の分離を望むならば、水洗後に生成 した溶液から溶媒を除去することが可能である。このようにして、93％より高い 純度を有する式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物を得ることが可能であり、これは場 合により常法を使用してさらに精製することができる。 式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物の、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ ＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）への環化は、例えば式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物を、好 ましくはその製造で得た溶液の状態で、二極性の非プロトン性溶媒の存在中で、 酸スカベンジャーに計量供給することにより行うことができる。二極性の非プロ トン性溶媒は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラ メチレンスルホンまたはN'-メチルピロリドンであることができる。適当な酸ス カベンジャーの例は、アルカリ金属弗化物、炭酸塩、炭酸水素塩および水素化物 のようなアルカリ金属塩である。挙げることができる個々の例は：弗化ナトリウ ム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、弗化カリウムおよ び重炭酸カリウムである。過剰な酸スカベンジャー、例えば理論的 に必要な量に基づき10〜50重量％過剰な酸スカベンジャーを使用することが有利 である。また環化は出来る限り無水の条件下で行うことが有利である。 方法が過剰な酸スカベンジャーを使用して行われたならば、環化が完了した後 直ちに中和することが有利である。このために、例えばｐＨが４〜６の範囲まで 、水性の酸を加えることが可能であり、その間、温度は例えば20〜70℃の範囲で ある。 生成した式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物（式中、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄ア ルキル）は、例えば水を加え、生成した反応混合物を撹拌し、形成された懸濁液 を濾過し、そして残渣を連続して水およびアルコールで洗浄することにより反応 混合物から単離することができる。 式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物（式中、Ｒ＝Ｈ）を所望するなら ば、エステル加水分解も行わなければならない。この加水分解は、例えば氷酢酸 、水および鉱酸を使用して行うことができ、そして生成したアセテートを反応混 合物から留去する。 このようにして、純度が99％より高く、しばしば99.8％より高く、そして収率 が（使用した式（IIａ）〜（IIｃ）のハロゲン化酸クロライドに基づき）80％よ り高い式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物を得ることが可能である。 本発明の方法は、収率および純度に関するこのような良好な結果からだけでは なく、方法が特に簡単であり、わずか２個の反応容器を必要とするだけで、しか も高純度の生成物を中間体の分離をせずに生成するので有利である。冒頭に記載 した従来技術の観点からは、これは並はずれて驚くべきことである。 式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物は新規である。このように本発明は、 式 式中、 Ｒ’は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、 Halは、互いに独立してフッ素、塩素または臭素であり、 ｎは、１、２または３であり、 Hal'は、フッ素または塩素であり、そして Arは、場合により置換されてもよいフェニルである、 の化合物にも関する。 記号Ｒ、Hal、ｎ、Hal'およびArの好適な意味は、上記の通りである。 また記載するのは、式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物の製造法、およびそれらの 式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の有利な製造のための使用である。 式（VIａ）〜（VIｃ）の新規化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化 合物の新規製造法において重要化合物である。実施例 実施例１ Ｒ¹＝エチル、5-位のHal＝フッ素、6-位のHal＝塩素、Hal’＝塩素、そしてＲ¹ ＝Ｒ²＝メチルの式（IVａ）の化合物の製造。 47.2gのエチルβ-ジメチルアミノアクリレートおよび35gのトリエチルアミン を、250mlの塩化メチレン中で混合した。３時間にわたって、76gの純度97％の2, 6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイルクロライドを滴下した。温度が55℃に上が った。この温度で、撹拌を１時間続行し、そして次に混合物を室温に冷却した。 次に250gの水を加え、そして混合物を十分に撹拌した。次に有機相を分離し、そ して塩化メチレンを留去して、110gの94℃の融点を有する純度97％の生成物を得 た。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.９５ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；２.９および３. ４ｐｐｍ（２ｘｓ，Ｎ−ＣＨ₃ ）；３.９ｐｐｍ（ｑ，ＣＨ₂ ＣＨ₃）；７.９５ｐ ｐｍ（ｂｒ，Ｓ.；ＨＣ＝）；８.０４ｐｐｍ（ｄ，Ａｒ−Ｈ）。実施例２ Ｒ¹＝エチル、5-位のHal＝フッ素、6-位のHal＝塩素、Hal’＝塩素、そしてＲ¹ ＝Ｒ²＝メチル、そしてAr＝2,4-ジフルオロフェニルの式（VIａ）の化合物の製 造。 最初に、手順は実施例１に与えた通りであったが、溶媒として塩化メチレンの 代わりにトルエンを使用した。混合物を室温に冷却した後（水洗に先立ち）、22 .5gの氷酢酸を加え、そして次に30分間にわたって、４3gの2,4-ジフルオロアニ リンを計量供給した。混合物を25〜30℃で１時間撹拌した後、250mlの水を加え 、そして混合物を80℃に加熱した。次に水性相を分離し、そして有機相を再度、 100mlの水で洗浄した。次に トルエンを有機相から減圧下で除去して、138.5gの138〜139℃の融点を有する純 度95％の生成物を得た。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）：４（ｑ，２Ｈ ，ＣＨ₂ ＣＨ₃）；７.２，７.５および７.９ｐｐｍ（各ｍ，全部で３Ｈ，Ａｒ− Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ニコチノイル−Ｈ）；８.６および８.７ｐｐｍ （各ｄ，ＨＣ中の１Ｈ＝Ｃ，シス，トランス），１１.６および１２.６ｐｐｍ（ 各ｄ，ＮＨ中の１Ｈ，シス，トランス）。実施例３ エチル7-クロロ-6-フルオロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロ-4-オ キソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート（式中、Ｒ＝エチル、Ar＝2,4-ジフ ルオロフェニル、6-位のHal＝フッ素、そして7-位のHal＝塩素の式（Ｉａ））の 製造。 最初に、手順は実施例２の通りであった。そこで得られた洗浄したトルエン性 溶液を３時間にわたって、最初に導入し、60℃にすでに加熱した250mlのN-メチ ルピロリドンおよび28gの無水炭酸カリウムに計量供給した。同時に、トルエン を減圧下で連続的に留去した。計量供給が完了した時、撹拌を60℃でさらに１時 間続行し、そして混合物を18℃に冷却した。12gの濃塩酸水そして次に200gの水 をこの反応混合物に加え、そして生成した混合物を30分間撹拌した。これにより 懸濁液が生成し、これを濾過し、そして残渣を120gの水そして200gのメタノール で連続して洗浄した。乾燥させて105gの215℃の融点を有する純度99.9％の生成 物を得た。これは全収率が理論値の84％（使用したハロゲン化ニコチニルクロラ イドに基づき）に相当した。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１.３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）；４. ３ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂ ＣＨ₃）；７.３５，７.６５および７.９ｐｐｍ（ｍ ，全部で３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８.５５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ニコチノイル−Ｈ）； ８．８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝）。実施例４ 85gの実施例３からの生成物を、200mlの氷酢酸および50mlの水の混合物に加え た。50mlの濃硫酸を計量供給し、そして混合物を温度を60℃に上げた。加水分解 を完全に行うために、混合物を105〜110℃の温度で４時間加熱し、そして形成し た酢酸エチルを濾過した。250mlの水を80℃で加え、そして沈殿した生成物を22 ℃で濾過し、水洗そして乾燥させた。これにより75gの純度99.9％の生成物を内 部塩の状態で得た。 Ｈ¹−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.４，７.６５および７.９ｐｐｍ（各ｍ，各１Ｈ， Ａｒ−Ｈ）；８.８５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，ニコチノイル−Ｈ）；９.０５ｐｐｍ（ ｓ，１Ｈ，−ＣＨ＝）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ビールフエルト，テイム ドイツ連邦共和国デー―50999ケルン・ア ドルフ―メンツエル―シユトラーセ16 (72)発明者 バイツケ，ベルンハルト ドイツ連邦共和国デー―51503レスラト・ ハーゼンフエルト38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉａ）〜（Ｉｃ） 式中、 Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、 Arは、場合により置換されてもよいフェニルであり、 Halは、互いに独立してフッ素、塩素または臭素であり、そして ｎは、１、２または３である、 のナフチリジン化合物の製造法であって、式（IIａ）〜（IIｃ） 式中、 Halおよびｎは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）に定義した通りであり、そして Hal'は、フッ素または塩素である、 のハロゲン化酸クロライドを、式（III） 式中、 Ｒ’は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、そして Ｒ¹およびＲ²は互いに独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、各アルキル鎖は、 Ｏ、ＳまたはＮＨにより場合によっては中断されることが可能である、 のアミノアクリレートと反応させて、式（IVａ）〜（IVｃ） 式中、 Halおよびｎは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りであり、 Hal'は、式（IIａ）〜（IIｃ）について定義した通りであり、 Ｒ’、Ｒ¹およびＲ²は、式（III）について定義した通りである、 の中間体を生成し、これを式 Ｈ₂Ｎ−Ａｒ （Ｖ） 式中、 Arは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りである、 の場合により置換されてもよいアニリンと反応させて、式（VIａ）〜（VIｃ） 式中、 Ar、ｎおよびHalは、式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）について定義した通りであり、 Hal'は、式（IIａ）〜（IIｃ）について定義した通りであり、そして Ｒ’は、式（III）について定義した通りである、 の中間体を生成し、これを酸スカベンジャーの添加により、Ｒ＝Ｃ₁− Ｃ₄アルキルである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）に環化し、そしてＲ＝Ｈである式（Ｉ ａ）〜（Ｉｃ）の化合物を製造する場合には、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである化合 物（Ｉａ）〜（Ｉｃ）を加水分解することを特徴とする方法。 ２．式 式中、 Ar、Hal、Hal'およびＲ'は、請求の範囲第１項に定義した通りである、 の化合物。 ３．式中、 Ｒが、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ'が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまた はt-ブチルであり、 Arが、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₆アルコキシから成る群からの１〜４個の同一もしくは異なる置換基により 置換されてもよいフェニルであり、 Ｒ¹およびＲ²が、同一であり、そしてメチルまたはエチルであり、そして もし２つのHalが存在するならば、１つがフッ素であり、そしてもう１つが塩 素であり、そしてもし３つのHalが存在するならば、１〜２つがフッ素であり、 そして残りが塩素であり、そして Hal'が、塩素である、 ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 ４．式（III）の化合物、溶媒および塩基を最初に導入し、式（IIａ）〜（IIｃ ）の化合物を（III）に対してモル比で0.8〜1.2：１で計量供給し、そして化学 量論的に必要とされる量の最高120重量％の塩基を使用することを特徴とする請 求の範囲第１項および第３項のいずれかに記載の方法。 ５．式（IVａ）〜（IVｃ）の化合物を、その製造工程で得られた完全に反応した 反応混合物の状態で酸性化し、そして50℃未満の温度で式（Ｖ）の化合物を（IV ａ）〜（IVｃ）：（Ｖ）のモル比を0.8〜1.2：１の比率で計量供給することを特 徴とする、請求の範囲第１項、第３項および第４項のいずれかに記載の方法。 ６．式（VIａ）〜（VIｃ）の化合物を、製造工程で得られた溶液状態で、二極性 の非プロトン性溶媒の存在下で、過剰に使用する酸スカベンジャー中に計量供給 し、そして環化が完了した後、過剰な酸スカベンジャーを、20〜70℃の温度で、 水性の酸を添加することにより４〜６の範囲のｐＨに調整することにより中和す ることを特徴とする、請求の範囲第１項および第３項ないし第５項のいずれかに 記載の方法。 ７．使用する酸スカベンジャーが、理論的に必要な量に基づき10〜50重 量％過剰なアルカリ金属弗化物、炭酸塩、炭酸水素塩または水素化物であること を特徴とする請求の範囲第１項および第３項ないし第６項のいずれかに記載の方 法。 ８．Ｒ＝Ｈである請求の範囲第１項および第３項ないし第７項のいずれかに記載 の式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）のナフチリジン化合物の製造法であって、Ｒ＝Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルである式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物を氷酢酸、水および鉱酸を使用し て加水分解し、そして生成したアセテートを反応混合物から留去により除去する ことを特徴とする方法。 ９．式（VIａ）〜（VIｃ）において、 Ｒ'が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまた はt-ブチルであり、 Arが、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₁ −Ｃ₆アルコキシから成る群からの１〜４個の同一もしくは異なる置換基により 置換されてもよいフェニルであり、もし２つのHalが存在するならば、１つがフ ッ素であり、そしてもう１つが塩素であり、そしてもし３つのHalが存在するな らば、１つ〜２つがフッ素であり、そして残りが塩素であり、そして Hal'が、塩素である、 ことを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の化合物。